WO2015144021A1 - 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 - Google Patents
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- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Definitions
- the present invention relates to the field of medicine, and in particular to a substituted nitrogen heterocyclic derivative as an Akt inhibitor, a pharmaceutical composition containing the same, and its use in antitumor.
- Akt protein kinase B
- Akt is at the core of the PI3K/Akt signal transduction pathway.
- the Akt family has three subtypes of Aktl, Akt2 and Akt3, with more than 80% sequence homology. The study found that different subtypes of Akt are structurally and functionally.
- Akt directly phosphorylates mTOR, Bad and Caspase9 proteins, and regulates the ForkHead transcription factor family and NF- ⁇ B to control transcription, translation, metabolism, apoptosis, angiogenesis and many other cell organisms that are essential for tumorigenesis and progression. Learning process.
- the study also found that Akt overexpression or dysregulation in most tumors, Akt abnormalities are closely related to the occurrence and development of these tumors and tolerance to chemotherapy and radiotherapy. In vivo and in vitro pharmacological experiments have proved that Akt inhibitors can promote cancer. Programmed cell death. Therefore, Akt has attracted much attention as a highly potential anti-tumor target.
- Akt inhibitors that are undergoing clinical research can be divided into: ATP competitive inhibitors such as AZD5363, GSK-2110183 (afuresertib), GDC-0068 (Ipatasertib); allosteric inhibitors such as MK-2206; PH-domain binding Inhibitors such as Perifosine.
- GSK-2110183 is an oral AKT inhibitor developed by GSK. The single drug shows good safety and clinical activity against hematological malignancies (including multiple myeloma) and is currently in clinical phase II.
- GDC-0068 is a highly selective pan-Akt inhibitor that is well tolerated in patients with advanced solid tumors with docetaxel or mFOLFOX-6 and has initial signs of antitumor activity, dose escalation trials Still in clinical phase II.
- MK2206 is a 2,3-diphenylquinoxaline derivative and is currently in clinical phase II for the treatment of various cancers such as gastric cancer and breast cancer.
- the clinical data of the above compounds confirm the good selectivity of the treatment strategy and enhance the sensitivity of the tumor to chemotherapy and radiotherapy. Therefore, the development of new Akt inhibitors is expected to provide a new mechanism of action for cancer treatment.
- An object of the present invention is to provide a novel substituted nitrogen heterocyclic derivative having an anticancer action and having an Akt inhibitory action, and an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic group of 5 to 12 carbon atoms having a fully conjugated pi-electron system.
- aromatic rings are: benzene rings, naphthalene rings, and anthracene rings. The aromatic ring may be unsubstituted or substituted.
- the substituent of the aromatic ring is selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, cyano, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogenated C 3 -C 6 cycloalkyl.
- heterocyclic aryl refers to an unsaturated carbocyclic ring of 5 to 12 ring atoms in which one or more carbons are replaced by a hetero atom such as oxygen, nitrogen, sulfur, and the like.
- the heteroaryl ring may be a single ring or a double ring, that is, fused by two rings.
- Specific heterocyclic aryl groups may be: pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl and imidazolyl, and the like.
- the heterocyclic aryl group can be unsubstituted or substituted.
- the substituent of the heterocyclic aryl group is selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, cyano, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogenated C 3 -C 6 cycloalkyl.
- heterocycloalkyl refers to a monocyclic or fused ring radical having from 5 to 9 ring atoms in the ring wherein one or both ring atoms are selected from N, O or S(O) m ( Wherein m is a hetero atom of 0 to 2 integers, and the remaining ring atoms are C. These rings may have one or more double bonds, but these rings do not have a fully conjugated pi-electron system.
- the unsubstituted heterocycloalkyl group may be a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a homopiperazinyl group or the like.
- the heterocyclic ring can be unsubstituted or substituted.
- the substituent of the heterocyclic ring is selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, cyano, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, halogenated C 1 -C 6 alkyl, halogenated C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, halogenated C 3 -C 6 cycloalkyl.
- cycloalkyl refers to a saturated monocyclic carbon ring having from 3 to 6 carbon atoms unless a different number of atoms are indicated.
- Cycloalkyl includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
- Cycloalkyl also includes substituted cycloalkyl.
- the cycloalkyl group can also be optionally substituted on any available carbon with one or more substituents selected from alkoxy, halo and haloalkyl, such as perfluoroalkyl.
- alkoxy refers to an -O-alkyl group, wherein alkyl is as defined above.
- alkoxy as used herein include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
- Alkoxy also includes substituted alkoxy groups. The alkoxy group can be optionally substituted one or more times with a halogen.
- halogen denotes fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro or chloro.
- pharmaceutically acceptable derivative refers to salts and solvates of the selected compounds.
- solvate refers to a variable stoichiometric complex formed from a solute (eg, a compound of the formula (I) to formula (XII) of the present invention) and a solvent.
- a solute eg, a compound of the formula (I) to formula (XII) of the present invention
- solvent does not interfere with the biological activity of the solute.
- suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, and acetic acid.
- the solvent preferably used is a pharmaceutically acceptable solvent.
- Suitable pharmaceutically acceptable solvents include, but are not limited to, water, ethanol, and acetic acid. More preferably, the solvent used is water.
- the substituted nitrogen heterocyclic derivative provided by the present invention has the structure of the general formula (I):
- ring A is selected from unsubstituted or substituted five- or six-membered aryl groups, and contains from 1 to 4 five- or six-membered heterocyclic aryl groups selected from O, N and S; that is, ring A may be none. a substituted or substituted five-membered aryl group; also an unsubstituted or substituted six-membered aryl group;
- B is selected from Wherein B 1 and B 2 are the same or different; B 1 and B 2 are each independently selected from O, N(R a ), C(R b )(R c ) or a deletion, wherein R a , R b and R c are each independently Selected from H, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 alkoxy;
- Ring C is selected from unsubstituted or substituted five- to eight-membered saturated or unsaturated aliphatic nitrogen-containing heterocyclic rings, that is, ring C may be an unsubstituted five- to eight-membered saturated aliphatic nitrogen-containing heterocyclic ring, substituted five.
- R 2 is selected from unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocyclic aryl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted saturated heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted unsaturated hetero a cycloalkyl group, an optionally fused aryl group, a heterocyclic aryl group;
- ring D is preferably the following fatty nitrogen-containing heterocyclic ring :
- R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, nitro, amino, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy , halogenated C 1 -C 4 alkoxy, unsubstituted or substituted furan, thiophene, phenyl, pyridine;
- R 6 is selected from H, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 alkoxy;
- Q and Y are each independently selected from N and -C(R f )-, Z is selected from N and -C(R g )-, and at least one of the three groups Q, Y and Z is N atom, and the most There are two groups identical; wherein R f is selected from H, halogen, R g is selected from H, halogen, hydroxy, carboxy, hydroxymethyl, saturated or unsaturated C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 alkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocyclic aryl, unsubstituted saturated or Partially saturated heterocyclic ring, substituted saturated or partially saturated heterocyclic ring, unsubstituted or substituted cycloalkyl group;
- the substituted substituent is optionally selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1- C 4 alkylamino group, halogenated C 1 -C 4 alkoxy group, halogenated C 1 -C 4 alkylamino group.
- Rings A, B, R 1 , m, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q, Y, Z and R 6 are as defined for the structure of formula (I);
- V is selected from (CH 2 ) m1 , wherein m 1 is an integer of 0 to 3.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q, Y, Z, B, m and R 6 are as defined for the structure of the formula (I);
- X is selected from O, S, N(R h ), wherein Rh is selected from H, C 1 -C 5 alkyl, halogenated C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, and halogenated C 1 -C 5 alkoxy; L is selected from CH and N.
- R 2 , L are as defined in the structure of the formula (III); R 4 and R 5 are each independently selected from halogen and C 1 -C 3 alkyl;
- X is selected from the group consisting of O, S, NH and NCH 3 ;
- Z is selected from -C(R g )-, and R g is preferably H, halogen and C 1 -C 3 alkyl.
- R 1 , R 2 , R 3 , B, m, Q, Y, Z, R 6 are as defined for the structure of formula (I);
- V is selected from (CH 2 ) m1 , wherein m 1 is an integer of 0 to 3;
- E and T are the same or different, and E and T are each independently selected from N and -C(R i )-, wherein R i is selected from H, halogen, cyano, nitro, amino, C 1 -C 4 alkyl, halogen C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 alkoxy, unsubstituted or substituted furan, unsubstituted or substituted thiophene, unsubstituted or substituted Phenyl, unsubstituted or substituted pyridine.
- R i is selected from H, halogen, cyano, nitro, amino, C 1 -C 4 alkyl, halogen C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 alkoxy, unsubstituted or substituted furan, unsubstituted or substituted thiophene, unsub
- E, T, R 1 , R 2 , R 3 , B, Q, Y, Z, m and R 6 are as defined for the structure of the formula (V);
- R 2 is as defined for the structure of formula (I); E and T are each independently selected from N and -C(R i )-, wherein R i is selected from H, halogen and C 1 -C 3 alkyl; Z is selected from - C(R g )-, wherein R g is selected from H, halogen, C 1 -C 3 alkyl.
- Ring A, R g , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are as defined for the structure of formula (I);
- R g , R 3 and R 4 are as defined for the structure of formula (I);
- R 2 is preferably an unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocyclic aryl group, the substituted substituent being selected from halogen, nitro, amino, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl Halogenated C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylamino, halogenated C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 Alkylamine group;
- E and T are each independently selected from N and -C(R i )-, wherein R i is selected from H, halogen, C 1 -C 3 alkyl, halogenated C 1 -C 3 alkyl.
- R g , R 2 , R 3 and R 4 are as defined for the structure of the formula (I); X is selected from the group consisting of O, S, NH and NCH 3 ; and L is selected from the group consisting of CH and N.
- R g , R 2 , R 3 and R 4 are as defined for the structure of the formula (I); X is selected from the group consisting of O and S.
- R g , R 2 , R 3 and R 4 are as defined for the structure of the formula (I).
- preferred compounds of the invention are:
- optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- preferred compounds of the invention are:
- optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- preferred compounds of the invention are:
- optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- preferred compounds of the invention are:
- optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- preferred compounds of the invention are:
- optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
- the present invention can be used to prepare salts of the substituted nitrogen heterocyclic compounds of the present invention by methods well known to those skilled in the art.
- the salt may be an organic acid salt, a mineral acid salt or the like, and the organic acid salt includes a decanoate, a fumarate, an oxalate, a malate, a lactate, a camphor sulfonate, and a pair.
- Tosylate, mesylate, etc.; the inorganic acid salt includes a hydrohalide, a sulfate, a phosphate, a nitrate, and the like.
- a lower alkylsulfonic acid such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or the like may form a mesylate salt, a triflate salt; and an arylsulfonic acid such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
- p-toluenesulfonate besylate; forming an appropriate salt with an organic carboxylic acid such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid or citric acid;
- glutamic acid or aspartic acid can form glutamate or aspartate.
- Corresponding salts may also be formed with inorganic acids such as hydrohalic acids (e.g., hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid), nitric acid, carbonic acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
- hydrohalic acids e.g., hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid
- nitric acid e.g., carbonic acid, sulfuric acid or phosphoric acid.
- a second object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising at least one active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, said active ingredient
- the substituted nitrogen heterocyclic compound of the formula (I) to the formula (XII) of the present invention and a preferred compound thereof, an optical isomer of the compound, the compound or an optical isomer thereof may be pharmaceutically acceptable Any one or any of a salt to be accepted, a solvate of the compound or an optical isomer thereof.
- the carrier includes conventional diluents, excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrating agents, absorption enhancers, surfactants, adsorption carriers, lubricants, etc. in the pharmaceutical field, and may also be added if necessary. Agent, sweetener, etc.
- the medicament of the present invention can be prepared into various forms such as tablets, powders, granules, capsules, oral liquids and injectable preparations, and the medicaments of the above respective dosage forms can be prepared according to a conventional method in the pharmaceutical field.
- the present invention also provides the use of a compound of the formula (I) to (XII), and an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for the preparation of an antitumor drug.
- the tumor is breast cancer, sarcoma, lung cancer, prostate cancer, colon cancer, rectal cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, blood cancer, neuroblastoma, glioma, head cancer, neck cancer, thyroid cancer, liver cancer, Ovarian cancer, vulvar cancer, cervical cancer, endometrial cancer, testicular cancer, bladder cancer, esophageal cancer, stomach cancer, nasopharyngeal carcinoma, buccal cancer, oral cancer, gastrointestinal stromal tumor, skin cancer, multiple myeloma .
- the compounds of the formula (I) are conveniently prepared by separately preparing the three constructs of the compound and then synthesizing the compound of the formula (I) by these constructs.
- the three constructs are referred to herein as the head, center, and tail; when used alone,
- the terms head, center and tail are used to mean that each construct, when present in the context of a head/center, tail/center and/or head/center/tail combination, also refers to the corresponding part.
- the head component of the compound of the formula (I) of the present invention is a substituted nitrogen-containing heterocyclic boronic ester or boric acid compound represented by the head (XIII), and the central component is bromine represented by the general formula (XIV) Or an iodine atom substituted with a structural compound such as a five- or six-membered arylsulfonyl chloride or an arylformic acid or an arylamine.
- the tail component is a substituted five- to eight-membered saturated or unsaturated compound represented by the general formula tail (XV).
- Structural compounds such as fatty nitrogen-containing heterocyclic or nitrogen-containing amino heterocycles are as follows:
- the compound head (XIII), the center (XIV) and the tail (XV) were constructed according to the synthetic route shown in the following scheme:
- the compound of the formula (VIII) of the present invention may be a bromine- or iodine-containing atom represented by a N-methylpyrazole borate or a boric acid compound represented by a head (XIII-1) and a center (XIV-1).
- the substituted 5- or 6-membered arylcarboxylic acid compound and the protective group-containing piperidine compound represented by the tail (XV-1) are constructed by the following synthetic route.
- PG is a common amine protecting group such as Boc (tert-butoxycarbonyl), Cbz (benzyloxycarbonyl), Ac (acetyl) and the like.
- the head component of the formula (IX) and the formula (X) of the present invention is a pyrazole boronic acid pinacol ester compound represented by the head (i):
- R g is as defined for the structure of formula (I), ie: R g is selected from H, halogen, hydroxy, carboxy, hydroxymethyl, saturated or unsaturated C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 - C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 alkoxy, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocyclic aryl, unsubstituted or substituted saturated Or a partially saturated heterocyclic ring, an unsubstituted or substituted cycloalkyl group.
- the central component of the general formula (IX) and the general formula (X) of the present invention is a six- or five-membered arylcarboxylic acid compound substituted with a bromine atom represented by the general formula (ii-1) and the central (ii-2). :
- E and T are as defined by the structure of the formula (IX), that is, E and T are each independently selected from N and -C(R i )-, wherein R i is selected from H, halogen, C 1 -C 3 alkyl or Halogenated C 1 -C 3 alkyl;
- L, X are as defined by the structure of the general formula (X), that is, X is selected from the group consisting of O, S, NH and NCH 3 ; L is selected from CH and N;
- R 4 is as defined for the structure of the formula (I), that is, R 4 is selected from the group consisting of H, halogen, nitro, amino, cyano, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl , C 1 -C 4 alkoxy, halogenated C 1 -C 4 alkoxy, unsubstituted or substituted furan, thiophene, phenyl, pyridine;
- the tail portion of the compound of the present invention is a Boc protected substituted piperidine compound represented by the formula tail (iii):
- the substituted substituent is selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, halogenated C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 a -C 4 alkylamino group, a halogenated C 1 -C 4 alkoxy group, a halogenated C 1 -C 4 alkylamino group.
- the Suzuki coupling reaction of the generalized head (i) and the general formula (ii) under the catalysis of a zero-valent palladium catalyst under heating conditions the obtained product and the tail (iii) in the condensing agent ( Under the action of EDCI, the obtained product is subjected to Boc protection under acidic conditions to obtain a compound of the formula (IX) and the formula (X).
- the remaining compounds of the formula can be prepared by referring to the preparation methods of the compounds of the formula (IX) and the formula (X).
- the invention also provides the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an Akt inhibitor, in particular for the preparation of a medicament for the treatment of a cell proliferative disorder.
- the cell proliferative diseases include cancer.
- the present invention provides the use of a substituted nitrogen heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with other drugs, for the treatment of a proliferative disease such as cancer.
- Antineoplastic agents which can be used in combination with a compound provided by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof include, but are not limited to, at least one of the following classes: mitotic inhibitors (e.g., vinblastine, vindesine, and vinorelbine); tubulin Decomposition inhibitors (such as Taxol); alkylating agents (such as cisplatin, carboplatin and cyclophosphamide); antimetabolites (such as 5-fluorouracil, tegafur, methotrexate, cytarabine and hydroxyl Urea); insertable antibiotics (such as arrhenone, mitomycin and bleomycin); enzymes (such as aspartate); topoisomerase inhibitors (such as etoricin and camptothecin); biological response regulation Agent (such as interferon); proteasome inhibitor (such as bortezomib).
- mitotic inhibitors e.g., vinblastine, vindesine, and vinorelbine
- the inventors of the present invention have confirmed by many experiments that the compound of the present invention has a significant inhibitory effect on Aktl and exhibits potent anti-tumor activity against tumor cell lines such as human ovarian cancer cell line (OVCAR-8) and colon cancer cell line (HCT116). Proliferation. Therefore, the compound of the present invention can be used as an AKT inhibitor in a medicament for treating solid tumors or blood cancer associated with cell proliferation of human or animal cells.
- Methyl 4-bromofuran-2-carboxylate (Compound 1-1) (4.7 g, 22.9 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.582 g, 1.145 mmol), 1-methyl under N2 -1H-pyrazole-5-boronic acid pinacol ester (5.25 g, 25.2 mmol) and potassium carbonate (7.9 g, 57.25 mmol) were sequentially added to a 100 mL two-necked flask, and 1,4-dioxane (30 mL) was added. And water (6 mL), reacted at 90 ° C for 12 h.
- the compound 2-1b (2.96 g, 11.62 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml). After a nitrogen atmosphere, 2N borane dimethyl sulfide tetrahydrofuran solution (3.29 ml, 34.88 mmol) was slowly added dropwise in an ice bath. Stir at room temperature for about 3 h, and check whether the reaction is complete by TLC thin layer chromatography. After the reaction is completed, methanol is slowly added dropwise to the reaction solution under ice bath conditions until no bubbles are generated. Then, about 3 ml of 1N hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min.
- Reactant Reactant feed amount resolve resolution product Yield 2-1a 2.38g, 7.67mmol Synthetic method similar to compound 2-2b 2-2a 2.08g, 91%
- the intermediate 2-2b (2.10 g, 6.36 mmol) was dissolved in a mixed solution of anhydrous ethanol (10 ml) and glacial acetic acid (10 ml), and zinc powder (1.65 g, 25.44 mmol) was added under ice-cooling, after nitrogen-protection After stirring at room temperature, the reaction mixture was filtered, and the acetic acid in the filtrate was neutralized with saturated sodium carbonate to a pH of more than 7. The mixture was extracted three times with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride. dry. The solvent was recovered under reduced pressure to give 1.55 g of oily liquid ( Intermediate 24), yield 81%.
- Reactant Reactant feed amount resolve resolution product Yield 2-2a 2.08g, 7.02mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 23 1.62g, 87% 2-2c 3.47g, 9.2mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 25 2.84g, 92% 2-2d 3.28g, 9.0mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 26 2.65g, 88% 2-2e 2.89g, 8.7mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 27 2.32g, 89% 2-2f 2.0g, 6.4mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 28 1.43g, 80% 2-2g 2.56g, 7.9mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 29 2.1g, 90% 2-2h 2.76g, 7.7mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 30 2.17g, 85% 2-2i 2.17g, 6.1mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 31 1.67g, 84% 2-2j 3.07g, 8.2mmol Synthesis method similar to intermediate 24 Intermediate 32 2.53g, 89% 2-2k 2.24g, 5.2
- Step 1 Synthesis of compound 4-2a (see Table 4 for the synthesis of intermediates 4-2b to 4-2c, 4-3a to 4-3c)
- Reactant Reactant feed amount resolve resolution product Yield 4-2b 16.6g, 44.5mmol Synthesis method similar to intermediate 56 Intermediate 57 13.8g, 90% 4-2c 15.7g, 46.2mmol Synthesis method similar to intermediate 56 Intermediate 58 11.8g, 82% 4-3a 12.9g, 37.9mmol Synthesis method similar to intermediate 56 Intermediate 59 8.9g, 75% 4-3b 11.8g, 32mmol Synthesis method similar to intermediate 56 Intermediate 60 9.5g, 86% 4-3c 9.0g, 24mmol Synthesis method similar to intermediate 56 Intermediate 61 6.5g, 79%
- the procedure for the synthesis of the compound 5-2a is carried out by referring to the method for the synthesis of the compound 5-2b in the step 1 of Example 39, from the 4-trifluoromethylbenzaldehyde (Compound 5-1a) (20 g, 114.9 mmol). 21 g, yield 80%).
- allyl trimethylsilane (5 ml, 30 mmol) was added to the reaction solution, the system was cooled to -78 ° C, 2.5 ml of boron trifluoride etherate was slowly added dropwise, and the reaction was continued for 10 hours.
- a solution of 1 N sodium hydrogen carbonate solution was added to a solution of 100 ml, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min, and then the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
- the intermediate 67 (288 mg, 0.43 mmol) was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (6 ml) and water (2 ml), and sodium iodate (171 mg, 0.8 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours, and 10 ml of saturated chlorination was added to the reaction mixture.
- the intermediate 68 (200 mg, 0.32 mmol) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (5 ml) and water (0.5 ml), and sodium borohydride (24 mg, 0.64 mmol) was slowly added thereto under ice-cooling, and reacted at room temperature for 2 hours. 6 ml of a saturated ammonium chloride solution was added dropwise to the solution, and the mixture was combined with EtOAc EtOAc (EtOAc).
- Example 48 4-Chloro-5-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-N-(3,4-trans-4-(4-(1) -Chloroethyl)phenyl)piperidin-3-yl)thiophene-2-carboxamide (Compound 8)
- Methyl 4-bromobenzoate (Compound 6-1) (2.2 g, 10 mmol), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (1.15 g, 1 mmol), 1-methyl-1H-pyrazole under nitrogen atmosphere 5-5-boronic acid pinacol ester (2.5 g, 12 mmol) and potassium phosphate trihydrate (4.0 g, 15 mmol) were sequentially added to a 100 ml three-necked flask containing 50 mL of DMF, and the reaction system was thoroughly stirred at 90 ° C overnight. After the reaction was cooled to room temperature, the reaction mixture was poured into 100 ml of water, and the mixture was combined with ethyl acetate.
- the system was cooled to -78 ° C, and allyl trimethylsilane (5 ml, 30 mmol) was added to the reaction mixture, followed by dropwise addition of 2.5 ml of boron trifluoride diethyl ether, and the reaction was continued for 10 hours, and 1 N carbonic acid was added to the reaction liquid.
- the sodium hydrogen solution was stirred at room temperature for 10 minutes, and then the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times. The organic phase was combined and washed twice with saturated sodium chloride and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the intermediate 7-3 (200 mg, 0.5 mmol) was dissolved in 5 ml of DMF, and then HBTU (379 mg, 1 mmol) and triethylamine 0.25 ml were added in an ice bath, and reacted at room temperature for 15 min, and then added dropwise to the reaction solution. A solution of methylamine in ethanol (1 ml) was continued for 3 h. After the reaction was completed, the system was poured into 10 ml of water, and the mixture was extracted with EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc. The yield was 97% and was used in the next reaction without purification.
- Example 141 4-(4-Chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-N-((3S,4S)-4-(3,4-difluorophenyl)-6- ((N-Methylaminosulfonyl)methyl)piperidin-3-yl)-3-fluorobenzamide (Compound 101)
- the intermediate 70 (70 mg, 0.1 mmol), morpholine (88 mg, 1 mmol), diisopropylethylamine (0.26 ml, 1.5 mmol), dissolved in anhydrous DMF (12 ml). .
- the reaction mixture was diluted with EtOAc (3 mL).
- Trifluoroacetic acid (0.5 ml) was slowly added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for half an hour. The solvent was evaporated under reduced pressure to give a yellow solid (Comp.
- the intermediate 66 (63 mg, 0.1 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml), and the mixture was slowly dropped into a 2N borane dimethyl sulfide complex (0.15 ml, 0.3 mmo) under an ice bath, and reacted at room temperature for 3 hours. Thereafter, 1 ml of a 10% sodium hydroxide solution and 0.5 ml of 30% hydrogen peroxide were added dropwise to the system at 0 ° C, and the reaction was continued for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EtOAc (3 mL)EtOAc.
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Abstract
本发明公开了一类作为AKT抑制剂的新型取代氮杂环类衍生物，该化合物为式(Ⅰ)化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、环A、环C、B、Q、Y、Z、m的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以其为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，特别是与AKT激酶有关的疾病。
Description
本发明涉及药物领域，具体涉及作为Akt抑制剂的取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用。
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。2008年全世界约有1270万癌症新增患者，760万死于癌症，据推测到2020年前，全球癌症将新增1500万癌症患者，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，可能会增至1320万。肿瘤的防治已成为各国医药界的重要研究课题。虽然临床已经有一些抗肿瘤药物在使用，但这些药物往往存在毒副作用大，易产生耐药等问题，使其临床治疗受到较大的限制。因而研制新型、高效、低毒的抗肿瘤药物具有十分重要的意义。
细胞凋亡的抑制与肿瘤的发生、发展密切相关，被认为是肿瘤细胞产生耐药的重要原因之一。围绕细胞凋亡信号通路的研究为抗肿瘤治疗提供了新的思路，也为研制全新抗肿瘤药物提供了新的靶点。1995年，Akt即蛋白激酶B(protein kinase B)作为PI3K经多种生长因子活化后的下游靶点被发现。Akt处于PI3K/Akt信号转导通路的核心部位，Akt家族的成员有Akt1、Akt2、Akt3三个亚型，具有80％以上的序列同源性，研究发现Akt不同的亚型在结构和功能方面均高度一致，只是在不同的肿瘤中表达的水平有所不同。Akt可直接磷酸化mTOR、Bad和Caspase9蛋白，以及调节ForkHead转录因子家族和NF-κB进而控制转录、翻译、代谢、细胞凋亡、血管新生等众多在肿瘤发生发展过程中至关重要的细胞生物学过程。研究还发现在多数肿瘤中存在Akt过度表达或活性失调的现象，Akt异常与这些肿瘤的发生、发展以及对化疗、放疗产生耐受密切相关，体内和体外药理实验均证明Akt抑制剂可促进癌细胞的程序死亡。因此，Akt作为一个极有潜力的抗肿瘤靶点而备受关注。
正在开展临床研究的Akt抑制剂可分为：ATP竞争性抑制剂，如AZD5363、GSK-2110183(afuresertib)、GDC-0068(Ipatasertib)；变构抑制剂，如MK-2206；PH-结构域结合抑制剂，如Perifosine。GSK-2110183是GSK公司研发的一种口服AKT抑制剂,单药显示出良好的安全性和抗血液恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)的临床活性,目前处于临床II期。GDC-0068是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，与多西他赛或mFOLFOX-6联合用药在晚期实体肿瘤患者中耐受性良好，并有抗肿瘤活性的初步迹象，剂量递增试验仍处在临床II期。MK2206为2,3-二苯喹喔啉类衍生物，目前处于临床II期，用于胃癌，乳腺癌等多种癌症的治疗。上述化合物的临床数据证实了该治疗策略的良好选择性及具有提高肿瘤对化疗、放疗敏感性。因此，研制新型Akt抑制剂有望为肿瘤治疗提供全新作用机制的临床药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗癌作用强，具有Akt抑制作用的新型取代氮杂环类衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
术语说明：本文所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本文所用术语“杂环芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳
基可以是：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是无取代或取代的。杂环芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本文所用术语“杂环烷基”指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。无取代的杂环烷基的可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基等。杂环可以是无取代或取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本文所用术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环，除非指明不同数目的原子。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”还包括取代环烷基。环烷基还可任选在任何可利用碳上被一个或多个选自烷氧基、卤素和卤代烷基，如全氟烷基的取代基取代。
本文所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。
本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
术语“药学可接受衍生物”是指所选化合物的盐和溶剂合物。
本文所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本发明的通式(I)～通式(Ⅻ)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。
本发明采用如下的技术方案：
本发明所提供的取代氮杂环类衍生物具有通式(Ⅰ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：环A选自无取代或取代的五元或六元芳基、包含1～4个选自O、N和S的五元或六元杂环芳基；也就是，环A可以是无取代或取代的五元芳基；也可以是无取代或取代的六元芳基；
B选自
其中B1和B2相同或不同；B1和B2分别独立选自O、N(Ra)、C(Rb)(Rc)或缺失，其中Ra、Rb和Rc分别独立选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
环C选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，也就是，环C可以是无取代的五元～八元饱和脂肪含氮杂环、取代的五元～八元饱和脂肪含氮杂环、无取代的五元～八元不饱和脂肪含氮杂环、取代的五元～八元不饱和脂肪含氮杂环，环C优选下列脂肪含氮杂环：
R1选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、
其中n＝0～4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和杂环烷基、无取代或取代的不饱和杂环烷基、任意稠合的芳基、杂环芳基；
m＝0～3的整数；
R3选自氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、卤代的C1-C4烷氧基、
其中n＝0～4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，环D选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，也就是，环D可以是无取代的五元～八元饱和脂肪含氮杂环、取代的五元～八元饱和脂肪含氮杂环、无取代的五元～八元不饱和脂肪含氮杂环、取代的五元～八元不饱和脂肪含氮杂环，环D优选下列脂肪含氮杂环：
R4、R5分别独立选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的呋喃、噻吩、苯基、吡啶；
R6选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
Q、Y分别独立选自N和-C(Rf)-，Z选自N和-C(Rg)-，Q、Y、Z三个基团中至少一个基团为N原子，并且最多有两个基团相同；其中Rf选自H、卤素,Rg选自H、卤素、羟基、羧基、羟甲基、饱和或不饱和的C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代的饱和或部分饱和的杂环、取代的饱和或部分饱和的杂环、无取代或取代的环烷基；
所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A、B、R1、m、R2、R3、R4、R5、Q、Y、Z和R6如通式(Ⅰ)结构所定义；
V选自(CH2)m1，其中m1＝0～3的整数。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(III)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、Q、Y、Z、B、m和R6如通式(Ⅰ)结构所定义；
X选自O、S、N(Rh)，其中Rh选自H、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤代的C1-C5烷氧基；L选自CH和N。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅳ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2、L如通式(Ⅲ)结构所定义；R4、R5分别独立选自为卤素和C1-C3烷基；
X选自O、S、NH和NCH3；Z选自-C(Rg)-，Rg优选为H、卤素和C1-C3烷基。
另外，本发明优选的化合物具有通式(Ⅴ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1、R2、R3、B、m、Q、Y、Z、R6如通式(Ⅰ)结构所定义；
V选自(CH2)m1，其中m1＝0～3的整数；
E和T相同或不同，E、T分别独立选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的呋喃、无取代或取代的噻吩、无取代或取代的苯基、无取代或取代的吡啶。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅵ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
E、T、R1、R2、R3、B、Q、Y、Z、m和R6如通式(Ⅴ)结构所定义；
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅶ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2如通式(Ⅰ)结构所定义；E、T分别独立选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素和C1-C3烷基；Z选自-C(Rg)-，其中Rg选自H、卤素、C1-C3烷基。
此外，本发明优选的化合物具有通式(Ⅷ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A、Rg、R2、R3、R4、R5如通式(Ⅰ)结构所定义；
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅸ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Rg、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；
R2优选为无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
E、T分别独立选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基。
再次，本发明优选的化合物具有通式(Ⅹ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Rg、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；X选自O、S、NH和NCH3；L选自CH和N。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅺ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Rg、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；X选自O、S。
最后，本发明优选的化合物具有通式(Ⅻ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
Rg、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义。
具体地，根据通式(Ⅳ)，本发明优选的化合物为：
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-3-乙基-1-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-(1-氯乙基)苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氰基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吡咯-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-乙基-1-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-乙基-1-甲基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-氯-3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(5-氯哌啶)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)恶唑-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体地，根据通式(Ⅶ)，本发明优选的化合物为：
6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氯环己烷)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-甲酰胺；
2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(1,4-二甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡咯-2-基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体地，根据通式(Ⅸ)，本发明优选的化合物为：
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-3-氰基苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
3-胺基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-2-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟吡啶酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-((N-甲基胺基磺酰基)甲基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体地，根据通式(Ⅺ)，本发明优选的化合物为：
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(3-羟丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-2-基)乙酸；
N-((3S,4S)-6-(2-胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丙基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丁基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-(2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2-羟基乙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-6-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基乙酸酯；
2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
具体地，根据通式(Ⅻ)，本发明优选的化合物为：
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(5-(((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)甲酰胺基)噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述的取代氮杂环类化合物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等，所述的有机酸盐包括枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；所述的无机酸盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明通式(Ⅰ)～通式(Ⅻ)结构的取代氮杂环类化合物及其优选化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明还提供通式(Ⅰ)～通式(Ⅻ)所述的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的肿瘤为乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
通式(Ⅰ)化合物都可方便地通过分开制备所述化合物的三种构建体，然后再通过这些构建体合成通式(Ⅰ)化合物。为了方便，所述三种构建体在本文中被称为头部、中心和尾巴；当单独使用时，通
篇使用的术语头部、中心和尾巴表示各个构建体，当在文中以头部/中心、尾巴/中心和/或头部/中心/尾巴组合出现时，也是指相应的部分。
本发明通式(Ⅰ)化合物的头部组分为以头部(XIII)为代表的取代含氮杂环硼酸酯或硼酸化合物，中心组分为以通式中心(XIV)为代表的溴或碘原子取代五元或六元芳基磺酰氯或芳基甲酸或芳基胺等结构化合物，尾巴组分为以通式尾巴(XV)为代表的取代五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环甲酸或含氮氨基杂环等结构化合物，如下所示：
化合物头部(XIII)、中心(XIV)和尾巴(XV)按如下方案所示的合成路线构建通式(Ⅰ)：
具体地，本发明通式(Ⅷ)化合物可通过头部(XIII-1)为代表的N-甲基吡唑硼酸酯或硼酸化合物、中心(XIV-1)为代表的含溴或碘原子取代的五元或六元芳基甲酸化合物、尾巴(XV-1)为代表的含保护基团取代哌啶化合物按如下所示的合成路线构建得到。
其中，PG为常见的胺基保护基，如：Boc(叔丁氧羰基),Cbz(苄氧羰基)，Ac(乙酰基)等。
更具体地，以通式(Ⅸ)和通式(Ⅹ)化合物为代表进行说明。
本发明通式(Ⅸ)和通式(Ⅹ)的头部组分为以头部(ⅰ)为代表的吡唑硼酸频哪醇酯化合物：
其中Rg如通式(Ⅰ)结构所定义，即：Rg选自H、卤素、羟基、羧基、羟甲基、饱和或不饱和的C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的饱和或部分饱和的杂环，无取代或取代的环烷基。
本发明通式(Ⅸ)和通式(Ⅹ)的中心组分为以通式中心(ⅱ-1)和中心(ⅱ-2)为代表的溴原子取代的六元或五元芳基甲酸化合物：
其中E、T如通式(Ⅸ)结构所定义，即：E、T分别独立选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素、C1-C3烷基或卤代的C1-C3烷基；
其中L、X如通式(Ⅹ)结构所定义，即：X选自O、S、NH和NCH3；L选自CH和N；
取代基R4如通式(Ⅰ)结构所定义，即：R4选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，无取代或取代的呋喃、噻吩、苯基、吡啶；
本发明化合物的尾巴部分为以通式尾巴(ⅲ)为代表的Boc保护的取代哌啶化合物：
其中取代基R2、R3如通式(Ⅰ)结构所定义，即：R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基；R3选自氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、卤代的C1-C4烷氧基、
其中n＝0～4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，环D选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环；所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基。
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。
化合物通式头部(ⅰ)、中心(ⅱ)和尾巴(ⅲ)以如下方案所示的合成路线组合：
如图所示，将通式头部(ⅰ)与通式中心(ⅱ)在零价钯催化剂催化下，在加热条件下发生Suzuki偶联反应，得到的产物与尾巴(ⅲ)在缩合剂(如EDCI)作用下，得到的产物经过酸性条件脱Boc保护，即可得到通式(Ⅸ)和通式(Ⅹ)化合物。
其余通式化合物可参照通式(Ⅸ)和通式(Ⅹ)化合物的制备方法制备得到。
本发明还提供本发明所述的化合物或其可药用盐在制备Akt抑制剂中的应用，特别是在制备治疗细胞增生疾病中的应用。所述的细胞增生疾病包括癌症。换言之，本发明提供取代氮杂环类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗增生类疾病(如癌症)中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。
本发明发明人通过多次实验证实，本发明化合物对Akt1有显著的抑制作用，对人卵巢癌细胞株(OVCAR-8)、结肠癌细胞株(HCT116)等肿瘤细胞株显示出强效的抗增殖作用。因此，本发明化合物可作为AKT抑制剂应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1.中间体1的制备
步骤1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-2)的合成
在氮气保护下，将4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-1)(4.7g,22.9mmol)、四(三苯基磷)钯(0.582g,1.145mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(5.25g,25.2mmol)和碳酸钾(7.9g,57.25mmol)依次加入100mL的两颈瓶中，加入1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)，90℃下反应12h。反应完毕冷却至室温，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝4:1，增大极性至1:1)，回收溶剂后得浅黄色固体(中间体1-2)3.75g，收率75％。
步骤2. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体1)的合成
将中间体1-2(1.87g,6.8mmol)溶于甲醇(10ml)中，室温下缓慢加入6N氢氧化钠水溶液11.3ml，室温反应约2h，TLC薄层层析监测反应是否完全，反应完毕后，减压回收溶剂，向剩余反应混合物中
加入10ml水，并用1N盐酸中和反应液中的氢氧化钠至pH约为3，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂直接得到浅黄色固体1.58g(中间体1)，收率89％。
实施例2.中间体2和中间体3的制备
步骤1. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-3)和4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-4)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-2)(6.18g,30mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(8.01g,60mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中，升温至100℃，密封反应5h，TLC薄层层析监测反应是否完全，反应完毕冷却至室温，减压回收溶剂，将剩余混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝4:1)回收溶剂后得浅黄色固体(中间体1-3)6.18g，收率75％。
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-2)(6.18g,30mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(4.0g,30mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，升温至70℃，反应约2h，TLC薄层层析监测反应是否完全，反应完毕冷却至室温，减压回收溶剂，将剩余混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗，并乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝4:1)回收溶剂后得浅黄色固体(中间体1-4)3.60g，收率50％。
步骤2. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体2)和4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体3)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，分别从5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-3)(2.75g，10.0mmol)和4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-4)(2.40g，10.0mmol)制备得中间体2(2.3g，产率88％)和中间体3(2.1g，产率87％)。
实施例3.中间体4的制备
步骤1. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-5)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-2)(6.18g,30mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(5.34g,30mmol)溶于四氢呋喃(40ml)中，升温至65℃，反应约2h,TLC薄层层析监测反应是否完全，反应完毕冷却至室温，减压回收溶剂，将剩余混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝4:1)回收溶剂后得浅黄色固体(中间体1-5)10.60g，收率62％。
步骤2. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体4)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-5)(2.85g，10.0mmol)制备中间体4(2.4g，产率89％)。
实施例4.中间体5的制备
步骤1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-7)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-溴噻吩甲醛(化合物1-6)(1.91g，10.0mmol)制备中间体1-7(1.3g，产率67％)。
步骤2. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体5)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-7)(0.24g,1.25mmol)，溶于甲醇(5ml)中，然后缓慢加入溶有高锰酸钾(0.196g,1.25mmol)和磷酸氢二钠(0.178g,1.25mmol)的水溶液(5ml)，室温搅拌约2h，TLC薄层层析监测反应是否完全，反应完成后，向反应液中加入溶有亚硫酸钠(0.2g)和饱和氯化钠的1N盐酸溶液(30ml)。抽滤上述混合液，用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到白色固体(中间体5)0.20g，收率77％。
实施例5.中间体6的制备
步骤1. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-8)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-7)(191mg,1mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(266mg,2mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，升温至80℃反应约2h，TLC薄层层析监测反应是否完全，反应完成后冷却至室温，减压回收四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得浅黄色固体(中间体1-8)130mg，收率58％。
步骤2. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体6)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体5的合成方法，从4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-8)(2.26g，10.0mmol)制备中间体6(1.9g，产率78％)。
实施例6.中间体7的制备
步骤1. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-9)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-7)(1.92g，10.0mmol)制备中间体1-9(2.5g，产率92％)。
步骤2. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体7)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-9)(2.71g，10.0mmol)制备中间体7(2.6g，产率91％)。
实施例7.中间体8的制备
步骤1. 5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-11)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从5-甲基-4-溴噻吩-2-甲醛(化合物1-10)(2.05g，10.0mmol)制备中间体1-11(1.8g，产率88％)。
步骤2. 5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-12)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于中间体1-8的合成方法，从5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-11)(2.06g，10.0mmol)制备中间体1-12(2.0g，产率83％)。
步骤3. 5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体8)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-12)(2.41g，10.0mmol)制备中间体8(2.13g，产率83％)。
实施例8.中间体9的制备
步骤1. 5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-14)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从5-乙基-4-溴噻吩-2-甲醛(化合物1-13)(2.19g，10.0mmol)制备中间体1-14(2.12g，产率81％)。
步骤2. 5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体9)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-14)(2.6g，10.0mmol)制备中间体9(2.19g，产率79％)。
实施例9.中间体10的制备
步骤1. 5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(中间体1-16)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从5-甲基-4-溴噻唑-2-甲醛(化合物1-15)(2.06g，10.0mmol)制备中间体1-16(1.72g，产率83％)。
步骤2. 5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(中间体1-17)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于中间体1-8的合成方法，从5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(中间体1-16)(2.07g，10.0mmol)制备中间体1-17(2.23g，产率92％)。
步骤3. 5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲酸(中间体10)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(中间体1-17)(2.4g，10.0mmol)制备中间体10(2.2g，产率85％)。
实施例10.中间体11的制备
步骤1. 5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-19)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从5-甲基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-18)(2.2g，10.0mmol)制备中间体1-19(1.88g，产率86％)。
步骤2. 5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-20)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-19)(2.19g，10.0mmol)制备中间体1-20(2.37g，产率79％)。
步骤3. 5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体11)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-20)(2.98g，10.0mmol)制备中间体11(2.57g，产率86％)。
实施例11.中间体12的制备
步骤1. 1-甲基-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-22)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-21)(2.5g，10.1mmol)制备中间体1-22(1.9g，产率77％)。
步骤2. 1-甲基-5-乙基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-23)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于中间体1-8的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-22)(2.5g，10.2mmol)制备中间体1-23(2.45g，产率87％)。
步骤3. 1-甲基-5-乙基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体12)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-23)(2.8g，10.0mmol)制备中间体12(2.44g，产率93％)。
实施例12.中间体13的制备
步骤1. 4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-25)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-24)(2.0g，9.9mmol)制备中间体1-25(1.92g，产率87％)。
步骤2. 5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-26)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-25)(2.19g，10.0mmol)制备中间体1-26(2.57g，产率86％)。
步骤3. 5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体13)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-26)(2.99g，10.0mmol)制备中间体13(2.6g，产率91％)。
实施例13.中间体14的制备
步骤1. 1-甲基-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-28)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-27)(2.3g，9.9mmol)制备中间体1-28(2.54g，产率92％)。
步骤2. 1-甲基-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体14)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-28)(2.8g，10.2mmol)制备中间体14(2.25g，产率86％)。
实施例14.中间体15的制备
步骤1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)恶唑-2-甲酸甲酯(中间体1-30)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-溴恶唑-2-甲酸甲酯(化合物1-29)(2.03g，9.9mmol)制备中间体1-30(1.76g，产率85％)。
步骤2. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)恶唑-2-甲酸(中间体15)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)恶唑-2-甲酸甲酯(中间体1-30)(2.09g，10.2mmol)制备中间体15(1.85g，产率95％)。
实施例15.中间体16的制备
步骤1. 4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-31)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-1)(2.08g，10.3mmol)制备中间体1-31(1.8g，产率87％)。
步骤2. 5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-32)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-31)(2.1g，10.1mmol)制备中间体1-32(2.43g，产率85％)。
步骤3. 5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体16)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-32)(2.90g，10.2mmol)制备中间体16(2.54g，产率93％)。
实施例16.中间体17的制备
步骤1. 1-甲基-3-乙基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-34)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从1-甲基-3-乙基-5-溴-4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-33)(2.5g，10.2mmol)制备中间体1-34(2.12g，产率85％)。
步骤2. 1-甲基-3-乙基-5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-35)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从1-甲基-3-乙基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-34)(2.5g，10.1mmol)制备中间体1-35(3.03g，产率93％)。
步骤3. 1-甲基-3-乙基-5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体17)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从1-甲基-3-乙基-5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(中间体1-35)(3.3g，10.2mmol)制备中间体17(2.99g，产率96％)。
实施例17.中间体18的制备
步骤1. 3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-37)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从3-甲基-4-溴呋喃-2-甲醛(化合物1-36)(2.2g，10.2mmol)制备中间体1-37(1.7g，产率82％)。
步骤2. 3-甲基-5-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-38)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-37)(2.1g，10.2mmol)制备中间体1-38(2.13g，产率88％)。
步骤3. 3-甲基-5-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体18)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从3-甲基-5-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-38)(2.4g，10.0mmol)制备中间体18(2.37g，产率92％)。
实施例18.中间体19的制备
步骤1. 4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-40)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-氯-5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-39)(2.43g，10.4mmol)制备中间体1-40(1.82g，产率76％)。
步骤2. 4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体19)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-40)(2.49g，10.2mmol)制备中间体19(2.01g，产率88％)。
实施例19.中间体20的制备
步骤1. 4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-43)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-氯-5-溴噻吩-2-甲醛(化合物1-42)(2.3g，10.4mmol)制备中间体1-43(1.89g，产率83％)。
步骤2. 4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体20)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体1-43)(2.3g，10.2mmol)制备中间体20(2.27g，产率93％)。
实施例20.中间体21的制备
步骤1. 4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-45)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-甲基-5-溴噻吩-2-甲醛(化合物1-44)(2.1g，10.4mmol)制备中间体1-45(1.69g，产率74％)。
步骤2. 4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体21)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-45)(2.49g，10.2mmol)制备中间体21(2.01g，产率88％)。
实施例21.中间体22的制备
步骤1. 4-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-46)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-氯-5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-39)(2.5g，10.4mmol)制备中间体1-46(1.9g，产率79％)。
步骤2. 4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-47)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从4-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-46)(2.48g，10.1mmol)制备中间体1-47(2.87g，产率90％)。
步骤3. 4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体22)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体1-47)(3.22g，10.2mmol)制备中间体22(2.68g，产率88％)。
实施例22.中间体23～40的制备
步骤1. 中间体2-2b的合成(中间体2-2a～2-2i的合成方法见表2)
将化合物2-1b(2.96g,11.62mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)，氮气保护后，冰浴条件下慢慢滴加2N的硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液(3.29ml,34.88mmol)，室温搅拌约3h，TLC薄层层析监测反应是否完全，反应完成后，冰浴条件下，向反应液中缓慢滴加甲醇至无气泡产生。然后向反应液中加入1N盐酸溶液约3ml，室温搅拌10min，减压回收溶剂，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到淡黄色油状液体(中间体2-2b)2.10g，收率75％。
表2 中间体2-2a～2-2i的合成方法
| 反应物 | 反应物投料量 | 合成方法 | 产物 | 收率 |
| 2-1a | 2.38g,7.67mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2a | 2.08g,91％ |
| 2-1c | 3.78g,10.0mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2c | 3.47g,92％ |
| 2-1d | 3.78g,10.0mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2d | 3.28g,90％ |
| 2-1e | 3.25g,9.3mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2e | 2.89g,92％ |
| 2-1f | 2.34g,7.2mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2f | 2.0g,89％ |
| 2-1g | 3.12g,9.3mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2g | 2.56g,86％ |
| 2-1h | 3.08g,8.3mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2h | 2.76g,93％ |
| 2-1i | 2.54g,6.8mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2i | 2.17g,89％ |
| 2-1j | 3.52g,9.1mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2j | 3.07g,91％ |
| 2-1k | 2.77g,6.3mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2k | 2.24g,83％ |
| 2-1l | 3.09g,6.8mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2l | 2.56g,86％ |
| 2-1m | 2.34g,6.2mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2m | 2.08g,92％ |
| 2-1n | 2.89g,6.8mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2n | 2.32g,83％ |
| 2-1o | 2.65g,6.7mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2o | 2.25g,88％ |
| 2-1p | 3.66g,9.0mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2p | 3.15g,89％ |
| 2-1q | 3.10g,7.9mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2q | 2.65g,89％ |
| 2-1r | 2.11g,4.9mmol | 类似于化合物2-2b的合成方法 | 2-2r | 1.81g,89％ |
步骤2. 中间体24的合成(中间体23～31的合成方法见表3)
将中间体2-2b(2.10g,6.36mmol)溶于无水乙醇(10ml)和冰醋酸(10ml)的混合溶液中，冰浴条件下加入锌粉(1.65g,25.44mmol)，氮气保护后，室温搅拌过夜，反应完成后，抽滤反应混合物，用饱和碳酸钠中和滤液中的冰醋酸至pH大于7，乙酸乙酯萃取反应液三次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到油状液体(中间体24)1.55g，收率81％。
表3 中间体23～31的合成方法
| 反应物 | 反应物投料量 | 合成方法 | 产物 | 收率 |
| 2-2a | 2.08g,7.02mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体23 | 1.62g,87％ |
| 2-2c | 3.47g,9.2mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体25 | 2.84g,92％ |
| 2-2d | 3.28g,9.0mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体26 | 2.65g,88％ |
| 2-2e | 2.89g,8.7mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体27 | 2.32g,89％ |
| 2-2f | 2.0g,6.4mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体28 | 1.43g,80％ |
| 2-2g | 2.56g,7.9mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体29 | 2.1g,90％ |
| 2-2h | 2.76g,7.7mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体30 | 2.17g,85％ |
| 2-2i | 2.17g,6.1mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体31 | 1.67g,84％ |
| 2-2j | 3.07g,8.2mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体32 | 2.53g,89％ |
| 2-2k | 2.24g,5.2mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体33 | 1.68g,81％ |
| 2-2l | 2.56g,5.8mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体34 | 2.09g,88％ |
| 2-2m | 2.08g,5.8mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体35 | 1.64g,85％ |
| 2-2n | 2.32g,5.6mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体36 | 1.86g,86％ |
| 2-2o | 2.25g,5.9mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体37 | 1.75g,84％ |
| 2-2p | 3.15g,8.0mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体38 | 2.18g,75％ |
| 2-2q | 2.65g,7.0mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体39 | 2.16g,88％ |
| 2-2r | 1.81g,4.4mmol | 类似于中间体24的合成方法 | 中间体40 | 1.42g,85％ |
实施例23.中间体41的制备
步骤1. 6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-2)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从6-甲基-4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-1)(2.2g，9.9mmol)制备中间体3-2(1.98g，产率85％)。
步骤2. 6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-3)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于中间体1-8的合成方法，从6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-2)(1.98g，8.6mmol)制备中间体3-3(1.89g，产率83％)。
步骤3. 6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体41)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-3)(1.89g，7.1mmol)制备中间体41(1.48g，产率82％)。
实施例24.中间体42的制备
步骤1. 4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-5)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-氟-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-4)(2.8g，11.9mmol)制备中间体3-5(2.58g，产率86％)。
步骤2. 4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体42)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-5)(2.58g，10.4mmol)制备中间体42(2.08g，产率86％)。
实施例25.中间体43的制备
步骤1. 2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(中间体3-7)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从2-甲基-6-溴嘧啶-4-甲酸甲酯(化合物3-6)(2.35g，10.2mmol)制备中间体3-7(2.28g，产率86％)。
步骤2. 2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-甲酸(中间体43)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(中间体3-7)(2.28g，8.76mmol)制备中间体43(1.88g，产率87％)。
实施例26.中间体44的制备
步骤1. 5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(中间体3-9)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从2-甲基-6-溴嘧啶-4-甲酸甲酯(化合物3-8)(2.35g，10.2mmol)制备中间体3-9(2.28g，产率86％)。
步骤2. 5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(中间体3-10)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物3-9)(2.19g，10.0mmol)制备中间体3-10(2.57g，产率86％)。
步骤3. 5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸(中间体44)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(中间体3-10)(2.28g，8.76mmol)制备中间体44(1.88g，产率87％)。
实施例27.中间体45的制备
步骤1. 5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-12)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从5-乙基-6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-11)(2.49g，10.2mmol)制备中间体3-12(2.18g，产率87％)。
步骤2. 5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-13)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-12)(2.18g，8.9mmol)制备中间体3-13(2.46g，产率85％)。
步骤3. 5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体45)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-13)(2.46g，7.6mmol)制备中间体45(1.98g，产率84％)。
实施例28.中间体46的制备
步骤1. 4,6-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-15)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4,6-二甲基-5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-14)(2.49g，10.2mmol)制备中间体3-15(2.17g，产率87％)。
步骤2. 4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-16)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从4,6-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-15)(2.17g，8.9mmol)制备中间体3-16(2.46g，产率85％)。
步骤3. 4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体46)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-16)(2.46g，7.6mmol)制备中间体46(1.98g，产率84％)。
实施例29.中间体47的制备
步骤1. 5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-18)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从5-氯-4-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-17)(2.57g，10.2mmol)制备中间体3-18(2.67g，产率89％)。
步骤2. 5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体47)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-18)(2.67g，9.1mmol)制备中间体47(2.33g，产率92％)。
实施例30.中间体48的制备
步骤1. 4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-20)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-甲基-5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-19)(2.35g，10.2mmol)制备中间体3-20(2.11g，产率89％)。
步骤2. 4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-21)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于中间体1-8的合成方法，从4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-20)(2.11g，9.0mmol)制备中间体3-21(2.17g，产率90％)。
步骤3. 4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体48)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-21)(2.17g，8.1mmol)制备中间体48(1.76g，产率86％)。
实施例31.中间体49的制备
步骤1. 2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-23)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从2-氯-3-溴苯基甲酸甲酯(化合物3-22)(2.53g，10.2mmol)制备中间体3-23(2.54g，产率90％)。
步骤2. 2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸(中间体49)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-23)(2.54g，9.1mmol)制备中间体49(2.23g，产率92％)。
实施例32.中间体50的制备
步骤1. 3-正丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-25)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从3-正丙基-4-溴苯基甲酸甲酯(化合物3-24)(3.0g，11.7mmol)制备中间体3-25(2.38g，产率79％)。
步骤2. 3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-26)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从3-正丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-25)(2.38g，9.22mmol)制备中间体3-26(2.67g，产率88％)。
步骤3. 3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸(中间体50)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-26)(2.67g，7.9mmol)制备中间体50(2.34g，产率92％)。
实施例33.中间体51的制备
步骤1. 4-氯-5-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-28)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-氯-5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-27)(2.5g，9.9mmol)制备中间体3-28(2.2g，产率88％)。
步骤2. 4-氯-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-29)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于中间体1-8的合成方法，从4-氯-5-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-28)(2.2g，8.7mmol)制备中间体3-29(2.14g，产率85％)。
步骤3. 4-氯-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体51)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-氯-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-29)(2.14g，7.4mmol)制备中间体51(1.89g，产率93％)。
实施例34.中间体52的制备
步骤1. 4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-31)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-甲基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-30)(1.8g，7.8mmol)制备中间体3-31(1.47g，产率81％)。
步骤2. 4-甲基-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-32)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于中间体1-8的合成方法，从4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-31)(1.47g，6.3mmol)制备中间体3-32(1.3g，产率77％)。
步骤3. 4-甲基-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体52)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-甲基-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-32)(1.3g，4.9mmol)制备中间体52(0.9g，产率73％)。
实施例35.中间体53的制备
步骤1. 2,5-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-34)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从2,5-二甲基-4-溴苯基甲酸甲酯(化合物3-33)(3.1g，12.7mmol)制备中间体3-34(2.8g，产率90％)。
步骤2. 2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-35)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从2,5-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-34)(2.8g，11.5mmol)制备中间体3-35(3.18g，产率86％)。
步骤3. 2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸(中间体53)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(中间体3-35)(3.18g，9.8mmol)制备中间体53(2.7g，产率87％)。
实施例36.中间体54的制备
步骤1. 6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-37)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从6-甲基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-36)(2.5g，10.8mmol)制备中间体3-37(2.1g，产率84％)。
步骤2. 6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-38)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体1-5的合成方法，从6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-37)(2.1g，9.1mmol)制备中间体3-38(2.27g，产率81％)。
步骤3. 6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体54)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(中间体3-38)(2.27g，7.3mmol)制备中间体54(1.9g，产率88％)。
实施例37.中间体55的制备
步骤1. 4-甲基-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-40)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于中间体1-2的合成方法，从4-甲基-5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-39)(2.1g，9.1mmol)制备中间体3-40(2.0g，产率89％)。
步骤2. 4-甲基-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体55)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-甲基-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中间体3-40)(2.0g，8.1mmol)制备中间体55(1.4g，产率74％)。
实施例38.中间体56～61的制备
步骤1. 化合物4-2a的合成(中间体4-2b～4-2c,4-3a～4-3c的合成方法见表4)
将2-硝基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物6-5，380mg,2mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(33mg,0.1mmol)，苯甲酸(25mg,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(2ml)，氮气保护后，冰浴条件下慢慢加入中间体4-1a(201mg,1mmol)，室温搅拌约24h，将反应体系用二氯甲烷稀释至10ml,冰浴条件下，向反应液中缓慢滴加200微升三氟乙酸，室温反应5小时，然后向反应液中加入1N碳酸氢钠溶液约10ml，室温搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥,柱层析纯化得到淡黄色油状液体(中间体4-2a)270mg，收率72％。
表4 中间体4-2b～4-2c,4-3a～4-3c的合成方法
| 反应物 | 反应物投料量 | 合成方法 | 产物 | 收率 |
| 4-1a | 14.3g,71mmol | 类似于中间体4-2a的合成方法 | 4-3a | 16.6g,63％ |
| 4-1b | 12.7g,76mmol | 类似于中间体4-2a的合成方法 | 4-2b | 15.7g,61％ |
| 4-1b | 11.8g,70mmol | 类似于中间体4-2a的合成方法 | 4-3b | 12.9g,54％ |
| 4-1c | 8.7g,43mmol | 类似于中间体4-2a的合成方法 | 4-2c | 11.8g,73％ |
| 4-1c | 6.9g,34mmol | 类似于中间体4-2a的合成方法 | 4-3c | 9.0g,70％ |
步骤2. 中间体56的合成(中间体56～61的合成方法见表5)
将中间体4-2a(186mg,0.5mmol)溶于甲醇(10ml)，加入30mg10％Pd/C，室温下氢化过夜(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后，滤去反应混合物的黑色不溶物，减压旋干得到油状液体(中间体56)120mg，收率70％。
表5 中间体56～61的合成方法
| 反应物 | 反应物投料量 | 合成方法 | 产物 | 收率 |
| 4-2b | 16.6g,44.5mmol | 类似于中间体56的合成方法 | 中间体57 | 13.8g,90％ |
| 4-2c | 15.7g,46.2mmol | 类似于中间体56的合成方法 | 中间体58 | 11.8g,82％ |
| 4-3a | 12.9g,37.9mmol | 类似于中间体56的合成方法 | 中间体59 | 8.9g,75％ |
| 4-3b | 11.8g,32mmol | 类似于中间体56的合成方法 | 中间体60 | 9.5g,86％ |
| 4-3c | 9.0g,24mmol | 类似于中间体56的合成方法 | 中间体61 | 6.5g,79％ |
实施例39.中间体62和中间体63的制备
步骤1. 中间体5-2b和化合物5-2a的合成
将化合物5-1b 3,4-二氟苯甲醛(5.5ml,50mmol)，硝基甲烷(22.5ml,420mmol)，乙酸铵(9.85g,128mmol)溶于冰醋酸(70ml)中，加热至90℃反应3h，TLC薄层层析监测反应是否完全，反应完成后向反应液中加入水(20ml)，用碳酸钠中和反应液中的冰醋酸至pH约为7，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂。硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体(中间体5-2b)7.0g。收率85％。
化合物5-2a的合成步骤参考实施例39步骤1中化合物5-2b的合成方法，从4-三氟甲基苯甲醛(化合物5-1a)(20g，114.9mmol)制备中间体5-2a(21g，产率80％)。
步骤2. 中间体5-3b、5-3a的合成
将中间体5-2b(501mg,2.71mmol)和三氟乙酸(0.02mL,0.271mmmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，氮气保护后，在0℃下，慢慢滴加入溶有N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄胺(1.0ml,5.42mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室温搅拌过夜，反应完成后，向反应液中加入10ml水，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂。硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝9:1)纯化得到黄绿色半固体(中间体5-3b)603mg。收率81％。
化合物5-3a的合成步骤参考实施例39步骤2中化合物5-3b的合成方法，从中间体5-2a(21g，90.5mmol)制备中间体5-3a(14.5g，产率44％)。
步骤3. 中间体63和中间体62的合成
将中间体5-3b(302mg,0.95mmol)和无水氯化亚锡(1.07mg,4.75mmmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，升温至50℃反应2h，反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂。硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝9:1，然后加大极性为乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化得到油状液体(中间体63)123mg，收率61％。
中间体62的合成步骤参考实施例39步骤3中中间体63的合成方法，从中间体5-3a(14.5g，39.7mmol)制备中间体62(8.6g，产率68％)。
实施例40.中间体64～70的制备
步骤1. 中间体64的合成
将2-硝基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物6-5，2.85g,15mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(0.36g,1.1mmol)，苯甲酸(0.25g,2mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml)，氮气保护后，冰浴条件下慢慢加入化合物4-1a(2.01g,10mmol)，室温搅拌约18h，将反应体系用二氯甲烷稀释至100ml。冰浴条件下，向反应液中加入烯丙基三甲基硅烷(5ml,30mmol)，将体系降温至-78℃，缓慢滴加2.5ml三氟化硼乙醚，继续反应10小时，向反应液中加入1N碳酸氢钠溶液约100ml，室温搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。过硅胶柱得白色固体(中间体64)2.1g，收率50.9％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),5.81-5.67(m,1H),5.16(d,J＝17.1Hz,1H),5.10(d,J＝9.9Hz,1H),4.77-4.35(m,3H),3.46(dd,J＝17.1,11.2Hz,1H),3.38-3.20(m,1H),2.63-2.51(m,1H),2.46-2.31(m,1H),1.96-1.82(m,2H),1.48(s,9H).
步骤2. 中间体65的合成
将中间体64(2.10g,5mmol)溶于无水乙醇(40ml)和水(10ml)的混合溶液中，加入铁粉(2.3g,40mmol)，氯化铵(0.8,15mmol)氮气保护后，机械搅拌下加热回流反应2小时，抽滤，旋干，加入60ml饱和碳酸钠溶液,用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到淡黄色固体(中间体65)1.6g，收率83.1％。
步骤3. 中间体66的合成
将中间体65(0.82g,3.14mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.76g,5.65mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(1.1g,5.65mmol)溶于无水二氯甲烷(50ml)，冰浴下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(1.4ml,7.85mmol)，继续在冰浴下搅拌半小时，缓慢加入溶有中间体3(1.2g,3.14mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室温搅拌过夜。将反应液倒入100ml饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗1次，用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，过硅胶柱层析得1.43g(中间体66)白色粉末，收率73.2％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),6.04(s,1H),5.84-5.71(m,1H),5.14(d,J＝17.0
Hz,1H),5.08(d,J＝10.1Hz,1H),4.57-4.27(m,2H),4.26–4.16(m,1H),3.76(s,3H),3.12-2.94(m,1H),2.89(t,J＝12.0Hz,1H),2.58-2.47(m,1H),2.45-2.30(m,1H),1.94-1.79(m,2H),1.48(s,9H).
步骤4. 中间体67的合成
将中间体66(280mg,0.45mmol)溶于四氢呋喃(12ml)和水(4ml)的混合溶液中，加入N-甲基吗啉氮氧化物(105mg,9mmol)，四氧化锇(6mg,0.02mmol)，室温搅拌过夜，反应液倒入饱和的硫代硫酸钠30ml溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体(中间体67)288.1mg，收率98.2％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.16-7.10(m,2H),6.00(d,J＝6.9Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.77(s,3H),3.67-3.47(m,3H),3.04-2.94(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.83(d,J＝13.6Hz,2H),1.50(s,9H).
步骤5. 中间体68的合成
将中间体67(288mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃(6ml)和水(2ml)的混合溶液中，加入高碘酸钠(171mg,0.8mmol)，室温搅拌2小时，反应液加10ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体(中间体68)257mg，收率93.5％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.11(s,1H),5.13-4.86(m,1H),4.54-4.28(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.76(s,3H),3.11-2.86(m,3H),2.75-2.69(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.48(s,9H).
步骤6. 中间体69的合成
将中间体68(200mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(5ml)和水(0.5ml)的混合溶液中，冰浴下缓下加入硼氢化钠(24mg,0.64mmol)，常温反应2小时，向反应液中缓慢滴入6ml饱和的氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体(中间体69)183mg，收率92.6％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),6.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.66–4.58(m,1H),4.40–4.32(m,1H),4.28–4.17(m,1H),3.76(s,3H),3.69(d,J＝11.3Hz,1H),3.41(t,J＝11.3Hz,1H),2.99(t,J＝11.0Hz,1H),2.81(t,J＝12.1Hz,1H),2.11–2.00(m,3H),1.84(d,J＝12.1Hz,1H),1.71(d,J＝12.1Hz,1H),1.50(s,9H).
步骤7. 中间体70的合成
将中间体69(100mg,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷中(5ml)，冰浴下加入二异丙基乙胺(0.083ml,0.48mmol)，甲磺酰氯(0.031ml,0.40mmol)，常温反应2小时，向反应液中加入15ml饱和的碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取二次，合并有机层，饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干过柱层析得白色固体(中间体70)92mg，收率81.2％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.15–7.12(m,2H),6.06(s,1H),4.67–4.33(m,2H),4.33–4.22(m,2H),4.22–4.12(m,1H),3.77(s,3H),3.14–2.96(m,4H),2.91(t,J＝12.2Hz,1H),2.41–2.30(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.85(d,J＝12.6Hz,1H),1.50(s,9H).
实施例41.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物1)
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体1,66.2mg,0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl,98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol)，继续在冰浴下搅拌半小时，缓慢加入溶有3,4-反式-1-苄基-4-苯基-3-氨基哌啶(中间体23,82.8mg,0.31mmol)的二
氯甲烷溶液(4ml)。室温搅拌过夜,TLC薄层层析监测反应是否完成,反应完成后，二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。将上述回收得到的混合物溶于1,2-二氯乙烷(5ml)，缓慢加入氯甲酸氯乙酯(196mg,1.38mmol)，回流4h，TLC薄层层析监测原料反应完毕后，回收溶剂，加入5ml甲醇，回流2h。回收甲醇，饱和碳酸氢钠洗涤1次，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇:三乙胺＝10:1:0.1)，得到浅黄色油状液体(化合物1)32mg，收率21.5％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.51-8.54(d,J＝11.35Hz,1H),8.17(s,1H),7.40(s,1H),7.17-7.33(m,6H),6.45(s,1H),4.55(m,1H),4.21(s,2H),3.87(s,3H),3.38(m,2H),2.93-3.07(m,3H),1.96(m,2H)；ESI(M+H)+＝351.
实施例42. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物2)
以中间体2和中间体24为原料，按照实施例41方法合成，得到目标产,收率26.6％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.75-8.77(d,J＝10.90Hz,1H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.35-7.37(d,J＝10.25Hz,2H),7.28-7.30(d,J＝10.25Hz,2H),4.54(m,1H),4.22(s,2H),3.74(s,3H),3.39(m,2H),3.08(m,2H),2.96(m,1H),1.96(m,2H)；ESI(M+H)+＝453.
实施例43. 5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物3)
以中间体16和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率29.1％ESI(M+H)+＝498.
实施例44. 5-溴-3-乙基-1-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物4)
以中间体17和中间体26为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率35.5％；ESI(M+H)+＝539.
实施例45. 5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物5)
以中间体8和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率29.2％；ESI(M+H)+＝451。
实施例46. 5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物6)
以中间体11和中间体32为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率33.1％；ESI(M+H)+＝443。
实施例47. 4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物7)
以中间体19和中间体28为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率34.1％；ESI(M+H)+＝400。
实施例48. 4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-(1-氯乙基)苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物8)
以中间体20和中间体31为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率38.2％；ESI(M+H)+＝464。
实施例49. 5-甲基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物9)
以中间体9和中间体33为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率36.8％；ESI(M+H)+＝488。
实施例50. 5-甲基-4-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氰基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物10)
以中间体11和中间体29为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率33.6％；ESI(M+H)+＝467。
实施例51. 4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物11)
以中间体19和中间体30为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率37.2％；ESI(M+H)+＝446。
实施例52. 4-氯-5-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吡咯-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物12)
以中间体21和中间体35为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率28.4％；ESI(M+H)+＝452。
实施例53. 4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物13)
以中间体20和中间体36为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率35.1％；ESI(M+H)+＝405。
实施例54. 5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物14)
以中间体9和中间体34为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率32.9％；ESI(M+H)+＝506。
实施例55. 5-乙基-1-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物15)
以中间体12和中间体37为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率39.0％；ESI(M+H)+＝436。
实施例56. 5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物16)
以中间体13和中间体38为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率28.1％；ESI(M+H)+＝540。
实施例57. 5-乙基-1-甲基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物17)
以中间体14和中间体39为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率27.6％；ESI(M+H)+＝427。
实施例58. 5-氯-3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(5-氯哌啶)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物18)
以中间体18和中间体40为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率24.1％；ESI(M+H)+＝456。
实施例59. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)恶唑-2-甲酰胺的制备(化合物19)
以中间体15和中间体23为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率34.7％；ESI(M+H)+＝352。
实施例60. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺的制备(化合物20)
以中间体10和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率26.9％；ESI(M+H)+＝452。
实施例61. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物21)
以中间体1和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率31.6％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.61(d,J＝10.75Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J＝15.75Hz,1H),7.21-7.41(m,3H),7.11(m,1H),6.48(s,1H),4.49(m,1H),4.18(s,2H),3.88(s,3H),3.35(m,2H),3.08(m,1H),2.94(m,1H),2.85(m,1H),1.97(m,2H)；ESI(M+H)+＝387.
实施例62. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物22)
以中间体4和中间体23为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率26.5％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.54-8.56(d,J＝8.55Hz,1H),8.22(s,1H),7.62(s,1H),7.34(s,1H),7.16-7.30(m,6H),4.50(m,1H),4.05(s,2H),3.82(s,3H),3.34(m,2H),3.04(m,1H),2.94(m,1H),2.85(m,1H),1.98(m,1H),1.86(m,1H)；ESI(M+H)+＝429。
实施例63. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物23)
以中间体3和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率29.5％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.62-8.64(d,J＝10.15Hz,1H),8.25(s,1H),7.62(s,1H),7.25-7.38(m,5H),4.50(m,1H),4.22(s,2H),3.84(s,3H),3.36(m,2H),2.91(m,3H),1.95(m,2H)；ESI(M+H)+＝419。
实施例64. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物24)
以中间体3和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率28.1％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.71(d,1H),8.22(s,1H),7.67(m,2H),7.60(s,1H),7.51(m,2H),7.39(s,1H),4.59(m,1H),4.19(s,2H),3.82(s,3H),3.38(m,2H),3.23(m,1H),2.96(m,2H),1.99(m,2H)；ESI(M+H)+＝453。
实施例65. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物25)
以中间体3和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率26.7％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.70-8.72(d,J＝11.05Hz,1H),8.23(s,1H),7.59(s,1H),7.41(s,1H),7.12-7.31(m,1H),4.50(m,1H),4.28(s,2H),3.83(s,3H),3.39(m,2H),3.07(m,2H),2.98(m,1H),1.99(m,2H)；ESI(M+H)+＝421。
实施例66. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物26)
以中间体4和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率22.2％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.65-8.67(d,J＝11.15Hz,1H),8.23(s,1H),7.62(s,1H),7.38(s,1H),7.35-7.37(d,J＝10.25Hz,2H),7.28-7.31(d,J＝10.25Hz,2H),4.52(m,1H),4.22(s,2H),3.84(s,3H),3.39(m,2H),3.10(m,1H),2.95(m,2H),1.97(m,2H)；ESI(M+H)+＝463。
实施例67. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物27)
以中间体4和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率26.8％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.77-8.79(d,J＝10.95Hz,1H),8.23(s,1H),7.67-7.68(d,J＝5.4Hz,2H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝5.4Hz,2H),7.39(s,1H),4.60(m,1H),4.19(s,4H),3.83(s,3H),3.39(m,2H),3.23(m,1H),2.96(m,2H),2.00(m,2H)；ESI(M+H)+＝497。
实施例68. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物28)
以中间体4和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率22.5％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.62-8.64(d,J＝10.90Hz,1H),8.25(s,1H),7.62(s,1H),7.38(s,1H),7.08-7.36(m,3H),4.44(m,1H),4.19(s,2H),3.83(s,3H),3.37(m,2H),3.30(m,1H),2.91(m,2H),1.98(m,1H),1.90(m,1H)；ESI(M+H)+＝465。
实施例69. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物29)
以中间体2和中间体23为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率28.6％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.77-8.79(d,J＝11.15Hz,1H),7.71(s,1H),7.46(s,1H),7.24-7.33(m,5H),4.59(m,1H),4.26(s,2H),3.77(s,3H),3.42(m,2H),3.12(m,1H),3.00(m,2H),2.01(m,2H)；ESI(M+H)+＝419。
实施例70. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物30)
以中间体2和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率29.9％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.79-8.81(d,J＝10.85Hz,1H),7.68(s,1H),7.49(s,1H),7.13-7.38(m,4H),4.49(m,1H),4.21(s,4H),3.74(s,3H),3.36(m,2H),3.10(m,1H),2.95(m,2H),1.98(m,2H)；ESI(M+H)+＝487。
实施例71. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物31)
以中间体2和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率33.9％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.63-8.65(d,J＝9.05Hz,1H),8.23(s,1H),7.62(s,1H),7.36(s,1H),7.10-7.34(m,3H),4.46(m,1H),4.21(s,2H),3.82(s,3H),3.36(m,3H),2.90(m,2H),2.85(m,1H),1.98(m,1H),1.91(m,1H)；ESI(M+H)+＝455。
实施例72. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物32)
以中间体5和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率31.2％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.70-8.72(d,J＝10.55Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),7.30-7.34(m,4H),4.48(m,1H),4.25(s,2H),3.89(s,3H),3.55(m,1H),3.39(m,1H),3.00(m,3H),1.97(m,2H).ESI(M+H)+＝401。
实施例73. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物33)
以中间体5和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率32.5％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.78-8.80(d,J＝10.85(Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.44(s,1H),7.14-7.36(m,3H),6.43(s,1H),4.45(m,1H),4.24(s,2H),3.90(s,3H),3.39(m,2H),3.00(m,1H),3.09(m,2H),2.01(m,2H)；ESI(M+H)+＝403。
实施例74. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物34)
以中间体6和中间体23为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率23.8％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.64-8.66(d,J＝10.65Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.11-7.21(m,5H),4.42(m,1H),4.11(s,2H),3.74(s,3H),3.32(m,2H),2.85-2.96(m,3H),1.92(m,2H)；ESI(M+H)+＝401。
实施例75. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物35)
以中间体6和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率28.6％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.76-8.78(d,J＝9.80Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.33(m,4H),4.46(m,1H),4.19(s,2H),3.82(s,3H),3.39(m,2H),2.97-3.08(m,3H),1.98(m,2H)；ESI(M+H)+＝435。
实施例76. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物36)
以中间体6和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率25.1％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.79-8.81(d,J＝10.10(Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.15-7.36(m,3H),4.47(m,1H),4.24(s,2H),3.84(s,3H),3.42(m,2H),3.09(m,2H),3.01(m,1H),2.03(m,2H)；ESI(M+H)+＝437。
实施例77. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物37)
以中间体7和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率27.0％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.66(d,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.64(s,1H),7.34-7.36(d,J＝10.25Hz,2H),
7.27-7.29(d,J＝10.25Hz,2H),4.43(m,1H),4.22(s,2H),3.80(s,3H),3.40(m,2H),3.08(m,2H),2.89(m,1H),1.97(m,2H)；ESI(M+H)+＝479。
实施例78. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物38)
以中间体7和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率35.3％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.82-8.84(d,J＝10.25Hz,1H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.65(s,1H),7.16-7.36(m,3H),4.51(m,1H),4.31(s,2H),3.84(s,3H),3.45(m,2H),3.01(m,3H),2.05(m,2H)；ESI(M+H)+＝481。
实施例79. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物39)
以中间体2和中间体59为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率32.1％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.54(t,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.26(dd,J＝18.3,8.5Hz,1H),4.47(d,J＝7.2Hz,1H),4.10(s,2H),3.71(s,3H),3.35(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),3.13–3.00(m,1H),2.90(s,2H),1.91(d,J＝28.3Hz,2H).ESI(M+H)+＝488。
实施例80. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物40)
以中间体2和中间体56为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率33.5％；ESI(M+H)+＝488。
实施例81. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物41)
以中间体7和中间体60为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率37.9％；ESI(M+H)+＝481。
实施例82. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物42)
以中间体7和中间体57为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率35.7％；ESI(M+H)+＝481。
实施例83. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物43)
以中间体2和中间体61为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率39.2％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.79-8.81(d,J＝10.85Hz,1H),7.68(s,1H),7.49(s,1H),7.13-7.38(m,4H),4.49(m,1H),4.21(s,4H),3.74(s,3H),3.36(m,2H),3.10(m,1H),2.95(m,2H),1.98(m,2H).ESI(M+H)+＝487。
实施例84. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物44)
以中间体2和中间体58为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率28.4％；ESI(M+H)+＝487。
实施例85. 6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物45)
以中间体41和中间体23为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率38.3％；ESI(M+H)+＝401。
实施例86. 4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物46)
以中间体42和中间体27为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率39.1％；ESI(M+H)+＝430。
实施例87. 2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备(化合物47)
以中间体43和中间体24为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率34.9％；ESI(M+H)+＝439。
实施例88. 5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备(化合物48)
以中间体44和中间体32为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率37.4％；ESI(M+H)+＝442。
实施例89. 5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物49)
以中间体45和中间体25为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率39.2％；ESI(M+H)+＝536。
实施例90. 4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物50)
以中间体46和中间体26为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率32.6％；ESI(M+H)+＝537。
实施例91. 5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物51)
以中间体47和中间体37为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率45.1％；ESI(M+H)+＝449。
实施例92. 4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物52)
以中间体48和中间体27为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率35.7％；ESI(M+H)+＝447。
实施例93. 2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺的制备(化合物53)
以中间体49和中间体24为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率39.4％；ESI(M+H)+＝457。
实施例94. 3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺的制备(化合物54)
以中间体50和中间体30为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率37.3％；ESI(M+H)+＝541。
实施例95. 4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物55)
以中间体51和中间体38为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率42.5％；ESI(M+H)+＝451。
实施例96. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氯环己烷)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物56)
以中间体52和中间体37为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率48.1％；ESI(M+H)+＝450。
实施例97. 2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺的制备(化合物57)
以中间体53和中间体28为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率44.5％；ESI(M+H)+＝481。
实施例98. 6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物58)
以中间体54和中间体32为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率47.3％；ESI(M+H)+＝455。
实施例99. 6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物59)
以中间体54和中间体39为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率39.7％；ESI(M+H)+＝461。
实施例100. 4-甲基-5-(1,4-二甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡咯-2-基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物60)
以中间体55和中间体35为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率32.9％；ESI(M+H)+＝380。
实施例101. 4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物61)
以中间体42和中间体60为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率35.1％；ESI(M+H)+＝430。
实施例102. 4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物62)
以中间体42和中间体57为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率31.2％；ESI(M+H)+＝430。
实施例103. 5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物63)
以中间体45和中间体61为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率33.9％；ESI(M+H)+＝537。
实施例104. 5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物64)
以中间体45和中间体58为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率38.2％；ESI(M+H)+＝537。
实施例105. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物65)
以中间体1和中间体63为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率23.4％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝0.9Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.38-7.40(d,J＝7.75z,1H),7.30(d,J＝0.9Hz,1H),7.09-7.20(m,3H),6.32(d,J＝1.9Hz,1H),4.66(m,1H),3.92(s,3H),3.62(m,1H),3.52(m,1H),3.44(m,1H),3.18(m,2H).ESI(M+H)+＝373。
实施例106. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物66)
以中间体3和中间体63为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率33.5％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.57-7.59(d,J＝7.65z,1H),7.43(s,1H),7.39(s,1H),7.07-7.20(m,3H),4.69(m,1H),3.86(s,3H),3.68(m,1H),3.59(m,1H),3.50(m,1H),3.26(s,1H)3.20(m,1H).ESI(M+H)+＝407。
实施例107. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物67)
以中间体4和中间体62为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率28.2％；1HNMR(500MHz,d-DMSO)δ8.91(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.70-7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(s,1H),7.60-7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(s,1H),4.65(m,1H),3.86(s,3H),3.59(m,2H),3.49(m,1H),3.11(m,1H),3.02(m,1H).ESI(M+H)+＝448。
实施例108. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物68)
以中间体4和中间体63为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率36.7％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.73-7.74(d,J＝6.75z,1H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.10-7.24(m,3H),4.72(m,1H),3.88(s,3H),3.72(m,1H),3.58(m,2H),3.26-3.30(m,2H).ESI(M+H)+＝415。
实施例109. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物69)
以中间体2和中间体62为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率39.5％；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ9.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.71-7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(s,1H),7.61-7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(s,1H),4.71(m,1H),3.74(s,3H),3.65(m,2H),3.52(m,1H),3.19(m,1H),3.09(m,1H).ESI(M+H)+＝448。
实施例110. 4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物70)
以中间体42和中间体63为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率40.5％；ESI(M+H)+＝473。
实施例111. 4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物71)
以中间体42和中间体62为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物；收率38.2％；ESI(M+H)+＝473。
实施例112. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物72)
步骤1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯(中间体6-2)的合成
在氮气保护下，将4-溴苯甲酸甲酯(化合物6-1)(2.2g,10mmol)、四(三苯基磷)钯(1.15g,1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(2.5g,12mmol)和磷酸钾三水合物(4.0g,15mmol)依次加入装有50mL DMF的100ml三颈瓶中，反应体系置于90℃充分搅拌反应过夜。反应完毕冷却至室温，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得浅黄色固体1.83g目标产物(中间体6-2)，收率85％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),6.38(d,J＝1.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H)。
步骤2. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(中间体6-4)的合成
将中间体6-2(1.1g,5mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入NBS(1.1g,6mmol)室温下反应5小时后，加入6N氢氧化钠水溶液10ml，室温继续反应6小时，减压除掉有机溶剂。向剩余反应混合物中加入10ml水，用二氯甲烷洗两次，水层用1N盐酸溶液调至pH约为3，有大量固体析出，过滤，滤饼再用水洗一次，干燥得白色固体(中间体6-4)1.2g，收率86％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.87(s,3H)。
步骤3. (3S,4S)-4-(4-氯苯基)-3-硝基-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(中间体6-7)的合成
将2-硝基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物6-5，380mg,2mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(33mg,0.1mmol)，苯甲酸(25mg,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(2ml)，冰浴条件下，缓慢加入4-氯肉桂醛(中间体1-6，167mg,1mmol)，室温搅拌约24h，将反应体系用二氯甲烷稀释至10ml,向反应液中缓慢滴加200微升三氟乙酸，室温反应5小时，随后向反应液中加入1N碳酸氢钠溶液约10ml，室温搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到淡黄色固体(中间体6-7)260mg，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.16–6.96(m,1H),4.94–4.78(m,1H),4.61(s,1H),4.21(s,1H),4.09–3.91(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤4. (3S,4S)-3-胺基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体6-8)的合成
将中间体6-7(169mg,0.5mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入30mg10％Pd/C，室温下氢化过夜，反应完成后抽滤，滤液旋干，得油状液体(中间体6-8)110mg，收率71％；ESI(M+H)+＝311。
步骤5. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物72)的合成
将中间体6-4(97mg,0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有中间体6-8(109mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml),室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相,用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯，常温反应2小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末(化合物72)80mg，收率49％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),5.94(d,J＝6.5Hz,1H),4.32(m,1H),3.76(s,3H),3.59(m,1H),3.20(d,J＝12.7Hz,1H),2.81–2.70(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.25–2.15(m,1H),1.82；ESI(M+H)+＝473。
实施例113. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物73)
以中间体6-2和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物73，收率34％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(s,1H),7.55–7.51(m,2H),7.35(td,J＝8.0,6.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.17–7.13(m,1H),6.98(td,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.67(td,J＝11.6,4.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.69–3.64(m,1H),3.57(d,J＝12.8Hz,1H),3.29–3.19(m,2H),3.16(t,J＝12.0Hz,1H),2.23(dd,J＝14.5,2.3Hz,1H),2.16–2.08(m,1H).ESI(M+H)+＝413。
实施例114. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物74)
以4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物74，收率39％；ESI(M+H)+＝511。
实施例115. N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物75)
以2,5-二氟-4-溴-苯甲酸甲酯和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物75，收率29％；ESI(M+H)+＝527。
实施例116. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-3-氰基苯甲酰胺(化合物76)
以3-氰基-4-溴-苯甲酸甲酯和4-氯肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物76，收率21％；ESI(M+H)+＝454。
实施例117. N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物77)
以中间体6-2和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物77，收率30％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.33(tt,J＝17.0,8.4Hz,2H),7.14(s,1H),6.44(d,J＝1.9Hz,1H),4.49(m,1H),3.84(s,3H),3.38(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),3.07(dt,J＝13.7,8.2Hz,1H),2.92(dd,J＝23.6,12.0Hz,2H),1.98(s,2H).ESI(M+H)+＝397。
实施例118. 3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物78)
以3-氯-4-溴-苯甲酸甲酯和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物78，收率39％；ESI(M+H)+＝465。
实施例119. 3-胺基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物79)
以3-胺基-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物79，收率32％；ESI(M+H)+＝428。
实施例120. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物80)
以2-三氟甲基-4-溴-苯甲酸甲酯和4-氯肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物80，收率28％；ESI(M+H)+＝497。
实施例121. 4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物81)
以中间体6-2和3,4,5-三氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物81，收率37％；ESI(M+H)+＝493。
实施例122. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺(化合物82)
以3-氟-4-溴-苯甲酸甲酯和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物82，收率33％；ESI(M+H)+＝449。
实施例123. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物83)
以3-甲氧基-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物83，收率33％；ESI(M+H)+＝443。
实施例124. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物84)
以2-氟-4-溴-苯甲酸甲酯和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物84，收率27％；ESI(M+H)+＝515。
实施例125. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物85)
以3-三氟甲氧基-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物85，收率34％；ESI(M+H)+＝497。
实施例126. 3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物86)
以3-氯-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物86，收率31％；ESI(M+H)+＝447。
实施例127. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酰胺(化合物87)
以3-(呋喃-3-基)-4-溴-苯甲酸甲酯和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物87，收率26％；ESI(M+H)+＝497。
实施例128. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-2-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酰胺(化合物88)
以2-(2-甲基呋喃-3-基)-4-溴-苯甲酸甲酯和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物88，收率33％；ESI(M+H)+＝493。
实施例129. N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物89)
以3-氯-4-溴-苯甲酸甲酯和(E)-3-(1H-吲哚-3-基)丙烯醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物89，收率35％；ESI(M+H)+＝468。
实施例130. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物90)
以2-(5-氯噻吩-3-基)-4-溴-苯甲酸甲酯和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物90，收率32％；ESI(M+H)+＝547。
实施例131. N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺(化合物91)
以3-氯-4-溴-苯甲酸甲酯和(E)-3-(1H-吲哚-4-基)丙烯醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物91，收率31％；ESI(M+H)+＝468。
实施例92. 4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物92)
以5-溴-4-氯吡啶-2-甲酸和3-氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物92，收率40％；ESI(M+H)+＝448。
实施例133. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(化合物93)
以5-溴嘧啶-2-甲酸和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物93，收率35％；ESI(M+H)+＝433。
实施例134. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶酰胺(化合物94)
以4-甲基-5-溴-吡啶-2-甲酸和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物94，收率32％；ESI(M+H)+＝446。
实施例135. 4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物95)
以4-氯-5-溴-吡啶-2-甲酸和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物95，收率33％；ESI(M+H)+＝532。
实施例136. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺(化合物96)
以5-溴-吡啶-2-甲酸和3-三氟甲基-4-氯肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物96，收率43％；ESI(M+H)+＝498。
实施例137. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟吡啶酰胺(化合物97)
以3-氟-5-溴-吡啶-2-甲酸和3,4-二氟肉桂醛为原料，按照实施例112方法，制备得到化合物97，收率39％；ESI(M+H)+＝450。
实施例138. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物98)
步骤1. (4S,5S)-2-烯丙基-4-(3,4-二氟苯基)-5-硝基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体7-2)的合成
将2-硝基乙基氨基甲酸叔丁酯(中间体6-5，2.85g,15mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(0.36g,1.1mmol)，苯甲酸(0.25g,2mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml)，冰浴条件下慢慢加
入3,4-二氟肉桂醛(化合物4-1b,1.68g,10mmol)，室温搅拌约18h，将反应体系用二氯甲烷稀释至100ml。将体系降温至-78℃,向反应液中加入烯丙基三甲基硅烷(5ml,30mmol),接着缓慢滴加2.5ml三氟化硼乙醚，继续反应10小时，向反应液中加入1N碳酸氢钠溶液约100ml，室温搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相,饱和氯化钠洗2次后，无水硫酸钠干燥,过硅胶柱纯化得白色固体(中间体7-2)1.9g,收率50％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15–7.07(m,1H),7.06–6.98(m,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.17(d,J＝16.3Hz,1H),5.10(d,J＝9.8Hz,1H),4.67–4.34(m,3H),3.51–3.41(m,1H),3.29(dt,J＝49.6,12.0Hz,1H),2.58(s,1H),2.40(d,J＝19.3Hz,1H),1.97–1.82(m,2H),1.48(s,9H).
步骤2. 2-((4S,5S)-1-Boc-4-(3,4-二氟苯基)-5-硝基哌啶-2-基)乙酸(中间体7-3)的合成
将中间体7-2(1.9g,5mmol)溶于40ml混合DCM/CH3CN/H2O(v/v/v＝1/1/2)溶剂中,冰浴条件下,依次缓慢加入NaIO4(5.35g,25mmol)、RuCl3单水合物(170mg,1mmol),室温搅拌过夜，滤去黑色不溶物，滤液用稀盐酸溶液调至PH 5,用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗2次后，无水硫酸钠干燥，旋干得无色油状物(中间体7-3)1.8g，收率90％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝18.2,8.4Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.92(dd,J＝5.4,3.1Hz,1H),4.89(m,1H),4.62(m,2H),3.42(m,1H),3.29(m,1H),2.76(d,J＝6.7Hz,2H),1.97(s,2H),1.46(s,9H).
步骤3. (4S,5S)-4-(3,4-二氟苯基)-2-(2-(l-甲胺基)-2-氧代乙基)-5-硝基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体7-4)的合成
将中间体7-3(200mg,0.5mmol)溶于5ml DMF中,冰浴条件下,依次加入HBTU(379mg,1mmol),三乙胺0.25ml,常温反应15min后,向反应液中滴加30％甲胺的乙醇溶液(1ml),继续反应3h。反应结束，将体系倒入10ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相,饱和氯化钠洗2次后，无水硫酸钠干燥，旋干得200mg白色固体(中间体7-4)，收率97％，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤4. (4S,5S)-4-(3,4-二氟苯基)-2-(2-(l-甲胺基)-2-氧代乙基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体7-5)的合成
将中间体7-4(200mg,0.5mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入30mg10％Pd/C，室温下氢化过夜，反应完成后抽滤，滤液旋干，得油状液体180mg(中间体7-5)，收率91％；ESI(M+H)+＝384。
步骤5. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸(中间体7-6)的合成
将中间体6-2(1.1g,5mmol)溶于20ml四氢呋喃中，缓慢加入NCS(0.8g,6mmol)室温下反应5小时后，加入6N氢氧化钠水溶液10ml，室温继续反应6小时，减压除掉有机溶剂。向剩余反应混合物中加入10ml水，用二氯甲烷洗两次，水层用1N盐酸溶液调至pH约为3，有大量固体析出，过滤，滤饼再用水洗一次，干燥得白色固体(中间体7-6)0.88g，收率75％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.11–8.08(m,2H),7.70(s,1H),7.68–7.64(m,2H),3.80(s,3H).
步骤6. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物98)的合成
将中间体7-6(81mg,0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有中间体7-5(134mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml),室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相,用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯，常温反应3小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末97mg(化
合物98)，收率56％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.88–7.79(m,2H),7.59–7.54(m,3H),7.33(ddd,J＝11.6,7.6,1.9Hz,1H),7.22(ddd,J＝15.6,13.7,8.5Hz,2H),4.57(td,J＝11.5,4.9Hz,1H),4.16–4.08(m,1H),3.80(s,3H),3.54–3.47(m,1H),3.46–3.37(m,2H),3.08(dd,J＝16.3,10.0Hz,1H),2.81(d,J＝4.9Hz,3H),2.77(dd,J＝16.3,5.1Hz,1H),2.31–2.22(m,1H),2.13–2.06(m,1H).ESI(M+H)+＝502。
实施例139. 3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物99)
以3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸和中间体7-5为原料，按照实施例138方法，制备得到化合物99，收率44％；ESI(M+H)+＝536。
实施例140. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物100)
以中间体7-6和中间体7-2为原料，按照实施例138方法，经缩合，氧化，脱保护等步骤，制备得到化合物100，收率47％；ESI(M+H)+＝475。
实施例141. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-((N-甲基胺基磺酰基)甲基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺(化合物101)
以3-氟-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸和中间体7-2为原料，按照实施例138方法，制备得到化合物101，收率38％；ESI(M+H)+＝556。
实施例142. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物102)
以3-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸和中间体7-2为原料，按照实施例138方法，制备得到化合物102，收率19％；ESI(M+H)+＝556。
实施例143. 3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(化合物103)
以3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸和中间体7-2为原料，按照实施例138方法，制备得到化合物103，收率31％；ESI(M+H)+＝568。
实施例144. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物104)
步骤1. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体8-1)的合成
将中间体1-7(191mg,1mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(399mg,3mmol)溶于DMF/THF(v/v＝1:1,10ml)中，升温至80℃反应约3h,反应完成后冷却至室温，将体系倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析纯化得浅黄色固体160mg(中间体8-1)，收率61％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.92(t,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),3.87(s,3H)。
步骤3. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体8-2)的合成
将中间体8-1(520mg,2mmol)溶于丙酮(5ml)中，然后缓慢加入高锰酸钾(380mg,2.4mmol)，室温搅拌约2h,反应完成后，抽滤,滤饼用甲乙酸乙酯洗两次,合并滤液，浓缩并用乙酸乙酯重结晶得到白色固体0.44g(中间体8-2)，收率80％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.67(s,1H),3.82(s,3H)。
步骤4. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物104)的合成
将中间体8-2(95mg,0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有中间体7-5(134mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml),室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相,用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯，常温反应3小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末125mg(化合物104)，收率67％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.99(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.88(d,J＝1.4Hz,1H),7.31(ddd,J＝11.5,7.6,1.9Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),4.50(td,J＝11.3,5.0Hz,1H),4.15–4.09(m,1H),3.85(s,3H),3.50–3.45(m,1H),3.44–3.37(m,2H),3.06(dd,J＝16.2,9.9Hz,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.76(dd,J＝16.3,5.2Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),2.08(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H).ESI(M+H)+＝542。
实施例145. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物105)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和中间体7-5为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物105，收率48％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.40–7.28(m,2H),7.24–7.14(m,2H),4.63–4.53(m,1H),4.13(d,J＝3.7Hz,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,3H),3.52–3.35(m,3H),3.11–3.01(m,1H),2.86–2.72(m,4H),2.28(td,J＝14.7,4.9Hz,1H),2.13–2.02(m,1H).ESI(M+H)+＝526。
实施例146. N-((3S,4S)-6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物106)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-烯丙基-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物106，收率41％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.53(s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.30(s,1H),7.26(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.89–5.81(m,1H),5.41(dd,J＝17.0,1.1Hz,1H),5.30(d,J＝10.3Hz,1H),4.57(td,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.82–3.76(m,1H),3.76(s,3H),3.43–3.31(m,3H),2.81–2.68(m,2H),2.20–2.07(m,2H).ESI(M+H)+＝529。
实施例147. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物107)的制备
将中间体70(70mg,0.1mmol)，二甲胺盐酸盐(81mg,1mmol)，二异丙基乙胺(0.26ml,1.5mmol),溶于无水DMF(10ml)，氮气保护后，55℃反应过夜。反应液加30ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得32mg白色固体，将得到的白色固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌半小时，减压回收溶剂，直接得到淡黄色固体(化合物107)18mg；收率30.5％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.56(d,J＝9.7Hz,1H),9.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(s,1H),7.59–7.54(m,2H),7.30(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.59–4.50(m,1H),3.78–3.67(m,4H),3.49–3.44(m,1H),3.30–3.15(m,4H),2.79(d,J＝4.1Hz,3H),2.76(d,J＝4.1Hz,3H),2.30(dd,J＝13.7,7.3Hz,2H),2.19–2.11(m,1H),1.95(d,J＝14.5Hz,1H).ESI(M+H)+＝560。
实施例148. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物108)的制备
将中间体70(70mg,0.1mmol)，哌啶(86mg,1mmol)，二异丙基乙胺(0.26ml,1.5mmol),溶于无水DMF(10ml)，氮气保护后，60℃反应过夜。反应液加30ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得29mg白色固体，将得到的白色固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌半小时，减压回收溶剂，直接得到淡黄色固体(化合物108)21mg；收率33.2％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.97(d,J＝5.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.61–4.51(m,1H),3.79–3.71(m,4H),3.49(d,J＝11.7Hz,3H),3.30–3.13(m,4H),2.90(dd,J＝13.0,8.2Hz,2H),2.36(dd,J＝13.3,7.5Hz,2H),2.16(t,J＝12.6Hz,1H),1.97(d,J＝11.9Hz,1H),1.82(s,4H),1.77–1.68(m,1H),1.49–1.34(m,1H).ESI(M+H)+＝600。
实施例149. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物109)的制备
将中间体70(70mg,0.1mmol)，吗啉(88mg,1mmol)，二异丙基乙胺(0.26ml,1.5mmol),溶于无水DMF(12ml)，氮气保护后，60℃反应过夜。反应液加30ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得30mg白色固体，将得到的白色固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌半小时，减压回收溶剂，直接得到黄色固体(化合物109)25mg；收率33.1％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),8.94(s,1H),7.68(s,1H),7.62–7.57(m,3H),7.32(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.61–4.51(m,1H),4.04–3.96(m,2H),3.91–3.85(m,2H),3.80(s,1H),3.74(s,3H),3.53(d,J＝12.0Hz,1H),3.46–3.39(m,2H),3.30(d,J＝5.8Hz,2H),3.21(dd,J＝16.3,9.6Hz,2H),3.16–3.05(m,2H),2.38–2.28(m,2H),2.15(t,J＝13.7Hz,1H),2.02–1.96(m,1H).ESI(M+H)+＝602。
实施例150. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物110)的制备
将中间体70(70mg,0.1mmol)，吡咯烷(71mg,1mmol)，二异丙基乙胺(0.25ml,1.4mmol),溶于无水DMF(15ml)，氮气保护后，65℃反应过夜。反应液加30ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得26mg白色固体，将得到的白色固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌半小时，减压回收溶剂，直接得到白色固体(化合物110)19mg；收率29.9％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.53(d,J＝10.4Hz,1H),8.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.62–7.56(m,3H),7.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.60–4.50(m,1H),3.81(s,1H),3.74(s,3H),3.48–3.26(m,4H),3.25–3.12(m,2H),3.06–2.99(m,2H),2.33(t,J＝12.3Hz,2H),2.17(td,J＝14.4,4.5Hz,1H),2.07–1.87(m,6H).ESI(M+H)+＝586。
实施例151. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(3-羟丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物111)的制备
将中间体66(63mg,0.1mmol)溶于无水四氢呋喃中(2ml),冰浴下，缓慢滴入浓度2N硼烷二甲硫醚络合物(0.15ml,0.3mmo)，常温反应3小时后，0℃下向体系中滴加1ml 10％的氢氧化钠溶液，0.5ml30％双氧水，继续反应1小时。将反应液加5ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体。将此固体溶于二氯甲烷(2ml)中，缓慢滴加1ml三氟乙酸，室温反应1小时，减压回收溶剂，得到白色固体(化合物111)22.3mg；收率50％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54-7.46(m,2H),7.44(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),4.49-4.44(m,1H),3.81-3.70(m,4H),3.68-3.59(m,1H),3.31-3.12(m,4H),2.18-2.09(m,1H),2.08-1.94(m,3H),1.89-1.66(m,3H)。
实施例152. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物112)的制备
将中间体67(63mg,0.1mmol)溶于5ml二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴入0.5ml三氟乙酸，常温搅拌反应1小时，减压回收溶剂，得到白色固体(化合物112)20.2mg；收率87％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.53(s,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.27(dd,J＝5.9,2.0Hz,2H),4.55(td,J＝11.1,5.0Hz,1H),4.03–3.94(m,1H),3.94–3.84(m,1H),3.75(s,3H),3.64–3.55(m,2H),3.45–3.34(m,3H),2.37–2.09(m,3H),2.05–1.90(m,1H).ESI(M+H)+＝561。
实施例153. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物113)的制备
将中间体69(66mg,0.1mmol)溶于溶于5ml二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴入1ml三氟乙酸，常温搅拌反应1小时，减压回收溶剂，得到白色固体(化合物113)29.2mg；收率77％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.53(s,1H),7.48(dd,J＝12.9,1.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.0Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.21(d,J＝6.2Hz,1H),4.37–4.31(m,1H),3.79–3.71(m,5H),3.47–3.40(m,1H),3.23–3.15(m,1H),3.13–2.99(m,2H),2.16–2.10(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.97–1.91(m,1H),1.89–1.77(m,1H).ESI(M+H)+＝531。
实施例154. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物114)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物114，
收率40％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),4.60(s,1H),4.14–3.81(m,2H),3.77–3.67(m,4H),3.57–3.39(m,5H),3.39–3.32(m,2H),3.18(d,J＝21.6Hz,1H),2.62(s,1H),2.40(s,1H),2.26–2.09(m,4H),1.97(d,J＝18.8Hz,1H),1.86(dd,J＝23.7,11.2Hz,1H).ESI(M+H)+＝616。
实施例155. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物115)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物115，收率27％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.63–7.56(m,1H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),4.64–4.51(m,1H),4.24–3.94(m,1H),3.87–3.75(m,1H),3.72(s,3H),3.55–3.33(m,5H),3.23–2.90(m,2H),2.85–2.02(m,6H),1.94–1.41(m,3H).ESI(M+H)+＝616。
实施例156. 2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-2-基)乙酸(化合物116)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和2-((4S,5S)-1-Boc-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-2-基)乙酸甲酯为原料，按照实施例144方法，经酰胺缩合、碱水解、脱保护等步骤，制备得到化合物116，收率30％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.54(s,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,1H),4.21–4.10(m,1H),3.74(s,3H),3.49–3.42(m,1H),3.40–3.32(m,2H),3.21–3.10(m,1H),3.01–2.92(m,1H),2.35–2.22(m,1H),2.18–2.09(m,1H).ESI(M+H)+＝547。
实施例157. N-((3S,4S)-6-(2-胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物117)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物117，收率40％；1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),4.56(s,1H),4.10(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.50–3.35(m,3H),3.13–3.05(m,1H),2.81(d,J＝17.0Hz,1H),2.26(t,J＝12.6Hz,1H),2.11–2.04(m,1H).ESI(M+H)+＝546。
实施例158. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物118)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-甲基胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物118，收率33％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.50–7.45(m,1H),7.36–7.32(m,2H),4.58(s,1H),4.12(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.50–3.36(m,3H),3.06(dd,J＝25.2,15.5Hz,1H),2.83–2.83(m,4H),2.33–2.22(s,1H),2.08(d,J＝13.3Hz,1H).ESI(M+H)+＝560。
实施例159. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丙基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物119)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-环丙基胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物119，收率32％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.57–7.54(m,2H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),4.58(s,1H),4.17–4.10(m,1H),3.77(s,3H),3.50–3.35(m,3H),3.03(dd,J＝17.5,8.3Hz,1H),2.79–2.71(m,2H),2.27(t,J＝13.5Hz,1H),2.07(d,J＝13.3Hz,1H),0.82–0.72(m,2H),0.63–0.52(m,2H).ESI(M+H)+＝586。
实施例160. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丁基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物120)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-环丁基胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物120，收率37％；NMR(500MHz,)δ7.55(s,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),4.55(s,1H),4.40–4.34(m,1H),4.12–4.06(m,1H),3.77(s,3H),3.48–3.35(m,3H),3.03(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.74(d,J＝14.2Hz,1H),2.35–2.21(m,3H),2.10–1.98(m,3H),1.83–1.72(m,2H).ESI(M+H)+＝600。
实施例161. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物121)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-(2,3-二羟基丙基)胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物121，收率21％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.24(s,1H),4.31(td,J＝10.4,4.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.75–3.71(m,1H),3.63(d,J＝4.9Hz,1H),3.53(d,J＝5.7Hz,2H),3.50–3.37(m,2H),3.30–3.24(m,1H),3.11–3.04(m,1H),3.03–2.97(m,1H),2.83(dd,J＝14.6,8.7Hz,1H),2.57(dd,J＝14.8,6.2Hz,1H),2.10–2.03(m,1H),1.94–1.88(m,1H).ESI(M+H)+＝620。
实施例162. N-((3S,4S)-6-(2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物122)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物122，收率26％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ9.53(s,1H),8.65(s,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.34(s,1H),4.73(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.67–4.57(m,2H),3.95(s,1H),3.77(s,3H),3.53–3.40(m,3H),2.79(d,J＝7.2Hz,1H),2.62(dd,J＝13.7,6.4Hz,1H),2.33–2.24(m,1H),2.20(d,J＝13.3Hz,1H).ESI(M+H)+＝584。
实施例163. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物123)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物123，收率36％；ESI(M+H)+＝606。
实施例164. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物124)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物124，收率39％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.54(s,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.24(m,2H),4.57–4.48(m,1H),3.87(s,1H),3.75(s,3H),3.68–3.62(m,2H),3.45–3.32(m,6H),2.36(dd,J＝14.1,5.6Hz,1H),2.23–2.10(m,2H),2.11–2.03(m,1H).ESI(M+H)+＝547。
实施例165. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2-羟基乙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物125)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-((2-羟基乙基)胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物125，收率21％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.57–7.54(m,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.31–7.28(m,2H),4.48(td,J＝11.1,4.7Hz,1H),3.99–3.93(m,1H),3.77(s,3H),3.66(t,J＝5.7Hz,2H),3.40–3.36(m,2H),3.33–3.28(m,3H),3.00(dd,J＝15.7,9.5Hz,1H),2.73(dd,J＝15.7,5.5Hz,1H),2.24–2.15(m,1H),2.06–2.00(m,1H).ESI(M+H)+＝590。
实施例166. N-((3S,4S)-6-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物126)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物126，收率44％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.67(t,J＝10.3Hz,1H),9.06(d,J＝11.0Hz,1H),8.80(d,J＝9.2Hz,1H),8.18(t,J＝5.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(s,1H),7.38(dd,J＝19.2,8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝9.9,8.2Hz,1H),7.12(s,1H),4.57–4.47(m,1H),3.73(s,3H),3.56(s,1H),3.34–3.27(m,1H),3.26–3.02(m,4H),2.12(td,J＝14.3,4.4Hz,1H),1.95(dd,J＝23.3,15.7Hz,3H),1.83(s,3H).ESI(M+H)+＝540。
实施例167. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物127)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-甲磺酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物127，收率33％；1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.44(s,1H),7.24–7.15(m,2H),7.14–7.03(m,2H),4.45(td,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.79(t,J＝12.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.46–3.24(m,3H),3.21–3.12(m,2H),2.90(s,3H),2.24–1.98(m,4H).ESI(M+H)+＝476。
实施例168. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物128)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2,3-二羟基丙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-硝基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物128，收率47％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.31(s,1H),7.30–7.25(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.17(s,1H),4.57(td,J＝11.3,5.1Hz,1H),4.01(d,J＝2.5Hz,1H),3.93–3.88(m,1H),3.77(s,3H),3.68–3.59(m,2H),3.46–3.36(m,3H),2.37–2.31(m,1H),2.27–2.16(m,2H),2.02–1.96(m,1H).ESI(M+H)+＝529。
实施例169. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物129)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-羟基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物129，收率23％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.33–7.08(m,4H),4.27(td,J＝10.5,4.9Hz,1H),3.84–3.71(m,5H),3.28(d,J＝4.9Hz,1H),3.15(td,J＝11.8,3.6Hz,1H),3.04–2.87(m,2H),2.16–2.07(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.93–1.77(m,2H).ESI(M+H)+＝499。
实施例170. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物130)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-丙基-4-(3,4-二氯苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物130，收率44％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67–7.44(m,3H),7.40–7.27(m,2H),4.60–4.53(m,1H),3.89–3.58(m,4H),3.46–3.34(m,3H),2.26–1.98(m,3H),1.86(dt,J＝15.3,6.0Hz,1H),1.62–1.47(m,2H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H).ESI(M+H)+＝531。
实施例171. 2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基乙酸酯(化合物131)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-乙酰氧基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物131，收率29％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(s,1H),7.37–7.08(m,4H),4.44–4.11(m,3H),3.76(s,3H),3.28–3.10(m,2H),3.00(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),2.95–2.83(m,1H),2.17(tt,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.03(s,3H),2.02–1.91(m,2H),1.90–1.82(m,1H).ESI(M+H)+＝541。
实施例172. 2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯(化合物132)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(4S,5S)-2-(2-三氟乙酰氧基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物132，收率21％；ESI(M+H)+＝595。
实施例173. 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物133)
以4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和中间体7-5为原料，按照实施例144方法，制备得到化合物133，收率51％；ESI(M+H)+＝508。
实施例174. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物134)
步骤1. (Z)-(3-(3-氟苯基)-2-硝基烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体9-2)的合成
将中间体1-5(380mg,2mmol)加入到2-HEAF离子溶液中，冰浴下缓慢滴加间氟苯甲醛(中间体4-1,372mg,3mmol)，滴加完移至室温反应过夜。反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，有机层用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯/石油醚体系过柱，减压回收溶剂，柱层析纯化得到淡黄色固体473mg(中间体9-2),收率80％。
步骤2. (3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-硝基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体9-4)的合成
将中间体9-2(592mg,2mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(33mg,0.1mmol)，苯甲酸(25mg,0.2mmol)溶于水中(5ml)，剧烈搅拌下，缓慢滴加正戊醛0.1ml，滴加完后反应过夜。待反应完全，乙酸乙酯萃取水层三次，合并乙酸乙酯层，有机层用饱和碳酸氢钠洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得黄色油状物(中间体9-3)。
将上一步得到的油状物(中间体9-3)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，冰浴下，先后缓慢滴加三乙基硅烷(700mg,6mmol)、三氟化硼乙醚(426mg,3mmol)，待反应完全，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得粗产物(中间体9-4)投入下一步反应。
步骤3. (3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-胺基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体9-5)的合成
将上述粗品(中间体9-4)溶于乙酸乙酯(10ml)，加入50mg 10％Pd/C，室温下氢化过夜，反应完成后抽滤，滤液旋干，得油状物(中间体9-5)290mg，三步收率43％；ESI(M+H)+＝337。
步骤4. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物134)的合成
将中间体8-2(95mg,0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有中间体9-5(118mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml),室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相,用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯，常温反应3小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末100mg(化合物134)，收率59％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.95(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.41–6.93(m,4H),4.55(td,J＝11.7,4.4Hz,1H),3.82(d,J＝6.1Hz,3H),3.68–3.55(m,2H),3.22–3.07(m,1H),2.98–2.81(m,2H),2.31–2.13(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.46–1.15(m,4H),0.80(dd,J＝16.0,9.1Hz,3H).ESI(M+H)+＝495。
实施例175. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物135)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物135，收率61％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.95(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.71(dd,J＝28.5,1.1Hz,1H),7.37–7.21(m,2H),7.18–6.96(m,2H),4.57(td,J＝11.5,4.6Hz,1H),3.81(d,J＝6.3Hz,3H),3.69–3.59(m,1H),3.51(dt,J＝23.5,10.0Hz,1H),3.20–3.07(m,1H),2.92(t,J＝12.5Hz,1H),2.78(dt,J＝28.3,11.3Hz,1H),2.38–2.20(m,1H),2.10–1.96(m,1H),0.91–0.77(m,3H).ESI(M+H)+＝467。
实施例176. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物136)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和(3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物136，收率66％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.55(d,J＝1.4Hz,1H),7.40–7.20(m,3H),7.17–6.97(m,2H),4.70–4.59(m,1H),3.75(d,J＝4.0Hz,3H),3.60(dd,J＝12.1,4.1Hz,1H),3.51(dt,J＝9.9,4.5Hz,1H),3.12(td,J＝12.1,5.1Hz,1H),2.91(t,J＝12.5Hz,1H),2.85–2.70(m,1H),2.35–2.21(m,1H),2.04(d,J＝4.4Hz,1H),0.83(dd,J＝9.5,6.7Hz,3H).ESI(M+H)+＝451。
实施例177. 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物137)
以5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸和中间体9-5为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物137，收率60％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.56(s,1H),7.40–7.29(m,1H),7.24(s,1H),7.19–6.97(m,3H),4.68–4.55(m,1H),3.75(d,J＝4.0Hz,3H),3.69–3.54(m,2H),3.19–3.05(m,1H),2.99–2.81(m,2H),2.28–2.14(m,1H),2.08–1.98(m,1H),1.44–1.15(m,4H),0.79(dd,J＝16.0,9.0Hz,3H).ESI(M+H)+＝479。
实施例178. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物138)
以5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物138，收率53％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝3.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.37–7.30(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝10.1Hz,1H),6.98(m,1H),4.60(m,1H),3.89(s,3H),3.67–3.61(m,1H),3.56(d,J＝12.7Hz,1H),3.22(t,J＝13.0Hz,2H),3.15(t,J＝12.0Hz,1H),2.23(d,J＝12.4Hz,1H),2.14–2.04(m,1H).ESI(M+H)+＝419。
实施例179. 4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物139)
以4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物139，收率52％；ESI(M+H)+＝453。
实施例180. N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物140)
以5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物140，收率34％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.61(d,J＝6.7Hz,2H),8.29(s,1H),7.85(d,J＝6.7Hz,2H),7.80(d,J＝3.8Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝9.9Hz,1H),7.00(td,J＝8.4,2.1Hz,1H),4.61(dt,J＝11.6,5.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.63–3.59(m,1H),3.58–3.53(m,1H),3.31–3.12(m,3H),2.22(d,J＝12.4Hz,1H),2.13–2.06(m,1H).ESI(M+H)+＝462。
实施例181. N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物141)
以5-(1-甲基-4-羟基甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物141，收率39％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.80(s,1H),7.69(d,J＝3.9Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),6.98(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),4.61(td,J＝11.6,4.3Hz,1H),4.29(s,2H),3.94(s,3H),3.66–3.62(m,1H),3.56(d,J＝12.6Hz,1H),3.28–3.12(m,3H),2.22(d,J＝12.9Hz,1H),2.14–2.06(m,1H).ESI(M+H)+＝415。
实施例182. 5-(5-(((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)甲酰胺基)噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(化合物142)
以5-(1-甲基-4-甲氧羰基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸乙酯和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，经酰胺缩合、水解、脱保护等步骤，制备得到化合物142，收率54％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.96(s,1H),7.63(d,J＝3.1Hz,1H),7.39–7.30(m,1H),7.24(d,J＝3.2Hz,1H),7.21–7.09(m,2H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),4.62(s,1H),3.77(s,3H),3.63(d,J＝7.0Hz,1H),3.54(t,J＝10.0Hz,1H),3.28–3.09(m,3H),2.22(d,J＝14.0Hz,1H),2.08(d,J＝11.8Hz,1H).ESI(M+H)+＝429。
实施例183. N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物143)
以5-(1-甲基-4-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物143，收率34％；ESI(M+H)+＝429。
实施例184. N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物144)
以5-(1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物144，收率64％；ESI(M+H)+＝411。
实施例185. 5-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物145)
以5-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物145，收率62％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.92(s,1H),7.76(d,J＝3.8Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(d,J＝10.0Hz,1H),6.96(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.64(td,J＝11.6,4.3Hz,1H),3.93(s,3H),3.66–3.62(m,1H),3.57(d,J＝12.6Hz,1H),3.32–3.17(m,3H),2.57–2.50(m,2H),2.25–2.07(m,2H),1.21–1.16(m,3H).ESI(M+H)+＝413。
实施例186. N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物146)
以5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物146，收率54％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.98–7.96(m,1H),7.70(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.9Hz,1H),7.24(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),6.88(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),4.60(td,J＝11.6,4.3Hz,1H),4.05(s,3H),3.60–3.57(m,1H),3.51(d,J＝12.7Hz,1H),3.25–3.13(m,3H),2.17–2.04(m,2H).ESI(M+H)+＝385。
实施例187. 5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物147)
以5-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物147，收率68％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝3.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.35–7.30(m,1H),7.28(d,J＝3.9Hz,1H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝9.9Hz,1H),6.96(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),4.63(td,J＝11.5,4.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.67–3.61(m,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,1H),3.30–3.14(m,3H),2.22(d,J＝13.7Hz,1H),2.17–2.06(m,1H).ESI(M+H)+＝463。
实施例188. N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物148)
以5-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物148，收率59％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78
(s,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.19–6.94(m,9H),6.82(t,J＝7.5Hz,1H),4.47(t,J＝9.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.46–3.32(m,2H),3.13–2.95(m,3H),2.10–1.91(m,2H).ESI(M+H)+＝479。
实施例189. 4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物149)
以4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(4S,5S)-4-(3-氟苯基)-2-(2-(l-甲胺基)-2-氧代乙基)-5-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物149，收率46％；ESI(M+H)+＝524。
实施例190. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物150)
以5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和(3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物150，收率56％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.64–7.52(m,2H),7.39–7.22(m,3H),7.19–6.95(m,2H),4.58(s,1H),3.89(d,J＝3.9Hz,3H),3.62(d,J＝7.0Hz,1H),3.50(dd,J＝14.0,7.1Hz,1H),3.12(s,1H),2.91(s,1H),2.87–2.70(m,1H),2.28(s,1H),2.03(d,J＝4.5Hz,1H),0.95–0.75(m,3H).ESI(M+H)+＝433。
实施例191. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物151)
以5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和中间体9-5为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物151，收率71％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝3.9Hz,1H),7.55(d,J＝4.2Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.18–6.97(m,3H),4.55(td,J＝11.7,4.5Hz,1H),3.89(d,J＝4.0Hz,3H),3.63(dd,J＝12.5,4.0Hz,2H),3.11(t,J＝12.1Hz,1H),2.99–2.81(m,2H),2.21(dd,J＝7.6,3.8Hz,1H),1.49–1.06(m,4H),0.80(dd,J＝15.9,9.0Hz,3H).ESI(M+H)+＝461。
实施例192. 5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物152)
以5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸和中间体7-5为原料，按照实施例174方法，制备得到化合物152，收率69％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,
1H),7.35(d,J＝3.9Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.27–7.15(m,2H),4.50(td,J＝11.5,4.9Hz,1H),4.12(dd,J＝13.1,6.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.53–3.45(m,1H),3.41(dt,J＝19.3,8.2Hz,2H),3.06(dd,J＝16.3,10.0Hz,1H),2.81(d,J＝5.7Hz,3H),2.76(dd,J＝16.3,5.2Hz,1H),2.29–2.19(m,1H),2.09(d,J＝13.2Hz,1H).ESI(M+H)+＝508。
本发明公开的化合物对肿瘤细胞的生长抑制作用以及对Akt1酶抑制活性
以进入临床Ⅱ期研究的化合物AZD5363(NCT02208375,NCT02208375，NCT01625286)为阳性对照，采用MTT法测定化合物对常见的肿瘤细胞株(人卵巢癌细胞OVCAR-8和人结肠癌细胞HCT-116)的体外抑制作用(IC50)，同时利用商品化的Akt1试剂盒，评价Akt1酶抑制活性(IC50)。
本发明化合物抗肿瘤活性的药理实验方法与结果如下：
首先是体外肿瘤增殖抑制活性的测定及初步的构效关系研究，选用不同的实体瘤细胞株对所合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性的测定。
实验材料:
细胞株：人卵巢癌细胞(OVCAR8)、结肠腺癌细胞(HCT-116)
培养基：OVCAR8:RPMI 1640+胎牛血清
HCT-116：RPMI 1640+胎牛血清
药物配制方法：将药物溶于DMSO中制成50mM的储备液，并按一定比例稀释得到5个不同浓度。
肿瘤细胞体外培养：
将所选取的两株肿瘤细胞OVCAR8、HCT-116，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70～90％时传代(贴壁细胞用Duck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
将化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释，肿瘤细胞OVCAR8、HCT-116，在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物1μL，终浓度为50μM，10μM，2μM，0.4μM，0.08μM共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干培养液，每孔加入100μL DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50。
细胞抑制率的计算公式为：细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％，用Bliss法求出半数抑制浓度(IC50)。
其次是本发明专利中取代氮杂环类衍生物对Akt1酶抑制活性的测试方法：
选用AKT1/PKBαKinEASETMFP Fluorescein Green Assay(激酶绿色荧光检测系统)来检测化合物对AKT1/PKBα的抑制活性。
荧光偏振检测蛋白激酶B采用的是竞争反应的原理：荧光标记的磷酸化示踪物和由蛋白激酶B反应产生的未标记磷酸化产物会与抗丝氨酸抗体相互竞争结合。在一个无磷酸化产物的反应液混合物中，当一部分荧光示踪物与抗体结合时会导致较高的偏振值。但是，在包含有磷酸化产物的反应液混合中，较少的示踪物会结合到抗体上(荧光示踪物被从抗体上替代下去)，发出的信号发生去偏振。因此，偏振的改变直接的与反应中的蛋白激酶B活性相关。
将本发明专利化合物和阳性对照AZD5363用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释至浓度为50μM。室温下，取浓度为50μM的化合物样品和阳性对照各0.25μl，加入384孔板，并且每个样品设置三个平行孔，然后向每个样品孔板中分别加入的10μl STK Substrate 3Working Solution、5μl AKT1/PKBα Working Solution、10μl ATP Working Solution，轻微振荡并摇匀数分钟。由于孔中加入10μl ATP Working
Solution后即开始反应，由此计时，室温反应1小时。一个小时后，向每个样品孔中分别加入5μl STK Stop Mix、5μl STK Antibody Mix来终止反应。加入完毕后，室温放置四个小时，用酶标仪荧光偏振检测样品的偏振值(在二十四小时内检测其信号都是有效的),通过偏振值来计算化合物对酶的抑制率,进而计算出IC50。
实验同时设置四组对照，分别是Buffer Control Wells、Tracer Control Wells、No Enzyme Wells以及空白的二甲基亚砜对照。所得数据用于计算抑制率(以上检测化合物酶活性所需的各种溶液配制方法见试剂盒AKT1/PKBαKinEASETMFP Fluorescein Green Assay Catalog#32-021说明书)。
表1 化合物对Akt1的抑制活性以及对两种肿瘤细胞抗增殖活性
从表中活性数据可以看出,所有测试的化合物对Akt1激酶均表现出明显的抑制活性,大部分化合物IC50值小于0.1μM；部分化合物IC50值小于0.009μM，优于或相当于阳性化合物AZD5363(IC50＝0.009μM，该化合物是一种强效的Akt1抑制剂，现正处于治疗人乳腺癌临床Ⅱ期研究中，NCT01625286)；部分化合物IC50可达到皮摩尔级别，如：化合物115(0.0008μM)、化合物123(0.0001μM)、化合物127(0.0003μM)和化合物134(0.0003μM)等，明显优于阳性对照AZD5363(0.009μM)，因此，本专利所涉及的化合物可作为一类结构新颖的Akt抑制剂。
此外，绝大部分测试化合物对两种肿瘤细胞株均显示出强效的抗增殖活性(IC50均小于10μM)，大部分化合物对OVCAR-8、HCT-116肿瘤细胞株的IC50值小于阳性药AZD5363(7.27μM，5.20μM)，优于或相当于阳性化合物AZD5363；部分化合物IC50值的可达到0.1μM以内，如化合物115(0.78μM，0.56μM)、化合物123(0.09μM，0.07μM)、化合物134(0.53μM，0.69μM)，明显优于阳性化合物AZD5363，因此，本专利所涉及的化合物具有强效的抗肿瘤活性。
综上所述，本发明所涉及的取代氮杂环类衍生物可用作Akt抑制剂，具有广阔的抗肿瘤应用前景。
Claims (20)
- 通式(Ⅰ)化合物：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：环A选自无取代或取代的五元或六元芳基、包含1～4个选自O、N和S的五元或六元杂环芳基；B选自其中B1和B2相同或不同；B1和B2分别独立选自O、N(Ra)、C(Rb)(Rc)或缺失，其中Ra、Rb和Rc分别独立选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
环C选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环；R1选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、其中n＝0～4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和杂环烷基、无取代或取代的不饱和杂环烷基、任意稠合的芳基、杂环芳基；m＝0～3的整数；R3选自氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、卤代的C1-C4烷氧基、
其中n＝0～4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，环D选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环；
R4、R5分别独立选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，无取代或取代的呋喃、噻吩、苯基、吡啶；Q、Y分别独立选自N和-C(Rf)-，Z选自N和-C(Rg)-，Q、Y、Z三个基团中至少一个基团为N原子，并且最多有两个基团相同；其中Rf选自H、卤素,Rg选自H、卤素、羟基、 羧基、羟甲基、饱和或不饱和的C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代的饱和或部分饱和的杂环、取代的饱和或部分饱和的杂环、无取代或取代的环烷基；R6选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。 - 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：环A、B、R1、m、R2、R3、R4、R5、Q、Y、Z和R6如通式(Ⅰ)结构所定义；V选自(CH2)m1，其中m1＝0～3的整数。 - 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅲ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1、R2、R3、R4、R5、Q、Y、Z、B、m和R6如通式(Ⅰ)结构所定义；X选自O、S、N(Rh)，其中Rh选自H、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤代的C1-C5烷氧基；L选自CH和N。 - 根据权利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅳ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R2、L如通式(Ⅲ)结构所定义；R4、R5分别独立选自卤素和C1-C3烷基；X选自O、S、NH和NCH3；Z选自-C(Rg)-，Rg选自H、卤素、C1-C3烷基。 - 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅴ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1、R2、R3、B、m、Q、Y、Z、R6如通式(Ⅰ)结构所定义，V选自(CH2)m1，其中m1＝0～3的整数；E和T相同或不同，E、T分别独立选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的呋喃、无取代或取代的噻吩、无取代或取代的苯基、无取代或取代的吡啶。 - 根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅵ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：E、T、R1、R2、R3、B、Q、Y、Z、m和R6如通式(Ⅴ)结构所定义； - 根据权利要求6所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅶ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R2如通式(Ⅰ)结构所定义；E、T分别独立选自N和-C(Ri)-，其中Ri优选自H、卤素和C1-C3烷基；Z选自-C(Rg)-，其中Rg选自H、卤素、C1-C3烷基。 - 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅷ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：环A、Rg、R2、R3、R4、R5如通式(Ⅰ)结构所定义。 - 根据权利要求8所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅸ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：Rg、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；R2优选为无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；E、T分别独立选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基。 - 根据权利要求8所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅹ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：Rg、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；X选自O、S、NH和NCH3；L选自CH和N。 - 根据权利要求10所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅺ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：Rg、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义；X选自O和S。 - 根据权利要求10所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅻ)结构:
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：Rg、R2、R3和R4如通式(Ⅰ)结构所定义。 - 根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-溴-3-乙基-1-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-(1-氯乙基)苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-甲基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-甲基-4-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氰基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-氯-5-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吡咯-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-乙基-1-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；5-乙基-1-甲基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；5-氯-3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(5-氯哌啶)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)恶唑-2-甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺；4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
- 根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氯环己烷)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-甲酰胺；2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；4-甲基-5-(1,4-二甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡咯-2-基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
- 根据权利要求9所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,6-二氟苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-3-氰基苯甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；3-胺基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-2-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-氯噻吩-3-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-4-基)哌啶-3-基)-3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺；4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶酰胺；4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)吡啶酰胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-3-氟吡啶酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-((N-甲基胺基磺酰基)甲基)哌啶-3-基)-3-氟苯甲酰胺；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)苯甲酰胺；及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
- 根据权利要求11所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；N-((3S,4S)-6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(3-羟丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-2-基)乙酸；N-((3S,4S)-6-(2-胺基-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丙基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-6-(2-(环丁基胺基)-2-氧代乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；N-((3S,4S)-6-(2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)乙基)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1- 甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2,3-二羟基丙基)胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-((2-羟基乙基)胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；N-((3S,4S)-6-(2-乙酰胺基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲磺酰胺基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基乙酸酯；2-((4S,5S)-5-(5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-2-基)乙基2,2,2-三氟乙酸酯；4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
- 根据权利要求12所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；5-(5-(((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)甲酰胺基)噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸；N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(4-(1-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；5-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺；4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3-氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S,5R)-4-(3-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)-6-(2-(甲基胺基)-2-氧代乙基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
- 一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自权利要求1～17任一项所述的化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
- 权利要求1-18任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
- 根据权利要求19所述的用途，其特征在于所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
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