TW202220978A - 雜環化合物 - Google Patents

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豊福昌志
伊藤吉輝
瑪莉蓮那 皮拉
杉本貴裕
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日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明係提供具有細胞退化抑制性作用尤其是運動神經元退化抑制性作用的化合物，其可作為藥劑用於預防或治療運動神經元疾病(例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌萎縮、巴金森氏症、路易氏體失智症、多系統萎縮、弗裏德賴希(Friedreich)運動失調)等。
本發明係關於由式(I)表示之化合物或其鹽，
其中，每一符號係如說明書中所揭示。

Description

雜環化合物
本發明係關於具有細胞退化抑制性作用尤其是運動神經元退化抑制性作用的雜環化合物，其可用於治療運動神經元疾病(例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌萎縮、巴金森氏症、路易氏體失智症、多系統萎縮、弗裏德賴希(Friedreich)運動失調)等，以及包含該化合物的藥品等。
由疾病引起之異常細胞退化係一種隨著病症進展而廣泛觀察到的病理變化。如果細胞組織的正常功能可以藉由因治療性干預來阻抑異常細胞退化而得以維持及恢復，則可直接導致對病理學進展之阻遏、症候之改善以及疾病之治療(非專利文獻1、2及3)。於多種神經退化性疾病中，推定為基於病理學誘導之細胞退化的神經組織的退化/損失業經藉由對在患者死亡後獲得之病理學樣本的分析而觀察到(非專利文獻4及5)。基於這一事實，業經提出了用於探尋阻抑神經元退化之作為治療性藥物備選物質的研究策略，並且業經實施了使用模擬神經元退化的體外基於細胞之檢定進行的化合物篩選(非專利文獻6及7)。特別地，用於誘導疾病模型細胞從藉由將收集自患者的體細胞重新編程而獲得的誘導性富潛能幹細胞(後文中稱為iPS細胞)的疾病模型細胞分化及將其用於化 合物篩選的藥物探索研究正變得活躍(非專利文獻8)。於以肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(後文中有時稱為「ALS」)為代表的運動神經元疾病中，亦業經於多個案例中觀察到了運動神經元的選擇性退化/損失(非專利文獻9)。因此，如果能夠發現阻抑從源自患者之iPS細胞誘導的運動神經元分化中觀察到的自發細胞退化的化合物，則有望創建新的藥物，其阻抑病理學進展並改善症候等(非專利文獻10、11及12以及專利文獻1及2)。
綜上，建議運動神經元退化抑制劑可以是用於預防或治療運動神經元疾病(例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌萎縮、巴金森氏症、路易氏體失智症、多系統萎縮、Friedreich運動失調)等的藥劑。
Friedreich運動失調(後文稱為FA)係由靶向共濟蛋白(Frataxin，下文亦稱FXN)基因突變所致的體染色體隱性遺傳疾病。由於FXN係粒線體中具有鐵調節功能之蛋白質，業經建議鐵依賴性細胞死亡牽涉入該疾病中，並且業經報導，衍生自FA患者之皮膚纖維母細胞對於廣為人知的鐵依賴性細胞死亡誘導因子Erastin及RSL3係高度敏感(非專利文獻13)。
作為雜環化合物，下列化合物係已知者。
專利文獻3描述一種由下式表示的化合物：
Figure 110113582-A0202-12-0003-4
其中每一符號係如專利文獻3中所定義，
其係可用於治療氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
文獻列述
專利文獻
專利文獻1：WO 2016/114322
專利文獻2：WO 2012/029994
專利文獻3：EP 2489663
非專利文獻
非專利文獻1：S. Zhang et al, Cell Death and Disease 2017, 8, e2905
非專利文獻2：T. V. Berghe et al, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014, 15, 135-147
非專利文獻3：Z. Lia et al,European Journal of Pharmacology 2019, 844, 156-164
非專利文獻4：K. W. Li et al, Journal of Neurochemistry 2018, 10.1111/jnc.14603
非專利文獻5：N. J. Ashton et al, Acta Neuropathologica Communications 2019, 7:5
非專利文獻6：G. R. Smith et al, Journal of Molecular Neuroscience 2014, 52, 446-458
非專利文獻7：W. Fischer et al, Redox Biology 2019, 21, 101089
非專利文獻8：Y. Shi et al, Nature Reviews Drug Discovery 2017, 16, 115-130
非專利文獻9：A. E. Michael et al, Lancet 2017, 390, 2085-2098
非專利文獻10：N. Egawa et al, Science Translational Medicine 2012, 4, 145ra104
非專利文獻11：K. Imamura et al, Science Translational Medicine 2017, 9, eaaf3962
非專利文獻12：K. Fujimori et al, Nature Medicine 2018, 24, 1579-1589
非專利文獻13：M. G. Cotticelli et al, J Pharmacol Exp Ther 2019, 369, 47-54。
本發明之目的係提供具有細胞退化抑制性作用，尤其是運動神經元退化抑制性作用的化合物，其可作為藥劑用於預防或治療運動神經元疾病(例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌萎縮、巴金森氏症、路易氏體失智症、多系統萎縮、Friedreich運動失調)等。
本發明人等業經執行發明性研究以嘗試解決上文述及之問題，並且發現，由下式(I)表示之化合物係具有細胞退化抑制性作用，尤其是運動神經元退化抑制性作用，因此，該化合物可作為藥劑用於預防或治療運動神經元疾病(例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌萎縮、巴金森氏症、路易氏體失智症、多系統萎縮、Friedreich運動失調)等，其導致本發明之完成。
據此，本發明係提供下列：
[1]一種由下式(I)表示之化合物或其鹽(後文中有時指代為「化合物(I)」)，
Figure 110113582-A0202-12-0005-5
其中R1係氫原子、視需要經取代的C1-6烷基、或視需要經取代的C3-6環烷基；R2係視需要經取代的C1-6烷基、或視需要經取代的環狀基團；R3係視需要經取代的C1-6烷基；R4係視需要經取代的C1-6烷基；以及環A係視需要更經取代的苯環；
[2]根據上述[1]之化合物或鹽，其中R1係
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個視需要經鹵化的C3-6環烷基取代的C1-6烷基，或
(3)C3-6環烷基；R2係
(1)C3-6環烷基，
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基
(a)鹵素原子，
(b)視需要經鹵化的C1-6烷基，
(c)C1-6烷氧基，以及
(d)視需要經1至3個C1-6烷基取代的5員或6員單環芳族雜環基團，
(3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團
(a)鹵素原子，
(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基
(i)鹵素原子，以及
(ii)C1-6烷氧基，
(c)C3-6環烷基，以及
(d)C1-6烷氧基，或
(4)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的9員至14員稠合多環非芳族雜環基團
(a)鹵素原子，以及
(b)C1-6烷基， R3係未取代的C1-6烷基；R4係未取代的C1-6烷基；以及環A係視需要更經鹵素原子取代的苯環；
[3]根據上述[1]之化合物或鹽，其中R1係
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個C3-6環烷基取代的C1-6烷基，或
(3)C3-6環烷基；R2係
(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基
(a)C1-6烷氧基，以及
(b)視需要經1至3個C1-6烷基取代的5員或6員單環芳族雜環基團，
或
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團
(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，以及
(b)C1-6烷氧基，R3係未取代的C1-6烷基；R4係未取代的C1-6烷基；以及環A為不具有除-C(OH)R3R4外之額外取代基的苯環，其中，R3及R4係如上述定義；
[4]2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇或其鹽；
[5]2-{1-(環丙基甲基)-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇或其鹽；
[6]2-{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇或其鹽；
[7]一種藥品，其包含上述[1]之化合物或鹽；
[8]根據上述[7]之藥品，其係運動神經元退化抑制劑；
[9]根據上述[7]之藥品，其係用於預防或治療運動神經元疾病的藥劑；
[10]根據上述[9]之藥品，其中，該運動神經元疾病係肌萎縮性脊髓側索硬化症或Friedreich運動失調；
[11]根據上述[1]之化合物或鹽，其係用於預防或治療運動神經元疾病；
[12]根據上述[11]之化合物或鹽，其中，該運動神經元疾病係肌萎縮性脊髓側索硬化症或Friedreich運動失調；
[13]一種於哺乳動物用以抑制運動神經元退化之方法，其係包括投予有效量的上述[1]之化合物至該哺乳動物；
[14]一種於哺乳動物用以預防或治療抑制運動神經元疾病之方法，其係包括投予有效量的上述[1]之化合物至該哺乳動物；
[15]根據上述[14]之方法，其中，該運動神經元疾病係肌萎縮性脊髓側索硬化症或Friedreich運動失調；
[16]根據上述[1]之化合物或鹽用於製造用於預防或治療運動神經元疾病之藥劑的用途；
[17]根據上述[16]之用途，其中，該運動神經元疾病係肌萎縮性脊髓側索硬化症或Friedreich運動失調。
根據本發明，可提供具有優異之細胞退化抑制性作用，尤其是運動神經元退化抑制性作用的化合物，其可作為藥劑用於預防或治療運動神經元疾病(例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌萎縮、巴金森氏症、路易氏體失智症、多系統萎縮、Friedreich運動失調)等。
本發明係於下文中詳細闡述。
將本說明書中使用的各取代基的定義在下面詳細說明。除非另有說明，各取代基有下述的定義。
在本說明書中，「鹵素原子」的實例包括氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，「C1-6烷基」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷基。該等的具體例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五 氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，「C2-6烯基」的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，「C2-6炔基」的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，「C3-10環烷基」的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C3-10環烷基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C3-10環烷基。該等的具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，「C3-10環烯基」的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，「C6-14芳基」的實例包括苯基，1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基」的實例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷氧基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷氧基。該等的具體例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「C3-10環烷氧基」的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
在本說明書中，「C1-6烷硫基」的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷硫基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷硫基。該等的具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「C1-6烷基-羰基」的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷基-羰基。該等的具體例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基-羰基」的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第 三丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本說明書中，「C6-14芳基-羰基」的實例包括苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基-羰基」的實例包括苯乙醯基及苯丙醯基。
在本說明書中，「5-至14-員芳族雜環基羰基」的實例包括菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，「3-至14-員非芳族雜環基羰基」的實例包括嗎啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基
在本說明書中，「單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基」的實例包括甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，「單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基」的實例包括苯甲基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，「C1-6烷磺醯基」的實例包括甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、第二丁磺醯基及第三丁磺醯基。
在本說明書中，「視需要經鹵化的C1-6烷磺醯基」的實例包括視需要具有1至7個，較佳是1至5個鹵素原子的C1-6烷磺醯基。該等的具體實例包括甲磺醯基、二氟甲磺醯基、三氟甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、異丙磺醯基、丁磺醯基、4,4,4-三氟丁磺醯基，戊磺醯基及己磺醯基。
在本說明書中，「C6-14芳磺醯基」的實例包括苯磺醯基、1-萘磺醯基及2-萘磺醯基。
在本說明書中，「取代基」的實例包括鹵素原子、氰基、硝基、 視需要經取代的烴基、視需要經取代的雜環基、醯基、視需要經取代的胺基、視需要經取代的胺甲醯基、視需要經取代的胺硫甲醯基(thiocarbamoyl)、視需要經取代的胺磺醯基、視需要經取代的羥基、視需要經取代的氫硫基(SH)及視需要經取代的矽基(silyl group)。
在本說明書中，「烴基」(包括「視需要經取代的烴基」的「烴基」)的實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，「視需要經取代的烴基」的實例包括視需要經由選自下述取代基A群的取代基取代的烴基。
[取代基A群]
(1)鹵素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)側氧基，
(5)羥基，
(6)視需要經鹵化的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基)，
(9)5-至14-員芳族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3-至14-員非芳族雜環基氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，
(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，
(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯胺甲醯氧基、萘胺甲醯氧基)，
(16)5-至14-員芳族雜環基羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，
(17)3-至14-員非芳族雜環基羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，
(19)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，
(20)視需要經鹵化的C1-6烷硫基，
(21)5-至14-員芳族雜環基，
(22)3-至14-員非芳族雜環基，
(23)甲醯基，
(24)羧基，
(25)視需要經鹵化的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5-至14-員芳族雜環基羰基，
(28)3-至14-員非芳族雜環基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)，
(32)胺甲醯基，
(33)胺硫甲醯基，
(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基，
(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)，
(36)5-至14-員芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，
(37)3-至14-員非芳族雜環基胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶胺甲醯基)，
(38)視需要經鹵化的C1-6烷基磺醯基，
(39)C6-14芳基磺醯基，
(40)5-至14-員芳族雜環基磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，
(41)視需要經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，
(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，
(43)5-至14-員芳族雜環基亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，
(44)胺基，
(45)單-或二-C1-6烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，
(46)單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，
(47)5-至14-員芳族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)，
(48)C7-16芳烷胺基(例如，苯甲胺基)，
(49)甲醯胺基，
(50)C1-6烷基-羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)，
(52)C6-14芳基-羰胺基(例如，苯基羰胺基、萘基羰胺基)，
(53)C1-6烷氧基-羰胺基(例如，甲氧基羰胺基、乙氧基羰胺基、丙氧基羰胺基、丁氧基羰胺基、第三丁氧基羰胺基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰胺基(例如，苯甲氧基羰胺基)，
(55)C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)，
(56)視需要經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基、甲苯磺醯胺基)，
(57)視需要經鹵化的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10環烷基，
(61)C3-10環烯基，及
(62)C6-14芳基。
上述的取代基在「視需要經取代的烴基」中的數目，舉例而言，1至5個，較佳是1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「雜環基」的實例(包括「視需要經取代的雜環基」的「雜環基」)包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子作為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環基」的實例(包括「5-至14-員芳族雜環基」)包括5-至14-員(較佳是5-至10-員)芳族雜環基，係在碳原子之外，含有 由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子作為環構成原子。
「芳族雜環基」的較佳實例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；及
8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環基例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)、噻吩并吡啶基(thienopyridinyl)、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并吡啶基(pyrrolopyridinyl)、吡唑并吡啶基(pyrazolopyridinyl)、噁唑并吡啶基(oxazolopyridinyl)、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基(thienopyridinyl)、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基(β-carbolinyl)、啡啶基、吖啶基(acridinyl)、啡嗪基(phenazinyl)、啡噻嗪基，啡噁嗪基(phenoxazinyl)等。
在本說明書中，「非芳族雜環基」(包括「3-至14-員非芳族雜環基」)的實例包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環基，係在碳原子之外，含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子作為環構成原子。
「非芳族雜環基」的較佳實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基例如為氮丙啶基(aziridinyl)、環氧乙基(oxiranyl)、環硫乙基(thiiranyl)、氮雜環丁烷基 (azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫雜環丁烷基(thietanyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基(imidazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基(piperazinyl)、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻哌喃基(dihydrothiopyranyl)、四氫嘧啶基、四氫嗒嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、二氮雜環庚烷基、氮雜環基庚三烯基(azepinyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、氮雜環辛烷基(azocanyl)、二氮雜環辛烷基等；及
9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環)非芳族雜環基，例如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基(quinolizinyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環基庚三烯基、四氫喹噁啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻嗪基、六氫啡噁嗪基、四氫呔嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基(tetrahydroacridinyl)、四氫啡嗪基、四氫硫雜蒽基(tetrahydrothioxanthenyl)、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，「7-至10-員橋聯雜環基」的較佳實例包括醌啶基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
在本說明書中，「含氮雜環基」的實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子的「雜環基」。
在本說明書中，「視需要經取代的雜環基」的實例包括視需要經由前述選自 取代基A群的取代基取代的雜環基。
在「視需要經取代的雜環基」中的取代基的數目，舉例而言，1至3個。當取代基的數目是2個以上時，各別的取代基可以相同或不相同。
在本說明書中，「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、胺甲醯基、胺硫甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，各視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非芳族雜環基選擇的1或2個取代基，而該等取代基各別視需要具有由鹵素原子、視需要經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基選擇的1至3個取代基」。
「醯基」的實例也包括烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基亞磺醯基。
本文中，烴-磺醯基意指與烴基結合的磺醯基，雜環基磺醯基意指與雜環基結合的磺醯基，烴-亞磺醯基意指與烴基結合的亞磺醯基以及雜環基亞磺醯基意指與雜環基結合的亞磺醯基。
「醯基」的較佳實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如，環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如，2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺 甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、5-至14-員芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)、胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)、亞磺酸基、C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、膦醯基及單-或二-C1-6烷基膦醯基(例如，二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺基」的實例，包括視需要具有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基之1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺基。
視需要經取代的胺基的較佳實例包括胺基、單-或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單-或二-C2-6烯胺基(例如，二烯丙胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(例如，環丙胺基、環己胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷胺基(例如，苄胺基、二苄胺基)、單-或二-(視需要經鹵化的C1-6烷基)- 羰胺基(例如，乙醯胺基、丙醯胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰胺基(例如，苯甲醯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰胺基(例如，苯甲基羰胺基)、單-或二-5-至14-員芳族雜環基羰胺基(例如，菸鹼醯胺基、異菸鹼醯胺基)、單-或二-3-至14-員非芳族雜環基羰胺基(例如，哌啶基羰胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰胺基(例如，第三丁氧基羰胺基)、5-至14-員芳族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苯甲基胺甲醯胺基)、C1-6烷基磺醯胺基(例如，甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基)、C6-14芳基磺醯胺基(例如，苯基磺醯胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如，N-苯甲醯基-N-甲胺基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺甲醯基。
視需要經取代的胺甲醯基的較佳實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰 基-胺甲醯基(例如，苯甲醯基胺甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺硫甲醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺硫甲醯基。
視需要經取代的胺硫甲醯基的較佳實例包括胺硫甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苯甲醯基胺硫甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺硫甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的胺磺醯基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單 -或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基選擇的1或2個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的胺磺醯基。
視需要經取代的胺磺醯基的較佳實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如，苯甲基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苯甲醯基胺磺醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，「視需要經取代的羥基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環基羰基、3-至14-員非芳族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基選擇之取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的羥基。
視需要經取代的羥基的較佳實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如，環己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苯甲氧基，苯 乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、三甲基乙醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苯甲基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環基羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環基羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，第三丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環基氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯氧基、C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基)、C7-16芳烷基-胺甲醯氧基(例如，苯甲基胺甲醯氧基)、C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，「視需要經取代的氫硫基(sulfanyl)」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳族雜環基選擇的取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的氫硫基及鹵化氫硫基。
視需要經取代的氫硫基的較佳實例包括氫硫基(-SH)、C1-6烷基硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷基硫基(例如，環己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、三甲基乙醯硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲醯基硫基)、5-至14-員芳族雜環基硫基(例如，吡啶硫基)及鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
在本說明書中，「視需要經取代的矽基」的實例包括視需要具有「由C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基選擇的1至3個取代基，該等取代基各別視需要具有選自取代基A群的1至3個取代基」的矽基。
視需要經取代的矽基的較佳實例包括三-C1-6烷基矽基(例如，三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
在本說明書中，「烴環」的實例包括C6-14芳族烴環、C3-10環烷及C3-10環烯。
在本說明書中，「C6-14芳族烴環」的實例包括苯及萘。
在本說明書中，「C3-10環烷」的實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷。
在本說明書中，「C3-10環烯」的實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。
在本說明書中，「雜環」的實例包括芳族雜環及非芳族雜環，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子作為環構成原子。
在本說明書中，「芳族雜環」的實例包括5-至14-員(較佳是5-至10-員)芳族雜環，係在碳原子之外，各含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子作為環構成原子。「芳族雜環」的較佳的實例包括5-或6-員單環芳族雜環例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；及
8-至4-員稠合多環(較佳是雙或三環)芳族雜環基例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪，萘并[2,3-b]噻 吩、啡噁噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、呔嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、啡啶、吖啶、啡嗪、啡噻嗪、啡噁嗪等。
在本說明書中，「非芳族雜環」的實例包括3-至14-員(較佳是4-至10-員)非芳族雜環，係在碳原子之外，含有由氮原子、硫原子及氧原子選擇的1至4個雜原子作為環構成原子。
較佳的「非芳族雜環」的實例包括3-至8-員單環非芳族雜環例如為氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷(oxirane)、環硫乙烷(thiirane)、氮雜環丁烷(azetidine)、氧雜環丁烷(oxetane)、硫雜環丁烷(thietane)、四氫噻吩(tetrahydrothiene)、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶(imidazolidine)、噁唑啉(oxazoline)、噁唑啶(oxazolidine)、吡唑啉(pyrazoline)、吡唑啶(pyrazolidine)、噻唑啉(thiazoline)、噻唑啶(thiazolidine)、四氫異噻唑、四氫噁唑、四氫異噁唑、哌啶、哌嗪(piperazine)、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫哌喃(dihydrothiopyrane)、四氫嘧啶、四氫嗒嗪、二氫哌喃、四氫哌喃、四氫硫哌喃、嗎啉、硫嗎啉、氮雜環庚烷(azepane)、二氮雜環庚烷、氮雜環庚三烯(azepine)、氮雜環辛烷(azocane)、二氮雜環辛烷、氧雜環庚烷(oxepane)等；及
9-至14-員稠合多環(較佳是雙或三環)非芳族雜環，例如二氫苯并呋喃、二氫苯并咪唑、二氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并異噻唑、二氫萘并[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹嗪(quinolizine)、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶、四氫苯并氮雜環基庚三烯、四氫喹噁啉、四氫啡啶、六氫啡噻嗪、六氫啡噁嗪、四氫呔嗪、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫噌啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖啶(tetrahydroacridine)、四氫啡嗪、四氫硫雜蒽(tetrahydrothioxanthene)、八氫異喹啉等。
在本說明書中，「含氮雜環」的實例包括含有至少一個氮原子作為環構成原子的「雜環」。
在本說明書中，「環狀基團」的實例包括「C3-10環烷基」、「C3-10環烯基」、「C6-14芳基」及「雜環狀基團」。
詳細闡述了式(I)中之每一符號的定義。
R1係氫原子、視需要經取代的C1-6烷基、或視需要經取代的C3-6環烷基。
「視需要經取代的C1-6烷基」及「視需要經取代的C3-6環烷基」中以R1表示之取代基的實例包括彼等類似於取代基A群者。該等基團可具有位於可取代位置的1至3個取代基。
R1較佳係
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個視需要經鹵化的C3-6環烷基(例如，環丙基、2,2-二氟環丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)，或
(3)C3-6環烷基(例如，環丁基)。
R1更佳係
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個視需要經鹵化的C3-6環烷基(例如，環丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、異丙基)，或
(3)C3-6環烷基(例如，環丁基)。
R2係視需要經取代的C1-6烷基、或視需要經取代的環狀基團。
「視需要經取代的C1-6烷基」及「視需要經取代的環狀基團」中以R2表示之取代基的實例包括彼等類似於取代基A者。該等基團可具有位於可取代位置的1至3個取代基。
R2較佳係視需要經取代之環狀基團。R2更佳係
(1)C3-6環烷基(例如，環己基)。
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基(例如，苯基)
(a)鹵素原子(例如，氟原子)，
(b)視需要經鹵化的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，以及
(d)視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))，
(3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基))：
(a)鹵素原子(例如，氯原子)，
(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、異丁基)：
(i)鹵素原子(例如，氟原子)，以及
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)C3-6環烷基(例如，環丁基)，以及
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，或
(4)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的9員至14員稠合多環非芳族雜環基團(例如，二氫苯并呋喃基(2,3-二氫-7-苯并呋喃基)、四氫吡唑并吡啶基 (4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]-3-吡啶基)、二氫吡唑并噁嗪基(6,7-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]-3-噁嗪基)：
(a)鹵素原子(例如，氟原子)，以及
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
R2特佳係，
(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基(例如，苯基)
(a)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，以及
(b)視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))，或
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))：
(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，以及
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
R3係視需要經取代的C1-6烷基。
「視需要經取代的C1-6烷基」中以R3表示之取代基的實例包括彼等類似於取代基A者。該基團可具有位於可取代位置的1至3個取代基。
R3較佳係未取代的C1-6烷基。
R3更佳係甲基。
R4係視需要經取代的C1-6烷基。
「視需要經取代的C1-6烷基」中以R4表示之取代基的實例包括彼等類似於取代基A者。該基團可具有位於可取代位置的1至3個取代基。
R4較佳係未取代的C1-6烷基。
R4更佳係甲基。
下式表示之基團的位置：-C(OH)R3R4(其中，R3及R4係如上文定義)，可係1H-吲唑環之苯環(環A)的4-位至7-位之任意者。其較佳係1H-咪唑環之5-位或6-位。
環A係視需要更經取代的苯環。
「視需要更經取代之苯環」中以環A表示的「苯環」除了經-C(OH)R3R4(其中，R3及R4如上文定義)取代之外，視需要更經取代。該取代基的實例包括彼等類似於取代基A群者。該環可具有位於可取代位置的1至3個取代基。
環A之除下式外的取代基：-C(OH)R3R4(其中，R3及R4係如上述定義)，較佳係鹵素原子(例如，氟原子)。
環A之除下式外的取代基的位置：-C(OH)R3R4(其中，R3及R4係如上文定義)，較佳係1H-吲唑環之4-位、5-位或7-位。
環A較佳係不具有除-C(OH)R3R4外之額外取代基，其中，R3及R4係如上述定義。
化合物(I)較佳係下列化合物，其中
R1係氫原子、視需要經取代的C1-6烷基、或視需要經取代的C3-6環烷基；
R2係視需要經取代之環狀基團；
R3係視需要經取代的C1-6烷基；
R4係視需要經取代的C1-6烷基；以及
環A係視需要更經取代的苯環。
化合物(I)更佳係下列化合物，其中 R1係
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個視需要經鹵化的C3-6環烷基(例如，環丙基、2,2-二氟環丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)，或
(3)C3-6環烷基(例如，環丁基)；R2係
(1)C3-6環烷基(例如，環己基)。
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基(例如，苯基)
(a)鹵素原子(例如，氟原子)，
(b)視需要經鹵化的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，以及
(d)視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))，
(3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基))：
(a)鹵素原子(例如，氯原子)，
(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、異丁基)：
(i)鹵素原子(例如，氟原子)，以及
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(c)C3-6環烷基(例如，環丁基)，以及
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，或
(4)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的9員至14員稠合多環非芳族雜環基團(例如，二氫苯并呋喃基(2,3-二氫-7-苯并呋喃基)、四氫吡唑并吡啶基(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]-3-吡啶基)、二氫吡唑并噁嗪基(6,7-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]-3-噁嗪基)：
(a)鹵素原子(例如，氟原子)，以及
(b)C1-6烷基(例如，甲基)；R3係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；R4係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；以及
環A係視需要更經鹵素原子(例如，氟原子)取代的苯環；
化合物(I)特佳係下列化合物，其中R1係
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個C3-6環烷基(例如，環丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、異丙基)，或
(3)C3-6環烷基(例如，環丁基)；R2係
(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基(例如，苯基)
(a)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，以及
(b)視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))，或
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))：
(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如， 甲基)，以及
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R3係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；R4係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；以及
環A為不具有除-C(OH)R3R4外之額外取代基的苯環，其中，R3及R4係如上述定義。
作為另一個態樣，化合物(I)較佳係下式表示之化合物(Ia)：
Figure 110113582-A0202-12-0033-43
其中R1a係
(1)視需要經1至3個視需要經鹵化的C3-6環烷基(例如，環丙基、2,2-二氟環丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、異丙基)，或
(2)C3-6環烷基(例如，環丁基)；R2a係
(1)C3-6環烷基(例如，環己基)，
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))：
(a)鹵素原子(例如，氯原子)，
(b)視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、異丙基、異丁基)，
(c)C3-6環烷基(例如，環丁基)，以及
(d)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或
(3)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之9員至14員稠合多環非芳族雜環基團(例如，二氫吡唑并噁嗪基(6,7-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]-3-噁嗪基))；R3a係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；R4a係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；以及
環Aa係不具有額外取代基的苯環，或
下式表示之化合物(Ib)：
Figure 110113582-A0202-12-0034-7
其中R1b係
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個視需要經鹵化的C3-6環烷基(例如，環丙基、2,2-二氟環丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)，或
(3)C3-6環烷基(例如，環丁基)；R2b係
(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基(例如，苯基)
(a)鹵素原子(例如，氟原子)，
(b)視需要經鹵化的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，以及
(d)視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))，
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基))：
(a)鹵素原子(例如，氯原子)，
(b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、異丁基)：
(i)鹵素原子(例如，氟原子)，以及
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，以及
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，或
(3)視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代的9員至14員稠合多環非芳族雜環基團(例如，二氫苯并呋喃基(2,3-二氫-7-苯并呋喃基)、四氫吡唑并吡啶基(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]-3-吡啶基)、二氫吡唑并噁嗪基(6,7-二氫吡唑并[5,1-b][1,3]-3-噁嗪基)；R3b係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；R4b係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；以及
環Ab係視需要在1H-吲唑環之4-位、5-位或7-位更經鹵素原子(例如，氟原子)取代的苯環；
作為另一個態樣，化合物(I)更佳係下式表示之化合物(Ia)：
Figure 110113582-A0202-12-0036-8
其中
R1a係C1-6烷基(例如，甲基)；
R2a係視需要經選自C1-6烷基(例如，甲基)及C1-6烷氧基(甲氧基)的1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))；
R3a係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
R4a係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；以及
環Aa係不具有額外取代基的苯環，或
下式表示之化合物(Ib)：
Figure 110113582-A0202-12-0036-9
其中 R1b係
(1)氫原子，
(2)視需要經1至3個視需要經鹵化的C3-6環烷基(例如，環丙基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、異丙基)，或
(3)C3-6環烷基(例如，環丁基)；R2b係
(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基(例如，苯基)
(a)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，以及
(b)視需要經1至3個C1-6烷基(例如，甲基)取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))，或
(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團(例如，吡唑基(4-吡唑基))：
(a)視需要經1至3個C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，以及
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R3b係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；R4b係未取代的C1-6烷基(例如，甲基)；以及
環Ab係不具有額外取代基的苯環。
化合物(I)之具體實例包括實施例1至89之化合物。
其中，化合物(I)較佳係
2-{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(實施例12)或其鹽，
2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(實施例41)或其鹽，
2-{1-(環丙基甲基)-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(實施例49)或其鹽，
2-(1-環丁基-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(實施例82)或其鹽，
2-[1-(環丙基甲基)-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(實施例84)或其鹽，或
2-[3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇(實施例85)或其鹽。
化合物(I)特佳係
2-{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(實施例12)或其鹽，
2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(實施例41)或其鹽，或
2-{1-(環丙基甲基)-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(實施例49)或其鹽。
當化合物係(I)鹽時，該鹽的實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、以及與鹼性或酸性胺基酸之鹽。金屬鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；以及鋁鹽。與有機鹼之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、 N,N'-二苄基伸乙二胺等。與無機酸之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。與有機酸之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。與鹼性胺基酸之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等。與酸性胺基酸之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：天冬胺酸、麩胺酸等。其中，藥學上可接受之鹽係較佳者。例如，當化合物具有酸性官能基時，該鹽的實例包括無機鹽諸如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等、銨鹽等；而當化合物具有鹼性官能基時，該鹽的實例包括與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽，以及與有機酸諸如乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。
當化合物(I)含有異構物諸如互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物及旋轉異構物時，異構物或混合物之任意者亦可涵蓋於本發明之化合物中。再者，當化合物(I)含有光學異構物時，分離自外消旋物的光學異構物涵蓋於化合物(I)中。
化合物(I)可以晶體形式獲得。單晶形式或晶體混合物可涵蓋於化合物(I)中。
化合物(I)可係藥學上可接受之共晶體或共晶體鹽。如本文所用，共晶體或共晶體鹽係意指在室溫由兩種或更多種獨特固體構成之晶形材料，該等獨特固體之每一者具有截然不同之物理特徵諸如結構、熔點及熔化熱、吸濕性、溶解性及安定性。共晶體或共晶體鹽可根據本身已知之共結晶方法製備。
化合物(I)可以為溶劑合物(例如，水合物)或非溶劑合物，並且兩者皆涵蓋於化合物(I)中。
經同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)標記或取代的化合物亦涵蓋於化合物(I)中。經同位素標記或取代的化合物可用作，例如，用於正電子發射斷層攝影術(PET)的示蹤劑(PET示蹤劑)，並且可望用於醫學診斷等領域。
本發明之化合物的製備方法係闡述於下。
於下列製備方法中使用之原材料化合物及反應劑以及每一步驟中獲得之化合物可各自為鹽之形式，並且此類鹽之實例包括彼等類似於本發明之化合物的鹽者等。
當每一步驟中獲得之化合物係游離形式時，其可根據本身已知之方法轉化為目標鹽。當每一步驟中獲得之化合物係鹽之形式時，其可根據本身已知之方法轉化為游離形式或其他鹽。
每一步驟中獲得之化合物可作為反應混合物或作為粗產物直接用於下一反應中。或者，每一步驟中獲得之化合物可根據本身已知之方法從反應混合物中分離並純化，該方法係例如分離手段諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、管柱層析等。
當每一步驟中使用之原材料化合物及反應劑係可商業獲得時，可直接使用該可商業獲得之產品。
於每一步驟之反應中，儘管反應時間係依據所使用之反應劑及溶劑之種類而變，但其通常為1分鐘至48小時，較佳係10分鐘至8小時，除非另外指定。
於每一步驟之反應中，儘管反應溫度係依據所使用之反應劑及溶劑之種類而變，但其通常為-78℃至300℃，較佳想-78℃至150℃，除非另外指定。
於每一步驟之反應中，儘管反應壓力係依據所述使用之反應劑及溶劑之種類而變，但其通常為1atm至20atm，較佳係1atm至3atm，除非另外指定。
微波合成儀諸如Biotage製造之Initiator等可用於每一步驟之反應。儘管反應溫度係依據所使用之試劑及溶劑之種類而變，但其通常為室溫至300℃，較佳想50℃至250℃，除非另外指定。儘管反應時間係依據所使用之反應劑及溶劑之種類而變，但其通常為1分鐘至48小時，較佳係1分鐘至8小時，除非另外指定。
於每一步驟之反應中，相對於受質，該試劑係以0.5當量至20當量，較佳0.8當量之5當量之量使用，除非另外指定。當該試劑用作觸媒時，相對於受質，該試劑係以0.001當量至1當量，較佳0.01當量至0.2當量之量使用。當該試劑用作反應溶劑時，該試劑係以溶劑量使用。
除非另外指定，否則每一步驟之反應係於無溶劑下實施，或藉由將原材料化合物溶解或分散於合適溶劑中而實施。溶劑之實例包括彼等揭示於實施例中者以及下列溶劑。
醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚類：乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等；
飽和烴類：環己烷、己烷等；
醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等；
鹵烴類：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈類：乙腈等；
亞碸類：二甲基亞碸等；
芳族有機鹼類：吡啶等；
酐類：乙酸酐等；
有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
無機酸類：鹽酸、硫酸等；
酯類：乙酸乙酯等；
酮類：丙酮、甲乙酮等；
水。
上述溶劑可以其兩個或更多個種類的適宜比率之混合物使用。
當鹼用於每一步驟之反應時，其實例包括彼等揭示於實施例中者以及下列鹼。
無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；
有機鹼類：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金屬烷氧化物類：乙醇鈉、第三丁醇鉀等；
鹼金屬氫化物類：氫化鈉等；
金屬胺化物類：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰等；
有機鋰類：正丁基鋰等。
當酸或酸觸媒用於每一步驟之反應時，其實例包括彼等揭示於實施例中者以及下列酸及酸觸媒。
無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；
有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；
路易士酸：三氟化硼乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
除非另外指定，否則每一步驟之反應係根據本身已知之方法實施，例如，揭示於日本化學會編撰之「實驗化學講座(第五版)」第13至19卷(Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Society of Japan ed.))、日本化學會編撰之「新實驗化學講座」第14至15卷(Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society of Japan ed.))、「精細有機化學(修正第二版)」(Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo))、「有機命名反應，反應機制與實質(修正版)」(Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,Revised Edition(Hideo Togo,Kodansha))、「有機合成(合訂本)」第I至VII卷(ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc.))、「現代實驗室有機合成，標準實驗過程彙編」(Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY))、「雜環化學總論」第1至14卷(Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan))、「命名反應於有機合成中之策略性應用」(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Kiyoshi Tomioka譯，Kagakudojin))、「有機轉化總論」(Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989)等中之方法或揭示於實施例中之方法。
於每一步驟中，官能基之保護或去保護反應係根據本身已知之方法實施，例如，揭示於「有機合成中之保護基(第四版)」(“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts))、「保護基(第三版)」(“Protecting Groups 3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski))等中之方法或揭示於實施例中之方法。
用於醇等之羥基及酚系羥基的保護基之實例包括醚型保護基，諸如甲氧基甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫吡喃基醚等；羧酸酯型保護基，諸如乙酸酯等；磺酸酯型保護基，諸如甲磺酸酯等；碳酸酯型保護基，諸如第三丁基碳酸酯等等。
用於醛之羰基的保護基之實例包括縮醛型保護基，諸如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基，諸如1,3-二噁烷等等。
用於酮之羰基的保護基之實例包括縮酮型保護基，諸如二甲基縮酮等；環狀縮酮型保護基，諸如1,3-二噁烷等；肟型保護基，諸如O-甲基肟等；腙型保護基，諸如N,N-二甲基腙等等。
用於羧基的保護基之實例包括酯型保護基，諸如甲酯等；醯胺型保護基，諸如N,N-二甲基醯胺等等。
用於巰基的保護基之實例包括醚型保護基，諸如苄基硫醚等；酯型保護基，諸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯等等。
用於胺基基團及芳族雜環諸如咪唑、吡咯、吲哚等的保護基之實例包括胺基甲酸酯型保護基，諸如胺基甲酸苄酯等；醯胺型保護基，諸如乙醯胺等；烷基胺型保護基，諸如N-三苯基甲胺等；磺醯胺型保護基，諸如甲磺醯胺等等。
該保護基可根據本身已知之方法去除，例如，藉由採用使用酸、鹼、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、氟化四丁基銨、醋酸鈀、鹵化三烷基矽(例如，碘化三甲基矽、溴化三甲基矽)等之方法、還原方法等。
當於每一步驟中實施還原反應時，所使用之還原劑的實例包括金屬氫化物，諸如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨等；硼烷類，諸如硼烷四氫呋喃複合物等；雷氏(Raney)鎳；雷氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。當還原碳-碳雙鍵或三鍵時，可採用使用觸媒諸如鈀碳、Lindlar式觸媒等的方法。
當於每一步驟中實施氧化反應時，所使用的氧化劑之實例包括過氧化物，諸如間氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、第三丁基氫過氧化物等；過氯酸鹽，諸如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽，諸如氯酸鈉等；亞氯酸鹽，諸如亞氯酸鈉等；過碘酸鹽，諸如過碘酸鈉等；高價態碘試劑，諸如亞碘醯苯等；含錳試劑，諸如二氧化錳、高錳酸鉀等；鉛類，諸如四乙酸鉛等；含鉻試劑，諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、Jones氏試劑等；鹵素化合物，諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
當於每一步驟中實施自由基環化反應時，所使用的自由基起始劑的實例包括偶氮化合物，諸如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基起始劑，諸如4-4’-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；於空氣或氧存在下之三乙基硼；過氧化苯甲醯等。所使用的自由基反應劑之實例包括三丁基錫烷、參(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
當於每一步驟中實施Wittig反應時，所使用的Wittig試劑之實例包括亞烷基膦烷。亞烷基膦烷可根據本身已知之方法製備，例如，藉由令鏻鹽與強鹼反應。
當於每一步驟中實施Horner-Emmons反應時，所使用的試劑之實例包括膦乙酸酯，諸如二甲基膦乙酸甲酯、二乙基膦乙酸乙酯等；以及鹼類，諸如鹼金屬氫化物、有機鋰等。
當於每一步驟中實施Friedel-Crafts反應時，路易士酸與醯氯之組合或路易士酸與烷基化劑(例如，烷基鹵化物、醇、烯烴等)之組合係用作試劑。或者，亦可使用有機酸或無機酸來代替路易士酸，並且亦可使用酐諸如乙酸酐等來代替醯氯。
當於每一步驟中實施芳族親核取代反應時，親核劑(例如，胺、咪唑等)及鹼(例如，有機鹼等)係用作試劑。
當於每一步驟中實施藉由碳陰離子進行之親核加成反應、藉由碳陰離子進行之親核1,4-加成反應(Michael加成反應)或藉由碳陰離子進行之親核取代反應時，所使用的用於生成碳陰離子之鹼之實例包括有機鋰、金屬烷氧化物、無機鹼、有機鹼等。
當於每一步驟中實施格任亞反應時，所使用的格任亞試劑之實例包括鹵化芳基鎂，諸如溴化苯基鎂等；以及鹵化烷基鎂，諸如溴化甲基鎂等。格任亞試劑可根據本身已知之方法製備，例如，藉由令烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂於作為溶劑之醚或四氫呋喃等中反應。
當於每一步驟中實施Knoevenagel縮合反應時，具有兩個拉電子基團之活化亞甲基的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及鹼(例如，有機鹼、金屬烷氧化物、無機鹼)係用作試劑。
當於每一步驟中實施Vilsmeier-Haack反應時，磷醯氯及醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)係用作試劑。
當於每一步驟中實施醇、烷基鹵化物或磺酸酯之疊氮化反應時，所使用的疊氮化劑之實例包括疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉等。例如，對於醇之疊氮化反應，可採用使用疊氮磷酸二苯酯及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基矽基疊氮化物及路易士酸的方法等。
當於每一步驟中實施還原性胺化反應時，所使用的還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當受質為胺化合物時，所使用的羰基化合物之實例包括多聚甲醛、醛類諸如乙醛等、以及酮類諸如環己酮等。當受質為羰基化合物時，所使用的胺之實例包括氨、一級胺類諸如甲胺等；二級胺類諸如二乙胺等等。
當於每一步驟中實施Mitsunobu反應時，偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及三苯基膦係用作試劑。
當於每一步驟中實施酯化反應、醯胺化反應或脲形成反應時，所使用的試劑之實例包括醯鹵，諸如醯氯、醯溴等；活化之羧酸，諸如酐；活化之酯；硫酸酯等。羧酸的活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑，諸如，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三嗪縮合劑，諸如n-水合氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMT-MM)等；碳酸酯縮合劑，諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama試劑)；亞硫醯氯；鹵甲酸低級烷基酯，諸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；其組合等。當使用碳二亞胺縮合劑時，可將添加 劑諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等加入反應體系中。
當於每一步驟中實施偶合反應時，所使用的金屬觸媒之實例包括鈀化合物，諸如醋酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、氯化1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)等；鎳化合物，諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物，諸如氯化參(三苯基膦)銠(III)等；鈷化合物；銅化合物，諸如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物等。此外，可將鹼加入反應體系中，其實例包括無機鹼等。
當於每一步驟中實施硫代羰基化反應時，五硫化二磷典型係用作硫羰基化劑。或者，亦可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑(例如，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson試劑)等)替代五硫化二磷。
當於每一步驟中實施鹵化反應時，所使用的鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯等。此外，可藉由令自由基起始劑諸如熱、光、過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈等經歷該反應體系反義而將該反應加速。
當於每一步驟中實施羥基基團之鹵化反應時，所使用的鹵化劑之實例包括無機酸之氫鹵酸鹽及醯鹵，詳而言，對於氯化，鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等；對於溴化，48%氫溴酸等。此外，可採用藉由令醇與三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳等反應而產生烷基鹵化物的方法。或者，亦可採用經由兩個步驟產生烷基鹵化物的方法，該兩個步驟包括將醇轉化為相對應之磺酸酯，然後領該磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應。
當於每一步驟中實施Arbuzov反應時，所使用的試劑之實例包括烷基鹵化物，諸如溴乙酸乙酯等；以及亞磷酸酯，諸如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三異丙酯等。
當於每一步驟中實施磺酸酯化反應時，所使用的磺酸化劑包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。
當於每一步驟中實施水解反應時，酸或鹼係用作試劑。對於第三丁酯之酸水解反應，可加入甲酸、三乙基矽烷等以還原性地捕獲作為副產物之第三丁基陽離子。
當於每一步驟中實施脫水反應時，所使用的脫水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
當於每一步驟中實施烷基化反應時，親電劑(例如，烷基鹵化物等)及鹼(例如，有機鹼、無機鹼、金屬烷氧化物、金屬胺化物等)之組合係用作試劑。
化合物(I)可根據下列製備方法A至L或與其類似之方法合成。方案之化學式中的每一符號係如上文定義，除非另外指定。HAL係鹵素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子)。R9係視需要經取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。R10係氫原子或取代基。
此外，當需要時，化合物(I)可藉由單獨地執行去保護反應、醯胺化反應、脲形成、烷基化反應、Mitsunobu反應、氧化反應、還原反應、鹵化反應、偶合反應、藉由碳陰離子之親核加成反應、格任亞反應、脫水反應等或執行其兩者或更多者之組合而合成。
化合物(I)可自化合物(1)以及衍生自化合物(1)之各起始材料根據下述方案1至4中所示之方法製備。於該等式中，HAL係鹵素原子(例如，氯原 子、溴原子、碘原子)，R9係視需要經取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，P1係保護基團，並且其他符號係如上文定義。
Figure 110113582-A0202-12-0050-10
化合物(1)可輕易地商購或可根據自身抑制之方法製備。
化合物(2)可藉由令化合物(1)於金屬觸媒之存在下進行一氧化碳插入反應而製備。待使用之金屬觸媒的實例包括鈀化合物，諸如醋酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二-苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)氯化物等。此外，鹼可加入該反應系統中。此類鹼的實例包括有機鹼類諸如三乙胺、二異丙基乙基胺等。醇(R9-OH)諸如甲醇、乙醇等係用作反應溶劑，以及，醇之取代基R9係作為化合物(2)之酯基團的取代基引入。
化合物(3)可藉由令化合物(2)進行格任亞反應而製備。格任亞試劑的實例包括鹵化烷基鎂諸如溴化甲基鎂等。格任亞試劑可根據自身已知之方法製備，例如，藉由令對應於R3及/或R4的烷基鹵化物與金屬鎂在醚或四氫呋喃溶劑中反應，或者可直接使用可商購的格任亞試劑。
化合物(4)可藉由令化合物(3)進行鹵化反應而製備。所使用的鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯、碘等。此外，可藉由向反應系統中加入無機鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等而將該反應加速。
化合物(5)可藉由令化合物(4)進行烷基化反應而製備。作為反應試劑，可使用對應於R1的親電子劑(例如，烷基鹵化物、環烷基鹵化物等)與鹼(例如，有機鹼類、無機鹼類、金屬烷氧化物、金屬醯胺化物等)的組合。親電子劑可輕易地商購或可根據自身抑制之方法製備。
化合物(I)可藉由令化合物(5)與化合物(6)進行偶合反應而製備。待用於偶合反應中之金屬觸媒的實例包括鈀化合物，諸如醋酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、氯化1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)等；鎳化合物，諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物，諸如氯化參(三苯基膦)銠(III)等；鈷化合物；銅化合物，諸如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物等。此外，鹼可加入該反應系統中。此類鹼的實例包括無機鹼類等。化合物(6)可輕易地商購或可根據自身已知之方法製備。
Figure 110113582-A0202-12-0052-11
化合物(7)可藉由令化合物(2)進行鹵化反應而製備。所使用的鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯、碘等。此外，可藉由向反應系統中加入無機鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等而將該反應加速。
化合物(8)可藉由令化合物(7)進行烷基化反應而製備。作為反應試劑，可使用對應於R1的親電子劑(例如，烷基鹵化物、環烷基鹵化物等)與鹼(例如，有機鹼類、無機鹼類、金屬烷氧化物、金屬醯胺化物等)的組合。親電子劑可輕易地商購或可根據自身已知之方法製備。
化合物(9)可藉由令化合物(8)與化合物(6)進行偶合反應而製備。待用於偶合反應中之金屬觸媒的實例包括鈀化合物，諸如醋酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、氯化1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)等；鎳化合物，諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物，諸如氯化參(三苯基膦)銠(III)等；鈷化合物；銅化合物，諸如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物等。此外，鹼可加入該反應系統中。此類鹼的實例包括無機鹼類等。化合物(6)可輕易地商購或可根據自身已知之方法製備。
化合物(I)可藉由令化合物(9)進行格任亞反應而製備。格任亞試劑的實例包括鹵化烷基鎂諸如溴化甲基鎂等。格任亞試劑可根據自身已知之方法製備，例如，藉由令對應於R3及/或R4的烷基鹵化物與金屬鎂在醚或四氫呋喃溶劑中反應，或者可直接使用可商購的格任亞試劑。
Figure 110113582-A0202-12-0053-12
化合物(10)可藉由令化合物(7)進行NH基團之去保護反應而製備。保護基團的實例包括甲氧基甲基、苄基、第三丁基二甲基矽基、四氫吡喃基等。可根據自身已知之方法或與其類似的方法將此等保護基團引入化合物(7)的NH基團中。
化合物(11)可藉由令化合物(10)與化合物(6)進行偶合反應而製備。待用於偶合反應中之金屬觸媒的實例包括鈀化合物，諸如醋酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、氯化1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)等；鎳化合物，諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物，諸如氯化參(三苯基膦)銠(III)等；鈷化合物；銅化合物， 諸如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物等。此外，鹼可加入該反應系統中。此類鹼的實例包括無機鹼類等。化合物(6)可輕易地商購或可根據自身已知之方法製備。
化合物(12)可藉由令化合物(11)進行格任亞反應而製備。格任亞試劑的實例包括鹵化烷基鎂諸如溴化甲基鎂等。格任亞試劑可根據自身已知之方法製備，例如，藉由令對應於R3及/或R4的烷基鹵化物與金屬鎂在醚或四氫呋喃溶劑中反應，或者可直接使用可商購的格任亞試劑。
化合物(I)(其中，R1係氫)可藉由令化合物(12)進行去保護反應而製備。
Figure 110113582-A0202-12-0054-13
化合物(13)可藉由令化合物(11)進行去保護反應而製備。
化合物(I)(其中，R1係氫)可藉由令化合物(13)進行格任亞反應而製備。格任亞試劑的實例包括鹵化烷基鎂諸如溴化甲基鎂等。格任亞試劑可根據自身已知之方法製備，例如，藉由令對應於R3及/或R4的烷基鹵化物與金屬鎂在醚或四氫呋喃溶劑中反應，或者可直接使用可商購的格任亞試劑。
就化合物(I)之組態異構物(E形式、Z形式)而言，當出現異構化時，可例如根據傳統分離手段諸如萃取、再結晶、蒸餾、層析等將他們分離並純化以獲得純化合物。此外，亦可藉由根據揭示在日本化學會編撰之「新實驗化學講座(十四)」(Shin Jikken Kagaku Kouza 14)第251至253頁、日本化學會編撰之「實 驗化學講座(十九)(第四版)」(4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19)第273至274頁中之方法或與其類似之方法，使用加熱、酸觸媒、過渡金屬錯合物、金屬觸媒、自由基觸媒、光照射、強鹼觸媒等獲得相對應之純異構物。
依據取代基之種類，化合物(I)含有立體異構物，並且每一立體異構物及其混合物係涵蓋於本發明中。
當藉由上述反應獲得作為游離形式之目標產物時，可根據傳統方法將其轉化為鹽；或當獲得作為鹽之目標產物時，可根據傳統方法將其轉化為游離形式或其他鹽。如是獲得之化合物(I)亦可根據已知方法諸如轉移、濃縮、溶劑萃取、蒸餾、結晶、再結晶、層析等從反應混合物單離並純化。
當化合物(I)含有組態異構物、構型異構物等時，若需要，可根據上述分離及純化方法單離每一者。此外，當化合物(I)係外消旋物時，d形式與l形式或者S形式與R形式可根據傳統光學解析而得以單離。
如是獲得之化合物(I)、該化合物之其他反應中間產物及其起始化合物可根據本身已知之方法從反應混合物單離並純化，該方法係例如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析、薄層層析、製備型高效液相層析術(製備型HPLC)、中壓製備型液相層析術(中壓製備型LC)等。
化合物(I)之鹽可根據本身已知之方法製備。例如，當化合物(I)係鹼性化合物時，其可藉由加成無機酸或有機酸而製備；或當化合物(I)係酸性化合物時，藉由加成有機鹼或無機鹼而製備。
當化合物(I)含有光學異構物時，每一光學異構物及其混合物係涵蓋於本發明中，並且，若需要，此等異構物可根據本身已知之方法進行光學離析或可分別地製備。
本發明之化合物係預期可作為用於預防或治療例如下列之疾病的藥劑而用於哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人等)：
(1)精神性疾病(例如，抑鬱症、重度抑鬱症、雙極性抑鬱症、神經官能性憂鬱障礙、情緒失常(季節性情緒失調等)、復發性抑鬱症、產後抑鬱症、精神壓力障礙、抑鬱症候群、躁症、焦慮、廣泛性焦慮疾患、焦慮症候群、恐慌症、畏懼症、社交畏懼症、社交焦慮症、強迫性精神障礙、創傷後壓力症候群、創傷後精神壓力障礙、Tourette氏症候群、自閉症、脆弱X染色體症候群、Rett氏症候群、適應障礙症、躁鬱症、精神官能症、思覺失調症(例如，正性症候、負性症候、認知受損)、慢性疲勞症候群、焦慮精神官能症、強迫性神經官能症、恐慌症、癲癇、焦慮症、焦慮、焦慮心理狀態、情緒異常、循環性情感疾患、神經興奮症、昏厥、成癮、性慾減退、注意力缺陷過動症(ADHD)、重型精神病性抑鬱症、難治性重度抑鬱症、治療阻抗性抑鬱症、抑鬱疾患僵直症、青春型思覺失調症、妄想型思覺失調症)，
(2)神經退化性疾病[例如，進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌萎縮、阿茲海默症、阿茲海默型老年癡呆、巴金森症、亨汀頓症、多發性梗塞癡呆、額顳葉癡呆、巴金森型癡呆、進行性核上神經麻痺症、Pick氏症候群、皮質基底節退化、唐氏病、血管性癡呆、腦炎後巴金森症候群、路易體失智症、多系統萎縮、Friedreich運動失調、HIV失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、運動神經生成疾病(MND)、庫賈氏病或普里昂疾病、腦性麻痺、進行性核上神經麻痺症、創傷性腦損傷、青光眼、多發 性硬化、視神經脊髓炎(NMO)、術後認知功能障礙(POCD)、術後譫妄(POD)、譫妄]，
(3)年齡相關之認知記憶障礙(例如，年齡相關之記憶障礙、老年失智症)，
(4)睡眠障礙(例如，內因性睡眠障礙(例如，心理生理性失眠等)、外因性睡眠障礙、晝夜節律性睡眠障礙(例如，時區改變症候群(時差)、輪班工作睡眠障礙、不規則之睡-醒型態、睡眠相位後移症候群、睡眠相位前移症候群、非24小時睡-醒等)、異睡症、與內部醫學或精神障礙(例如，慢性阻塞性肺病、阿茲海默症、帕金森症、腦血管性失智症、思覺失調症、抑鬱症、焦慮精神官能症)相關之睡眠障礙、精神壓力失眠、失眠、失眠性神經官能症、睡眠呼吸中止症候群)，
(5)由麻醉劑、創傷性疾病或神經退化性疾病等造成之呼吸窘迫，
(6)創傷性腦損傷、腦中風、腦浮腫、腦缺血、缺血、神經性厭食症、飲食障礙、神經性食慾缺乏、食慾過盛、其他飲食障礙、酒精依賴症、酒精濫用、酒中毒性健忘症、酒中毒性妄想症、酒精偏愛、酒精戒斷、酒中毒性精神病、酒精中毒、酒中毒性嫉妒症、酒中毒性狂躁、酒精依賴性精神異常、酒中毒性精神病、嗜藥症、恐藥症、藥物癖、藥物戒斷、偏頭痛、壓力性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、肥胖、糖尿病、特發性肌痙攣、Meniere氏病、自主神經失調症、脫髮、青光眼、高血壓、心臟病、心搏過速、鬱血性心衰竭、換氣過度、支氣管哮喘、呼吸中止、嬰兒猝死症候群、發炎性疾病、過敏性疾病、陽痿、更年期障礙、不孕症、腫瘤(例如，癌症、肝腫瘤、結腸腫瘤、乳房腫瘤、前列腺腫瘤、神經母細胞瘤、骨腫瘤、口腔腫瘤、肥胖細胞瘤、膽管癌、Lewis肺癌等)、由HIV感染引起的免疫缺陷症候群、由壓力引起的免疫缺陷症候群、腦脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代謝症候群、骨質疏鬆症、胃潰瘍、腸躁症候群、發炎性腸病、 潰瘍性結腸炎、克隆氏病、壓力性胃腸障礙、壓力性嘔吐、腹瀉、便秘、術後腸阻塞、類風濕性關節炎、骨關節炎、功能性消化不良、感覺過敏、胰島素阻抗、拳擊手型失智症、噁心、嘔吐、腫瘤轉移、腦損傷、癲癇、體重變化、體重增加、體重減輕、結腸炎、酒精中毒、體溫過低、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、動脈粥樣硬化、感染、肌肉痙攣、高血壓、中風、嬰兒期惡性移動性部分癲癇、糖尿病、第2型糖尿病、血脂異常、內臟肥胖、低眼壓、厭食症、纖維化、心肌梗塞、惡病體質、誘發性精神障礙、運動失調、AIDS消耗症候群、肝硬化性心肌病、尿毒症性瘙癢、神經行為學表現、腎小管間質性腎炎及眼色素層炎症候群、間質性膀胱炎、色素沉著性視網膜炎、自體免疫性疾病、冠狀動脈疾病、阿斯匹靈誘發性哮喘、血小板貯池缺陷、糖尿病性胚胎病、Arthus型蕁麻疹、氣喘、毒性油症候群、耳炎等，
(7)疼痛(例如，發炎性疼痛、癌性疼痛、神經病性疼痛、急性疼痛、與周圍神經病變相關之疼痛、中樞性疼痛、纖維肌痛、鐮形血球貧血症中的血管閉塞性疼痛危象、多發性硬化介導的痙攣或疼痛、功能性胸痛、複雜區域性疼痛症候群等)，
(8)溶酶體病[例如，Gaucher氏病、Krabbe氏病、Niemann-Pick症候群]等。
由於本發明之化合物具有優異的細胞退化抑制性作用，故可以預期對於上揭疾病的傑出預防性或治療性效果。
由於本發明之化合物亦具有優異之運動神經元退化抑制性作用故可預期對於運動神經元疾病(例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌 萎縮、巴金森氏症、路易氏體失智症、多系統萎縮、Friedreich運動失調)等的傑出預防性或治療性效果。
化合物(I)可用作前驅藥。
化合物(I)之前驅藥意指在活體內於生理條件下由於酵素、胃酸等之反應而轉化為化合物(I)的化合物，換言之，藉由根據酶之氧化、還原、水解等轉化為化合物(I)的化合物；藉由胃酸等所致之水解轉化為化合物(I)的化合物。
化合物(I)之前驅藥可包括藉由令化合物(I)之胺基基團進行醯化、烷基化或磷酸化而獲得之化合物(例如，藉由令化合物(I)中之胺基基團進行二十二烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環己烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化或第三丁基化等而獲得之化合物)；藉由令化合物(I)中之羥基基團進行醯化、烷基化、磷酸化或硼化而獲得之化合物(例如，藉由令化合物(I)之羥基基團進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化等而獲得之化合物)；藉由令化合物(I)之羧基基團進行酯化或醯胺化而獲得之化合物(例如，藉由令化合物(I)之羧基基團進行乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰基氧乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環己烯-4-基)甲酯化、環己基氧羰基乙酯化或甲基醯胺化等而獲得之化合物)等。此等化合物之任意者可藉由本身已知之方法從化合物(I)製備。化合物(I)之前驅藥可係在生理條件下轉化為化合物(I)的化合物，如Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)中所揭示。
本發明之化合物於體內動力學方面(例如，血漿藥物半衰期、腦內可轉移性、代謝安定性)係傑出者，顯示低毒性(例如，就急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性等層面而言作為藥品係更為傑出者)。本發明之化合物係直接用作藥品或用作與藥學可接受之載劑等混合的醫藥組成物，待安全地經口服或經腸胃外投予至哺乳動物(例如，人、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊和山羊)。「腸胃外」的實例包括靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內及腫瘤內投予，投予至腫瘤等的附近，以及直接投予至病灶。
儘管本發明之化合物的劑量依據投予途徑、症候等而變，但當例如化合物係經口服投予至患有肌萎縮性脊髓側索硬化症的患者(成年人，體重40至80kg，例如，60kg)時，劑量為例如0.001至1000mg/kg體重/天，較佳0.01至100mg/kg體重/天，更佳0.1至10mg/kg體重/天。該量可以每天分1至3個部分投予。
含有本發明之化合物的藥品可單獨地或作為含有本發明之化合物及藥學可接受之載劑的醫藥組成物，根據自身已知之作為藥物製劑製備方法(例如，日本藥典等中揭示之方法)的方法使用。含有本發明化合物之藥品可安全地投予，其形式為，例如，片劑(包括糖衣片、膜衣片、舌下片、口腔崩解片、口頰片等)、丸劑、粉末劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、口含錠、糖漿劑、液體、乳液、懸浮體、控釋製劑(例如，立即釋放製劑、持續釋放微膠囊)、噴霧劑、膜劑(例如，口腔崩解膜、口腔黏膜接著膜)、注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹膜注射劑)、滴注劑、透皮吸收型製劑、油膏、洗劑、接著製劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小丸劑、鼻腔製劑、肺部製 劑(吸入劑)、滴眼液等，口服或腸胃外地投予(例如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內投予以及投予至病灶)。
作為前述的「藥學可接受之載劑」，可使用傳統地用作製劑材料(起始材料)的各種有機或無機載劑。例如，賦形劑、潤滑劑、黏著劑、崩解劑等係用於固體製劑，而溶劑、溶解劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、平滑劑等係用於液體製劑。若必要，亦可使用製劑添加劑諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、晶形纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠質二氧化矽等。
黏合劑之實例包括晶形纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑之實例包括界面活性劑諸如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄二甲烴銨、氯化苯索寧、單硬脂酸甘油酯等；以及親 水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等張劑之實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
緩衝劑之實例包括緩衝溶液諸如磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
平滑劑之實例包括苯甲醇等。
防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
儘管醫藥組成物根據劑型、投予方法、載劑等而變，但其可根據傳統方法藉由將本發明之化合物以通常佔製劑總量之0.01至100%(w/w)，較佳0.1至95%(w/w)的比例製備。
本發明之化合物可與其他活性成分(後文中簡寫為伴隨藥物)合用。
伴隨藥物之實例包括下列：苯二氮卓類(氯二氮平、二氮平、氯氮平鉀、勞拉氮平(lorazepam)、可那氮平、三氮二氮平等)、L型鈣通道抑制劑(普瑞巴林(pregabalin)等)、三環或四環抗抑鬱藥(鹽酸依米帕明、鹽酸阿米替林、鹽酸地昔帕明、鹽酸氯米帕明等)、選擇性血清素再吸收抑制劑(馬來酸氟伏沙明、鹽酸氟西汀、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、草酸依地普侖(escitalopram oxalate)等)、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(鹽酸文拉法辛、鹽酸度洛西汀(duloxetine)、鹽酸去甲文拉法辛等)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)等)、去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(鹽酸安非他酮(bupropion)等)、米氮平(mirtazapine)、鹽酸曲唑酮(trazodone)、鹽酸奈法唑酮 (nefazodone)、鹽酸安非他酮、馬來酸司普替林(setiptiline)、5-HT1A促效劑(鹽酸丁螺環酮、枸櫞酸坦度螺酮(tandospirone)、鹽酸奧莫佐坦(osemozotan)等)、5-HT3拮抗劑(氰美馬嗪(Cyamemazine)等)、心臟非選擇性β抑制劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸氧烯洛爾(oxprenolol)等)、組織胺H1拮抗劑(鹽酸羥嗪(hydroxyzine)等)、針對思覺失調症之治療性藥物(氯丙嗪、氟派醇、舒必利(sulpiride)、氯氮平、鹽酸三氟拉嗪(trifluoperazine)、鹽酸氟非那嗪(fluphenazine)、奧氮平、延胡索酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥物(美普巴等)、速激肽(tachykinin)拮抗劑(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用於促代謝型麩胺酸受體之藥物、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(鹽酸阿米貝隆(amibegron)等)、GAT-1抑制劑(鹽酸噻加賓(tiagabine)等)、N型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸部分的促效劑、NMDA拮抗劑(美金剛等)、周圍苯二氮卓類受體促效劑、血管加壓素拮抗劑、血管加壓素V1b拮抗劑、血管加壓素V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、類鴉片拮抗劑、類壓片促效劑、尿苷、菸鹼酸受體促效劑、甲狀腺激素(T3,T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑(硫酸苯乙肼、硫酸反苯環丙胺(tranylcypromine)、嗎氯貝胺(moclobemide)等)、5-HT2A拮抗劑、5-HT2A反向促效劑、COMT抑制劑(恩他卡朋(entacapone)等)、針對雙極性障礙的治療性藥物(碳酸鋰、偉伯益酸鈉、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、非爾氨脂(felbamate)等)、大麻素CB1拮抗劑(利莫那班(rimonabant)等)、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗ADHD藥物(鹽酸哌醋甲酯、鹽酸甲基安非他明等)、針對酒精中毒的治療性藥物、針對自閉症的治療性藥物、針對慢性疲勞症候群的治療性藥物、針對痙攣的治療性藥物、針對纖維肌痛症候群的治療性藥物、針對頭痛的治療性藥物、針對失眠的治療性藥物(依替唑侖(etizolam)、佐匹克隆(zopiclone)、三唑侖 (triazolam)、唑吡坦(zolpidem)、雷美替胺(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等)、針對戒菸的治療性藥物、針對重症肌無力的治療性藥物、針對腦梗塞的治療性藥物、針對燥症的治療性藥物、針對嗜睡的治療性藥物、針對疼痛的治療性藥物、針對輕鬱症的治療性藥物、針對自主神經失調症的治療性藥物、針對男性和女性性功能障礙的治療性藥物、針對偏頭痛的治療性藥物、針對病理學賭徒的治療性藥物、針對不寧腿症候群的治療性藥物、針對物質成癮治療性藥物、針對酒精相關症候群的治療性藥物、針對腸燥症候群的治療性藥物、針對阿茲海默症的治療性藥物(多奈派齊、加蘭他敏(galanthamine)、美金剛、卡巴拉汀(rivastigmine)等)、針對巴金森症的治療性藥物(左旋多巴、碳度巴、苄絲肼(benserazide)、司來吉蘭(selegiline)、唑尼沙胺(zonisamide)、恩他卡朋、阿曼他丁、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、阿朴嗎啡、卡麥角林(cabergoline)、溴麥角克普汀、伊曲茶鹼(istradefylline)、苯海索(trihexyphenidyl)、普敏太定、培高利特(pergolide)等)、針對亨汀頓症的治療性藥物(鹽酸氯丙嗪、氟派醇、利舍平等)、針對Gaucher氏病的治療性藥物(伊米苷酶(imiglucerase)、他利西酶(taliglucerase alfa)、阿葡糖苷酶α(velaglucerase alfa)、依利格魯司(eliglustat)、美格魯司(miglustat)等)、針對ALS的治療性藥物(利魯唑等、神經滋養因子等)、針對多發性硬化的治療性藥物(分子靶向藥物，諸如芬戈莫德(fingolimod)、干擾素β1b、那他珠單抗(natalizumab)等)、抗癲癇藥物(苯妥英、卡巴馬平、苯巴比妥、乙苯嘧啶二酮、唑尼沙胺、偉伯益酸鈉、乙琥胺(ethosuximide)、二氮平、硝西泮(nitrazepam)、可那氮平、氯巴佔(clobazam)、加巴噴丁(gabapentin)、托吡酯(topiramate)、拉莫三嗪、左乙拉西坦、司替戊醇(stiripentol)、盧非醯胺(rufinamide)等)、針對脂質異常的治療性藥物諸如降膽固醇藥物(斯他汀系列(普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀、辛伐他 汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等、貝特類(fibrate)(克氯吩貝等)、角鯊烯合成酶抑制劑)、針對失智症所致之異常行為的治療性藥物或失智症所致之漂泊癖抑制劑(鎮定劑、抗焦慮藥物等)、凋亡抑制劑、抗肥胖藥物、針對糖尿病的治療性藥物、針對高血壓的治療性藥物、針對低血壓的治療性藥物、針對風濕病(DMARD)的治療性藥物、抗癌藥物、針對副甲狀腺(PTH)的治療性藥物、鈣受體拮抗劑、性激素或其衍生物(黃體酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇酯等)、神經元分化促進劑、神經再生促進劑、非類固醇抗炎藥(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛、布洛芬、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿斯匹靈等)、類固醇(地塞米松、醋酸可體松等)、抗細胞激素藥物(TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)、抗體藥物、核酸或核酸衍生物、適體藥物等。
藉由將本發明之化合物與伴隨藥物組合，可達成傑出效果，諸如
(1)與單獨投予本發明之化合物或伴隨藥物相伴，劑量可減低，
(2)可根據患者之狀況(輕症、重症等)選擇待與本發明之化合物合用的藥物，
(3)藉由選自具有不同於本發明之化合物之作用及機制的伴隨藥物，可設定更長之治療期，
(4)藉由選自具有不同於本發明之化合物之作用及機制的伴隨藥物，可設計持續之治療效果，
(5)藉由將本發明之化合物與伴隨藥物合用，可得到協同效果等等。
後文中，本發明之化合物及合用之伴隨藥物係指代為「本發明之組合劑」。
當使用本發明之組合劑時，本發明化合物及伴隨藥物之投予時間並無限制，並且本發明化合物或其醫藥組成物與伴隨藥物或其醫藥組成物可同時投予至投 予受試者，或可於不同時間投予。伴隨藥物之劑量可根據所使用之臨床劑量確定，並且可依據投予受試者、投予途徑、疾病、聯合等適宜地選擇。
本發明之伴隨藥物的投予模式並無特別限制，並且本發明之化合物與伴隨藥物聯合投予係充分者。此類投予模式之實例包括下列方法：
(1)投予藉由同時加工本發明化合物及和伴隨藥物而獲得之單一製劑，(2)藉由相同投予途徑同時投予業經分開製備之本發明化合物及伴隨藥物的兩種製劑，(3)藉由相同投予途徑，以交替方式投予業經分開製備之本發明化合物及伴隨用藥物的兩種製劑，(4)藉由不同投予途徑同時投予業經分開製備之本發明化合物及伴隨藥物的兩種製劑，(5)藉由不同投予途徑，以交替方式投予業經分開製備之本發明化合物及伴隨藥物的兩種製劑(例如，以本發明化合物及伴隨藥物之次序投予，或以相反次序投予)，等。
本發明之組合劑表現出低毒性。例如，本發明之化合物或(及)前述伴隨藥物可與藥學上可接受之載體根據已知方法組合以製備醫藥組成物，諸如片劑(包括糖衣片及膜衣片)、粉末劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑)、液體劑、注射劑、栓劑、持續釋放劑等。此等組成物可安全地口服或非口服投予(例如，外用投予、直腸投予、靜脈內投予等)。注射劑可以靜脈內、肌肉內、皮下投予，或藉由器官內投予或直接投予至病灶。
可用於製造本發明之組合劑的藥學可接受之載劑的實例包括彼等類似於上揭載劑者。
於本發明之聯合藥劑中，本發明化合物與伴隨藥物之混合比可基於投予受試者、投予途徑、疾病等而適宜地選擇。
例如，本發明之組合劑中本發明化合物之含量可基於製劑形式而不同，但其通常係整個製劑之約0.01wt%至約100wt%，較佳約0.1wt%至約50wt%，復較佳約0.5wt%至約20wt%。
本發明之組合劑中伴隨藥物之含量可基於製劑形式而不同，但其通常係整個製劑之約0.01wt%至約100wt%，較佳約0.1wt%至約50wt%，復較佳約0.5wt%至約20wt%。
[實施例]
下文中，參照實施例、實驗實施例及配方實施例詳細闡述本發明，該等實施例、實驗實施例及配方實施例不應視為限制性，並且本發明可於本發明之範疇內變化。
於下述實施例中，「室溫」通常意指約10℃至約35℃。關於混合溶劑所指示之比率係體積混合比，除非另外指明。%意指wt%，除非另外指明。
於實施例中，藉由管柱層析進行之沖提係於TLC(薄層層析術)之觀察下執行，除非另外指定。於藉由TLC進行之觀察中，使用默克公司(Merck)製造之60 F254作為TLC板，使用在管柱層析中用作沖提溶劑之溶劑作為展開溶劑，並使用UV偵檢器進行偵檢。於矽膠管柱層析中，NH之指示意為使用胺基丙基矽烷鍵結之矽膠。
除非另做說明，否則於實施例之製備型HPLC(高效液相層析)中，採用下列溶劑之任意者作為沖提溶劑系統，用於化合物之純化。
．含有0.1%三氟乙酸的乙腈/水混合溶劑系統
．含有10mM碳酸氫銨的乙腈/水混合物溶劑系統
．含有0.05%氨的乙腈/水混合溶劑系統
對於1H NMR之分析，係使用ACD/SpecManager(商品名)軟體等進行。具有非常弱之質子峰的羥基基團、胺基基團等之峰有時並未揭示。
MS係藉由LC/MS量測。作為游離方法，係使用ESI方法或APCI方法。資料係指示實際量測之值(測量值)。儘管通常係觀察分子離子峰，但有時係觀察片段離子。在鹽之情況下，通常觀察分子離子峰或自由形式之片段離子峰。
於下列實施例中，使用下列縮寫。
MS：質譜
M：莫耳濃度
N：當量濃度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亞碸
1H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜
ESI：電灑游離
APCI：大氣壓化學游離
Pd2(dba)3：參(二-苯亞甲基乙酮)二鈀(0)
Pd(OAc)2：醋酸鈀(II)
PdCl2(dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物
BrettPhos Pd G3：[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽
BrettPhos：2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
NaOtBu：第三丁醇鈉
XPhos Pd G3：(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽
CuI：碘化亞銅(I)
XANTPHOS：(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)
TFA：三氟乙酸
IPE：二異丙醚
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
THF：四氫呋喃
DME：1,2-二甲氧基乙烷
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DMSO：二甲基亞碸
Et2O：乙醚
SFC：超臨界流體層析法
實施例1
2-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將3-碘-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(300mg)、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(180mg)、Pd2(dba)3(36.7mg)、XANTPHOS(45.0mg)、碳酸銫(770mg)及DME(6.0ml)之混合物於90℃加熱過夜。藉由透過矽藻土過濾移除不溶性 物質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(273mg)。
MS：[M+H]+ 450.1。
B)2-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於0℃，向溴化甲基鎂(1mol/l，THF溶液)(2.0ml)與THF(2.0ml)之混合物中加入3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(100mg)，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(98mg)。
MS：[M+H]+ 450.1。
C)2-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於室溫，向2-{3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇與EtOH(2.0ml)之混合物中加入6mol/l鹽酸(0.30ml)，並將混合物於50℃攪拌2小時。將碳酸氢钠水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(30.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),4.00(3H,s),5.10(1H,s),7.11-7.20(3H,m),7.48(1H,s),7.86(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,s),8.54(1H,s),12.17(1H,s)。
實施例2
2-{3-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(11.5g)與DMF(69ml)之混合物中加入碳酸銫(17.37g)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入碘甲烷(7.14ml)與DMF(23ml)之混合物，並將混合物於室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(8.63g)。
MS：[M+H]+ 316.8。
B)3-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3g)、2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-胺(1.54g)、碳酸銫(6.18g)、XANTPHOS(1.10g)、Pd(OAc)2(0.21g)及甲苯(40ml)之混合物於氮氣氛下在80℃攪拌過夜。藉由透過矽藻土過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(2.02g)。
MS：[M+H]+ 324.0。
C)2-{3-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於0℃，向溴化甲基鎂(1mol/l，THF溶液)(2.0ml)與THF(2.0ml)之混合物中加入3-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(100mg)，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入 反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(67mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.49(6H,s),3.23(2H,t,J=8.8Hz),3.87(3H,s),4.60(2H,t,J=8.7Hz),5.07(1H,s),6.72-6.79(2H,m),7.10(1H,d,J=8.6Hz),7.48(1H,s),7.78-7.87(3H,m)。
實施例3
2-(3-{[1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
A)1-(二氟甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑
將3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5g)、碳酸銫(12.82g)及DMF(50ml)之混合物於120℃攪拌20分鐘。於120℃將2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(12g)加至其中，並將混合物攪拌10分鐘。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(1.55g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.77(3H,s),8.00(1H,t,J=56.7Hz),8.50(1H,s)。
B)1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺
於0℃，向1-(二氟甲基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(50mg)與THF(1ml)之混合物中加入鋅粉(185mg)及飽和氯化銨水溶液(1ml)，將混合物於室溫攪拌30分鐘，隨後於75℃攪拌30分鐘。藉由過濾移除不溶性物質，並且向濾液中加入水及乙酸乙酯。有機層用水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(21.25mg)。
MS：[M+H]+ 147.9。
C)2-(3-{[1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(45mg)、1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(25.1mg)、NaOtBu(41mg)、BrettPhos Pd G3(10.3mg)、BrettPhos(6.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌2小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.08(6H,s),0.90(3H,s),2.29(3H,s),5.62(1H,dd,J=8.6,1.3Hz),5.73-6.05(2H,m),6.10(1H,d,J=8.6Hz),6.33(1H,s)。
實施例4
2-{3-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.5mg)、1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(32mg)、NaOtBu(53mg)、BrettPhos Pd G3(6.9mg)、BrettPhos(4.8mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在120℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(17.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),1.84(3H,s),3.66(3H,s),3.75(3H,s),5.04(1H,s),7.02(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.32(1H,s),7.41(1H,s),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,s)。
實施例5
2-(1-甲基-3-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(81.5mg)、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(48mg)、NaOtBu(54.3mg)、BrettPhos Pd G3(7.8mg)、BrettPhos(4.5mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在120℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(42.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.83(3H,s),3.91(3H,s),5.08(1H,s),7.07-7.14(1H,m),7.45(1H,s),7.79(1H,d,J=8.0Hz),8.01(1H,s),8.24(1H,s)。
實施例6
2-{3-[(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.3mg)、5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(60.7mg)、NaOtBu(80.3mg)、BrettPhos Pd G3(21mg)、BrettPhos(10.8mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(13.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.72-3.83(6H,m),5.07(1H,s),7.08(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.42(1H,s),7.73(1H,d,J=9.1Hz),7.86(1H,s),7.98(1H,s)。
實施例7
2-{3-[(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.3mg)、3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(38.7mg)、NaOtBu(50.2mg)、BrettPhos Pd G3(10.3mg)、BrettPhos(6.8mg)及 THF(2ml)之混合物於微波輻照下在120℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(43.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.79-3.83(6H,m),5.07(1H,s),7.04-7.14(1H,m),7.44(1H,s),7.84(1H,d,J=8.0Hz),8.04-8.11(2H,m)。
實施例8
2-{3-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(81mg)、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(33.7mg)、NaOtBu(52.3mg)、BrettPhos Pd G3(10.4mg)、BrettPhos(6.6mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在120℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。向所得殘質中加入乙酸乙酯及水，有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(48.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),2.20(3H,s),3.71(3H,s),3.74(3H,s),5.04(1H,s),7.04(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.39(1H,s),7.54-7.60(2H,m),7.64(1H,d,J=8.3Hz)。
實施例9
2-(1-甲基-3-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.3mg)、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(55.6mg)、NaOtBu(75.2mg)、BrettPhos Pd G3(10.3mg)、BrettPhos(6.8mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在120℃攪拌2小時。反 應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(13mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.81(3H,s),3.90-3.96(3H,m),5.08(1H,s),7.08-7.15(1H,m),7.46(1H,s),7.70(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,s),8.01(1H,s)。
實施例10
2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.3mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(47.6mg)、NaOtBu(75.2mg)、BrettPhos Pd G3(10.3mg)、BrettPhos(6.8mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(45.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),3.67(3H,s),3.78(3H,s),3.84(3H,s),5.04(1H,s),6.99-7.07(1H,m),7.39(1H,s),7.78-7.90(3H,m)。
實施例11
2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.3mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(32.6mg)、NaOtBu(53.2mg)、BrettPhos Pd G3(11.3mg)、BrettPhos(7.2mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(29.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),2.08(3H,s),3.64(3H,s),3.83(3H,s),5.09(1H,s),5.99(1H,s),7.13(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.48(1H,s),7.65(1H,d,J=9.1Hz),8.47(1H,s)。
實施例12
2-{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)3-碘-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
於室溫，向3-碘-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(30g)、3,4-二氫-2H-吡喃(13.6ml)及THF(150ml)之混合物中加入對甲苯磺酸一水合物(1.89g)，並將混合物於氮氣氛下在50℃攪拌過夜。向反應混合物中加入矽膠(135g)，並將混合物於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(27.7g)。
MS：[M+H]+ 387.2。
B)2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
向4-溴-2-甲氧基苯胺(2g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.47g)、碳酸銫(5.48g)、DME(40ml)及水(12ml)之混合物中加入XPhos Pd G3(0.251g)，並將混合物於氮氣氛下在100℃攪拌2小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質用乙酸乙酯與己烷之混合物洗滌以給出標題化合物(1.91g)。
MS：[M+H]+ 204.0。
C)3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將3-碘-1-(氧雜環丙烷-2-基)-4H-吲唑-6-羧酸甲酯(150mg)、2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(87mg)、碳酸銫(253mg)、Pd(OAc)2(8.7mg)、XANTPHOS(44.9mg)及甲苯(2ml)之混合物於氮氣氛下在80℃攪拌過夜。藉由透過矽藻土過 濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化以給出標題化合物(120mg)。
MS：[M+H]+ 462.1。
D)3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
於室溫，向3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(133mg)、EtOH(0.45ml)及THF(1.35ml)之混合物中加入6mol/l鹽酸(0.24ml)，並將混合物於50℃攪拌30分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯及THF之混合物，有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(107mg)。
MS：[M+H]+ 378.0。
E)2-{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於0℃，向溴化甲基鎂(1mol/l，THF溶液)(1.7ml)與THF(2.0ml)之混合物中加入3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(107mg)，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化以給出標題化合物(67mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.85(3H,s),3.96(3H,s),5.07(1H,s),7.05-7.14(2H,m),7.17(1H,d,J=1.7Hz),7.46(1H,s),7.51(1H,s),7.76(1H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,s),8.01(1H,d,J=8.3Hz),8.04(1H,s),11.95(1H,s)。
實施例13
2-(3-{[5-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
A)1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑
將4-硝基-1H-吡唑(5g)、碳酸銫(14.5g)及DMF(40ml)之混合物於120℃攪拌5分鐘。於120℃將2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(13.5g)加至其中，並將混合物攪拌10分鐘。向反應混合物中加入水，並用Et2O萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(6.48g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.64-8.11(1H,m),8.59(1H,s),9.43(1H,s)。
B)5-氯-1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑
向1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(5.96g)與THF(150ml)之混合物中加入(雙-三甲基矽基)胺化鋰於THF中之溶液(1.3mol/l，57ml)，同時將內部溫度保持在-75℃至-70℃，並將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中加入六氯乙烷(10.3g)與THF(50ml)之混合物，同時將內部溫度保持在-75℃至-70℃，並將混合物於氮氣氛下在-78℃攪拌30分鐘，隨後於室溫攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯與Et2O之混合物萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(1.23g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.84-8.32(1H,m),8.74(1H,s)。
C)5-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺
於50℃，向5-氯-1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑(1.23g)、氯化銨(1.7g)、MeOH(15ml)及THF(15ml)之混合物中加入鋅粉(2.0g)，並將混合物於50℃攪拌30分鐘。藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(0.52g)。
MS：[M+H]+ 167.9。
D)2-(3-{[5-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.3mg)、5-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(53.2mg)、NaOtBu(40.2mg)、BrettPhos Pd G3(19.8mg)、BrettPhos(12.8mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(9.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.49(6H,s),3.83(3H,s),5.09(1H,s),7.13(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.47(1H,s),7.64-8.06(2H,m),8.34(1H,s),8.43(1H,s)。
實施例14
2-{3-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.1mg)、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(33mg)、NaOtBu(37mg)、BrettPhos Pd G3(20.3mg)、BrettPhos(12.4mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(46.8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),2.23(3H,s),3.60(3H,s),3.81(3H,s),5.04(1H,s),6.34(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.42(1H,s),7.85(1H,d,J=8.6Hz),8.98(1H,s)。
實施例15
2-{3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(81.1mg)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(37mg)、NaOtBu(38.1mg)、BrettPhos Pd G3(19.8mg)、BrettPhos(12.4mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從MeOH/水結晶以給出標題化合物(22.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),3.59(3H,s),3.73(3H,s),3.91(3H,s),5.03(1H,br s),7.02(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.36(1H,s),7.39(1H,s),7.48(1H,s),7.56(1H,d,J=8.6Hz)。
實施例16
2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.1mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(33mg)、NaOtBu(37mg)、BrettPhos Pd G3(20.3mg)、BrettPhos(12.4mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(49.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),2.18(3H,s),3.73(3H,s),3.79(3H,s),5.05(1H,s),7.04-7.11(1H,m),7.41(1H,s),7.75-7.83(2H,m),7.89(1H,s)。
實施例17
2-{3-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(82.3mg)、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(37.8mg)、NaOtBu(38.1mg)、BrettPhos Pd G3(18.8mg)、BrettPhos(12mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(39.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),3.71(3H,s),3.78(3H,s),5.06(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.41-7.48(2H,m),7.81(1H,s),8.11(1H,s)。
實施例18
2-{3-[(4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(82.3mg)、4-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(42.4mg)、NaOtBu(38.1mg)、BrettPhos Pd G3(18.8mg)、BrettPhos(12mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(45mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),2.22(3H,s),3.64(3H,s),3.78(3H,s),5.06(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.42-7.50(2H,m),8.05(1H,s)。
實施例19
2-{1-甲基-3-[(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60.9mg)、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺鹽酸鹽(36mg)、NaOtBu(46.1mg)、BrettPhos Pd G3(19.8mg)、BrettPhos(10.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(35.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),1.72-1.84(2H,m),1.89-2.00(2H,m),2.69(2H,t,J=6.2Hz),3.75(3H,s),4.02(2H,t,J=6.1Hz),5.05(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.39(1H,s),7.60-7.69(3H,m)。
實施例20
2-{3-[(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60.9mg)、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺鹽酸鹽(37mg)、NaOtBu(46.1mg)、BrettPhos Pd G3(17.8mg)、BrettPhos(10.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(18.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),2.10-2.24(2H,m),3.72(3H,s),4.09(2H,t,J=6.1Hz),4.22-4.30(2H,m),5.03(1H,s),7.00(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.34-7.40(2H,m),7.46(1H,s),7.57(1H,d,J=8.7Hz)。
實施例21
2-{3-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-5H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、1-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(47.5mg)、NaOtBu(91mg)、BrettPhos Pd G3(22.9mg)、BrettPhos(13.6mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(73mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.48(6H,s),2.24(3H,s),3.81(3H,s),3.92(2H,q,J=7.2Hz),5.04(1H,s),6.34(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.6,1.3Hz),7.42(1H,s),7.86(1H,d,J=8.4Hz),9.02(1H,s)。
實施例22
2-(1-甲基-3-{[5-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60.9mg)、5-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-胺(33mg)、NaOtBu(28.1mg)、BrettPhos Pd G3(17.8mg)、BrettPhos(10.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(31.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.87(6H,d,J=6.8Hz),1.47(6H,s),2.04-2.19(1H,m),2.23(3H,s),3.68(2H,d,J=7.2Hz),3.81(3H,s),5.05(1H,s),6.36(1H,d,J=0.8Hz),7.04(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.42(1H,s),7.87(1H,d,J=8.7Hz),9.06(1H,s)。
實施例23
2-{3-[(5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60.9mg)、5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(27mg)、NaOtBu(26.1mg)、BrettPhos Pd G3(17.8mg)、BrettPhos(10.1mg) 及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(29.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.47(6H,s),2.53-2.66(2H,m),3.61(3H,s),3.81(3H,s),5.05(1H,s),6.35(1H,s),6.99-7.11(1H,m),7.42(1H,s),7.86(1H,d,J=8.3Hz),9.00(1H,s)。
實施例24
2-(1-甲基-3-{[5-甲基-1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60.9mg)、5-甲基-1-(2,2,2-三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(37mg)、NaOtBu(28.1mg)、BrettPhos Pd G3(17.8mg)、BrettPhos(10.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌3小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/庚烷結晶，並將所得固體藉由HPLC純化以給出標題化合物(8.3mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.60(6H,s),2.32(3H,s),3.89(3H,s),4.72(2H,q,J=9.0Hz),6.28(1H,s),7.15(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.44-7.49(1H,m),7.69(1H,dd,J=8.7,0.8Hz),(NH and OH peaks were not observed)。
實施例25
2-{3-[(6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60.9mg)、6,6-二甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺鹽酸鹽(42mg)、NaOtBu(46.1mg)、BrettPhos Pd G3(17.8mg)、BrettPhos(10.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/庚烷結晶，並將所得固體藉由HPLC純化以給出標題化合物(19.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.06(6H,s),1.46(6H,s),3.72(3H,s),3.83(2H,s),3.94(2H,s),5.03(1H,s),6.99(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.37(1H,s),7.44(1H,s),7.50(1H,s),7.55(1H,d,J=8.3Hz)。
實施例26
2-{3-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
向4-溴-2-氟苯胺(8.02g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(9.55g)、碳酸銫(20.7g)、DME(120ml)及水(40ml)之混合物中加入XPhos Pd G3(0.37g)，並將混合物於氮氣氛下在100℃攪拌2小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，透過矽藻土過濾，並將濾液於減壓下濃縮。將殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(6.47g)。
MS：[M+H]+ 191.9。
B)3-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將3-碘-1-(氧雜環丙烷-2-基)-4H-吲唑-6-羧酸甲酯(250mg)、2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(124mg)、碳酸銫(422mg)、Pd(OAc)2(14.5mg)、XANTPHOS(74.9mg)及甲苯(5ml)之混合物於氮氣氛下在80℃攪拌過夜。藉由透過矽藻土過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化以給出標題化合物(165mg)。
MS：[M+H]+ 450.1。
C)2-{3-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於0℃，向溴化甲基鎂(1mol/l，THF溶液)(2.2ml)中加入3-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(165mg)與THF(3.5ml)之混合物，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(81mg)。
MS：[M+H]+ 450.1。
D)2-{3-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於室溫，向2-{3-[2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(81mg)、EtOH(0.27ml)及THF(0.8ml)之混合物中加入6mol/l鹽酸(0.15ml)，並將混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯及THF之混合物，有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫 酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由HPLC純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(23mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.85(3H,s),5.06(1H,s),7.11(1H,dd,J=8.6,1.3Hz),7.28(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.41(1H,dd,J=13.1,1.9Hz),7.45-7.48(1H,m),7.80(1H,s),7.85(1H,d,J=8.6Hz),7.99-8.07(2H,m),8.30(1H,d,J=1.5Hz),12.01(1H,s)。
實施例27
2-{4-氟-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(6.02g)與THF(60ml)之混合物中加入(雙-三甲基矽基)胺化鋰於THF中之溶液(1.3mol/l，40ml)，同時將內部溫度保持在-75℃至-70℃，並將混合物攪拌30分鐘。於-78℃，反應混合物中加入六氯乙烷(13.5g)，並將混合物於氮氣氛下在-78℃攪拌1小時，隨後於室溫攪拌過夜。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯與己烷之混合物萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(6.23g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.89(3H,s),8.43(1H,s)。
B)5-甲氧基-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
於0℃，向60%氫化鈉(361mg)與DMF(25ml)之混合物中加入MeOH(0.31ml)，並將混合物攪拌5分鐘。於0℃，向反應混合物中加入5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1010mg)，並將混合物於氮氣氛下攪拌1小時。於0℃，將氯化銨水溶 液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(890mg)。
MS：[M+H]+ 157.9。
C)5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
於室溫，將5-甲氧基-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(330mg)、10%碳載鈀(36mg)及MeOH(7ml)之混合物於氫氣氛下攪拌3小時。藉由過濾移除不溶性物質，向濾液中加入碳酸鉀水溶液，並用己酸乙酯萃取該混合物。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(99mg)。
MS：[M+H]+ 127.9。
D)2-{4-氟-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(49.4mg)、NaOtBu(43.2mg)、BrettPhos Pd G3(20.5mg)、BrettPhos(12.3mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(24.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),3.57(3H,s),3.73(3H,s),3.92(3H,s),5.16(1H,s),6.78(1H,dd,J=12.7,0.9Hz),7.00(1H,s),7.20(1H,s),7.24(1H,s)。
實施例28
2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)6-溴-7-氟-1H-吲唑
將4-溴-2,3-二氟苯甲醛(4g)、O-甲基羥胺鹽酸鹽(1.97g)、碳酸鉀(3.00g)及DME(48ml)之混合物於40℃攪拌3小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。向所得殘質加入DME(40ml)及一水合肼(12ml)，並將混合物於90℃攪拌22小時。將反應混合物冷卻至室溫，並將水(30ml)加至其中。藉由過濾收集所得固體，用水洗滌，並於減壓下乾燥以給出標題化合物(3.18g)。
MS：[M+H]+ 216.8。
B)7-氟-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將6-溴-7-氟-1H-吲唑(3.18g)、PdCl2(dppf)(0.54g)、三乙胺(6.17ml)及MeOH(50ml)之混合物於一氧化碳壓力(50psi)下在90℃攪拌4小時。向反應混合物中加入水(450ml)，藉由過濾收集所得固體，用水洗滌，並於減壓下乾燥以給出標題化合物(2.62g)。
MS：[M+H]+ 194.9。
C)2-(7-氟-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於0℃，向溴化甲基鎂(1mol/l，THF溶液)(44.8ml)中加入7-氟-1H-吡唑-6-甲酸甲酯(1.45g)與THF(60ml)之混合物，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(1.61g)。
MS：[M+H]+ 194.9。
D)2-(7-氟-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於0℃，向2-(7-氟-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(1.45g)、碳酸鉀(2.06g)及DMF(23ml)之混合物中加入碘(3.79g)，並將混合物於室溫攪拌，直至起始材料消失。向反應混合物中加入亞硫酸氫鈉(2.33g)與水(8ml)的混合物。將水加至其中，並用乙酸乙酯取該混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(3.54g)。
MS：[M+H]+ 320.8。
E)2-(7-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
向2-(7-氟-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(2.39g)與DMF(14ml)之混合物中加入碳酸銫(3.41g)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入碘甲烷(1.4ml)與DMF(4.8ml)之混合物，並將混合物於室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(1.26g)。
MS：[M+H]+ 334.9。
F)2-{7-氟-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(7-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(45.7mg)、NaOtBu(101mg)、BrettPhos Pd G3(27.1mg)、BrettPhos(16.1mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。所得殘質藉由HPLC純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH-乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(17mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.54(6H,s),3.59(3H,s),3.85(3H,s),3.90(3H,s),5.27(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.6,6.6Hz),7.36(1H,s),7.42(1H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,s)。
實施例29
2-(3-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
A)2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(4.95g)、碳酸銫(8.01g)及DMF(40ml)之混合物中加入碘甲烷(1.55ml)，並將混合物於室溫攪拌2天。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(3.87g)。
MS：[M+H]+ 316.9。
B)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
於0℃，向1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(2.04g)、4-甲基嗎啉(2.1ml)及THF(40ml)之混合物中加入氯甲酸異丁酯(2.5ml)，並將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾移除不溶性物質，於0℃，向濾液中加入硼氫化鈉(1.34g)與水(8ml)之混合物，並將混合物於室溫攪拌1小時。於0℃，向反應混合物中加入6mol/l鹽酸(6ml)，並將混合物於室溫攪拌10分鐘。向反應混合物匯總加入無水硫酸鈉，藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(0.78g)。
MS：[M+H]+ 112.9。
C)5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑
於0℃，向(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(926mg)與DMF(25ml)之混合物中加入60%氫化鈉(370mg)，並將混合物於室溫攪拌3分鐘。於0℃，向反應混合物中加入碘甲烷(0.58ml)，並將混合物於室溫攪拌過夜。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(786mg)。
MS：[M+H]+ 126.9。
D)5-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
於0℃，向5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(124mg)與濃硫酸(1ml)之混合物中加入硝酸鉀(120mg)，並將混合物於氮氣氛下在室溫攪拌30分鐘，隨後於50℃攪拌過夜。於0℃，將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物。
MS：[M+H]+ 171.9。
E)5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
於室溫，向5-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.23g)、THF(1ml)及水(1ml)之混合物中加入二硫亞磺酸鈉(358mg)，並將混合物於60℃攪拌1小時。向反應混合物中加入庚烷，並將混合物於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化以給出標題化合物(20.2mg)。
MS：[M+H]+ 141.9。
F)2-(3-{[5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(40.9mg)、5-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(20.2mg)、NaOtBu(18.1mg)、BrettPhos Pd G3(10.8mg)、BrettPhos(6.5mg)及THF(0.6ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。所得殘質從EtOH/乙酸乙酯/己烷結晶，藉由HPLC純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH/乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(13.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.26(3H,s),3.75-3.80(6H,m),4.55(2H,s),5.06(1H,s),7.07(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.42(1H,s),7.69-7.76(2H,m),7.84(1H,s)。
實施例30
2-{3-[(5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)5-乙氧基-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
於0℃，向60%氫化鈉(360mg)與DMF(25ml)之混合物中加入EtOH(0.47ml)，並將混合物攪拌5分鐘。於0℃，向反應混合物中加入5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1000mg)，並將混合物於氮氣氛下攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(1050mg)。
MS：[M+H]+ 171.9。
B)5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
於室溫，將5-乙氧基-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1040mg)、10%碳載鈀(100mg)及MeOH(20ml)之混合物於氫氣氛下攪拌3小時。藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液以給出標題化合物(790mg)。
MS：[M+H]+ 142.0。
C)2-{3-[(5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.9mg)、5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(42mg)、NaOtBu(36.1mg)、BrettPhos Pd G3(17.8mg)、BrettPhos(10.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。所得殘質藉由HPLC純化，並於減壓下濃縮級分以給出標題化合物(31.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.46(6H,s),3.59(3H,s),3.72(3H,s),4.21(2H,q,J=7.2Hz),5.04(1H,s),7.02(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.35-7.40(2H,m),7.45(1H,s),7.55(1H,d,J=8.3Hz)。
實施例31
2-{5-氟-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)5-氟-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將6-溴-5-氟-1H-吲唑(700mg)、PdCl2(dppf)(119mg)、三乙胺(1.36ml)及MeOH(5.6ml)之混合物於一氧化碳壓力(50psi)下在90℃攪拌4小時。向反應混 合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(504mg)。
MS：[M+H]+ 194.9。
B)2-(5-氟-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於0℃，向溴化甲基鎂(1mol/l，THF溶液)(15.6ml)中加入5-氟-1H-吡唑-6-甲酸甲酯(504mg)與THF(21ml)之混合物，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌1小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(503mg)。
MS：[M+H]+ 194.9。
C)2-(5-氟-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於0℃，向2-(5-氟-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(502mg)、碳酸鉀(714mg)及DMF(8ml)之混合物中加入碘(1312mg)，並將混合物於室溫攪拌，直至起始材料消失。向反應混合物中加入亞硫酸氫鈉(807mg)與水(3ml)的混合物。將水加至其中，並用乙酸乙酯取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(896mg)。
MS：[M+H]+ 320.8。
D)2-(5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
向2-(5-氟-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(827mg)與DMF(5ml)之混合物中加入碳酸銫(1178mg)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入碘甲烷(0.49ml)與DMF(1.7ml)之混合物，並將混合物於室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以 無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(343mg)。
MS：[M+H]+ 334.8。
E)2-{5-氟-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(45.7mg)、NaOtBu(101mg)、BrettPhos Pd G3(27.1mg)、BrettPhos(16.1mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。所得殘質藉由HPLC純化，並於減壓下濃縮級分以給出標題化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(6H,s),3.57-3.62(3H,m),3.71-3.77(3H,m),3.87-3.93(3H,m),7.34-7.40(2H,m),7.52(2H,d,J=6.5Hz)。
實施例32
2-{3-[(1-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)1-乙基-4-硝基-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吲唑(10g)、碳酸鉀(13.6g)及DMSO(90ml)之混合物中加入碘乙烷(7.8ml)，並將混合物於室溫攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯與己烷之混合物萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(12.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.40(3H,t,J=7.2Hz),4.20(2H,q,J=7.4Hz),8.25(1H,s),8.90(1H,s)。
B)5-氯-1-乙基-4-硝基-1H-吡唑
向1-乙基-4-硝基-1H-吡唑(10g)與THF(100ml)之混合物中加入(雙-三甲基矽基)胺化鋰於THF中之溶液(1.3mol/l，60ml)，同時將內部溫度保持在-75℃至-70℃，並將混合物攪拌30分鐘。於-78℃，反應混合物中加入六氯乙烷(20g)，並將混合物於氮氣氛下在-78℃攪拌1小時，隨後於室溫攪拌過夜。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯與己烷之混合物萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(5.67g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37(3H,t,J=7.2Hz),4.24(2H,q,J=7.2Hz),8.46(1H,s)。
C)1-乙基-5-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑
於0℃，向60%氫化鈉(322mg)與DMF(18ml)之混合物中加入MeOH(0.3ml)，並將混合物攪拌5分鐘。於0℃，向反應混合物中加入5-氯-1-乙基-4-硝基-1H-吡唑(1000mg)，並將混合物於氮氣氛下攪拌1小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(860mg)。
MS：[M+H]+ 171.9。
D)1-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-4-胺
於室溫，將1-乙基-5-甲氧基-4-硝基-1H-吡唑(860mg)、10%碳載鈀(85.3mg)及MeOH(20ml)之混合物於氫氣氛下攪拌3小時。藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液以給出標題化合物(620mg)。
MS：[M+H]+ 142.0。
E)2-{3-[(1-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-5H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.9mg)、1-乙基-1-甲氧基-1H-吡唑-4-胺(40mg)、NaOtBu(36.1mg)、BrettPhos Pd G3(17.8mg)、BrettPhos(10.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(47.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.46(6H,s),3.73(3H,s),3.86-3.98(5H,m),5.04(1H,s),7.02(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.34-7.41(2H,m),7.45-7.56(2H,m)。
實施例33
2-[1-甲基-3-({1-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇
A)1-甲基-4-硝基-5-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑
於0℃，向60%氫化鈉(360mg)與DMF(25ml)之混合物中加入2-丙醇(0.66ml)，並將混合物攪拌5分鐘。於0℃，向反應混合物中加入5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1000mg)，並將混合物於氮氣氛下在室溫攪拌4小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(784mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.36(6H,d,J=6.1Hz),3.67(3H,s),4.80-4.95(1H,m),8.16(1H,s)。
B)1-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑-4-胺
於室溫，將1-甲基-4-硝基-5-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑(784mg)、10%碳載鈀(78.3mg)及MeOH(20ml)之混合物於氫氣氛下攪拌2小時。藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(531mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24(6H,d,J=6.1Hz),3.28-3.40(2H,m),3.47(3H,s),4.40-4.55(1H,m),6.86(1H,s)。
C)2-[1-甲基-3-({1-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-5H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.9mg)、1-甲基-5-[(丙-2-基)氧基]-1H-吡唑-4-胺(44mg)、NaOtBu(36.1mg)、BrettPhos Pd G3(17.8mg)、BrettPhos(10.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(50.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.21(6H,d,J=6.1Hz),1.46(6H,s),3.58(3H,s),3.72(3H,s),4.56-4.70(1H,m),5.04(1H,s),7.01(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.36-7.45(3H,m),7.55(1H,d,J=8.3Hz)。
實施例34
2-{1-乙基-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)2-(1-乙基-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(1.15g)與DMF(7ml)之混合物中加入碳酸鉀(0.68g)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入碘乙烷(0.92ml)與DMF(2.3ml)之混合物，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物傾入水中，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(0.88g)。
MS：[M+H]+ 330.9。
B)2-{1-乙基-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(1-乙基-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(46.2mg)、NaOtBu(102mg)、BrettPhos Pd G3(27.5mg)、BrettPhos(16.3mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH/己烷結晶以給出標題化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.46(6H,s),3.59(3H,s),3.90(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),5.02(1H,s),7.01(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),7.38(1H,s),7.41(1H,s),7.49(1H,s),7.54(1H,d,J=8.4Hz)。
實施例35
2-(3-{[5-甲氧基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
A)4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑
向4-硝基-1H-吲唑(10g)、碳酸鉀(13.6g)及DMSO(90ml)之混合物中加入2-碘丙烷(9.8ml)，並將混合物於40℃攪拌3小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯與己烷之混合物萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(12.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.45(6H,d,J=6.4Hz),4.50-4.67(1H,m),8.25(1H,s),8.92(1H,s)。
B)5-氯-4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑
向4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑(10g)與THF(100ml)之混合物中加入(雙-三甲基矽基)胺化鋰於THF中之溶液(1.3mol/l，55ml)，同時將內部溫度保持在-75℃至-70℃，並將混合物攪拌30分鐘。於-78℃，反應混合物中加入六氯乙烷(18.5g)，並將混合物於氮氣氛下在-78℃攪拌1小時，隨後於室溫攪拌過夜。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(8.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.42(6H,d,J=6.8Hz),4.70-4.86(1H,m),8.48(1H,s)。
C)5-甲氧基-4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑
於0℃，向60%氫化鈉(292mg)與DMF(20ml)之混合物中加入MeOH(0.28ml)，並將混合物攪拌5分鐘。於0℃，向反應混合物中加入5-氯-4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑(1000mg)，並將混合物於氮氣氛下攪拌1小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(926mg)。
MS：[M+H]+ 185.9。
D)5-甲氧基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
於室溫，將5-甲氧基-4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑(926mg)、10%碳載鈀(93.3mg)及MeOH(20ml)之混合物於氫氣氛下攪拌過夜。藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(622mg)。
MS：[M+H]+ 155.9。
E)2-(3-{[5-甲氧基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.8mg)、5-甲氧基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺(43mg)、NaOtBu(38.1mg)、BrettPhos Pd G3(18.3mg)、BrettPhos(11.1mg)及THF(1.0ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(42.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.35(6H,d,J=6.8Hz),1.46(6H,s),3.73(3H,s),3.90(3H,s),4.38-4.50(1H,m),5.04(1H,s),7.01(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.37-7.41(2H,m),7.44-7.53(2H,m)。
實施例36
2-{1-乙基-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(1-乙基-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(49.6mg)、NaOtBu(102mg)、BrettPhos Pd G3(27.5mg)、BrettPhos(16.3mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH/己烷結晶以給出標題化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.47(6H,s),3.68(3H,s),3.85(3H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),5.02(1H,s),7.02(1H,dd,J=8.6,1.2Hz),7.41(1H,s),7.79-7.88(3H,m)。
實施例37
2-{3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-[3-碘-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇(100mg)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(44.3mg)、NaOtBu(98mg)、BrettPhos Pd G3(26.3mg)、BrettPhos(15.6mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(19.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.36(6H,d,J=6.8Hz),1.46(6H,s),3.60(3H,s),3.91(3H,s),4.63-4.76(1H,m),5.02(1H,s),6.99(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.44(2H,s),7.50(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,s)。
實施例38
2-{1-(環丙基甲基)-3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-[1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇(100mg)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(42.8mg)、NaOtBu(94mg)、BrettPhos Pd G3(25.4mg)、BrettPhos(15.1mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(22.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.27-0.48(4H,m),1.09-1.22(1H,m),1.46(6H,s),3.60(3H,s),3.91(3H,s),4.00(2H,d,J=6.8Hz),5.02(1H,s),7.01(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.40(1H,s),7.43(1H,s),7.49-7.57(2H,m)。
實施例39
2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-[3-碘-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇(80.3mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(40.6mg)、NaOtBu(65.2mg)、BrettPhos Pd G3(11.5mg)、BrettPhos(6.9mg)及THF(1.3ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(49.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.41(6H,d,J=6.8Hz),1.47(6H,s),3.68(3H,s),3.85(3H,s),4.65-4.80(1H,m),5.03(1H,s),7.00(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.44(1H,s),7.77-7.93(3H,m)。
實施例40
2-(3-{[5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.5mg)、5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺(48.5mg)、NaOtBu(38.7mg)、BrettPhos Pd G3(15.3mg)、BrettPhos(9.1mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(56.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.86(6H,d,J=6.8Hz),1.46(6H,s),2.01-2.15(1H,m),3.66-3.76(5H,m),3.90(3H,s),5.04(1H,s),7.00(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.39(2H,s),7.46-7.53(2H,m)。
實施例41
2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
A)2-(1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
於0℃，向1H-吲唑-5-羧酸甲酯(3g)與THF(60ml)之混合物共加入溴化甲基鎂(3mol/l，Et2O溶液)(34.1ml)，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(2.91g)。
MS：[M+H]+ 176.9。
B)2-(3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
於0℃，向2-(1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(2.91g)、碳酸鉀(4.56g)及DMF(46ml)之混合物中加入碘(8.38g)，並將混合物於室溫攪拌，直至起始材料消失。向反應混合物中加入亞硫酸氫鈉(5.16g)與水(15ml)的混合物。將水加至其中，並用 乙酸乙酯取該混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(4.37g)。
MS：[M+H]+ 302.8。
C)2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(4.37g)與DMF(26.2ml)之混合物中加入碳酸銫(6.6g)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入碘甲烷(2.7ml)與DMF(8.7ml)之混合物，並將混合物於室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(3.77g)。
MS：[M+H]+ 316.9。
D)2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(100mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(51.8mg)、NaOtBu(106mg)、BrettPhos Pd G3(28.7mg)、BrettPhos(17mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH/己烷結晶以給出標題化合物(24.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),3.67(3H,s),3.73-3.79(3H,m),3.85(3H,s),4.89(1H,s),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.83(1H,s),7.92(1H,s),8.05(1H,d,J=0.9Hz)。
實施例42
2-{3-[(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(120mg)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(48.3mg)、NaOtBu(128mg)、BrettPhos Pd G3(34.4mg)、BrettPhos(20.4mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。所得殘質藉由HPLC純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH/己烷結晶以給出標題化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),3.59(3H,s),3.72(3H,s),3.91(3H,s),4.92(1H,s),7.25(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,s),7.45(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),7.55(1H,s),7.85(1H,d,J=1.0Hz)。
實施例43
2-{3-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-3H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.5mg)、1-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(62.4mg)、NaOtBu(86.7mg)、BrettPhos Pd G3(15.3mg)、BrettPhos(8.7mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtOH/水結晶以給出標題化合物(33.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.48(6H,s),2.18(3H,s),3.79(3H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz),5.05(1H,s),7.04-7.11(1H,m),7.41(1H,s),7.73-7.81(2H,m),7.91(1H,s)。
實施例44
2-(4-氟-3-{[5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
A)4-氟-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將6-溴-4-氟-1H-吲唑(4g)、PdCl2(dppf)(0.68g)、三乙胺(7.77ml)及MeOH(32ml)之混合物於一氧化碳壓力(50psi)下在90℃攪拌4小時。向反應混合物中加入水，藉由過濾收集所得固體，用水洗滌，並於減壓下乾燥以給出標題化合物(3.46g)。
MS：[M+H]+ 194.9。
B)2-(4-氟-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於0℃，向4-氟-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.7g)與THF(30ml)之混合物共加入溴化甲基鎂(3mol/l，Et2O溶液)(15ml)，並將混合物於氮氣氛下在30℃攪拌1小時。於0℃，將飽和檸檬酸水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，透過矽藻土過濾，並將濾液於減壓下濃縮以給出標題化合物(1.7g)。
MS：[M+H]+ 194.9。
C)2-(4-氟-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於0℃，向2-(4-氟-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(1.7g)、碳酸鉀(2.43g)及DMF(30ml)之混合物中加入碘(4.45g)，並將混合物於室溫攪拌2小時。於0℃，向反應混合物中加入亞硫酸氫鈉(2g)與水(60ml)的混合物，再次將水加入其中，並用乙酸乙酯與己烷之混合物萃取該混合物。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(2.8g)。
MS：[M+H]+ 320.8。
D)2-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
向2-(4-氟-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(2.8g)、碳酸銫(4.35g)及DMF(20ml)之混合物中加入碘甲烷(0.83ml)，並將混合物於室溫攪拌過夜。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯與己烷之混合物萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(0.95g)。
MS：[M+H]+ 334.8。
E)1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑
於室溫，向4-硝基-1H-吲唑(10g)、碳酸鉀(13.6g)及DMSO(90ml)之混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(10.8ml)，並將混合物於氮氣氛下在60℃攪拌3小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯與己烷之混合物萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(14.6g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.85(6H,d,J=6.8Hz),2.15(1H,m),4.00(2H,d,J=7.2Hz),8.26(1H,d,J=0.8Hz),8.90(1H,s)。
F)5-氯-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑
向1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑(10g)與THF(90ml)之混合物中加入(雙-三甲基矽基)胺化鋰於THF中之溶液(1.3mol/l，50ml)，同時將內部溫度保持在-75℃至-70℃，並將混合物攪拌30分鐘。於-78℃，反應混合物中加入六氯乙烷(16.8g)，並將混合物於氮氣氛下在-78℃攪拌20分鐘，再將混合物於室溫攪拌1小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯與己烷之混合 物萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(11g)。
MS：[M+H]+ 203.9。
G)5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑
於0℃，向60%氫化鈉(280mg)與DMF(15ml)之混合物中加入MeOH(0.26ml)，並將混合物攪拌3分鐘。向反應混合物中加入5-氯-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑(1000mg)與DMF(5ml)之混合物，並將混合物於氮氣氛下在0℃攪拌3小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(739mg)。
MS：[M+H]+ 199.9。
H)5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺
於室溫，將5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑(739mg)、10%碳載鈀(70.3mg)及MeOH(20ml)之混合物於氫氣氛下攪拌4小時。藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(500mg)。
MS：[M+H]+ 169.9。
I)2-(4-氟-3-{[5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺(58mg)、NaOtBu(43.2mg)、BrettPhos Pd G3(20.5mg)、BrettPhos(12.3mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合 物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(65.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.86(6H,d,J=6.8Hz),1.46(6H,s),1.96-2.15(1H,m),3.68(2H,d,J=7.6Hz),3.73(3H,s),3.92(3H,s),5.16(1H,s),6.77(1H,dd,J=12.5,1.1Hz),7.02(1H,s),7.21(1H,s),7.28(1H,s)。
實施例45
2-{3-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(4-氟-3-碘-1-甲基-3H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(65.2mg)、NaOtBu(101mg)、BrettPhos Pd G3(27.1mg)、BrettPhos(16.1mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(53mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.34(3H,t,J=7.3Hz),1.47(6H,s),2.11(3H,s),3.79(3H,s),4.01(2H,q,J=7.2Hz),5.16(1H,s),6.81(1H,d,J=12.5Hz),7.09(1H,s),7.23(1H,s),7.79(1H,s)。
實施例46
2-{4-氟-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(102mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(58mg)、NaOtBu(64mg)、BrettPhos Pd G3(20.5mg)、BrettPhos(12.3 mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/庚烷結晶以給出標題化合物(69.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),3.67(3H,s),3.79(3H,s),3.82(3H,s),5.18(1H,s),6.72(1H,s),6.81(1H,dd,J=12.5,0.8Hz),7.24(1H,s),7.73(1H,s)。
實施例47
2-(3-{[5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(102mg)、5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(55.2mg)、NaOtBu(47.1mg)、BrettPhos Pd G3(20.8mg)、BrettPhos(12mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(57.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.42-1.50(9H,m),3.14(3H,s),3.75(3H,s),3.84(3H,s),4.71(1H,q,J=6.8Hz),5.06(1H,s),7.06(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.41(1H,s),7.52(1H,s),7.57-7.64(2H,m)。
實施例48
2-(4-氟-3-{[5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
A)1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙-1-醇
於0℃，向溴化甲基鎂(3mol/l，Et2O溶液)(15ml)與THF(50ml)之混合物中加入1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(107mg)與THF(10ml)之混合物，並將混合物於氮 氣氛下在室溫攪拌1小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(1.97g)。
MS：[M+H]+ 126.9。
B)5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑
於0℃，向(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙-1-醇(1.97g)與DMF(40ml)之混合物中加入60%氫化鈉(750mg)，並將混合物攪拌5分鐘。於0℃，向反應混合物中加入碘甲烷(1.3ml)，並將混合物於室溫攪拌過夜。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(1.44g)。
MS：[M+H]+ 140.9。
C)5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
於0℃，向5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑(1.44g)與濃硫酸(10ml)之混合物中加入硝酸鉀(1.3g)，並將混合物於氮氣氛下在室溫攪拌10分鐘，隨後於50℃攪拌過夜。於0℃，將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(1.16g)。
MS：[M+H]+ 185.9。
D)5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
於室溫，將5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.16g)、10%碳載鈀(114mg)及MeOH(30ml)之混合物於氫氣氛下攪拌5小時。藉由過濾移除不溶性物 質，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(0.96g)。
MS：[M+H]+ 155.9。
E)2-(4-氟-3-{[5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(102mg)、5-(1-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(55.2mg)、NaOtBu(47.1mg)、BrettPhos Pd G3(20.8mg)、BrettPhos(12mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(79mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.41-1.48(9H,m),3.22(3H,s),3.79(6H,s),4.68(1H,q,J=6.8Hz),5.18(1H,s),6.82(1H,dd,J=12.5,0.8Hz),7.18(1H,s),7.24(1H,s),7.65(1H,s)。
實施例49
2-{1-(環丙基甲基)-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)2-(1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於0℃，向1H-吲唑-6-甲酸甲酯(6g)與THF(120ml)之混合物共加入溴化甲基鎂(3mol/l，Et2O溶液)(68ml)，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌2小時。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(5.86g)。
MS：[M+H]+ 176.9。
B)2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於0℃，向2-(1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(5.86g)、碳酸鉀(9.19g)及DMF(94ml)之混合物中加入碘(16.88g)，並將混合物於室溫攪拌，直至起始材料消失。向反應混合物中加入亞硫酸氫鈉(10.38g)與水(15ml)的混合物。將水加至其中，並用乙酸乙酯取該混合物。有機層以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物(9.15g)。
MS：[M+H]+ 302.8。
C)2-[1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(1.18g)與DMF(7ml)之混合物中加入碳酸鉀(0.81g)，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入(溴甲基)環丙烷(1.71ml)與DMF(2.2ml)之混合物，並將混合物於50℃攪拌過夜，隨後於80℃攪拌1小時。將反應混合物傾入水中，並用乙酸乙酯萃取。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(0.93g)。
MS：[M+H]+ 356.9。
D)2-{1-(環丙基甲基)-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-[1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇(200mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(101mg)、NaOtBu(135mg)、BrettPhos Pd G3(50.9mg)、BrettPhos(30.1mg)及THF(3.6ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。透過鹼性矽膠墊過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由矽膠管柱層析 (己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從Et2O/己烷結晶以給出標題化合物(94mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.49(4H,m),1.15-1.29(1H,m),1.47(6H,s),3.67(3H,s),3.85(3H,s),4.04(2H,d,J=6.7Hz),5.02(1H,s),7.02(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,s),7.82(1H,d,J=8.6Hz),7.85-7.88(2H,m)。
實施例50
2-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(36.6mg)、NaOtBu(101mg)、BrettPhos Pd G3(27.1mg)、BrettPhos(16.1mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(24mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),2.10(3H,s),3.73(3H,s),3.79(3H,s),5.16(1H,s),6.81(1H,d,J=12.5Hz),7.11(1H,s),7.23(1H,s),7.76(1H,s)。
實施例51
2-{3-[(3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(80.3mg)、3-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(47.6mg)、NaOtBu(75.2mg)、BrettPhos Pd G3(10.3mg)、BrettPhos(6.8mg)及THF(2ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌90分鐘。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/MeOH)及矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(20.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.33(3H,t,J=7.0Hz),1.47(6H,s),3.66(3H,s),3.78(3H,s),4.20(2H,q,J=6.9Hz),5.04(1H,s),7.03(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.39(1H,s),7.75(1H,s),7.80-7.86(2H,m)。
實施例52、53
2-{4-氟-1-甲基-3-[(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇與2-{4-氟-1-甲基-3-[(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇鹽酸鹽
將2-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60mg)、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺鹽酸鹽(34.3mg)、NaOtBu(43.1mg)、BrettPhos Pd G3(16.3mg)、BrettPhos(9.6mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從EtPH/庚烷結晶以給出2-{4-氟-1-甲基-3-[(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(28.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),1.70-1.82(2H,m),1.89-2.01(2H,m),2.64(2H,t,J=6.3Hz),3.75(3H,s),4.02(2H,t,J=6.0Hz),5.15(1H,s),6.79(1H,d,J=12.5Hz),7.09(1H,s),7.21(1H,s),7.48(1H,s)。
向結晶後之母液中加入數滴4mol/l氯化氫乙酸乙酯溶液，藉由過濾收集所得固體，並於減壓下乾燥以給出2-{4-氟-1-甲基-3-[(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇鹽酸鹽(6.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),1.71-1.82(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.66(2H,t,J=6.2Hz),3.75(3H,s),4.00-4.07(2H,m),6.80(1H,d,J=12.5Hz),6.99-7.44(2H,m),7.55(1H,s)。
實施例54
2-{3-[(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)胺基]-4-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60mg)、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺鹽酸鹽(34.7mg)、NaOtBu(43.1mg)、BrettPhos Pd G3(16.3mg)、BrettPhos(9.6mg)及THF(1ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/IPE/己烷結晶以給出標題化合物(14.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),2.16(2H,m),3.72(3H,s),4.07(2H,t,J=6.2Hz),4.21-4.28(2H,m),5.15(1H,s),6.69(1H,s),6.76(1H,d,J=12.5Hz),7.19(1H,s),7.35(1H,s)。
實施例55
2-(5-氟-3-{[5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60mg)、5-甲氧基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺(33.4mg)、NaOtBu(43.1mg)、BrettPhos Pd G3(16.3mg)、BrettPhos(9.6mg)及THF(1.2ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)及鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並藉由HPLC純化以給出標題化合物(26.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.86(6H,d,J=6.6Hz),1.51(6H,s),2.08(1H,m),3.70(2H,d,J=7.2Hz),3.75(3H,s),3.90(3H,s),5.34(1H,s),7.27(1H,d,J=12.5Hz),7.41(1H,s),7.48-7.55(2H,m)。
實施例56
2-{3-[(6,7-二氫-5H-吡唑[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)胺基]-5-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(60mg)、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺鹽酸鹽(37.8mg)、NaOtBu(60.4mg)、BrettPhos Pd G3(16.3mg)、BrettPhos(9.6mg)及THF(1.2ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從THF/己烷結晶以給出標題化合物(13.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(6H,s),2.11-2.23(2H,m),3.73(3H,s),4.09(2H,t,J=6.1Hz),4.27(2H,t,J=5.0Hz),5.33(1H,s),7.36-7.45(2H,m),7.46-7,52(2H,m)。
實施例57
2-{3-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
向3-溴-2-甲氧基苯胺(3.03g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.7g)、碳酸銫(8.13g)、DME(60ml)及水(20ml)之混合物中加入XPhos Pd G3(0.114g)，並將混合物於氮氣氛下在100℃攪拌2小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分以給出標題化合物(2.47g)。
MS：[M+H]+ 203.9。
B)3-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將3-碘-1-(氧雜環丙烷-2-基)-3H-吲唑-6-羧酸甲酯(300mg)、2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(174mg)、碳酸銫(506mg)、Pd(OAc)2(17.4mg)、XANTPHOS(90mg)及甲苯(5ml)之混合物於氮氣氛下在80℃攪拌過夜。反應混合物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(358mg)。
MS：[M+H]+ 462.1。
C)2-{3-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於0℃，向3-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(356mg)與THF(7ml)之混合物中加入溴化甲基鎂(1mol/l，THF溶液)(4.6ml)，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌6小時，隨後於室溫攪拌過夜。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，透過矽膠墊過濾，並將濾液於減壓下濃縮以給出標題化合物(298mg)。
MS：[M+H]+ 462.2。
D)2-{3-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於0℃，向2-{3-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(296mg)、EtOH(2ml)及THF(3ml)之混合物中加入6mol/l鹽酸(0.53ml)，並將混合物於室溫攪拌3小時，隨後於50℃攪拌25分鐘。將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水 及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/IPE結晶以給出標題化合物(105mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.67(3H,s),3.91(3H,s),5.08(1H,s),6.95-7.05(2H,m),7.12(1H,d,J=8.7Hz),7.48(1H,s),7.71-7.79(2H,m),7.83(1H,s),7.89(1H,s),8.13(1H,s),12.07(1H,s)。
實施例58
2-{3-[(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(100mg)、3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(45.8mg)、NaOtBu(76mg)、BrettPhos Pd G3(28.7mg)、BrettPhos(17mg)及THF(1.8ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/甲苯/己烷結晶以給出標題化合物(22.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.74-3.84(6H,m),4.96(1H,s),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,d,J=9.3Hz),8.04-8.11(2H,m),8.15(1H,s)。
實施例59
2-[3-(環己基胺基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙n-2-醇(100mg)、環己胺(0.054ml)、CuI(6mg)、[(2,6-二甲基苯基)胺基](側氧基)乙酸(12.2mg)、磷酸三鉀(134mg)及DMSO(1.4ml)之混合物於90℃攪拌過夜。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(79mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.16-1.36(6H,m),1.46(6H,s),1.68-1.79(2H,m),2.00-2.10(2H,m),3.17(1H,d,J=5.3Hz),3.68(3H,s),4.89(1H,s),5.73(1H,d,J=7.7Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.39-7.45(1H,m),7.80(1H,s)。
實施例60
2-{3-[(6,6-二氟-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(60mg)、6,6-二氟-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-胺鹽酸鹽(40.2mg)、NaOtBu(63.8mg)、BrettPhos Pd G3(17.2mg)、BrettPhos(10.2mg)及THF(1.5ml)之混合物於微波輻照下在100℃攪拌1小時。反應混合物藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯及乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從己烷結晶以給出標題化合物(27.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),3.72(3H,s),4.55-4.73(4H,m),4.92(1H,s),7.25(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=8.8Hz),7.70(2H,d,J=13.4Hz),7.87(1H,s)。
實施例61
2-{1-(環丙基甲基)-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
A)2-[1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(5g)與DMF(60ml)之混合物中加入碳酸銫(8.09g)，並將混合物於25℃攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入(溴甲基)環丙烷(6.7g)，並將混合物於25℃攪拌16小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減 壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(2.14g)。
MS：[M+H]+ 357.1。
B)2-{1-(環丙基甲基)-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-[1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇(100mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(37mg)、NaOtBu(5mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(1.5ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.30-0.40(2H,m),0.41-0.50(2H,m),1.10-1.25(1H,m),1.48(6H,s),2.21(3H,s),3.73(3H,s),4.04(2H,d,J=6.8Hz),4.98(1H,brs),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,s),7.93(1H,s),8.04(1H,s)。
實施例62
2-(1-甲基-3-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
A)3-甲基-4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑及5-甲基-4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑
將3-甲基-4-硝基-1H-吲唑(200mg)、碳酸鉀(326mg)及DMSO(8ml)之混合物於25℃攪拌30分鐘，將2-碘丙烷(802mg)逐滴加至其中，並將混合物於25℃攪拌4小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物的混合物(264mg)。
MS：[M+H]+ 170.0。
B)3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺及5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
於25℃，將3-甲基-4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑與5-甲基-4-硝基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑之混合物(264mg)、10%碳載鈀(27mg)及MeOH(5ml)之混合物於氫氣氛下攪拌8小時。藉由過濾移除不溶性物質，向濾液中加入水，並用己酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物之混合物(150mg)。
MS：[M+H]+ 139.9。
C)2-(1-甲基-3-{[3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(189mg)、3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺與5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺之混合物(100mg)、NaOtBu(115mg)、BrettPhos Pd G3(38mg)、BrettPhos(22mg)及1,4-二噁烷(1.5ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(28mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.37(6H,d,J=6.8Hz),1.47(6H,s),2.19(3H,s),3.77(3H,s),4.25-4.42(1H,m),4.98(1H,brs),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.83(1H,s),7.94(1H,s),8.00(1H,brs)。
實施例63
2-(1-甲基-3-{[5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(189mg)、3-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺與5-甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺之混合物(100mg)、NaOtBu(115mg)、BrettPhos Pd G3(38mg)、BrettPhos(22mg)及1,4-二噁烷(1.5ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.36(6H,d,J=6.8Hz),1.46(6H,s),2.23(3H,s),3.73(3H,s),4.35-4.57(1H,m),4.97(1H,brs),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=8.8Hz),7.56-7.65(2H,m),7.86(1H,brs)。
實施例64
2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
A)2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-碘-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(3g)、碳酸銫(4.85g)及DMF(50ml)之混合物中加入2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷(2.55g)，並將混合物於20℃攪拌16小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(1.4g)。
MS：[M+H]+ 393.1。
B)2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-碘-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(95mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(32.3mg)、NaOtBu(46.6mg)、BrettPhos Pd G3(15mg)、BrettPhos (9.1mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(43mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25-1.33(1H,m),1.46-1.55(1H,m),1.65(6H,s),1.80(1H,s),2.03-2.21(1H,m),2.31(3H,s),3.86(3H,s),4.23-4.40(2H,m),5.59(1H,s),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.52(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.66(1H,s),7.84(1H,s)。
實施例65
2-{1-環丁基-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
A)2-(1-環丁基-3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(5g)、碳酸銫(8.09g)及DMF(80ml)之混合物中加入溴環丁烷(3.35g)，並將混合物於55℃攪拌16小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化，並用石油醚/乙酸乙酯洗滌以給出標題化合物(2.25g)。
MS：[M+H]+ 357.0。
B)2-{1-環丁基-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-(1-環丁基-3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(63mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(24mg)、NaOtBu(34mg)、BrettPhos Pd G3(11mg)、BrettPhos(6.7mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.63(6H,s),1.72(1H,br s),1.81-2.03(2H,m),2.31(3H,s),2.39-2.57(2H,m),2.70-2.85(2H,m),3.87(3H,s),4.82-5.00(1H,m),5.62(1H,br s),7.27-7.33(1H,m),7.42-7.51(1H,m),7.59(1H,s),7.79-7.91(1H,m)。
實施例66
2-{3-[(1,3-二甲基-2H-吡唑-4-基)胺基]-1-(丙-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
A)2-[3-碘-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(10.1g)與DMF(100ml)之混合物中加入碳酸鉀(6.96g)，並將混合物於25℃攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入2-碘丙烷(17.1g)，並將混合物於25℃攪拌14小時。向反應混合物中再次加入2-碘丙烷(4.83g)及碳酸鉀(5.88g)，並將混合物於25℃攪拌4小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(4.33g)。
MS：[M+H]+ 345.1。
B)2-{3-[(1,3-二甲基-2H-吡唑-4-基)胺基]-1-(丙-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-[3-碘-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇(100mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(39mg)、NaOtBu(56mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(4ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.41(6H,d,J=6.8Hz),1.49(6H,s),2.22(3H,s),3.75(3H,s),4.65-4.75(1H,m),4.97(1H,s),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz),7.89(1H,s),7.92(1H,s),8.03(1H,d,J=0.8Hz)。
實施例67
2-{1-(環丙基甲基)-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-[1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇(80mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(44mg)、NaOtBu(43mg)、BrettPhos Pd G3(14mg)、BrettPhos(8.4mg)及1,4-二噁烷(4ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌2小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.28-0.46(4H,m),1.10-1.25(1H,m),1.47(6H,s),3.67(3H,s),3.85(3H,s),4.03(2H,d,J=6.8Hz),4.91(1H,s),7.31(1H,d,J=8.8Hz),7.40-7.50(1H,m),7.86(1H,s),7.97(1H,s),8.05(1H,s)。
實施例68
2-{1-環丁基-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)2-(1-環丁基-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
於85℃，向溴環丁烷(6.7g)與DMF(50ml)之混合物中加入碳酸銫(16.2g)及2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(6g)，並將混合物於相同溫度攪拌16小時。將反應混合物加入水中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(3.3g)。
MS：[M+H]+ 357.0。
B)2-{1-環丁基-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(1-環丁基-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(55mg)、NaOtBu(54mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(4ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由製備型TLC(矽膠，以石油醚/乙酸乙酯之混合物沖提)純化以給出標題化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.65(6H,s),1.75-2.00(3H,m),2.38-2.50(2H,m),2.70-2.85(2H,m),3.78(3H,s),4.00(3H,s),4.85-5.00(1H,m),5.71(1H,brs),7.06(1H,d,J=8.4Hz),7.39-7.50(2H,m),7.80(1H,s)。
實施例69
2-{3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
A)2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
向5-氯-2-甲氧基苯胺(2g)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.9g)、碳酸銫(8.26g)、DME(40ml)及水(15ml)之混合物中加入XPhos Pd G3(0.2g)，並將混合物於氮氣氛下在100℃攪拌2小時。移除反應混合物之水層，將鹼性矽膠加至其中，並將混合物於減壓下濃縮。所得殘質藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯/MeOH)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/己烷結晶以給出標題化合物(2.41g)。
MS：[M+H]+ 203.9。
B)3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
將3-碘-1-(氧雜環丙烷-2-基)-5H-吲唑-6-羧酸甲酯(300mg)、2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(174mg)、碳酸銫(506mg)、Pd(OAc)2(17.4mg)、XANTPHOS(90mg)及甲苯(5ml)之混合物於氮氣氛下在80℃攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯洗滌，透過鹼性矽膠墊過濾，並於減壓下濃縮濾液。所得殘質用甲苯與IPE之混合物洗滌，並於減壓下乾燥以給出標題化合物(106mg)。
MS：[M+H]+ 462.2。
C)2-{3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
於0℃，向3-[2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1-(氧雜環丙烷-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(106mg)與THF(2ml)之混合物中加入溴化甲基鎂(1mol/l，THF溶液)(1.38ml)，並將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌6小時，隨後於室溫攪拌過夜。於0℃，將氯化銨水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，透過矽膠墊過濾，並將濾液於減壓下濃縮。向所得殘質中加入THF(2ml)及EtOH(2ml)，於0℃，將6mol/l鹽酸(0.53ml)加至其中，並將混合物於50℃攪拌50分鐘。將碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。將所得殘質從乙酸乙酯/IPE結晶以給出標題化合物(8.8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),3.85(3H,s),3.91(3H,s),5.08(1H,s),6.98(2H,s),7.12(1H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,s),7.55(1H,s),7.62(1H,s),7.77(1H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,s),8.24(1H,s),12.02(1H,s)。
實施例70
2-{1-環丁基-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-(1-環丁基-3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(100mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(55mg)、NaOtBu(54mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(29mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.64(6H,s),1.77(1H,br s),1.83-1.99(2H,m),2.39-2.49(2H,m),2.73-2.86(2H,m),3.79(3H,s),4.02(3H,s),4.84-5.01(1H,m),5.80(1H,s),7.23-7.26(1H,m),7.49(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,s),7.85(1H,s)。
實施例71
2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-[3-碘-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇(80mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(46mg)、NaOtBu(45mg)、BrettPhos Pd G3(15mg)、BrettPhos(8.7mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌2小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.40(6H,d,J=6.8Hz),1.48(6H,s),3.69(3H,s),3.87(3H,s),4.63-4.75(1H,m),4.90(1H,s),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.47-7.49(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz),7.87(1H,s),8.00(1H,s),8.05(1H,s)。
實施例72
光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(tR1)
A)外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-碘-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(100mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(50mg)、NaOtBu(49mg)、BrettPhos Pd G3(16mg)、BrettPhos(9.6mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由製備型TLC(矽膠，以乙酸乙酯沖提)純化以給出標題化合物(60mg)。
MS：[M+H]+ 392.1。
B)光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(tR1)
藉由手性SFC(Chiralpak AD-3，流動相：2-丙醇/含二乙胺之二氧化碳)解析外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(81mg)，並將滯留時間較短之級分於減壓下濃縮以給出標題化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25-1.30(1H,m),1.46-1.53(1H,m),1.66(6H,s),1.77(1H,s),2.07-2.22(1H,m),3.77(3H,s),4.02(3H,s),4.25-4.35(2H,m),5.79(1H,s),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.70(1H,s),7.82(1H,s)。
實施例73
2-(1-甲基-3-{[5-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
A)3-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑及5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(200mg)與DMF(5ml)之混合物中加入碳酸銫(767mg)，並將混合物於25℃攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入1-碘-2-甲基丙烷(867mg)，並將混合物於25℃攪拌4小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以給出標題化合物的混合物(333mg)。
MS：[M+H]+ 183.9。
B)3-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺及5-甲基-1-(丙2-基)-1H-吡唑-4-胺
於25℃，將3-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑與5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-硝基-1H-吡唑之混合物(253mg)、10%碳載鈀(26mg)及MeOH(5ml)之混合物於氫氣氛下攪拌8小時。向反應混合物中再次加入10%碳載鈀(30mg)及MeOH(3ml)，並將混合物於氫氣氛下在25℃攪拌4小時。藉由過濾移除不溶性物質，將濾液加入水中，並用己酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物之混合物(163mg)。
MS：[M+H]+ 153.9。
C)2-(1-甲基-3-{[5-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(280mg)、3-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺與5-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-胺之混合物(163mg)、NaOtBu(170mg)、BrettPhos Pd G3(56mg)、BrettPhos(33mg)及1,4-二噁烷(1.5ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(8.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.86(6H,d,J=6.4Hz),1.46(6H,s),1.96-2.16(1H,m),2.23(3H,s),3.73(3H,s),3.81(2H,d,J=7.2Hz),4.95(1H,brs),7.26(1H,d,J=9.2Hz),7.38-7.51(1H,m),7.60-7.68(2H,m),7.89(1H,brs)。
實施例74
2-{3-[(1-環丁基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
A)1-環丁基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑及1-環丁基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1g)與DMF(5ml)之混合物中加入碳酸銫(3.85g)，並將混合物於25℃攪拌30分鐘。向反應混合物中逐滴加入溴環丁烷(3.19g)，並將混合物於25℃攪拌12小時，隨後於50℃攪拌5小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物之混合物(1.11g)。
MS：[M+H]+ 182.0。
B)1-環丁基-3-甲基-1H-吡唑-4-胺及1-環丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺
於25℃，將1-環丁基-3-甲基-4-硝基-5H-吡唑與1-環丁基-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑之混合物(1.11g)、10%碳載鈀(120mg)、濃鹽酸(0.5ml)及MeOH(15ml)之混合物於氫氣氛下攪拌13小時。藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液以給出作為鹽酸鹽的標題化合物之混合物(1.03g)。
MS：[M+H]+ 151.8。
C)2-{3-[(1-環丁基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(702mg)、1-環丁基-3-甲基-1H-吡唑-4-胺與1-環丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺之混合物鹽酸鹽(500mg)、NaOtBu(427mg)、BrettPhos Pd G3(141mg)、BrettPhos(83.4mg)及1,4-二噁烷(5ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(164mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),1.67-1.80(2H,m),2.22(3H,s),2.14-2.34(2H,m),2.36-2.46(2H,m),3.78(3H,s,),4.61-4.76(1H,m),5.00(1H,s),7.28(1H,d,J=8.8Hz)7.46(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.89(1H,s),7.98(1H,s),8.03(1H,s)。
實施例75
2-{3-[(1-環丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇
將2-(3-碘-1-甲基1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(702mg)、1-環丁基-3-甲基-1H-吡唑-4-胺與1-環丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-胺之混合物鹽酸鹽(500mg)、NaOtBu(427mg)、BrettPhos Pd G3(141mg)、BrettPhos(83.4mg)及1,4-二噁烷(5ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(98mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.46(6H,s),1.71-1.86(2H,m),2.20(3H,s),2.33(2H,s),2.54-2.63(2H,m),3.72(3H,s),4.69-4.86(1H,m),4.98(1H,s),7.26(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=8.8Hz),7.60-7.71(2H,m),7.89(1H,s)。
實施例76
光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(tR1)
A)2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-碘-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(4g)與DMF(40ml)之混合物中加入碳酸銫(6.47g)及2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷(3.4g)，並將混合物於10℃攪拌16小時。將反應混合物加入水中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(3.6g)。
MS：[M+H]+ 393.0。
B)外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-碘-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(200mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(68mg)、NaOtBu(98mg)、BrettPhos Pd G3(32mg)、BrettPhos(19mg)及1,4-二噁烷(5ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。過濾反應混合物，並於減壓下濃縮濾液。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(51mg)。
MS：[M+H]+ 376.1。
C)光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(tR1)
藉由手性SFC(Chiralpak AD-3，流動相：2-丙醇/含二乙胺之二氧化碳)解析外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(66mg)，並將滯留時間較短之級分於減壓下濃縮以給出標題化合物(31.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.22-1.35(1H,m),1.45-1.55(1H,m),1.67(6H,s),1.87(1H,brs),2.12-2.25(1H,m),2.29(3H,s),3.87(3H,s),4.25-4.40(2H,m),5.56(1H,brs),7.12(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,s),7.76(1H,s)。
實施例77
光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(tR1)
A)外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-碘-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(300mg)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(150mg)、NaOtBu(147mg)、BrettPhos Pd G3(48mg)、BrettPhos(29mg)及1,4-二噁烷(4ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中再次加入NaOtBu(147mg)、BrettPhos Pd G3(48mg)及BrettPhos(29mg)，並將混合物於微博輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(139mg)。
MS：[M+H]+ 392.1。
B)光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(tR1)
藉由手性SFC(Chiralpak IC-3，流動相：2-丙醇/含二乙胺之二氧化碳)解析外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(139mg)，並將滯留時間較短之級分於減壓下濃縮以給出標題化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.43-1.50(7H,m),1.60-1.71(1H,m),2.11-2.23(1H,m),3.67(3H,s),3.85(3H,s),4.18-4.25(1H,m),4.27-4.35(1H,m),5.06(1H,s),7.07(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),8.03(1H,s)。
實施例78
2-{1-環丁基-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇
將2-(1-環丁基-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(37mg)、NaOtBu(54mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由製備型TLC(矽膠，以乙酸乙酯沖提)純化以給出標題化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.64(6H,s),1.78-2.00(3H,m),2.27(3H,s),2.37-2.50(2H,m),2.67-2.88(2H,m),3.85(3H,s),4.87-5.02(1H,m),5.58(1H,brs),7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,s),7.71(1H,s)。
實施例79
光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(tR2)
藉由手性SFC(Chiralpak AD-3，流動相：2-丙醇/含二乙胺之二氧化碳)解析外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(81mg)，並將滯留時間較長之級分於減壓下濃縮以給出標題化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.26-1.30(1H,m),1.47-1.53(1H,m),1.66(6H,s),1.77(1H,s),2.04-2.22(1H,m),3.77(3H,s),4.02(3H,s),4.25-4.37(2H,m),5.78(1H,s),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.70(1H,s),7.82(1H,s)。
實施例80
光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(tR2)
藉由手性SFC(Chiralpak AD-3，流動相：2-丙醇/含二乙胺之二氧化碳)解析外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(66mg)，並將滯留時間較長之級分於減壓下濃縮以給出標題化合物(31.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.22-1.35(1H,m),1.45-1.55(1H,m),1.67(6H,s),1.80-1.95(1H,m),2.12-2.23(1H,m),2.29(3H,s),3.87(3H,s),4.25-4.40(2H,m),5.56(1H,brs),7.12(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),7.40(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,s),7.76(1H,s)。
實施例81
光學活性之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(tR2)
藉由手性SFC(Chiralpak IC-3，流動相：2-丙醇/含二乙胺之二氧化碳)解析外消旋之2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(139mg)，並將滯留時間較長之級分於減壓下濃縮以給出標題化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.43-1.50(7H,m),1.60-1.71(1H,m),2.11-2.23(1H,m),3.67(3H,s),3.85(3H,s),4.16-4.25(1H,m),4.26-4.35(1H,m),5.06(1H,s),7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,s),7.87(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,s),8.03(1H,s)。
實施例82
2-(1-環丁基-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
A)1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(5g)及MeOH(150ml)之混合物中加入濃硫酸(1.5ml)，並將混合物於85℃攪拌5小時。將反應混合物於減壓下濃縮，將水加至其中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(5.11g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.98(3H,s),4.01(3H,s),8.16(1H,s)。
B)(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇
於-20℃，向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.11g)與THF(50ml)之混合物中加入氫化二異丁基鋁於甲苯中之溶液(55.2ml，1mol/l)，並將混合物於氮 氣氛下攪拌30分鐘。將反應混合物加入飽和檸檬酸水溶液中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，並於減壓下濃縮級分。向所得殘質中加入乙酸乙酯，並藉由過濾移除不溶性物質。濾液用飽和酒石酸鉀鈉水溶液洗滌，並將有機層於減壓下濃縮以給出標題化合物(1.66g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.87(3H,s),4.75(2H,d,J=5.6Hz),5.21(1H,t,J=5.6Hz),8.79(1H,s)。
C)3-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
於0℃，向(1-甲基-4-硝基-1H-吲唑-3-基)甲醇(1.16g)與THF(10ml)之混合物中加入60%氫化鈉(348mg)，並將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中加入二甲基硫酸(1.12g)，並將混合物於50℃攪拌5小時。反應混合物用水(30ml)稀釋，加至5%銨的水溶液(50ml)中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物。
MS：[M+H]+ 171.7。
D)3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
於25℃，將3-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.39g)、10%碳載鈀(139mg)及MeOH(14ml)之混合物於氫氣氛下攪拌14小時。藉由過濾移除不溶性物質，並於減壓下濃縮濾液以給出含有標題化合物之混合物(1.11g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.04(2H,brs),3.34(3H,s),3.72(3H,s),4.45(2H,s),6.90(1H,s)。
E)2-(1-環丁基-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-(1-環丁基-3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(100mg)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(48mg)、NaOtBu(54mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(3ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由製備型TLC(矽膠，以石油醚/乙酸乙酯之混合物沖提)純化以給出標題化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.47(6H,s),1.77-1.88(2H,m),2.29-2.38(2H,m),2.60-2.69(2H,m),3.24(3H,s),3.82(3H,s),4.50(2H,s),5.01-5.10(2H,m),7.09(1H,d,J=9.6Hz),7.49(1H,s),7.81(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,s),8.06(1H,s)。
實施例83
2-(1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇
將2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-碘-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇(100mg)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(43mg)、NaOtBu(49mg)、BrettPhos Pd G3(16mg)、BrettPhos(10mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)及製備型TLC(矽膠，以石油醚/乙酸乙酯之混合物沖提)純化以給出標題化合物(33mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.41-1.51(7H,m),1.59-1.72(1H,m),2.14-2.26(1H,m),3.25(3H,s),3.79(3H,s),4.19-4.29(1H,m),4.30-4.39(1H,m),4.50(2H,s),5.08(1H,s),7.14(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),8.00-8.12(2H,m)。
實施例84
2-[1-(環丙基甲基)-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇
將2-[1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇(100mg)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(48mg)、NaOtBu(54mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由製備型TLC(矽膠，以石油醚/乙酸乙酯之混合物沖提)純化以給出標題化合物(40mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.34-0.50(4H,m),1.19-1.28(1H,m),1.48(6H,s),3.24(3H,s),3.80(3H,s),4.07(2H,d,J=6.8Hz),4.50(2H,s),5.07(1H,s),7.09(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.46(1H,s),7.83(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,s),8.03(1H,s)。
實施例85
2-[3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇
A)2-[3-碘-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇
向2-(3-碘-1H-吲唑-6-基)丙-2-醇(500mg)、2-碘丙烷(422mg)及DMF(5ml)之混合物中加入碳酸銫(809mg)，並將混合物於10℃至15℃攪拌16小時。向反 應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出標題化合物(287mg)。
MS：[M+H]+ 344.9。
B)2-[3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇
將2-[3-碘-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-6-基]丙-2-醇(100mg)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(49mg)、NaOtBu(56mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由製備型TLC(矽膠，以石油醚/乙酸乙酯之混合物沖提)純化以給出標題化合物(65mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.43(6H,d,J=6.4Hz),1.48(6H,s),3.24(3H,s),3.81(3H,s),4.50(2H,s),4.70-4.81(1H,m),5.07(1H,s),7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,s),7.81(1H,d,J=8.4Hz)7.93(1H,s),8.01(1H,s)。
實施例86
2-[3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇
將2-[3-碘-1-(丙-2-基)-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇(100mg)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(49mg)、NaOtBu(56mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應 混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(42mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.42(6H,d,J=6.8Hz),1.49(6H,s),3.24(3H,s),3.81(3H,s),4.53(2H,s),4.67-4.80(1H,m),5.00(1H,s),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.98-8.09(3H,m)。
實施例87
2-[1-(環丙基甲基)-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇
將2-[1-(環丙基甲基)-3-碘-1H-吲唑-5-基]丙-2-醇(100mg)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(48mg)、NaOtBu(54mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由製備型TLC(矽膠，以乙酸乙酯沖提)純化以給出標題化合物(42mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.39(2H,m),0.41-0.48(2H,m),1.19-1.25(1H,m),1.49(6H,s),3.24(3H,s),3.80(3H,s),4.06(2H,d,J=6.8Hz),4.52(2H,s),5.01(1H,s),7.35(1H,d,J=9.2Hz),7.42-7.47(1H,m),7.98-8.09(3H,m)。
實施例88
2-(1-環丁基-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
將2-(1-環丁基-3-碘-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇(100mg)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(48mg)、NaOtBu(54mg)、BrettPhos Pd G3(18mg)、BrettPhos(11 mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由製備型TLC(矽膠，以乙酸乙酯沖提)純化以給出標題化合物(49mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48(6H,s),1.71-1.91(2H,m),2.27-2.41(2H,m),2.55-2.71(2H,m),3.24(3H,s),3.83(3H,s),4.54(2H,s),4.93-5.10(2H,m),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),8.02-8.14(3H,m)。
實施例89
2-(1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-{[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}-1H-吲唑-5-基)丙-2-醇
將2-{1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-碘-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇(100mg)、3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(43mg)、NaOtBu(49mg)、BrettPhos Pd G3(16mg)、BrettPhos(10mg)及1,4-二噁烷(2ml)之混合物於微波輻照下在110℃攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由HPLC純化以給出標題化合物(53mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.46-1.52(7H,s),1.59-1.69(1H,m),2.10-2.25(1H,m),3.24(3H,s),3.79(3H,s),4.19-4.28(1H,m),4.29-4.40(1H,m),4.53(2H,s),5.02(1H,s),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,dd,J=8.8,1.6Hz),8.06-8.09(3H,m)。
實施例之化合物顯示於下列表中。表中之MS意指實際測得之數值。下列表中之實施例1至89的化合物係根據上述實施例中揭示之方法或與其類似之方法製備。
表1-1
Figure 110113582-A0202-12-0148-14
表1-2
Figure 110113582-A0202-12-0149-15
表1-3
Figure 110113582-A0202-12-0150-16
表1-4
Figure 110113582-A0202-12-0151-17
表1-5
Figure 110113582-A0202-12-0152-18
表1-6
Figure 110113582-A0202-12-0153-19
表1-7
Figure 110113582-A0202-12-0154-45
表1-8
Figure 110113582-A0202-12-0155-21
表1-9
Figure 110113582-A0202-12-0156-22
表1-10
Figure 110113582-A0202-12-0157-23
表1-11
Figure 110113582-A0202-12-0158-44
表1-12
Figure 110113582-A0202-12-0159-25
表1-13
Figure 110113582-A0202-12-0160-26
表1-14
Figure 110113582-A0202-12-0161-27
表1-15
Figure 110113582-A0202-12-0162-28
表1-16
Figure 110113582-A0202-12-0163-29
表1-17
Figure 110113582-A0202-12-0164-30
表1-18
Figure 110113582-A0202-12-0165-31
實驗實施例1
ALS係由運動神經元退化引起的典型運動神經元疾病，其5%至10%係遺傳性且家族性者。於非專利文獻11中揭示之iPS細胞殖株中，使用從具有SOD1基因突變L144FVX的家族性ALS患者建立的殖株ALS1，檢查了根據本揭露之化合物的效果。詳而言，對於家族性ALS細胞模型之變性阻抑效應係使用ALS1之安定細胞系分析之，其中，四環素誘導型Lhx3、Ngn2及Isl1基因係引入該安定細胞系中(後文中簡稱為ALS1細胞)。ALS1細胞係藉由添加四環素或其衍生物至培養基中而快速分化為運動神經元(7天內)的ALS細胞模型，並且於分化後自發地誘導退化(非專利文獻11)。因此，於ALS1細胞中，在誘導分化為運動神經元(亦即，誘導Lhx3、Ngn2及Isl1基因之表現)之後7天至14天觀察到了明顯的神經退化及細胞死亡(非專利文獻11)。
於由靈長類ES細胞培養基(ReproCell,RCHEMD001A)、4ng/ml hbFGF(Wako,060-04543)、50μg/ml G418(Nacalai,09380-86)及青黴素-鏈黴素(Thermo Fisher Scientific,15140-122)組成之iPS細胞維持培養基中，將ALS1細胞於飼養細胞(經絲裂黴素處理之SNL細胞)上培養。
將ALS1細胞接種於檢定板上之方法如下。
使用由DMEM/F-12(1：1)(Thermo Fisher Scientific,11330-057)、N2補充劑(Thermo Fisher Scientific,17502-048)、青黴素-鏈黴素(Thermo Fisher Scientific,15140-122)、10ng/ml重組人類BDNF(PeproTech,450-02)、10ng/ml重組人類GDNF(PeproTech,450-10)、10ng/ml重組人類NT-3(PeproTech,450-03)、1μM視黃酸(Sigma,R2625)、1μg/ml去氧羥四環素(Clontech,631311)、1μM SAG(Enzo life sciences,ALX-270-426-M001)及10μM Y-27632(Wako,253-00513)組成之檢定培養基，並且用經20倍稀釋之matrigel塗覆384孔板。
接著，將ALS1細胞懸浮於檢定培養基中，並以1x104個細胞每孔接種到塗覆基底膠(matrigel)的檢定板上。
計數自ALS1細胞分化之運動神經元的方法如下。
對於根據先前章節揭示之方法接種在檢定板上的ALS1細胞，在接種之後4天將不含Y-27632之檢定培養基加至該板，培養細胞直至接種之後6天，用PFA(Wako,163-20145)固定，並使用βIII-微管蛋白染色。於細胞固定、膜透化處理及封閉之後，將藉由將抗βIII-微管蛋白抗體(R&D,MAB1195)稀釋10,000倍製備之一級抗體溶液加至該板，並將該板於室溫靜置3.5小時。於洗滌並移除一級抗體之後，將藉由以與用於該一級抗體者相同之溶液將Alexa Fluor 488山羊抗鼠IgG(H+L)(Molecular Probes,A11029)稀釋1,000倍而製備的二級抗體溶液加至該板，並將該板於室溫靜置1小時。最終，於洗滌並移除二級抗體之後，將D-PBS(-)分配至該板。藉由這一方法(亦即，藉由誘導Lhx3、Ngn2及Isl1基因之表現進行的分化誘導)獲得之βIII-微管蛋白陽性細胞中的大多數係運動神經元。
藉由使用高含量分析儀量測上述板，計數每個孔中βIII-微管蛋白陽性細胞之數目(亦即，活的運動神經元之數目)。所用的高含量分析儀係來自PerkinElmer之Opera Phenix。
用於偵檢測試化合物活性的方法如下。
於開始培養後6天至14天，將細胞於含有預定濃度之測試化合物的檢定培養基(不含視黃酸、去氧經四環素、SAG及Y-27632)中培養。根據先前章節，在開始培養後第6天及第14天，對細胞進行免疫染色，並計數活的運動神經元(βIII-微管蛋白陽性細胞)之數目。於自ALS1細胞分化之運動神經元中，開始退化之運動神經元中的大多數在14天時具有明顯的細胞體萎縮或碎裂。因此，藉 由在14天後計數βIII-微管蛋白陽性細胞之數目(更詳而言，細胞體之數目)，可評估活的運動神經元之數目。作為陰性對照，使用在添加DMSO而非測試化合物之檢定培養基中培養的細胞。
將陰性對照中測試化合物阻抑運動神經元數目下降的程度定義為測試化合物的運動神經元退化抑制活性，其係藉由下式計算。
測試化合物的運動神經元退化抑制活性=((X-C)/(T-C))x 100
X：於開始培養14天後，測試化合物群組中運動神經元的數目，
C：於開始培養14天後，DMSO群組中運動神經元的數目，
T：於開始培養6天後，運動神經元的數目，
加至檢定板之測試化合物的濃度為0.03、0.1、0.3、1、3及10μmol/l共6個點。顯示40%或更高活性的測試化合物濃度範圍係顯示於下表2中。
表2-1
Figure 110113582-A0202-12-0169-32
Figure 110113582-A0202-12-0170-33
表2-2
Figure 110113582-A0202-12-0171-35
Figure 110113582-A0202-12-0172-36
表2-3
Figure 110113582-A0202-12-0173-38
實驗實施例2
根據文獻評估本揭露之化合物的效果(M.G.Cotticelli et al,J Pharmacol Exp Ther 2019,369,47-54.)。
將源自FA患者之皮膚纖維母細胞(科瑞爾醫學研究所(Coriell Institute for Medical Research)，GM4078)在由DMEM(賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific)，11995-065)、10%胎牛血清(賽默飛世爾科技公司，26140-087)、1% GlutaMAX補充劑(賽默飛世爾科技公司，35050-061)及1%青黴素-鏈黴素溶液(富士膠片和光純藥工業株式會社(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)，168-23191)組成的培養基中培養。
對於檢定，將上述培養基中之纖維母細胞以1,500個細胞每孔接種到384孔板中，並在接種後，於當天將測試化合物及3μmol/l(最終濃度)RSL3加至該板中。加至檢定板之測試化合物的濃度為0.01、0.1、1和10μmol/l共4個點，並加入DMSO作為針對測試化合物及RSL3的陰性對照。加入RSL3/測試化合物之後24小時，將CellTiter-Glo發光細胞生存力檢定溶液(Promega，G7573)加至該板中以裂解細胞，並藉由使用讀板器偵檢化學發光而量測ATP作為細胞生存力之指標。
將添加RSL3/不添加測試化合物下測試化合物阻抑ATP下降的程度定義為測試化合物的RSL3誘導細胞死亡抑制活性，其係藉由下式計算。
測試化合物的RSL3誘導細胞死亡抑制活性=((X-C)/(T-C))x 100 X：RSL3添加/測試化合物添加群組中之ATP，C：RSL3添加/測試化合物非添加群組中之ATP，T：RSL3非添加/測試化合物非添加群組中之ATP，
於每一濃度下之RSL3誘導細胞死亡抑制活性係顯示於表3中。
表3
Figure 110113582-A0202-12-0175-39
配方實施例
例如，可藉由下列配方製備含有本發明之化合物作為活性成分的藥物。
1.膠囊劑
Figure 110113582-A0202-12-0176-40
將總量之上述(1)、(2)及(3)與5mg之(4)摻混並造粒，再加入剩餘的5mg之(4)。將整個混合物密封在明膠膠囊中。
2.片劑
Figure 110113582-A0202-12-0176-41
將總量之上述(1)、(2)及(3)、20mg之(4)與2.5mg之(5)摻混並造粒，加入剩餘的10mg之(4)及剩餘的2.5mg之(5)，並將混合物壓製成型以給出片劑。
產業利用性
根據本發明，可提供具有優異之細胞退化抑制性作用尤其是運動神經元退化抑制性作用的化合物，其可作為藥劑用於預防或治療運動神經元疾 病(例如，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性延髓麻痺、進行性肌萎縮、原發性脊髓側索硬化症、進行性假性延髓麻痺、脊髓性肌萎縮、巴金森氏症、路易氏體失智症、多系統萎縮、Friedreich運動失調)等。
Figure 110113582-A0202-11-0002-3

Claims (13)

  1. 一種由下式(I)表示之化合物或其鹽，
    Figure 110113582-A0202-13-0001-42
    其中
    R1係
    (1)氫原子，
    (2)視需要經1至3個視需要經鹵化的C3-6環烷基取代的C1-6烷基，或
    (3)C3-6環烷基；
    R2係
    (1)C3-6環烷基，
    (2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基，
    (a)鹵素原子，
    (b)視需要經鹵化的C1-6烷基，
    (c)C1-6烷氧基，以及
    (d)視需要經1至3個C1-6烷基取代的5員或6員單環芳族雜環基團，
    (3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團，
    (a)鹵素原子，
    (b)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C1-6烷基，
    (i)鹵素原子，以及
    (ii)C1-6烷氧基，
    (c)C3-6環烷基，以及
    (d)C1-6烷氧基，或
    (4)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的9員至14員稠合多環非芳族雜環基團，
    (a)鹵素原子，以及
    (b)C1-6烷基，
    R3係
    未取代的C1-6烷基，
    R4係
    未取代的C1-6烷基；以及
    環A係
    視需要更經鹵素原子取代的苯環。
  2. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其中
    R1係
    (1)氫原子，
    (2)視需要經1至3個C3-6環烷基取代的C1-6烷基，或
    (3)C3-6環烷基；
    R2係
    (1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的C6-10芳基，
    (a)C1-6烷氧基，以及
    (b)視需要經1至3個C1-6烷基取代的5員或6員單環芳族雜環基團，
    或
    (2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基團，
    (a)視需要經1至3個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，以及
    (b)C1-6烷氧基，
    R3係未取代的C1-6烷基；
    R4係未取代的C1-6烷基；以及
    環A為不具有除-C(OH)R3R4外之額外取代基的苯環，其中，R3及R4係如上述定義。
  3. 2-{3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}丙-2-醇或其鹽。
  4. 2-{1-(環丙基甲基)-3-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇或其鹽。
  5. 2-{3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺基]-1H-吲唑-6-基}丙-2-醇或其鹽。
  6. 一種藥品，其包含如請求項1所述之化合物或其鹽。
  7. 如請求項6所述之藥品，其係運動神經元退化抑制劑。
  8. 如請求項6所述之藥品，其係用於預防或治療運動神經元疾病的藥劑。
  9. 如請求項8所述之藥品，其中，該運動神經元疾病係肌萎縮性脊髓側索硬化症或弗裏德賴希(Friedreich)運動失調。
  10. 如請求項1所述之化合物或其鹽，其係用於預防或治療運動神經元疾病。
  11. 如請求項10所述之化合物或其鹽，其中，該運動神經元疾病係肌萎縮性脊髓側索硬化症或弗裏德賴希(Friedreich)運動失調。
  12. 一種如請求項1所述之化合物或其鹽之用途，係用於製造用於預防或治療運動神經元疾病之藥劑的用途。
  13. 如請求項12所述之用途，其中，該運動神經元疾病係肌萎縮性脊髓側索硬化症或弗裏德賴希(Friedreich)運動失調。
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SE0301906D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab New compounds
US8436038B2 (en) * 2007-08-17 2013-05-07 Lg Life Sciences Ltd. Indole and indazole compounds as an inhibitor of cellular necrosis
US9856210B2 (en) 2010-09-02 2018-01-02 Kyoto University Pharmaceutical composition for prevention and treatment of amyotrophic lateral sclerosis
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CN107108556B (zh) * 2014-11-03 2020-09-29 艾欧米制药有限公司 药用化合物
EP3789027A1 (en) 2015-01-13 2021-03-10 Kyoto University Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
EP3327019A4 (en) * 2015-07-17 2019-04-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC CONNECTION
EA033198B1 (ru) * 2015-07-17 2019-09-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Оксадиазольные производные, пригодные в качестве ингибиторов hdac
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