CN114728998A - 靶向cd73和腺苷受体的磺酰胺化合物 - Google Patents

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CN114728998A CN202080081657.9A CN202080081657A CN114728998A CN 114728998 A CN114728998 A CN 114728998A CN 202080081657 A CN202080081657 A CN 202080081657A CN 114728998 A CN114728998 A CN 114728998A
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加里马·普里亚达沙尼
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Abstract

本发明涉及式(I)的双特异性化合物作为CD73和腺苷受体的双重抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物或其药用盐或立体异构体或前药的药物组合物，以及此类化合物在治疗由CD73和/或腺苷受体，特别是A2aR或A2bR介导的疾病中的用途。

Description

靶向CD73和腺苷受体的磺酰胺化合物
相关申请
本申请要求享有2019年11月26日提交的印度临时申请号201941048228的权益；其说明书通过引用以其全部内容结合于本文中。
技术领域
本发明涉及由式(I)化合物表示的磺酰胺类化合物、其药物组合物和所述化合物的制备方法。本发明还涉及式(I)化合物或其药用盐作为CD73和腺苷受体的双重抑制剂以及用于治疗由CD73和腺苷受体介导的疾病的用途。
背景技术
抗癌免疫反应涉及细胞外ATP通过激活T细胞而阻断细胞增殖。然而，在肿瘤微环境中，两种细胞外膜结合酶(CD39和CD73)过表达并有效地将ATP水解为AMP，然后一旦通过CD39和CD73的活性产生，进一步转化为免疫抑制腺苷，腺苷与在肿瘤细胞上表达的A2A和A2B受体结合。这种信号传导能够增强肿瘤生长并直接促进肿瘤细胞增殖。此外，腺苷通过抑制CD4+细胞、T细胞、CTL、树突状细胞和NK细胞而抑制抗肿瘤细胞活性。腺苷还能激活免疫抑制细胞，如Tregs、髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，容许进一步抑制抗肿瘤活性。
CD73(也称为外-5'核苷酸酶或外-5'NTase)似乎是管理癌症的临床关键靶点。经由CD73阻断，靶向A2A或A2B受体或抑制腺苷信号传导能够代表肿瘤免疫疗法的有前景的辅助手段，因为由于CD73在癌细胞中过度表达或肿瘤微环境中的高腺苷水平，几种免疫治疗方法未能抑制肿瘤形成。免疫抑制性A2A和A2B腺苷受体的基因缺失或其药理失活能够防止通过低氧肿瘤微环境对抗肿瘤T细胞的抑制，从而促进全癌症斥拒过程。
这表明CD73/腺苷/A2A-A2B受体轴在保护正常和癌变组织免受免疫反应期间的附带损伤方面的关键作用。具体而言，证实了细胞外腺苷作用，从而证明CD73和A2A受体在肿瘤保护中的相关性。
最近使用两种单独抑制剂进行的遗传和药理学研究已经证实，CD73和A2aR的共同阻断导致比任何一种阻断更有效的抗肿瘤活性，部分原因是在缺乏A2aR的情况下CD73表达增加所致(Young et al.，2016，Cancer Cell 30,391–403，September 12,2016)。
影响CD73抑制剂设计的关键因素：a)使用靶向CD73的抗体，与其他抗体靶点一样，能够通过抗体工程化而降低与Fc受体接合的能力。在这种情况下，CD73在正常组织中的广泛表达可能会导致使用能够产生Fc受体介导的抗体依赖性细胞毒性的抗体的安全性问题。例如，考虑到上述原因，MEDI9447引入了消除Fc接合的突变，但相比之下，这降低了MEDI9447的功效，这在抗肿瘤免疫中显示出明显的积极作用，证明了Fc与抗CD73抗体的接合；b)相比之下，与mAb方法相比，小分子展示出多种优势，如口服生物利用度、更大肿瘤微环境暴露和不同制剂克服药代动力学和/或药效学挑战的机会。
对于小分子，重要的是要考虑分子在肿瘤微环境中与AMP是否是竞争性或非竞争性的，因为预计非竞争性抑制剂的活性与细胞外AMP无关，但相比之下，竞争性抑制剂的功效可能会因存在高浓度内源性底物而降低。尽管双特异性单克隆抗体是一种工程化分子，会同时与两种不同类型的抗原结合，这一概念正在不断发展，但针对两个靶点的小分子却是例外。
本发明的目的是通过设计具有集成药效团的双特异性小分子而实现双靶点方法，该药效团能够结合“CD73”和“腺苷受体”并通过非竞争性/变构的抑制剂方法和A2aR作为正构结合位点靶向CD73以单分子实现与现有单特异性化合物相当的功效，这可能是完全钝化腺苷促肿瘤作用的最佳方法。
发明内容
本文提供了用于治疗由CD73和腺苷受体介导的疾病或病症的双特异性化合物及其药物组合物。
在一方面中，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0003660396750000021
或其药用盐或立体异构体或前药；
其中，
X1是C或N；
A是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的可选稠合5-6元杂芳环；其中如果A不存在，L连接到含有X1的6元环上；
L代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中一个或多个C原子被N或O取代；并且亚烷基、亚烯基和亚炔基每个都可选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的取代基取代；
B代表-O-或-NR5d-；
B1、B2和B3各自独立地代表-N-或-CX2-；
X2代表氢、烷基、环烷基、芳基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；
R1在每次出现时独立地代表烷基、-NRaRb、卤素、卤代烷基、-CONRaRb、-ORa、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基每个都被1次、2次或3次出现的R3取代；
可替代地，任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；
R2代表氢、卤素、烷基、羟基或环烷基；
R3代表氢、氧代、卤素、氨基、烷基、酰胺基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R4代表氢、羟基、卤素或烷基；
Ra和Rb各自独立地代表氢、烷基、卤代烷基、酯、-COO-烷基、Aaa或-CO-Aaa；其中所述烷基链中的1或2个C原子可选地被O取代；所述烷基可选地被烷氧基或氧代基取代；
Aaa是选自Ala、Ser、Thr、Cys、Val、Leu和Ile的氨基酸残基；其中其C端是游离端，被酰胺化或酯化；并且其N端为游离端或是Boc保护的；
R5a是芳基或5-或6-元杂芳基；
R5b、R5c和R5d各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、-COO-烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中所述烷基链中的1或2个C原子可选地被O取代；并且所述烷基可选地被烷氧基或氧代基取代；
“n”是选自0、1、2、3和4的整数。
在还有的另一方面中，本发明提供一种包含式(I)化合物或其药用盐或立体异构体或前药和至少一种药用赋形剂(例如，药用载体或稀释剂)的药物组合物。
在另一方面中，本发明提供用于治疗依赖于抑制CD73活性和阻断腺苷受体信号传导的疾病或病症的药物组合物。
在还有的另一方面中，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐或立体异构体或前药的制备。
在另一个方面中，本发明提供了通过将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐或立体异构体或前药给予有此需要的受试者例如人而治疗癌症的方法。
具体实施方式
本发明涉及充当CD73和腺苷受体双重抑制剂的双特异性化合物以及包含所述化合物的药物组合物。
本发明还涉及所述化合物和包含所述化合物的组合物用于治疗和/或预防由CD73和腺苷受体介导的多种疾病和病症的用途。
在某些实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物，
Figure BDA0003660396750000041
或其药用盐或立体异构体或前药；
其中，
X1是C或N；
A是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的可选稠合5-6元杂芳环；其中如果A不存在，L连接到含有X1的6元环上；
L代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中一个或多个C原子被N或O取代；亚烷基、亚烯基和亚炔基每个都可选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的取代基取代；
B代表-O-或-NR5d-；
B1、B2和B3各自独立地代表-N-或-CX2-；
X2代表氢、烷基、环烷基、芳基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；
R1在每次出现时独立地代表烷基、-NRaRb、卤素、卤代烷基、-CONRaRb、-ORa、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基每个都被1次、2次或3次出现的R3取代；
可替代地，任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；
R2代表氢、卤素、烷基、羟基或环烷基；
R3代表氢、氧代、卤素、氨基、烷基、酰胺基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R4代表氢、羟基、卤素或烷基；
Ra和Rb各自独立地代表氢、烷基、卤代烷基、酯、-COO-烷基、Aaa或-CO-Aaa；其中，所述烷基链中的1或2个C原子可选地被O取代；所述烷基可选地被烷氧基或氧代基取代；
Aaa是选自Ala、Ser、Thr、Cys、Val、Leu和Ile的氨基酸残基；其中其C端是游离端，被酰胺化或酯化；其N端是游离端或是Boc保护的；
R5a是芳基或5-或6-元杂芳基；
R5b、R5c和R5d各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、-COO-烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中所述烷基链中的1或2个C原子可选地被O取代；并且所述烷基可选地被烷氧基或氧代基取代；
“n”是选自0、1、2、3和4的整数。
在某些实施方式中，R1在每次出现时独立地代表烷基、卤素、卤代烷基、-CONH2、-OH或-OCO-Aaa。在某些实施方式中，R1在每次出现时独立地代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3。
在某些实施方式中，任何两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；其中R3代表氧代、卤素、烷基或羟基。
在某些实施方式中，任何两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000061
在某些实施方式中，R2是氢、卤素、烷基或羟基。在式(I)的某些实施方式中，R2是氢或烷基。在式(I)的某些具体实施方式中，R2是氢。
在某些实施方式中，R4代表氢、羟基或卤素。在某些实施方式中，R4代表氢、羟基、-F或-Cl。
在某些实施方式中，A是选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑的稠合5元杂芳环。在某些实施方式中，A是稠合吡咯环或稠合吡唑环。在某些实施方式中，如果A不存在，L连接到含有X1的6元环。在某些实施方式中，如果A是稠合的5元杂芳基环，则在A环中R4被取代。
在某些实施方式中，L代表-(C1-C6)亚烷基-、-(C2-C6)亚烯基-或-(C2-C6)亚炔基-，其中一个或多个C原子被N或O原子取代。在某些实施方式中，L代表-(C1-C6)亚烷基-，其中一个或多个-CH2-基团被-NH-或-O-基团取代。
在某些实施方式中，L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-NHCH2-、-NH(CH2-CH2)-、-NH(CH2-CH2-CH2)-、-OCH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-。在某些实施方式中，L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-或-NH(CH2-CH2)-。
在某些实施方式中，B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-。
在某些实施方式中，每个B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-。
在某些实施方式中，R5a是5-或6-元杂芳基。在某些实施方式中，R5a是5元杂芳基。在某些实施方式中，R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基。在某些实施方式中，R5a是呋喃基。
在某些实施方式中，R5b和R5c各自独立地代表氢、酰基或酯。在某些实施方式中，R5b是氢。在某些实施方式中，R5c代表氢、酰基或酯。
在某些实施方式中，本发明提供式(I)化合物或其药用盐或立体异构体或前药；其中，
X1是C或N；
R1在每次出现时独立代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000071
R2是氢；
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
A是稠合吡咯环或稠合吡唑环；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-或-NH(CH2-CH2)-；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；
“n”是选自0、1、2和3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐；其中，X1是C或N；
A是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的可选稠合5-6元杂芳环；其中如果A不存在，L与含有X1的6元环相连；
L代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中一个或多个C原子被N或O取代；亚烷基、亚烯基和亚炔基每个都可选地被一个、两个或三个选自氢、卤素、羟基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的取代基取代；
B代表-O-或-NR5d-；
B1、B2和B3各自独立地代表-N-或-CX2-；
X2代表氢、烷基、环烷基、芳基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；
R1在每次出现时独立地代表烷基、-NRaRb、卤素、卤代烷基、-CONRaRb、-ORa、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基每个都被1次、2次或3次出现的R3取代；
可替代地，任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；
R2代表氢、卤素、烷基、羟基或环烷基；
R3代表氢、氧代、卤素、氨基、烷基、酰胺基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R4代表氢、羟基、卤素或烷基；
Ra和Rb各自独立地代表氢、烷基或卤代烷基；
R5a是芳基或5-或6-元杂芳基；
R5b、R5c和R5d各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基；
“n”是选自0、1、2、3和4的整数。
在某些实施方式中，本发明提供了式(IA)的化合物，
Figure BDA0003660396750000091
或其药用盐或立体异构体或前药；其中，X1、R1、R4、L、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5c和‘n’如式(I)化合物中定义。
在式(IA)的某些实施方式中，B代表-O-或-NR5d-；并且R5d代表氢或烷基。在式(IA)的某些实施方式中，B代表-O-、-NH-或-NCH3-。
在式(IA)的某些实施方式中，B代表-O-或-NH。
在式(IA)的某些实施方式中，R4是氢、羟基或卤素。在式(IA)的某些实施方式中，R4是氢、羟基、-F或-Cl。
在式(IA)的某些实施方式中，R5a是苯基或5-或6-元杂芳基。在式(IA)的某些实施方式中，R5a是5-或6-元杂芳基。在式(IA)的某些实施方式中，R5a是5元杂芳基。在式(IA)的某些实施方式中，R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基。在式(IA)的某些实施方式中，R5a是呋喃基。
在式(IA)的某些实施方式中，R5b和R5c各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、环烷基、芳基、芳烷基、5-或6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基或杂芳烷基。在式(IA)的某些实施方式中，R5b和R5c各自独立地代表氢、酰基或酯。在式(IA)的某些实施方式中，R5c是氢。在某些实施方式中，R5b代表氢、酰基或酯。在某些实施方式中，R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2。
在式(IA)的某些实施方式中，L代表-(C1-C6)亚烷基-，其中一个或两个C原子被N或O取代。
在式(IA)的某些实施方式中，L代表-(CH2)m-，其中m代表选自1、2、3或4的整数。在某些实施方式中，L代表-(CH2)1-4-。在某些实施方式中，L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-。
在式(IA)的某些实施方式中，L代表-NH(CH2)1-3-，其中m代表选自1、2或3的整数。在某些实施方式中，L代表-NH-(CH2)1-3-。在某些实施方式中，L代表-NHCH2-、-NH(CH2-CH2)-或-NH(CH2-CH2-CH2)-。
在某些实施方式中，本发明提供式(IA)化合物或其药用盐或立体异构体或前药；其中
X1是C或N；
R1在每次出现时独立代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000101
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-或-NH(CH2-CH2)-；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；
“n”是选自0、1、2和3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供式(IB)的化合物，
Figure BDA0003660396750000102
或其药用盐或立体异构体或前药；并且
X1、R1、R4、L、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5c和‘n’如式(I)化合物中定义。
在某些实施方式中，R1在每次出现时独立地代表烷基、-NRaRb、卤素、卤代烷基、-CONH2或-ORa；其中Ra和Rb独立地代表氢、Aaa或-CO-Aaa。在某些实施方式中，Aaa是选自Ala、Ser、Thr、Cys、Val、Leu和Ile的氨基酸残基；其中其C端是游离端，被酰胺化或酯化；其N端是游离端或是Boc保护的。
在某些实施方式中，Ra是氢或-CO-Aaa；其中Aaa是C端被酯化的Val残基。
在某些实施方式中，Ra是氢或-CO-Aaa；其中Aaa是C端游离(例如，-CO2H形式)的Val残基。
在某些实施方式中，Ra是氢或-CO-Aaa；其中Aaa是C端游离(例如，-CO2-烷基形式)的Val残基。
在某些实施方式中，Ra是氢或-CO-Aaa；其中Aaa是C端游离(例如，-CONH2形式)的Val残基。在式(IB)的某些实施方式中，R1在每次出现时都独立地表示-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3。
在式(IB)的某些实施方式中，任何两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000111
在某些实施方式中，L代表-(C1-C6)亚烷基-或-(C2-C6)亚烯基-，其中(C1-C6)亚烷基和(C2-C6)亚烯基的一个或多个C原子被N或O原子取代。
在某些实施方式中，B1和B3各自独立地代表-N-或-CX2-；B2代表-N-；其中X2如式(I)化合物中定义。在式(IB)的某些实施方式中，B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-。
在某些实施方式中，X2代表氢、烷基、环烷基、苯基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基。在式(IB)的某些实施方式中，X2代表氢。
在式(IB)的某些实施方式中，
X1是C或N；
L代表(C1-C6)亚烷基，其中(C1-C6)亚烷基的一个或多个C原子被N或O原子取代；
B代表-O-或-NH-；
B1和B3各自独立地表示-N-或-CX2-；B2代表-N-；
X2代表氢或烷基；
R1在每次出现时独立地代表烷基、-NH2、卤素、卤代烷基、-CONH2或-OH；或者
任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；
R3代表氢、氧代、卤素、羟基、环烷基、芳基或5-或6-元杂芳基；
R4为氢、羟基或卤素；
R5a是5元或6元杂芳基；
R5b和R5c各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、环烷基、苯基、芳烷基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；
“n”是选自1、2和3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供式(IB)化合物或其药用盐或立体异构体或前药；其中
X1是C或N；
R1在每次出现时独立代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000121
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；
“n”是选自0、1、2和3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供式(IC)化合物，
Figure BDA0003660396750000131
或其药用盐或立体异构体或前药；并且
X1、R1、R4、L、B1、B3、R5b、R5c和‘n’如式(I)化合物中定义。
在某些实施方式中，X2代表氢。
在某些实施方式中，R1在每次出现时独立地代表-NH2、卤素、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3。在式(IC)的某些实施方式中，R1在每次出现时独立地代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3。
在某些实施方式中，任何两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；R3代表氢、氧代、卤素或羟基。
在某些实施方式中，本发明提供式(IC)化合物或其药用盐或立体异构体或前药；其中
X1是C或N；
R1在每次出现时独立代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任何两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000141
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；
“n”是选自0、1、2和3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供式(ID)化合物，
Figure BDA0003660396750000142
或其药用盐或立体异构体或前药；并且
R1、R4、L、B1、B3、R5b和‘n’如式(I)化合物中定义。
在式(ID)的某些实施方式中，B3代表-N-或-CH-。
在式(ID)的某些实施方式中，R5b代表氢、酰基、-COOCH2CH(CH3)2。
在式(ID)的某些实施方式中，L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-。
在某些实施方式中，本发明提供式(ID)化合物或其药用盐或立体异构体或前药；其中
R1在每次出现时独立代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000151
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-；
B1和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
“n”是选自0、1、2和3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供式(IE)的化合物，
Figure BDA0003660396750000152
或其药用盐或立体异构体或前药；其中，
X1、R1、R4、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5c和‘n’如式(I)化合物中定义。
在式(IE)的某些实施方式中，(-CH2-)1-4代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-。
在式(IE)的某些实施方式中，B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-。
在式(IE)的某些实施方式中，R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；而R5c是氢。
在某些实施方式中，本发明提供式(IE)化合物或其药用盐或立体异构体或前药；其中
X1是C或N；
R1在每次出现时独立代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000161
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；
“n”是选自0、1、2和3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供式(IF)的化合物，
Figure BDA0003660396750000162
或其药用盐或立体异构体或前药；其中，
X1、R1、R4、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5c和‘n’如式(I)化合物中定义。
在某些实施方式中，B代表-NR5d-；其中R5d代表氢或烷基。
在某些实施方式中，B1代表N。在某些实施方式中，B2代表N或CH。在某些实施方式中，B2代表N。在某些实施方式中，B3代表N。
在某些实施方式中，X2代表氢或烷基。
在某些实施方式中，R5代表氢、烷基、酰基或酯。在某些实施方式中，R5c代表氢。
在另外的实施方式中，R5d代表氢或烷基。
在式(IE)的某些实施方式中，R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；而R5c是氢。
在某些实施方式中，本发明提供式(IF)化合物或其药用盐或立体异构体或前药；其中
X1是C或N；
R1在每次出现时独立代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure BDA0003660396750000171
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；
“n”是选自0、1、2和3的整数。
在某些特定实施方式中，由
Figure BDA0003660396750000172
表示的式(I)化合物的基团代表以下基团，其中
Figure BDA0003660396750000173
代表与式(I)化合物的连接点：
Figure BDA0003660396750000181
在某些具体实施方式中，
Figure BDA0003660396750000182
包括：
Figure BDA0003660396750000183
在某些实施方式中，
Figure BDA0003660396750000184
包括：
Figure BDA0003660396750000191
在某些具体实施方式中，
Figure BDA0003660396750000192
是
Figure BDA0003660396750000193
在式(I)的某些实施方式中，其中R1在每次出现时独立地表示-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3。
在某些实施方式中，任何两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N和O的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被氧代基取代。
在一些实施方式中，R4代表氢、卤素或烷基。在一些具体实施方式中，R4代表氢、卤素。在某些实施方式中，R4代表氢。
在式(I)化合物的某些实施方式中，L代表(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基每个都可选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、卤代烷基、氨基、酰氨基、(C1-C6)烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的取代基取代。
在某些实施方式中，L代表(C1-C3)亚烷基、(C2-C3)亚烯基或(C2-C3)亚炔基，(C1-C3)亚烷基、(C2-C3)亚烯基或(C2-C3)亚炔基每个都可选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、卤代烷基、氨基、酰胺基、(C1-C3)烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的取代基取代。
在某些实施方式中，L代表(C1-C3)亚烷基或(C2-C3)亚炔基，(C1-C3)亚烷基或(C2-C3)亚炔基每个都可选地被选自卤素、羟基和(C1-C3)烷基的取代基取代。
在式(I)的某些实施方式中，其中R1代表环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基每个都被1次、2次或3次出现的R3取代；其中R3是氢、氧代、卤素、氨基、烷基、酰胺基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
在某些实施方式中，n是选自0、1、2、3和4的整数。在某些实施方式中，n是选自0、1、2和3的整数。在某些实施方式中，n是选自1、2和3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐或立体异构体或前药；用于治疗受试者中由CD73和腺苷受体(A2aR和/或A2bR)介导的疾病或病症。
在某些实施方式中，本发明提供了选自以下的化合物：
Figure BDA0003660396750000201
Figure BDA0003660396750000211
Figure BDA0003660396750000221
或其药用盐或立体异构体或前药。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同含义。正如在本说明书和所附权利要求中所用，除非相反说明，以下术语具有为了便于理解本发明而指明的含义。
除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”涵盖复数指代。
正如本文所用，术语“可选的”或“可选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例以及不发生的实例。例如，“可选取代的烷基”是指烷基可以被取代以及烷基未被取代的事件或情况。作为另一个实例，“可选的杂芳基”是指可以存在杂芳基以及杂芳基不存在的事件或情况。
术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有取代氢的取代基的部分。应当理解的是，“取代”或“被...取代的”包括隐含条件，即这种取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，并且该取代产生稳定的化合物，例如，它不会自发地进行如通过重排、环化、消除等进行的转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面中，所允许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，所允许的取代基能够是一种或多种的并且是相同或不同的。为了本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子化合价的有机化合物任何允许的取代基。除非特别说明，否则取代基能够包括本文所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(例如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如，硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、氧代、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将会理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未取代的”，否则本文提及的化学部分应该理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含包括取代的和未取代的变体。
正如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括，但不限于，C1-C10直链烷基或C3-C10支链烷基。优选“烷基”是指C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基。最优选“烷基”是指C1-C4直链烷基或C3-C8支链烷基。“烷基”的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基和4-辛基。“烷基”基团可以可选地被取代。
如本文所用，术语“酰基”是指-CO-R，其中R是所定义的烷基。在一些实施方式中，酰基包含(C1-C6)烷基。示例性酰基包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、叔丁基乙酰基和丁酰基。
如本文所用，术语“酯”是指ROCO-，其中R是所定义的烷基。示例性酯基包括，但不限于，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和戊氧羰基。
如本文所用，术语“亚烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链或其组合的碳链。优选“亚烯基”是指(C2-C6)亚烯基。“亚烯基”的实例包括，但不限于，亚乙烯基、亚烯丙基、亚异丙烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、1-亚丙烯基、2-亚丁烯基和2-甲基-2-亚丁烯基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指含有一个或多于一个碳-碳单键的二价直链或支链烃部分。“亚烷基”的实例包括，但不限于，-CH2-、-CH2-CH2-和-CH(CH3)-CH2-。
如本文所用，术语“亚炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的二价直链或支链烃部分。“亚炔基”的实例包括，但不限于，亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中卤素和烷基如本文所述。术语“卤代”在本文中可与术语“卤素”互换使用，是指F、Cl、Br或I。“卤代烷基”的实例包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“羟基”或“羟基基团”是指-OH。
如本文所用，术语“氧代”是指＝O基团。
如本文所用，“氨基”是指-NH2基团。如本文所用，“酰胺基”是指-CONH2基团。
如本文所用，术语“酰胺化C-末端”是指酰胺形式的氨基酸C-末端。
如本文所用，术语“酯化的C-末端”是指酯形式的氨基酸的C-末端。
如本文所用，术语“游离C-末端”是指-CO2H形式的氨基酸C-末端。
如本文所用，术语“游离N-末端”是指-NH2形式的氨基酸N-末端。
如本文所用，术语“Boc-保护的N-末端”是指氨基酸的N-末端被叔丁氧羰基保护基(BOC基团)保护。
术语“立体异构体”是指式(I)化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，无论它们是手性的还是当它们带有一个或多个双键时。当式(I)和相关式的化合物是手性的时，它们能够是以外消旋或光学活性形式存在。应当理解的是，本发明涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，以及d-异构体和l-异构体及其混合物。化合物的各立体异构体能够由含有手性中心的市售起始原料或通过制备对映异构体产物的混合物然后分离，如转化为非对映异构体混合物，接着分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体或本领域已知的任何其他合适的方法而合成制备。具体立体化学的起始化合物要么是市售的，要么能够通过本领域已知的技术制备和拆分。此外，本发明的化合物可以以几何异构体的形式存在。本发明包括所有顺式(cis-)、反式(trans-)、同(syn-)、反(anti-)、反-(E)和顺-(Z)异构体及其合适混合物。
如本文所用，单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指-C3-C10饱和环状烃环。环烷基可以是单环，其通常包含3-7个碳环原子。单环环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。可替代地，环烷基可以是多环的，或包含不只一个环。多环环烷基的实例包括桥接的、稠合的和螺环的碳环基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH和C(O)的杂原子或杂基而其余环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫组成的组中的3-至15-元非芳族的饱和或部分饱和的单环或多环环系统。术语“杂环烷基”还是指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH和C(O)的杂原子或杂基的桥连双环系统。“杂环烷基”的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、1,3-噁嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基、二氧化硫代吗啉基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、氮杂-双环辛基、氮杂环辛烷基、色满烷基(苯并二氢吡喃基(chromanyl))、呫吨基及N-氧化物。杂环烷基取代基的连接能够通过碳原子或杂原子发生。杂环烷基可以可选地被一个或多个上述组的一个或多个合适基团取代。优选“杂环烷基”是指选自由氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基及其N-氧化物组成的组中的5-至6-元环。所有杂环烷基可选地被一个或多个上述基团取代。
如本文所用，术语“杂芳基”除非特别说明，是指包含5-20个环原子，合适地5-10个环原子的芳族杂环系统，其可以是单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环，三环、多环或螺环)。优选“杂芳基”是5-6元环。环可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中N或S原子可选地被氧化或N原子可选地被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位置可以共价连接到所定义的化学结构。
杂芳基的实例包括，但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、肉桂基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉基、吲嗪基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基等。优选“杂芳基”是指选自由呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、肉桂基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基组成的组中的5-至6-元环。更优选吡唑基、吡啶基、噁唑基和呋喃基。所有杂芳基可选地被一个或多个上述基团取代。
如本文所用，术语“杂芳烷基”是指其中“烷基”基团被一个或多个“杂芳基”基团取代的基团。
如本文所用，术语“芳基”是约6-14个碳原子的可选取代的单环、双环或多环芳族烃环系统。C6-C14芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、联苯基、蒽基、芴基、茚满基、联苯烯基和苊基。芳基可以未取代或被一个或多个合适的基团取代。
如本文所用，术语“芳烷基”是指其中“烷基”基团被一个或多个“芳基”基团取代的基团。
如本文所用，“氨基酸残基”是指与母氨基酸具有结构相似性的部分。氨基酸残基可以通过残基的氨基或残基的羧酸酸酯基团共价键合到另一个化学部分(即，-NH2或-OH的氢原子被另一个化学部分的键取代)。
如本文所用，术语“杂原子”是指硫、氮或氧原子。
如本文所用，术语“化合物”包括本发明中公开的化合物。
如本文所用，术语“包括”或“包含”通常以包括的含义使用，即允许存在一个或多个特征或组件。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“或”是指“和/或”。
如本文所用，术语“包括了”以及其他形式，如“包括”、“包括的”和“包括有”是非限制性的。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。
本文所述的化合物(例如，其中Ra不是氢的化合物)可以是前药。当提及本文所述的前药时，术语“前药”(例如，与前药部分键合的双重CD73和A2aR抑制剂化合物部分)是指包括双重CD73和A2aR抑制剂化合物部分和前药部分的化合物。“前药部分”是前药中可以从前药上裂解导致前药的非前药部分的活性增加的部分，例如，相对于其前药具有增加的活性的双重CD73和A2aR抑制剂化合物。在某些实施方式中，本文所述的化合物是前药，其中前药部分在前药降解之时从双重CD73和A2aR抑制剂化合物部分释放。
在某些实施方式中，前药的降解包括-ORa的裂解，其中Ra不是氢。在某些实施方式中，前药的降解包括-Ra的裂解，其中Ra不是氢。本领域普通技术人员会理解，CD73和A2aR双重抑制剂化合物部分仅包括与本文提供的化学相容的用于将双重CD73和A2aR抑制剂化合物部分连接到前药部分并从其前药释放双重CD73和A2aR抑制剂化合物(例如，体内)的那些化合物。在实施方式中，前药的降解会释放活性剂(例如，双重CD73和A2aR抑制剂)。在此类化合物中，与完整前药的活性水平相比，所得活性剂包括更高水平的活性。
如本文所用，术语“药物组合物”是指含有治疗有效量的至少一种式(I)或(IA)或(IB)的化合物或其药用盐或立体异构体或前药和药用载体的组合物。
药物组合物通常含有约1wt％-99wt％，例如，约5wt％-75wt％或约10wt％-约30wt％的式(I)或(II)化合物或其药用盐或立体异构体或前药。式(I)化合物或其可药用盐或其立体异构体或前药在药物组合物中的量可以为约1mg-约1000mg或约2.5mg-约500mg或约5mg-约250mg或落入1mg-1000mg或高于或低于上述范围的更宽范围内的任何范围。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗了”和“治疗的”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
如本文所用，术语“预防”、“预防了”和“预防的”是指预防疾病发作和/或其伴随症状或阻止受试者患上疾病的方法。如本文所用，“预防”、“预防了”和“预防的”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者患疾病的风险。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，而最优选人。
正如本文所用，术语“治疗有效量”是指式(I)化合物或其药用盐或立体异构体或前药的量；或包含式(I)化合物或其药用盐或立体异构体或前药的组合物，在患有CD73和/或腺苷受体介导的疾病或病症的特定患者中有效产生所需的治疗反应。具体而言，术语“治疗有效量”包括式(I)化合物或其药用盐或立体异构体或前药的量，当给药时，其诱导待治疗的疾病或病症的积极改变或足以预防或在一定程度上减轻受试者中正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状。关于化合物的治疗量，在合理的医学判断范围内，也能够考虑用于治疗受试者的化合物的量足够低而避免过度或严重的副作用。化合物或组合物的治疗有效量将随着所治疗的具体病症、所治疗或预防的病症的严重程度、治疗持续时间、联合疗法性质、最终用户的年龄和身体状况而变化，具体化合物或组合物会采用所利用的特定药用载体。
“药用”是指适用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均无不良影响的药物组合物，并且包括适用于兽医和人类药物用途的那些。
“药用盐”是指本发明的化合物与合适的酸或碱反应而得到的产物。本发明化合物的药用盐包括衍生自合适的无机碱的那些，如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn盐；药用无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物(式(I)化合物)能够与各种有机碱如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍形成药用盐。合适的碱盐包括，但不限于，铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。在某些实施方式中，药用盐包括衍生自无机碱的盐，如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn盐。在某些实施方式中，药用盐包括Na、K、Ca和Mg盐。
本发明还提供配制所公开的化合物用于药物给药的方法。
在一个优选的实施方式中，当此类药物组合物用于人类给药，特别是用于侵入性给药途径(即，避免通过上皮屏障转运或扩散的途径，如注射或植入)时，水溶液是无热原的或基本上无热原的。例如，可以选择赋形剂以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织器官。药物组合物可以是剂量单位形式，如片剂、胶囊(包括易开胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。该组合物还可以存在于透皮递送系统中，例如，皮肤贴剂。该组合物也能够存在于适合局部给药的溶液中，如滴眼剂。
在某些实施方式中，本发明提供了包含式(I)化合物及其药用盐或立体异构体或前药的药物组合物。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗和/或预防与CD73和/或腺苷受体(特别是A2aR或A2bR)相关的疾病和/或病症的药物组合物。
在某些实施方式中，依赖于CD73和/或A2aR的疾病或病症包括癌症。
在进一步的实施方式中，依赖于CD73-A2aR/A2bR的疾病或病症是癌症，包括但不限于，脑神经胶质瘤(brain gliomas)、成胶质细胞瘤(glioblastomas)、星形细胞瘤(astrocytomas)、多形性胞瘤(multiforme)、班纳延-佐纳纳综合征(bannayan-Zonanasyndrome)、考登病(Cowden disease)、莱尔米特-杜克洛斯病(Lhermitte-Duclosdisease)、乳腺癌(breast cancer)、结肠癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨癌、结直肠癌、生殖细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌(ductal adenocarcinoma)、腺鳞癌(adenosquamous carcinoma)、腺泡细胞癌(acinar cell carcinoma)、胰高血糖素瘤(glucagonoma)、胰岛素瘤(insulinoma)、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌、淋巴细胞T细胞白血病(lymphoblastic T cell leukemia)、慢性粒细胞白血病(chronic myelogenousleukemia)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)、毛细胞白血病(hairy-cell leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、急性粒细胞白血病(acute myelogenous leukemia)、慢性中性粒细胞白血病(chronicneutrophilic leukemia)、急性淋巴细胞T细胞白血病(acute lymphoblastic T cellleukemia)、浆细胞瘤(plasmacytoma)、免疫母大细胞白血病(immunoblastic large cellleukemia)、套细胞白血病()mantle cell leukemia、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病(megakaryoblastic leukemia)、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病(acutemegakaryocytic leukemia)、早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia)、红白血病(erythroleukemia)、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤(lymphoblastic T cell lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)、滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、膀胱癌、尿路上皮癌(urothelial cancer)、外阴癌(vulval cancer)、子宫/宫颈癌、子宫内膜癌(endometrialcancer)、肾癌、间皮瘤(mesothelioma)、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor))、神经内分泌癌、睾丸癌或病毒相关癌症。在某些实施方式中，该癌症可以是转移性癌症、难治性癌症或复发性癌症。
在某些实施方式中，本发明提供了本发明所公开的化合物在制备用于治疗癌症、更优选用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
在某些实施方式中，本发明提供了本发明所公开的化合物在治疗与CD73和/或腺苷受体相关的疾病或病症中的用途。
在某些实施方式中，本发明提供了化合物或其药用盐或立体异构体或前药用于治疗其中通过抑制CD73和/或腺苷受体而治疗、改善、减轻和/或预防其症状的疾病的用途。
在某些实施方式中，本发明的化合物能够选择性地结合和/或调节CD73和/或腺苷受体。
在某些实施方式中，预期本发明的化合物适用于治疗增殖性疾病，如癌症，包括但不限于，恶性肉瘤，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以以药物组合物形式给药于需要治疗血液恶性肿瘤的患者，所述血液恶性肿瘤包括，但不限于，白血病和淋巴瘤，包括但不限于，淋巴谱系的造血肿瘤、急性淋巴母细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病。
本发明的化合物可以作为单药物使用或作为其中该化合物与各种药用材料混合的药物组合物使用。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式进行给药。此类组合物能够使用制药领域众所周知的程序制备并且包含至少一种本发明的化合物。本专利申请的药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药用赋形剂。通常而言，药用赋形剂经监管机构批准或通常被认为对人类或动物使用是安全的。药用赋形剂包括，但不限于，载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、增粘剂和溶剂。
该药物组合物能够通过口服、肠胃外或吸入途径给药。肠胃外给药的实例包括通过注射给药、经皮给药、经粘膜给药、经鼻给药和经肺给药。
合适的载体的实例包括，但不限于，水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
该药物组合物还可以包含一种或多种药用助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任何组合。
该药物组合物可以是常规形式，例如，片剂、胶囊、溶液、混悬剂、注射剂或局部施用产品。此外，本发明的药物组合物可以经过配制而提供所需的释放曲线。
使用任何可接受的药物组合物给药途径都能够实施本发明化合物，以纯形式或以适当的药物组合物形式的给药。给药途径可以是将专利申请的活性化合物有效转运至适当或所需作用位点的任何途径。合适的给药途径包括，但不限于，经口、经鼻、经颊、经皮、皮内、透皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉内、尿道内、肌内或局部给药。
固体口服制剂包括，但不限于，片剂、胶囊(软或硬明胶)、糖衣丸(含有粉末或丸剂形式的活性成分)、锭剂(troche)和软锭剂(lozenge)。
液体制剂包括，但不限于，糖浆、乳剂和无菌可注射液体，如悬浮液或溶液。
化合物的局部剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、粉剂、溶液剂、滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料，并且可以含有适当的常规添加剂，如防腐剂、溶剂以帮助药物渗透。
本专利申请的药物组合物可以通过文献中已知的常规技术进行制备。
在某些实施方式中，本发明提供了包含本公开的化合物和赋形剂和/或药用载体的组合物，用于治疗依赖于CD73和腺苷受体的疾病或病症或障碍症。
用于治疗本文所述的疾病或病症的化合物的合适剂量能够由相关领域的技术人员确定。治疗剂量通常通过基于动物研究得到的初步证据在人体中进行剂量范围研究而确定。剂量必须足以产生所需的治疗益处而不引起不希望的副作用。本领域技术人员也能够很好地使用和调整给药方式、剂型和合适的药用赋形剂。所有的变化和修改都在本专利申请的范围内。
在某些实施方式中，疾病或病症能够通过腺能途径(adenosenergic pathway)治疗，例如，癌症，包括但不限于，脑神经胶质瘤(brain gliomas)、成胶质细胞瘤(glioblastomas)、星形细胞瘤(astrocytomas)、多形性胞瘤(multiforme)、班纳延-佐纳纳综合征(bannayan-Zonana syndrome)、考登病(Cowden disease)、莱尔米特-杜克洛斯病(Lhermitte-Duclos disease)、乳腺癌(breast cancer)、结肠癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌、淋巴细胞T细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金病淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。根据一个实施方式，本发明的化合物还能够在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，其与本文所述的那些相同，但化合物的一个或多个原子与被具有与通常在自然界中发现的原子的主要原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代。所指定的任何具体原子或元素的所有同位素都在本发明化合物及其用途的范围内。能够引入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的同位素标记化合物通常能够通过类似于在本文以下方案和/或实施例中公开的那些的程序，通过用同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。
以下缩写分别涉及本文中的定义：BMS—硼烷二甲基硫醚；CsF—氟化铯；DMSO—二甲基亚砜；DIPEA—N,N-二异丙基乙胺；NaHCO3—碳酸氢钠；EDC.HCl—EtOH—乙醇；EtOAc—乙酸乙酯；二噁烷.HCl—二噁烷中的盐酸；Na2SO4—硫酸钠；H2O—水；br—宽；℃—摄氏度；DMAP—4-二甲氨基吡啶；DMSO-d6—氘代二甲亚砜；CH2Cl2—DCM—二氯甲烷；DMF—N,N-二甲基甲酰胺；g—克；h—小时；1H—质子；HCl—盐酸；Hz—赫兹；J—耦合常数；K2CO3—碳酸钾；LCMS—液相色谱—质谱；HPLC—高效液相色谱；LiCl—氯化锂；LiOH—氢氧化锂；L-Boc缬氨酸—Boc保护L-缬氨酸；MeOH—甲醇；MeONa—甲醇钠；MeCN—甲基氰；MeI—碘甲烷；M—摩尔；MHz—兆赫兹(频率)；MS—质谱；mmol—毫摩尔；mL—毫升；min—分钟；mol—摩尔；M+—分子离子；m/z—质荷比；N—正态性；NaH—氢化钠；NMR—核磁共振；Et3N/TEA—三乙胺；ppm—百万分之几；rt/RT—室温；s—单峰；d—双峰，t-TBAB—四丁基溴化铵；Triplet-三峰；q—四重峰；m—多重峰；dd—双重双峰；td—三重双峰；qd—四重双峰；ddd—二重双重双峰；dt—双重三峰；ddt—二重双重三峰；p—五重峰；Pd(OAC)2—乙酸钯(II)；TBAB—四正丁基溴化铵；TLC—薄层色谱；THF—四氢呋喃；％—百分比；μ—微米；μL—微升；μM—微摩尔；和δ—德尔塔。
一般制备模式：
以下一般准则适用于此处描述的所有实验程序。除非另有说明，否则实验在氮气正压下进行，温度描述为外部温度(即，油浴温度)。从供应商处收到的试剂和溶剂无需进一步干燥或纯化即可直接使用。本文中提到的溶液中试剂的摩尔浓度是近似值，因为它没有通过用标准物先前滴定而验证。所有反应均在磁力搅拌棒下搅拌。通过丙酮/干冰或湿冰/盐冷却至零下温度。反应后使用硫酸镁和硫酸钠作为溶剂干燥剂，它们可互换使用。在减压或真空中除去溶剂或浓缩反应混合物是指在旋转蒸发器中蒸馏溶剂。
本发明的化合物可以通过合成化学方法制备，其实例如本文中所示。应当理解的是，该方法中的步骤顺序可以改变，试剂、溶剂和反应条件可以代替具体提及的那些，并且如果需要，脆弱部分可以进行保护和脱保护。
制备本发明化合物的方法的细节在实验部分详述。
本发明将通过一些实施例进行举例说明，这些实施例不应该解释而视为限制本发明的范围。
实验
除非另有说明，后处理(work-up)包括在有机相和水相之间分配反应混合物，分层和用无水硫酸钠干燥有机层，过滤和蒸发溶剂。除非另有说明，纯化包括通过硅胶色谱技术进行纯化，通常使用合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。
除非提及，否则本发明化合物的分析以本领域技术人员熟知的一般方法进行。已经参考某些优选实施方式描述了本发明，从说明书的考虑，其他实施方式对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明通过参考以下实施例进一步定义，详细描述本发明化合物的分析。
对本领域技术人员显而易见的是，可以对材料和方法都进行许多修改而不脱离本发明的范围。除非另有说明，一些中间体在没有进一步表征的情况下根据TLC结果用于下一步。
实施例中提供的MS(质谱)数据使用设备-API 2000LC/MS/MS/Triplequad获得；安捷伦科技(Agilent Technologies)/LC/MS/DVL/Singlequad；岛津(Shimadzu)LCMS-2020/Singlequad。
实施例中提供的NMR数据使用设备-1H-NMR：Varian 400MHz和Varian 300MHz获得。
使用设备-Agilent Technologies 1200Series；AgilentTechnologies1100Series；岛津(UFLC)Prominance；岛津Nexera-UHPLC对所提供的实施例进行HPLC。
除非另有说明，否则在
Figure BDA0003660396750000341
上进行化合物纯化。
制备实施例A1-A4的通用程序
Figure BDA0003660396750000342
反应条件：步骤(i)方法A：MeCN，RT，24h；方法B：DIPEA，DMF，100℃，2h；步骤(ii)吡啶，0℃-RT，16h。
步骤(i)：中间体3合成的通用程序
化合物2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(中间体1)按照Journal of Medicinal Chemistry,58(2)，718-738；2015中描述的程序由糠酰肼(furoic hydrazide)制备。
方法A：向2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(中间体1)在MeCN中的搅拌溶液，加入相关的胺(2)。将混合物在室温和氮气氛下搅拌24h。一旦TLC指示反应完成，将反应混合物真空浓缩而提供粗产物。然后通过combi-flash硅胶色谱法对其进行纯化。
方法B：向2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(中间体1)在DMF中的搅拌溶液，加入相关的胺(2)和DIPEA。将混合物在100℃加热并在室温和氮气氛下搅拌2小时。一旦TLC指示反应完成，将反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗品。它不经进一步纯化直接用于下一步。
N5-(3-氨基苄基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺的合成(3a)
按照步骤(i)：方法A中描述的通用程序，通过中间体1(350mg)和3-(氨基甲基)苯胺(2a，330mg，2.70mmol)的反应而制备标题化合物。粗产物通过combi-flash硅胶色谱法，使用4％MeOH/DCM作为洗脱液纯化，而获得标题化合物，为白色固体(170mg，43％)。LCMS：m/z 323.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(bs，2H)，7.85-7.83(m，2H)，7.03-6.91(m，2H)，6.66(d，J＝1.6Hz，1H)，6.50-6.39(m，3H)，5.00(s，2H)，4.39-4.35(m，2H)ppm。
N5-(4-氨基苄基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺的合成(3b)
按照步骤(i)：方法B中描述的通用程序，通过中间体1(600mg)和4-(氨基甲基)苯胺(2b，522mg，4.28mmol)的反应制备标题化合物，为灰白色固体(300mg，43％)。LCMS：m/z323.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(bs，2H)，7.85-7.75(m，2H)，7.04-7.03(m，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67-6.66(m，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，2H)，4.91(s，2H)，4.31-4.29(m，2H)ppm。
N5-(4-氨基苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺的合成(3c)
按照步骤(i)：方法B中描述的通用程序，通过中间体1(300mg)和4-(2-氨基乙基)苯胺(2c，291mg，2.13mmol)的反应制备标题化合物，为棕色固体(170mg，43％)。LCMS：m/z337.05(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(bs，2H)，7.86(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(d，J＝1.6Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H)，4.86(s，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.67-2.63(m，2H)ppm。
中间体4a和4b的合成：
3-氨基甲酰基(carbamoyl)-5-氯-4-羟基苯磺酰氯(中间体4a)：
根据国际公开WO2017153952中描述的实验程序，通过3-氯-2-羟基苯甲酰胺(7g，40.9mmol)与亚硫酰氯(thionyl chloride)(4mL)和氯磺酸(8mL)反应制备标题化合物。其无需进一步纯化即可用于下一步反应。产量：1.5g，50％；LC-MS：m/z 269.85(M+)。
3-氯-5-氟-4-羟基苯磺酰氯(中间体4b)：
根据国际公布WO2017153952中描述的实验程序，通过2-氯-6-氟苯酚(1.8g，12.3mmol)与亚硫酰氯(1mL)和氯磺酸(2mL)反应而制备标题化合物。无需进一步纯化即可用于下一步反应。产率：7.5g，68％；LC-MS：m/z 243.0(M-H+)。
步骤(ii)：实施例A1的制备
实施例A1：5-(N-(3-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)苯基)氨磺酰基))-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000361
在0℃下，向中间体(3a)(130mg)在吡啶中的搅拌溶液中加入3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯磺酰氯(4a，120mg，0.44mmol)。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌16h。一旦TLC指示反应完成，浓缩所述反应混合物而提供粗品化合物。粗品通过combi-flash(合并快速)硅胶色谱法随后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物，为白色固体(30mg，15％)。
LCMS：m/z 556.1(M+)；HPLC：99.39％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.04(bs，1H)，10.14(s，1H)，9.14(bs，1H)，8.33-7.90(m，5H)，7.85(s，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.08-6.94(m，3H)，6.66(s，1H)，4.44-4.40(m，2H)ppm。
实施例A2：5-(N-(4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000371
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体3b(100mg)和3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯磺酰氯(4a，110mg，0.41mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(15mg，7％)。LCMS：m/z 556.1(M+)；HPLC：95.88％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.00(bs，1H)，10.11(s，1H)，9.05(bs，1H)，8.43-8.31(m，2H)，8.15(bs，2H)，7.87-7.85(m，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-7.02(m，3H)，6.66(dd，J＝3.6Hz，2.0Hz，1H)，4.39-4.38(m，2H)ppm。
实施例A3：5-(N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5)]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000372
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体3c(100mg)和3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯磺酰氯(4a，88.3mg，0.32mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(45mg，28％)。LCMS：m/z 570.0(M+)；HPLC：99.30％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.05(bs，1H)，10.04(s，1H)，9.10(bs，1H)，8.29-8.13(m，4H)，7.85(s，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.02(m，3H)，6.67(d，J＝1.6Hz，1H)，3.41-3.30(m，2H)，2.77-2.67(m，2H)ppm。
实施例A4：N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-3-氯-5-氟-4-羟基苯磺酰胺
Figure BDA0003660396750000381
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体3c(150mg)和3-氯-5-氟-4-羟基苯磺酰氯(4b，117mg，0.48mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(30mg，12％)。LCMS：m/z 545.0(M+)；HPLC：99.97％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.73(s，1H)，11.68(bs，1H)，10.12(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.55-7.45(m，3H)，7.15-7.13(m，2H)，7.04-7.00(m，3H)，6.86-6.67(m，1H)，3.43-3.38(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)ppm。
实施例A5：5-(N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-3-羟基苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000382
步骤(i)：2-(1-羟基-2-硝基乙基)-5-硝基苯酚(6)的合成
在0℃下向硝基甲烷(0.48mL，8.982mmol)的无水MeOH(15mL)溶液中加入MeONa(0.485g，8.982mmol)并将溶液在室温搅拌2小时。然后在0℃下加入2-羟基-4-硝基苯甲醛(5，1g，5.988mmol)并在室温搅拌3小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用冰水(10mL)淬灭并用2N HCl酸化。用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到粗产物，使用15％EtOAc/己烷作为洗脱剂，将其用硅胶色谱法纯化，以得到标题化合物，为红色凝胶(1.0g，74％)。LC-MS：m/z 227(M-H+)。
步骤(ii)：(E)-5-硝基-2-(2-硝基乙烯基)苯酚(7)的合成
室温下向中间体6(1g，4.385mmol)的水(5mL)溶液中，室温下加入氢化三正丁基锡(2mL)，并将反应混合物在80℃下微波加热30min。将混合物冷却至室温并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。粗品使用12％EtOAc/己烷作为洗脱液采用硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.35g，63％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ11.86(bs，1H)，8.27(d，J＝13.6Hz，1H)，8.17(d，J＝13.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)7.72-7.68(m，2H)ppm。
步骤(iii)：5-氨基-2-(2-氨基乙基)苯酚(8)的合成
向10％碳(charcoal)载钯(0.2g)在MeOH中的搅拌溶液中，加入(E)-5-硝基-2-(2-硝基乙烯基)苯酚(7，0.75g，3.751mmol)的MeOH溶液。将所得悬浮液在H2气球(50psi)下室温搅拌16小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物通过
Figure BDA0003660396750000391
床过滤。用MeOH(25mL×2)洗涤
Figure BDA0003660396750000392
床，并将合并的有机层在真空下干燥而获得标题化合物(0.160g，28％)。LC-MS：m/z 153.1(M+H+)。
步骤(iv)：5-氨基-2-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯酚(9)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.16g)和5-氨基-2-(2-氨基乙基)苯酚(8，0.279g，1.05mmol)反应而制备标题化合物(0.18g，粗品)。LCMS：m/z 353.1(M+H+)。
步骤(v)：5-(N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-3-羟基苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺的合成(实施例-A5)
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体9(0.1g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.077g，0.28mmol)反应制备标题化合物，为白色固体(0.004g，1.3％)。LCMS：m/z 586.1(M+H+)；LCMS：99.07％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.02(s，1H)，9.91(bs，1H)，9.52-9.48(m，1H)，8.23-8.03(s，4H)，7.86-7.73(m，2H)，7.46-7.36(m，1H)，7.05-6.92(m，2H)，6.68-6.49(m，4H)，3.40-3.37(m，2H)，2.68-2.66(m，2H)ppm。
实施例A6&A7的制备
步骤(i-a)：2-氰基-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(12a)的合成
0℃下向1,2-二氟-4-硝基苯(10a，3g)在MeCN中的搅拌溶液中加入氰基乙酸乙酯(11，2.55g，22.64mmol)和K2CO3。将所得混合物在90℃加热16小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗标题化合物。然后将其通过使用0-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱法纯化而获得标题化合物(4g，83％)。
LC-MS：m/z 250.95(M-H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.10-8.07(m，1H)，7.97(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，5.03(s，1H)，4.26-4.23(m，2H)，1.27-1.25(m，3H)ppm。
步骤(i-b)：2-氰基-2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(12b)的合成
按照步骤(i-a)中所述的实验方案，通过1,3-二氟-4-硝基苯(10b，3g)和氰基乙酸乙酯(11，2.55g，22.64mmol)反应制备标题化合物：得到中间体12b(4.5g，94％)。LC-MS：m/z252.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32-8.28(m，1H)，7.51(dd，J＝8.8Hz，3.2Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，5.69(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝6.8Hz，1H)ppm。
步骤(ii-a)：2-(2-氟-4-硝基苯基)乙腈(13a)的合成
0℃下向2-氰基-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(12a，4g)在DMSO中的搅拌溶液中加入NaCl(1.74g，31.74mmol)。将所得混合物在100℃加热12小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗化合物。然后将其通过使用0-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱纯化而获得标题化合物(2.2g，78％)。LC-MS：m/z179.0(M-H+)。
步骤(ii-b)：2-(3-氟-4-硝基苯基)乙腈(13b)的合成
按照步骤(ii-b)中所述的通用程序通过2-氰基-2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(12b,4.5g)和NaCl(1.97g，36mmol)反应获得标题化合物(2.2g，粗品)而制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24-8.20(m，1H)，7.41(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.21-7.16(m，1H)，4.18(s，2H))ppm。
步骤(iii-a)：2-(2-氟-4-硝基苯基)乙烷-1-胺(14a)的合成
在0℃下向中间体13a(1g)在THF中的搅拌溶液中加入1M BMS的THF溶液(27.8mL，27.8mmol)。将所得混合物在80℃加热2小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用冰水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗化合物。然后通过使用0-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱法对其进行纯化而获得标题化合物(0.4g，40％)。LC-MS：m/z183.15(M-H+)。
步骤(iii-b)：2-(3-氟-4-硝基苯基)乙烷-1-胺(14b)的合成
按照步骤(iii-a)中所述的通用程序通过2-(2-氟-4-硝基苯基)乙腈(13b,1.2g)和1M BMS在THF(33.3mL，33.3mmol)中的溶液反应而得到中间体14b(0.6g，49％)而制备标题化合物。LC-MS：m/z 184.95(M+H+)。
步骤(iv-a)：4-(2-氨基乙基)-3-氟苯胺(15a)的合成
按照实施例A5的步骤(iii)中所述的程序，通过2-(2-氟-4-硝基苯基)乙烷-1-胺(14a，0.4g)和10％碳载钯(0.1g)的反应而制备标题化合物(0.32g，粗品)。LC-MS：m/z155.15(M+H+)。
步骤(iv-b)：4-(2-氨基乙基)-2-氟苯胺(15b)的合成
按照实施例A5的步骤(iii)中所述的通用实验方案通过2-(3-氟-4-硝基苯基)乙烷-1-胺(14b，0.6g)和10％碳载钯(0.2g)的反应而制备标题化合物。产量：0.25g，粗品。LC-MS：m/z 155.05(M+H+)。
步骤(v-a)：N5-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(16a)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中描述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(中间体1，0.2g)和中间体15a(0.16g，1.07mmol)反应而制备标题化合物。产量：0.180g，粗品。LCMS：m/z 355.0(M+H+)。
步骤(v-b)：N5-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(16b)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中描述的一般程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.2g)和中间体15b(0.16g，1.07mmol)反应制备标题化合物(0.120g，粗品)。LCMS：m/z 355.1(M+H+)。
实施例A6：5-(N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5)]三嗪-5-基)氨基)乙基)-3-氟苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000421
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体16a(180mg)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.20mg，0.76mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.025g，9％)。LCMS：m/z 588.1(M+)；HPLC：99.55％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.09(s，1H)，10.32(s，1H)，9.19(s，1H)，8.39-8.13(m，4H)，7.86(s，2H)，7.52-7.44(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.67(s，1H)，3.42-3.40(m，2H)，2.78-2.76(m，2H)ppm。
实施例A7：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5)]三嗪-5-基)氨基)乙基)-2-氟苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000422
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体16b(120mg)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.137g，0.5mmol)的反应而制备标题化合物，为白色固体(0.015g，8％)。LCMS：m/z 587.95(M+)；HPLC：98.17％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.18(s，1H)，12.25(s，1H)，9.54-9.51(m，1H)，9.05(bs，1H)，8.37-8.36(m，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.60-7.51(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.72-6.67(m，2H)，3.46-3.43(m，2H)，2.92-2.89(m，2H)ppm。
实施例E1：5-(N-(6-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000431
步骤(i)：N5-(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(18)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.2g)和6-(2-氨基乙基)吡啶-3-胺(中间体17)(0.14g，0.78mmol)制备标题化合物(0.17g，71％)。LCMS：m/z 338.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(bs，2H)，7.90-7.86(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.04-6.89(m，3H)，6.67(s，1H)，5.14(s，2H)，3.53-3.50(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)ppm。
步骤(ii)：5-(N-(6-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例E1)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体18(0.17g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.18g，0.65mmol)反应而制备标题化合物，为灰白色固体(0.020g，7％)。LCMS：m/z 571.1(M+)；HPLC：99.90％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.07(s，1H)，12.78(s，1H)，9.97(s，1H)，8.22-8.13(m，3H)，8.01-7.99(m，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.20-7.18(m，1H)，7.04(s，1H)，6.66(s，1H)，3.55-3.53(m，2H)，2.93-2.91(m，2H)ppm。
实施例A8：5-(N-(4-(2-((7-乙酰胺基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000432
在0℃下，向实施例A3(0.1g)在THF中的搅拌溶液中加入三乙胺和乙酰氯(19a，14mg，0.175mmol)。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。反应完成(TLC指示)后，向反应混合物中加入水并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗化合物。然后通过制备HPLC对其进行纯化而得到标题化合物，为白色固体(0.013g，12％)。
LCMS：m/z 612.05(M+)；HPLC：99.33％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.19(s，1H)，9.76(s，1H)，8.07(d，J＝2.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.20(s，1H)，7.10-6.95(m，7H)，6.67(s，1H)，3.45-3.42(m，2H)，2.73-2.71(m，2H)，2.32(m，3H)ppm。
实施例A9：(5-((4-((3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯基)磺酰胺基)苯乙基)氨基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-基)氨基甲酸异丁基酯
Figure BDA0003660396750000441
按照实施例A8中描述的实验方案，通过实施例A3(0.12g)和氯甲酸异丁酯(19b，28.6mg，0.21mmol)反应而制备标题化合物，为灰白色固体(20mg，15％)。
LCMS：m/z 670.1(M+)；HPLC：97.25％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.35(s，1H)，9.77(s，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.59-7.43(m，2H)，7.20-6.94(m，8H)，6.67(s，1H)，3.83(d，J＝6.8Hz，2H)，3.46-3.45(m，2H)，2.76-2.72(m，2H)，1.92-1.85(m，1H)，0.90(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
实施例A10：N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪)-5-基)氨基)乙基)苯基)-4-羟基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0003660396750000442
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的程序，通过中间体3c(0.3g)和4-羟基-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(22，0.38g，1.15mmol)反应而制备标题化合物，为灰白色固体(0.040g，6％)。LCMS：m/z 561.00(M+H+)；HPLC：99.89％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.72(s，1H)，10.06(s，1H)，8.15(bs，2H)，7.87-7.50(m，4H)，7.13-6.98(m，6H)，6.69-6.67(m，1H)，6.67(s，1H)，3.41-3.39(m，2H)，2.77-2.73(m，2H)ppm。
实施例B1&B2的制备
步骤(i)：7-氯-2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯(21a)的合成
在0℃下，向HSO3Cl(5mL)和SOCl2(2.5mL)的混合物中加入7-氯吲哚啉-2-酮(中间体20a)(0.5g，2.99mmol)。将所得悬浮液在室温搅拌2小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而获得标题化合物。其不经任何进一步纯化用于下一步。产率：(0.7g，88％)。LC-MS：m/z 266.0(M+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.80(s，1H)，7.38(s，1H)，7.35(s，1H)，3.73(s，2H)ppm。
步骤(ii)：3,3,7-三氯-2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯(21b)的合成
按照步骤(i)中描述的通用程序，通过ClSO3H(5mL)与7-氯吲哚啉-2,3-二酮(中间体20b)(1g，5.50mmol)反应而制备标题化合物。产量：1.1g，粗品。LC-MS：m/z 333.8(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.96(s，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)ppm。
实施例B1：N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-7-氯-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺
Figure BDA0003660396750000451
向中间体3c(0.1g，0.297mmol)在DCM(5mL)和吡啶(1mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(3.6mg，0.029mmol)和中间体21a(0.087g，0.327mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。当TLC指示反应完成时，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物。然后将粗产物通过制备HPLC纯化，而得到标题化合物，为灰白色固体(0.010g，6％)。
LCMS：m/z 566.05(M+)；HPLC：99.75％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.08(s，1H)，10.04(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(bs，1H)，7.85(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.12-7.00(m，5H)，6.67(s，1H)，3.66(s，2H)，3.41-3.38(m，2H)，2.76-2.73(m，2H)ppm。
实施例B2：N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-3,3,7-三氯-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺
Figure BDA0003660396750000461
按照实施例B1描述的实验方案，通过中间体3c(0.2g)和3,3,7-三氯-2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯(21b，0.313g，0.93mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.020g，4％)。
LCMS：m/z 635.90(M+H+)；HPLC：99.80％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.31(s，1H)，10.19(s，1H)，8.20-8.06(m，2H)，7.86(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76(d，J＝2Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.17-7.15(m，2H)，7.04-7.02(m，3H)，6.67(s，1H)，3.41-3.39(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)ppm。
实施例B3：N-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-8-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-磺酰胺
Figure BDA0003660396750000462
按照描述于实施例A1的步骤(ii)的通用程序，通过中间体3c(0.1g)和8-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-磺酰氯(23，0.09，0.33mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.003g，2％)。LCMS：m/z 577.9(M+H+)；HPLC：100％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.48-7.34(m，2H)，7.07-7.03(m，4H)，6.66(s，1H)，6.55(s，1H)，6.50(s，1H)，3.47-3.43(m，2H)，2.43-2.42(m，2H)ppm。
实施例A11和A12的制备
步骤(i)：N5-(3-(4-氨基苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(25a)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中描述的通用程序：通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，5g)和4-(3-氨基丙基)苯胺(24a，3.2g，21.33mmol)反应而制备标题化合物(3.5g，56.4％)。LCMS：m/z 351.2(M+H+)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(bs，2H)，7.86(s，1H)，7.54-7.45(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.48(d，J＝8Hz，2H),4.83(s，2H)，3.26-3.21(m，2H)，2.46-2.44(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)ppm。
实施例A11：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000471
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体25a(3.5g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，2.84g，10.59mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(1.0g，17.2％)。LCMS：m/z 584.05(M+H+)；HPLC：99.92％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.05(s，1H)，12.72(s，1H)，9.97(s，1H)，8.24-8.13(m，2H)，7.86-7.77(m，2H)，7.54-7.44(m，1H)，7.11-6.99(m，5H)，6.68-6.66(m，1H)，6.54(s，1H)，3.27-3.20(m，2H)，2.54-2.52(m，2H)，1.78-1.71(m，2H)ppm。
步骤(i)：5-(3-(4-氨基苯基)丙氧基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(25b)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.3g)和3-(4-氨基苯基)丙-1-醇(24b，0.29g，2.13mmol)反应而制备标题化合物(0.17g，46％)。LCMS：m/z 351.05(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，2H)，8.69(s，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.14-7.13(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，6.71-6.70(m，1H)，6.50-6.47(m，2H),4.85(s，2H)，4.27-4.25(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，1.95-1.91(m，2H)ppm。
实施例A12：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氧基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000481
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体25b(0.1g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.11g，0.42mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.012g，7％)。LCMS：m/z 584.1(M+)；HPLC：99.15％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.05(s，1H)，10.94(s，1H)，9.04(s，1H)，8.89(s，1H)，8.69(s，1H)，8.41(s，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝0.8Hz，0.8Hz，1H)，7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.14-7.12(m，3H))，7.03-7.01(m，2H)，6.71-6.70(m，1H)，4.26-4.23(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)ppm。
实施例A13：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)-3-羟基苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000482
步骤(i)：(E)-3-(2-羟基-4-硝基苯基)丙烯腈(27)的合成
向LiCl.H2O(0.9g，37.8mmol)和LiOH(6.5g，108mmol)在水中的搅拌溶液中，加入中间体5(3g，17.9mmol)、2-溴乙腈(26,3.8g，32mmol)和PPh3(8.5g，32mmol)。然后将其在100℃下加热0.5小时。反应完成(TLC指示)后，向反应混合物中加入水并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗品。然后通过使用0-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱法对其进行纯化而获得标题化合物(2.4g，70％)。LCMS：m/z 189.1(M-H+)；HPLC：99.81％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.58(s，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.73-7.69(m，3H)，6.68(d，J＝16.8Hz，1H)ppm。
步骤(ii)：3-(4-氨基-2-羟基苯基)丙腈(28)的合成
按照实施例A5的步骤(iii)中描述的通用程序，通过反应中间体27(1.1g)和10％碳载钯(0.3g)，得到中间体28(0.9g，粗品)而制备标题化合物。LCMS：m/z 163.1(M+H+)。
步骤(iii)：5-氨基-2-(3-氨基丙基)苯酚(29)的合成
在室温下，向中间体28(0.9g，5.5mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中加入瑞尼(Raney)镍(3g)。搅拌10分钟后，加入水合肼(1.6g，33mmol)并将所得混合物在60℃搅拌1小时。1小时后，将反应混合物冷却至室温，然后加入水合肼(1.6g，33mmol)并将反应进一步在60℃下加热1小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物通过
Figure BDA0003660396750000491
床过滤。用MeOH(25mL×2)洗涤
Figure BDA0003660396750000492
床并将合并的有机层真空干燥而获得标题化合物(0.85g，粗品)。LC-MS：m/z 167.2(M+H+)。
步骤(iv)：5-氨基-2-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯酚(30)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.35g)和中间体29(0.26g，1.62mmol)反应而制备标题化合物(0.38g，粗品)。LCMS：m/z 367.2(M+H+)。
步骤(v)：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)-3-羟基苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例A13)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体30(0.38g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.307g，1.14mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.055g，9％)。LCMS：m/z 600.1(M+H+)；HPLC：99.92％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.12(s，1H)，9.90(s，1H)，9.39(s，1H)，9.01(bs，1H)8.26-7.95(m，3H)，7.86-7.83(m，2H)，7.48-7.38(m，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.94-6.92(m，1H)，6.67-6.66(m，1H)，6.57-6.47(m，2H))，3.24-3.19(m，2H)，2.45-2.42(m，2H)，1.71-1.68(m，2H)ppm。
实施例A14&A15的制备
步骤(i)：(E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯腈(33a)的合成
向装有
Figure BDA0003660396750000501
螺旋盖的密封管中的4-溴-2-氟-1-硝基苯(31a，0.5g)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入丙烯腈(32)和TBAB，并在室温下搅拌10min。然后加入NaHCO3并将反应混合物用N2脱气10min。将Pd(OAC)2加入所述反应混合物中，并随后将其在100℃下加热16h。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗品。然后通过使用0-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱法对其进行纯化而获得标题化合物。产量：(0.250g，57％)。LC-MS：m/z 193.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(dd，J＝8.4Hz，8Hz，1H)，7.95(dd，J＝12.4Hz，1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝16.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝16.8Hz，1H)，ppm。
步骤(i-a)：(E)-3-(2-氟-4-硝基苯基)丙烯腈(33b)的合成
按照步骤(i)中所述的通用程序，通过1-溴-2-氟-4-硝基苯(31b，2.5g)和丙烯腈(32，2.41g，45.45mmol)反应而制备标题化合物(0.400g，18.34％)。LC-MS：m/z 191.9(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26-8.22(m，1H)，8.17-8.15(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.79(d，J＝16.8Hz，1H)，6.76(d，J＝16.4Hz，1H)，ppm。
步骤(ii)：3-(4-氨基-3-氟苯基)丙腈(34a)的合成
按照实施例A5的步骤(iii)中描述的通用程序，通过(E)-3-(3-氟-4-硝基苯基)丙烯腈(33a，0.25g)和10％碳载钯(0.16g)反应而制备标题化合物(0.15g，粗品)。LC-MS：m/z165.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.78(d，J＝12.8Hz，1H)，6.70-6.63(m，2H)，4.84(s，2H)，2.46-2.43(m，4H)，ppm。
步骤(ii-a)：3-(4-氨基-2-氟苯基)丙腈(34b)的合成
按照实施例A5的步骤(iii)中所述的通用程序，通过(E)-3-(2-氟-4-硝基苯基)丙烯腈(33b，0.25g)和10％碳载钯(0.1g)反应而制备标题化合物(0.08g，粗品)。LC-MS：m/z165.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.97-6.93(m，1H)，6.34-6.28(m，2H)，5.30(s，2H)，2.72-2.65(m，4H)，ppm。
步骤(iii)：4-(3-氨基丙基)-2-氟苯胺(35a)的合成
按照实施例A13的步骤(iii)中所述的程序，通过3-(4-氨基-3-氟苯基)丙腈(34a，0.15g)、水合肼(0.3mLX2)和湿瑞尼(Raney)镍(0.3g)反应而制备标题化合物。产量：0.12g，粗品。LC-MS：m/z 169(M+H+)。
步骤(iii-a)：4-(2-氨基丙基)-2-氟苯胺(35b)的合成
按照实施例A3的步骤(iii)中所示的程序，通过3-(4-氨基-2-氟苯基)丙腈(34b，0.08g)、水合肼(0.2mLX2)和湿瑞尼镍(0.2g)反应而制备标题化合物；产量：0.070g，粗品。LC-MS：m/z 169.1(M+H+)。
步骤(iv)：N5-(3-(4-氨基-3-氟苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(36a)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.120g)和中间体35a(0.093g，0.557mmol)反应而制备标题化合物(0.170g，粗品)。LCMS：m/z 369(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，2H)，7.86(s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.04-7.03(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，6.73-6.64(m，4H)，4.87(s，2H)，3.24-3.21(m，2H)，2.47-2.46(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)ppm。
步骤(iv-a)：N5-(3-(4-氨基-2-氟苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(36b)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中描述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.09g)和中间体35b(0.07g，0.417mmol)反应而制备标题化合物(0.120g，粗品)。LCMS：m/z 369.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，2H)，7.85(s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.04(s，1H)，6.90-6.88(m，1H)，6.66(s，1H)，6.31-6.26(m，2H)，5.14(s，2H)，3.27-3.24(m，2H)，2.46-2.44(m，2H)，1.74-1.70(m，2H)ppm。
实施例A14：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)-3-氟苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000511
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体36a(170mg)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，149mg，0.55mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.040g，14.44％)。LCMS：m/z 602.1(M+H+)；HPLC：95.44％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.12(s，1H)，9.95(s，1H)，9.05(s，1H)，8.39-8.21(m，4H)，7.88-7.86(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.11-7.01(m，4H)，6.68-6.66(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，2.54-2.53(m，2H)，1.79-1.76(m，2H)ppm。
实施例A15：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)-2-氟苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000521
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体36b(120mg)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.105g，0.391mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.003g，1.53％)。LC-MS：m/z 602.1(M+H+)；HPLC：99.86％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，8.32(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(s，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.67(s，1H)，3.27-3.23(m，2H)，2.54-2.53(m，2H)，1.75-1.73(m，2H)ppm。
实施例A16：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000522
步骤(i)：3-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(38)的合成
在0℃下，向2-氯-3-羟基苯甲酰胺(37，0.5g)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入NaH(0.1g，4.38mmol)并将混合物搅拌10min。然后加入MeI(0.41g，2.92mmol)并将所得溶液在室温搅拌2h。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗品。然后通过使用20％-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱法对其进行纯化而获得标题化合物(0.190g，37％)。LC-MS：m/z 186.1(M+H+)。
步骤(ii)：3-氨基甲酰基-5-氯-4-甲氧基苯磺酰氯(39)的合成
在70℃下，将中间体38(0.19g)在氯磺酸(1mL)中的溶液加热1h。反应完成后，将反应混合物倾入冰中。将得到的固体沉淀过滤并干燥，而得到标题化合物(0.28g，96％)。它无需任何进一步纯化即可用于下一步。LCMS：m/z 284.0(M+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(bs，1H)，7.66(d，J＝2Hz，1H)，7.64(d，J＝2Hz，1H)，7.62(bs，1H)，3.81(s，3H)ppm。
步骤(iii)：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-甲氧基苯甲酰胺(实施例A16)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中所述的通用程序，通过中间体25a(0.3g)和3-氨基甲酰基-5-氯-4-甲氧基苯磺酰氯(39，0.265g，0.94mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.035g，7％)。LCMS：m/z 586.1(M+H+)；HPLC：99.07％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(bs，1H)，8.17-8.08(m，2H)，7.94(s，1H)，7.85-7.80(m，4H)，7.53-7.485(m，1H)，7.13-7.11(m，2H)，7.04-6.99(m，3H)，6.66(s，1H)，3.85(s，3H)，3.24-3.22(m，2H)，2.52-2.50(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)ppm。
实施例A17：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(甲基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000531
步骤(i)：(3-(4-硝基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(41)的合成
向3-(4-硝基苯基)丙-1-胺(40，1.0g)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1mL，8.333mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.5mL，6.666mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗品。然后通过使用0-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂的cobi-flash硅胶色谱纯化而获得标题化合物(0.7g，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(bs，1H)，2.96-2.91(m，2H)，2.72-2.68(m，2H)，1.74-1.69(m，2H)，1.37(s，9H)ppm。
步骤(ii)：(3-(4-硝基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基甲酯(42)的合成
在0℃下，向(3-(4-硝基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(41，0.7g)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入NaH(0.054g，3.75mmol)，并将混合物搅拌10min。然后加入MeI(0.24mL，3.75mmol)，并将所得溶液在室温搅拌2小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗品。然后通过使用0-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱法纯化而获得标题化合物(0.17g，23％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，3.19-3.16(m，2H)，2.76(s，3H)，2.70-2.66(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.37-1.35(m，9H)ppm。
步骤(iii)：N-甲基-3-(4-硝基苯基)丙-1-胺(43)的合成
在室温下，向(3-(4-硝基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁基甲酯(42，0.17g)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl的二噁烷(2mL)溶液。将所得反应混合物在室温搅拌1小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物真空浓缩并用醚和戊烷洗涤而提供粗品。其不经任何进一步纯化即用于下一步骤(0.120g，粗品)。LC-MS：m/z 195.2(M+H+)。
步骤(iv)：2-(呋喃-2-基)-N5-甲基-N5-(3-(4-硝基苯基)丙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(44)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.120g)和中间体43(0.093g，0.557mmol)的反应制备标题化合物(0.170g，85％)。LCMS：m/z 395.1(M+H+)。
步骤(v)：N5-(3-(4-氨基苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-N5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(45)的合成
向10％碳载钯(0.05g)在MeOH:THF(1.5:1.5mL)中的搅拌溶液中，加入中间体(44)(0.22g)在MeOH:THF(1.5:1.5mL)中的溶液。将所得悬浮液在H2气球(50psi)下室温搅拌5h。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物通过
Figure BDA0003660396750000551
床过滤。用MeOH:THF(15mL×2)洗涤
Figure BDA0003660396750000552
床，并将合并的有机层在真空下干燥而获得标题化合物(0.1g，粗品)。它不经任何进一步纯化而用于下一步。(0.1g，粗品)；LC-MS：m/z 365.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(s，1H)，7.04(d，J＝3.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67-6.65(m，1H))，6.48(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80(s，2H)，3.59(bs，2H)，3.10-3.07(m，3H)，2.48-2.42(m，2H)，1.81-1.77(m，2H)ppm。
步骤(vi)：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(甲基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例A17)
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体45(0.1g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.096g，0.357mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.042g，26％)。LC-MS：m/z 598.2(M)；HPLC：96.78％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.02(s，1H)，10.02(s，1H)，9.05(bs，1H)，8.20-8.35(m，3H)，7.86(s，1H)，7.12-7.00(m，4H)，6.67(s，1H)，3.57(bs，2H)，3.07-3.04(m，3H)，2.52-2.50(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)ppm。
实施例B4：N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪)-5-基)氨基)丙基)苯基)-8-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-6-磺酰胺
Figure BDA0003660396750000553
步骤(i)：8-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-6-磺酰氯(46)的合成
在0℃下，向中间体4a(1.5g，5.56mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.78g，6.13mmol)。将所得混合物在100℃加热5h。反应完成(TLC指示)后，反应混合物用冰水淬灭，过滤出固体沉淀物并真空干燥，得到粗品(1.5g，粗品)。它不经任何进一步纯化用于下一步。LCMS：m/z 294.8(M-H+)。
步骤(ii)：N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)-8-氯-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-6-磺酰胺(实施例B4)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体25a(0.28mg)和中间体46(0.35g，1.19mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.015g，2％)。LC-MS：m/z 610.1(M+)；HPLC：98.01％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.59(s，1H)，9.70(s，1H)，8.12(bs，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H)，7.85(s，1H))，7.47-7.43(m，2H)，7.08-6.96(m，5H)，6.67-6.66(m，1H)，6.54(s，1H)，3.25-3.21(m，2H)，2.54-2.52(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)ppm。
实施例C1：5-(N-(4-((2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)氨基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000561
步骤(i)：N5-(2-((4-氨基苯基)氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(47)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.3g)和中间体46(0.19g，1.07mmol)反应而制备标题化合物(0.18g，48％)。LCMS：m/z 352.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(bs，2H)，7.90-7.86(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.04-6.89(m，3H)，6.67(s，1H)，5.14(s，2H)，3.53-3.50(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)ppm。
步骤(ii)：5-(N-(4-((2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)氨基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例C1)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体47(0.08g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.06g，0.244mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.010g，8％)。LCMS：m/z 585.1(M+)；HPLC：99.90％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.01(s，1H)，12.78(s，1H)，10.72(s，1H)，8.95(s，1H)，8.13-7.86(m，4H)，7.48-7.39(m，1H)，7.05(d，J＝2.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67-6.44(m，3H)，5.60(s，2H)，3.39-3.37(m，2H)，3.13-3.11(m，2H)ppm。
实施例C2：5-(N-(3-((2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)氨基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000571
步骤(i)：N1-(2-氨基乙基)苯-1,3-二胺(49)的合成
按照实施例A5的步骤(iii)中描述的通用程序，通过N1-(3-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(48，2.5g)和10％碳载钯(0.5g)反应得到标题化合物而制备标题化合物(1.5g，71％)。LC-MS：m/z 152.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.71-6.67(m，1H)，5.82-5.77(m，3H)，5.16-5.13(m，1H)，4.68(m，2H)，3.16(s，1H)，2.92-2.88(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)ppm。
步骤(ii)：N5-(2-((3-氨基苯基)氨基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(50)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.3g)和中间体49(0.19g，1.28mmol)反应而制备标题化合物(0.18g，48％)。LCMS：m/z 352.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87(bs，2H)，7.47-7.46(m，2H)，7.05-7.04(m，1H)，6.73-6.67(m，2H)，4.10(s，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.17-3.16(m，2H)ppm。
步骤(iii)：5-(N-(3-((2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)氨基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例C2)
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体50(0.06g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.05g，0.188mmol)反应而制备标题化合物，为灰白色固体(0.020g，20％)。LCMS：m/z 585.1(M+)；HPLC：99.73％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.00(s，1H)，9.83(s，1H)，9.04(s，1H)，8.30-8.13(m，4H)，7.86(bs，2H)，7.46-7.40(m，1H)，7.07(d，J＝2.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝8Hz，8Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.50-6.29(m，3H)，5.75(bs，1H)，3.40-3.38(m，2H)，3.13-3.11(m，2H)ppm。
实施例D1：5-(N-(1-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000581
步骤(i)：N5-(2-(6-氨基-1H-吲哚-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(52)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中描述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.15g)和1-(2-氨基乙基)-1H-吲哚-6-胺(51，0.112g，0.642mmol)反应而制备标题化合物(0.15g，75％)。LCMS：m/z375.1(M+H+)。
步骤(ii)：5-(N-(1-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-1H-吲哚-6-基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例D1)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体52(0.07g)和3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.106，0.28mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.010g，6％)。LCMS：m/z 609.0(M+H+)；HPLC：99.81％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.08(bs，1H)，9.99(s，1H)，9.90(s，1H)，9.37(s，1H)，9.20(s，1H)，8.47-8.41(m，2H)，8.30-8.13(m，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.28-7.07(m，3H)，6.68-6.66(m，2H)，6.37-6.33(m，1H)，4.33-4.30(m，2H)，3.59-3.55(m，2H)ppm。
实施例D2：5-(N-(1-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-1H-吲唑-4-基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000591
步骤(i)：(2-(4-硝基-1H-吲唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(55)的合成
在室温下，向4-硝基-1H-吲唑(54，1g，6.13mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(4g，12.26mmol)和KI(0.1g，0.61mmol)，将混合物在室温搅拌10min。然后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(53，1.77g，7.96mmol)并将所得混合物在80℃加热3小时。一旦TLC指示反应完成，将混合物用水淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。粗产物用15％EtOAc/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(1.1g，61％)。LC-MS：m/z 307.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.84(s，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.4Hz，8Hz，1H)，1.67(s，9H)ppm。
步骤(ii)：(2-(4-氨基-1H-吲唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(56)的合成
按照实施例A5的步骤(iii)中描述的通用程序，通过中间体55(1.1g)和10％碳载钯(0.5g)反应而制备标题化合物，得到中间体56(0.8g，80％)。LC-MS：m/z 277.2(M+H+)。
步骤(iii)：1-(2-氨基乙基)-1H-吲唑-4-胺(57)的合成
在氮气氛下，在0℃向中间体56(0.8g)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(8mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌2小时。反应完成(TLC指示)后，真空除去挥发物，而所获得的粗固体用乙醚和戊烷洗涤四次，得到标题化合物(0.7，粗品)。其无需任何进一步纯化即可用于下一步。LCMS：m/z 177.2(M+H+)。
步骤(iv)：N5-(2-(4-氨基-1H-吲唑-1-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(58)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中所述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.15g)和中间体57(0.17g，0.99mmol)反应而制备标题化合物(0.14g，70％)。LCMS：m/z 377.0(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.50-7.41(m，1H)，7.08-6.98(m，1H)，6.69-6.59(m，3H)，6.14-6.12(m，1H)，5.77(s，2H)，5.69(s，1H)，4.47-4.44(m，2H)，3.67-3.61(m，2H)ppm。
步骤(iv)：5-(N-(1-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-1H-吲唑-4-基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例D2)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体58(0.1g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.078g，0.188mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.020g，16％)。LCMS：m/z 610.1(M+)；HPLC：99.32％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.52-7.41(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.07-7.06(m，1H)，6.93-6.91(m，1H)，6.69-6.68(m，1H)，4.55-4.54(m，2H)，3.63-3.61(m，2H)ppm。
实施例A18：5-(N-(4-(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丁基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000601
步骤(i)：4-(4-氨基丁基)苯胺(60)的合成
按照实施例A5的步骤(iii)中描述的通用程序，通过4-(4-硝基苯基)丁-1-胺(59，0.35g)和10％碳载钯(0.1g)反应而制备标题化合物(0.119g，粗品)。LC-MS：m/z 165.2(M+H+)。
步骤(ii)：N5-(4-(4-氨基苯基)丁基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5,7-二胺(61)的合成
按照实施例A1-A4制备的步骤(i)：方法B中描述的通用程序，通过2-(呋喃-2-基)-5-(甲基磺酰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(1，0.15g)和中间体60(0.119g，0.727mmol)反应而制备标题化合物。产量：0.1g，51％。LCMS：m/z 365.2(M+H+)。
步骤(iii)：5-(N-(4-(4-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丁基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例A18)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体61(0.1g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.095g，0.357mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.007g，4％)。LCMS：m/z 598.10(M+H+)；HPLC：98.38％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.13(s，1H)，9.52(s，1H)，9.10(s，1H)，8.36-8.18(m，4H)，7.90-7.86(m，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.24-7.03(m，2H)，6.83-6.81(m，1H)，6.67-6.66(m，1H)，3.26-3.24(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，1.50-1.44(m，4H)ppm。
实施例A19：5-(N-(4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000611
化合物7-氯-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(中间体62)按照PCT公开WO2003048163中描述的程序进行制备。
步骤(i)：N7-(3-(4-氨基苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5,7-二胺(63)的合成
将中间体62(0.35g，1.48mmol)在DMSO(2mL)中的溶液放入装有
Figure BDA0003660396750000612
涂层螺帽的密封管中并向其中加入中间体24a(0.26g，1.62mmol)和CsF(0.46g，2.96mmol)。将所得溶液密封并在110℃搅拌2小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用冰水淬灭，过滤出固体沉淀物而提供粗品(0.1g，粗品)。LCMS：m/z 351.1(M+H+)。
步骤(i)：5-(N-(4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例A19)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体63(0.1g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.13g，0.37mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.003g，2％)。LCMS：m/z 584.1(M+H+)；HPLC：91.99％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.58(d，J＝5.6Hz，1H)，9.60(s，1H)，8.42(bs，2H)，8.95(s，1H)，7.84(s，1H))，7.45-7.40(m，2H)，7.06-6.96(m，7H)，5.63(s，1H)，3.16-3.13(m，2H)，2.00-1.98(m，2H)，1.77-1.73(m，2H)ppm。
实施例A20-A23的制备
按照European Journal of Medicinal Chemistry，92(2015)；754-765中描述的程序，制备化合物5,7-二氯-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(中间体64)。
步骤(i)：5-氯-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(65)的合成
将中间体64(1.3g)在7M NH3的MeOH(20mL)中的溶液装入钢弹中。将所得溶液密封并在50℃搅拌3小时。反应完成(TLC指示)后，在真空下除去挥发物而提供粗中间体65(0.89g，粗品)。它不经任何进一步纯化用于下一步。LC-MS：m/z 236.0(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(bs，2H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72-6.71(m，1H)，6.27(s，1H)ppm。
步骤(ii)：N5-(3-(4-氨基苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(66a)的合成
将中间体65(0.3g)在DMSO中的溶液放入配备
Figure BDA0003660396750000621
涂层螺旋帽的密封管中，并向其中加入4-(3-氨基丙基)苯胺(24a)(0.32g，1.92mmol)和CsF。将所得溶液密封并在110℃搅拌2小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物用冰水淬灭，并过滤出固体沉淀物而提供粗化合物。然后通过使用70％-100％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱法对其进行纯化而获得标题化合物(0.3g，41％)。LC-MS：m/z 350.1(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，7.18(bs，2H)，7.13(s，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(s，2H)，6.48(d，J＝8Hz，2H)，5.41(s，1H)，3.26-3.23(m，2H)，2.55-2.53(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)ppm。
步骤(iii)：5-(3-(4-氨基苯基)丙氧基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(66b)的合成
在0℃下，向3-(4-氨基苯基)丙-1-醇(24b，0.208g，1.38mmol，1.3当量)在THF中的搅拌溶液中加入NaH。将混合物搅拌10分钟，然后在氮气氛下加入中间体65(0.25g)。将所得混合物在70℃加热16小时。反应完成(TLC指示)后，向反应混合物中加入水并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗化合物。然后通过使用45％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂的combi-flash硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.14g，38％)。LCMS：m/z 351.1(M+H+)。
步骤(iii)：N5-(3-(4-氨基-2-氟苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(66c)的合成
按照步骤(ii)中所述的通用程序，通过中间体65(0.2g)和4-(3-氨基丙基)-2-氟苯胺(35a，0.2g，0.84mmol)反应而制备标题化合物(0.09g，粗品)；LCMS：m/z 368.1(M+H+)。
步骤(iv)：N5-(3-(4-氨基-3-氟苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(66d)的合成
按照上述步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体65(0.3g)4-(3-氨基丙基)-3-氟苯胺(35b，0.32g，1.92mmol)反应而制备标题化合物(0.15g，31％)。LCMS：m/z 368.30(M+H+)。
实施例A20：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000631
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体66a(0.1g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.077g，0.28mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.005g，3％)。LCMS：m/z 583.00(M+H+)；HPLC：97.46％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.05(s，1H)，10.02(s，1H)，8.27(s，1H)，7.82(s，2H)，7.20(bs，3H)，7.12-7.10(m，2H)，7.02-6.97(m，3H)，6.65-6.64(m，1H)，6.54(s，1H)，5.40(s，1H)，3.23-3.21(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，1.77-1.73(m，2H)ppm。
实施例A21：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000641
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体66b(0.1g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.13g，0.37mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.003g，2％)。LCMS：m/z 584.1(M+H+)；HPLC：96.67％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.58(d，J＝5.6Hz，1H)，9.60(s，1H)，8.42(bs，2H)，8.95(s，1H)，7.87-7.83(m，3H)，7.13-7.00(m，6H)，6.68(s，1H)，5.61(s，1H)，4.26-4.22(m，2H)，2.62-1.58(m，2H)，1.96-1.92(m，2H)ppm。
实施例A22：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)丙基)-3-氟苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000642
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体66c(0.09g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.072g，0.26mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.009g，6％)。LCMS：m/z 601.10(M+H+)；HPLC：99.67％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.36-8.18(m，4H)，7.81(s，1H)，7.19(m，3H)，6.97-6.83(m，3H)，6.64(s，1H)，6.51(s，1H)，5.40(s，1H)，3.26-3.24(m，2H)，2.38-2.36(m，2H)，1.75-1.71(m，2H)ppm。
实施例A23：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)丙基)-2-氟苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000651
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体66d(0.15g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.165g，0.61mmol)反应而制备标题化合物，为橙色固体(0.017g，8％)。LCMS：m/z 601.10(M+)；HPLC：98.66％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.09(s，1H)，9.94(s，1H)，9.03(s，1H)，8.35(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.22-6.97(m，7H)，6.65(s，1H)，5.41(s，1H)，3.26-3.24(m，2H)，2.62-2.58(m，2H)，1.80-1.76(m，2H)ppm。
实施例E2：5-(N-(6-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000652
步骤(i)：N5-(2-(5-氨基吡啶-2-基)乙基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(67)的合成
按照实施例A20-A23制备的步骤(ii)中描述的通用程序，通过5-氯-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(65，0.3g)和中间体17(0.21g，1.5mmol)反应制备标题化合物(0.13g，31％)。LCMS：m/z 337.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.21(bs，3H)，6.98-6.88(m，3H)，6.65-6.64(m，1H)，5.41(s，1H)，5.12(s，2H)，3.52-3.50(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)ppm。
步骤(ii)：5-(N-(6-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)吡啶-3-基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例E2)的合成
按照实施例A1的步骤(ii)中描述的通用程序，通过中间体67(0.13g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.15g，0.57mmol)反应而制备标题化合物，为灰白色固体(0.014g，6％)。LCMS：m/z 570.1(M+)；HPLC：98.34％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(s，1H)，8.24(bs，2H)，7.82(s，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.20-7.17(m，4H)，6.98-6.97(m，1H)，6.64(s，1H)，5.39(s，1H)，3.56-3.54(m，2H)，2.92-2.89(m，2H)ppm。
实施例A24：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0003660396750000661
化合物5,7-二氯-2-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(中间体68)按照PCT公开WO2010074284中描述的程序制备。
步骤(i)：5-氯-2-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(69)的合成
按照实施例A20-A23制备的步骤(i)中描述的程序，由中间体68(0.31g，1.22mmol)制备标题化合物。产量：0.25g，87％。LCMS：m/z 235.1(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(bs，2H)，7.81(s，1H)，7.01(d，J＝2.8Hz，1H)，6.67-6.64(m，2H)，6.06(s，1H)。
步骤(ii)：N5-(3-(4-氨基苯基)丙基)-2-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(70)的合成
按照实施例A20-A23制备的步骤(ii)中描述的通用程序，通过5-氯-2-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(69，0.15g)和4-(3-氨基丙基)苯胺(24a，0.143g，0.95mmol)反应而制备标题化合物。产量：0.07g，31％。LCMS：m/z 349.2(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(bs，2H)，6.87-6.73(s，5H)，6.59(s，1H)，6.48(d，J＝8Hz，2H),6.07(s，1H)，5.33(s，1H)，4.79(s，2H)，3.21-3.16(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，1.74-1.71(m，2H)ppm。
步骤(iii)：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(实施例A24)的合成
按照实施例A1：(方案1)的步骤(ii)所述的通用程序，通过中间体70(0.07g)和3-氨基甲酰基-4-羟基苯磺酰氯(4a，0.065g，0.24mmol)反应而制备标题化合物，为白色固体(0.013g，11％)。LCMS：m/z 582.15(M+H+)；HPLC：99.51％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.01(s，1H)，12.83(s，1H)，9.91(s，1H)，8.21-8.13(m，2H)，7.75(s，2H)，7.12-6.81(m，8H)，6.60-6.59(m，1H)，6.09(s，1H)，5.32(s，1H)，3.21-3.17(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，1.75-1.72(m，2H)ppm。
实施例A25：((4-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-2-氨基甲酰基-6-氯苯氧基)羰基)缬氨酸甲酯
Figure BDA0003660396750000671
步骤(i)：(3-(4-((3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯基)磺酰胺基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(71)的合成
在0℃下，向(3-(4-氨基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(根据WO2014180524中描述的程序制备)(4.28g，17.1mmol，1.1当量)在THF中的搅拌溶液中加入吡啶(6.45g，5.3当量)。搅拌10分钟，然后加入3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯磺酰氯(4a，4.2g)。将所得混合物缓慢回温至室温并搅拌16小时。一旦TLC指示反应完成后，将反应混合物用冷柠檬酸溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。真空除去挥发物而获得标题化合物，其无需任何进一步纯化即可使用(4.5g，60％)。LCMS：m/z 384.0(M-COOtBu+)；HPLC：95.22％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.02(s，1H)，10.04(s，1H)，9.01(bs，1H)，8.50(bs，1H)，8.30(s，1H)，7.85(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8Hz，2H)，6.90(s，1H)，2.87-2.86(s，2H)，2.44-2.42(m，2H)，1.59-1.57(m，2H)，1.36(s，9H)ppm。
步骤(ii)：(氯代羰基)缬氨酸甲酯(72)的合成
向三光气(0.26g，0.5当量)在干燥DCM中的溶液中滴加吡啶(0.56g，4当量)。将所得混合物在0℃搅拌15分钟。然后，加入L-缬氨酸甲酯盐酸盐并将所得混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，反应混合物用1N HCl(0.1mL)淬灭，并随后用DCM稀释。有机层用盐水洗涤并真空浓缩而提供粗品，其原样用于下一步骤(0.32g，92％)。
步骤(iii)：((4-(N-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-2-氨基甲酰基-6-氯苯氧基)羰基)缬氨酸甲酯(73)的合成
在氩气气氛下，在0℃下向中间体71(0.6g)在DCM中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.37g，3当量)和DMAP(0.046g，0.3当量)。在搅拌30分钟后，在中间体72(0.3g，1.25当量)的溶液中，将DCM逐滴加入到反应混合物中。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，在真空下除去挥发物而提供粗品。通过硅胶快速色谱法分离出所需产物(0.33g，42％)。LC-MS：m/z 641.2(M+)。
步骤(iv)：((4-(N-(4-(3-氨基丙基)苯基)氨磺酰基)-2-氨基甲酰基-6-氯苯氧基)羰基)缬氨酸甲酯(74)的合成
在室温下，向中间体73(0.4g)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl的二噁烷(2mL)溶液。将所得反应混合物在室温搅拌1小时。反应完成(TLC指示)后，将反应混合物真空浓缩并用醚和戊烷洗涤而提供粗品。其不经任何进一步纯化即用于下一步骤(0.120g，粗品)。LC-MS：m/z 541.0(M+)。
步骤(iv)：((4-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-2-氨基甲酰基-6-氯苯氧基)羰基)缬氨酸甲酯(实施例A25)的合成
在0℃下，向中间体1(0.156g)和中间体74(0.28g，1当量)在DMSO:THF(1:1，4mL)中的搅拌溶液中滴加三乙胺(0.105g，2当量)。将反应在室温下搅拌5小时。反应完成(TLC指示)后，将碎冰加入反应混合物中。过滤出灰白色固体沉淀物并干燥而提供粗品。粗品材料使用制备HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.015g，3.9％)。LCMS：m/z 740.95(M+)；HPLC：97.55％；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，8.44(bs，2H)，8.30(s，1H)，8.18(bs，2H)，7.94-7.88(m，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，7.08-7.05(m，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69-6.67(m，1H)，3.97(dd，J＝7.6Hz，6.8Hz，1H)，3.59(s，1H)，3.32-3.30(m，2H)，2.71-2.67(s，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.87-1.84(m，2H)，0.75(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68(d，J＝6.4Hz，3H)ppm。
实施例A26：5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺钠盐
Figure BDA0003660396750000691
向5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺(A11，0.04g)在MeOH(0.5mL)中的搅拌溶液中，滴加NaOH(0.006g)的水(1mL)溶液。使反应在室温搅拌15分钟。将反应物质直接冻干，得到标题产物，为白色固体(0.02g，48.54％)。LCMS：m/z 584.45(M+)；HPLC：95.20％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.36(s，1H)，7.00(s，1H)，6.67-6.59(m，5H)，3.20-3.18(m，2H)，2.36-2.34(m，2H)，1.70-1.68(m，2H)ppm。
实施例A27：(5-((3-(4-((3-氯-N-(乙氧基羰基)-5-((乙氧基羰基)氨基甲酰基)-4-((乙氧基羰基)氧基)苯基)磺酰胺基)苯基)丙基)(乙氧基羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-基)(乙氧基羰基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003660396750000692
在0℃下，向实施例A11(0.3g，0.514mmol)在THF中的搅拌溶液中，加入三乙胺(1.67g，30当量)和氯甲酸乙酯(2.08g，40当量)。将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌48小时。一旦TLC指示反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下除去挥发物而提供粗品，然后将其使用制备HPLC纯化。获得标题化合物，为白色固体(35mg，6.70％)。LCMS：m/z 1016.7(M+)；HPLC：95.00％。
实施例A28：(1-(5-(N-(4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)苯基)氨磺酰基)-3-氯-2-羟基苯甲酰胺基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003660396750000701
向实施例-A11(0.025g，0.043mmol)、L-Boc缬氨酸(0.04g，30当量)、EDC.HCl(0.02g，1.45当量)、HOBt(0.009g，1.55当量)在THF中的搅拌溶液中，加入DMAP(0.008g，1.5当量)。将所得混合物在75℃加热16小时。一旦TLC指示反应完成后，在真空下除去挥发物。向所得粗品中加入冰水，过滤出固体沉淀物并用醚和戊烷洗涤。然后使用制备HPLC纯化粗品而获得标题化合物，为白色固体(12mg，35.63％)。LCMS：m/z 783.0(M+)；HPLC：97.22％。
实施例A29-A31制备的通用程序
向实施例A11在DMF中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(10当量)和相应的碳酸苯酯(1.5当量)。将所得混合物在90℃下加热18h。一旦TLC指示反应完成后，真空除去DMF。粗物质用己烷、戊烷和醚洗涤。然后通过制备HPLC对其进行纯化。
实施例A29：(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(3-(4-((3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯基)磺酰胺基)苯基)丙基)氨基甲酸己酯
Figure BDA0003660396750000711
按照实施例A29-A31制备中描述的通用程序，通过实施例A11(0.1g，0.171mmol)和(4-硝基苯基)碳酸己酯(按照WO2015128875中所述的文献程序制备)(0.069g，0.257mmol)反应而制备标题化合物，为灰白色固体(62mg，50.91％)。LCMS：m/z 712.40(M+)；HPLC：97.92％。
实施例A30：3-(十六烷氧基)丙基(7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(3-(4-((3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯基)磺酰胺基)苯基)丙基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003660396750000712
按照在实施例A29-A31的制备中描述的通用程序，通过实施例A11(0.15g，0.257mmol)和(4-硝基苯基)碳酸3-(十六烷氧基)丙基酯(根据与WO2017161071中描述的类似程序制备)(0.18g，0.386mmol)反应而制备标题化合物，为灰白色固体(130mg，55.55％)。LCMS：m/z 910.60(M+)；HPLC：95.50％。
实施例A31：1-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(3-(4-((3-氨基甲酰基-5-氯-4-羟基苯基)磺酰胺基)苯基)丙基)氨基甲酰基)氧基)乙基3-甲基丁酸酯
Figure BDA0003660396750000721
按照实施例A29-A31制备中描述的通用程序，通过实施例A11(0.15g，0.257mmol)和1-(((2-氟苯氧基)羰基)氧基)乙基3-甲基丁酸酯(根据US20140243544中描述的类似程序制备)(0.11g，0.386mmol)反应而制备标题化合物，为灰白色固体(35mg，18.01％)。LCMS：m/z 670.03(M-COiBu+)；HPLC：92.63％。
实施例P1：CD73生化分析测试
基于比色的方法用于分析测试本发明化合物的CD73酶抑制活性。人CD73催化AMP转化为腺苷并释放正磷酸盐。孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒用于测量正磷酸盐产物的形成。通常而言，将在分析缓冲液(20mM Tris pH 7.5，5mM MgCl2)中的40μL人CD73(Trp27-Lys547，His-标记)添加到含有20μL测试化合物在最终1％DMSO中的溶液的96-孔板中，在10-12点滴定中以1:2连续稀释。本发明的化合物和酶在室温下培养30分钟。接着，将20μLAMP的分析缓冲液添加到孔板中。CD73和AMP的最终浓度分别为2nM和50μM。在室温下反应30分钟后，将20μL孔雀石试剂添加到所有反应孔中。在酶标仪(620nm)上测量孔雀绿、钼酸盐和游离正磷酸盐之间形成的绿色复合物的形成。测试化合物对CD73抑制的活性表示为内部分析测试对照的抑制百分比，如下表1A中所示，并且在Graph-pad
Figure BDA0003660396750000722
中应用四参数曲线拟合而确定化合物的效力，如下表1B中所示。
表1A：CD73中的抑制百分比数据
Figure BDA0003660396750000731
表1B：CD73中的所选定化合物的效力(IC50值)
所选化合物的IC50值总结于下表中，其中“A”组是指IC50值低于0.1μM的化合物，“B”组是指IC50值为0.11μM-1.0μM(均包括在内)的化合物，而“C”组是指IC50值高于1.0μM的化合物。
分组 实施例
A A11，A12，A13，A14，A20，A22，A23，A24，A25和A26
B A2，A3，A5，A6，A15，A17，C<sub>1</sub>，C<sub>2</sub>，D1，A21和E2
C A1，E1，D2，A18和A19
实施例P2：A2aR生化分析测试
在基于TR-FRET的方法中分析测定本发明化合物的A2aR酶结合活性。通常而言，将10μL A2aR标记的细胞在分析测试缓冲液(Tag-lite，1X)中添加到384-孔板中，该孔板含有5μL本发明化合物在最终1％DMSO中的溶液，在5-6点滴定中以1:5连续稀释。上述化合物和细胞在室温下培养30min。接着，将5μLA2aR拮抗剂(荧光配体)的分析缓冲液添加到孔板中。A2aR拮抗剂的最终浓度为10nM。在室温下反应30分钟后，在酶标仪上读取孔板(Ex：340nmEm：615nm和665nm)以测量测试化合物与A2aR细胞的结合。结果解释为表2A中给出的测试化合物相对于DMSO对照的结合的％抑制。在Graph-pad
Figure BDA0003660396750000741
中应用四参数曲线拟合而确定化合物的效力，如表2B所示。
表2A：A2aR中的％抑制数据
Figure BDA0003660396750000742
表1B：A2aR中的所选定化合物的效力(IC50值)
所选化合物的IC50值总结于下表中，其中“A”组是指IC50值低于0.025μM的化合物，“B”组是指IC50值为0.0251μM-0.05μM(均包括在内)的化合物，而“C”组是指IC50值高于0.05μM的化合物。
Figure BDA0003660396750000743
Figure BDA0003660396750000751

Claims (45)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0003660396740000011
或其药用盐或立体异构体或前药；
其中，
X1是C或N；
A是含有1或2个选自N、O和S的杂原子的可选稠合5-6元杂芳环；其中如果A不存在，则L与含有X1的6元环相连；
L代表亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中一个或多个C原子被N或O取代；并且亚烷基、亚烯基和亚炔基的每个可选地被一个、两个或三个选自卤素、羟基、卤代烷基、氨基、酰胺基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的取代基取代；
B代表-O-或-NR5d-；
B1、B2和B3各自独立地代表-N-或-CX2-；
X2代表氢、烷基、环烷基、芳基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；
在每次出现时R1独立地代表烷基、-NRaRb、卤素、卤代烷基、-CONRaRb、-ORa、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的每个被1次、2次或3次出现的R3取代；
可替代地，任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；
R2代表氢、卤素、烷基、羟基或环烷基；
R3代表氢、氧代、卤素、氨基、烷基、酰胺基、羟基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R4代表氢、羟基、卤素或烷基；
Ra和Rb，各自独立地代表氢、烷基、卤代烷基、酯、-COO-烷基、Aaa或-CO-Aaa；其中所述烷基链中的1或2个C原子可选地被O取代；并且所述烷基可选地被烷氧基或氧代基取代；
Aaa是选自Ala、Ser、Thr、Cys、Val、Leu和Ile的氨基酸残基；其中其C端是游离端，被酰胺化或酯化；并且其N端是游离端或被Boc保护；
R5a是芳基或5-或6-元杂芳基；
R5b、R5c和R5d各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、-COO-烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基；其中所述烷基链中的1或2个C原子可选地被O取代；所述烷基可选地被烷氧基或氧代取代；
‘n’是选自0、1、2、3和4的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2代表氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中L代表(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚烯基或(C2-C6)亚炔基，其中一个或多个C原子被N或O原子取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中在每次出现时R1代表烷基、卤素、卤代烷基、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure FDA0003660396740000031
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A是选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑的稠合5元杂芳环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中基团
Figure FDA0003660396740000032
代表：
Figure FDA0003660396740000033
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中
X1是C或N；
在每次出现时R1独立地代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure FDA0003660396740000041
Figure FDA0003660396740000042
R2是氢；
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
A是稠合吡咯环或稠合吡唑环；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-或-NH(CH2-CH2)-；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；并且
‘n’是选自0、1、2和3的整数。
8.根据权利要求1所述的化合物，由式(IA)表示：
Figure FDA0003660396740000051
9.根据权利要求8所述的化合物，其中B代表-O-或-NR5d-；并且R5d代表氢或烷基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是氢、羟基或卤素。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中
R5a是芳基或者5-或6-元杂芳基；并且
R5b和R5c各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、环烷基、芳基、芳烷基、5-或6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基或杂芳烷基。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中L代表(C1-C6)亚烷基，其中一个或两个C原子被N或O取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-或-NH(CH2-CH2)-。
14.根据权利要求8-13中任一项所述的化合物，其中：
在每次出现时R1独立地代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure FDA0003660396740000061
Figure FDA0003660396740000062
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-或-NH(CH2-CH2)-；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；并且
‘n’是选自0、1、2和3的整数。
15.根据权利要求1所述的化合物，由式(IB)表示：
Figure FDA0003660396740000063
16.根据权利要求15所述的化合物，其中在每次出现时R1独立地代表烷基、-NH2、卤素、卤代烷基、-CONH2、-OH或-ORa；Ra是氢或-CO-Aaa；其中Aaa是其中C端被酯化的Val残基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中L代表(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚烯基，其中(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚烯基基团的一个或多个C原子被N或O原子取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中B1和B3各自独立地代表-N-或-CX2-；B2代表-N-。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的化合物，其中X2代表氢、烷基、环烷基、苯基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的化合物，其中：
R5a是苯基或者5-或6-元杂芳基；
R5b和R5c各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、环烷基、苯基、芳烷基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基。
22.根据权利要求15-21中任一项所述的化合物，其中，
L代表(C1-C6)亚烷基，其中(C1-C6)亚烷基的一个或多个C原子被N或O原子取代；
B代表-O-或-NH-；
B1和B3各自独立地表示-N-或-CX2-；B2代表-N-；
X2代表氢或烷基；
在每次出现时R1独立地代表烷基、-NH2、卤素、卤代烷基、-CONH2或-OH；或
任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；
R3代表氢、氧代、卤素、羟基、环烷基、芳基或5-或6-元杂芳基；
R4为氢、羟基或卤素；
R5a是5元或6元杂芳基；
R5b和R5c各自独立地代表氢、烷基、酰基、酯、环烷基、苯基、芳烷基、5-或6-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；
‘n’是选自1、2和3的整数。
23.根据权利要求15-22中任一项所述的化合物，其中，
在每次出现时R1独立地代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure FDA0003660396740000081
Figure FDA0003660396740000082
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；
‘n’是选自0、1、2和3的整数。
24.根据权利要求1所述的化合物，由式(IC)表示：
Figure FDA0003660396740000091
25.根据权利要求24所述的化合物，其中X2代表氢。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中在每次出现时R1独立地代表-NH2、卤素、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3。
27.根据权利要求24或25所述的化合物，其中任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环烷基环；其中所述杂环烷基被1次、2次或3次出现的R3取代；并且R3代表氢、氧代、卤素或羟基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中任何两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure FDA0003660396740000101
29.根据权利要求24-28中任一项所述的化合物，其中
在每次出现时R1独立地代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure FDA0003660396740000102
Figure FDA0003660396740000103
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；并且
‘n’是选自0、1、2和3的整数。
30.根据权利要求1所述的化合物，由式(ID)表示：
Figure FDA0003660396740000111
31.根据权利要求30所述的化合物，其中
在每次出现时R1独立地代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure FDA0003660396740000112
Figure FDA0003660396740000113
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
L代表-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-或-(CH2-CH2-CH2-CH2)-；
B1和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；并且
‘n’是选自0、1、2和3的整数。
32.根据权利要求1所述的化合物，由式(IE)或(IF)表示；
Figure FDA0003660396740000114
Figure FDA0003660396740000121
33.根据权利要求32所述的化合物，其中
在每次出现时R1独立地代表-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OH或-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3；或任意两个与邻近碳原子键合的R1基团组合至一起而形成
Figure FDA0003660396740000122
Figure FDA0003660396740000123
R4代表氢、羟基、-F或-Cl；
B代表-O-、-NH-或-N(CH3)-；
B1、B2和B3独立地代表-N-或-CH-；
R5a是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基或三唑基；
R5b代表氢、酰基或-COOCH2CH(CH3)2；
R5c是氢；并且
‘n’是选自0、1、2和3的整数。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，选自：
Figure FDA0003660396740000124
Figure FDA0003660396740000131
Figure FDA0003660396740000141
Figure FDA0003660396740000151
Figure FDA0003660396740000161
或其药用盐或前药。
35.一种包含权利要求1-34中任一项所述的化合物和药用载体的药物组合物。
36.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，用作药物。
37.一种用于治疗受试者中由CD73和/或腺苷受体(A2aR和/或A2bR)介导的疾病或病症或延缓其进展的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中由CD73和/或腺苷受体(A2aR和/或A2bR)介导的疾病或病症是癌症。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述癌症是脑胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胞瘤、班纳延-佐纳纳综合征、考登病、莱尔米特-杜克洛斯病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨癌、结直肠癌、生殖细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞癌白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫/宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌、睾丸癌或病毒相关癌症。
40.权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体或前药，用于在治疗由CD73和/或腺苷受体(A2aR和/或A2bR)介导的疾病或病症中使用。
41.根据权利要求40所述的用于使用的化合物，其中由CD73和/或腺苷受体(A2aR和/或A2bR)介导的疾病或病症是癌症。
42.根据权利要求41所述的用于使用的化合物，其中所述癌症是脑神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胞瘤、班纳延-佐纳纳综合征、考登病、莱尔米特-杜克洛斯病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨癌、结直肠癌、生殖细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌、淋巴细胞T细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫/宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌、睾丸癌或病毒相关癌症。
43.权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体或前药在制备用于治疗由CD73和/或腺苷受体(A2aR和/或A2bR)介导的疾病或病症的药物中的用途。
44.根据权利要求43的用途，其中由CD73和/或腺苷受体(A2aR和/或A2bR)介导的疾病或病症是癌症。
45.根据权利要求44的用途，其中所述癌症是脑胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胞瘤、班纳延-佐纳纳综合征、考登病、莱尔米特-杜克洛斯病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、骨癌、结直肠癌、生殖细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞癌白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫/宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌、睾丸癌或病毒相关癌症。
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