JP7279067B2 - 複素環化合物及びその用途 - Google Patents
複素環化合物及びその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7279067B2 JP7279067B2 JP2020551599A JP2020551599A JP7279067B2 JP 7279067 B2 JP7279067 B2 JP 7279067B2 JP 2020551599 A JP2020551599 A JP 2020551599A JP 2020551599 A JP2020551599 A JP 2020551599A JP 7279067 B2 JP7279067 B2 JP 7279067B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- group
- difluoromethoxy
- fluoro
- benzamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
脳や脊髄などの中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸であり、その情報伝達はイオンチャネル共役型受容体であるN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体、ガンマ-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチルオキサゾール-4-プロピオン酸(AMPA)/カイニン酸(KA)受容体及び代謝型グルタミン酸受容体によって行われている。このうち、NMDA受容体はカルシウムイオンを始めとする陽イオンに対する透過性が高く、神経細胞を脱分極させることによって興奮性神経伝達を仲介する。加えて、NMDA受容体を介して細胞内に流入したカルシウムは二次メッセンジャーとしての機能を果たし、細胞内リン酸化シグナルの変化や遺伝子の転写・翻訳調整などの作用を介して、可塑的な神経機能変化を引き起こすことから、NMDA受容体は中枢神経系機能調節に重要な役割を果たしている。
NMDA受容体はNR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A、NR3Bサブユニットのうち2ないし3サブユニットが会合した4量体で構成される受容体であり、興奮性神経伝達を担う受容体としての機能を有するためにはNR1サブユニットの存在が必須である。NR1サブユニットは機能を有するNMDA受容体全てに含まれるため、中枢神経系に広く分布している一方、NR2サブユニットの分布および発現時期はサブユニット毎に異なる。例えば、NR2AおよびNR2Cサブユニットは出生直前になって初めて検出されるのに対し、NR2BおよびNR2Dサブユニットは胎生初期から観察される。また、例えばNR2Aサブユニットは脳に広く分布しているのに対して、NR2Bサブユニットは前脳部に、NR2Cサブユニットは小脳に限局して発現している(非特許文献1)。
本発明において標的としているNR2Bサブユニットを含むNMDA受容体は、成体げっ歯類の脳において大脳皮質(特に第2ないし3層)、海馬、扁桃体、視床の腹側核、及び嗅球に高発現している。また、脊髄においては脊髄後角(特に第二層)に限局している(非特許文献2)。また、単一細胞内において、NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体はシナプス後肥厚に最も高発現しており、またシナプス外領域にも発現が認められる(非特許文献3)。このことは、NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体が広く脳内で機能を有し、中枢疾患の予防や治療において有効であることを示唆している。
特許文献3には、LFA-1拮抗作用、二重LFA-1/MAC-1拮抗作用を有し、炎症性疾患(喘息、COPD等)等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。
特許文献4には、細胞内接着分子(ICAM)遮断活性を有し、炎症性疾患(関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎等)等の予防・治療に有用な、下記化合物が開示されている。
特許文献5には、NR2Bサブユニットを含むN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体の拮抗作用を有し、大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用な、下記化合物が開示されている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式(I):
Xa1、Xa2、Xa3、Xa4およびXa5は、それぞれ独立して、CRaまたは窒素原子を示し;
Raは、水素原子または置換基を示し、さらに、Xa1、Xa2、Xa3、Xa4およびXa5において、Raはそれぞれ異なっていてもよい;
ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子を示し;
Xb1、Xb2、Xb3およびXb4は、それぞれ独立して、CRbまたは窒素原子(Xb1またはXb3が窒素原子のときは、当該窒素原子は置換されていてもよい。)を示し;
Rbは、水素原子または置換基を示し、さらに、Xb1、Xb2、Xb3およびXb4において、Rbはそれぞれ異なっていてもよい;
ただし、Xb1、Xb2、Xb3およびXb4のうち少なくとも1つは窒素原子を示し;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し;
R3は、
R4およびR5は、置換基群Zから選ばれる置換基を示し;
Yは、窒素原子またはCR6を示し;
R6は、水素原子または置換基群Zから選ばれる置換基を示し;
環C1は、置換基群Zから選ばれる1個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し;
環C2は、置換基群Zから選ばれる1個の置換基でさらに置換されていてもよいチオフェン環を示し;
L1は、置換されていてもよいメチレン基を示し;
環C3は、置換基群Zから選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環を示す。
[置換基群Z]
(1) 置換されていてもよい炭化水素基、
(2) 置換されていてもよい複素環基、
(3) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(4) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基、
(5) ハロゲン原子、
(6) シアノ基、
(7) 置換されていてもよいアミノ基、
(8) 置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、および
(9) 置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2]
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、または
(c) C1-6アルキル基
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa3が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa4が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;かつ
Xa5が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) C1-6アルコキシ基、または
(d) C3-10シクロアルキル基
である。)、または
(2) 窒素原子であり;
ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
Xb1が、CHまたは窒素原子であり;
Xb2が、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基
である。)であり;
Xb3が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基
である。)であり;
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(3) C3-10シクロアルキルオキシ基、または
(4) ハロゲン原子
であり;
Yが、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子またはハロゲン原子である。)であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCR6である。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)であり;
R5が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;かつ
環C2が、R5のみで置換されたチオフェン環である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3]
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHまたは窒素原子であり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、CHまたは窒素原子であり;
ただし、Xa5がCHであるとき、Xa1およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
Xb1が、CHであり;
Xb2が、CHであり;
Xb3が、C1-6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CHであり;
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
Yが、窒素原子またはCHであり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCHである。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
[4]
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHであり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、CHまたは窒素原子であり;
ただし、Xa5がCHであるとき、Xa1は窒素原子であり;
Xb1が、CHであり;
Xb2が、CHであり;
Xb3が、C1-6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CHであり;
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
Yが、窒素原子またはCHであり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCHである。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-[(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
[6]
3-フルオロ-N-[([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩。
[7]
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-[(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
[8]
上記[1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[9]
NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体の拮抗薬である、上記[8]記載の医薬。
[10]
大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤である、上記[8]記載の医薬。
[11]
大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に使用するための、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[12]
上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるNR2Bサブユニットを含むNMDA受容体の拮抗方法。
[13]
上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療方法。
[14]
大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤を製造するための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
ここで、Xa1、Xa2、Xa3、Xa4およびXa5は、それぞれ独立して、CRaまたは窒素原子を示し、Raは、水素原子または置換基を示し、さらに、Xa1、Xa2、Xa3、Xa4およびXa5において、Raはそれぞれ異なっていてもよい。ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子を示す。
Xb1、Xb2、Xb3およびXb4は、それぞれ独立して、CRbまたは窒素原子(Xb1またはXb3が窒素原子のときは、当該窒素原子は置換されていてもよい。)を示し、Rbは、水素原子または置換基を示し、さらに、Xb1、Xb2、Xb3およびXb4において、Rbはそれぞれ異なっていてもよい。ただし、Xb1、Xb2、Xb3およびXb4のうち少なくとも1つは窒素原子を示す。
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(c) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(e) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(c) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(d) C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(e) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
である。
Xa2は、より好ましくは、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
である。
Xa2は、さらに好ましくは、CHである。
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
である。
Xa3は、より好ましくは、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
である。
Xa3は、さらに好ましくは、CHまたは窒素原子である。
Xa3は、特に好ましくは、CHである。
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
である。
Xa4は、より好ましくは、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
である。
Xa4は、さらに好ましくは、CHである。
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)、または
(2) 窒素原子
である。
Xa5は、より好ましくは、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)、または
(2) 窒素原子
である。
Xa5は、さらに好ましくは、CHまたは窒素原子である。
で表される基が挙げられる。
で表される基である。
Ra1は、好ましくは、水素原子であり、
Ra2は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)であり、より好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、水素原子である。
Ra2は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、水素原子であり、
Ra5は、好ましくは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
であり、より好ましくは、水素原子である。
Ra1は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子であり、
Ra5は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。
Ra1は、好ましくは、水素原子であり、
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子であり、
Ra5は、好ましくは、水素原子である。
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、水素原子である。
Ra1は、好ましくは、水素原子であり、
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子である。
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra5は、好ましくは、水素原子である。
で表される基である。
Ra1は、好ましくは、水素原子であり、
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子である。
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子であり、
Ra5は、好ましくは、水素原子である。
Ra1は、好ましくは、水素原子であり、
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子であり、
Ra5は、好ましくは、水素原子である。
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子である。
で表される基である。
Ra1は、好ましくは、水素原子であり、
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子である。
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子であり、
Ra5は、好ましくは、水素原子である。
で表される基である。
Ra1は、好ましくは、水素原子であり、
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子である。
で表される基である。
Ra2は、好ましくは、水素原子であり、
Ra3は、好ましくは、水素原子であり、
Ra4は、好ましくは、水素原子であり、
Ra5は、好ましくは、水素原子である。
Xb1またはXb3が窒素原子のときは、当該窒素原子は、好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい。
Xb2は、好ましくは、CHである。
Xb3は、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい窒素原子である。
Xb3は、より好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい窒素原子である。
Xb4は、好ましくは、CHである。
(1) 水素原子、または
(2) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。
当該実施態様において、Rbは、より好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。
当該実施態様において、Rbは、特に好ましくは、水素原子である。
当該実施態様において、Xb1またはXb3が窒素原子のときは、当該窒素原子は、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよく、より好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよく、さらに好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい。
当該実施態様において、Xb1は、特に好ましくは、CHである。
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)である。
当該実施態様において、Xb2は、より好ましくは、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)である。
当該実施態様において、Xb2は、特に好ましくは、CHである。
当該実施態様において、Xb3は、より好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよい窒素原子である。
当該実施態様において、Xb3は、さらに好ましくは、C1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい窒素原子である。
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)である。
当該実施態様において、Xb4は、より好ましくは、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)である。
当該実施態様において、Xb4は、特に好ましくは、CHである。
で表される基が挙げられる。
で表される基である。
Rb1は、好ましくは、水素原子であり、
Rb2は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、
Rb3は、好ましくは、水素原子または1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、
Rb4は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。
Rb2は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、
Rb3は、好ましくは、水素原子または1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、
Rb4は、好ましくは、水素原子である。
で表される基である。
Rb1は、好ましくは、水素原子であり、
Rb2は、好ましくは、水素原子であり、
Rb3は、好ましくは、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり、
Rb4は、好ましくは、水素原子である。
R1およびR2は、好ましくは、共に水素原子である。
ここで、R4およびR5は、後述の置換基群Zから選ばれる置換基を示す。
Yは、窒素原子またはCR6を示し、R6は、水素原子または後述の置換基群Zから選ばれる置換基を示す。
環C1は、後述の置換基群Zから選ばれる1個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCR6である。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)を示す。
環C2は、後述の置換基群Zから選ばれる1個の置換基でさらに置換されていてもよいチオフェン環を示す。
L1は、置換されていてもよいメチレン基を示す。
環C3は、後述の置換基群Zから選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環を示す。
(1) 置換されていてもよい炭化水素基
(2) 置換されていてもよい複素環基
(3) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
(4) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基
(5) ハロゲン原子
(6) シアノ基
(7) 置換されていてもよいアミノ基
(8) 置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基
(9) 置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基
を示す。
置換基群Zで示される「置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基」としては、置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基が挙げられる。
置換基群Zで示される「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基」としては、置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基が挙げられる。
置換基群Zで示される「置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、置換基群Aから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ)、または
(4) ハロゲン原子(例、塩素原子)
である。
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3) C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ)、または
(4) ハロゲン原子(例、塩素原子)
である。
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。
R5は、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。
R5は、より好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。
R6は、より好ましくは、水素原子である。
Yは、好ましくは、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)である。
Yは、より好ましくは、窒素原子またはCHである。
Yは、特に好ましくは、窒素原子である。
あるいは、Yは、特に好ましくは、CHである。
環C1は、より好ましくは、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCHである。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)である。
環C1は、さらに好ましくは、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCHである。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)である。
あるいは、環C1は、特に好ましくは、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環(すなわち、YがCHである。)である。
環C2は、好ましくは、さらには置換されていないチオフェン環、すなわちR5のみで置換されたチオフェン環である。
環C3で示される「置換基群Zから選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環」の「ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環」は、置換可能な位置において、1ないし3個(好ましくは1または2個)の「置換基群Zから選ばれる置換基」でそれぞれさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)等が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa3が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa4が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;かつ
Xa5が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
[好ましくは、
Ra1が、水素原子であり;
Ra2が、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
であり;
Ra3が、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
であり;
Ra4が、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
であり;かつ
Ra5が、
(a) 水素原子、
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)で表される基である。]
R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;かつ
R3が、
R4が、
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ)、または
(4) ハロゲン原子(例、塩素原子)
であり
(好ましくは、
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。);
Yが、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCR6である。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)である;
化合物(I)。
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa3が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa4が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;かつ
Xa5が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
[好ましくは、
Ra1が、水素原子であり;
Ra2が、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)
であり;
Ra3が、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
であり;
Ra4が、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
であり;かつ
Ra5が、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)で表される基である。]
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R4が、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3) C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ)、または
(4) ハロゲン原子(例、塩素原子)
である
(好ましくは、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、または
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)
である。);
前記[化合物Aa-1]。
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHまたは窒素原子であり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、CHまたは窒素原子であり;
ただし、Xa5がCHであるとき、Xa1およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
[好ましくは、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;かつ
Yが、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子である。)
である;
前記[化合物Ba-1]。
Xb1が、CHであり;
Xb2が、CHであり;
Xb3が、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CHであり;
[すなわち、
Rb1が、水素原子であり;
Rb2が、水素原子であり;
Rb3が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
Rb4が、水素原子
である。)で表される基である。]
R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;かつ
R3が、
R4が、
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ)、または
(4) ハロゲン原子(例、塩素原子)
であり;
Yが、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCR6である。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)であり;
R5が、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
環C2が、R5のみで置換されたチオフェン環である;
化合物(I)。
Xb3が、C1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい窒素原子であり;
[すなわち、Rb3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。]
R1およびR2が、共に水素原子であり;
R4が、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3) C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ)、または
(4) ハロゲン原子(例、塩素原子)
であり;かつ
R5が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である;
前記[化合物Ab-1]。
R3が、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
Yが、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子である。)であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環(すなわち、YがNである。)である;
前記[化合物Bb-1]。
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa3が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa4が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;かつ
Xa5が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
Xb1が、CHまたは窒素原子であり;
Xb2が、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)であり;
Xb3が、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)
である。)であり;
R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;かつ
R3が、
R4が、
(1) 置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2) 置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3) 置換されていてもよいC3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ)、または
(4) ハロゲン原子(例、塩素原子)
であり;
Yが、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCR6である。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)であり;
R5が、置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
環C2が、R5のみで置換されたチオフェン環である;
化合物(I)。
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa3が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa4が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;かつ
Xa5が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
[好ましくは、
Ra1が、水素原子であり;
Ra2が、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、または
(c) C1-6アルキル基(例、メチル)
であり;
Ra3が、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
であり;
Ra4が、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
であり;かつ
Ra5が、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、エトキシ)、または
(d) C3-10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
である。)で表される基である。]
Xb1が、CHまたは窒素原子であり;
Xb2が、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)であり;
Xb3が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)
である。)であり;
[好ましくは、
Rb1が、水素原子であり;
Rb2が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;
Rb3が、水素原子または1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり;かつ
Rb4が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である。)
で表される基である。]
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3) C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ)、または
(4) ハロゲン原子(例、塩素原子)
であり;
Yが、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。)であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCR6である。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)であり;
R5が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
環C2が、R5のみで置換されたチオフェン環である;
化合物(I)。
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHまたは窒素原子であり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、CHまたは窒素原子であり;
ただし、Xa5がCHであるとき、Xa1およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
[好ましくは、
Xb1が、CHであり;
Xb2が、CHであり;
Xb3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CHであり;
[すなわち、
Rb1が、水素原子であり;
Rb2が、水素原子であり;
Rb3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
Rb4が、水素原子
である。)で表される基である。]
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
Yが、窒素原子またはCHであり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCHである。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)である;
化合物(I)。
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHであり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、CHまたは窒素原子であり;
ただし、Xa5がCHであるとき、Xa1は窒素原子であり;
[すなわち、
Xb1が、CHであり;
Xb2が、CHであり;
Xb3が、C1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CHであり;
[すなわち、
Rb1が、水素原子であり;
Rb2が、水素原子であり;
Rb3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
Rb4が、水素原子
である。)で表される基である。]
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
Yが、窒素原子またはCHであり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環(すなわち、YがCHである。)またはピリジン環(すなわち、YがNである。)である;
化合物(I)。
Xa1が、窒素原子であり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHであり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、CHであり;
[すなわち、
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
Yが、窒素原子であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環(すなわち、YがNである。)である;
化合物(I)。
Xa1が、CHであり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHであり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、窒素原子であり;
[すなわち、
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
Yが、CHであり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環(すなわち、YがCHである。)である;
化合物(I)。
Xb1が、CHであり;
Xb2が、CHであり;
Xb3が、C1-6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CHであり;
[すなわち、
Rb1が、水素原子であり;
Rb2が、水素原子であり;
Rb3が、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
Rb4が、水素原子
である。)で表される基である。]
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
R4が、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
Yが、窒素原子であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいピリジン環(すなわち、YがNである。)である;
化合物(I)。
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-[(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
3-フルオロ-N-[([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩。
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-[(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物である。
化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物);
化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例、化合物(I)のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式(I)で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
さらに、化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
さらに、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
なお、NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体は、1つのNR2Bサブユニットを含み、さらにNR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3AおよびNR3Bから選ばれる2ないし3種のサブユニット3つを含む、合計4つのサブユニットで構成される受容体である。
NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体は、好ましくは、NR1とNR2Bのヘテロ2量体と、NR2A、NR2B、NR2CおよびNR2Dから選ばれる1種のサブユニットとNR1のヘテロ2量体とからなる4つのサブユニットで構成される受容体である。
NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体は、より好ましくは、NR1とNR2Bのヘテロ2量体2セットからなる4つのサブユニットで構成される受容体である。
また、本発明化合物は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性)が低いこと、副作用が少ないことが期待され、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用い得る。
本願化合物は、Ames試験(エームズ試験)における変異原性が低く、hERG(human Ether-a-go-go Related Gene)阻害作用が低いことが期待される。また、本願化合物は、BCRP(Breast Cancer Resistance Protein)トランスポーターを介した脳外排出が少なく、抱合代謝に対する安定性に優れていることが期待される。
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症、脳外傷に付随する神経変性、脳卒中に付随する神経変性、脳梗塞に付随する神経変性、低血糖に付随する神経変性、てんかん発作に付随する神経変性、神経毒中毒症に付随する神経変性、多系統萎縮症、脊髄損傷、エイズ関連認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン-ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、HIV性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症、ニューロミオパチー]、
(3)健忘障害、軽度認知障害、学習障害(例、読字障害、算数障害、書字表出障害)、加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)疼痛[例、心因性疼痛(身体表現性障害、疼痛性障害、身体化障害、心気症、転換性障害、うつを伴う慢性痛)、炎症性疼痛、末梢神経障害性疼痛、中枢神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、難治性疼痛、癌性持続痛、癌性突出痛、癌性疼痛、持続痛、身体痛、突出痛、慢性疼痛、圧痛、全身痛、鈍痛、皮膚疼痛症、放散痛、疼痛、開胸術後疼痛症候群]、
(7)難聴[例、カナマイ難聴、ストマイ難聴、中毒性難聴、老年性難聴、特発性両側性感音難聴、突発性難聴、後天性聾唖、遺伝性難聴、器質性難聴、高音障害型難聴、職業性聴力損失、職業性難聴、低音障害型難聴]、
(8)外傷性脳損傷およびそれに伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳卒中、加齢黄斑変性、眼球口蓋振戦、痙攣、幻肢痛、放射線性嗜眠症候群、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物乱用、薬物依存、薬物離脱、片頭痛(migraine、ミグレイン)、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス等の各種疾患の予防また治療薬として有用であり得る。
大うつ病および双極性障害はともに気分障害に分類され、うつ状態もしくはうつ状態と躁状態を長期間に渡って呈する疾患である。近年、NMDA受容体拮抗薬であるケタミンの静脈内単回投与によって大うつ病および双極性障害に伴ううつ症状が急速かつ持続的に改善することが見出されている[セラピューティック アドバンシズ イン サイコファーマコロジー(Ther. Adv. Psychopharmacol.)4巻、75-99頁、2014年]。また、NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体の拮抗薬であるCP-101,606の静脈内持続投与によって治療抵抗性うつ症状が有意に改善することが報告されている[ジャーナル オブ クリニカル サイコファーマコロジー(J. Clin. Psychopharmacol.)28巻、631-637頁、2008年]。従って、本発明化合物は治療抵抗性うつ病の予防または治療薬として有望である。
併用薬物としては、例えば以下が挙げられる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル)、抗認知症剤(例、メマンチン)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤(例、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-(N,N-ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-(N,N-ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2-(N,N-ジメチルアミノ)メチル-6-(4’-メトキシビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-6-(4’-メチルビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-6-(4’-メトキシビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、6-(2’,4’-ジメトキシビフェニル-4-イル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-(3’,4’-ジメトキシビフェニル-4-イル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99-2(国際公開01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(特表平11-514333)、PPI-558(特表2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン)、他のパーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(例、L-ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(例、デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド、リルゾール)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン)、COMT阻害剤(例、エンタカポン)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子)、認知症の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤)、アポトーシス阻害薬(例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神経分化・再生促進剤(例、レテプリニム、キサリプローデン(Xaliproden;SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、prosaptide、5,6-ジメトキシ-2-[2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]イソインドリン、5,6-ジメトキシ-2-[3-(4-イソプロピルフェニル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]イソインドリン、6-[3-(4-イソプロピルフェニル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物)、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等)、ステロイド薬(デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(例、TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬;クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬;代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤;ホスホジエステラーゼ阻害薬)、ベンゾジアゼピン系薬剤(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L-型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5-HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5-HT2A拮抗薬、5-HT2A逆作動薬、5-HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK-869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT-1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N-型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、抗肥満薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗癌剤、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用することも可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(例、Peptor社のDIAPEP-277)、抗HIV抗体やHIVワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、GHやIGF等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイ等のDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子(例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL-コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子)を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白(例、HGF、VEGF等の増殖因子)に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNF等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、本発明化合物は、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞(骨髄単核細胞、骨髄幹細胞)を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器(例、人工血管、心筋細胞シート)と併用し得る。
(1)本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
(4)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01~100重量%、好ましくは約0.1~50重量%、さらに好ましくは約0.5~20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1~99.99重量%、好ましくは約10~90重量%程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も、同様の含有量が用いられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
[製造工程A]
ここで化合物(1)は、例えば以下に詳述する製造工程B~Hあるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。また、化合物(A)は、自体公知の方法により製造することができる。
[製造工程B]
[製造工程C]
[製造工程D]
[製造工程E]
[製造工程F]
[製造工程G]
なお、R1およびR2が水素原子である化合物(1-v)は、化合物(1-iv)と同一化合物である。
[製造工程H]
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物(I)の結晶(以下、本発明の結晶と略記することがある)は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現)に優れ、医薬として有用であることが期待される。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd)と実測値(Found)として示す。
Rigaku Ultima IV (リガク, 東京, 日本)のCu-Kα照射を使用して、粉末X線回折パターンを測定した。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
DPPA:ジフェニル ホスホルアジダート
TFA:トリフルオロ酢酸
DIPEA:N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
HOBt:1H-ベンゾトリアゾール-1-オール
HOBt・H2O:1H-ベンゾトリアゾール-1-オール水和物
THF: テトラヒドロフラン
WSC・HCl:N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
Boc2O:ジ-tert-ブチル ジカルボナート
DBU:2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン
TEA:トリエチルアミン
N-((6-フルオロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトニトリル (681 mg)と4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド (1441 mg) とアセトニトリル (15 ml)の混合物にDBU (0.897 ml)を0 ℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (683 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (1H, ddd, J = 9.8, 7.9, 2.1 Hz), 8.35 (1H, ddd, J = 9.7, 5.0, 0.8 Hz), 9.80 (1H, ddd, J = 3.8, 2.1, 0.8 Hz).
6-フルオロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル (200 mg)と塩化コバルト(II) (240 mg)とメタノール (5 ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (233 mg)を0 ℃で少しずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液に0 ℃で1 M塩酸を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をDMA (5 ml)に溶解し、反応溶液に4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド (0.292 ml)を0 ℃で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応溶液を水に注いだ後、混合物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(23 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.53 (1H, ddd, J = 9.8, 8.0, 1.9 Hz), 7.96-8.04 (2H, m), 8.08-8.16 (1H, m), 9.31 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.35-9.40 (1H, m).
N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
エチル (3-メチルピリジン-2-イル)アセタート (1.00 g)とDBU (0.925 ml)とアセトニトリル (20 ml)の混合物に4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド (1.341 g)を0 ℃で少しずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (800 mg)を得た。
MS: [M+H]+206.2.
水素化アルミニウムリチウム (185 mg)とTHF (10 ml)の混合物にエチル 4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシラート (500 mg)のTHF (10 ml)溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、反応溶液に硫酸ナトリウム10水和物を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (398 mg)を得た。
MS: [M+H]+164.1.
(4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタノール (390 mg)とトリブチルホスフィン (580 mg)と1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (387 mg)とTHF(10 ml)の混合物にアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル) (1120 mg)を0 ℃で加えた。室温で 2時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (406 mg)を得た。
MS: [M+H]+293.1.
2-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (400 mg)とエタノール (2 ml)の混合物にヒドラジン1水和物 (2 ml)を室温で加えた。混合物を1時間還流した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (270 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.68 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.97-7.05 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 8.80 (1H, dd, J = 6.8, 0.8 Hz), 8.93 (2H, brs).
1-(4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタンアミン (100 mg)とDMA (5 ml)の混合物に4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル クロリド (0.486 ml)を0 ℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (84.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 4.94 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.44 (2H, dd, J = 8.9, 0.9 Hz), 7.96-8.05 (2H, m), 8.84-8.92 (1H, m), 9.10 (1H, t, J = 4.9 Hz).
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド
(6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-[(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミドとも言う。)
ピリダジン (3.0 g)とジクロロメタン (30 ml)の混合物にO-(2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル)ヒドロキシルアミン (8.06 g)のジクロロメタン (30 ml)溶液を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をDMF (20 ml)に溶解し、この溶液にメチル プロピオラート (4.72 g)と炭酸カリウム (15.5 g)を20 ℃で加えた。20 ℃で 12時間撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物(3.35 g)を得た。
MS: [M+H]+178.
メチル ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-カルボキシラート (4.80 g)とジクロロメタン (300 ml)の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム (1 M トルエン溶液、96.6 ml)を-78 ℃で窒素雰囲気下で滴下した。混合物を-78 ℃で2時間撹拌した。反応液に-78 ℃でメタノール (50 ml)を加え、生じた不溶物をろ去し、ジクロロメタンとメタノールで洗浄した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (1.75 g)を得た。
MS: [M+H]+150.1.
ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメタノール (5.30 g)とDPPA (11.7 g)とDBU (7.03 g)とトルエン (150 ml)の混合物を窒素雰囲気下、25 ℃で12時間撹拌した。混合物を1 M塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (2.88 g)を得た。
MS: [M+H]+175.1.
3-(アジドメチル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン(4.40 g)とトリフェニルホスフィン (13.3 g)とTHF (40 ml)と25%アンモニア水 (10 ml)の混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に4 M塩化水素/1,4-ジオキサン(80 ml)を加え、混合物を25 ℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。生じた沈殿物をろ取し、標題化合物 (4.63 g)を得た。
MS: [M+H]+149.1.
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチン酸 (1.346 g)とDMF (40 ml)の混合物に1-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メタンアミン 塩酸塩(1.00 g)とTEA (2.265 ml)とWSC・HCl (1.246 g)とHOBt・H2O (1.244 g)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (1.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.65 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.0, 4.1 Hz), 7.52-8.03 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 10.9, 1.9 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 4.5, 1.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.21 (1H, t, J = 5.1 Hz).
得られた結晶は、回折角2θに7.8°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.6°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.6°±0.2°, 18.0°±0.2°, 19.4°±0.2°, 21.8°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.6°±0.2°, 26.8°±0.2°, 28.3°±0.2°および29.3°±0.2°の特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを示した。
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸(1635 mg)とDMF (30 ml)の混合物に1-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メタンアミン 塩酸塩 (900 mg)とTEA (2.038 ml)とWSC・HCl (1121 mg)とHOBt・H2O (896 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(1.21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 7.53-8.05 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.33-8.45 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.65 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.20 (1H, t, J = 5.3 Hz).
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
(3-フルオロ-N-[([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドとも言う。)
メチル ピリジン-2-イルアセタート (5.43 g)と4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド (10.36 g)とアセトニトリル (100 ml)の混合物にDBU (6.50 ml)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンで洗浄し、粗精製物 (7.70 g)を得た。水素化アルミニウムリチウム (0.418 g)とTHF (30 ml)の混合物に粗精製物の一部 (1.5 g)のTHF (30 ml)溶液を0 ℃で加えた。0 ℃で20分間撹拌後、反応液に硫酸ナトリウム10水和物を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣 (879 mg)を得た。得られた残渣 (878 mg)とTHF (24 ml)の混合物にDBU (1.863 ml)とDPPA (2.66 ml)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (865.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.90 (2H, s), 7.22 (1H, td, J = 6.9, 0.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.09 (1H, d, J = 7.2 Hz).
3-(アジドメチル)[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (1.41 g)とTHF (18 ml)と水 (3.60 ml)とトリフェニルホスフィン (2.55 g)の混合物を室温で終夜撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.178 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (2H, brs), 4.09 (2H, s), 7.11 (1H, td, J = 6.9, 0.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.97 (1H, d, J = 7.2 Hz).
1-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メタンアミン (1.20 g)とDMA (35 ml)と3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (2.178 g)とWSC・HCl (1.863 g)とHOBt (1.313 g)とTEA (4.52 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、生じた沈殿物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (2.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.87 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.17 (1H, td, J = 6.8, 1.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 7.63-7.74 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.03 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.38 (1H, t, J = 5.3 Hz).
得られた結晶は、回折角2θに13.9°±0.2°, 14.8°±0.2°, 15.1°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.6°±0.2°, 19.1°±0.2°および23.6°±0.2°の特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを示した。
3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸 (33.9 g)と水 (100 ml)の混合物に炭酸ナトリウム (17.20 g)をpH 6になるまで0 ℃で加えた。反応液にピラジン (20.0 g)を0 ℃で加え、混合物を50 ℃で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、トルエンで共沸し、残渣を得た。得られた残渣 (53.7 g)とDMF (499 ml)とエチル プロピオラート (37.9 ml)と炭酸カリウム (69.0 g)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(200 ml)で希釈し、生じた沈殿物をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル-水で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、NHシリカゲルでろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.91 g)を得た。
MS: [M+H]+191.9.
エチル ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (1.30 g)とTHF (7.56 ml)とエタノール (3.78 ml)の混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液 (8.16 ml)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌後、反応液に1 M塩酸(8.2 ml)をpH 6になるまで0 ℃で加えた。生じた沈殿物をろ取し、得られた固体を水で洗浄して標題化合物 (1.06 g)を得た。
MS: [M+H]+164.0.
ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (2.11 g)とTHF (400 ml)の混合物に4-メチルモルホリン (1.706 ml)とクロロぎ酸イソブチル (2.013 ml)を0 ℃で加えた。室温で 30分間撹拌後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を水素化ホウ素ナトリウム (0.734 g)とエタノール (80 ml)の混合物に0 ℃で滴下した。0 ℃で 1.5時間撹拌後、反応液に6 M塩酸を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣とTHF (120 ml)の混合物にDPPA (5.56 ml)とDBU (5.85 ml)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌後、酢酸エチル-水で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (954 mg)を得た。
MS: [M+H]+175.0.
3-(アジドメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン (945 mg)とTHF (10 ml)と水(2.0 ml)の混合物にトリフェニルホスフィン(1708 mg)を室温で加えた。混合物を室温で三日間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル (20 ml)に溶解し、この溶液に4 M塩化水素/酢酸エチル (4.07 ml)を加えた。生じた固体をろ取し、標題化合物 (629 mg)を得た。
MS: [M+H]+149.0.
1-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル)メタンアミン 塩酸塩 (1.00 g)とDMF (30 ml)の混合物に3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (1.214 g)とWSC・HCl (1.557 g)とHOBt (0.878 g)とTEA (2.265 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (503 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.64-7.75 (1H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 8.14 (1H, s), 8.73 (1H, dd, J = 4.7, 0.9 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.32 (1H, d, J = 1.1 Hz).
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
エチル ピリダジン-3-イルアセタート (4.38 g)と4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド (7.60 g)とアセトニトリル (70 ml)の混合物にDBU (4.82 g)をシリンジを用いて0 ℃で滴下した。混合物を30 ℃まで昇温し、同温で2時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物 (4.53 g)を得た。
MS: [M+H]+193.0.
エチル [1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-カルボキシラート (2.10 g)とTHF (150 ml)の混合物にシリンジを用いて水素化ジイソブチルアルミニウム (1 M トルエン溶液、15.0 ml)を窒素雰囲気下、-78 ℃で滴下した。混合物を-78 ℃で2時間撹拌後、-20 ℃に昇温して同温で1時間撹拌した。混合物にメタノール (30 ml)を加え、不溶物をろ過により除去し、THFで洗浄した後にろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物 (0.82 g)を得た。
MS: [M+H]+151.0.
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメタノール (1.38 g)とDPPA (3.04 g)とDBU (1.82 g) とTHF (50 ml)の混合物を窒素雰囲気下、30 ℃で16時間撹拌した。反応液を1 M 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (1.52 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.92 (2H, s), 7.41-7.47 (1H, m), 8.62-8.69 (1H, m), 8.73-8.79 (1H, m).
3-(アジドメチル)[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン (1.52 g)とトリフェニルホスフィン (4.55 g)とTHF (120 ml)と25%アンモニア水 (30 ml)の混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に4 M塩化水素/1,4-ジオキサン (80 ml)を30 ℃で加えた。混合物を30 ℃で1時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル (150 ml)を加え、生じた沈殿物をろ取し乾燥させ、標題化合物 (1.54 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 171.9.
3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1304 mg)とDMA (30 ml)の混合物に1-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メタンアミン 塩酸塩 (900 mg)とHOBt (786 mg)とWSC・HCl (1115 mg)とTEA (2.70 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、生じた沈殿物をろ取し、水で洗浄した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (1.318 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.86 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 7.64-7.75 (1H, m), 7.79-7.89 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 9.2, 1.3 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 9.42 (1H, t, J = 5.5 Hz).
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチン酸 (2.455 g)とDMA (60 ml)の混合物に1-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メタンアミン 塩酸塩 (2.0 g)とHOBt (1.747 g)とWSC・HCl (2.479 g)とTEA (6.01 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で希釈し、生じた沈殿物をろ取し、水で洗浄した。得られた固体をジメチルスルホキシド/2-プロパノール/水から結晶化し、標題化合物 (3.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.87 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 7.79 (1H, t, J = 71.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 10.9, 1.9 Hz), 8.54-8.62 (2H, m), 8.71 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 9.47 (1H, brs).
3-クロロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1.555 g)とDMA (35 ml)の混合物に1-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メタンアミン 塩酸塩(1.0 g)とHOBt (0.874 g)とWSC・HCl (1.239 g)とTEA (3.00 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、生じた沈殿物をろ取した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(1.76 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.86 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 9.0, 1.9 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 9.44 (1H, t, J = 5.1 Hz).
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
1-(ピラジン-2-イル)エタノン (2.90 g)とエタノール (40 ml)の混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.475 g)とTEA (5.30 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣 (3.46 g)を得た。得られた残渣 (3.46 g)とピリジン (40 ml)の混合物に4-メチルベンゼンスルホニル クロリド (5.29 g)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、混合物を2 M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.77 g)を得た。
MS: [M+H]+292.1.
エタノール (10 ml)に水素化ナトリウム (60%、0.332 g)を0 ℃で加えた後、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液に(1E)-N-(((4-メチルフェニル)スルホニル)オキシ)-1-(ピラジン-2-イル)エタンイミン (2.20 g)のエタノール (8 ml)とTHF (5 ml)の混合溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル (75 ml)を加え、不溶物をろ過により除去した。ろ液を2 M塩酸で抽出し、水層を減圧下濃縮し、残渣 (1.30 g)を得た。得られた残渣 (1.30 g)とTHF (10 ml)の混合物にTEA (3.13 ml)とBoc2O (2.61 ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(300 mg)を得た。
MS: [M+H]+338.1.
(E)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(ピラジン-2-イル)ビニル tert-ブチル カルボナート(300 mg)とエタノール (5 ml)の混合物にヒドラジン 1水和物 (223 mg)を加えた。混合物を1時間還流した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、粗精製物 (166 mg)を得た。粗精製物 (164 mg)とアセトニトリル (6 ml)の混合物にヨードベンゼンジアセタート (158 mg)を加えた。室温で 5時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (55.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+250.0.
tert-ブチル ([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)カルバマート(54.0 mg)とエタノール (2 ml)の混合物に6 M塩酸 (0.181 ml)を室温で滴下した。室温で30分間撹拌後、反応液を濃縮し、トルエンで共沸し、残渣 (40.2 mg)を得た。得られた残渣 (40.0 mg)とDMF (2 ml)の混合物に3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(58.0 mg)とTEA (0.090 ml)とWSC・HCl (49.6 mg)とHOBt・H2O (39.6 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (57.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.95 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.65-7.76 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.12 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 9.47 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.57 (1H, d, J = 1.5 Hz).
3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアジン-8-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
塩化ナトリウムを加えた氷浴中で、1H-ピラゾール-5-アミン (25 g)とDMF (300 ml)の混合物に水酸化カリウム (120 g)を少しずつ加えた後、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸 (34.0 g)を同温で少しずつ加えた。室温で 2時間撹拌後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.14 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80-4.19 (2H, m), 4.83 (2H, brs), 5.38 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.9 Hz).
1H-ピラゾール-1,5-ジアミン (2.28 g)とエタノール (20 ml)の混合物にグリオキサール (40%水溶液、1.33 ml)を加えた。反応液を80 ℃で2時間撹拌した。混合物にグリオキサール (40%水溶液、0.67 ml)とエタノール (20 ml)を加え、80 ℃でさらに2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣 (2.48 g)を得た。塩化ホスホリル (16.5 g)にDMF (1.52 g)を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で30分間撹拌した。反応液に残渣の一部 (500 mg)を0 ℃で加え、混合物を80 ℃で2時間撹拌した。10 ℃まで冷却した後、反応液を濃縮した。残渣に1 M炭酸水素ナトリウム水溶液をpH 9になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (239 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.65-8.81 (2H, m), 10.33 (1H, s).
1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン (324 mg)とエタノール (5 ml)の混合物にピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアジン-8-カルバルデヒド (239 mg)を加えた。混合物を78 ℃で1時間撹拌した。反応液を25 ℃まで冷却した後、0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム (73 mg)を少しずつ加えた。混合物を25 ℃で16時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル-水で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を減圧下濃縮し、残渣 (386 mg)を得た。得られた残渣 (386 mg)とTHF (5 ml)の混合物にDIPEA (329 mg)とBoc2O (417 mg)を25 ℃で加えた。混合物を25 ℃で30分間撹拌後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣 (516 mg)を得た。得られた残渣 (466 mg)とジクロロメタン (5 ml)の混合物に二酸化マンガン (502 mg)を25 ℃で加えた。混合物を25 ℃で16時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (168 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 422.3.
tert-ブチル (2,4-ジメトキシベンジル)(ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアジン-8-イルメチル)カルバマート (168 mg)とTFA (3 ml)とジクロロメタン (3 ml)の混合物を25 ℃で16時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンで3回共沸し、残渣 (209 mg)を得た。得られた残渣の一部 (159 mg)とDMF (5 ml)の混合物に3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (238 mg)とHATU (566 mg)とDIPEA (687 mg)を25 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、25 ℃で16時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水/アセトニトリル(0.05%アンモニア水含有系))で精製した。得られた画分を減圧下濃縮後、凍結乾燥し、標題化合物 (32 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.66-7.76 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 11.2 Hz, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.57-8.68 (2H, m), 9.19 (1H, t, J = 5.2 Hz).
3-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
4-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(11.5 g)とTHF (300 ml)の混合物にリチウムヘキサメチルジシラジド (1 M THF溶液、164 ml)を窒素雰囲気下、0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で30分間撹拌した後、反応液に酢酸エチル (14.5 g)を0 ℃で滴下した。混合物を30 ℃に昇温し、同温で15.5時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (9.66 g)を得た。
MS: [M+H]+183.0.
1-(2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル)アセトン (9.66 g)とヒドロキシルアミン 塩酸塩 (18.4 g)と3 M水酸化ナトリウム水溶液 (88.3 ml)とメタノール (150 ml)の混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (8.05 g)を得た。
MS: [M+H]+198.0.
(2E)-N-ヒドロキシ-1-(2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-2-イミン (8.05 g)とTHF (100 ml)の混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (8.57 g)とTEA (8.26 g)を0 ℃で滴下した。混合物を30 ℃で2時間撹拌後、反応液に塩化鉄(II) (0.52 g)を30 ℃で加えた。混合物を80 ℃で16時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (4.20 g)を得た。
MS: [M+H]+180.0.
2-メチル-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン (4.20 g)とDMF (150 ml)の混合物に塩化ホスホリル (7.19 g)を25 ℃で滴下した。混合物を25 ℃で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、生じた固体をろ取後、水で洗浄し、標題化合物 (4.33 g)を得た。
MS: [M+H]+208.0.
2-メチル-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-カルバルデヒド (4.75 g)とTHF (250 ml)の混合物にラネーニッケル (8.60 g)を窒素雰囲気下、25 ℃で加えた。混合物を50 psiの水素雰囲気下、60 ℃で48時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (1.85 g)を得た。
MS: [M+H]+162.1.
2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-カルバルデヒド (1.85 g)とメタノール (50 ml)とTHF (50 ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (0.65 g)を窒素雰囲気下、0 ℃で少しずつ加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に水を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標題化合物 (1.33 g)を得た。
MS: [M+H]+164.1.
(2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メタノール (1.33 g)とDPPA (2.69 g)とDBU (1.61 g)とTHF (50 ml)の混合物を窒素雰囲気下、25 ℃で16時間撹拌した。反応液に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (1.07 g)を得た。
MS: [M+H]+189.1.
3-(アジドメチル)-2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン (1.07 g)とTHF (20 ml)と25%アンモニア水 (5 ml)とトリフェニルホスフィン (2.70 g)の混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に4 M塩化水素/酢酸エチル (20 ml)を25 ℃で加えた。混合物を25 ℃で1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、生じた沈殿物をろ取し、標題化合物 (1.05 g)を得た。
MS: [M+H]+163.1.
1-(2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メタンアミン 塩酸塩 (85 mg)とDMF (5 ml)の混合物に3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(85 mg)とHOBt (76.9 mg)とWSC・HCl (109 mg)とTEA (182 mg)を加えた。混合物を25 ℃で16時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:水/アセトニトリル(0.05% アンモニア水含有系))で精製し、標題化合物 (51 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.26 (1H, brs), 7.32-7.40 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 9.09-9.15 (1H, m).
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ニコチンアミド
(6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-[(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミドとも言う。)
ヒドラジン1水和物 (68.0 g) とエタノール(225 ml)の混合物に2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン (59.0 ml) を100 ℃で加えた。混合物を2時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に塩化ナトリウム (11.25 g) を含む1 M水酸化ナトリウム水溶液 (94.0 ml) を室温で加え、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して残渣 (28.1 g) を得た。得られた残渣 (28.06 g) とエタノール(300 ml) の混合物に(エトキシメチレン)マロノニトリル (23.12 g) のエタノール (100 ml) 溶液を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (22.65 g)を得た。
MS: [M-H]-223.0.
5-アミノ-1-(2,2-ジエトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル (22.65 g) とエタノール (36.0 ml) の混合物を、濃硫酸 (36.0 ml) と水 (146 ml) の混合溶液に0 ℃で加えた。混合物を30分間加熱還流した後、室温まで冷却し、氷に注いだ。混合物を0 ℃で固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。生じた沈殿物をろ取し、得られた固体を水、および酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (5.71 g) を得た。
MS: [M+H]+133.1.
また、ろ液の有機相を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (6.16 g)を得た。
水素化ナトリウム (60%、0.541 g) とDMF (10.0 ml) の混合物に1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-カルボニトリル (1.49 g) のDMF (10.0 ml) 溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で10分間撹拌後、反応混合物にヨードメタン (0.846 ml) のDMF (10.0 ml) 溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (937 mg) を得た。
MS: [M+H]+147.2.
また、ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (420.9 mg)を得た。
1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-カルボニトリル (4.73 g) と7 Mアンモニア/メタノール (40 ml) とラネーニッケル (25%wt、1.25 g) の混合物を5 MPaの水素雰囲気下、90 ℃で5時間撹拌した。不溶物(触媒)をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (4.90 g) を得た。
MS: [M+H]+151.0.
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチン酸 (4.14 g) とDMF (60.0 ml)と1-(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メタンアミン (3.00 g) とWSC・HCl (4.60 g) とHOBt (3.24 g) の混合物にTEA (6.96 ml) を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜(16時間)撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、固体を得た。ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (3.29 g) を得た。上記に類似する方法で別々得られた固体を、試験例1および2で使用した。結晶化は、次のように行った。
先ず、上記のようにあわせた固体を70 ℃で酢酸エチル (550 ml) に溶解し、70 ℃でヘプタン (180 ml) を加え、混合物を70 ℃で30分攪拌した。次に、混合物に70 ℃でヘプタン (20 ml) を加え、70 ℃で30分攪拌後、徐々に室温まで冷却し、室温で終夜攪拌後、0 ℃で3時間攪拌した。析出固体をろ取後、ヘプタンで洗浄することにより、結晶の標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 3.2, 1.7 Hz), 7.54-8.05 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 10.7, 2.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.97 (1H, t, J = 5.1 Hz).
得られた結晶は、回折角2θに7.5°±0.2°, 13.0°±0.2°, 14.9°±0.2°, 16.5°±0.2°, 17.3°±0.2°, 19.0°±0.2°, 22.4°±0.2°, 24.8°±0.2°, 25.4°±0.2°および30.1°±0.2°の特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを示した。
1-(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メタンアミン (8.70 g, 57.93 mmol)、6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチン酸 (12.00 g, 57.93 mmol)、WSC HCl (16.66 g, 86.90 mmol)、HOBt (9.39 g, 69.52 mmol)、TEA (24.22 ml, 173.79 mmol)およびDMF (200 ml) の混合物を室温で終夜攪拌した。水 (300 mL) を混合物に加え、生じた固体を集めた。固体をアセトン (170 mL) および水 (10 mL)に、還流下で溶解した。次いで、60℃で15分かけて水 (160 mL) を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、生じた固体を集めることにより、結晶の標題化合物を得た。この化合物を、試験例3で使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.3, 1.5 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.52-8.05 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 10.9, 1.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.97 (1H, t, J = 4.9 Hz).
得られた結晶は、回折角2θに7.5°±0.2°, 15.1°±0.2°, 16.8°±0.2°, 22.7°±0.2°, 25.4°±0.2°および30.4°±0.2の特徴的ピークが現れる粉末X線回折パターンを示した。
NR2B Ca2+インフラックスアッセイ
本発明化合物が有する「NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体の拮抗作用」を確認するため、「NR1とNR2Bのヘテロ2量体2セットからなる4つのサブユニットで構成されるNMDA受容体」を発現するヒト胎児腎細胞、具体的にはヒトglutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 1 (GRIN1) とヒトglutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B (GRIN2B) を発現するHEK293細胞を用いて、該受容体の活性化抑制効果を測定した。
なお、NMDA受容体活性化の指標としては、グリシンおよびグルタミン酸がそれぞれNR1およびNR2Bに結合することにより引き起こされる細胞内カルシウムイオン(Ca2+)流入を用いた。HEK293細胞は、ChanTest社から購入した。当該細胞を、10%FBS(ウシ胎児血清、アウスジーン)、100units/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン、500μg/mL ネオマイシン、100μg/mL ゼオシン、5μg/mL ブラストシジンの添加されたDMEM/F-12(コスモバイオ、10-092-CM)培地を用いて37℃、5%CO2下で培養した。アッセイ前日に細胞をトリプシンによりフラスコからはがし、8×105cells/mLとなるように、播種用培地(10%FBS、100units/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシンの添加されたDMEM(インビトロジェン、31053))で懸濁し、384ウェルプレート(ファルコン、356663)へ20000cells/wellとなるよう1ウェルあたり25μLずつ播種し、インキュベータにて一晩培養した。アッセイ当日、テトラサイクリン(和光純薬、209-16561)を播種用培地にて2μg/mLとなるように希釈し、細胞の播種してあるプレートへ25μL/well添加し、2時間インキュベータで培養した。その後、培地を除去し、50μL/wellのアッセイバッファー(137mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl2、10mM HEPES(pH7.2)、10mM Glucose、0.1% BSA)で洗浄した。次にローディングバッファー(アッセイバッファーに2.5μM Fluo-4AM、2mM Amaranth、1mM Tartrazineを加えたもの)を25μL/well添加し、インキュベータにて30分、室温にて15分ローディングした。実施例化合物を30μM(最終濃度10μM)になるように上記アッセイバッファーで希釈した溶液を25μL添加し、15分間室温にて静置した。FLIPR(モレキュラーデバイス)にて30μM グルタミン酸、30μM グリシンを含むアッセイバッファーを25μL添加し、蛍光シグナルを3秒おきに5分間測定した。阻害活性は、各ウェルの蛍光値の積算値に対して、グルタミン酸、グリシンを含まないバッファーを添加したウェルの蛍光値の積算値を100%阻害とする相対活性値(阻害率)として算出した。結果を表2に示す。
hERG マニュアルパッチクランプアッセイ
本発明化合物が有する「hERGチャネルに対する阻害活性」を確認するため、human Ether-a-go-go-Related Gene(hERG)を発現するhuman embryonic kidney 293(HEK293)細胞を用いて、hERGチャネル阻害活性を測定した。
hERG安定発現HEK293細胞は、University of Wisconsin-Madison Dept. Medicineから購入し、Minimum Essential Medium (Sigma-Aldrich Co. LLC.)に10%FBS(ウシ胎児血清、Life Technologies Corporation)、Sodium Pyruvate (1 mmol/L; Life Technologies Corporation)、MEM Non-Essential Amino Acid (1×; Life Technologies Corporation)、100 units/mL ペニシリン、100 μg/mL ストレプトマイシン(Life Technologies Corporation)、400 μg/mL G 418 (Geneticin, Sigma-Aldrich Co. LLC.)を添加した培地を用いて37℃、5%CO2下で培養した。培養細胞を剥離、培地で懸濁し,カバーガラス上に播種、培養後、パッチクランプアッセイに使用した。細胞外液の組成は、NaCl: 137 mmol/L、KCl: 4 mmol/L、CaCl2: 1.8 mmol/L、MgCl2: 1 mmol/L、D(+)-Glucose:10 mmol/L、HEPES: 10 mmol/L (1 mol/L NaOH でpH 7.4 に調整)とし、電極内液の組成は、KCl: 130 mmol/L、MgCl2: 1 mmol/L、EGTA: 5 mmol/L、MgATP: 5 mmol/L、HEPES: 10 mmol/L (1mol/L KOH でpH 7.2 に調整)とした。ガラス電極は、ガラス細管 (G-1.5,株式会社 成茂科学器械研究所) をガラス電極作製装置 (P-97,Sutter Instrument Company) を用いて加工し,電極内液を満たした時の抵抗値が 2 から 5 MΩの範囲のものを測定に使用した。実施例化合物のDMSO溶液3.33 mmol/L溶液を細胞外液で333倍希釈して10μmol/Lの被検液を調製した。
電位固定下で細胞膜全体を通過したhERG 電流をホールセルパッチクランプ法で記録した。細胞のhERG 電流は、次の脱分極パルスで誘発した。細胞の膜電位を-80 mV に保持し、-50 mV、110 msec および20 mV、4 sec の脱分極パルスに続く-50 mV、2 sec の再分極パルスを15 秒に1 回の頻度で与えた。発生する電流が安定した後、10μmol/L被検液の適用を開始し、適用中も継続してパルスを与えた。サンプリング周波数は5 kHz とし、Lowpass Filter は2 kHz とした。測定中のチャンバー内における細胞外液の温度は20~25°C とし、hERG 電流はパッチクランプ用増幅器 (Axopatch-200B, Molecular Devices, LLC) を用いて測定した。得られた電気信号はパッチクランプ用記録解析ソフト (pCLAMP 10, Molecular Devices、LLC) を介して、コンピュータ上に記録した。-50 mV、110 msec の脱分極パルスにおける電流値を基準にhERG電流値(peak tail current)の絶対値を求め、被検液の適用前のhERG電流値(peak tail current)に対する10μmol/L被検液を適用開始3~5 分後の変化率 (阻害率) を算出した。結果を表3に示す。
in vivo [3H]MK-801結合試験
本発明化合物が有する「NR2Bサブユニットを含むNMDA 受容体の生体内における機能的拮抗作用」を確認するために、NMDA受容体の開口部に結合する化合物であるMK-801((5R,10S)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アンヌレン)のトリチウムラベル体([3H]MK-801)を用いて、結合試験を行った。
Sprague Dawleyラット(体重180-260 g)に実施例化合物(3 mg/kg/2 mL, 0.5% MC水)もしくはvehicle (kg/2 mL, 0.5% MC水)を経口投与(p.o.)し、一定時間後(最高血中濃度到達時間後付近)に[3H]MK-801(20 μCi/kg/mL, 室町機械)を静脈内投与し、その10分後に断頭により安楽死させ、開頭し、海馬を採取した。採取した海馬に組織重量の30倍量(組織1 gあたり30 mL)の氷冷した20 mM Hepes (pH7.5, Hampton Research)を加え、ホモジナイザー(T10 basic Ultra-Turrax)で10秒間ホモジナイズした。ホモジネートのうち600 μLを事前に0.5% polyethyleneimine(富士フィルム和光純薬株式会社)で処理したGF/Bワットマンガラスフィルター(GEヘルスケア)をセットしたマニフォールドフィルトレーションシステム(ミリポア)に添加し吸引ろ過した。フィルターは5 mLの氷冷した生理食塩水(大塚製薬株式会社)で4回洗浄した後にシンチレーションバイアルに入れ、液体シンチレーターA(富士フィルム和光純薬株式会社) 10 mLを加え、リキッドシンチレーションカウンター(ALOKA LSC-6100)で残存放射活性を測定した。また、ガラスフィルターろ過前のホモジネート100 μLについても同様に残存放射活性を測定した。 [フィルター中の残存放射活性/ホモジネート100 μL中の残存放射活性]を算出し、この値を各個体の海馬組織に発現するNMDA 受容体における[3H]MK-801の結合割合とした。その上で、Vehicle投与群での[3H]MK-801の結合割合を100%とし、過剰量のMK-801マレイン酸塩 (2 mg/kg/2 mL, 0.5% MC水)を皮下投与した群における[3H]MK-801の結合割合を0%とした。実施例化合物を経口投与した群における[3H]MK-801の結合割合と、vehicle群(100%)の差を、実施例化合物による[3H]MK-801の結合阻害率としてデータ解析を行った。結果を表4に示す。
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
で表される基は、
で表される基を示し;
Xa1、Xa2、Xa3、Xa4およびXa5は、それぞれ独立して、CRaまたは窒素原子を示し;
Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(d) C1-6アルコキシ基、または
(e) C3-10シクロアルキル基
から選択され、さらに、Xa1、Xa2、Xa3、Xa4およびXa5において、Raはそれぞれ異なっていてもよい;
ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子を示し;
Xb1、Xb2、Xb3およびXb4は、それぞれ独立して、CRbまたは窒素原子(Xb1またはXb3が窒素原子のときは、当該窒素原子は、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい。)を示し;
Rbは、水素原子またはC1-6アルキル基を示し、さらに、Xb1、Xb2、Xb3およびXb4において、Rbはそれぞれ異なっていてもよい;
ただし、Xb1、Xb2、Xb3およびXb4のうち少なくとも1つは窒素原子を示し;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子またはフッ素原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し;
R3は、
で表される基を示し;
R4およびR5は、それぞれ置換基群Zから選ばれる置換基を示し;
Yは、窒素原子またはCR6を示し;
R6は、水素原子または置換基群Zから選ばれる置換基を示し;
環C1は、置換基群Zから選ばれる1個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環を示し;
環C2は、置換基群Zから選ばれる1個の置換基でさらに置換されていてもよいチオフェン環を示し;
L1は、メチレン基を示し;
環C3は、置換基群Zから選ばれる1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環を示し;
ここで、置換基群Zは、
(1) 炭化水素基、
(2) C3-10シクロアルキルオキシ基、
(3) ハロゲン原子、
(4) C6-14アリールオキシ基、
(5) C1-6アルキルチオ基、および
(6) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1-6 アルコキシ基
からなり、ここで、炭化水素基、C3-10シクロアルキルオキシ基、C6-14アリールオキシ基およびC1-6アルキルチオ基は、それぞれ独立して、置換基群Aから選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
ここで、置換基群Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基、
(8)C7-16アラルキルオキシ基、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)ホルミル基、
(23)カルボキシ基、
(24)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(25)C6-14アリール-カルボニル基、
(26)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(27)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(28)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(29)C6-14アリールオキシ-カルボニル基、
(30)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基、
(31)カルバモイル基、
(32)チオカルバモイル基、
(33)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(34)C6-14アリール-カルバモイル基、
(35)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基、
(36)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基、
(37)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(38)C6-14アリールスルホニル基、
(39)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基、
(40)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(41)C6-14アリールスルフィニル基、
(42)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基、
(43)アミノ基、
(44)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基、
(45)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基、
(46)5ないし14員芳香族複素環アミノ基、
(47)C7-16アラルキルアミノ基、
(48)ホルミルアミノ基、
(49)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(50)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基、
(51)C6-14アリール-カルボニルアミノ基、
(52)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基、
(53)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基、
(54)C1-6アルキルスルホニルアミノ基、
(55)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基、
(56)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(57)C2-6アルケニル基、
(58)C2-6アルキニル基、
(59)C3-10シクロアルキル基、
(60)C3-10シクロアルケニル基、及び
(61)C6-14アリール基
からなる。]
で表される化合物またはその塩。 -
で表される基が、
で表される基であり;
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、または
(c) C1-6アルキル基
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa3が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;
Xa4が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基
である。)、または
(2) 窒素原子
であり;かつ
Xa5が、
(1) CRa(式中、Raは、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(c) C1-6アルコキシ基、または
(d) C3-10シクロアルキル基
である。)、または
(2) 窒素原子であり;
ただし、Xa5がCRaであるとき、Xa1、Xa2およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
Xb1が、CHまたは窒素原子であり;
Xb2が、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基
である。)であり;
Xb3が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CRb(式中、Rbは、
(a) 水素原子、または
(b) C1-6アルキル基
である。)であり;
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
で表される基であり;
R4が、
(1) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(2) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(3) C3-10シクロアルキルオキシ基、または
(4) ハロゲン原子
であり;
Yが、窒素原子またはCR6(式中、R6は水素原子またはハロゲン原子である。)であり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり;
R5が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;かつ
環C2が、R5のみで置換されたチオフェン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 -
で表される基が、
で表される基であり;
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHまたは窒素原子であり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、CHまたは窒素原子であり;
ただし、Xa5がCHであるとき、Xa1およびXa3のうちの少なくとも1つは窒素原子であり;
Xb1が、CHであり;
Xb2が、CHであり;
Xb3が、C1-6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CHであり;
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
で表される基であり;
R4が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
Yが、窒素原子またはCHであり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 -
で表される基が、
で表される基であり;
Xa1が、CHまたは窒素原子であり;
Xa2が、CHであり;
Xa3が、CHであり;
Xa4が、CHであり;かつ
Xa5が、CHまたは窒素原子であり;
ただし、Xa5がCHであるとき、Xa1は窒素原子であり;
Xb1が、CHであり;
Xb2が、CHであり;
Xb3が、C1-6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり;かつ
Xb4が、CHであり;
R1およびR2が、共に水素原子であり;かつ
R3が、
で表される基であり;
R4が、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基であり;
Yが、窒素原子またはCHであり;かつ
環C1が、1個のハロゲン原子でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-[(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 3-フルオロ-N-[([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドまたはその塩である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-[(1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- N-((6-フルオロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)-N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
5-フルオロ-6-メトキシ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-メトキシ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((4-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((5-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-エトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-エトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド;
N-((2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチンアミド;
N-((2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロベンズアミド;
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((2-(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-((2-(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-((4-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((4-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-((5-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-クロロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアジン-8-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((5-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ニコチンアミド;
4-(シクロプロピルオキシ)-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ベンズアミド;
5-フルオロ-6-メトキシ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ニコチンアミド;
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-フルオロ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ベンズアミド;
N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-6-(トリフルオロメトキシ)ニコチンアミド;
N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミド;
N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1,2-ジメチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル)メチル]-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
N-[(1,2-ジメチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル)メチル]-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1,2-ジメチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1,6-ジメチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-{[1-(ジフルオロメチル)-2-メチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル]メチル}-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-{[1-(ジフルオロメチル)-2-メチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル]メチル}ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-メチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル]メチル}-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-メチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル]メチル}-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}-6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1-エチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1-エチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;および
それらの塩から選択される、化合物またはその塩。 - N-((6-フルオロ[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)-N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
5-フルオロ-6-メトキシ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-メトキシ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((6-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((4-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((5-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-エトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-エトキシピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-エチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド;
N-((2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロニコチンアミド;
N-((2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロベンズアミド;
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((2-(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-((2-(メトキシメチル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-((4-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((4-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-((5-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-クロロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-5-フルオロニコチンアミド;
4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イルメチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-(ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアジン-8-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((5-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((4-メチル[1,2,3]トリアゾロ[1,5-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)メチル)ニコチンアミド;
3-フルオロ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ニコチンアミド;
4-(シクロプロピルオキシ)-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ベンズアミド;
5-フルオロ-6-メトキシ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ニコチンアミド;
3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-フルオロ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)ベンズアミド;
N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-6-(トリフルオロメトキシ)ニコチンアミド;
N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキサミド;
N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-((1-メチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-([1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1,2-ジメチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル)メチル]-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
N-[(1,2-ジメチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル)メチル]-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1,2-ジメチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1,6-ジメチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-{[1-(ジフルオロメチル)-2-メチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル]メチル}-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-{[1-(ジフルオロメチル)-2-メチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル]メチル}ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-メチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル]メチル}-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-メチル-1H-ピラゾロ[1,5-b][1,2,4]トリアゾール-7-イル]メチル}-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}-6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}-3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル]メチル}ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1-エチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;
5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1-エチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)メチル]-5-フルオロピリジン-3-カルボキサミド;および
それらの塩から選択される、請求項8に記載の化合物またはその塩。 - 大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に使用するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその塩。
- 請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- 大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に使用するための、請求項11記載の医薬。
- 請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を含む、哺乳動物におけるNR2Bサブユニットを含むNMDA受容体の拮抗に使用するための組成物。
- 化合物またはその塩が、哺乳動物の治療に使用される、請求項10記載の使用のための化合物またはその塩。
- 大うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤を製造するための、請求項1~9のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018062939 | 2018-03-28 | ||
JP2018062939 | 2018-03-28 | ||
PCT/JP2019/014901 WO2019189945A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-03-27 | Heterocyclic compound and use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021519294A JP2021519294A (ja) | 2021-08-10 |
JPWO2019189945A5 JPWO2019189945A5 (ja) | 2022-04-01 |
JP7279067B2 true JP7279067B2 (ja) | 2023-05-22 |
Family
ID=66397395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020551599A Active JP7279067B2 (ja) | 2018-03-28 | 2019-03-27 | 複素環化合物及びその用途 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10807987B2 (ja) |
EP (1) | EP3774800A1 (ja) |
JP (1) | JP7279067B2 (ja) |
KR (1) | KR20200136957A (ja) |
CN (1) | CN111936495A (ja) |
AR (1) | AR115020A1 (ja) |
AU (1) | AU2019241765B2 (ja) |
BR (1) | BR112020018238A2 (ja) |
CA (1) | CA3100133A1 (ja) |
EA (1) | EA202092294A1 (ja) |
IL (1) | IL276912A (ja) |
MA (1) | MA52214A (ja) |
MX (1) | MX2020010148A (ja) |
SG (1) | SG11202008519RA (ja) |
TW (1) | TW202003519A (ja) |
WO (1) | WO2019189945A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11230541B2 (en) | 2017-07-28 | 2022-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
CA3100133A1 (en) * | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
JP2021050161A (ja) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物及びその用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016502555A (ja) | 2012-12-04 | 2016-01-28 | ピエール、ファーブル、メディカマン | アミノシクロブタン誘導体、それらの製造方法およびそれらの薬物としての使用 |
WO2016104434A1 (ja) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2019022179A1 (ja) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2020153414A1 (ja) | 2019-01-24 | 2020-07-30 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物及びその用途 |
WO2020196828A1 (ja) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2492382A1 (fr) * | 1980-10-22 | 1982-04-23 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US5252563A (en) * | 1991-12-19 | 1993-10-12 | G. D. Searle & Company | 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrimidine compounds for treatment of neurotoxic injury |
JP3439551B2 (ja) * | 1994-11-08 | 2003-08-25 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
CA2214247C (en) | 1995-03-14 | 2004-02-10 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of amyloid aggregation |
ES2245003T3 (es) | 1996-08-27 | 2005-12-16 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Moduladores de la agregacion de peptidos beta-amiloides que comprenden d-aminoacidos. |
US6331640B1 (en) | 1998-10-13 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Diaminopropionic acid derivatives |
EP1196609A2 (en) | 1999-06-28 | 2002-04-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof |
AU2002338334B8 (en) * | 2001-04-03 | 2008-09-18 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists |
JP2004161716A (ja) * | 2002-11-15 | 2004-06-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Jnk阻害剤 |
JP2006522794A (ja) * | 2003-04-10 | 2006-10-05 | ファイザー株式会社 | Nr2b受容体拮抗物質としての二環系化合物 |
WO2007027999A2 (en) | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
AU2010210426B2 (en) * | 2009-02-06 | 2015-06-11 | Imago Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of Jun N-terminal kinase |
US8404859B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiazole and thiophene compounds |
UA108926C2 (ru) * | 2011-04-05 | 2015-06-25 | Пфайзер Лімітед | LibreOffice? [2,3-D] +" +" !+ |
CA2903572A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-23 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene compounds |
US9243001B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-26 | Epizyme, Inc. | Substituted benzene compounds |
JP6827757B2 (ja) | 2016-10-11 | 2021-02-10 | 鬼怒川ゴム工業株式会社 | ウエザーストリップ取付用クリップ |
CA3100133A1 (en) * | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
-
2019
- 2019-03-27 CA CA3100133A patent/CA3100133A1/en active Pending
- 2019-03-27 AR ARP190100766A patent/AR115020A1/es unknown
- 2019-03-27 BR BR112020018238-9A patent/BR112020018238A2/pt unknown
- 2019-03-27 KR KR1020207030605A patent/KR20200136957A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-03-27 EP EP19721865.4A patent/EP3774800A1/en active Pending
- 2019-03-27 US US16/366,710 patent/US10807987B2/en active Active
- 2019-03-27 JP JP2020551599A patent/JP7279067B2/ja active Active
- 2019-03-27 EA EA202092294A patent/EA202092294A1/ru unknown
- 2019-03-27 CN CN201980023246.1A patent/CN111936495A/zh active Pending
- 2019-03-27 AU AU2019241765A patent/AU2019241765B2/en active Active
- 2019-03-27 TW TW108110758A patent/TW202003519A/zh unknown
- 2019-03-27 SG SG11202008519RA patent/SG11202008519RA/en unknown
- 2019-03-27 MA MA052214A patent/MA52214A/fr unknown
- 2019-03-27 WO PCT/JP2019/014901 patent/WO2019189945A1/en unknown
- 2019-03-27 MX MX2020010148A patent/MX2020010148A/es unknown
-
2020
- 2020-08-25 IL IL276912A patent/IL276912A/en unknown
-
2021
- 2021-03-15 US US17/201,878 patent/US11702419B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016502555A (ja) | 2012-12-04 | 2016-01-28 | ピエール、ファーブル、メディカマン | アミノシクロブタン誘導体、それらの製造方法およびそれらの薬物としての使用 |
WO2016104434A1 (ja) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2019022179A1 (ja) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2020153414A1 (ja) | 2019-01-24 | 2020-07-30 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物及びその用途 |
WO2020196828A1 (ja) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019189945A8 (en) | 2020-10-15 |
WO2019189945A1 (en) | 2019-10-03 |
CN111936495A (zh) | 2020-11-13 |
US20190300536A1 (en) | 2019-10-03 |
EA202092294A1 (ru) | 2021-01-15 |
AU2019241765B2 (en) | 2022-07-07 |
AR115020A1 (es) | 2020-11-18 |
KR20200136957A (ko) | 2020-12-08 |
US10807987B2 (en) | 2020-10-20 |
CA3100133A1 (en) | 2019-10-03 |
TW202003519A (zh) | 2020-01-16 |
US20210332053A1 (en) | 2021-10-28 |
SG11202008519RA (en) | 2020-10-29 |
MA52214A (fr) | 2021-04-21 |
AU2019241765A8 (en) | 2021-02-18 |
AU2019241765A1 (en) | 2020-11-12 |
BR112020018238A2 (pt) | 2020-12-29 |
US11702419B2 (en) | 2023-07-18 |
JP2021519294A (ja) | 2021-08-10 |
IL276912A (en) | 2020-10-29 |
EP3774800A1 (en) | 2021-02-17 |
MX2020010148A (es) | 2020-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6860551B2 (ja) | 芳香環化合物 | |
US11702419B2 (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
JP7114594B2 (ja) | 複素環化合物 | |
US11827601B2 (en) | Heterocyclic NMDA antagonists | |
US10202376B2 (en) | Heterocyclic compound | |
JP7145875B2 (ja) | アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な複素環化合物 | |
EP3915638A1 (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
KR102658949B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물 | |
US11952344B2 (en) | Heterocyclic compound and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220324 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230201 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230418 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230510 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7279067 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |