BR112020018238A2 - Compostos heterocíclicos e uso dos mesmos - Google Patents

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Shinji Nakamura
Sachie TAKASHIMA
Masataka Murakami
Masaki Daini
Makoto Kamata
Minoru Nakamura
Yasufumi Wada
Hiroyuki Kakei
Kazuaki Takami
Taisuke Tawaraishi
Shigemitsu Matsumoto
Jumpei Aida
Kouichi Iwanaga
Satoshi Yamamoto
Takeshi Wakabayashi
Norihito Tokunaga
Taku Kamei
Mitsuhiro Ito
Satoshi Mikami
Masaki Seto
Shinji Morimoto
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Abstract

a presente invenção refere-se um composto heterocíclico tendo uma ação antagonista em um receptor de nmda contendo a subunidade nr2b, e que deve ser útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, sintomas comportamentais e psicológicos da demência e similares. a presente invenção se refere a um composto representado pela fórmula (i): em que cada símbolo é como descrito na descrição ou um sal do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E USO DOS MESMOS". Campo técnico
[0001] A presente invenção se refere a um composto heterocíclico tendo uma ação antagonista em um receptor de um ácido N-metil-D- aspártico (NMDA) contendo a subunidade NR2B, e que deve ser útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, sintomas comportamentais e psicológicos da demência. Antecedentes da invenção
[0002] O principal neurotransmissor excitatório no sistema nervoso central tal como o cérebro, medula espinhal, e similares é o ácido glutâmico e o seu sinal de transdução é mediado pelo receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), receptor de ácido gama-amino-3-hidróxi- 5-metiloxazol-4-propiônico (AMPA)/ácido caínico (KA) e receptor de glutamato metabotrópico. Destes, o receptor de NMDA é altamente permeável aos cátions incluindo íon de cálcio e mediam a neurotransmissão excitatória pela despolarização das células nervosas. Além disso, a entrada de cálcio na célula através do receptor de NMDA funciona como um mensageiro secundário, e causa mudanças plásticas na função nervosa através de ações tais como mudanças no sinal de fosforilação intracelular, regulação da transcrição e tradução dos genes, e similares. Sendo assim, o receptor de NMDA tem um papel importante na regulação funcional do sistema nervoso central.
[0003] O receptor de NMDA é um receptor composto de um tetrâmero no qual 2 a 3 subunidades dentre as subunidades NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A, NR3B estão associadas e, para terem a função de um receptor responsável pela neurotransmissão excitatória, a presença da subunidade NR1 é essencial. Uma vez que a subunidade NR1 está contida em todos os receptores de NMDA que têm a função, ela está amplamente distribuída no sistema nervoso central; no entanto, a distribuição e a cronometragem da expressão da subunidade NR2 são diferentes para cada subunidade. Por exemplo, as subunidades NR2A e NR2C são detectadas apenas imediatamente após o nascimento, enquanto as subunidades NR2B e NR2D são observadas a partir de um estágio precoce no desenvolvimento embrionário. Por exemplo, enquanto a subunidade NR2A é amplamente distribuída no cérebro, a subunidade NR2B está localmente expressada no encéfalo frontal e a subunidade NR2C está localmente expressada no cerebelo (documento não patente 1).
[0004] Um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B, que é o alvo na presente invenção, é altamente expressado no córtex cerebral (particularmente camada 2 e 3), hipocampo, amígdalas, núcleo ventral do tálamo, e bulbo olfatório no cérebro de roedores adultos. Na medula espinhal, o receptor de NMDA é confinado ao corno dorsal da medula espinhal (particularmente a segunda camada) (documento não patente 2). Além do mais, em uma única célula, o receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B é mais altamente expressada em densidade pós- sináptica e a expressão também é encontrada na região extrassináptica (documento não patente 3). Isto sugere que um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B funciona amplamente no cérebro e é eficaz para a profilaxia ou tratamento de doenças centrais.
[0005] Documento patente 1 divulga o composto que segue tendo uma ação inibidora do intensificador do zeste homólogo (EZH), e útil para a profilaxia ou tratamento de câncer (câncer incluindo sistema nervoso central) e similares.
em que cada símbolo é conforme definido no documento.
[0006] Documento patente 2 divulga o composto que segue tendo uma ação antagonista de CXCR4 seletiva e útil para a proteção celular da infecção por HIV.
em que cada símbolo é conforme definido no documento.
[0007] Documento patente 3 divulga o composto que segue tendo uma ação antagonista de LFA-1 e ação antagonista dupla de LFA- 1/MAC-1, e útil para a profilaxia ou tratamento de doença inflamatória (asma, COPD, etc.).
em que cada símbolo é conforme definido no documento.
[0008] Documento patente 4 divulga o composto que segue tendo uma atividade bloqueadora de uma molécula de adesão intracelular (ICAM), e útil para a profilaxia ou tratamento de doença inflamatória (artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, etc.) e similares.
em que cada símbolo é conforme definido no documento.
[0009] Documento patente 5 divulga o composto que segue tendo uma ação antagonista em um receptor do ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) receptor contendo a subunidade NR2B, e útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, sintomas comportamentais e psicológicos de demência e similares.
em que cada símbolo é conforme definido no documento. Lista de Documentos Documento patente
[0010] [Documento patente 1] WO 2014/172044
[0011] [Documento patente 2] WO 2007/027999
[0012] [Documento patente 3] WO 2012/123471
[0013] [Documento patente 4] WO 00/21920
[0014] [Documento patente 5] WO 2016/104434
Documento não patente
[0015] [Documento não patente 1] Neuron, vol. 12, pp. 529-540, 1994
[0016] [Documento não patente 2] the Journal of Comparative Neurology (J. Comp. Neurol.), vol. 338, pp. 377-390, 1993
[0017] [Documento não patente 3] Molecular Cells (Mol. Cells), pp. 64-71, 1997 Sumário da invenção Problemas a serem resolvidos pela invenção
[0018] Um objetivo da presente invenção é prover um composto heterocíclico tendo uma ação antagonista em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B, e que deve ser útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, sintomas comportamentais e psicológicos da demência e similares, e um medicamento contendo o mesmo. Meios para resolver os problemas
[0019] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos em uma tentativa de resolver o problema mencionado acima, e verificaram que um composto representado pela fórmula que segue (I) tem uma ação antagonista superior em um receptor de NMDA contendo a subunidade de NR2B, que resultou na finalização da presente invenção.
[0020] Consequentemente, a presente invenção provê o que segue.
[0021] [1] Um composto representado pela fórmula(I): O R2 R1 R3 N (I)
H A em que o grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0022] Xa1, Xa2, Xa3, Xa4 e Xa5 são cada independentemente CRa ou um átomo de nitrogênio; e
[0023] Ra é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e cada Ra em Xa1, Xa2, Xa3, Xa4 e Xa5 podem ser diferentes;
[0024] contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de Xa1, Xa2 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio;
[0025] Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 são cada independentemente CRb ou um átomo de nitrogênio, e quando Xb1 ou Xb3 é um átomo de nitrogênio, então o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído; e
[0026] Rb é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e cada Rb em Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 pode ser diferente;
[0027] contanto que pelo menos um de Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 seja um átomo de nitrogênio;
[0028] R1 e R2 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo(s) de flúor; e
[0029] R3 é um grupo representado pelas R5 1 C C3 C2 R4 Y S or L1 ;
[0030] R4 e R5 são cada um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z;
[0031] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6;
[0032] R6 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z;
[0033] Anel C1 é um anel benzeno ou um anel piridina, cada um dos quais é opcionalmente ainda substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z;
[0034] Anel C2 é um anel tiofeno opcionalmente ainda substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z;
[0035] L1 é um grupo metileno opcionalmente substituído; e
[0036] Anel C3 é um anel benzeno, um anel piridina ou um anel tiofeno, cada um dos quais é opcionalmente ainda substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte Z; [Grupo substituinte Z]
[0037] (1) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído,
[0038] (2) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído,
[0039] (3) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído,
[0040] (4) um grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído,
[0041] (5) um átomo de halogênio,
[0042] (6) um grupo ciano,
[0043] (7) um grupo amino opcionalmente substituído,
[0044] (8) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído, e
[0045] (9) um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído,
[0046] ou um sal do mesmo (no presente documento abaixo algumas vezes abreviado como “composto (I)”).
[0047] [2] O composto ou sal de acordo com o [1] mencionado acima, em que o grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0048] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0049] Xa2 é
[0050] (1) CRa em que Ra é
[0051] (a) um átomo de hidrogênio,
[0052] (b) um átomo de halogênio, ou
[0053] (c) um C1-6 alquila, ou
[0054] (2) um átomo de nitrogênio;
[0055] Xa3 é
[0056] (1) CRa em que Ra é
[0057] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0058] (b) um grupo C1-6 alquila, ou
[0059] (2) um átomo de nitrogênio;
[0060] Xa4 é
[0061] (1) CRa em que Ra é
[0062] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0063] (b) um grupo C1-6 alquila, ou
[0064] (2) um átomo de nitrogênio; e
[0065] Xa5 é
[0066] (1) CRa em que Ra é
[0067] (a) um átomo de hidrogênio,
[0068] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio e um grupo C1-6 alcóxi,
[0069] (c) um grupo C1-6 alcóxi, ou
[0070] (d) um grupo C3-10 cicloalquila, ou
[0071] (2) um átomo de nitrogênio;
[0072] contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de Xa1, Xa2 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio;
[0073] Xb1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0074] Xb2 é CRb em que Rb é
[0075] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0076] (b) um grupo C1-6 alquila;
[0077] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; e
[0078] Xb4 é CRb em que Rb é
[0079] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0080] (b) um grupo C1-6 alquila;
[0081] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0082] R3 é um grupo representado pelas
[0001]
[0083] R4 é
[0084] (1) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio,
[0085] (2) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio,
[0086] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi, ou
[0087] (4) um átomo de halogênio;
[0088] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; e
[0089] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CR6) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um dos quais é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio;
[0090] R5 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; e
[0091] Anel C2 é um anel tiofeno substituído apenas por R5.
[0092] [3] O composto ou sal de acordo com o [1] mencionado acima, em que o grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0093] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0094] Xa2 é CH;
[0095] Xa3 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0096] Xa4 é CH; e
[0097] Xa5 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0098] contanto que quando Xa5 é CH, então pelo menos um de Xa1 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio;
[0099] Xb1 é CH;
[0100] Xb2 é CH;
[0101] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila; e
[0102] Xb4 é CH;
[0103] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0104] R3 é um grupo representado pela C1 R4 Y ;
[0105] R4 é um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
[0106] Y é um átomo de nitrogênio ou CH; e
[0107] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CH) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio.
[0108] [4] O composto ou sal de acordo com o [1] mencionado acima, em que o grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0109] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0110] Xa2 é CH;
[0111] Xa3 é CH;
[0112] Xa4 é CH; e
[0113] Xa5 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0114] contanto que quando Xa5 é CH, então Xa1 é um átomo de nitrogênio;
[0115] Xb1 é CH;
[0116] Xb2 é CH;
[0117] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila; e
[0118] Xb4 é CH;
[0119] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0120] R3 é um grupo representado pela C1 R4 Y ;
[0121] R4 é um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
[0122] Y é um átomo de nitrogênio ou CH; e
[0123] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CH) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um dos quais é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio.
[0124] [5] 6-(Difluorometóxi)-5-fluoro-N-[(pirazolo[1,5-b]piridazin-3- il)metil]piridina-3-carboxamida ou um sal do mesmo.
[0125] [6] 3-Fluoro-N-[([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil]-4- (trifluorometóxi)benzamida ou um sal do mesmo.
[0126] [7] 6-(Difluorometóxi)-5-fluoro-N-[(1-metil-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-il)metil]piridina-3-carboxamida ou um sal do mesmo.
[0127] [8] Um medicamento compreendendo o composto ou sal de acordo com o [1] mencionado acima.
[0128] [9] O medicamento de acordo com o [8] mencionado acima, que é um antagonista de um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B.
[0129] [10] O medicamento de acordo com o [8] mencionado acima, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, ou sintomas comportamentais ou psicológicos de demência.
[0130] [11] O composto ou sal de acordo com o [1] mencionado acima, para uso na profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, ou sintomas comportamentais ou psicológicos de demência.
[0131] [12] Um método de antagonização de um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal de acordo com o [1] mencionado acima ao mamífero.
[0132] [13] Um método para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, ou sintomas comportamentais ou psicológicos de demência em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal de acordo com o [1] mencionado acima ao mamífero.
[0133] [14] Uso do composto ou sal de acordo com o [1] mencionado acima, para a fabricação de um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, ou sintomas comportamentais ou psicológicos de demência. Efeito da invenção
[0134] A presente invenção provê um composto heterocíclico tendo uma ação antagonista em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B e que deve ser útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, sintomas comportamentais e psicológicos da demência e similares, e um medicamento contendo o mesmo. (Descrição detalhada da invenção)
[0135] A definição de cada substituinte usada no presente relatório descritivo é descrita em detalhes a seguir. A menos que especificado de outra forma, cada substituinte tem a definição a seguir.
[0136] No presente relatório descritivo, os exemplos do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0137] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alquila” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isohexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2- etilbutila.
[0138] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alquila opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alquila opcionalmente tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2- trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, propila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorobutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5- trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluorohexila.
[0139] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C2- 6 alquenila” incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1- propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1- pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1- hexenila, 3-hexenila e 5-hexenila.
[0140] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C2- 6 alquinila” incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.
[0141] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C3- 10 cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.2.1]octila e adamantila.
[0142] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C3- 10 cicloalquila opcionalmente halogenado” incluem um grupo C3-10 cicloalquila tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem ciclopropila, 2,2-difluorociclopropila, 2,3-difluorociclopropila, ciclobutila, difluorociclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
[0143] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C3- 10 cicloalquenila” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila,
ciclohexenila, cicloheptenila e ciclooctenila.
[0144] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C6- 14 arila” incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.
[0145] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C7- 16 aralquila” incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.
[0146] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alcóxi” incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0147] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alcóxi opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alcóxi tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, etóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0148] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C3- 10 cicloalquilóxi” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxi e ciclooctilóxi.
[0149] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alquiltio” incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec- butiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0150] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alquiltio opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alquiltio tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0151] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alquil-carbonila” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, 2- metilpropanoíla, pentanoíla, 3-metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla, 2,2- dimetilpropanoíla, hexanoíla e heptanoíla.
[0152] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alquil-carbonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alquil-carbonila tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem acetila, cloroacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla e hexanoíla.
[0153] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alcóxi-carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.
[0154] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C6- 14 aril-carbonila” incluem benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.
[0155] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C7- 16 aralquil-carbonila” incluem fenilacetila e fenilpropionila.
[0156] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros” incluem nicotinoíla, isonicotinoíla, teoníla e furoíla.
[0157] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.
[0158] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoíla” incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla e N-etil-N- metilcarbamoíla.
[0159] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo mono- ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla” incluem benzilcarbamoíla e fenetilcarbamoíla.
[0160] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alquilsulfonila” incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila,
isopropilsulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[0161] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C1- 6 alquilsulfonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo C1-6 alquilsulfonila tendo opcionalmente 1 a 7, preferivelmente 1 a 5, átomos de halogênio. Os exemplos específicos dos mesmos incluem metilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4- trifluorobutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila.
[0162] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo C6- 14 arilsulfonila” incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
[0163] No presente relatório descritivo, os exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanila (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0164] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidrocarboneto” (incluindo “grupo hidrocarboneto” do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C2-6 alquinila, um grupo C3- 10 cicloalquila, um grupo C3-10 cicloalquenila, um grupo C6-14 arila e um grupo C7-16 aralquila.
[0165] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo hidrocarboneto tendo opcionalmente substituinte(s) selecionados a partir do seguinte grupo substituinte A. [Grupo substituinte A]
[0166] (1) um átomo de halogênio,
[0167] (2) um grupo nitro,
[0168] (3) um grupo ciano,
[0169] (4) um grupo oxo,
[0170] (5) um grupo hidróxi,
[0171] (6) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente halogenado,
[0172] (7) um grupo C6-14 arilóxi (por exemplo, fenóxi, naftóxi),
[0173] (8) um grupo C7-16 aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi),
[0174] (9) um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi),
[0175] (10) um grupo heterociclilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilóxi, piperidinilóxi),
[0176] (11) um grupo C1-6 alquil-carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propanoilóxi),
[0177] (12) um grupo C6-14 aril-carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, 1-naftilóxi, 2-naftoilóxi),
[0178] (13) um grupo C1-6 alcóxi-carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi),
[0179] (14) um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi),
[0180] (15) um grupo C6-14 aril-carbamoilóxi (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi),
[0181] (16) um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi),
[0182] (17) um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbonilóxi, piperidinilcarbonilóxi),
[0183] (18) um grupo C1-6 alquilsulfonilóxi opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi),
[0184] (19) um grupo C6-14 arilsulfonilóxi opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, fenilsulfonilóxi, toluenossulfonilóxi),
[0185] (20) um grupo C1-6 opcionalmente halogenado,
[0186] (21) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros,
[0187] (22) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros,
[0188] (23) um grupo formila,
[0189] (24) um grupo carbóxi,
[0190] (25) um grupo C1-6 alquil-carbonila opcionalmente halogenado,
[0191] (26) um grupo C6-14 aril-carbonila,
[0192] (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros,
[0193] (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros,
[0194] (29) um grupo C1-6 alcóxi-carbonila,
[0195] (30) um grupo C6-14 arilóxi-carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila),
[0196] (31) um grupo C7-16 aralquilóxi-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila),
[0197] (32) um grupo carbamoíla,
[0198] (33) um grupo tiocarbamoíla,
[0199] (34) um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoíla,
[0200] (35) um grupo C6-14 aril-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla),
[0201] (36) um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla, tienilcarbamoíla),
[0202] (37) um grupo heterociclilcarbamoíla não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoíla, piperidinilcarbamoíla),
[0203] (38) um grupo C1-6 alquilsulfonila opcionalmente halogenado,
[0204] (39) um grupo C6-14 arilsulfonila,
[0205] (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila),
[0206] (41) um grupo C1-6 alquilsulfinila opcionalmente halogenado,
[0207] (42) um grupo C6-14 arilsulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, 1-naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila),
[0208] (43) um grupo heterociclilsulfinila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila),
[0209] (44) um grupo amino,
[0210] (45) um grupo mono- ou di-C1-6 alquilamino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N- metilamino),
[0211] (46) um grupo mono- ou di-C6-14 arilamino (por exemplo, fenilamino),
[0212] (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino),
[0213] (48) um grupo C7-16 aralquilamino (por exemplo, benzilamino),
[0214] (49) um grupo formilamino,
[0215] (50) um grupo C1-6 alquil-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
[0216] (51) um grupo (C1-6 alquil)(C1-6 alquil-carbonila) amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino),
[0217] (52) um grupo C6-14 aril-carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
[0218] (53) um grupo C1-6 alcóxi-carbonilamino (por exemplo,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino),
[0219] (54) um grupo C7-16 aralquilóxi-carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilaamino),
[0220] (55) um grupo C1-6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
[0221] (56) um grupo C6-14 arilsulfonilamino opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino),
[0222] (57) um grupo C1-6 alquila opcionalmente halogenado,
[0223] (58) um grupo C2-6 alquenila,
[0224] (59) um grupo C2-6 alquinila,
[0225] (60) um grupo C3-10 cicloalquila,
[0226] (61) um grupo C3-10 cicloalquenila, e
[0227] (62) um grupo C6-14 arila.
[0228] O número dos substituintes mencionados acima no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0229] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico em ponte de 7 a 10 membros, cada um contendo, como um átomo constituindo um anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0230] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituindo um anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0231] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros tais como tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e similares; e
[0232] grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos fundidos de 8 a 14 membros (preferivelmente bi- ou tricíclicos) tais como benzotiofenila, benzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, nafto[2,3- b]tienila, fenoxatinila, indolila, isoindolila, 1H-indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, -carbolinila, fenanthridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e similares.
[0233] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituindo um anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0234] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros tais como aziridinila, oxiranila, tiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, tetraidrothienila, tetraidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetraidroisotiazolila, tetraidrooxazolila, tetraidroisooxazolila, piperidinila, piperazinila, tetraidropiridinila, diidropiridinila, diidrotiopiranila, tetraidropirimidinila, tetraidropiridazinila, diidropiranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e similares; e
[0235] grupos heterocíclicos não aromáticos policíclicos de 9 a 14 membros (preferivelmente bi- ou tricíclicos) tais como diidrobenzofuranila, diidrobenzimidazolila, diidrobenzoxazolila, diidrobenzotiazolila, diidrobenzisotiazolila, diidronafto[2,3-b]tienila, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila, 4H-quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetraidrotieno[2,3-c]piridinila, tetraidrobenzazepinila, tetraidroquinoxalinila, tetraidrofenantridinila, hexaidrofenotiazinila, hexaidrofenoxazinila, tetraidroftalazinila, tetraidronaftiridinila, tetraidroquinazolinila, tetraidrocinnolinila, tetraidrocarbazolila, tetraidro- -carbolinila, tetraidroacridinila, tetraidrofenazinila, tetraidrotioxantenila, octaidroisoquinolila e similares.
[0236] No presente relatório descritivo, os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico em ponte de 7 a 10 membros” incluem quinuclidinila e 7-azabiciclo[2.2.1]heptanila.
[0237] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem um “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituindo um anel.
[0238] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico tendo opcionalmente substituinte(s) selecionados a partir do grupo substituinte A mencionado acima.
[0239] O número dos substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0240] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo tiocarbamoíla, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoíla e um grupo fosfono, cada um tendo opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C3-10 cicloalquenila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, cada um deles opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente halogenado, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoíla”.
[0241] Os exemplos do “grupo acila” também incluem um grupo hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo hidrocarboneto-sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.
[0242] No presente documento, o grupo hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao hidrocarboneto, o grupo heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado a um grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo heterocíclico.
[0243] Os exemplos preferíveis do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo C1-6 alquil-carbonila, um grupo C2-
6 alquenil-carbonila (por exemplo, crotonoíla), um grupo C3-10 cicloalquil-carbonila (por exemplo, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclohexanocarbonila, cicloheptanocarbonila), um grupo C3-10 cicloalquenil-carbonila (por exemplo, 2- ciclohexenocarbonila), um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcóxi-carbonila, um grupo C6-14 arilóxi- carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um grupo C7-16 aralquilóxi-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila), um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoíla, um grupo mono- ou di-C2-6 alquenil-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-C3-10 cicloalquil- carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), um grupo mono- ou di- C6-14 aril-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla), um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C2-6 alquenil-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C3-10 cicloalquil- tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclohexiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C6-14 aril-tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil- tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla), um grupo sulfino, um grupo C1-6 alquilsulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo C1-6 alquilsulfonila, um grupo C6-14 arilsulfonila, um grupo fosfono e um grupo mono- ou di-C1-6 alquilfosfono (por exemplo,
dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0244] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino tendo opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6 alquil- carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil- carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcóxi-carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil- carbamoíla, um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, um grupo C1-6 alquilsulfonila e um grupo C6-14 arilsulfonila, cada um destes tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A”.
[0245] Os exemplos preferíveis do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono- ou di-(C1-6 alquil opcionalmente halogenado) amino (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono- ou di-C2-6 alquenilamino (por exemplo, dialilamino), um grupo mono- ou di-C3-10 cicloalquilamino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), um grupo mono- ou di-C6- 14 arilamino (por exemplo, fenilamino), um grupo mono- ou di-C7-16 aralquilamino (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono- ou di-(C1-6 alquil opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono- ou di-C6-14 aril- carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono- ou di-C7- 16 aralquil-carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-heterociclilcarbonilaamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo mono- ou di-heterociclilcarbonilamino não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-C1-6 alcóxi- carbonilamino (por exemplo, terc-butoxicarbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoil) amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (mono- ou di-C7-16 aralquil-carbamoil) amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo C1-6 alquilsulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo C6-14 arilsulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (C1-6 alquil)(C1-6 alquil-carbonil) amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino) e um grupo (C1-6 alquil)(C6-14 aril-carbonil) amino (por exemplo, N- benzoil-N-metilamino).
[0246] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoíla tendo opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6 alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcóxi-carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoíla e um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil- carbamoíla, cada um destes tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A”.
[0247] Os exemplos preferíveis do grupo carbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoíla, um grupo mono- ou di-C2-6 alquenila-carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-C3-10 cicloalquil-
carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclohexilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-C6-14 aril-carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbonil-carbamoíla (por exemplo, acetilcarbamoíla, propionilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-C6-14 aril-carbonil-carbamoíla (por exemplo, benzoilcarbamoíla) e um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla).
[0248] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoíla tendo opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3- 10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6 alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcóxi-carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoíla e um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil- carbamoíla, cada um destes tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A”.
[0249] Os exemplos preferíveis do grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, N-etil-N- metiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C2-6 alquenil-tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C3-10 cicloalquil-tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclohexiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C6-14 aril-tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil-
tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbonil-tiocarbamoíla (por exemplo, acetiltiocarbamoíla, propioniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-C6- 14 aril-carbonila-tiocarbamoíla (por exemplo, benzoiltiocarbamoíla) e um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla).
[0250] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoíla tendo opcionalmente “1 ou 2 substituintes selecionados a partir de um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6 alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcóxi-carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbamoíla e um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil- carbamoíla, cada um deles tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A”.
[0251] Os exemplos preferíveis do grupo sulfamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-sulfamoíla (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, N-etil-N-metilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-C2-6 alquenil-sulfamoíla (por exemplo, dialilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-C3-10 cicloalquil-sulfamoíla (por exemplo, ciclopropilsulfamoíla, ciclohexilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-C6-14 aril-sulfamoíla (por exemplo, fenilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-C7- 16 aralquil-sulfamoíla (por exemplo, benzilsulfamoíla, fenetilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-C1-6 alquil-carbonil-sulfamoíla (por exemplo, acetilsulfamoíla, propionilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-C6-14 aril-
carbonil-sulfamoíla (por exemplo, benzoilsulfamoíla) e um grupo heterociclilsulfamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoíla).
[0252] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidróxi opcionalmente substituído” incluem um grupo hidróxi tendo opcionalmente “um substituinte selecionado a partir de um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6 alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila, um grupo C7-16 aralquil-carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo C1-6 alcóxi-carbonila, um grupo grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-C1-6 alquil- carbamoíla, um grupo mono- ou di-C7-16 aralquil-carbamoíla, um grupo C1-6 alquilsulfonila e um grupo C6-14 arilsulfonila, cada um deles tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A”.
[0253] Os exemplos preferíveis do grupo hidróxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidróxi, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C2-6 alquenilóxi (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3- hexenilóxi), um grupo C3-10 cicloalquilóxi (por exemplo, ciclohexilóxi), um grupo C6-14 arilóxi (por exemplo, fenóxi, naftilóxi), um grupo C7-16 aralquilóxi (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi), um grupo C1-6 alquil- carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pivaloilóxi), um grupo C6-14 aril-carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi), um grupo C7-16 aralquil-carbonilóxi (por exemplo, benzilcarbonilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilóxi), um grupo C1- 6 alcóxi-carbonilóxi (por exemplo, terc-butoxicarbonilóxi), um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), um grupo carbamoilóxi, um grupo C1-6 alquil-carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi), um grupo C7-16 aralquil-carbamoilóxi (por exemplo, benzilcarbamoilóxi), um grupo C1-6 alquilsulfonilóxi (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi) e um grupo C6-14 arilsulfonilóxi (por exemplo, fenilsulfonilóxi).
[0254] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfanila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanila tendo opcionalmente “um substituinte selecionado de um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila, um grupo C7-16 aralquila, um grupo C1-6 alquil-carbonila, um grupo C6-14 aril-carbonila e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, cada um deles tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A” e um grupo sulfanila halogenado.
[0255] Os exemplos preferíveis do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo C1-6 alquiltio, um grupo C2-6 alqueniltio (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), um grupo C3-10 cicloalquiltio (por exemplo, ciclohexiltio), um grupo C6-14 ariltio (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo C7-16 aralquiltio (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo C1-6 alquil- carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo C6-14 aril-carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluorotio).
[0256] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila tendo opcionalmente “1 a 3 substituintes selecionados de um grupo C1-6 alquila, um grupo C2-6 alquenila, um grupo C3-10 cicloalquila, um grupo C6-14 arila e um grupo C7-16 aralquila, cada um deles tem opcionalmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A”.
[0257] Os exemplos preferíveis do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo tri-C1-6 alquilsilila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).
[0258] No presente relatório descritivo, os exemplos do “anel hidrocarboneto” incluem um anel hidrocarboneto aromático C6-14, C3- 10 cicloalcano e C3-10 cicloalqueno.
[0259] No presente relatório descritivo, os exemplos do “anel hidrocarboneto aromático C6-14” incluem benzeno e naftaleno.
[0260] No presente relatório descritivo, os exemplos do “C3-10 cicloalcano” incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano e ciclooctano.
[0261] No presente relatório descritivo, os exemplos do “C3-10 cicloalqueno” incluem ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno e cicloocteno.
[0262] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo” incluem um heterociclo aromático e um heterociclo não aromático, cada um contendo, como um átomo constituinte de anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0263] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo aromático” incluem um heterociclo aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente 5 a 10 membros) contendo, um átomo constituinte de anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Os exemplos preferíveis do “heterociclo aromático” incluem heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ou 6 membros tais como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e similares; e
[0264] Heterociclos aromáticos policíclicos fundidos de 8 a 14 membros (preferivelmente bi- ou tricíclicos) tais como benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiina, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, -carbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina e similares.
[0265] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo não aromático” incluem um heterociclo não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte de anel além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio. Os exemplos preferíveis do “heterociclo não aromático” incluem heterociclos não aromáticos monocíclicos de 3 a 8 membros tais como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetraidroisotiazol, tetraidrooxazol, tetraidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetraidropiridina, diidropiridina, diidrotiopirano, tetraidropirimidina, tetraidropiridazina, diidropirano, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano e similares; e
[0266] Heterociclos não aromáticos de 9 a 14 membros policíclicos fundidos (preferivelmente bi- ou tricíclicos) tais como diidrobenzofurano, diidrobenzimidazol, diidrobenzoxazol, diidrobenzotiazol, diidrobenzisotiazol, diidronafto[2,3-b]tiofeno, tetraidroisoquinolina,
tetraidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetraidrotieno[2,3-c]piridina, tetraidrobenzazepina, tetraidroquinoxalina, tetraidrofenantridina, hexaidrofenotiazina, hexaidrofenoxazina, tetraidroftalazina, tetraidronaftiridina, tetraidroquinazolina, tetraidrocinolina, tetraidrocarbazol, tetraidro--carbolina, tetraidroacridina, tetraidrofenazina, tetraidrotioxanteno, octaidroisoquinolina e similares.
[0267] No presente relatório descritivo, os exemplos do “heterociclo contendo nitrogênio” incluem um heterociclo contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte de anel, dentre o “heterociclo”.
[0268] A definição de cada símbolo na fórmula (I) é explicada em detalhes a seguir.
[0269] O grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0270] Xa1, Xa2, Xa3, Xa4 e Xa5 são cada independentemente CRa ou um átomo de nitrogênio, e
[0271] Ra é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e cada Ra em Xa1, Xa2, Xa3, Xa4 e Xa5 podem ser diferentes,
[0272] contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de Xa1, Xa2 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio.
[0273] Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 são cada independentemente CRb ou um átomo de nitrogênio, e quando Xb1 ou Xb3 é um átomo de nitrogênio, então o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído, e
[0274] Rb é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e cada Rb em Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 pode ser diferente,
[0275] contanto que pelo menos um de Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 seja um átomo de nitrogênio.
[0276] Ra é preferivelmente
[0277] (a) um átomo de hidrogênio,
[0278] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0279] (c) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila),
[0280] (d) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, etóxi), ou
[0281] (e) um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila).
[0282] Ra é mais preferivelmente
[0283] (a) um átomo de hidrogênio,
[0284] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0285] (c) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi),
[0286] (d) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, etóxi), ou
[0287] (e) um grupo C3-10 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila).
[0288] Xa1 é preferivelmente CH ou um átomo de nitrogênio.
[0289] Xa2 é preferivelmente
[0290] (1) CRa em que Ra é
[0291] (a) um átomo de hidrogênio,
[0292] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0293] (c) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0294] (2) um átomo de nitrogênio.
[0295] Xa2 é mais preferivelmente
[0296] (1) CRa em que Ra é
[0297] (a) um átomo de hidrogênio,
[0298] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0299] (c) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0300] (2) um átomo de nitrogênio.
[0301] Xa2 é ainda mais preferivelmente CH.
[0302] Xa3 é preferivelmente
[0303] (1) CRa em que Ra é
[0304] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0305] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0306] (2) um átomo de nitrogênio.
[0307] Xa3 é mais preferivelmente
[0308] (1) CRa em que Ra é
[0309] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0310] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0311] (2) um átomo de nitrogênio.
[0312] Xa3 é ainda mais preferivelmente CH ou um átomo de nitrogênio.
[0313] Xa3 é particularmente preferivelmente CH.
[0314] Xa4 é preferivelmente
[0315] (1) CRa em que Ra é
[0316] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0317] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0318] (2) um átomo de nitrogênio.
[0319] Xa4 é mais preferivelmente
[0320] (1) CRa em que Ra é
[0321] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0322] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0323] (2) um átomo de nitrogênio.
[0324] Xa4 é ainda mais preferivelmente CH.
[0325] Xa5 é preferivelmente
[0326] (1) CRa em que Ra é
[0327] (a) um átomo de hidrogênio,
[0328] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila),
[0329] (c) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, etóxi), ou
[0330] (d) um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila), ou
[0331] (2) um átomo de nitrogênio.
[0332] Xa5 é mais preferivelmente
[0333] (1) CRa em que Ra é
[0334] (a) um átomo de hidrogênio,
[0335] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi),
[0336] (c) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, etóxi), ou
[0337] (d) um grupo C3-10 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), ou
[0338] (2) um átomo de nitrogênio.
[0339] Xa5 é ainda mais preferivelmente CH ou um átomo de nitrogênio.
[0340] Os exemplos específicos do grupo representado pela
Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5
N incluem grupos representados pelas Ra3 Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4 Ra2 Ra2 N
N N N N a1 N R Ra1 N Ra5 N Ra5 N Ra4
N Ra2
N Ra1 a5 N
R Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4
N Ra2 N Ra2
N N N N N N Ra1 N Ra1
N N N Ra3
N Ra2
N N Ra1
N Ra3 Ra3 Ra4 Ra4
N N Ra2 Ra2 N
N N N N N N Ra5 N Ra5 N Ra5 N em que Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[0341] O grupo representado pela
Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5
N é preferivelmente um grupo representado pela fórmula (a)-(g): Ra3 Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4 Ra2 Ra2 N
N N N N N Ra1 Ra1 N a5 N R Ra5 N (a) (b) (c) Ra4
N Ra2
N Ra1 Ra5 N (d) Ra3 Ra3 Ra4 Ra4
N N Ra2 Ra2 Ra2
N N N N N N N Ra1 N N Ra5 N (e) (f) (g) em que Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são como definidos acima.
[0342] Na fórmula (a),
[0343] Ra1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0344] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0345] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0346] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0347] Na fórmula (b),
[0348] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0349] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0350] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0351] Ra5 é preferivelmente
[0352] (a) um átomo de hidrogênio,
[0353] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi),
[0354] (c) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, etóxi), ou
[0355] (d) um grupo C3-10 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila),
[0356] mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0357] Na fórmula (c),
[0358] Ra1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0359] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0360] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0361] Ra5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0362] Na fórmula (d),
[0363] Ra1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0364] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0365] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0366] Ra5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0367] Na fórmula (e),
[0368] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0369] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0370] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0371] Na fórmula (f),
[0372] Ra1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0373] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0374] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0375] Na fórmula (g),
[0376] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0377] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0378] Ra5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0379] O grupo representado pela Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5
N é mais preferivelmente um grupo representado pela fórmula (a), (b), (d) ou (e): Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4
N a2 Ra2 R Ra2
N N N N N Ra1 Ra1 N Ra5 N Ra5 N (a) (b) (d) Ra3 Ra4 Ra2
N N N
N (e)
em que Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são como definidos acima.
[0380] Na fórmula (a),
[0381] Ra1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0382] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0383] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0384] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0385] Na fórmula (b),
[0386] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0387] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0388] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0389] Ra5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0390] Na fórmula (d),
[0391] Ra1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0392] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0393] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0394] Ra5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0395] Na fórmula (e),
[0396] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0397] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0398] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0399] O grupo representado pela Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5
N é ainda mais preferivelmente um grupo representado pela fórmula (a) ou (b):
Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra2 Ra2
N N N N Ra1 N Ra5 N (a) (b) em que Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são como definidos acima.
[0400] Na fórmula (a),
[0401] Ra1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0402] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0403] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0404] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0405] Na fórmula (b),
[0406] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0407] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0408] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0409] Ra5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0410] O grupo representado pela Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5
N é particularmente preferivelmente um grupo representado pela fórmula (a): Ra3 Ra4 Ra2
N N Ra1
N (a) em que Ra1, Ra2, Ra3 e Ra4 são como definidos acima.
[0411] Na fórmula (a),
[0412] Ra1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0413] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0414] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0415] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0416] Ou o grupo representado pela Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5
N é particularmente preferivelmente um grupo representado pela fórmula (b): Ra3 Ra4 Ra2
N N Ra5 N (b) em que Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são como definidos acima.
[0417] Na fórmula (b),
[0418] Ra2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0419] Ra3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0420] Ra4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, e
[0421] Ra5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0422] Rb é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0423] Quando Xb1 ou Xb3 é um átomo de nitrogênio, então o átomo de nitrogênio é preferivelmente opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0424] Xb1 é preferivelmente CH.
[0425] Xb2 é preferivelmente CH.
[0426] Xb3 é preferivelmente um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila).
[0427] Xb3 é mais preferivelmente um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0428] Xb4 é preferivelmente CH.
[0429] Como uma outra modalidade, Rb é preferivelmente
[0430] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0431] (2) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila).
[0432] Nesta modalidade, Rb é mais preferivelmente
[0433] (1) um átomo de hidrogênio, ou
[0434] (2) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0435] Nesta modalidade, Rb é particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0436] Nesta modalidade, quando Xb1 ou Xb3 é um átomo de nitrogênio, então o átomo de nitrogênio é preferivelmente opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila), mais preferivelmente opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ainda mais preferivelmente opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0437] Nesta modalidade, Xb1 é preferivelmente CH ou um átomo de nitrogênio.
[0438] Nesta modalidade, Xb1 é particularmente preferivelmente CH.
[0439] Nesta modalidade, Xb2 é preferivelmente CRb em que Rb é
[0440] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0441] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila).
[0442] Nesta modalidade, Xb2 é mais preferivelmente CRb em que Rb é
[0443] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0444] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0445] Nesta modalidade, Xb2 é particularmente preferivelmente CH.
[0446] Nesta modalidade, Xb3 é preferivelmente um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila).
[0447] Nesta modalidade, Xb3 é mais preferivelmente um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0448] Nesta modalidade, Xb3 é ainda mais preferivelmente um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0449] Nesta modalidade, Xb4 é preferivelmente CRb em que Rb é
[0450] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0451] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila).
[0452] Nesta modalidade, Xb4 é mais preferivelmente CRb em que Rb é
[0453] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0454] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0455] Nesta modalidade, Xb4 é particularmente preferivelmente CH.
[0456] Exemplos específicos do grupo representado pela
Xb3 Xb2 Xb1
N Xb4
N incluem grupos representados pelas Rb3 Rb3 b2 R N Rb2
N
N N Rb1 Rb1 Rb4 N Rb4 N Rb3 Rb3 Rb2 N Rb2
N
N N Rb1 Rb1
N N
N N Rb3 N Rb2 N Rb2
N N
N N Rb1 Rb4 N Rb4 N Rb3 Rb3
N N N N
N N Rb1 Rb1 Rb4 N Rb4 N em que Rb1, Rb2, Rb3 e Rb4 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um substituinte.
[0457] O grupo representado pela
Xb3 Xb2 Xb1
N Xb4
N é mais preferivelmente um grupo representado pela fórmula (h) ou (i): Rb3 Rb3 N Rb2 N Rb2
N N b1 N
R R b4 N Rb4 N (h) (i) em que Rb1, Rb2, Rb3 e Rb4 são como definidos acima.
[0458] Na fórmula (h),
[0459] Rb1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0460] Rb2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila),
[0461] Rb3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
[0462] Rb4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila).
[0463] Na fórmula (i),
[0464] Rb2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila),
[0465] Rb3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e
[0466] Rb4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0467] O grupo representado pela
Xb3 Xb2 Xb1
N Xb4
N é mais preferivelmente um grupo representado pela fórmula (h): Rb3 N Rb2
N Rb1 Rb4 N (h) em que Rb1, Rb2, Rb3 e Rb4 são como definidos acima.
[0468] Na fórmula (h),
[0469] Rb1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0470] Rb2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,
[0471] Rb3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), e
[0472] Rb4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0473] R1 e R2 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo(s) de flúor.
[0474] R1 e R2 são preferivelmente ambos átomos de hidrogênio.
[0475] R3 é um grupo representado pelas
[0476] R4 e R5 são cada um substituinte selecionado do grupo substituinte Z mencionado abaixo.
[0477] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6, e R6 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado do grupo substituinte Z mencionado abaixo.
[0478] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CR6) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z mencionado abaixo.
[0479] Anel C2 é um anel tiofeno opcionalmente ainda substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z mencionado abaixo.
[0480] L1 é um grupo metileno opcionalmente substituído.
[0481] Anel C3 é um anel benzeno, um anel piridina ou um anel tiofeno, cada um deles é opcionalmente ainda substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte Z mencionado abaixo.
[0482] [Grupo substituinte Z] é
[0483] (1) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído,
[0484] (2) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído,
[0485] (3) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído,
[0486] (4) um grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído,
[0487] (5) um átomo de halogênio,
[0488] (6) um grupo ciano,
[0489] (7) um grupo amino opcionalmente substituído,
[0490] (8) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído, e
[0491] (9) um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído.
[0492] Os exemplos do “grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído” pelo grupo substituinte Z incluem um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A.
[0493] Os exemplos do “grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído” pelo grupo substituinte Z incluem um grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A.
[0494] Os exemplos do “grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído” pelo grupo substituinte Z incluem um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A.
[0495] Os exemplos do “grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído” pelo grupo substituinte Z incluem um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A.
[0496] R3 é preferivelmente um grupo representado pelas
[0497] R3 é particularmente preferivelmente um grupo representado pela C1 R4 Y .
[0498] Os exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” pelo “substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z” representado por R4 incluem um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila) e similares.
[0499] R4 é preferivelmente
[0500] (1) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila),
[0501] (2) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi),
[0502] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilóxi), ou
[0503] (4) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro).
[0504] R4 é mais preferivelmente
[0505] (1) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0506] (2) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0507] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi (por exemplo, ciclopropilóxi), ou
[0508] (4) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro).
[0509] R4 é ainda mais preferivelmente um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0510] Como uma outra modalidade, R4 é preferivelmente
[0511] (1) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0512] (2) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi).
[0513] Nesta modalidade, R4 é mais preferivelmente
[0514] (1) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0515] (2) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0516] Nesta modalidade, R4 é ainda mais preferivelmente um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0517] Os exemplos do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” pelo “substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z” representado por R5 incluem um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila) e similares.
[0518] R5 é preferivelmente um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila).
[0519] R5 é mais preferivelmente um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0520] R6 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0521] R6 é mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0522] Y é preferivelmente um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0523] Y é mais preferivelmente um átomo de nitrogênio ou CH.
[0524] Y é particularmente preferivelmente um átomo de nitrogênio.
[0525] ou, Y é particularmente preferivelmente CH.
[0526] O “anel benzeno ou anel piridina” do “anel benzeno ou anel piridina, cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z” representado pelo anel C1 é cada opcionalmente ainda substituído por um “substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z” em posição substituível, além de R4 e R6. Os exemplos de cada substituinte incluem um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi) e similares. Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0527] Anel C1 é preferivelmente um anel benzeno (isto é, Y é CR6)
ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro).
[0528] Anel C1 é mais preferivelmente um anel benzeno (isto é, Y é CH) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro).
[0529] Anel C1 é ainda mais preferivelmente um anel benzeno (isto é, Y é CH) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0530] Anel C1 é particularmente preferivelmente um anel piridina (isto é, Y é N) opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0531] Ou anel C1 é particularmente preferivelmente um anel benzeno (isto é, Y é CH) opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0532] O átomo de halogênio mencionado acima como um substituinte para o anel C1 é preferivelmente ligado ao átomo de carbono adjacente ao átomo de carbono ao qual R4 é ligado.
[0533] O “anel tiofeno” do “anel tiofeno opcionalmente ainda substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z” representado pelo anel C2 é opcionalmente ainda substituído por um “substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z” em posição substituível, além de R5. Os exemplos de cada substituinte incluem um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi) e similares. Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0534] Anel C2 é preferivelmente um anel tiofeno que não é adicionalmente substituído, a saber um anel tiofeno substituído apenas por R5.
[0535] Os exemplos do “grupo metileno opcionalmente substituído” representados por L1 incluem um grupo metileno opcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte A. Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0536] O “anel benzeno, anel piridina ou anel tiofeno” do “anel benzeno, anel piridina ou anel tiofeno, cada um deles é opcionalmente ainda substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte Z” representado pelo Anel C3 é cada um opcionalmente ainda substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) “substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z” em posição(ões) substituível(is). Os exemplos do referido substituinte incluem um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi) e similares. Quando o número dos substituintes é plural, os respectivos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0537] Exemplos preferíveis do composto (I) incluem os seguintes compostos. [Composto Aa-1]
[0538] O composto (I) em que
[0539] O grupo representado pela é um grupo representado pela
Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5 N ;
[0540] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0541] Xa2 é
[0542] (1) CRa em que Ra é
[0543] (a) um átomo de hidrogênio,
[0544] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0545] (c) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0546] (2) um átomo de nitrogênio;
[0547] Xa3 é
[0548] (1) CRa em que Ra é
[0549] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0550] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0551] (2) um átomo de nitrogênio;
[0552] Xa4 é
[0553] (1) CRa em que Ra é
[0554] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0555] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0556] (2) um átomo de nitrogênio; e
[0557] Xa5 é
[0558] (1) CRa em que Ra é
[0559] (a) um átomo de hidrogênio,
[0560] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila),
[0561] (c) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, etóxi), ou
[0562] (d) um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila), ou
[0563] (2) um átomo de nitrogênio;
[0564] contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de Xa1, Xa2 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio; [preferivelmente um grupo representado pelas Ra3 Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4 Ra2 Ra2 N
N N N N N Ra1 Ra1 N a5 N a5
R R N Ra4
N Ra2
N Ra1 Ra5 N Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4
N a2 R N Ra2
N N N N N N Ra1 N Ra1
N N N Ra3
N Ra2
N N Ra1
N Ra3 Ra3 Ra4 Ra4
N N a2 R Ra2 N
N N N N N N Ra5 N Ra5 N Ra5 N em que
[0565] Ra1 é um átomo de hidrogênio;
[0566] Ra2 é
[0567] (a) um átomo de hidrogênio,
[0568] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0569] (c) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila);
[0570] Ra3 é
[0571] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0572] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila);
[0573] Ra4 é
[0574] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0575] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila); e
[0576] Ra5 é
[0577] (a) um átomo de hidrogênio,
[0578] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila),
[0579] (c) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, etóxi), ou
[0580] (d) um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila)]
[0581] R1 e R2 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo(s) de flúor; e
[0582] R3 é um grupo representado pelas C1 R4 Y ;
[0583] R4 é
[0584] (1) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila),
[0585] (2) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi),
[0586] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilóxi), ou
[0587] (4) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro)
[0588] (preferivelmente
[0589] (1) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0590] (2) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi));
[0591] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor)); e
[0592] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CR6) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro). [Composto Ba-1]
[0593] O [Composto Aa-1] mencionado acima em que o grupo representado pela é um grupo representado pela Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5 N ;
[0594] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0595] Xa2 é
[0596] (1) CRa em que Ra é
[0597] (a) um átomo de hidrogênio,
[0598] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0599] (c) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0600] (2) um átomo de nitrogênio;
[0601] Xa3 é
[0602] (1) CRa em que Ra é
[0603] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0604] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0605] (2) um átomo de nitrogênio;
[0606] Xa4 é
[0607] (1) CRa em que Ra é
[0608] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0609] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0610] (2) um átomo de nitrogênio; e
[0611] Xa5 é
[0612] (1) CRa em que Ra é
[0613] (a) um átomo de hidrogênio,
[0614] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi),
[0615] (c) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, etóxi), ou
[0616] (d) um grupo C3-10 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), ou
[0617] (2) um átomo de nitrogênio;
[0618] contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de
Xa1, Xa2 e Xa3 é um átomo de nitrogênio; [preferivelmente um grupo representado pelas Ra3 Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4 Ra2 Ra2 N
N N N N N Ra1 Ra1 N a5 N a5
R R N (a) (b) (c) Ra4
N Ra2
N Ra1 a5 N
R (d) Ra3 Ra3 Ra4 Ra4
N N Ra2 Ra2 Ra2
N N N N N N N Ra1 N N Ra5 N (e) (f) (g) em que
[0619] Ra1 é um átomo de hidrogênio;
[0620] Ra2 é
[0621] (a) um átomo de hidrogênio,
[0622] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0623] (c) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila);
[0624] Ra3 é
[0625] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0626] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila);
[0627] Ra4 é
[0628] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0629] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); e
[0630] Ra5 é
[0631] (a) um átomo de hidrogênio,
[0632] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi),
[0633] (c) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, etóxi), ou
[0634] (d) um grupo C3-10 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila)]
[0635] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0636] R4 é
[0637] (1) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0638] (2) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0639] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi (por exemplo, ciclopropilóxi), ou
[0640] (4) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro)
[0641] (preferivelmente
[0642] (1) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0643] (2) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor)).
[0644] [Composto Ca-1]
[0645] O [Composto Ba-1] mencionado acima em que o grupo representado pela é um grupo representado pela Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5 N ;
[0646] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0647] Xa2 é CH;
[0648] Xa3 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0649] Xa4 é CH; e
[0650] Xa5 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0651] contanto que quando Xa5 é CH, então pelo menos um de Xa1 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio;
[0652] [preferivelmente um grupo representado pelas Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4
N a2 a2 R R Ra2
N N N N N Ra1 Ra1 N a5 N a5
R R N (a) (b) (d) Ra3 Ra4 Ra2
N N N
N (e) em que Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são todos átomos de hidrogênio]
[0653] R4 é um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); e
[0654] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio. [Composto Ab-1]
[0655] O composto (I) em que
[0656] o grupo representado pela é um grupo representado pela Xb3 Xb2 Xb1
N Xb4 N ;
[0657] Xb1 é CH;
[0658] Xb2 é CH;
[0659] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por grupos C1-6 alquila opcionalmente substituídos (por exemplo, metila); e
[0660] Xb4 é CH;
[0661] [isto é, um grupo representado pela Rb3 N Rb2
N Rb1 Rb4 N (h) em que
[0662] Rb1 é um átomo de hidrogênio;
[0663] Rb2 é um átomo de hidrogênio;
[0664] Rb3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila); e
[0665] Rb4 é um átomo de hidrogênio]
[0666] R1 e R2 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo(s) de flúor; e
[0667] R3 é um grupo representado pelas
[0668] R4 é
[0669] (1) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila),
[0670] (2) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi),
[0671] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilóxi), ou
[0672] (4) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro);
[0673] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor)); e
[0674] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CR6) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro);
[0675] R5 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila); e
[0676] Anel C2 é um anel tiofeno substituído apenas por R5.
[0677] [Composto Bb-1]
[0678] O [Composto Ab-1] mencionado acima em que
[0679] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila);
[0680] [isto é, Rb3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila)]
[0681] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio;
[0682] R4 é
[0683] (1) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0684] (2) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0685] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi (por exemplo, ciclopropilóxi), ou
[0686] (4) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro); e
[0687] R5 é um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor). [Composto Cb-1]
[0688] O [Composto Bb-1] mencionado acima em que
[0689] R3 é um grupo representado pela C1 R4 Y ;
[0690] R4 é um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor);
[0691] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio; e
[0692] Anel C1 é um anel piridina (isto é, Y é N) opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor). [Composto A-2]
[0693] O composto (I) em que
[0694] O grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0695] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0696] Xa2 é
[0697] (1) CRa em que Ra é
[0698] (a) um átomo de hidrogênio,
[0699] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0700] (c) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0701] (2) um átomo de nitrogênio;
[0702] Xa3 é
[0703] (1) CRa em que Ra é
[0704] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0705] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0706] (2) um átomo de nitrogênio;
[0707] Xa4 é
[0708] (1) CRa em que Ra é
[0709] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0710] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila), ou
[0711] (2) um átomo de nitrogênio; e
[0712] Xa5 é
[0713] (1) CRa em que Ra é
[0714] (a) um átomo de hidrogênio,
[0715] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila),
[0716] (c) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, etóxi), ou
[0717] (d) um grupo C3-10 cicloalquila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropila), ou
[0718] (2) um átomo de nitrogênio;
[0719] contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de Xa1, Xa2 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio;
[0720] Xb1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0721] Xb2 é CRb em que Rb é
[0722] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0723] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila);
[0724] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila); e
[0725] Xb4 é CRb em que Rb é
[0726] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0727] (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila);
[0728] R1 e R2 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo(s) de flúor; e
[0729] R3 é um grupo representado pelas
[0730] R4 é
[0731] (1) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila),
[0732] (2) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi),
[0733] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilóxi), ou
[0734] (4) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro);
[0735] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor)); e
[0736] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CR6) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro);
[0737] R5 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído (por exemplo, metila); e
[0738] Anel C2 é um anel tiofeno substituído apenas por R5. [Composto B-2]
[0739] O composto (I) em que
[0740] o grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0741] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0742] Xa2 é
[0743] (1) CRa em que Ra é
[0744] (a) um átomo de hidrogênio,
[0745] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0746] (c) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0747] (2) um átomo de nitrogênio;
[0748] Xa3 é
[0749] (1) CRa em que Ra é
[0750] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0751] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0752] (2) um átomo de nitrogênio;
[0753] Xa4 é
[0754] (1) CRa em que Ra é
[0755] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0756] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila), ou
[0757] (2) um átomo de nitrogênio; e
[0758] Xa5 é
[0759] (1) CRa em que Ra é
[0760] (a) um átomo de hidrogênio,
[0761] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi),
[0762] (c) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, etóxi), ou
[0763] (d) um grupo C3-10 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), ou
[0764] (2) um átomo de nitrogênio;
[0765] contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de Xa1, Xa2 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio;
[0766] [preferivelmente um grupo representado pelas Ra3 Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4 Ra2 Ra2 N
N N N N N Ra1 Ra1 N Ra5 N Ra5 N (a) (b) (c) Ra4
N Ra2
N Ra1 Ra5 N (d) Ra3 Ra3 Ra4 Ra4
N N Ra2 Ra2 Ra2
N N N N N N N Ra1 N N Ra5 N (e) (f) (g) em que
[0767] Ra1 é um átomo de hidrogênio;
[0768] Ra2 é
[0769] (a) um átomo de hidrogênio,
[0770] (b) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), ou
[0771] (c) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila);
[0772] Ra3 é
[0773] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0774] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila);
[0775] Ra4 é
[0776] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0777] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); e
[0778] Ra5 é
[0779] (a) um átomo de hidrogênio,
[0780] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 (preferivelmente 1 a 2) substituintes selecionados de um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor) e um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi),
[0781] (c) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, etóxi), ou
[0782] (d) um grupo C3-10 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila)]
[0783] Xb1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0784] Xb2 é CRb em que Rb é
[0785] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0786] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila);
[0787] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); e
[0788] Xb4 é CRb em que Rb é
[0789] (a) um átomo de hidrogênio, ou
[0790] (b) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila);
[0791] [preferivelmente um grupo representado pelas Rb3 Rb3 N Rb2 N Rb2
N
N N Rb1 Rb4 N Rb4 N (h) (i) em que
[0792] Rb1 é um átomo de hidrogênio;
[0793] Rb2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila);
[0794] Rb3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); e
[0795] Rb4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila)]
[0796] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0797] R3 é um grupo representado pelas
[0798] R4 é
[0799] (1) um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0800] (2) um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor),
[0801] (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi (por exemplo, ciclopropilóxi), ou
[0802] (4) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro);
[0803] Y é um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor)); e
[0804] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CR6) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro);
[0805] R5 é um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); e
[0806] Anel C2 é um anel tiofeno substituído apenas por R5. [Composto C-2]
[0807] O composto (I) em que
[0808] o grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0809] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0810] Xa2 é CH;
[0811] Xa3 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0812] Xa4 é CH; e
[0813] Xa5 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0814] contanto que quando Xa5 é CH, então pelo menos um de Xa1 e Xa3 é um átomo de nitrogênio;
[0815] [preferivelmente um grupo representado pelas
Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra4
N a2 a2 R R Ra2
N N N N N Ra1 Ra1 N a5 N R Ra5 N (a) (b) (d) Ra3 Ra4 Ra2
N N N
N (e) em que Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são todos átomos de hidrogênio]
[0816] Xb1 é CH;
[0817] Xb2 é CH;
[0818] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); e
[0819] Xb4 é CH;
[0820] [isto é, um grupo representado pela Rb3 N Rb2
N Rb1 Rb4 N (h) em que
[0821] Rb1 é um átomo de hidrogênio;
[0822] Rb2 é um átomo de hidrogênio;
[0823] Rb3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); e
[0824] Rb4 é um átomo de hidrogênio]
[0825] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0826] R3 é um grupo representado pela C1 R4 Y ;
[0827] R4 é um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor);
[0828] Y é um átomo de nitrogênio ou CH; e
[0829] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CH) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro). [Composto D-2]
[0830] O composto (I) em que
[0831] o grupo representado pela é um grupo representado pelas
[0832] Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0833] Xa2 é CH;
[0834] Xa3 é CH;
[0835] Xa4 é CH; e
[0836] Xa5 é CH ou um átomo de nitrogênio;
[0837] contanto que quando Xa5 é CH, então Xa1 seja um átomo de nitrogênio;
[0838] [isto é, um grupo representado pelas Ra3 Ra3 Ra4 Ra4 Ra2 Ra2
N N N a1
N R N Ra5 N (a) (b)
[0839] em que Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são todos átomos de hidrogênio]
[0840] Xb1 é CH;
[0841] Xb2 é CH;
[0842] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); e
[0843] Xb4 é CH;
[0844] [isto é, um grupo representado pela Rb3 N Rb2
N Rb1 Rb4 N (h)
[0845] em que
[0846] Rb1 é um átomo de hidrogênio;
[0847] Rb2 é um átomo de hidrogênio;
[0848] Rb3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); e
[0849] Rb4 é um átomo de hidrogênio]
[0850] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0851] R3 é um grupo representado pela
C1 R4 Y ;
[0852] R4 é um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor);
[0853] Y é um átomo de nitrogênio ou CH; e
[0854] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CH) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor). [Composto E-2]
[0855] O composto (I) em que
[0856] o grupo representado pela
[0857] é um grupo representado pela Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5 N ;
[0858] Xa1 é um átomo de nitrogênio;
[0859] Xa2 é CH;
[0860] Xa3 é CH;
[0861] Xa4 é CH; e
[0862] Xa5 é CH;
[0863] [isto é, um grupo representado pela
Ra3 Ra4 Ra2
N N Ra5 N (b)
[0864] em que Ra2, Ra3, Ra4 e Ra5 são todos átomos de hidrogênio]
[0865] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0866] R3 é um grupo representado pela C1 R4 Y ;
[0867] R4 é um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor);
[0868] Y é um átomo de nitrogênio; e
[0869] Anel C1 é um anel piridina (isto é, Y é N) opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor). [Composto F-2]
[0870] O composto (I) em que
[0871] o grupo representado pela é um grupo representado pela Xa4 Xa3 Xa2 N Xa1 Xa5 N ;
[0872] Xa1 é CH;
[0873] Xa2 é CH;
[0874] Xa3 é CH;
[0875] Xa4 é CH; e
[0876] Xa5 é um átomo de nitrogênio;
[0877] [isto é, um grupo representado pela Ra3 Ra4 Ra2
N N Ra1
N (a)
[0878] em que Ra1, Ra2, Ra3 e Ra4 são todos átomos de hidrogênio]
[0879] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0880] R3 é um grupo representado pela C1 R4 Y ;
[0881] R4 é um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor);
[0882] Y é CH; e
[0883] Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CH) opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor). [Composto G-2]
[0884] O composto (I) em que
[0885] o grupo representado pela é um grupo representado pela Xb3 Xb2 Xb1
N Xb4 N ;
[0886] Xb1 é CH;
[0887] Xb2 é CH;
[0888] Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); e
[0889] Xb4 é CH;
[0890] [isto é, um grupo representado pela Rb3 N Rb2
N Rb1 Rb4 N (h) em que
[0891] Rb1 é um átomo de hidrogênio;
[0892] Rb2 é um átomo de hidrogênio;
[0893] Rb3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (por exemplo, metila); e
[0894] Rb4 é um átomo de hidrogênio]
[0895] R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e
[0896] R3 é um grupo representado pela C1 R4 Y ;
[0897] R4 é um grupo C1-6 alcóxi (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor);
[0898] Y é um átomo de nitrogênio; e
[0899] Anel C1 é um anel piridina (isto é, Y é N) opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor). [Composto H]
[0900] 6-(difluorometóxi)-5-fluoro-N-[(pirazolo[1,5-b]piridazin-3- il)metil]piridina-3-carboxamida ou um sal do mesmo.
[0901] 3-fluoro-N-[([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil]-4- (trifluorometóxi)benzamida ou um sal do mesmo.
[0902] 6-(difluorometóxi)-5-fluoro-N-[(1-metil-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-il)metil]piridina-3-carboxamida ou um sal do mesmo.
[0903] Os exemplos específicos do composto (I) incluem os compostos dos exemplos 1 a 85 mencionados abaixo.
[0904] Como um sal de um composto representado pela fórmula (I), um sal farmacologicamente aceitável é preferível, e exemplos do referido sal incluem um sal com base inorgânica, um sal com base orgânica, um sal com ácido inorgânico, um sal com ácido orgânico, e um sal com aminoácido básico ou acídico.
[0905] Os exemplos preferíveis do sal com base inorgânica incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e similares; sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares; sal de alumínio; e sal de amônio.
[0906] Os exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclohexilamina, benzilamina, diciclohexilamina, e N,N-dibenziletilenodiamina.
[0907] Os exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem sais com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico.
[0908] Os exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico.
[0909] Os exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina e ornitina.
[0910] Os exemplos preferíveis do sal com aminoácido acídico incluem sais com ácido aspártico e ácido glutâmico.
[0911] O composto (I) pode ser usado como um profármaco.
[0912] O profármaco do composto (I) se refere a um composto que é convertido no composto (I) como um resultado de uma reação com uma enzima, ácido gástrico, etc. sob condições fisiológicas in vivo, assim um composto que sofre oxidação enzimática, redução, hidrólise, etc. para se converter no composto (I) e um composto que sofre hidrólise e similar pelo ácido gástrico, etc. para se converter no composto (I).
[0913] Os exemplos do profármaco para o composto (I) incluem um composto obtido ao se submeter um grupo amino no composto (I) à acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo amino no composto (I) à eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação ou t-butilação);
[0914] um composto obtido ao se submeter um grupo hidróxi no composto (I) à acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo hidróxi no composto (I) à acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação);
[0915] um composto obtido ao se submeter um grupo carboxila no composto (I) à esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido ao se submeter um grupo carboxila no composto (I) à etil esterificação, fenil esterificação, carboximetil esterificação, dimetilaminometil esterificação, pivaloiloximetil esterificação, etoxicarbonilaoxietil esterificação, ftalidil esterificação, (5-metil-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-il)metil esterificação, ciclohexiloxicarbonilaetil esterificação ou metilamidação e similares). Qualquer um desses compostos pode ser produzido a partir do composto (I) de acordo com um método conhecido per se.
[0916] O profármaco do composto (I) também pode ser um que é convertido no composto (I) sob condições fisiológicas conforme descrito em “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
[0917] No presente relatório descritivo, um profármaco pode formar um sal, e exemplos de um referido sal incluem aqueles exemplificados como um sal do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada.
[0918] O composto (I) pode ser marcado com um isótopo (por exemplo, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) e similares.
[0919] O composto (I) marcado com ou substituído por um isótopo pode ser usado, por exemplo, como um traçador usado para tomografia por emissão de pósitrons (PET) (traçador PET), e pode ser útil no campo do diagnóstico médico e similar.
[0920] Além disso, o composto (I) pode ser um hidrato ou um não hidrato, ou um não solvato ou um solvato.
[0921] O composto (I) também abrange uma forma de conversão de deutério em que 1H é convertido no 2H(D).
[0922] Além disso, o composto (I) pode ser um co-cristal ou sal de co-cristal farmaceuticamente aceitável. No presente documento, o co- cristal ou sal de co-cristal significa uma substância cristalina consistindo de duas ou mais substâncias específicas que são sólidas em temperatura ambiente, cada uma tendo diferentes propriedades físicas (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade e estabilidade). O co-cristal e sal de co- cristal podem ser produzidos pelo método de co-cristalização conhecido per se.
[0923] O composto (I) ou um profármaco do mesmo (no presente documento abaixo algumas vezes simplesmente abreviado como o composto da presente invenção) pode ser usado como ele está ou na forma de uma composição farmacêutica (no presente documento abaixo algumas vezes simplesmente abreviada como o “medicamento da presente invenção”) ao se misturar com um veículo farmacologicamente aceitável etc. aos mamíferos (por exemplo, humano, camundongo, rato, coelho, cão, gato, bovino, cavalo, suíno, macaco) como um agente para a profilaxia ou tratamento de várias doenças mencionadas abaixo.
[0924] Como veículos farmacologicamente aceitáveis, várias substâncias veículo orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação podem ser usadas. Estas podem ser incorporadas como excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas; ou solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão e agente calmante para preparações líquidas; e similares. Quando necessário, os aditivos da preparação tais como conservante, antioxidante, corante, agente edulcorante e similares também podem ser usados.
[0925] Os exemplos preferíveis do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido gelatinizado, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, carboximetilcelulose de sódio, goma arábica, pululana, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético e aluminometassilicato de magnésio.
[0926] Os exemplos preferíveis do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e sílica coloidal.
[0927] Os exemplos preferíveis do aglutinante incluem amido gelatinizado, sacarose, gelatina, goma arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trehalose, dextrina, pululana, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona.
[0928] Os exemplos preferíveis do desintegrante incluem lactose, sacarose, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, carboximetil amido de sódio, ácido silícico anidro leve e hidroxipropilcelulose de baixa substituição.
[0929] Os exemplos preferíveis do solvente incluem água para injeção, salmoura fisiológica, solução de Aneler, álcool, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de gergelim, óleo de milho, azeite de oliva e óleo de algodão.
[0930] Os exemplos preferíveis do agente solubilizante incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, trehalose, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio e acetato de sódio.
[0931] Os exemplos preferíveis do agente de suspensão incluem tensoativos tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, lauril aminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerol e similares; polímeros hidrofílicos tais como poli(vinil álcool), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio,
metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares, polissorbatos; e óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno.
[0932] Os exemplos preferíveis do agente de isotonicidade incluem cloreto de sódio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol e glicose.
[0933] Os exemplos preferíveis do tampão incluem tampões de fosfato, acetato, carbonato, citrato etc.
[0934] Os exemplos preferíveis do agente calmante incluem benzil álcool.
[0935] Os exemplos preferíveis do conservante incluem ésteres de p-oxibenzoato, clorobutanol, benzil álcool, fenetil álcool, ácido desidroacético e ácido sórbico.
[0936] Os exemplos preferíveis do antioxidante incluem sais de sulfito e sais de ascorbato.
[0937] Os exemplos preferíveis do corante incluem corantes alimentícios aquosos de alcatrão (por exemplo, corantes alimentícios tais como corantes alimentícios vermelhos Nos. 2 e 3, corantes alimentícios amarelos Nos. 4 e 5, corantes alimentícios azuis Nos. 1 e 2 e similares), corantes insolúveis em água (por exemplo, sal de alumínio do corante alimentício do alcatrão mencionado anteriormente), corantes naturais (por exemplo, -caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho) e similares.
[0938] Os exemplos preferíveis do agente edulcorante incluem sacarina de sódio, glicirrinizato dipotássico, aspartame e estévia.
[0939] Os exemplos da forma farmacêutica de dosagem do medicamento da presente invenção incluem preparações orais tais como comprimido (incluindo comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido com película, comprimido sublingual, comprimido oralmente desintegrante, bucal e similar), pílula, pó, grânulo, cápsula (incluindo cápsula macia, microcápsula), pastilha, xarope, líquido,
emulsão, suspensão, aerossol, película (por exemplo, película oralmente desintegrante, película adesiva à mucosa oral); e preparações parenterais tais como injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, infusão por gotejamento), preparação externa (por exemplo, preparação do tipo absorção transdérmica, pomada, loção, preparação adesiva), supositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal), pélete, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), colírio. O composto da presente invenção e o medicamento da presente invenção podem ser administrados de forma oral ou parenteral (por exemplo, administrações intravenosas, intra-arteriais, intramusculares, subcutâneas, interórgãos, intranasais, intradérmicas, por instilação, intracerebrais, intra-retais, intravaginais, intraperitoneais e intratumorais, administração na proximidade do tumor, e administração direta na lesão).
[0940] Essas preparações podem ser uma preparação de controle de liberação (por exemplo, microcápsula de liberação controlada) tais como uma preparação de liberação imediata, uma preparação de liberação controlada e similares.
[0941] O medicamento da presente invenção pode ser produzido de acordo com um método convencionalmente usado no campo da formulação farmacêutica, por exemplo, o método descrito na farmacopeia japonesa, e similar.
[0942] Embora o teor do composto da presente invenção no medicamento da presente invenção varie dependendo da forma farmacêutica de dosagem, a dose do composto da presente invenção e similar, ele pode ser, por exemplo, de cerca de 0,1 a 100 % em peso.
[0943] Quando uma preparação oral é produzida, o revestimento pode ser aplicado onde necessário para a finalidade de mascaramento do sabor, solubilidade entérica ou sustentabilidade.
[0944] Os exemplos da base de revestimento usada para revestimento incluem base de revestimento com açúcar, base de revestimento de película hidrossolúvel, base de revestimento de película entérica, e base de revestimento de película de liberação controlada.
[0945] Como a base de revestimento de açúcar, sacarose é usada, e um ou mais tipos selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululana, e cera de carnaúba podem ser adicionalmente usados em combinação.
[0946] Os exemplos da base de revestimento hidrossolúvel incluem polímeros de celulose tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilidroxietilcelulose e similares; polímeros sintéticos tais como polivinil acetal dietilaminoacetato, copolímero E de aminoalquilmetacrilato [Eudragit E (nome comercial)], polivinilpirrolidona e similares; e polissacarídeos tais como pululana e similar.
[0947] Os exemplos da base de revestimento de película entérica incluem polímeros de celulose tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose, acetato ftalato de celulose e similares; polímeros de ácido acrílico tais como copolímero L de ácido metacrílico [Eudragit L (nome comercial)], copolímero LD de ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (nome comercial)], copolímero S de ácido metacrílico [Eudragit S (nome comercial)] e similares; e substância de ocorrência natural tais como shellac e similares.
[0948] Os exemplos da base de revestimento de película de liberação controlada incluem polímeros de celulose tais como etilcelulose e similares; e polímeros de ácido acrílico tais como copolímero RS de aminoalquilmetacrilato RS [Eudragit RS (nome comercial)], suspensão de copolímero de acrilato de etila- metacrilato de metila [Eudragit NE (nome comercial)] e similares.
[0949] Dois ou mais tipos das bases de revestimento mencionadas acima podem ser usados em uma mistura em uma razão adequada. Além disso, por exemplo, agentes protetores da luz tais como óxido de titânio e óxido ferro vermelho também podem ser usados durante o revestimento.
[0950] O composto da presente invenção tem uma ação antagonista em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B. No presente documento, a ação antagonista em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B é confirmada, por exemplo, através do efeito inibidor da ativação do receptor (por exemplo, influxo do íon de cálcio (Ca2+) intracelular induzido por glutamato).
[0951] O receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B é um receptor composto de quatro subunidades totais contendo uma subunidade NR2B, e ainda contendo 2 a 3 tipos de três subunidades selecionadas a partir de NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D, NR3A e NR3B.
[0952] O receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B é preferivelmente um receptor composto de quatro subunidades consistindo de heterodímero de NR1 e NR2B, e heterodímero de NR1 e uma subunidade selecionada a partir de NR2A, NR2B, NR2C e NR2D.
[0953] O receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B é mais preferivelmente um receptor composto de quatro subunidades consistindo de dois conjuntos de heterodímeros de NR1 e NR2B.
[0954] Já que se espera que o composto da presente invenção mostre baixa toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, toxicidade pulmonar, carcinogenicidade) e menos efeitos colaterais, ele pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico, ou agente diagnóstico para várias doenças em mamíferos.
[0955] Espera-se que o composto da presente invenção mostre baixa mutagenicidade no teste Ames, e baixa ação inibidora de hERG (gene humano relacionado Ether-a-go-go). Além do mais, espera-se que o composto da presente invenção mostre baixa excreção extracerebral através do transportador de BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama), e seja superior em estabilidade ao metabolismo de conjugação.
[0956] O composto da presente invenção pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico para doenças centrais e periféricas. Por exemplo, ele pode ser útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de várias doenças tais como
[0957] (1) doenças psiquiátricas [por exemplo, depressão, depressão maior, distúrbio depressivo menor, depressão bipolar, distúrbio disrítmico, distúrbio emocional (distúrbio afetivo sazonal e similar), depressão recorrente, depressão pós-parto, distúrbio de estresse, distúrbio depressivo maior concomitante com psicose (incluindo distúrbios delirantes e esquizofrenia), episódio de humor maníaco ou misto, episódio de humor hipomaníaco, episódio de depressão com características atípicas, episódio de depressão com características melancólicas, episódios depressivos com características tônicas, episódio depressivo depois de derrame cerebral, delírio, sintomas comportamentais e psicológicos da demência (sintoma psiquiátrico ou anormalidades de comportamento), ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, síndrome de ansiedade, distúrbio de humor, distúrbio ciclotímico, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio do pânico, fobia, fobia social, distúrbio de ansiedade social, distúrbio obsessivo, síndrome do estresse pós-traumático, distúrbio do estresse pós-traumático, delírios ou distúrbio esquizoafetivo do tipo depressivo, distúrbio de personalidade delirante, síndrome de Tourette, autismo, síndrome do X frágila, síndrome de Rett, distúrbio de adaptação,
distúrbio bipolar (incluindo distúrbio bipolar do tipo I e distúrbio bipolar do tipo II), neurose, esquizofrenia (por exemplo, sintoma positivo, sintoma negativo, distúrbios de memória, esquizofrenia delirante, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia do tipo tensional, esquizofrenia não diferenciada, esquizofrenia do tipo remanescente), distúrbio esquizofreniforme, síndrome da fatiga crônica, neurose por ansiedade, neurose compulsiva, distúrbio do pânico, epilepsia, epilepsia rara (síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de mutação genética (CDKL5) do tipo quinase dependente de ciclina, síndrome de duplicação 15q, encefalopatia epilética, etc.), ansiedade, estado mental ansioso, anormalidade emocional, ciclotimia, eretismo nervoso, desmaio, vício, baixa libido, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), depressão maior refratária, depressão resistente ao tratamento, perturbação psicótica (por exemplo, distúrbio psicótico de curto prazo, distúrbio psicótico compartilhado), psicose induzida por álcool, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógeno, obesidade, medicamento para inalação, opioides ou fenciclidina, distúrbio delirante, síndrome de Noonan, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Silver-Russell, esclerose tuberosa, síndrome de Williams, síndrome de Kallmann, síndrome de Rubinstein-Taybi], distúrbio de movimento, retardo mental, tendência paranoide,
[0958] (2) doenças neurodegenerativas [por exemplo, mal de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, demência de multi-infarto, demência frontotemporal, demência frontotemporal do tipo Parkinson, demência alcoólica ou outra demência relacionada a drogas, demência associada com tumor intracraniano ou trauma cerebral, demência associada com doença de Huntington ou mal de Parkinson, neurodegeneração que acompanha trauma cerebral, neurodegeneração que acompanha derrame cerebral,
neurodegeneração que acompanha acidente vascular cerebral, neurodegeneração associada com hipoglicemia, neurodegeneração que acompanha crises epilépticas, neurodegeneração que acompanha neurotoxicose, atrofia múltipla do sistema, lesão da medula espinhal, demência relacionada a AIDS, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, síndrome de Down, demência vascular, parkinsonismo pós-encefalítico, demência com corpos de Lewy, demência por HIV, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença da neurogênese motora (MND), doença de Creutzfeldt-Jakob ou doença de príons, paralisia cerebral, paralisia supranuclear progressiva, esclerose múltipla, neuromiopatia],
[0959] (3) distúrbio amnésico, insuficiência cognitiva leve, incapacidade de aprendizado (por exemplo, perturbação de leitura, distúrbio aritmético, disgrafia), distúrbios de memória de cognição relacionados à idade [por exemplo, distúrbios de memória relacionados à idade, demência senil],
[0960] (4) distúrbios do sono [por exemplo, distúrbios intrínsecos do sono (por exemplo, insônia psicofisiológica e similar), distúrbio extrínseco do sono, distúrbios do ritmo circadiano (por exemplo, síndrome da mudança de fuso horário (jet lag), distúrbio do sono relacionado a troca de turno no trabalho, padrão de sono-vigília irregular, síndrome da fase de sono retardada, síndrome da fase de sono avançada, síndrome de sono-vigília de não 24 horas e similares), parassonia, distúrbios do sono associados com distúrbio médico ou psiquiátrico interno (por exemplo, distúrbios pulmonares obstrutivos crônicos, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, demência cerebrovascular, esquizofrenia, depressão, neurose por ansiedade), insônia por estresse, insônia, neurose por insônia, síndrome da apneia do sono],
[0961] (5) depressão respiratória causada por anestésicos, doença traumática ou doença neurodegenerativa e similares,
[0962] (6) dor [por exemplo, dor psicogênica (distúrbio somatoforme, distúrbio de dor, distúrbio de somatização, hipocondria, distúrbio de conversão, dor crônica acompanhada por depressão), dor inflamatória, dor neuropática periférica, dor neuropática central, dor neuropática, dor aguda, dor intratável, dor contínua do câncer, dor episódica do câncer, dor do câncer, dor contínua, dor física, dor episódica, dor crônica, sensibilidade, dor generalizada, dor maçante, dor dermatológica, dor da radiação, dor, síndrome da dor pela toracotomia pós-operatória],
[0963] (7) perda de audição ou surdez [por exemplo, surdez por canamicina, surdez por estreptomicina, surdez tóxica, surdez senila, perda de audição neurossensorial bilateral idiopática, surdez repentina, mutismo da surdez adquirido, surdez genética, surdez orgânica, perda de audição neurossensorial de alto tom, perda de audição ocupacional, surdez ocupacional, perda de audição neurossensorial de baixo tom],
[0964] (8) lesão cerebral traumática, e distúrbio ou complicação associada com a mesma, síndrome pós-concussão, síndrome do bebê sacudido, apoplexia cerebral, degeneração macular relacionada à idade, tremor oculopalatal, convulsões, dor do membro fantasma, síndrome da sonolência por radiação, anorexia neurótica, distúrbio alimentar, anorexia nervosa, hiperorexia, outros distúrbios alimentares, dependência de álcool, abuso do álcool, amnésia alcoólica, paranoia alcoólica, preferência alcoólica, abstinência alcoólica, insanidade alcoólica, intoxicação alcoólica, ciúme alcoólico, mania alcoólica, distúrbio psiquiátrico dependente de álcool, insanidade alcoólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomania, abuso de drogas, dependência de drogas, abstinência de drogas, enxaqueca, dor de cabeça causada por estresse, dor de cabeça catatônica, neuropatia diabética, obesidade, diabetes, convulsões musculares, doença de Meniere, ataxia autonômica, alopecia, glaucoma, hipertensão, doença cardíaca, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva, respiração, asma brônquica, apneia, síndrome da morte súbita infantila, doença inflamatória, doença alérgica, impotência, distúrbio climatérico, infertilidade, câncer, síndrome da imunodeficiência causada pela infecção por HIV, síndrome da imunodeficiência causada por estresse, meningite cerebroespinhal, acromegalia, incontinência, síndrome metabólica, osteoporose, úlcera péptica, síndrome do intestino irritável, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbio do estresse gastrointestinal, vômito psicogênico, diarreia, constipação, íleo pós-operatório, e similares.
[0965] Particularmente, o composto da presente invenção pode ser útil para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor ou sintomas comportamentais ou psicológicos da demência.
[0966] Ambos a depressão maior e o distúrbio bipolar são classificados como distúrbio do humor, e são doenças que exibem estado depressivo ou estado depressivo e estado maníaco por um longo prazo. Nos anos recentes, verificou-se que a única administração intravenosa de cetamina, um antagonista do receptor de NMDA, melhora os sintomas da depressão que acompanham a depressão maior e o distúrbio bipolar rapidamente de uma forma controlada (Therapeutic Advances in Psychopharmacology, vol. 4, pp. 75-99, 2014). Também se reportou que a administração intravenosa contínua de CP-101,606, que é antagonista do receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B melhora significativamente os sintomas da depressão resistentes ao tratamento (Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 28, pp. 631-637, 2008). Deste modo, o composto da presente invenção é promissor como um fármaco profilático ou fármaco terapêutico para doença depressiva resistente ao tratamento.
[0967] A enxaqueca é uma dor de cabeça crônica e paroxística primária. Embora o mecanismo de início seja desconhecido, considera- se que seja desenvolvido junto com as anormalidades do processo do sistema nervoso central, anormalidades do sistema do vaso sanguíneo do nervo trigeminal e similares. No estudo da patofisiologia da enxaqueca, particularmente da aura, um fenômeno depressivo cortical alastrante está requerendo atenção. Reportou-se que CP-101,606 e Ro25-6981, que são antagonistas do receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B, suprimem o número de ocorrências e a profundidade da depressão cortical alastrante em um teste de depressão cortical alastrante experimental usando roedores (the Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 321, pp. 564-572, 2007). Deste modo, o composto da presente invenção é promissor como um fármaco profilático ou fármaco terapêutico para enxaqueca.
[0968] A dor é classificada em dor aguda cuja dor dura por um período de tempo comparativamente curto, e dor crônica acompanhando retenção e recorrência por 3 meses ou mais, retenção por não menos do que um mês depois da recuperação da lesão aguda do tecido ou uma lesão não curada. Um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B é altamente expressado no chifre posterior da medula espinhal que tem um papel importante na aceitação da dor, e sugere-se o controle funcional da mesma para permitir o controle da dor. Na verdade, uma modificação genética que causa declínio funcional da subunidade NR2B foi reportado para elevar o limiar da dor (European Journal of Neuroscience, vol. 32, pp. 798-810, 2010). Além disso, também se reportou que o aumento no limiar da dor por ifenprodila, que é um antagonista de um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B (Pain, vol. 153, pp. 1022-1029, 2012). Deste modo, o composto da presente invenção é promissor como um fármaco profilático ou fármaco terapêutico para dor.
[0969] A demência se refere ao declínio crônico, geral e geralmente irreversível da cognição. Embora a degradação da qualidade de vida dos pacientes devido ao declínio cognitivo seja notável, sintomas comportamentais e psicológicos da demência (sintoma psicológico ou comportamento anormal) também são considerados como um fator que acentuadamente influenciam a qualidade de vida dos pacientes e cuidadores dos mesmos. Um método de intervenção terapêutica eficaz para sintomas comportamentais e psicológicos da demência não foi estabelecido; no entanto, reportou-se que a administração de memantina, que é um antagonista do receptor de NMDA, parcialmente melhora os sintomas comportamentais e psicológicos da demência (Annals of Pharmacotherapy, vol. 42, pp. 32-38, 2007). Embora o receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B seja amplamente distribuído no cérebro, exceto cerebelo, reportou-se que os sintomas comportamentais e psicológicos da demência estão relacionados à anormalidade da parte branca da região cerebral, exceto cerebelo (Journal of the Neurological Sciences, vol. 337, pp. 162-166, 2014). Deste modo, o composto da presente invenção é promissor como um fármaco profilático ou fármaco terapêutico para sintomas comportamentais e psicológicos da demência.
[0970] Embora a dose do composto da presente invenção varie dependendo do indivíduo de administração, forma de administração, doença alvo, sintoma e similares, por exemplo, quando o composto da presente invenção é administrado de forma oral ou parenteral a um paciente adulto, a sua dose pode ser, por exemplo, cerca de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dose, preferivelmente 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por dose e mais preferivelmente 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal por dose. Esta quantidade pode ser desejavelmente administrada em uma a 3 porções diariamente.
[0971] O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outros ingredientes ativos (no presente documento abaixo abreviados como fármaco concomitante).
[0972] Os exemplos do fármaco concomitante incluem os que seguem. Inibidor da acetilcolina esterase (por exemplo, donepezila, rivastigmina, galantamina, zanapezil), agente antidemência (por exemplo, memantina), inibidor da produção, secreção, acumulação, agregação e/ou deposição da proteína  amiloide, inibidor da  secretase (por exemplo, 6-(4-bifenilil)metóxi-2-[2-(N,N- dimetilamino)etil]tetralina, 6-(4-bifenilil)metóxi-2-(N,N- dimetilamino)metiltetralina, 6-(4-bifenilil)metóxi-2-(N,N- dipropilamino)metiltetralina, 2-(N,N-dimetilamino)metil-6-(4’- metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(4-bifenilil)metóxi-2-[2-(N,N- dietilamino)etil]tetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4’-metilbifenil-4- il)metoxitetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4’-metoxibifenil-4- il)metoxitetralina, 6-(2’,4’-dimetoxibifenil-4-il)metóxi-2-[2-(N,N- dimetilamino)etil]tetralina, 6-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]metóxi-2-[2- (N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(3’,4’-dimetoxibifenil-4-il)metóxi-2-[2- (N,N-dimetilamino)etil]tetralina, uma forma oticamente ativa da mesma, um sal do mesmo e um hidrato do mesmo, OM99-2 (WO01/00663)), inibidor da γ secretase, inibidor da agregação da proteína  amiloide (por exemplo, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (Publicação Nacional do Pedido de Patente Internacional No. 11-514333), PPI-558 (Publicação Nacional do Pedido de Patente Internacional No. 2001- 500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), vacina  amiloide, enzima degradante  amiloide e similares, promotor da função cerebral (por exemplo, aniracetam, nicergolina), outro fármaco terapêutico para mal de Parkinson [(por exemplo, agonista do receptor de dopamina (por exemplo, L-DOPA, bromocriptina, pergolida, talipexol,
pramipexol, cabergolina, amantadina), inibidor da enzima monoamina oxidase (MAO) (por exemplo, deprenila, selegilina, remacemida, riluzol), agente anticolinérgico (por exemplo, trihexifenidila, biperiden), inibidor de COMT (por exemplo, entacapona)], fármaco terapêutico para esclerose lateral amiotrófica (por exemplo, riluzol etc., fator neurotrófico), fármaco terapêutico para comportamento anormal acompanhando o progresso da demência, wandering e similares (por exemplo, sedativo, fármaco anti-ansiedade), inibidor da apoptose (por exemplo, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promotor da diferenciação/regeneração neuronal (por exemplo, leteprinim, xaliproden; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptida, 5,6- dimetóxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-diidro-1- benzofuran-5-il]isoindolina, 5,6-dimetóxi-2-[3-(4-isopropilfenil)- 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-diidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, 6-[3-(4- isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-diidro-1-benzofuran-5-il]-6,7- diidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol e uma forma oticamente ativa, sal ou hidrato do mesmo), agentes anti-inflamatórios não esteroidais (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxibe, rofecoxibe, aspirina, indometacina etc.), fármaco esteroide (dexametasona, hexestrol, acetato de cortisona etc.), fármaco antirreumático modificador da doença (DMARDs), fármaco anti- citoquina (por exemplo, inibidor de TNF, inibidor de MAP quinase), agente terapêutico para incontinência, urinação frequente (por exemplo, cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina), inibidor de fosfodiesterase (por exemplo, (citrato) de sildenafila)), agonista da dopamina (por exemplo, apomorfina), fármacos antiarrítmicos (por exemplo, mexiletino), hormônio sexual ou um derivado do mesmo (por exemplo, progesterona, estradiol, benzoato de estradiol), agente terapêutico para osteoporose (por exemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmão, estriol,
ipriflavona, pamidronato dissódico, alendronato sódico hidratado, incadronato dissódico), hormônio da paratireoide (PTH), antagonistas do receptor de cálcio, fármaco terapêutico para insônia (por exemplo, medicamento benzodiazepínico, medicamento não benzodiazepínico, agonista da melatonina, antagonistas do receptor de orexina), fármaco terapêutico para esquizofrenia (por exemplo, agentes antipsicóticos típicos tais como haloperidol e similares; agentes antipsicóticos atípicos tais como clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol e similares; medicamento que age no receptor do glutamato metabotrópico ou receptor de glutamato do tipo conjugado ao canal iônico; inibidor da fosfodiesterase), medicamento benzodiazepínico (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potássio, lorazepam, clonazepam, alprazolam etc.), inibidor do canal de cálcio do tipo L (pregabalina etc.), antidepressivo tricíclico ou tetracíclico (cloridrato de imipramina, cloridrato de amitriptilina, cloridrato de desipramina, cloridrato de clomipramina etc.), inibidor da recaptação seletiva da serotonina (maleato de fluvoxamina, cloridrato de fluoxetina, bromidrato de citalopram, cloridrato de sertralina, cloridrato de paroxetina, oxalato de escitalopram etc.), inibidor da recaptação da serotonina-noradrenalina (cloridrato de venlafaxina, cloridrato de duloxetina, cloridrato de desvenlafaxina etc.), inibidor da recaptação da noradrenalina (mesilato de reboxetina etc.), mirtazapina, cloridrato de trazodona, cloridrato de nefazodona, cloridrato de bupropiona, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A, (cloridrato de buspirona, citrato de tandospirona, cloridrato de osemozotan etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5- HT2A, antagonista de 5-HT3 (ciamemazina etc.),  inibidor não seletivo cardíaco (cloridrato de propranolol, cloridrato de oxprenolol etc.), antagonista de histamina H1 (cloridrato de hidroxizina etc.), antagonista de CRF, outro fármaco anti-ansiedade (meprobamato etc.), antagonista de taquiquinina (MK-869, saredutant etc.), medicamento que age no receptor de glutamato metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista de 3 adrenalina (cloridrato de amibegron etc.), inibidor de GAT-1 (cloridrato de tiagabina etc.), inibidor do canal de cálcio do tipo N, inibidor de anidrase II carbônica, agonista da porção de glicina NMDA, antagonista de NMDA (memantina etc.), agonista do receptor de benzodiazepina periférico, antagonista de vasopressina, antagonista de vasopressina V1b, antagonista de vasopressina V1a, inibidor de fosfodiesterase, antagonista opioide, agonista opioide, uridina, agonista receptor do ácido nicotínico, hormônio da tireoide (T3, T4), TSH, TRH, inibidor de MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida etc.), fármaco terapêutico para distúrbio bipolar (carbonato de lítio, valproato de sódio, lamotrigina, riluzol, felbamato etc.), antagonista de canabinoide CB1 (rimonabant etc.), inibidor de FAAH, inibidor do canal de sódio, fármaco anti-ADHD (cloridrato de metilfenidato, cloridrato de metamfetamina etc.), fármaco terapêutico para alcoolismo, fármaco terapêutico para autismo, fármaco terapêutico para síndrome da fatiga crônica, fármaco terapêutico para espasmo, fármaco terapêutico para síndrome da fibromialgia, fármaco terapêutico para dor de cabeça, fármaco terapêutico para parar de fumar, fármaco terapêutico para miastenia gravis, fármaco terapêutico para infarto cerebral, fármaco terapêutico para mania, fármaco terapêutico para hipersonia, fármaco terapêutico para dor, fármaco terapêutico para distimia, fármaco terapêutico para ataxia autonômica, fármaco terapêutico para disfunção sexual masculina e feminina, fármaco terapêutico para enxaqueca, fármaco terapêutico para jogador patológico, fármaco terapêutico para síndrome das pernas inquietas, fármaco terapêutico para vício em substâncias, fármaco terapêutico para síndrome relacionada ao álcool, fármaco terapêutico para síndrome do intestino irritável, fármaco terapêutico para anormalidade lipídica tais como fármaco redutor de colesterol (série da estatina
(pravastatina sódica, atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina etc.), fibrato (clofibrato etc.), inibidor de esqualeno sintetase), fármaco terapêutico para comportamento anormal ou supressor da dromomania devido à demência (sedativos, fármaco anti-ansiedade etc.), fármaco antiobesidade, fármaco terapêutico para diabetes, agente terapêutico para complicações diabéticas, fármaco terapêutico para hipertensão, fármaco terapêutico para hipotensão, diurético, agente quimioterápico, agente imunoterápico, agente antitrombótico, agente anticâncer, medicamento anticorpo, ácido nucleico ou derivado de ácido nucleico, fármaco aptâmero e similares.
[0973] Dois ou mais tipos dos fármacos concomitantes mencionados acima podem ser usados em combinação em uma razão adequada.
[0974] Quando o composto da presente invenção é aplicado a cada uma das doenças mencionadas acima, ele também pode ser usado em combinação com biológicos (por exemplo, fármaco anticorpo, ácido nucleicos ou derivados dos mesmos, fármaco aptâmero, preparação de vacina), ou pode ser combinado com um método de terapia genética e similares e aplicado como uma terapia de combinação, ou também pode ser usado em combinação com um tratamento no campo psiquiátrico sem usar fármacos.
[0975] Os exemplos do fármaco anticorpo e preparação de vacina incluem preparação de vacina contra angiotensina II, preparação de vacina contra CETP, anticorpo CETP, anticorpo contra anticorpo TNFα e outras citoquinas, preparação de vacina  amiloide, vacina para diabetes do tipo 1 (por exemplo, DIAPEP-277 da Peptor), anticorpo anti- HIV e preparação de vacina contra HIV, assim como anticorpos ou preparações de vacina contra citoquinas, enzimas do tipo renina- angiotensina e produtos dos mesmos, anticorpos ou preparações de vacina contra enzimas ou proteínas envolvidas no metabolismo lipídico no sangue, anticorpos ou vacinas que se referem a enzimas e proteínas envolvidas na coagulação do sangue ou sistema de fibrinólise, anticorpos ou preparações de vacina contra proteínas envolvidas no metabolismo do açúcar e resistência à insulina, e similares. Além disso, ele pode ser usado em combinação com biológicos em relação aos fatores de crescimento tais como GH, IGF e similares.
[0976] Os exemplos do método de terapia genética incluem um método de tratamento usando gene que se refere à citoquina, enzima do tipo renina-angiotensina e produto da mesma, proteína G, receptor conjugado à proteína G e enzima de fosforilação da mesma, um método de tratamento usando uma DNA decoy tais como NFκB decoy e similares, um método de tratamento usando antissenso, um método de tratamento usando um gene que se refere a uma enzima ou proteína envolvida no metabolismo lipídico no sangue (por exemplo, um gene que se refere ao metabolismo, excreção e absorção de colesterol ou triglicerídeo ou colesterol HDL ou fosfolipídio no sangue), um método de tratamento usando um gene que se refere a uma enzima ou proteína envolvida na terapia de angiogênese para obstrução vascular periférica e similares (por exemplo, fatores de crescimento tais como HGF, VEGF etc.), um método de tratamento usando um gene que se refere a uma proteína envolvida no metabolismo da glicose e resistência à insulina, antissenso contra citoquinas tais como TNF etc., e similares.
[0977] Os exemplos do método de tratamento no campo psiquiátrico sem usar fármaco incluem terapia eletroconvulsiva modificada, terapia de estimulação cerebral profunda, terapia de estimulação magnética transcraniana repetitiva, psicoterapia incluindo terapia comportamental cognitiva e similares.
[0978] O composto da presente invenção também pode ser usado em combinação com vários métodos de regeneração de órgãos tais como regeneração cardíaca, regeneração renal, regeneração pancreática, revascularização e similares, terapia de transplante celular utilizando células de medula óssea (célula mononuclear derivada de medula óssea, célula-tronco mielogênica), ou órgão artificial utilizando tecido engenheirado (por exemplo, vaso sanguíneo artificial, tecido de cardiomiócito).
[0979] Ao combinar o composto da presente invenção e um fármaco concomitante, um efeito superior tal como
[0980] (1) a dose pode ser reduzida quando se compara com uma única administração do composto da presente invenção ou um fármaco concomitante,
[0981] (2) o fármaco a ser combinado com o composto da presente invenção pode ser selecionado de acordo com a condição dos pacientes (caso leve, caso grave e similares),
[0982] (3) o período de tratamento pode ser mais longo ao se selecionar um fármaco concomitante tendo ação e mecanismo diferente do composto da presente invenção,
[0983] (4) um efeito de tratamento controlado pode ser designado ao se selecionar um fármaco concomitante tendo ação e mecanismo diferente do composto da presente invenção,
[0984] (5) um efeito sinergístico que pode ser conseguido com um uso combinado do composto da presente invenção e um fármaco concomitante, e similares, pode ser alcançado.
[0985] No presente documento abaixo, o composto da presente invenção e um fármaco concomitante usados em combinação são referidos como o “agente de combinação da presente invenção”.
[0986] Quando se usa o agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e o fármaco concomitante não fica restrito, e o composto da presente invenção ou a composição farmacêutica do mesmo e o fármaco concomitante ou a composição farmacêutica do mesmo podem ser administrados a um indivíduo simultaneamente, ou pode ser administrado em momentos diferentes. A dosagem do fármaco concomitante pode ser determinada de acordo com a dose clinicamente usada, e pode ser selecionada adequadamente dependendo de um indivíduo de administração, forma de administração, doença, combinação e similares.
[0987] O modo de administração do agente de combinação da presente invenção não está particularmente restrito, e é suficiente que o composto da presente invenção e o fármaco concomitante sejam combinados em administração. Os exemplos do modo de administração incluem os métodos a seguir:
[0988] (1) administração de uma única preparação obtida ao processar simultaneamente o composto da presente invenção e o fármaco concomitante, (2) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o fármaco concomitante, os quais foram produzidos separadamente, pela mesma forma de administração, (3) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o fármaco concomitante, os quais foram produzidos separadamente, pela mesma forma de administração de uma maneira escalonada, (4) administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, os quais foram produzidos separadamente, por diferentes formas de administração, (5) administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, os quais foram produzidos separadamente, por diferentes formas de administração de uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, ou na ordem inversa) e similares.
[0989] A dose do fármaco concomitante pode ser determinada adequadamente com base na dose usada em situações clínicas. A razão de mistura do composto da presente invenção e um fármaco concomitante pode ser adequadamente determinada dependendo do indivíduo de administração, forma de administração, doença alvo, sintoma, combinação e similares.
[0990] Por exemplo, o teor do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e geralmente de cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base na preparação total.
[0991] O teor do fármaco concomitante no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e geralmente de cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base na preparação total.
[0992] O teor de aditivos tais como um veículo e similares no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação, e geralmente de cerca de 1 a 99,99 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a 90 % em peso, com base na preparação total.
[0993] Quando o composto da presente invenção e um fármaco concomitante podem ser formulados separadamente em preparações, os teores dos mesmos são similares aos mencionados acima.
[0994] O método de produção do composto da presente invenção é explicado abaixo.
[0995] O composto da matéria-prima e o reagente usado e o composto obtido em cada etapa no método de produção que segue pode ser cada em uma forma de um sal, e exemplos do referido sal incluem aqueles similares aos sais do composto representado pela fórmula (I), e similares.
[0996] Quando o composto obtido em cada etapa é uma forma livre, ele pode ser convertido no sal objetivo de acordo com um método conhecido per se. Quando o composto obtido em cada etapa é um sal, ele pode ser convertido na forma livre objetivo ou no outro sal de acordo com um método conhecido per se.
[0997] O composto obtido em cada etapa pode ser usado diretamente como a mistura de reação ou como um produto bruto para a próxima reação. Alternativamente, o composto obtido em cada etapa pode ser isolado e purificado a partir da mistura de reação de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, um meio de separação tal como concentração, cristalização, recristalização, destilação, extração de solvente, destilação fracional, cromatografia em coluna e similares.
[0998] Quando o composto da matéria-prima e o reagente usado em cada etapa estão comercialmente disponíveis, o produto comercialmente disponível também pode ser usado diretamente.
[0999] Na reação em cada etapa, embora o tempo de reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, ele é geralmente 1 min - 48 h, preferivelmente 10 min - 8 h, a menos que especificado de outra forma.
[1000] Na reação em cada etapa, embora a temperatura da reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, ela é geralmente -78C - 300C, preferivelmente -78C - 150C, a menos que especificado de outra forma.
[1001] Na reação em cada etapa, embora a pressão varie dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, ela é geralmente 1 atm – 20 atm, preferivelmente 1 atm – 3 atm, a menos que especificado de outra forma.
[1002] O sintetizador de microondas tal como iniciador fabricado pela Biotage e similar pode ser usado para a reação em cada etapa.
Embora a temperatura da reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, ela é geralmente temperatura ambiente - 300C, preferivelmente 50C - 250C, a menos que especificado de outra forma. Embora o tempo de reação varie dependendo do tipo do reagente e solvente a serem usados, ele é geralmente 1 min - 48 h, preferivelmente 1 min - 8 h, a menos que especificado de outra forma.
[1003] Na reação em cada etapa, o reagente é usado em uma quantidade de 0,5 equivalente – 20 equivalentes, preferivelmente 0,8 equivalente – 5 equivalentes, em relação ao substrato, a menos que especificado de outra forma. Quando o reagente é usado como um catalisador, o reagente é usado em uma quantidade de 0,001 equivalente – 1 equivalente, preferivelmente 0,01 equivalente – 0,2 equivalente, em relação ao substrato. Quando o reagente é usado como um solvente de reação, o reagente é usado em uma quantidade de solvente.
[1004] A menos que especificado de outra forma, a reação em cada etapa é realizada sem solvente, ou ao dissolver ou suspender o composto da matéria-prima em um solvente adequado. Os exemplos do solvente incluem aqueles descritos nos exemplos e os solventes que seguem.
[1005] Álcoois: metanol, etanol, terc-butil álcool, 2-metoxietanol e similares;
[1006] éteres: dietil éter, difenil éter, tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano e similares;
[1007] hidrocarbonetos aromáticos: clorobenzeno, tolueno, xileno e similares;
[1008] hidrocarbonetos saturados: ciclohexano, hexano e similares;
[1009] amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e similares;
[1010] hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, tetracloreto de carbono e similares;
[1011] nitrilas: acetonitrila e similares;
[1012] sulfóxidos: dimetil sulfóxido e similares;
[1013] bases orgânicas aromáticas: piridina e similares;
[1014] anidridos: anidrido acético e similares;
[1015] ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e similares;
[1016] ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares;
[1017] ésteres: acetato de etila e similares;
[1018] cetonas: acetona, metil etil cetona e similares;
[1019] água.
[1020] O solvente mencionado acima pode ser usado em uma mistura de dois ou mais tipos da mesma em uma razão adequada.
[1021] Quando a base é usada para a reação em cada etapa, exemplos da mesma incluem aqueles descritos nos Exemplos e as bases que seguem.
[1022] bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio e similares;
[1023] bases orgânicas: trietilamina, dietilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno, imidazol, piperidina e similares;
[1024] alcóxidos de metal: etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e similares;
[1025] hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio e similares;
[1026] amidas de metal: amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e similares;
[1027] lítios orgânicos: n-butillítio e similares.
[1028] Quando um ácido ou um catalisador ácido é usado para a reação em cada etapa, exemplos dos mesmos incluem aqueles descritos nos Exemplos e os ácidos e catalisadores ácidos que seguem.
[1029] ácidos inorgânicos: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e similares;
[1030] ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-canforsulfônico e similares;
[1031] ácido de Lewis: complexo de trifluoreto de boro dietil éter, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro e similares.
[1032] A menos que especificado de outra forma, a reação em cada etapa é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol.13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol.14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1 -Vol.14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traduzido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989, ou similar, ou o método descrito nos Exemplos.
[1033] Em cada etapa, a reação de proteção ou desproteção de um grupo funcional é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, o método descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed”, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greeno, Peter G. M. Wuts); “Protecting Groups 3rd Ed.” Thieme, 2004 (P.J.
Kocienski), ou similar, ou o método descrito nos Exemplos.
[1034] Os exemplos do grupo protetor para um grupo hidróxi de um álcool e similares e um grupo hidróxi fenólico incluem grupos protetores do tipo éter tais como metoximetil éter, benzil éter, terc-butildimetilsilil éter, tetraidropiranil éter e similares; grupos protetores do tipo éster de carboxilato tais como éster de acetato e similares; grupos protetores do tipo éster de sulfonato tais como éster de metanossulfonato e similares; grupos protetores do tipo éster de carbonato tais como terc- butilcarbonato e similares, e similares.
[1035] Os exemplos do grupo protetor para um grupo carbonila de um aldeído incluem grupos protetores do tipo acetal tais como dimetilacetal e similares; grupos protetores do tipo acetal cíclico tais como 1,3-dioxano e similares, e similares.
[1036] Os exemplos do grupo protetor para um grupo carbonila de uma cetona incluem grupos protetores do tipo cetal tais como dimetilcetal e similares; grupos protetores do tipo cetal cíclico tais como 1,3-dioxano e similares; grupos protetores do tipo oxima tais como O- metiloxima e similares; grupos protetores do tipo hidrazona tais como N,N-dimetilidrazona e similares, e similares.
[1037] Os exemplos do grupo protetor para um grupo carboxila incluem grupos protetores do tipo éster tais como metil éster e similares; grupos protetores do tipo amida tais como N,N-dimetilamida e similares, e similares.
[1038] Os exemplos do grupo protetor para um tiol incluem grupos protetores do tipo éter tais como benzil tioéter e similares; grupos protetores do tipo éster tais como éster de tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato e similares, e similares.
[1039] Os exemplos do grupo protetor para um grupo amino e um heterociclo aromático tais como imidazol, pirrol, indol e similares incluem grupos protetores do tipo carbamato tais como benzil carbamato e similares; grupos protetores do tipo amida tais como acetamida e similares; grupos protetores do tipo alquil amina tais como N- trifenilmetilamina e similares; grupos protetores do tipo sulfonamida tais como metanossulfonamida e similares, e similares.
[1040] Os grupos protetores podem ser removidos de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, ao se usar um método usando ácido, base, raios ultravioleta, hidrazina, fenilidrazina, N- metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio, haleto de trialquilsilila (por exemplo, iodeto de trimetilsilila, brometo de trimetilsilila) e similares, a método de redução, e similares.
[1041] Quando a reação de redução é realizada em cada etapa, os exemplos do agente redutor a serem usados incluem hidretos de metal tais como alumino hidreto de lítio, triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H), boroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de tetrametilamônio e similares; boranos tais como complexo de borano tetraidrofurano e similares; níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrogênio; ácido fórmico; trietilsilano e similares. Quando a ligação dupla carbono-carbono ou ligação tripla é reduzida, um método usando um catalisador tais como paládio-carbono, catalisador de Lindlar e similares pode ser usado.
[1042] Quando a reação de oxidação é realizada em cada etapa, os exemplos do agente de oxidação a serem usados incluem peróxidos tais como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), peróxido de hidrogênio, terc- butilidroperóxido e similares; percloratos tais como perclorato de tetrabutilamônio e similares; cloratos tais como clorato de sódio e similares; cloritos tais como clorito de sódio e similares; periodatos tais como periodato de sódio e similares; reagentes de iodo hipervalente tais como iodosilbenzeno e similares; reagentes contendo mangagês tais como dióxido de manganês, permanganato de potássio e similares; chumbos tais como tetraacetato de chumbo e similares; reagentes contendo cromo tais como clorocromato de piridínio (PCC), dicromato de piridínio (PDC), reagente Jones e similares; compostos de halogênio tais como N-bromossuccinimida (NBS) e similares; oxigênio; ozônio; complexo de trióxido de enxofre-piridina; tetróxido de ósmio; dióxido de selênio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) e similares.
[1043] Quando a reação de ciclização radical é realizada em cada etapa, os exemplos do iniciador do radical a serem usados incluem compostos azo tais como azobisisobutironitrila (AIBN) e similares; iniciadores de água- radical solúvel tais como ácido 4-4’-azobis-4- cianopentanoico (ACPA) e similares; trietilboro na presença de ar ou oxigênio; peróxido de benzoíla e similares. Os exemplos do reagente radical a serem usados incluem tributilestanano, tristrimetilsililsilano, 1,1,2,2-tetrafenildissilano, difenilsilano, iodeto de samário e similares.
[1044] Quando a reação de Wittig é realizada em cada etapa, os exemplos do reagente de Wittig a serem usados incluem alquilideno fosforanos e similares. Os alquilideno fosforanos podem ser preparados de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, ao se reagir um sal de fosfônio com uma base forte.
[1045] Quando a reação de Horner-Emmons é realizada em cada etapa, os exemplos do reagente a serem usados incluem fosfonoacetatos tais como dimetilfosfonoacetato de metila, dietilfosfonoacetato de etila e similares; e bases tais como hidretos de metal alcalino, lítios orgânicos e similares.
[1046] Quando a reação de Friedel-Crafts é realizada em cada etapa, uma combinação de um ácido de Lewis e um cloreto ácido ou uma combinação de um ácido de Lewis e um agente alquilante (por exemplo, um haleto de alquila, um álcool, uma olefina etc.) é usada como um reagente. Alternativamente, um ácido orgânico ou um ácido inorgânico também podem ser usados no lugar de um ácido de Lewis, e um anidrido tal como anidrido acético e similar também pode ser usado no lugar de um cloreto ácido.
[1047] Quando a reação de substituição nucleofílica aromática é realizada em cada etapa, um nucleófilo (por exemplo, uma amina, imidazol etc.) e uma base (por exemplo, uma base orgânica etc.) são usados como um reagente.
[1048] Quando a reação de adição nucleofílica por um carbânion, reação de 1,4-adição nucleofílica (reação de adição de Michael) por um carbânion ou reação de substituição nucleofílica por um carbânion é realizada em cada etapa, e os exemplos do base a serem usados para a geração do carbânion incluem lítios orgânicos, alcóxidos de metal, bases inorgânicas, bases orgânicas e similares.
[1049] Quando a reação de Grignard é realizada em cada etapa, os exemplos do reagente de Grignard a serem usados incluem haletos de arilmagnésio tais como brometo de fenilmagnésio e similares; e haletos de alquilmagnésio tais como brometo de metilmagnésio e similares. O reagente de Grignard pode ser preparado de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, ao reagir um haleto de alquila ou um haleto de arila com um magnésio metálico em um éter ou tetraidrofurano como um solvente.
[1050] Quando a reação de condensação de Knoevenagel é realizada em cada etapa, um composto tendo um grupo metileno ativado com dois grupos de retirada de elétron (por exemplo, ácido malônico, dietil malonato, malononitrila etc.) e uma base (por exemplo, uma base orgânica, um alcóxido de metal, uma base inorgânica) são usados como um reagente.
[1051] Quando a reação de Vilsmeier-Haack é realizada em cada etapa, cloreto de fosforila e um derivado de amida (por exemplo, N,N- dimetilformamida etc.) são usados como um reagente.
[1052] Quando a reação de azidação de um álcool, um haleto de alquila ou um sulfonato é realizada em cada etapa, os exemplos do agente de azidação a serem usados incluem difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida, azida de sódio e similares. Por exemplo, para a reação de azidação de um álcool, um método usando difenilfosforilazida e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), um método usando trimetilsililazida e um ácido de Lewis e similares são usados.
[1053] Quando a reação de aminação redutora é realizada em cada etapa, os exemplos do agente redutor a serem usados incluem triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, hidrogênio, ácido fórmico e similares. Quando o substrato é um composto amina, os exemplos do composto carbonila a serem usados incluem paraformaldeído, aldeídos tais como acetaldeído e similares, e cetonas tais como ciclohexanona e similares. Quando o substrato é um composto carbonila, os exemplos da amina a serem usados incluem amônia, aminas primárias tais como metilamina e similares; aminas secundárias tais como dimetilamina e similares, e similares.
[1054] Quando a reação de Mitsunobu é realizada em cada etapa, um azodicarboxilato (por exemplo, dietil azodicarboxilato (DEAD), diisopropil azodicarboxilato (DIAD) etc.) e uma fosfina (por exemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina etc.) são usados como um reagente.
[1055] Quando a reação de esterificação, reação de amidação ou reação de formação de ureia é realizada em cada etapa, os exemplos do reagente a serem usados incluem haletos de acila tais como cloretos ácidos, brometos ácidos e similares; ácidos carboxílicos ativados tais como anidridos ácidos, ésteres ativados, sulfatos e similares. Os exemplos do agente ativador do ácido carboxílico incluem agentes condensadores de carbodiimida tais como cloridrato de N-(3- (dimetilamino)propil)-N’-etilcarbodiimida (WSC HCl) e similares; agentes condensadores de triazina tais como cloreto n-hidratado de 4- (4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM) e similares; agentes condensadores de carbonato tais como 1,1-carbonildiimidazol
(CDI) e similares; difenilfosforil azida (DPPA); sal de benzotriazol-1-ilóxi- trisdimetilaminofosfônio (reagente BOP); iodeto de 2-chloro-1-metil- piridínio (reagente Mukaiyama); cloreto de tionila; alquil haloformatos inferiores tais como cloroformato de etila e similares; hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU); ácido sulfúrico; combinações dos mesmos e similares. Quando o agente condensador de carbodiimida é usado, um aditivo tal como 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) e similares podem ser adicionados a um sistema de reação.
[1056] Quando a reação de acoplamento é realizada em cada etapa, os exemplos do catalisador de metal a serem usados incluem compostos de paládio tais como acetato de paládio (II), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), diclorobis(trietilfosfina)paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), cloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) e similares; compostos de níquel tais como tetracis(trifenilfosfina)níquel (0) e similares; compostos de ródio tais como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (III) e similares; compostos de cobalto; compostos de cobre tais como óxido de cobre, iodeto de cobre (I) e similares; compostos de platina e similares. Além disso, uma base pode ser adicionada a um sistema de reação, e exemplos do mesmo incluem bases inorgânicas e similares.
[1057] Quando a reação de tiocarbonilação é realizada em cada etapa, pentassulfeto de fósforo é tipicamente usado como o agente de tiocarbonilação. Alternativamente, um reagente tendo uma estrutura de 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (por exemplo, 2,4-bis(4- metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) etc.) também pode ser usada no lugar de pentassulfeto de fósforo.
[1058] Quando a reação de Wohl-Ziegler é realizada em cada etapa, os exemplos do agente de halogenação a serem usados incluem N-iodossuccinimida, N-bromossuccinimida (NBS), N-clorossuccinimida (NCS), bromina, cloreto de sulfurila e similares. Além disso, a reação pode ser acelerada ao se submeter um iniciador de radical tal como calor, luz, peróxido de benzoíla, azobisisobutironitrila e similares a uma reação do sistema de reação.
[1059] Quando a reação de halogenação de um grupo hidróxi é realizada em cada etapa, os exemplos do agente de halogenação a serem usados incluem ácidos hidroálicos e haletos de ácido de ácidos inorgânicos, especificamente, ácido clorídrico, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo e similares para clorinação, 48% de ácido bromídrico e similares para brominação. Além disso, um método para produzir de um haleto de alquila ao reagir um álcool com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono ou tetrabrometo de carbono ou similar pode ser usado. Alternativamente, um método de produção de um haleto de alquila através de duas etapas compreendendo converter um álcool no sulfonato correspondente, e então reagir o sulfonato com brometo de lítio, cloreto de lítio ou iodeto de sódio também pode ser usado.
[1060] Quando a reação de Arbuzov é realizada em cada etapa, os exemplos do reagente a serem usados incluem haletos de alquila tais como bromoacetato de etila e similares; e fosfitos tais como fosfito de trietila, fosfito de tri(isopropila) e similares.
[1061] Quando a reação de esterificação do sulfonato é realizada em cada etapa, os exemplos do agente de sulfonação a serem usados incluem cloreto de metanossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, anidrido p-toluenossulfônico e similares.
[1062] Quando a reação de hidrólise é realizada em cada etapa, um ácido ou uma base é usado como um reagente. Para a reação de hidrólise do ácido de terc-butil éster, ácido fórmico, trietilsilano e similares pode ser adicionados para conter reduzidamente o cátion terc- butila que é sub-produzido.
[1063] Quando a reação de desidratação é realizada em cada etapa, os exemplos do agente de desidratação a serem usados incluem ácido sulfúrico, pentaóxido difosforoso, oxicloreto fosforoso, N,N’- diciclohexilcarbodiimida, alumina, ácido polifosfórico e similares.
[1064] O composto (I) pode ser produzido a partir do composto (1) de acordo com a seguinte etapa de produção A.
[1065] [Etapa de produção A] em que cada símbolo é como definido acima.
[1066] O composto (I) pode ser produzido ao submeter o composto (1) a uma reação de amidação com o composto (A).
[1067] O composto (1) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a seguinte etapa de produção B a H ou um método análogo a este. O composto (A) pode ser produzido por um método conhecido per se.
[1068] Dentre o composto (1), o composto (1-i) pode ser produzido a partir do composto (2) de acordo com a seguinte etapa de produção B. [Etapa de produção B]
em que Rc é um grupo C1-6 alquila, W é um grupo hidróxi ou um grupo 2,4,6-trimetilfenila, e os outros símbolos são como definidos acima.
[1069] O composto (3) pode ser produzido ao submeter o composto (2) a uma reação de aminação. Os exemplos do reagente a serem usados incluem O-(2,4,6-trimetilbenzenossulfonil)hidroxilamina, ácido hidroxilamina-O-sulfônico e similares. O composto (5) pode ser produzido ao submeter o composto (3) a uma reação de ciclização com o composto (4). Os exemplos do reagente a serem usados incluem carbonato de potássio e similares. O composto (6) pode ser produzido ao submeter o composto (5) a uma reação de adição nucleofílica ou uma reação de redução (no caso em que R1 e R2 sejam ambos átomos de hidrogênio). Alternativamente, o composto (6) também pode ser produzido ao converter a porção éster do composto (5) no anidrido correspondente (contendo um anidrido misto) ou um haleto ácido, e submeter o composto resultante a uma reação de adição nucleofílica ou uma reação de redução (no caso em que R1 e R2 sejam ambos átomos de hidrogênio). O composto (7) pode ser produzido ao submeter o composto (6) a uma reação de azidação. O composto (1-i) pode ser produzido ao submeter o composto (7) a uma reação de redução. Os exemplos do reagente a serem usados incluem trifenilfosfina e similares. O composto (8) pode ser produzido ao submeter o composto (6) a uma reação de ftalimidação usando a reação de Mitsunobu. O composto (1- i) também pode ser produzido ao submeter o composto (8) a uma reação de abertura do anel da ftalimida. Os exemplos do reagente a serem usados incluem monoidrato de hidrazina e similares.
[1070] Dentre o composto (1), o composto (1-ii) pode ser produzido a partir do composto (9) de acordo com a seguinte etapa de produção C. [Etapa de produção C]
em que Rd é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, e os outros símbolos são como definidos acima.
[1071] O composto (10) pode ser produzido ao submeter o composto (9) a uma reação de acilação. Os exemplos do reagente de acilação a serem usados incluem acetato de etila e similares, e os exemplos da base a serem usados incluem hexametildisilazida de lítio e similares. O composto (11) pode ser produzido ao submeter o composto (10) a uma reação de oximação. Os exemplos do reagente a serem usados incluem cloridrato de hidroxilamina e similares. O composto (12) pode ser produzido ao submeter o composto (11) a uma reação de ciclização. Os exemplos do reagente a serem usados incluem uma combinação de anidrido trifluoroacético e cloreto de ferro, e similares. O composto (13) pode ser produzido ao submeter o composto (12) à reação Vilsmeier-Haack. O composto (14) pode ser produzido ao submeter o composto (13) a uma reação de adição nucleofílica ou uma reação de redução (no caso em que R1 seja um átomo de hidrogênio). O composto (15) pode ser produzido ao submeter o composto (14) a uma reação de azidação. O composto (1-ii) pode ser produzido ao submeter o composto (15) a uma reação de redução. O composto (16) pode ser produzido ao submeter o composto (14) a uma reação de ftalimidação usando a reação de Mitsunobu. O composto (1-ii) também pode ser produzido ao submeter o composto (16) a uma reação de abertura do anel da ftalimida.
[1072] Dentre o composto (1), o composto (1-iii) pode ser produzido a partir do composto (17) de acordo com a seguinte etapa de produção D. [Etapa de produção D] em que Re é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, e PG1 e PG2 são cada um grupo amino- protetor.
[1073] O composto (18) pode ser produzido ao submeter o composto (17) a uma reação de aminação. Os exemplos do reagente a serem usados incluem ácido hidroxilamina-O-sulfônico e similares. O composto (20) pode ser produzido ao submeter o composto (18) a uma reação de ciclização com o composto (19). O composto (21) pode ser produzido ao submeter o composto (20) à reação Vilsmeier-Haack. O composto (23) pode ser produzido ao submeter o composto (21) a uma reação de aminação redutora com o composto (22). O composto (1-iii) pode ser produzido ao submeter o composto (23) a uma reação de desproteção. O composto (24) pode ser produzido ao submeter o composto (21) a uma reação de aminação redutora com o composto (22), seguido por uma reação de introdução de um grupo protetor (PG2).
O composto (1-iii) também pode ser produzido ao submeter o composto (24) a uma reação de oxidação, seguido por uma reação de desproteção. Os exemplos do agente de oxidação a serem usados na reação de oxidação incluem dióxido de manganês e similares.
[1074] Dentre o composto (1), o composto (1-iv) pode ser produzido a partir do composto (25) de acordo com a seguinte etapa de produção E. [Etapa de produção E] em que cada símbolo é como definido acima.
[1075] O composto (26) pode ser produzido ao submeter o composto (25) a uma reação de ciclização usando um reagente de diazotização. Os exemplos do reagente de diazotização a serem usados incluem 4-acetamidobenzenossulfonil azida e similares. O composto (1- iv) pode ser produzido ao submeter o composto (26) a uma reação de redução. Os exemplos do reagente a serem usados incluem uma combinação de cloreto de cobalto e boroidreto de sódio, e similares.
[1076] Alternativamente, o composto (1-iv) também pode ser produzido a partir do composto (27) de acordo com a seguinte etapa de produção F. [Etapa de produção F]
[1077] em que RfSO2- é um grupo C1-6 alquilsulfonila ou um grupo C6-14 arilsulfonila, e os outros símbolos são como definidos acima.
[1078] O composto (28) pode ser produzido ao submeter o composto (27) a uma reação de oximação. O composto (29) pode ser produzido ao submeter o composto (28) a uma reação de esterificação do sulfonato. O composto (30) pode ser produzido ao submeter o composto (29) à reação de rearranjo de Neber. Os exemplos do reagente a serem usados incluem hidreto de sódio e similares. O composto (31) pode ser produzido ao submeter o composto (30) a uma reação de t-butiloxicarbonilação. O composto (32) pode ser produzido ao submeter o composto (31) a uma reação de substituição com hidrazina. O composto (33) pode ser produzido ao submeter o composto (32) a uma reação de ciclização. Os exemplos do reagente a serem usados incluem diacetato de iodobenzeno e similares. O composto (1- iv) pode ser produzido ao submeter o composto (33) a uma reação de desproteção.
[1079] Dentre o composto (1), o composto (1-v) pode ser produzido a partir do composto (34) de acordo com a seguinte etapa de produção G. [Etapa de produção G] em que Rg é um grupo C1-6 alquila, e os outros símbolos são como definidos acima.
[1080] O composto (35) pode ser produzido ao submeter o composto (34) a uma reação de ciclização usando um reagente de diazotização. O composto (36) pode ser produzido ao submeter o composto (35) a uma reação de adição nucleofílica ou uma reação de redução (no caso em que R1 e R2 sejam ambos átomos de hidrogênio). O composto (37) pode ser produzido ao submeter o composto (36) a uma reação de azidação. O composto (1-v) pode ser produzido ao submeter o composto (37) a uma reação de redução. O composto (38) pode ser produzido ao submeter o composto (36) a uma reação de ftalimidação usando a reação de Mitsunobu. O composto (1-v) também pode ser produzido ao submeter o composto (38) a uma reação de abertura do anel da ftalimida.
[1081] O Composto (1-v) em que R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio é o mesmo que o composto (1-iv).
[1082] Dentre o composto (1), o composto (1-vi) pode ser produzido a partir do composto (39) de acordo com a seguinte etapa de produção H. [Etapa de produção H] em que Rh e Rj são cada um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído, e Ri, Rk e Rl são cada um grupo C1- 6 alquila opcionalmente substituído.
[1083] O composto (40) pode ser produzido ao submeter o composto (39) à reação de substituição com hidrazina. O composto (42) pode ser produzido ao submeter o composto (40) a uma reação de ciclização com o composto (41). O composto (43) pode ser produzido ao submeter o composto (42) a uma reação de ciclização. Os exemplos do reagente a serem usados incluem ácido sulfúrico e similares. O composto (44) pode ser produzido ao submeter o composto (43) a uma reação de alquilação. O composto (1-vi) pode ser produzido ao submeter o composto (44) a uma reação de redução. Os exemplos do reagente a serem usados incluem níquel de Raney e similares.
[1084] No composto (I) assim obtido, um grupo funcional intramolecular também pode ser convertido em um grupo funcional objeto através de uma combinação de reações químicas conhecidas per se. Os exemplos da reação química incluem reação de oxidação, reação de redução, reação de alquilação, reação de acilação, reação de ureação, reação de hidrólise, reação de aminação, reação de esterificação, reação de acoplamento com arila, reação de desproteção e similares.
[1085] O composto (I) obtido pelo método de produção mencionado acima pode ser isolado e purificado por um meio conhecido, tal como extração de solvente, conversão de pH de líquido, transferência de fase, cristalização, recristalização e cromatografia.
[1086] Quando o composto (I) contém isômero ótico, estereoisômero, regioisômero e rotâmero, esses compostos também estão incluídos no composto (I), e cada um pode ser obtido como um produto único por um método de síntese ou um método de separação conhecido per se. Por exemplo, quando um isômero ótico existe no composto (I), um isômero ótico resolvido a partir do composto também está abrangido no composto (I).
[1087] No presente documento, um isômero ótico pode ser produzido por um método conhecido per se.
[1088] O composto (I) pode ser um cristal.
[1089] Um cristal de composto (I) (no presente documento abaixo algumas vezes a ser abreviado como o cristal da presente invenção)
pode ser produzido ao se cristalizar o composto (I), com a aplicação de um método de cristalização conhecido per se.
[1090] O cristal da presente invenção é superior nas propriedades físico-químicas (por exemplo, ponto de fusão, solubilidade, estabilidade) e propriedades biológicas (por exemplo, farmacocinética (absorvibilidade, distribuição, metabolismo, excreção), expressão da eficácia), e é extremamente útil como um medicamento. Exemplos
[1091] A presente invenção é explicada em detalhes a seguir em referência aos exemplos, exemplos experimentais e exemplos de formulação. No entanto, os exemplos não limitam a presente invenção e os exemplos podem ser modificados dentro do escopo da presente invenção.
[1092] A “temperatura ambiente” nos exemplos a seguir é geralmente de cerca de 10C a cerca de 35C. A razão para solvente misto é uma razão de mistura em volume a menos que especificado de outra forma, e % significa % em peso a menos que especificado de outra forma.
[1093] A eluição pela cromatografia em coluna nos exemplos foi realizada sob a observação por TLC (cromatografia de camada fina) a menos que especificado de outra forma. Na observação por TLC, 60 F254 fabricado por Merck foi usado como uma placa de TLC, o solvente usado como um solvente de eluição em cromatografia em coluna foi usado como um eluente, e detector UV foi usado para a detecção. Em cromatografia em coluna de sílica gel, a indicação de NH significa o uso de sílica gel ligado ao aminopropilsilano. Na HPLC preparativa (cromatografia líquida de alto desempenho), a indicação de C18 significa o uso de sílica gel ligada à octadecila. A razão para o solvente de eluição é, a menos que especificado de outra forma, uma razão de mistura de volume.
[1094] Para a análise de 1H NMR, o software ACD/SpecManager (nome comercial) e similares foram usados. Os picos de um grupo hidroxila, um grupo amino e similares, tendo pico de próton muito leve, são algumas vezes descritos.
[1095] MS foi medido por LC/MS. Como o método de ionização, método ESI ou método APCI foi usado. Os dados indicam o valor real medido (encontrado). Embora o pico iônico molecular seja geralmente observado, um fragmento de íon é algumas vezes observado. No caso de um sal, um pico de íon molecular ou pico de fragmento de íon de forma livre é geralmente observado.
[1096] O valor de análise elementar (Anal.) é descrito como valor calculado (calculado) e valor medido real (encontrado).
[1097] Os padrões de difração de raios-X em pó foram gerados usando um Rigaku Ultima IV (Rigaku, Tokyo, Japan) com radiação de cobre K-alfa.
[1098] Nos exemplos que seguem, as seguintes abreviações são usadas.
[1099] mp: ponto de fusão
[1100] MS: espectro de massa
[1101] M: concentração mol
[1102] CDCl3: deuteroclorofórmio
[1103] DMSO-d6: deuterodimetil sulfóxido
[1104] 1H NMR: ressonância magnética nuclear de prótons
[1105] LC/MS: cromatógrafo líquido – espectrômetro de massa
[1106] ESI: ionização por eletropulverização
[1107] APCI: ionização química à pressão atmosférica
[1108] HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio
[1109] DPPA: difenilfosforil azida
[1110] TFA: ácido trifluoroacético
[1111] DIPEA: N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
[1112] DMA: N,N-dimetilacetamida
[1113] DMF: N,N-dimetilformamida
[1114] HOBt: 1H-benzotriazol-1-ol
[1115] HOBt H2O: hidrato de 1H-benzotriazol-1-ol
[1116] THF: tetraidrofurano
[1117] WSC HCl: cloridrato de N-(3-(dimetilamino)propil)-N’- etilcarbodiimida
[1118] Boc2O: dicarbonato de di-terc-butila
[1119] DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-octaidropirimido[1,2-a]azepina
[1120] TEA: trietilamina
[1121] Exemplo 1
[1122] N-((6-fluoro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1123] A) 6-fluoro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrila
[1124] A uma mistura de 2-(5-fluoropiridin-2-il)acetonitrila (681 mg), 4-acetamidobenzenesulfonil azida (1441 mg) e acetonitrila (15 ml) foi adicionada DBU (0,897 ml) em 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. À solução de reação foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com água. A camada aquosa foi separada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de magnésio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (683 mg).
[1125] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (1H; ddd; J = 9,8; 7,9; 2,1 Hz); 8,35 (1H; ddd; J = 9,7; 5,0; 0,8 Hz); 9,80 (1H; ddd; J = 3,8; 2,1; 0,8 Hz).
[1126] B) N-((6-fluoro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1127] A uma mistura de 6-fluoro[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3- carbonitrila (200 mg), cloreto de cobalto (II) (240 mg) e metanol (5 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (233 mg) em pequenas porções em 0C. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À solução de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 M em 0C, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em DMA (5 ml), e à solução de reação foi adicionado cloreto de 4-(trifluorometóxi)benzoíla (0,292 ml) em 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, a solução da reação foi despejada na água, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (23 mg).
[1128] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,85 (2H; d; J = 5,7 Hz); 7,41-7,48 (2H; m); 7,53 (1H; ddd; J = 9,8; 8,0; 1,9 Hz); 7,96-8,04 (2H; m); 8,08-8,16 (1H; m); 9,31 (1H; t; J = 5,7 Hz); 9,35-9,40 (1H; m). Exemplo 2
[1129] N-((4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1130] A) etil 4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato
[1131] A uma mistura de etil (3-metilpiridin-2-il)acetato (1,00 g), DBU (0,925 ml) e acetonitrila (20 ml) foi adicionada 4- acetamidobenzenossulfonil azida (1,341 g) em pequenas porções em 0C. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, a solução da reação foi despejada na água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (800 mg).
[1132] MS: [M+H]+ 206,2.
[1133] B) (4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol
[1134] A uma mistura de alumino hidreto de lítio (185 mg) e THF (10 ml) foi adicionada uma solução de etil 4-metil[1,2,3]triazolo[1,5- a]piridina-3-carboxilato (500 mg) em THF (10 ml) em 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, e à solução de reação foi adicionado sulfato decaidratado de sódio. A substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título (398 mg).
[1135] MS: [M+H]+ 164,1.
[1136] C) 2-((4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metila)-1H- isoindole-1,3(2H)-diona
[1137] A uma mistura de (4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3- il)metanol (390 mg), tributilfosfina (580 mg), 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (387 mg) e THF (10 ml) foi adicionado bis(2-metoxietil) azodicarboxilato (1120 mg) em 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, e a solução da reação foi concentrada. O sólido obtido foi lavado com acetato de etila para dar o composto título (406 mg).
[1138] MS: [M+H]+ 293,1.
[1139] D) 1-(4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanamina
[1140] A uma mistura de 2-((4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3- il)metila)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (400 mg) e etanol (2 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (2 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi refluxada por 1 h, e a solução da reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/acetato de etila) para dar o composto título (270 mg).
[1141] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,68 (3H; s); 4,13 (2H; s); 6,97-7,05 (1H; m); 7,05-7,11 (1H; m); 8,80 (1H; dd; J = 6,8; 0,8 Hz); 8,93
(2H; brs).
[1142] E) N-((4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1143] A uma mistura de 1-(4-metil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3- il)metanamina (100 mg) e DMA (5 ml) foi adicionado cloreto de 4- (trifluorometóxi)benzoíla (0,486 ml) em 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. À mistura foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso 1 M, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (84,3 mg).
[1144] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 (3H; s); 4,94 (2H; d; J = 4,9 Hz); 7,02-7,10 (1H; m); 7,11-7,18 (1H; m); 7,44 (2H; dd; J = 8,9; 0,9 Hz); 7,96-8,05 (2H; m); 8,84-8,92 (1H; m); 9,10 (1H; t; J = 4,9 Hz). Exemplo 6
[1145] 6-(difluorometóxi)-5-fluoro-N-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3- ilmetil)nicotinamida
[1146] (este composto é também denominado 6-(difluorometóxi)-5- fluoro-N-[(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metil]piridina-3-carboxamida)
[1147] A) metil pirazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato
[1148] A uma mistura de piridazina (3,0 g) e diclorometano (30 ml) foi adicionada uma solução de O-(2,4,6- trimetilbenzenossulfonil)hidroxilamina (8,06 g) em diclorometano (30 ml) em 0C. A mistura foi agitada em 0C por 1 h, e a solução da reação foi concentrada. O resíduo obtido foi dissolvido em DMF (20 ml), e à solução foram adicionados metil propiolato (4,72 g) e carbonato de potássio (15,5 g) em 20C. A mistura foi agitada em 20C por 12 h, diluída com água, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (3,35 g).
[1149] MS: [M+H]+ 178.
[1150] B) pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetanol
[1151] A uma mistura de metil pirazolo[1,5-b]piridazina-3- carboxilato (4,80 g) e diclorometano (300 ml) foi adicionado em gotas hidreto de diisobutilalumínio (solução de tolueno 1 M, 96,6 ml) sob atmosfera de nitrogênio em -78C. A mistura foi agitada em -78C por 2 h. À solução de reação foi adicionado metanol (50 ml) em -78C, e a substância insolúvel resultante foi removida por filtração, e lavada com diclorometano e metanol. O filtrado foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (1,75 g).
[1152] MS: [M+H]+ 150,1.
[1153] C) 3-(azidometil)pirazolo[1,5-b]piridazina
[1154] Uma mistura de pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetanol (5,30 g), DPPA (11,7 g), DBU (7,03 g) e tolueno (150 ml) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em 25C por 12 h. A mistura foi diluída com ácido clorídrico 1 M, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (2,88 g).
[1155] MS: [M+H]+ 175.1.
[1156] D) cloridrato de 1-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina
[1157] Uma mistura de 3-(azidometila)pirazolo[1,5-b]piridazina (4,40 g), trifenilfosfina (13,3 g), THF (40 ml) e amônia aquosa 25% (10 ml) foi agitada em 70C por 3 h. A solução da reação foi concentrada, ao resíduo obtido foi adicionado cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano 4 M (80 ml), e a mistura foi agitada em 25C por 1 h. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo obtido foi adicionado acetato de etila. O precipitado resultante foi coletado por filtração para dar o composto título (4,63 g).
[1158] MS: [M+H]+ 149,1.
[1159] E) 6-(difluorometóxi)-5-fluoro-N-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3- ilmetil)nicotinamida
[1160] A uma mistura de ácido 6-(difluorometóxi)-5-fluoronicotínico (1,346 g) e DMF (40 ml) foram adicionados cloridrato de 1-(pirazolo[1,5- b]piridazin-3-il)metanamina (1,00 g), TEA (2.265 ml), WSC HCl (1,246 g) e HOBt H2O (1,244 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano). O sólido obtido foi cristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (1,22 g).
[1161] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,65 (2H; d; J = 5,3 Hz); 7,21 (1H; dd; J = 9,0; 4,1 Hz); 7,52-8,03 (1H; m); 8,08 (1H; s); 8,28 (1H; dd; J = 10,9; 1,9 Hz); 8,37 (1H; dd; J = 9,0; 1,5 Hz); 8,42 (1H; dd; J = 4,5; 1,9 Hz); 8,54 (1H; d; J = 1,9 Hz); 9,21 (1H; t; J = 5,1 Hz).
[1162] O cristal obtido foi caracterizado por ter picos específicos nos dois teta (ângulo de difração) de 7,8°±0,2°; 14,2°±0,2°; 14,6°±0,2°; 15,0°±0,2°; 15,6°±0,2°; 18,0°±0,2°; 19,4°±0,2°; 21,8°±0,2°; 22,4°±0,2°; 23,6°±0,2°; 26,8°±0,2°; 28,3°±0,2° e 29,3°±0,2° graus em um padrão de difração de raios X em pó. Exemplo 8
[1163] 5-cloro-6-(difluorometóxi)-N-(pirazolo[1,5-b]piridazin-3- ilmetil)nicotinamida
[1164] A uma mistura de ácido 5-cloro-6-(difluorometóxi)nicotínico (1635 mg) e DMF (30 ml) foram adicionados cloridrato de 1- (pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (900 mg), TEA (2,038 ml), WSC HCl (1121 mg) e HOBt H2O (896 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano). O sólido obtido foi cristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (1,21 g).
[1165] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,65 (2H; d; J = 5,7 Hz); 7,21 (1H; dd; J = 9,0; 4,5 Hz); 7,53-8,05 (1H; m); 8,08 (1H; s); 8,33-8,45 (2H; m); 8,48 (1H; d; J = 2,3 Hz); 8,65 (1H; d; J = 1,9 Hz); 9,20 (1H; t; J = 5,3 Hz). Exemplo 13
[1166] 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1167] (este composto é também denominado 3-fluoro-N- [([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil]-4-(trifluorometóxi)benzamida)
[1168] A) 3-(azidometil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina
[1169] A uma mistura de metil piridin-2-ilacetato (5,43 g), 4- acetamidobenzenossulfonil azida (10,36 g) e acetonitrila (100 ml) foi adicionado DBU (6,50 ml) em 0C. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução da reação foi despejada na água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de cloreto de amônio aquoso saturado e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro,
e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com acetato de etila e hexano para dar um produto bruto (7,70 g). A uma mistura de alumino hidreto de lítio (0,418 g) e THF (30 ml) foi adicionada uma solução de uma parte (1,5 g) do produto bruto em THF (30 ml) em 0C. A mistura foi agitada em 0C por 20 min, à solução de reação foi adicionado sulfato de sódio decaidratado, e a substância insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo (879 mg). A uma mistura do resíduo obtido (878 mg) e THF (24 ml) foram adicionados DBU (1,863 ml) e DPPA (2,66 ml) em 0C. A mistura foi agitada de um dia para o outro sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água em temperatura ambiente, e a mistura foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de magnésio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (865,6 mg).
[1170] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,90 (2H; s); 7,22 (1H; td; J = 6,9; 0,9 Hz); 7,48 (1H; dd; J = 8,7; 6,8 Hz); 8,10 (1H; d; J = 8,7 Hz); 9,09 (1H; d; J = 7,2 Hz).
[1171] B) 1-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanamina
[1172] Uma mistura de 3-(azidometil)[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (1,41 g), THF (18 ml), água (3,60 ml) e trifenilfosfina (2,55 g) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, e a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, metanol/acetato de etila) para dar o composto título (1,178 g).
[1173] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 (2H; brs); 4,09 (2H; s); 7,11 (1H; td; J = 6,9; 0,9 Hz); 7,32 (1H; dd; J = 8,9; 6,6 Hz); 8,05 (1H; d; J = 9,0 Hz); 8,97 (1H; d; J = 7,2 Hz).
[1174] C) 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-4-
(trifluorometóxi)benzamida
[1175] Uma mistura de 1-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3- il)metanamina (1,20 g), DMA (35 ml), ácido 3-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzoico (2,178 g), WSC HCl (1,863 g), HOBt (1,313 g) e TEA (4,52 ml) foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À mistura foram adicionadas solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano). O sólido obtido foi cristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (2,18 g).
[1176] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,87 (2H; d; J = 5,3 Hz); 7,17 (1H; td; J = 6,8; 1,1 Hz); 7,40 (1H; dd; J = 8,9; 6,6 Hz); 7,63-7,74 (1H; m); 7,84 (1H; d; J = 8,7 Hz); 7,97 (1H; dd; J = 11,3; 1,9 Hz); 8,03 (1H; d; J = 9,0 Hz); 9,03 (1H; d; J = 6,8 Hz); 9,38 (1H; t; J = 5,3 Hz).
[1177] O cristal obtido foi caracterizado por ter picos específicos nos dois teta de 13,9°±0,2°; 14,8°±0,2°; 15,1°±0,2°; 15,9°±0,2°; 17,6°±0,2°; 19,1°±0,2° e 23,6°±0,2° graus em um padrão de difração de raios X em pó. Exemplo 16
[1178] 3-fluoro-N-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1179] A) etil pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxilato
[1180] A uma mistura de ácido hidroxilamina-O-sulfônico (33,9 g) e água (100 ml) foi adicionado carbonato de sódio (17,20 g) em 0C até que a mistura alcançasse pH 6. À solução de reação foi adicionada pirazina (20,0 g) em 0C, e a mistura foi agitada em 50C por 30 min. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e submetida ao azeótropo com tolueno para dar um resíduo. Uma mistura do resíduo obtido (53,7 g), DMF (499 ml), etil propiolato (37,9 ml) e carbonato de potássio (69,0 g) foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (200 ml), e o precipitado resultante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila-água, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e filtrada através de NH sílica gel. O filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) e cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (1,91 g).
[1181] MS: [M+H]+ 191,9.
[1182] B) ácido pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxílico
[1183] A uma mistura de etil pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxilato (1,30 g), THF (7,56 ml) e etanol (3,78 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso 1 M (8,16 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, e à solução de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 M (8,2 ml) em 0C até que a mistura alcançasse pH 6. O precipitado resultante foi coletado por filtração, e o sólido obtido foi lavado com água para dar o composto título (1,06 g).
[1184] MS: [M+H]+ 164,0.
[1185] C) 3-(azidometila)pirazolo[1,5-a]pirazina
[1186] A uma mistura de ácido pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxílico (2,11 g) e THF (400 ml) foram adicionados 4-metilmorfolina (1,706 ml) e cloroformiato de isobutila (2,013 ml) em 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, a substância insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi adicionado em gotas a uma mistura de boroidreto de sódio (0,734 g) e etanol (80 ml) em 0C. A mistura foi agitada em 0C por 1,5 h, à solução de reação foi adicionado ácido clorídrico 6 M, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e THF (120 ml) foram adicionados DPPA (5,56 ml) e DBU (5,85 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, e dividida entre acetato de etila-água, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (954 mg).
[1187] MS: [M+H]+ 175,0.
[1188] D) cloridrato de 1-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)metanamina
[1189] A uma mistura de 3-(azidometila)pirazolo[1,5-a]pirazina (945 mg), THF (10 ml) e água (2,0 ml) foi adicionada trifenilfosfina (1708 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por três dias. A solução da reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml), e à solução foi adicionado cloreto de hidrogênio/acetato de etila 4 M (4,07 ml). O sólido resultante foi coletado por filtração para dar o composto título (629 mg).
[1190] MS: [M+H]+ 149,0.
[1191] E) 3-fluoro-N-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1192] A uma mistura de cloridrato de 1-(pirazolo[1,5-a]pirazin-3- il)metanamina (1,00 g) e DMF (30 ml) foram adicionados ácido 3-fluoro- 4-(trifluorometóxi)benzoico (1,214 g), WSC HCl (1,557 g), HOBt (0,878 g) e TEA (2.265 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução da reação foi despejada na água, e a mistura foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano). O sólido obtido foi cristalizado a partir de acetato de etila/heptano para dar o composto título (503 mg).
[1193] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,73 (2H; d; J = 5,7 Hz);
7,64-7,75 (1H; m); 7,79-7,86 (1H; m); 7,88 (1H; d; J = 4,9 Hz); 7,95 (1H; dd; J = 11,3; 1,9 Hz); 8,14 (1H; s); 8,73 (1H; dd; J = 4,7; 0,9 Hz); 9,24 (1H; t; J = 5,7 Hz); 9,32 (1H; d; J = 1,1 Hz).
[1194] Exemplo 18
[1195] 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetila)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1196] A) [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazina-3-carboxilato de etila
[1197] A uma mistura de piridazin-3-ilacetato de etila (4,38 g), 4- acetamidobenzenossulfonil azida (7,60 g) e acetonitrila (70 ml) foi adicionado em gotas DBU (4,82 g) em 0C usando um “syanele”. A mistura foi deixada aquecer até 30C, e agitada na mesma temperatura por 2 h. À mistura foi adicionada solução de cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol) para dar o composto título (4,53 g).
[1198] MS: [M+H]+ 193,0.
[1199] B) [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetanol
[1200] A uma mistura de [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazina-3- carboxilato de etila (2,0 g) e THF (150 ml) foi adicionado em gotas hidreto de diisobutilalumínio (solução de tolueno 1 M, 15,0 ml) sob atmosfera de nitrogênio em -78C usando um “syanele”. A mistura foi agitada em -78C por 2 h, deixada aquecer até -20C, e agitada na mesma temperatura por 1 h. À mistura foi adicionado metanol (30 ml), a substância insolúvel foi removida por filtração, e lavada com THF, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol) para dar o composto título (0,82 g).
[1201] MS: [M+H]+ 151,0.
[1202] C) 3-(azidometil)[1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazina
[1203] Uma mistura de [1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetanol (1,38 g), DPPA (3,04 g), DBU (1,82 g) e THF (50 ml) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em 30C por 16 h. A solução da reação foi diluída com ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (1,52 g).
[1204] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,92 (2H; s); 7,41-7,47 (1H; m); 8,62-8,69 (1H; m); 8,73-8,79 (1H; m).
[1205] D) cloridrato de 1-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3- il)metanamina
[1206] Uma mistura de 3-(azidometil)[1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazina (1,52 g) e trifenilfosfina (4,55 g), THF (120 ml) e amônia aquosa 25% (30 ml) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em 70C por 1 h. A solução da reação foi concentrada, e ao resíduo foi adicionado cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano 4 M (80 ml) em 30C. A mistura foi agitada em 30C por 1 h, e a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (150 ml), e o precipitado resultante foi coletado por filtração, e seco para dar o composto título (1,54 g).
[1207] MS: [M+Na]+ 171,9.
[1208] E) 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1209] A uma mistura de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzoico (1304 mg) e DMA (30 ml) foram adicionados cloridrato de 1- ([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (900 mg), HOBt (786 mg), WSC HCl (1115 mg) e TEA (2.70 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À mistura foram adicionadas solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água em temperatura ambiente, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, e lavado com água. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano). O sólido obtido foi cristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (1,318 g).
[1210] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,86 (2H; d; J = 5,3 Hz); 7,38 (1H; dd; J = 9,0; 4,5 Hz); 7,64-7,75 (1H; m); 7,79-7,89 (1H; m); 7,96 (1H; dd; J = 11,3; 1,9 Hz); 8,58 (1H; dd; J = 9,2; 1,3 Hz); 8,71 (1H; dd; J = 4,3; 1,7 Hz); 9,42 (1H; t; J = 5,5 Hz). Exemplo 23
[1211] 6-(difluorometóxi)-5-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin- 3-ilmetil)nicotinamida
[1212] A uma mistura de ácido 6-(difluorometóxi)-5-fluoronicotínico (2,455 g) e DMA (60 ml) foram adicionados cloridrato de 1- ([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (2,0 g), HOBt (1,747 g), WSC HCl (2,479 g) e TEA (6,01 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, e lavado com água. O sólido obtido foi cristalizado a partir de dimetil sulfóxido/2-propanol/água para dar o composto título (3,05 g).
[1213] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,87 (2H; d; J = 5,3 Hz); 7,38 (1H; dd; J = 9,0; 4,5 Hz); 7,79 (1H; t; J = 71,2 Hz); 8,29 (1H; dd; J = 10,9; 1,9 Hz); 8,54-8,62 (2H; m); 8,71 (1H; dd; J = 4,3; 1,7 Hz); 9,47 (1H; brs). Exemplo 40
[1214] 3-cloro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-ilmetil)-4-
(trifluorometóxi)benzamida
[1215] A uma mistura de ácido 3-cloro-4-(trifluorometóxi)benzoico (1,555 g) e DMA (35 ml) foram adicionados cloridrato de 1- ([1,2,3]triazolo[1,5-b]piridazin-3-il)metanamina (1,0 g), HOBt (0,874 g), WSC HCl (1,239 g) e TEA (3,00 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À mistura foram adicionadas solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano). O sólido obtido foi cristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (1,76 g).
[1216] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,86 (2H; d; J = 5,7 Hz); 7,38 (1H; dd; J = 9,0; 4,5 Hz); 7,69 (1H; dd; J = 8,7; 1,1 Hz); 7,96 (1H; dd; J = 8,5; 2,1 Hz); 8,15 (1H; d; J = 2,3 Hz); 8,58 (1H; dd; J = 9,0; 1,9 Hz); 8,71 (1H; dd; J = 4,3; 1,7 Hz); 9,44 (1H; t; J = 5,1 Hz).
[1217] Exemplo 42
[1218] 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1219] A) (1E)-N-(((4-metilfenil)sulfonil)óxi)-1-(pirazin-2-il)etanimina
[1220] A uma mistura de 1-(pirazin-2-il)etanona (2,90 g) e etanol (40 ml) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (2,475 g) e TEA (5,30 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo (3,46 g). A uma mistura do resíduo obtido (3,46 g) e piridina (40 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (5,29 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, e a solução da reação foi concentrada. Ao resíduo obtido foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquoso 2 M, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (4,77 g).
[1221] MS: [M+H]+ 292,1.
[1222] B) (E)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-(pirazin-2-il)vinil terc- butil carbonato
[1223] Ao etanol (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60%; 0,332 g) em 0C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. À solução de reação foi adicionada uma solução de (1E)-N-(((4- metilfenil)sulfonil)óxi)-1-(pirazin-2-il)etanimina (2,20 g) em um solvente misto de etanol (8 ml) e THF (5 ml) em 0C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. À solução de reação foi adicionado dietil éter (75 ml), e a substância insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi extraído com ácido clorídrico 2 M, e a camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo (1,30 g). A uma mistura do resíduo obtido (1,30 g) e THF (10 ml) foram adicionados TEA (3,13 ml) e Boc2O (2,61 ml). A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (300 mg).
[1224] MS: [M+H]+ 338,1.
[1225] C) terc-butil ([1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)carbamato
[1226] A uma mistura de (E)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-1- (pirazin-2-il)vinil terc-butil carbonato (300 mg) e etanol (5 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (223 mg). A mistura foi refluxada por 1 h, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar um produto bruto (166 mg). A uma mistura do produto bruto (164 mg) e acetonitrila (6 ml) foi adicionado diacetato de iodobenzeno (158 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h, e a solução da reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (55,7 mg).
[1227] MS: [M+H]+ 250,0.
[1228] D) 3-fluoro-N-([1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-3-ilmetil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1229] A uma mistura de terc-butil ([1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazin-3- ilmetil)carbamato (54,0 mg) e etanol (2 ml) foi adicionado em gotas ácido clorídrico 6 M (0,181 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, e a solução da reação foi concentrada, e submetida ao azeótropo com tolueno para dar um resíduo (40,2 mg). A uma mistura do resíduo obtido (40,0 mg) e DMF (2 ml) foram adicionados ácido 3-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzoico (58,0 mg), TEA (0,090 ml), WSC HCl (49,6 mg) e HOBt H2O (39,6 mg) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água, e a mistura foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (57,3 mg).
[1230] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,95 (2H; d; J = 5,7 Hz); 7,65-7,76 (1H; m); 7,84 (1H; d; J = 8,7 Hz); 7,96 (1H; dd; J = 11,3; 1,9 Hz); 8,10 (1H; d; J = 4,9 Hz); 9,12 (1H; dd; J = 4,7; 1,3 Hz); 9,47 (1H; t;
J = 5,3 Hz); 9,57 (1H; d; J = 1,5 Hz). Exemplo 47
[1231] 3-fluoro-N-(pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazin-8-ilmetil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1232] A) 1H-pirazol-1,5-diamina
[1233] Em um banho gelado contendo cloreto de sódio, a uma mistura de 1H-pirazol-5-amina (25 g) e DMF (300 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (120 g) em pequenas porções, e então ácido hidroxilamina-O-sulfônico (34,0 g) foi adicionado a esta em pequenas porções na mesma temperatura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h, a solução da reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/acetato de etila) para dar o composto título (1,14 g).
[1234] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,80-4,19 (2H; m); 4,83 (2H; brs); 5,38 (1H; dd; J = 2,2; 0,8 Hz); 7,13 (1H; d; J = 1,9 Hz).
[1235] B) pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazina-8-carbaldeído
[1236] A uma mistura de 1H-pirazol-1,5-diamina (2,28 g) e etanol (20 ml) foi adicionado glioxal (solução aquosa 40%; 1,33 ml). A solução da reação foi agitada em 80C por 2 h. À mistura foram adicionados glioxal (solução aquosa 40%; 0,67 ml) e etanol (20 ml), e a mistura foi agitada em 80C por 2 h adicionais. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo (2,48 g). Ao cloreto de fosforila (16,5 g) foi adicionada DMF (1,52 g) em 0C, e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em 0C por 30 min. À solução de reação foi adicionada uma parte (500 mg) do resíduo em 0C, e a mistura foi agitada em 80C por 2 h. A mistura foi resfriada até 10C, e a solução da reação foi concentrada. Ao resíduo foi adicionada solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso 1 M até que a mistura alcançasse pH 9, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (239 mg).
[1237] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (1H; d; J = 1,6 Hz); 8,65- 8,81 (2H; m); 10,33 (1H; s).
[1238] C) terc-butil (2,4-dimetoxibenzil)(pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazin- 8-ilmetil)carbamato
[1239] A uma mistura de 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (324 mg) e etanol (5 ml) foi adicionado pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazina-8-carbaldeído (239 mg). A mistura foi agitada em 78C por 1 h. A solução da reação foi resfriada até 25C, e boroidreto de sódio (73 mg) foi adicionado a esta em pequenas porções em 0C. A mistura foi agitada em 25C por 16 h, e a solução da reação foi concentrada. O resíduo obtido foi dividido entre acetato de etila-água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo (386 mg). A uma mistura do resíduo obtido (386 mg) e THF (5 ml) foram adicionados DIPEA (329 mg) e Boc2O (417 mg) em 25C. A mistura foi agitada em 25C por 30 min, a solução da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo (516 mg). A uma mistura do resíduo obtido (466 mg) e diclorometano (5 ml) foi adicionado dióxido de manganês (502 mg) em 25C. A mistura foi agitada em 25C por 16 h. A substância insolúvel foi removida por filtração, e lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título
(168 mg).
[1240] MS: [M+Na]+ 422,3.
[1241] D) 3-fluoro-N-(pirazolo[1,5-b][1,2,4]triazin-8-ilmetil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1242] Uma mistura de terc-butil (2,4-dimetoxibenzil)(pirazolo[1,5- b][1,2,4]triazin-8-ilmetil)carbamato (168 mg), TFA (3 ml) e diclorometano (3 ml) foi agitada em 25C por 16 h. A solução da reação foi concentrada, e submetida ao azeótropo três vezes com diclorometano para dar um resíduo (209 mg). A uma mistura de uma parte (159 mg) do resíduo obtido e DMF (5 ml) foram adicionados ácido 3-fluoro-4- (trifluorometóxi)benzoico (238 mg), HATU (566 mg) e DIPEA (687 mg) em 25C. A mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em 25C por 16 h. À solução de reação foi adicionado acetato de etila, e a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel: água/acetonitrila (contendo amônia aquosa 0,05%)). A fração obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e liofilizada para dar o composto título (32 mg).
[1243] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,69 (2H; d; J = 5,6 Hz); 7,66-7,76 (1H; m); 7,84 (1H; dd; J = 8,8 Hz; J = 1,2 Hz); 7,97 (1H; dd; J = 11,2 Hz; J = 2,0 Hz); 8,35 (1H; s); 8,57-8,68 (2H; m); 9,19 (1H; t; J = 5,2 Hz). Exemplo 48
[1244] 3-fluoro-N-((2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metil)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1245] A) 1-(2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il)acetona
[1246] A uma mistura de 4-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina (11,5 g) e THF (300 ml) foram adicionados em gotas hexametildisilazida de lítio (solução de THF 1 M, 164 ml) sob atmosfera de nitrogênio em 0C. A mistura foi agitada em 0C por 30 min, e à solução de reação foi adicionado em gotas acetato de etila (14,5 g) em 0C. A mistura foi deixada aquecer até 30C, e agitada na mesma temperatura por 15,5 h. A solução da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (9,66 g).
[1247] MS: [M+H]+ 183,0.
[1248] B) (2E)-N-hidróxi-1-(2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il)propan-2- imina
[1249] Uma mistura de 1-(2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il)acetona (9,66 g), cloridrato de hidroxilamina (18,4 g), solução de hidróxido de sódio aquoso 3 M (88,3 ml) e metanol (150 ml) foi agitada em 80C por 2 h. A solução da reação foi concentrada, ao resíduo obtido foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (8,05 g).
[1250] MS: [M+H]+ 198,0.
[1251] C) 2-metil-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina
[1252] A uma mistura de (2E)-N-hidróxi-1-(2-(metilsulfanil)pirimidin- 4-il)propan-2-imina (8,05 g) e THF (100 ml) foram adicionados em gotas anidrido trifluoroacético (8,57 g) e TEA (8,26 g) em 0C. A mistura foi agitada em 30C por 2 h, e à solução de reação foi adicionado cloreto de ferro (II) (0,52 g) em 30C. A mistura foi agitada em 80C por 16 h, e a solução da reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (4,20 g).
[1253] MS: [M+H]+ 180,0.
[1254] D) 2-metil-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5-c]pirimidina-3- carbaldeído
[1255] A uma mistura de 2-metil-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5- c]pirimidina (4,20 g) e DMF (150 ml) foi adicionado em gotas cloreto de fosforila (7,19 g) em 25C. A mistura foi agitada em 25C por 16 h. A mistura foi despejada em água, e o sólido resultante foi coletado por filtração, e lavado com água para dar o composto título (4,33 g).
[1256] MS: [M+H]+ 208,0.
[1257] E) 2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidina-3-carbaldeído
[1258] A uma mistura de 2-metil-7-(metilsulfanil)pirazolo[1,5- c]pirimidina-3-carbaldeído (4,75 g) e THF (250 ml) foi adicionado níquel de Raney (8,60 g) sob atmosfera de nitrogênio em 25C. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio de 50 psi, em 60C por 48 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (1,85 g).
[1259] MS: [M+H]+ 162,1.
[1260] F) (2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metanol
[1261] A uma mistura de 2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidina-3- carbaldeído (1,85 g), metanol (50 ml) e THF (50 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,65 g) em pequenas porções sob atmosfera de nitrogênio em 0C. A mistura foi agitada em 0C por 1 h. À mistura foi adicionada água, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol) para dar o composto título (1,33 g).
[1262] MS: [M+H]+ 164,1.
[1263] G) 3-(azidometil)-2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidina
[1264] Uma mistura de (2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metanol
(1,33 g), DPPA (2,69 g), DBU (1,61 g) e THF (50 ml) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em 25C por 16 h. À solução de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 M e a mistura foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (1,07 g).
[1265] MS: [M+H]+ 189,1.
[1266] H) cloridrato de 1-(2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3- il)metanamina
[1267] Uma mistura de 3-(azidometil)-2-metilpirazolo[1,5- c]pirimidina (1,07 g), THF (20 ml), amônia aquosa 25% (5 ml) e trifenilfosfina (2,70 g) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio em 70C por 1 h. A solução da reação foi concentrada, e ao resíduo foi adicionado cloreto de hidrogênio/acetato de etila 4 M (20 ml) em 25C. A mistura foi agitada em 25C por 1 h, e a solução da reação foi concentrada. Ao resíduo obtido foi adicionado acetato de etila, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para dar o composto título (1,05 g).
[1268] MS: [M+H]+ 163,1.
[1269] I) 3-fluoro-N-((2-metilpirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)metila)-4- (trifluorometóxi)benzamida
[1270] A uma mistura de cloridrato de 1-(2-metilpirazolo[1,5- c]pirimidin-3-il)metanamina (85 mg) e DMF (5 ml) foram adicionados ácido 3-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzoico (85 mg), HOBt (76,9 mg), WSC HCl (109 mg) e TEA (182 mg). A mistura foi agitada em 25C por 16 h. A solução da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase móvel:
água/acetonitrila (contendo amônia aquosa 0,05%)) para dar o composto título (51 mg).
[1271] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,54 (3H; s); 4,73 (2H; d; J = 5,2 Hz); 6,26 (1H; brs); 7,32-7,40 (1H; m); 7,46-7,50 (1H; m); 7,51-7,56 (1H; m); 7,62-7,69 (1H; m); 7,78-7,83 (1H; m); 9,09-9,15 (1H; m). Exemplo 58
[1272] 6-(difluorometóxi)-5-fluoro-N-((1-metil-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-il)metil)nicotinamida
[1273] (este composto é também denominado 6-(difluorometóxi)-5- fluoro-N-[(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metil]piridina-3- carboxamida)
[1274] A) 5-amino-1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
[1275] A uma mistura de monoidrato de hidrazina (68,0 g) e etanol (225 ml) foi adicionado 2-bromo-1,1-dietoxietano (59,0 ml) em 100C. A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h, e a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso 1 M (94,0 ml) contendo cloreto de sódio (11,25 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi extraída duas vezes com dietil éter. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo (28,1 g). A uma mistura do resíduo obtido (28,06 g) e etanol (300 ml) foi adicionada uma solução de (etoximetileno)malononitrila (23,12 g) em etanol (100 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (22,65 g).
[1276] MS: [M-H]- 223,0.
[1277] B) 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carbonitrila
[1278] Uma solução de 5-amino-1-(2,2-dietoxietil)-1H-pirazol-4- carbonitrila (22,65 g) em etanol (36,0 ml) foi adicionada a uma solução mista de ácido sulfúrico conc. (36,0 ml) e água (146 ml) em 0C. A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 min, deixada resfriar até a temperatura ambiente, e despejada em gelo. A mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio em 0C, e extraída com acetato de etila. O precipitado resultante foi coletado por filtração, e o sólido obtido foi lavado com água e acetato de etila para dar o composto título (5,71 g).
[1279] MS: [M+H]+ 133,1.
[1280] Então, a fase orgânica do filtrado foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila e diisopropil éter para dar o composto título (6,16 g).
[1281] C) 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carbonitrila
[1282] A uma mistura de hidreto de sódio (60%, 0,541 g) e DMF (10,0 ml) foi adicionada uma solução de 1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carbonitrila (1,49 g) em DMF (10,0 ml) em 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min, à mistura de reação foi adicionada uma solução de iodometano (0,846 ml) em DMF (10,0 ml) em 0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. À mistura foi adicionada solução de cloreto de amônio aquoso saturado em temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com diisopropil éter para dar o composto título (937 mg).
[1283] MS: [M+H]+ 147,2.
[1284] Então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (420,9 mg).
[1285] D) 1-(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)metanamina
[1286] Uma mistura de 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- carbonitrila (4,73 g), amônia/metanol 7 M (40 ml) e níquel de Raney (25% em peso; 1,25 g) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio de 5 MPa, em 90C por 5 h. A substância insolúvel (catalisador) foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto título (4,90 g).
[1287] MS: [M+H]+ 151,0.
[1288] E) 6-(difluorometóxi)-5-fluoro-N-((1-metil-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-il)metil)nicotinamida
[1289] A uma mistura de ácido 6-(difluorometóxi)-5-fluoronicotínico (4,14 g), DMF (60,0 ml), 1-(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- il)metanamina (3,00 g), WSC HCl (4,60 g) e HOBt (3,24 g) foi adicionado TEA (6,96 ml) em 0C. A mistura foi agitada de um dia para o outro (por 16 h) em temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada água em temperatura ambiente, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila para dar um sólido. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (NH, acetato de etila/hexano). Os sólidos obtidos foram cristalizados a partir de acetato de etila/heptano para dar o composto título (3,29 g). Os sólidos separadamente obtidos por um método análogo ao acima foram usados nos exemplos experimentais 1 e 2. A cristalização foi realizada como a seguir.
[1290] Primeiro, o sólido coletado mencionado acima foi dissolvido em acetato de etila (550 ml) em 70C, heptano (180 ml) foi adicionado a esta em 70C, e a mistura foi agitada em 70C por 30 min. A seguir, à mistura foi adicionado heptano (20 ml) em 70C, e a mistura foi agitada em 70C por 30 min, deixada esfriar gradualmente até a temperatura ambiente, agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, e então em 0C por 3 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com heptano para dar o composto título como cristais.
[1291] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (3H; s); 4,50 (2H; d; J = 4,9 Hz); 7,12 (1H; d; J = 1,5 Hz); 7,48 (2H; dd; J = 3,2; 1,7 Hz); 7,54- 8,05 (1H; m); 8,30 (1H; dd; J = 10,7; 2,1 Hz); 8,55 (1H; d; J = 1,9 Hz); 8,97 (1H; t; J = 5,1 Hz).
[1292] O cristal obtido foi caracterizado por ter picos específicos nos dois teta de 7,5°±0,2°; 13,0°±0,2°; 14,9°±0,2°; 16,5°±0,2°; 17,3°±0,2°; 19,0°±0,2°; 22,4°±0,2°; 24,8°±0,2°; 25,4°±0,2° e 30,1°±0,2° graus em um padrão de difração de raios X em pó.
[1293] F) 6-(difluorometóxi)-5-fluoro-N-((1-metil-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-il)metil)nicotinamida
[1294] Uma mistura de (1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7- il)metanamina (8,70 g; 57,93 mmol), ácido 6-(difluorometóxi)-5- fluoronicotínico (12,00 g; 57,93 mmol), WSC HCl (16,66 g; 86,90 mmol), HOBt (9,39 g; 69,52 mmol), TEA (24,22 ml; 173,79 mmol), e DMF (200 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A água (300 mL) foi adicionada à mistura e o sólido resultante foi coletado. O sólido foi dissolvido em acetona (170 mL) e água (10 mL) em refluxo. Então, a água (160 mL) foi adicionada em gotas em 60C durante 15 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e o sólido resultante foi coletado para dar o composto título (11,10 g) como cristais. Este composto foi usado no exemplo experimental 3.
[1295] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (3H; s); 4,50 (2H; d; J = 4,9 Hz); 7,12 (1H; dd; J = 2,3; 1,5 Hz); 7,45-7,50 (2H; m); 7,52-8,05 (1H; m); 8,30 (1H; dd; J = 10,9; 1,9 Hz); 8,55 (1H; d; J = 1,9 Hz); 8,97 (1H; t; J = 4,9 Hz).
[1296] O cristal obtido foi caracterizado por ter picos específicos nos dois teta de 7,5°±0,2°; 15,1°±0,2°; 16,8°±0,2°; 22,7°±0,2°; 25,4°±0,2° e
30,4°±0,2° graus em um padrão de difração de raios X em pó.
[1297] Os compostos dos exemplos são mostrados na Tabela 1 a seguir. MS nas tabelas significa valor medido real. Os compostos dos exemplos 3 a 5, 7, 9 a 12, 14, 15, 17, 19 a 22, 24 a 39, 41, 43 a 46, 49 a 57 e 59 a 85 nas tabelas a seguir foram sintetizados de acordo com os métodos mostrados nos exemplos mencionados acima ou um método análogo a este.
Tabela 1-1
Tabela 1-2
Tabela 1-3
Tabela 1-4
Tabela 1-5
Tabela 1-6
Tabela 1-7
Tabela 1-8
Tabela 1-9 Exemplo Experimental 1 Ensaio de influxo NR2B Ca2+
[1298] De modo a confirmar uma “ação antagonista em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B” a qual o composto da presente invenção tem, o efeito inibidor na ativação do receptor de NMDA foi avaliado usando “composto do receptor de NMDA de quatro subunidades consistindo de dois conjuntos de heterodímeros de NR1 e NR2B” expressando células renais fetais humanas, especificamente células HEK293 que expressam subunidade 1 do tipo receptor de NMDA ionotrópico de glutamato humano (GRIN1) e subunidade 2B do tipo receptor de NMDA ionotrópico de glutamato humano (GRIN2B).
[1299] Como um índice da ativação do receptor de NMDA, o influxo do íon de cálcio intracelular (Ca2+) causado pela ligação de glicina e glutamato a NR1 e NR2B respectivamente foi usado.
As células HEK293 foram adquiridas da ChanTest.
As células foram cultivadas em um meio DMEM/F-12 (COSMO BIO, 10-092-CM) contendo 10% de FBS (soro fetal bovino, AusGene), 100 unidades/mL de penicilina, 100 μg/mL de estreptomicina, 500 μg/mL de neomicina, 100 μg/mL de Zeocina e 5 μg/mL de Blasticidina a 37C, 5% de CO2. As células foram desprendidas do frasco com tripsina no dia antes do ensaio, suspensas em um meio de semeadura (DMEM (Invitrogen, 31053) contendo 10% de FBS, 100 unidades/mL de penicilina e 100 μg/mL de estreptomicina) em 8×105 células/mL, semeadas por 25 μL por poço em uma placa de 384 poços (Falcon, 356663) em 20000 células/poço, e cultivadas de um dia para o outro em uma incubadora.
No dia do ensaio, tetraciclina (Wako Pure Chemical Industries, 209-16561) foi diluída com o meio de semeadura em 2 μg/mL, e a diluição foi adicionada em 25 μL/poço na placa semeada com as células, e as células foram cultivadas por 2 h em uma incubadora.
Depois disso, o meio foi removido e as células foram lavadas com 50 μL/poço de tampão de ensaio (137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 10 mM HEPES (pH 7.2), 10 mM Glicose, e 0,1% de BSA). Depois, um tampão de carregamento (tampão de ensaio contendo 2,5 μM Fluo-4AM, 2 mM Amaranto e 1 mM Tartrazina) foi adicionado a ele em 25 μL/poço, e o carregamento foi realizado na incubadora por 30 min, e então em temperatura ambiente por 15 min.
O composto de teste foi diluído com o tampão de ensaio mencionado acima de modo a ajustar a concentração para 30 μM, a solução obtida (25 μL) foi adicionada a esta (a concentração final 10 μM), e as células foram deixadas por 15 min em temperatura ambiente.
Ao se usar FLIPR (Molecular Devices), 25 μL de um tampão de ensaio contendo 30 μM de ácido glutâmico e 30 μM de glicina foram adicionados a esta, e o sinal de fluorescência foi medido a cada 3 segundos por 5 min.
O valor de atividade relativa (taxa inibidora) foi calculado quando o valor total cumulativo do valor de fluorescência de um poço adicionado com um tampão livre de ácido glutâmico e glicina, relativo ao valor total cumulativo do valor de fluorescência de cada poço é relatado como 100% de inibição.
O valor obtido foi avaliado como uma atividade inibidora.
Os resultados são mostrados na Tabela 2 a seguir.
Tabela 2 Taxa inibidora Taxa inibidora Exemplo No. (10 μM de Exemplo No. (10 μM de concentração do concentração do composto) composto) 1 94 44 94 2 54 45 92 3 76 46 96 4 85 47 93 5 99 48 90 6 97 49 98 7 98 50 97 8 97 51 97 9 87 52 95 10 97 53 84 11 98 54 79 12 97 55 84 13 96 56 85 14 94 57 97 15 98 58 97 16 97 59 97 17 94 60 88 18 98 61 88 19 96 62 95 20 97 63 96 21 97 64 96 22 98 65 96 23 95 66 98 24 70 67 98
[1300] Conforme mostrado na Tabela 2 mencionada acima, o composto da presente invenção inibiu o influco de íon de cálcio intracelular (Ca2+) no receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B. Isto é, confirmou-se que o composto da presente invenção tem uma ação antagonista em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B. Exemplo Experimental 2 Ensaio de patch-clamp manual da hERG
[1301] De modo a confirmar a “atividade inibidora do canal hERG” a qual o composto da presente invenção tem, a atividade inibidora do canal hERG foi avaliada usando células 293 renais embrionárias humanas (HEK293) que expressam gene relacionado a ether-a-go-go humano (hERG).
[1302] As células HEK293 que expressam hERG de forma estável foram adquiridas da University of Wisconsin-Madison Dept. Medicine. As células foram cultivadas em um meio preparado com a adição de 10% de FBS (soro fetal bovino, Life Technologies Corporation), piruvato de sódio (1 mmol/L; Life Technologies Corporation), aminoácido não essencial MEM (1×; Life Technologies Corporation), 100 unidades/mL de penicilina, 100 μg/mL de estreptomicina (Life Technologies Corporation) e 400 μg/mL de G 418 (Geneticin, Sigma-Aldrich Co. LLC.) ao meio essencial mínimo (Sigma-Aldrich Co. LLC.) a 37C, 5% CO2. As células cultivadas foram desprendidas, suspensas em um meio, e semeadas em um vidro de cobertura, cultivadas e usadas em um ensaio de patch-clamp. O fluido extracelular foi composto de NaCl: 137 mmol/L, KCl: 4 mmol/L, CaCl2: 1.8 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, D(+)-Glucose:10 mmol/L, e HEPES: 10 mmol/L (pH 7,4 ajustado com 1 mol/L de NaOH), e a solução dentro do eletrodo foi composta de KCl: 130 mmol/L, MgCl2: 1 mmol/L, EGTA: 5 mmol/L, MgATP: 5 mmol/L, e HEPES: 10 mmol/L (pH 7,2 ajustado com 1 mol/L KOH). O tubo fino de vidro (G-1.5, NARISHIGE) foi processado em um eletrodo de vidro usando aparelho que produz eletrodo de vidro (P-97, Sutter Instrument Company), e o eletrodo de vidro tendo um valor ôhmico dentro da faixa de 2 a 5 MΩ de quando o preenchimento com a solução dentro do eletrodo foi usado para medição. A solução de DMSO (3,33 mmol/L) do composto de exemplo foi diluída com o fluido extracelular 333 vezes para preparar uma solução de teste de 10 μmol/L.
[1303] A corrente de hERG que passa através das membranas de células totais sob o grampeamento de voltagem foi registrada pelo método patch-clamp de célula total. A corrente de hERG através das células foi induzida pelo seguinte pulso de despolarização. O potencial da membrana celular foi mantido em -80 mV, e depois a despolarização do pulso em -50 mV, 110 mseg e 20 mV, 4 seg, seguida pela repolarização do pulso em -50 mV, 2 seg foram apresentadas a cada 15 min. Depois que a corrente gerada se tornou estável, a aplicação de 10 μmol/L da solução de teste foi iniciada, e o pulso foi continuamente apresentado durante a aplicação. A frequência de amostragem foi ajustada em 5 kHz, e o filtro passa-baixo foi ajustado em 2 kHz. Durante a medição, a temperatura do fluido extracelular na câmara foi mantida em 20 até 25°C, e a corrente hERG foi medida usando o amplificador patch-clamp (Axopatch-200B, Molecular Devices, LLC). O sinal elétrico obtido foi registrado em um computador através do software de registro de análise de patch-clamp (pCLAMP 10, Molecular Devices, LLC). O valor absoluto do valor da corrente hERG (corrente da extremidade de pico) foi calculado com base no valor da corrente quando a despolarização do pulso em -50 mV, 110 msec foi apresentada, e a mudança (taxa inibidora) no valor da corrente hERG (corrente da extremidade de pico) 3 a 5 min depois da aplicação da solução de teste de 10 μmol/L em relação a antes da aplicação ser calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 3. Tabela 3 Taxa inibidora Exemplo No. (10 μM de concentração do composto) 6 16,5 13 33,2 58 13,6
[1304] Conforme mostrado na Tabela 3 mencionada acima, o composto da presente invenção não mostrou forte inibição da corrente contra o canal de hERG em 10 μmol/L. Isto é, espera-se que o composto da presente invenção seja menos preocupante em relação a arritmia letal (Torsade de pointes) devido à prolongação de QT. Exemplo experimental 3 Teste de ligação [3H]MK-801 in vivo
[1305] De modo a confirma a “ação agonista funcional em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B in vivo” a qual o composto da presente invenção tem, o teste de ligação foi realizado usando forma marcada com trítio de MK-801 ((5R,10S)-5-metil-10,11- diidro-5H-5,10-epiminodibenzo[a,d][7]anuleno) ([3H]MK-801), que é um composto capaz de se ligar ao sítio de abertura do receptor de NMDA.
[1306] O composto de exemplo (3 mg/kg/2 mL, 0.5% MC água) ou veículo (kg/2 mL, 0.5% MC água) foi administrada oralmente (p.o.) aos ratos Sprague Dawley (peso corporal de 180-260 g). Depois de um certo tempo (depois de cerca do tempo até a concentração máxima no sangue), [3H]MK-801 (20 μCi/kg/mL, Muromachi Kikai) foi administrado de forma intravenosa. Depois de 10 min, os ratos foram eutanizados por decapitação e submetidos à craniotomia, e o hipocampo foi coletado. O hipocampo coletado foi homogeneizado em 30 volumes (30 mL por 1 g de tecido) resfriado em gelo com Hepes 20 mM (pH7.5, Hampton Research) usando um homogeneizador (T10 basic Ultra-Turrax) por 10 seg. Depois, 600 μL do homogenado foram imediatamente filtrados através do filtro de vidro GF/B Whatman (GE Health Care), que foi pré- embebido com 0,5% de polietileneimina (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) e mantidos em um sistema de filtração Manifold (Millipore) através de sucção. O filtro foi lavado quatro vezes com solução fisiológica resfriada com gelo (5 mL, Otsuka Pharmaceutical), colocado em um frasco de cintilação, e depois 10 mL do cintilador líquido A (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) foi adicionado a este e a radioatividade residual foi contada usando contador de cintilação líquida (ALOKA LSC-6100). Separadamente, a radioatividade residual em 100 μL do homogenado antes da filtração foi contada da mesma forma. O valor da [radioatividade residual no filtro/radioatividade residual nos 100 μL do homogenado] foi calculado como uma taxa de ligação [3H]MK-801 ao receptor de NMDA que é expressado em cada tecido de hipocampo individual. Então, a taxa de ligação [3H]MK-801 no grupo controle de veículo foi recordada como 100%, e a taxa de ligação [3H]MK-801 no grupo administrado de forma subcutânea com a quantidade em excesso de maleato MK-801 (2 mg/kg/2 mL, 0.5% MC água) foi recordada como 0%. A diferença entre a porcentagem da taxa de ligação [3H]MK-801 no grupo oralmente administrado com o composto do exemplo e aquela no grupo controle do veículo (100%) foi analisada como a taxa inibidora de ligação [3H]MK-801 pelo composto do exemplo. Os resultados são mostrados na Tabela 4. Tabela 4 Taxa inibidora Exemplo No. (3 mg/kg, p.o.) 6 33% 13 23% 58 27%
[1307] Conforme mostrado na Tabela 4 mencionada acima, o composto da presente invenção inibiu a ligação de [3H]MK-801 que é um composto capaz de se ligar ao sítio de abertura do receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B. Isto é, confirmou-se que o composto da presente invenção tem uma ação antagonista funcional em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B in vivo.
[1308] Exemplo de formulação 1 (produção de cápsula)
[1309] 1) composto do exemplo 1 30 mg
[1310] 2) celulose em pó fina 10 mg
[1311] 3) lactose 19 mg
[1312] 4) estearato de magnésio 1 mg total 60 mg
[1313] 1), 2), 3) e 4) são misturados e preenchidos em uma cápsula de gelatina.
[1314] Exemplo de formulação 2 (produção de comprimido)
[1315] 1) composto do exemplo 1 30 g
[1316] 2) lactose 50 g
[1317] 3) amido de milho 15 g
[1318] 4) carboximetilcelulose de cálcio 44 g
[1319] 5) estearato de magnésio 1g
[1320] 1000 comprimidos 140 g no total
[1321] A quantidade total de 1), 2), 3) e 30 g de 4) são misturadas com água, secas a vácuo e peneiradas. O pó peneirado é misturado com 14 g de 4) e 1 g de 5), e a mistura é prensada por uma máquina de compactação de comprimidos. Desta forma, 1000 comprimidos contendo 30 mg do composto do exemplo 1 por comprimido são obtidos. Aplicabilidade Industrial
[1322] O composto da presente invenção tem uma ação antagonista em um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B, e espera-se que seja útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, sintomas comportamentais e psicológicos da demência e similares.
[1323] Este pedido se baseia no pedido de patente No. 2018- 062939 depositado em 28 de março de 2018 no Japão, cujo conteúdo está incluído em sua totalidade no presente documento.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela fórmula (I): O R2 R1 R3 N (I)
H A caracterizado pelo fato de que o grupo representado pela é um grupo representado pelas ; Xa1, Xa2, Xa3, Xa4 e Xa5 são cada independentemente CRa ou um átomo de nitrogênio; e Ra é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e cada Ra em Xa1, Xa2, Xa3, Xa4 e Xa5 podem ser diferentes; contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de Xa1, Xa2 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio; Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 são cada independentemente CRb ou um átomo de nitrogênio, e quando Xb1 ou Xb3 é um átomo de nitrogênio, então o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído; e Rb é um átomo de hidrogênio ou um substituinte, e cada Rb em Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 pode ser diferente; contanto que pelo menos um de Xb1, Xb2, Xb3 e Xb4 seja um átomo de nitrogênio; R1 e R2 são cada independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por átomo(s) de flúor; e R3 é um grupo representado pelas
R4 e R5 são cada um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z; Y é um átomo de nitrogênio ou CR6; R6 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z; Anel C1 é um anel benzeno ou um anel piridina, cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z; Anel C2 é um anel tiofeno opcionalmente ainda substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo substituinte Z; L1 é um grupo metileno opcionalmente substituído; e Anel C3 é um anel benzeno, um anel piridina ou um anel tiofeno, cada um deles é opcionalmente ainda substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo substituinte Z; [Grupo substituinte Z] (1) um grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, (3) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído, (4) um grupo C3-10 cicloalquilóxi opcionalmente substituído, (5) um átomo de halogênio, (6) um grupo ciano, (7) um grupo amino opcionalmente substituído, (8) um grupo C6-14 arilóxi opcionalmente substituído, e
(9) um grupo C1-6 alquiltio opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo representado pela é um grupo representado pelas Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio; Xa2 é (1) CRa em que Ra é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, ou (c) um grupo C1-6 alquila, ou (2) um átomo de nitrogênio; Xa3 é (1) CRa em que Ra é (a) um átomo de hidrogênio, ou (b) um grupo C1-6 alquila, ou (2) um átomo de nitrogênio; Xa4 é (1) CRa em que Ra é (a) um átomo de hidrogênio, ou (b) um grupo C1-6 alquila, ou (2) um átomo de nitrogênio; e
Xa5 é (1) CRa em que Ra é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo C1- 6 alcóxi, (c) um grupo C1-6 alcóxi, ou (d) um grupo C3-10 cicloalquila, ou (2) um átomo de nitrogênio; contanto que quando Xa5 é CRa, então pelo menos um de Xa1, Xa2 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio; Xb1 é CH ou um átomo de nitrogênio; Xb2 é CRb em que Rb é (a) um átomo de hidrogênio, ou (b) um grupo C1-6 alquila; Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; e Xb4 é CRb em que Rb é (a) um átomo de hidrogênio, ou (b) um grupo C1-6 alquila; R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e R3 é um grupo representado pelas
R4 é (1) um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio,
(2) um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo C3-10 cicloalquilóxi, ou (4) um átomo de halogênio; Y é um átomo de nitrogênio ou CR6 em que R6 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; e Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CR6) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio; R5 é um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; e Anel C2 é um anel tiofeno substituído apenas por R5.
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo representado pela é um grupo representado pelas Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio; Xa2 é CH; Xa3 é CH ou um átomo de nitrogênio; Xa4 é CH; e Xa5 é CH ou um átomo de nitrogênio; contanto que quando Xa5 é CH, então pelo menos um de Xa1 e Xa3 seja um átomo de nitrogênio;
Xb1 é CH; Xb2 é CH; Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila; e Xb4 é CH; R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e R3 é um grupo representado pelas C1 R4 Y ; R4 é um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; Y é um átomo de nitrogênio ou CH; e Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CH) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio.
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo representado pela é um grupo representado pelas Xa1 é CH ou um átomo de nitrogênio; Xa2 é CH; Xa3 é CH;
Xa4 é CH; e Xa5 é CH ou um átomo de nitrogênio; contanto que quando Xa5 é CH, então Xa1 é um átomo de nitrogênio; Xb1 é CH; Xb2 é CH; Xb3 é um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo C1-6 alquila; e Xb4 é CH; R1 e R2 são ambos átomos de hidrogênio; e R3 é um grupo representado pela C1 R4 Y ; R4 é um grupo C1-6 alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; Y é um átomo de nitrogênio ou CH; e Anel C1 é um anel benzeno (isto é, Y é CH) ou um anel piridina (isto é, Y é N), cada um deles é opcionalmente ainda substituído por um átomo de halogênio.
5. 6-(Difluorometóxi)-5-fluoro-N-[(pirazolo[1,5-b]piridazin- 3-il)metil]piridina-3-carboxamida ou um sal, caracterizado pelo fato de que seja do mesmo.
6. 3-Fluoro-N-[([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metil]-4- (trifluorometóxi)benzamida ou um sal, caracterizado pelo fato de que seja do mesmo.
7. 6-(Difluorometóxi)-5-fluoro-N-[(1-metil-1H-imidazo[1,2- b]pirazol-7-il)metil]piridina-3-carboxamida ou um sal, caracterizado pelo fato de que seja do mesmo.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto ou sal como definido na reivindicação 1.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um antagonista de um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B.
10. Medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, ou sintomas comportamentais e psicológicos da demência.
11. Composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uso na profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, ou sintomas comportamentais e psicológicos da demência.
12. Método de antagonização de um receptor de NMDA contendo a subunidade NR2B em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal como definido na reivindicação 1 ao mamífero.
13. Método para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, ou sintomas comportamentais e psicológicos da demência em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto ou sal como definido na reivindicação 1 ao mamífero.
14. Uso do composto ou sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um agente para a profilaxia ou tratamento de depressão maior, distúrbio bipolar, enxaqueca, dor, ou sintomas comportamentais e psicológicos da demência.
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