KR20200058443A - Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법 - Google Patents
Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200058443A KR20200058443A KR1020207010206A KR20207010206A KR20200058443A KR 20200058443 A KR20200058443 A KR 20200058443A KR 1020207010206 A KR1020207010206 A KR 1020207010206A KR 20207010206 A KR20207010206 A KR 20207010206A KR 20200058443 A KR20200058443 A KR 20200058443A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- group
- independently
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 179
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 26
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 title claims abstract 3
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 title claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 105
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 540
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 443
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 224
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 172
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 157
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 150
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 150
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 142
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 125
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- -1 R 21 Chemical compound 0.000 claims description 87
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003725 primary thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 54
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 307
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 169
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000000047 product Substances 0.000 description 107
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 92
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 92
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 85
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 78
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 76
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 65
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 27
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 26
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- UICZKLGFGMANCR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(chloromethyl)pyrimidine Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=NC=N1 UICZKLGFGMANCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGNFCDMEGJLXDQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(bromomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound BrCc1cn2c(Br)cccc2n1 XGNFCDMEGJLXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- MJXPDBFDHSMVNS-ZETCQYMHSA-N (1s)-n-methyl-1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CN[C@@H](C)C1=CC=CC=N1 MJXPDBFDHSMVNS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAEIRFVKAXHLHO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(chloromethyl)-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=CC(CCl)=N1 RAEIRFVKAXHLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQBNZTONCGWKCZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CN=CC2=C1 PQBNZTONCGWKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMSVBSQYYFTDSR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,7-naphthyridine Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 FMSVBSQYYFTDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNALCHUSVLVHTJ-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC=NC=C1 Chemical compound CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC=NC=C1 MNALCHUSVLVHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZXTRMHOUGKPHHM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C1=CN=C2C(NC)CCCC2=C1 ZXTRMHOUGKPHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDDUXTZCSPUUHD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Chemical compound CC1CCNC1C1=CC=CC=N1 WDDUXTZCSPUUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQSQBZXDMHDHEO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=N1 DQSQBZXDMHDHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- JECKUINVSSXFNR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 JECKUINVSSXFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVSQBIQRPIJWTJ-FQEVSTJZSA-N 5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[[(2S)-2-(3-methylpyridin-2-yl)pyrrolidin-1-yl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=CC2=NC(CN3CCC[C@H]3C3=NC=CC=C3C)=CN12 DVSQBIQRPIJWTJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- BMLCQHXPAJVVJH-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-2-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(=O)C=C(CCl)N1 BMLCQHXPAJVVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAKYERLVLCYWJN-UHFFFAOYSA-N 6-methylquinolin-8-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C)=CC(N)=C21 ZAKYERLVLCYWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical group C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VONFELIGRDHNOE-UHFFFAOYSA-N C1N(CCN(C1)C)C1=NC(=NC(=C1)CN(C1=C2N=CC=CC2=CN=C1)C)C Chemical compound C1N(CCN(C1)C)C1=NC(=NC(=C1)CN(C1=C2N=CC=CC2=CN=C1)C)C VONFELIGRDHNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGCZHSNVSQPWNY-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=CC(=N1)CN(CCCC(=O)O)C=1C=CC=C2C=CC=NC=12)N1CCN(CC1)C Chemical compound CC1=NC(=CC(=N1)CN(CCCC(=O)O)C=1C=CC=C2C=CC=NC=12)N1CCN(CC1)C MGCZHSNVSQPWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AISQVXALLKVKPM-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC(=CC=C1)N1CCN(CC1)C Chemical compound CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC(=CC=C1)N1CCN(CC1)C AISQVXALLKVKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLXXOLFCZSFQJY-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC=CC(=N1)N1CCN(CC1)C Chemical compound CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC=CC(=N1)N1CCN(CC1)C BLXXOLFCZSFQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNBDJKQZECBNMB-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC=NC(=C1)N1CCNCC1 Chemical compound CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC=NC(=C1)N1CCNCC1 VNBDJKQZECBNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBGPQNNJIGFTNX-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C(=CC=C2C=CC=NC=12)C#N)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C=1C(=CC=C2C=CC=NC=12)C#N)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C WBGPQNNJIGFTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSFMOLJXYFLPCU-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C=C(C=C2C=CC=NC=12)CO)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C=1C=C(C=C2C=CC=NC=12)CO)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C BSFMOLJXYFLPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFUGATOCXQCIDB-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C=C(C=C2C=CC=NC=12)NS(=O)(=O)C)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C=1C=C(C=C2C=CC=NC=12)NS(=O)(=O)C)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C KFUGATOCXQCIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSCKLGXHYHHXEO-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)NS(=O)(=O)C)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)NS(=O)(=O)C)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C YSCKLGXHYHHXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNBGIYCIFXJOOT-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)S(=O)(=O)C)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)S(=O)(=O)C)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C FNBGIYCIFXJOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBCVTARDQMLTQA-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C=CC=C2C=CC=NC=12)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C=1C=CC=C2C=CC=NC=12)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C LBCVTARDQMLTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIIGPKZBPGVAQF-UHFFFAOYSA-N CN(CC1=CC(=NC(C)=N1)N1CCN(C)CC1)C1=NC=CC2=CC=CN=C12 Chemical compound CN(CC1=CC(=NC(C)=N1)N1CCN(C)CC1)C1=NC=CC2=CC=CN=C12 YIIGPKZBPGVAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFXFMPOYFFCAOB-UHFFFAOYSA-N CNCC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CNCC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C OFXFMPOYFFCAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKMDOHOTIIGXEK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CNC2=CC=CN=C2C(C)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CNC2=CC=CN=C2C(C)=O)C=C1 DKMDOHOTIIGXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N Lycoperodine 1 Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- LPTRCGOYHAYNCF-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-[[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound CN(Cc1cc(ncn1)N1CCN(C)CC1)C1CCCc2cccnc12 LPTRCGOYHAYNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJYQRBMGZRVNSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COC(OC)C(=O)CC(=O)OC PJYQRBMGZRVNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical group O=CC1=CC=NC=N1 OKULHRWWYCFJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- NTYKZZZIABSVRO-UHFFFAOYSA-N spiro[5,6-dihydroquinoline-7,1'-cyclopropane]-8-one Chemical compound O=C1c2ncccc2CCC11CC1 NTYKZZZIABSVRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBYJDWHKTMNWIP-STQMWFEESA-N (1S)-1-(4-methoxyphenyl)-N-[(1S)-1-pyridin-2-ylethyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)N[C@@H](C)C1=NC=CC=C1 GBYJDWHKTMNWIP-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](C)N)C=C1 JTDGKQNNPKXKII-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BODRLAXXPQWIQM-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=NC=N1 BODRLAXXPQWIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRKLTZGZHDEBME-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridin-8-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=NC=CC2=C1 LRKLTZGZHDEBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical group COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYLMBHYYHDDFAT-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,5-naphthyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=N1 AYLMBHYYHDDFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCJMUULXNLWIJC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(CBr)=N1 HCJMUULXNLWIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDCZQFDBSPOUDF-SECBINFHSA-N 2-[(2r)-pyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound C1CCN[C@H]1C1=CC=CC=N1 NDCZQFDBSPOUDF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- NDCZQFDBSPOUDF-VIFPVBQESA-N 2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]pyridine Chemical compound C1CCN[C@@H]1C1=CC=CC=N1 NDCZQFDBSPOUDF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBFBZKHFMPKUSV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(C=O)=NC(C)=N1 IBFBZKHFMPKUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPERFSCWSGDJII-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=CN=C1C#N IPERFSCWSGDJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODPOHNVMRSIJNO-NSHDSACASA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-methylsulfanyl-6-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(=CC(=N1)[C@@H]1CCCN1)N1CCN(C)CC1 ODPOHNVMRSIJNO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGHUCGUSRVUUSV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(chloromethyl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=CC(CCl)=N1 FGHUCGUSRVUUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPSGVKFIQZZFNH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC(O)=CC(=O)N1 BPSGVKFIQZZFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- DFYPWUZXTWLPSC-UHFFFAOYSA-N 5,6,8-trifluoroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=C(F)C(F)=CC(F)=C21 DFYPWUZXTWLPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJZYFWNWTOAHTR-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CSC1=NC(=O)C=C(CCl)N1 XJZYFWNWTOAHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APXIIWAJZKHFIV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-8-nitroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C)=CC([N+]([O-])=O)=C21 APXIIWAJZKHFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSYXOSUECWOEOF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoroquinolin-8-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=C(F)C=CC2=C1 QSYXOSUECWOEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGGWYJGOBNJZRY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)CCCC2=C1 HGGWYJGOBNJZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOSYAMNMWPZLGF-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C(F)C2=N1 WOSYAMNMWPZLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNAAXKYOTPSFGV-UHFFFAOYSA-N 8-fluoroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(F)=CC=CC2=C1 RNAAXKYOTPSFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQHHSGRZCKGLCY-UHFFFAOYSA-N 8-nitroquinoline Chemical class C1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1 OQHHSGRZCKGLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCCVWAIDVGMKOL-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=CC(=N1)CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)C Chemical compound BrC1=CC=CC(=N1)CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)C BCCVWAIDVGMKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGZGGJCKUWJTRB-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C Chemical compound C(C)(=O)C1=NC=CC=C1NS(=O)(=O)C PGZGGJCKUWJTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQAGPKBZPCCAAE-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=NC(=CC(=N1)C=O)N1CCN(CC1)C Chemical compound C(C)OC1=NC(=CC(=N1)C=O)N1CCN(CC1)C IQAGPKBZPCCAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- WLTRWLVNUZAWTB-UHFFFAOYSA-N C1C=C2C=CC=NC2=CC1(F)F Chemical compound C1C=C2C=CC=NC2=CC1(F)F WLTRWLVNUZAWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRLSHPAPNNEEMN-UHFFFAOYSA-N C1CC11CCC2=C(C1)C=CC=N2 Chemical compound C1CC11CCC2=C(C1)C=CC=N2 IRLSHPAPNNEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDUYPZHHRSKZRW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(NC=O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound CC(C)(NC=O)C1=NC=CC=C1 JDUYPZHHRSKZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXTJWGUECRRXMO-UHFFFAOYSA-N CC1CC(NC1C1=NC=CC=C1)=O Chemical compound CC1CC(NC1C1=NC=CC=C1)=O IXTJWGUECRRXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWLFTYJPUPJPI-UHFFFAOYSA-N CN(C1=NC(=CC(=N1)C=O)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C1=NC(=CC(=N1)C=O)N1CCN(CC1)C)C JBWLFTYJPUPJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBMFUTZFKCPWOQ-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C JBMFUTZFKCPWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVBTTWLHAFYMEJ-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)[N+](=O)[O-])CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C Chemical compound CN(C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)[N+](=O)[O-])CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C IVBTTWLHAFYMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMOABVSAODEPTO-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC(=NC(=N1)C1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC(=NC(=N1)C1=CC=CC=C1)C=O XMOABVSAODEPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSRMIAZDNBXXFW-UHFFFAOYSA-N CNCC1=C(F)C(=NC(C)=N1)N1CCN(C)CC1 Chemical compound CNCC1=C(F)C(=NC(C)=N1)N1CCN(C)CC1 HSRMIAZDNBXXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNRYKTICGWKSDY-UHFFFAOYSA-N COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)N(C)C)OC Chemical compound COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)N(C)C)OC KNRYKTICGWKSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNBJBVGRUYTTMI-UHFFFAOYSA-N COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)SC)OC Chemical compound COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)SC)OC VNBJBVGRUYTTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008928 CXC chemokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000054900 CXCR Receptors Human genes 0.000 description 2
- QRVYMNXWKSQLLW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=NC=N1)CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)C Chemical compound ClC1=CC(=NC=N1)CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)C QRVYMNXWKSQLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYDQFRKZTYIBAY-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=NC=C1)CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)C Chemical compound ClC1=NC(=NC=C1)CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)C MYDQFRKZTYIBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 2
- XGVAFDXCNMCDFF-UHFFFAOYSA-N FC1=C2C=CC=NC2=C(C=C1F)NC Chemical compound FC1=C2C=CC=NC2=C(C=C1F)NC XGVAFDXCNMCDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKWTUCZIPFLLC-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=NC(=NC=1N1CCN(CC1)C)C)CF Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1N1CCN(CC1)C)C)CF NEKWTUCZIPFLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- OIMZZUFXLRMAPU-UHFFFAOYSA-N I.CNc1cc(C)cc2cccnc12 Chemical compound I.CNc1cc(C)cc2cccnc12 OIMZZUFXLRMAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- UBDWGRQCOSBCIW-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetylpyridin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)Nc1cccnc1C(C)=O UBDWGRQCOSBCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJMNOJHFYDPFKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=CC2=NC(C(=O)OCC)=CN21 VJMNOJHFYDPFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NKBKRVWPGIIUGY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C1=CN=C2C(NCC)CCCC2=C1 NKBKRVWPGIIUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSELUCGIXBWQKO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(3-methylpyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound CNC(C)C1=NC=CC=C1C OSELUCGIXBWQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNBIFCUPKFVQJA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-pyridin-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C1=CC=CC=N1 BNBIFCUPKFVQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIGSUWVCSOFMF-UHFFFAOYSA-N spiro[2.5]octan-6-one Chemical compound C1CC(=O)CCC11CC1 PXIGSUWVCSOFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBYJDWHKTMNWIP-QWHCGFSZSA-N (1S)-1-(4-methoxyphenyl)-N-[(1R)-1-pyridin-2-ylethyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)N[C@H](C)C1=NC=CC=C1 GBYJDWHKTMNWIP-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- KTPOFNKAMODSJT-KBPBESRZSA-N (1S)-1-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-N-[(1S)-1-pyridin-2-ylethyl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)[C@H](C)N(C)[C@@H](C)C1=NC=CC=C1 KTPOFNKAMODSJT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NWJCWCPIURMOOW-LBPRGKRZSA-N (1S)-N-[(5-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]-N-methyl-1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound BrC1=CC=CC=2N1C=C(N=2)CN([C@@H](C)C1=NC=CC=C1)C NWJCWCPIURMOOW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YHNYZPGUVPHTTO-JTQLQIEISA-N (1S)-N-[(6-chloro-2-methylpyrimidin-4-yl)methyl]-N-methyl-1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C[C@H](N(C)CC1=CC(Cl)=NC(C)=N1)C1=NC=CC=C1 YHNYZPGUVPHTTO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZXQXMXYFUCVLAP-HNNXBMFYSA-N (1S)-N-methyl-N-[[2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]methyl]-1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C[C@H](N(C)CC1=CC(=NC(C)=N1)N1CCN(C)CC1)C1=NC=CC=C1 ZXQXMXYFUCVLAP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LTNMKLRLEXOSHM-KRWDZBQOSA-N (1S)-N-methyl-N-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]methyl]-1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C[C@H](N(C)CC1=CN2C(C=CC=C2N2CCN(C)CC2)=N1)C1=NC=CC=C1 LTNMKLRLEXOSHM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JTDGKQNNPKXKII-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C([C@@H](C)N)C=C1 JTDGKQNNPKXKII-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBMGFDJYBEWLS-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CC1=NC=C(CO)C=N1 HOBMGFDJYBEWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEOYWWTZNZWUHL-UHFFFAOYSA-N (4,6-dichloro-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(CO)C(Cl)=N1 IEOYWWTZNZWUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBUYVZVAOWCRU-UHFFFAOYSA-N (5-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methanol Chemical compound BrC1=CC=CC2=NC(CO)=CN21 KRBUYVZVAOWCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMSLVSBXXUQEOG-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenyl-n-(pyridin-2-ylmethyl)methanimine Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSLVSBXXUQEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCTRKCGAMLAULG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopyridin-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC=CC=C1N OCTRKCGAMLAULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYISHRLXIIZBHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylpyridin-2-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC=CC=C1C SYISHRLXIIZBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTDGKQNNPKXKII-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)N)C=C1 JTDGKQNNPKXKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QMYVWJVVVMIBMM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1F QMYVWJVVVMIBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUMUCBBNROIBG-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(=O)C(C#N)=C(C)N1 DRUMUCBBNROIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- ZDFOPLZUQIKAKI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(methylaminomethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CNCC1=CC(=O)N=C(C)N1 ZDFOPLZUQIKAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXXDALJZOCGKU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical group CC1=NC=C(C#N)C=N1 JQXXDALJZOCGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 OXPDQFOKSZYEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NDCZQFDBSPOUDF-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-2-ylpyridine Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=N1 NDCZQFDBSPOUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUQTIJGWYPOMB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[6-[[methyl(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl)amino]methyl]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]propanenitrile Chemical compound CN(C1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC1=CC(=NC=N1)N1CCN(CC1)CCC#N XIUQTIJGWYPOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CN=C1C#N VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GNXFQFAKTGHBSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC=NC(C)=C1C#N GNXFQFAKTGHBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVDISNYQMXLRW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine Chemical group C1CN(C)CCN1C1=CC=NC=N1 JQVDISNYQMXLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BREBLOQLDAMOQJ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-6-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(CBr)=NC=N1 BREBLOQLDAMOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKVDHLFOBICUJO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-methyl-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound COC(OC)c1cc(=O)nc(C)[nH]1 LKVDHLFOBICUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=N1 WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SIQGQNPJTGEYAA-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-pyridin-2-ylbutanal Chemical compound O=CCCC(=O)C1=CC=CC=N1 SIQGQNPJTGEYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDJIEFRGYIUBGJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-6-chloro-2-methylpyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1C(=NC(=NC=1Cl)C)C=O HDJIEFRGYIUBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBPMNLRGDBETA-HNNXBMFYSA-N 5-bromo-2-[[(2S)-2-(3-methylpyridin-2-yl)pyrrolidin-1-yl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=12C=CC=C(N2C=C(N=1)CN1CCC[C@H]1C1=C(C=CC=N1)C)Br SCBPMNLRGDBETA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical group C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKUDKZLYJZKDOH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(fluoromethyl)-2-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(=O)C(F)=C(CF)N1 XKUDKZLYJZKDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAKIQWNYAZUJD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-quinolin-8-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)CCCC2=C1 JIAKIQWNYAZUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSZDQJIIUVGPHK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydroquinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CCCC=C21 OSZDQJIIUVGPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRQZLQIQHFCHO-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethoxymethyl)-2-methylsulfanyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COC(OC)C1=CC(=O)N=C(SC)N1 VPRQZLQIQHFCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANDWKDRELVPNDM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1N ANDWKDRELVPNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=N1 BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNTWTPSTAFVLX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)N(CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C)C Chemical compound BrC1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)N(CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C)C AWNTWTPSTAFVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MESZVPVMBHHHGR-UHFFFAOYSA-N COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C)OC Chemical compound COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C)OC MESZVPVMBHHHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMRMNVAGAVQLX-UHFFFAOYSA-N COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C1=CC=CC=C1)OC XAMRMNVAGAVQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXKAMNKHAZLAJ-UHFFFAOYSA-N COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)OCC)OC Chemical compound COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)OCC)OC XJXKAMNKHAZLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIDMJLDQPVBOLF-UHFFFAOYSA-N COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)S(=O)(=O)C)OC Chemical compound COC(C1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)S(=O)(=O)C)OC UIDMJLDQPVBOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 241000289669 Erinaceus europaeus Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYKLVFTWJYJFE-UHFFFAOYSA-N FC1(CCC=2C=CC=NC=2C1NC)F Chemical compound FC1(CCC=2C=CC=NC=2C1NC)F FXYKLVFTWJYJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIPOQASXSXXJIK-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C2C=CC=NC2=C1NCC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound FC1=CC=C2C=CC=NC2=C1NCC1=CC=C(C=C1)OC CIPOQASXSXXJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMEHBBIQEDSPKV-UHFFFAOYSA-N FC=1CCC=2C=CC=NC=2C=1N(CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C)C Chemical class FC=1CCC=2C=CC=NC=2C=1N(CC1=NC(=NC(=C1)N1CCN(CC1)C)C)C WMEHBBIQEDSPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N N-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1=O ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- VFPINJXUQRSMHJ-JTQLQIEISA-N [4-chloro-2-methyl-6-[[methyl-[(1S)-1-pyridin-2-ylethyl]amino]methyl]pyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound C[C@H](N(C)CC1=NC(C)=NC(Cl)=C1CO)C1=NC=CC=C1 VFPINJXUQRSMHJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JCWFEENTIJKUCU-FQEVSTJZSA-N [5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[[(2S)-2-(3-methylpyridin-2-yl)pyrrolidin-1-yl]methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CN1CCN(CC1)c1cccc2nc(CN3CCC[C@H]3c3ncccc3C)c(CO)n12 JCWFEENTIJKUCU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OQIJVPGIJGHGEX-KRWDZBQOSA-N [5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[[methyl-[(1S)-1-pyridin-2-ylethyl]amino]methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound N1(CCN(C=2N3C(C=CC=2)=NC(CN(C)[C@H](C2=NC=CC=C2)C)=C3CO)CC1)C OQIJVPGIJGHGEX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QWBAOXACRYJBED-UHFFFAOYSA-N [Cl].C1=CN=CN=C1 Chemical class [Cl].C1=CN=CN=C1 QWBAOXACRYJBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M copper(i)-thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Cu+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- DBIGLYQTWDJYJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-difluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)C(=O)CF DBIGLYQTWDJYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001647 gastrula Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RWHJVIIQVLECOW-UHFFFAOYSA-N lithium;pyridine Chemical compound [Li].C1=CC=NC=C1 RWHJVIIQVLECOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- PPSSQRUPSRPZON-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene;sodium Chemical compound [Na].[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 PPSSQRUPSRPZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical group NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 101150074703 sun gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- SHPVYSDLQWCDJP-JTQLQIEISA-N tert-butyl (2s)-2-(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C SHPVYSDLQWCDJP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RJJNBXLQLXWGOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-cyano-2-methyl-6-[[methyl(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)amino]methyl]pyrimidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1C(=NC(=NC=1CN(C1CCCC2=CC=CC=C12)C)C)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C RJJNBXLQLXWGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKHMBYSJUYIBSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(4,6-dichloro-2-methylpyrimidin-5-yl)methoxy]-dimethylsilane Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC=1C(=NC(=NC=1Cl)C)Cl GKHMBYSJUYIBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical class *S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0836—Compounds with one or more Si-OH or Si-O-metal linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
관련
출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 9월 25일자 중국 특허 출원 201710875041.9, 2018년 3월 28일자 중국 특허 출원 201810265417.9, 2018년 7월 2일자 중국 특허 출원 201810710340.1, 및 2018년 9월 5일자 중국 특허 출원 201811034891.7에 대해 우선권을 주장하며, 이들 문헌들 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 일반적으로 헤테로아릴 화합물, 보다 상세하게는 C-X-C 케모카인 수용체 타입 4 (CXCR4) 저해제를 타겟팅하는 요법에 이용가능한 새로운 헤테로아릴 화합물, 및 감염성 질환, 염증 질환, 종양 및 암의 치료학적 개입을 위한 CXCR4 저해제의 용도에 관한 것이다.
C-X-C 케모카인 수용체 타입 4 (CXCR4)는 G-단백질-커플링된 수용체에 속하는 막관통 단백질로서, 조혈 및 면역 시스템의 생리학적 프로세스에 참여한다. 연구들에서, CXCR4는 림프 조직, 흉선, 뇌, 비장, 위 및 소장 등의 조직들에서 발현되는 것으로, 확인되었다. CXCR4는 신호를 천연적인 케모카인 리간드 기질 세포-유래 인자 (SDF)-1α로부터 G-단백질을 경유해 세포내 생물학적 경로로 전달한다. CXCR4와 SDF-1α 간의 상호작용은, 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 암, 종양 및 염증, 그리고 류마티스 관절염 및 알레르기성 천식 등의 자가면역 질환을 비롯한, 다수의 질환들에 대한 다양한 치료학적 치료에서 타겟이 되었다. CXCR4 길항제, 플레릭사포르 (Plerixafor)는 조혈 줄기 세포 동원 (mobilization) 용도로 2008년 FDA로부터 허가되었다. Cho W.T.. et al., J. Med . Chem . 2011; 55: 977-94; Debnath B. et al., Theranostics 2013, 3 (1): 47-75를 참조한다.
본원은 CXCR4 저해제로서 헤테로아릴 화합물 및 이의 조성물과 용도를 제공한다. 본원에 개시된 헤테로아릴 화합물, 및 이의 조성물과 용도는 괴사를 효과적으로 저해할 수 있으며, 따라서, 예를 들어, 염증, 종양, 대사 질환 및 뇌 허혈증, 뇌졸중 등의 신경퇴행성 질환을 비롯한, 괴사 경로-관련 질환 및 장애를 치료하는데 용도를 가진다.
본 발명의 일 측면은 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공한다:
상기 식에서,
Ar은 N 원자 1개와 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 부가적인 이종원자 1-3개를 포함하는 5-10원성 헤테로아릴이고, Ar은 비-치환되거나 또는 1-4개의 R31으로 치환되며;
W는 이되, 각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O, NR34, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; o 및 p는 0 또는 1의 서로 다른 정수이고; o가 0이면, p는 1이고, B1은 CR11이고, B2는 N이고, B1은 Ar과 결합하고; o가 1이면, p는 0이고, B1은 N이고, B2는 CR11이고, R'5 및 R'6를 가진 탄소는 Ar과 결합하거나; 또는
Q는 결합 또는 CR29R30이고;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHS(=O)2(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는
R4는 이것이 부착된 원자와 함께 카보사이클릭, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는
여기서, 각각의 R'4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되며;
R7은 H, 중수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, 아미노, -OH, 아실, -CN, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R7과 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는
R8과 R9은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R'5, R'6, R'7, R'8, R'9, R'10, R11, R32 및 R33는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, C1-6 알킬, -C(=O)O(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 -OSi(C1-6 알킬)3로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHS(=O)2(C1-6 알킬) 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R213과 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21 및 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R24는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R34는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)(C1-8 알킬), -S(=O)2(C1-8 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C1-8 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 Ia에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다
상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O 또는 NR34이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 Ib에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O 또는 NR34이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 Ic에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
상기 식에서,
각각의 Z1, Z2 및 Z3는 독립적으로 O 및 CR41R42로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
각각의 R41 및 R42는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드 및 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 다음과 같이 정의되는 화합물을 개시한다:
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
각각의 R 및 R'은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 II에 따른 화합물이다:
상기 식에서,
W1은 D1, D1-D2 또는 D1=D2이고, D1은 피리딘 고리와 결합하고;
각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R7은 H, 중수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, 아미노, -OH, 아실, -CN, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIa에 따른 화합물, 또는 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
상기 식에서,
각각의 R1, R2, R3 및 R43는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIb에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다:
상기 식에서,
각각의 D1, D2 및 D3는 독립적으로 N 및 CR'4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R3 및 R'4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 다음과 같이 정의된다:
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R21과 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 III에 따른 화합물이다:
상기 식에서,
각각의 A1, A2 및 A3는 독립적으로 N 및 CR44로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1, A2 및 A3 중 하나 이상이 N이고;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHS(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-8 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R5는 O 또는 CR45R46이고, R4와 R5는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R7은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, C3-6 사이클로알킬 및 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R7과 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는
R8과 R9은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R44는 H, 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -S(C1-6 알킬), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 4-7원성 헤테로사이클, 아릴 및 5-6원성 헤테로아릴이고, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R 및 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
각각의 R45 및 R46는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드, C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R45와 R46는 이들에 부착된 원자들과 함께 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIIa 또는 IIIb의 화합물이다:
상기 식에서,
각각의 E1, E2 및 E3는 독립적으로 O 및 CR45R46로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
각각의 R45 및 R46는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드, C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R45 및 R46는 이들에 부착된 원자들과 함께 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIIa 및 IIIb에 따른 화합물이며, 각각의 E1, E2 및 E3는 독립적으로 CH2, O 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; E1, E2 및 E3 중 하나 이상이 이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 식 IIIa 및 IIIb에 따른 화합물이며,
A3는 CR44이고;
각각의 A1 및 A2는 독립적으로 N 및 CR44로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1 및 A2 중 하나 이상이 N이고;
본 발명의 일부 구현예에서, -C(R5R6)W2는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 발명의 일부 구현예에서, 본원의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 발명의 일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물, 또는 본원에 개시된 기타 화합물에서, U는 비-치환되거나, 또는 중수소, 할라이드, -OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고, U는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
본 발명의 다른 측면은, 치료학적 유효량의 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보강제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은
(a) 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체; 및
(b) 항-종양제, 항-암제, 항-세균제, 항-바이러스제, 중추 신경계 제제 (central nervous system agent), 및 항-당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 화합물
을 포함하는, 조합 조성물 (combination composition)을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, CXCR4 경로를 길항함으로써, 질환 치료, 줄기 세포 동원 (mobilizing) 및 손상 또는 화상 피부를 치료하기 위한, 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물 또는 본원에 개시된 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 제공하며, 질환은 HIV 감염, 심근경색, 조혈 (hematopoiesis) 관련 질환, 염증, 알레르기성 질환, 천식, 알레르기성 폐렴, 간질성 폐 질환, 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 전신 경화증, 다발성 근염, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 소아 당뇨병, 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 이식편 거부 반응, 염증성 장 질환, 크론질환, 궤양성 대장염, 경피증, 건선, 피부염, 망막 색소변성증, 증식성 유리체망막병증, 베스트 난황형 황반 변성 (Best's vitelliform macular degeneration), 습진, 두드러기, 혈관염, 호산성 근막염, 습성 및 건성 노인성 황반 변성 (ARMD), 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증 (ROP), 당뇨병성 황반 부종, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 낭포성 황반 부종, 녹내장, 분지 정맥 폐쇄 (vein branch occlusion), 유방암, 폐암, 방광암, 췌장암, 간암, 두경부 편평 세포암, 갑상선암, 육종, 골육종, 피부섬유종, 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 골수종, 림프종, 맨틀 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 만성 및 비-진행성 빈혈, 자발성 또는 일차성 혈소판 증가증, 특발성 골수섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 간경변, 당뇨병성 망막증, 마크로글로불린혈증 (macroglobulinemia), 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 뇌종양, 성상세포종, 수모세포종, 신경초종, 원시 신경외배엽 종양 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본원의 부가적인 측면 및 이점들은 후술한 상세 설명으로부터 쉽게 이해할 수 있을 것이며, 상세한 설명은 본 발명의 예시적인 구현예를 기술 및 설명하기 위한 것에 불과하다. 알 수 있는 바와 같이, 본원은 다른 여러가지 실시예들이 가능하며, 몇몇 상세 내용은 본 발명을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 명백한 측면들에서 수정될 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 사실상 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다.
도 1은 화합물 A42의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 A43의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 3은 화합물 A78의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 4는 화합물 A83의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 A43의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 3은 화합물 A78의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
도 4는 화합물 A83의 12G5 분석을 나타낸 것이다.
상세한 설명을 기술하기에 앞서, 후술한 상세한 설명은 사실상 예시적인 것이며, 본 발명 또는 이의 적용 및 사용을 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 이에, 본원은 설명의 편의성을 위해 일부 예시적인 구현예로 나타낸 바와 같이 기술 및 설명되지만, 다른 다양한 타입의 구현예 및 등가의 형태로, 다양한 다른 시스템 및 환경에서도 구현될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 전술한 배경 기술 또는 후술한 상세한 설명에 제시된 임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니다.
원용에 의한 참조
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 바와 동일한 수준으로 원용에 의해 포함된다.
본 발명의 다양한 구현예들이 본원에 기술되고 설명되었지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 이러한 구현예들이 단순 예로 제공됨은 자명할 것이다. 당해 기술 분야의 당업자는 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 수많은 변형, 변화 및 치환을 행할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안들도 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
정의
화합물은 일반적으로 표준 명명법으로 본원에 언급된다. 비대칭 센터를 가진 화합물의 경우, (달리 언급되지 않은 한) 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물이 망라되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물은 Z-형태 및 E-형태를 형성할 수 있으며, 달리 언급되지 않은 한 화합물의 모든 이성질체 형태들이 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재한다면, 언급된 화합물은 임의의 한가지 특정 호변이성질체로 제한되는 것이 아니라 모든 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서, 단수 형태 ("a," "an" 및 "the")는 문맥상 달리 명확하게 표현되지 않은 한 복수의 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "분자"는 이 분자의 복수를 포괄한다.
본원에서, 용어 "약" 또는 "거의"는 일반적으로 명시된 양에 대해 +/- 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 이내를 의미한다.
화합물은 일반적으로 표준 명명법으로 본원에 언급된다. 비대칭 센터를 가진 화합물의 경우, (달리 언급되지 않은 한) 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물이 망라되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물은 Z-형태 및 E-형태로 형성될 수 있으며, 달리 언급되지 않은 한 화합물의 모든 이성질체 형태들이 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재한다면, 언급된 화합물은 임의의 한가지 특정 호변이성질체로 제한되는 것이 아니라 모든 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서, 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형의 포화 지방족 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬 기는 1-8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬), 1-6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 및 1-4 개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 가진 기들을 포함하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸 등이 있다. 일부 예로, 알킬 기의 치환기가 구체적으로 기술된다. 예를 들어, "시아노알킬"은 하나 이상의 시아노 치환기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 쇄의 알켄 기를 지칭한다. 알케닐 기는 각각 2-8, 2-6 또는 2-4개의 탄소 원자를 가진 C2-C8 알케닐, C2-C6 알케닐 및 C2-C4 알케닐 기를 포함하며, 예를 들어, 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐 등이 있다. 본원에서, 용어 "알키닐"은 일반적으로 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지며 이 중 하나 이상이 삼중 결합인 선형 또는 분지형 쇄의 알킨 기를 지칭한다. 알키닐 기는 2-8, 2-6 또는 2-4개의 탄소 원자를 가진 각각 C2-C8 알키닐, C2-C6 알키닐 및 C2-C4 알키닐 기를 포함한다.
본원에서, 용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 고리를 구성하는 원소가 모두 탄소인 하나 이상의 포화 고리를 포함하는 기를 지칭하며, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸 등이 있다. 사이클로알킬 기는 방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 사이클로알킬은, 사이클로알킬 기가 모두 탄소인 3-7개의 고리 구성원을 가진, C3-C7 사이클로알킬이다. 본원에서, 용어 "사이클로알케닐"은 일반적으로 모든 고리 구성원이 탄소이고 하나 이상의 불포화 고리를 포함하는 기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "알콕시"는 일반적으로 전술한 알킬 기에 산소 브릿지가 연결된 것을 의미한다. 알콕시 기는 1-6 또는 1-4개의 탄소 원자를 각각 가진 C1-C6 알콕시 및 C1-C4 알콕시 기를 포함한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시이다.
본원에서, 용어 "알킬아미노"는 일반적으로 R1 및 R2가 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬 기로부터 선택되는 일반 구조식 -NH-R1 또는 -N(R1)(R2)의 2차 또는 3차 아민을 지칭한다. 이러한 기는, 비-제한적으로, 예를 들어, 각각의 C1-C6 알킬이 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있는 모노- 및 다이-(C1-C6 알킬)아미노 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노"에서 "알킬"에 대한 정의는, 사이클로알킬 및 (사이클로알킬)알킬 기를 포함하여, 다른 모든 알킬-함유 기에서 사용되는 "알킬"에 대한 정의와는 다른 것으로 이해될 것이다.
본원에서, 용어 "알킬티오"는 일반적으로 알킬-치환된 티오 기를 지칭하며, 여기서 용어 알킬은 상기와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "할로겐" 또는 "할라이드"는 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 본원에서, 용어 "할로알킬"은 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다 (예, "C1-C6 할로알킬" 기는 1-6개의 탄소 원자와 하나 이상의 할로겐을 가짐). 할로알킬 기의 예는, 비-제한적으로, 모노-, 다이- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-, 다이- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 다이-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 다이-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,2,2,2-테트라플루오로-l-트리플루오로메틸-에틸을 포함한다.
본원에서, 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 하나 이상의 방향족 고리가 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴은, 예를 들어, 5-12원성 헤테로아릴을 포함한다. 그 예로는, 비-제한적으로, 이미다졸, 푸란, 푸라잔, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사다이아졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 테트라졸, 티아졸 및 티오펜을 포함한다.
본원에서, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 일반적으로 하나 이상의 고리 원자가 탄소이고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자인, 3-12개의 고리 원자를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 그 예로는, 비-제한적으로, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로티오펜 등이 있다.
본원에서, 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 일반적으로 하나 이상의 고리 원자가 탄소이고 하나 이상의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 이종원자인, 3-12개의 고리 원자를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 헤테로사이클릭 기는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 피페리딘 및 옥세탄이 비-방향족 헤테로사이클의 비-제한적인 예이다. 티아졸 및 피리딘은 방향족 헤테로사이클의 비-제한적인 예이다.
본원에서, 용어 "치환기" 및 "치환된다"는 일반적으로 분자 모이어티가 대상 분자에서 원자와 공유 결합하는 것을 의미한다. 예를 들어, 고리 치환기는 할로겐, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 그외 고리 구성원인 원자 (바람직하게는, 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합되는 기타 기와 같은 모이어티일 수 있다. 방향족 기의 치환기는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유 결합된다. 직쇄 치환기는 할로겐, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 그외 직쇄의 구성원 원자 (바람직하게는, 탄소 또는 질소 원자)에 공유 결합된 기타 기와 같은 모이어티일 수 있다.
본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 개체에 투여하기에 안전한 화합물 형태를 의미한다. 예를 들어, 미국 식의약청 (FDA)과 같은 정부 기관 또는 규제 기관으로부터 포유류에 대해 경구 섭취 또는 임의의 다른 투여 경로에 의한 사용이 허가된 식 I의 화합물의 유리 염기 (free base), 염 형태, 용매화물, 수화물, 프로드럭 또는 유도체 형태는 약제학적으로 허용가능하다.
식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물에는, 유리-염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 규제 기관으로부터 허가된, 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 일반적으로 사용되는, 염을 지칭한다. 염은 이온 결합 (ionic association), 전하-전하 상호작용, 공유 결합, 착물 형성, 배위 등으로 형성된다. 염이 약제학적으로 허용가능한 한, 그 성질은 중요하지 않다.
일부 구현예에서, 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물(들)은 화합물(들)을 약학적 조성물로서 투여함으로써 개체를 치료하기 위해 사용된다. 이를 위해, 화합물(들)은, 일 구현예에서, 담체, 희석제 또는 보강제 등의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여, 본원에서 보다 상세히 설명되는 적절한 조성물을 형성한다.
본원에서, 용어 "부형제"는 일반적으로 임의의 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 보강제 또는 전형적으로 제형화 및/또는 투여 목적으로 포함되는 약제학적 활성 성분 (API) 이외의 다른 적절한 성분을 지칭한다.
본원에서, 용어 "희석제"는 일반적으로 원하는 조성물의 부피 또는 중량을 달성하기 위해 충전제로서 사용되는 물질을 지칭한다. 희석제는 단일 화합물 형태로 또는 화합물 혼합물의 형태로 과립제 내 약학적 조성물에 존재할 수 있다. 희석제에 대한 비-제한적인 예로는 락토스, 전분, 전호화 전분 (pregelatinized starch), 미세결정 셀룰로스, 규화 셀룰로스 미세결정 (silicified microcrystalline cellulose), 셀룰로스 아세테이트, 덱스트로스, 만니톨, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 프럭토스, 말토스, 소르비톨 또는 슈크로스를 포함한다.
본원에서, 용어 "보강제"는 일반적으로 보강제가 본원에 개시된 화합물과 함께 사용되었을 때 타겟에 대한 본원의 개시된 화합물의 효능 또는 효력을 증가시키는 임의 물질 또는 물질들의 혼합물을 지칭한다. 그러나, 보강제가 단독으로 사용되는 경우에는, 동일한 타겟에 대한 약리학적 효과가 관찰되지 않는다.
본원에서, 용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 및 "요법 (therapy)"은 일반적으로 비-제한적으로 치유 요법 (curative therapy), 예방학적 요법 (prophylactic therapy) 및 예방 요법 (preventative therapy) 등의 요법을 지칭한다.
본원에서, 표현 "유효량"은, 전형적으로 대체 요법과 관련있는 유해한 부작용을 회피하면서 장애의 중증도 개선 및 제제 자체의 처치 기간 동안의 발병 빈도 개선 목적을 달성하는, 각 제제의 양을 정량적으로 지칭하는 것이다. 일 구현예에서, 유효량은 1회 투약 형태로 또는 다회 투약 형태로 투여된다.
선택 투여 경로와 무관하게, 적절한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 또는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 기타 통례적인 방법에 의해 제형화된다.
본 발명의 약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 범위는, 환자에게 유해하지 않게, 개별 환자에서 요망되는 치료학적 반응, 조성물 및 투여 방식을 달성하도록 활성 성분의 유효량을 달성하기 위해, 달라질 수 있다.
선택되는 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 구체적인 화합물의 활성, 투여 방식, 투여 시간, 사용 중인 특정 화합물의 배출율, 치료 기간, 사용되는 특정 헤지호그 저해제 (hedgehog inhibitor)와 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 전체 건강 및 이전 병력 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자 등의 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다.
당해 기술 분야의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 필요한 양 보다 적은 수준에서 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적정 1일 투여량 (daily dose)은, 치료 효과를 발휘하는데 효과적인 최소 투여량인 화합물의 함량일 것이다. 이러한 유효량은 일반적으로 전술한 인자에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내, 뇌실내 및 피하 투여량은 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg 범위일 것이다. 투여 방식이 투여량에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 국소 전달 경로에 더 많은 투여량이 사용될 수 있다.
필요한 경우, 활성 화합물의 효과적인 1일 투여량은 하루 동안에 선택적으로 단위 투약 형태로 적절한 간격으로 분리하여 2, 3, 4, 5, 6개 이상으로 분할된 양으로 투여될 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 투여량 수준이 특정 화합물, 증상의 중증도 및 환자의 부작용 감수성에 따라 달라질 수 있음을, 쉽게 알 것이다. 본원에 개시된 해당 화합물의 투여량은 다양한 수단에 의해 당해 기술 분야의 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
약학적 조성물/제형
일 구현예는 식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 약학적 조성물로 제형화된다. 약학적 조성물은, 활성 화합물을 약제학적으로 이용할 수 있는 제제로 쉽게 가공할 수 있게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분을 사용해 통례적인 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 대한 요약은, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Company (1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980); 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed., Lippincott Williams & Wilkins (1999)에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에서, 약학적 조성물은, 식 I의 화합물과, 다른 화학 성분 (즉, 약제학적으로 허용가능한 비활성 성분), 예를 들어, 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 착향제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 용해제, 보습제, 가소제, 안정제, 침투 촉진제 (penetration enhancer), 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 이들의 하나 이상의 조합의, 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 쉽게 해준다. 본원에 제공되는 치료 또는 이용 방법을 실시함에 있어, 본원에 기술된 화합물의 치료학적 유효량은 치료할 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 포유류에게 약학적 조성물 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 포유류는 인간이다. 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 개체의 나이와 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효력 및 기타 인자들에 따라 크게 달라질 수 있다. 화합물은 혼합물의 구성 성분으로서 단독으로 또는 하나 이상의 치료학적 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 제형은, 비-제한적인 예로, 경구, 비경구 (예, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 볼, 국소, 직장 또는 경피 등의, 적절한 투여 경로에 의해 개체에 투여된다. 본원에 기술된 약학적 제형은, 비-제한적으로, 수성 분산액, 자가-유화성 분산제 (self-emulsifying dispersion), 고용체 (solid solution), 리포좀 분산제, 에어로졸, 고체 투약 형태, 산제, 즉시 방출 제형, 제어 방출형 제형 (controlled release formulation), 신속 용융 제형 (fast melt formulation), 정제, 캡슐제, 환제, 지연 방출 제형 (delayed release formulation), 연장 방출 제형 (extended release formulation), 박동 방출 제형 (pulsatile release formulation), 멀티-미립자 제형 (multiparticulate formulation) 및 즉시 방출 및 제어 방출 혼성 제형 (mixed immediate and controlled release formulation)을 포함한다.
경구 투여용 제형들 모두 이러한 투여에 적합한 도세지 (dosage)로 존재한다. 이러한 투약 단위의 예는 정제 또는 캡슐제이다. 일부 구현예에서, 이는 활성 성분을 약 1 내지 2000 mg, 유익하게는 약 1 내지 500 mg, 전형적으로 약 5 내지 150 mg의 함량으로 포함한다. 인간 또는 기타 포유류에 적합한 1일 투여량은 환자의 상태 및 기타 인자들에 따라 크게 달라지며, 일반적인 방법 및 실무를 이용해 다시 결정될 수 있다.
통상적인 제형화 기술은, 예를 들어, (1) 건식 혼합, (2) 직접 타정법, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 조립, (5) 습식 조립, 또는 (6) 융합 (fusion) 중 한가지 방법 또는 이들의 조합 방법을 포함한다. 그외 방법으로는, 예를 들어, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 조립 (melt granulation), 조립, 유동층 분무 건조 (fluidized bed spray drying) 또는 코팅 (예, 워스터 코팅 (wurster coating)), 접선 코팅 (tangential coating), 탑 분무 (top spraying), 타정 (tableting), 압출 (extruding) 등을 포함한다.
합성 방법
본 발명의 방법은, 다양한 범위의 세포, 조직 및 장기의 회복 및/또는 기능적인 성능의 조절에서 괴사를 저해하고, 신경 조직, 뼈 및 연골 형성 및 복구의 조절, 정자발생 (spermatogenesis)의 조절, 평활근의 조절, 폐, 간 및 원시 창자 (primitive gut)로부터 기원한 기타 장기의 조절, 조혈 기능의 조절, 피부 및 체모 생장의 조절 등에 이르는 치료학적 및 코스메틱 활용성을 가진, 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함할 수 있다. 이에, 본 발명의 방법 및 조성물은 괴사의 저해제가 관련될 수 있는 이러한 모든 활용에 대한 대상 저해제의 용도를 포함한다. 아울러, 본 방법은 배양으로 (시험관내) 제공된 세포 또는 동물 전신의 세포 (생체내)에 대해 수행될 수 있다.
아래에 제시된 실시예들과 제조예는 본원에 기술된 화합물과 이러한 화합물의 제조 방법을 예시하고 설명한다. 일반적으로, 본원에 기술된 화합물은 일반적인 화학 기술 분야에 공지된 공정으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 이용가능한 물질을 출발 물질로 하여 다양한 합성 경로를 이용해 제조할 수 있다. 본 발명의 출발 물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 공지된 공정에 따라 다수의 출발 물질을 제조할 수 있으며, 특히 실시예에 기술된 공정을 이용해 제조할 수 있다. 출발 물질 합성시, 일부 경우에, 필요에 따라서는 적절한 보호기를 사용해 관능기를 보호한다. 관능성 기는 당해 기술 분야에 공지된 공정에 따라 제거할 수 있다.
보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 이의 제거 반응 (통상적으로 "탈보호"로 지칭됨)은, 예를 들어, J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York (1973), in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), in The Peptides, Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer editors, Academic Press, London and New York (1981) 등의 표준 문헌에 기술되어 있다.
본원에 기술된 모든 합성 공정은 공지된 반응 조건으로, 유익하게는 본원에 기술된 조건하에, 용매 또는 희석제의 부재 또는 (일반적으로) 존재하에 수행될 수 있다.
본 발명은, 최종적으로 원하는 화합물을 수득하기 전, 분리 유무에 관계없이, 기술된 합성 공정으로부터 합성된 구조체를 비롯하여, "중간산물" 화합물을 추가로 포함한다. 일시적인 출발 물질에서부터 단계들을 수행하여 제조되는 구조체, 임의 단계에서 기술된 방법(들)으로부터 갈라져 나와 제조되는 구조체, 및 반응 조건에서 출발 물질을 형성하는 구조체는 모두 본 발명에 "중간산물"로 포함된다. 나아가, 출발 물질을 반응성 유도체 또는 염의 형태로 사용해 제조되는 구조체 또는 본 발명에 따른 공정을 이용해 수득가능한 화합물에 의해 제조되는 구조체, 및 본 발명의 화합물을 인 시추로 가공하여 제조되는 구조체 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
새로운 출발 물질 및/또는 중간산물뿐 아니라 이의 제조 방법 역시 본 발명의 대상이다. 선택 구현예에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 원하는 화합물(들)을 수득하기 위해 선택된 반응 조건이 사용된다.
본 발명의 출발 물질은, 공지되어 있거나, 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 다수의 출발 물질들이 공지된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 특히 실시예에 기술된 공정으로 제조할 수 있다. 출발 물질 합성시, 일부 경우 필요에 따라 관능기는 적절한 보호기로 보호된다. 보호기, 이의 도입과 제거는 상기에 기술되어 있다.
모든 시약 및 용매는 달리 언급되지 않은 한 상업적으로 구입하였다. 모든 시판 시약 및 용매는 달리 언급되지 않은 한 정제하지 않고 사용한다. 필요한 경우, 일부 시약 및 용매는 표준 기술에 의해 정제하였으며, 예를 들어 테트라하이드로푸란은 소듐으로부터 증류에 의해 정제할 수 있다. 모든 박막 크로마토그래피 (TLC, GF254) 분석과 컬럼 정제 (100-200 mesh)는 실리카 겔 (Qingdao Haiyang Chemical Co. Ltd. 또는 Yantai Chemical Co. Ltd.)에서 페트롤륨 에테르 (b.p. 60-90℃)/에틸 아세테이트 (v/v)를 용리제로 사용해 수행하였으며, 254 nm에서 UV 가시화 및 I2 증기 또는 포스포몰리브덴 산에 의해 스팟을 가시화하였다. 추출 후 모든 유기층은 달리 언급되지 않은 한 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 모든 핵 자기 공명 스펙트럼은 Bruck-400 분광기에서 내부 표준물질로서 TMS를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다. LC-MS는 LC-MSDTrap 기록기, 검출 파장 214 nm 및 254 nm를 이용한 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 ESI 소스를 이용한 Agilent 1100 시스템에서 수행하였다. HPCL 컬럼은 Agela Durashell C18 3.5 ㎛ 4.6x50 mm 컬럼이었다. 농도구배는 0.1 NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 지정된 운영 시간 (예, 5분) 동안 5/95 -> 95/5의 구배로 사용하여 진행하였으며, 유속은 1.8 mL/min이었다.
합성 방법의 크기 및 규모는 최종 산물의 원하는 양에 따라 달라질 것이다. 구체적인 시약 및 함량이 실시예에 제시되지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 동일한 화합물을 제조할 수 있는 다른 대안적이고 동일하게 실현가능한 반응물 세트를 알 것이다. 따라서, 다양한 특성 (비-양성자성, 비-극성, 극성 등)의 일반적인 산화제, 환원제, 용매가 사용되는 경우, 등가물들이 당해 기술 분야에 공지되어 있을 것이며, 본 방법에서 사용되는 것으로 고려된다.
후술한 다수의 단계들은 반응 종료 후 다양한 워크-업을 기술한다. 워크-업은 일반적으로 임의의 남아있는 촉매 활성을 종료하기 위한 반응 및 출발 시약의 퀀칭을 포함한다. 이후, 일반적으로, 유기 용매 첨가 및 유기층으로부터 수층 분리를 수행한다. 산물은 전형적으로 유기층으로 수득되고, 미사용 반응물 및 기타 스퓨리어스 (spurious) 부산물 및 원치않는 화학제는 일반적으로 수층에서 포집되며, 폐기된다. 문헌들에서 확인되는 표준 유기 합성 공정에서 워크-업은 일반적으로 무수 Na2SO4와 같은 건조제에 노출시켜 산물을 건조하여, 임의의 과잉의 물 또는 유기층에 일부 용해되어 남아있는 수성 부산물을 제거하고, 남아있는 유기층을 농축한다. 용매에 용해된 산물의 농축은 가압 증발, 승온 및 가압 증발 등의 임의의 공지된 수단에 의해 달성할 수 있다. 이러한 농축은 회전-증발기 증류 등과 같은 표준 실험 장치를 사용해 달성할 수 있다. 이후, 선택적으로, 비-제한적으로, 플래시 컬럼 크로마토그래피, 다양한 매질을 통한 여과 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 분취 방법, 및/또는 결정화/재결정화 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 정제 단계를 후속적으로 수행한다 (예, Addison Ault, "Techniques and Experiments for Organic Chemistry," 6th Ed., University Science Books, Sausalito, Calif., 1998, Ann B. McGuire, Ed., pp. 45-59).
일반 합성 경로
후술한 방법 및 실시예들은 본원에 기술된 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법들을 기술 및 예시한다. 일반적으로, 본원에 기술된 화합물은 일반 화학 기술 분야에 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다. 아래 방법들은 식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb의 화합물로 이어지는 일부 일반적인 합성 경로에 대한 구현예들이다. 각 방법에 대한 구체적인 반응 조건들은 후술한 실시예에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 하기 방법 A-N, BA-BS 및 AA-AT에 기술된 방법 등의 다양한 합성 경로를 이용해, 상업적으로 이용가능한 물질로부터 시작하여 제조할 수 있다. 본 발명의 출발 물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 다수의 출발 물질들을 공지된 공정에 따라 제조할 수 있으며, 특히 방법 및 실시예에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질 합성시, 일부 경우 필요에 따라서는 관능기가 적절한 보호기로 보호된다. 관능기는 당해 기술 분야에 공지된 공정에 따라 제거할 수 있다.
방법 A:
(6-클로로피리미딘-4-일)메탄올을 SOCl2로 처리하여 4-클로로-6클로로메틸)피리미딘으로 변환할 수 있다 (단계 a).
방법 B:
치환된 4-클로로-3-옥소부타노에이트를 아미딘 및 카보네이트와 반응시켜 피리미딘 중간산물을 제조할 수 있다 (단계 a). 하이드록시피리미딘에서 클로로피리미딘으로의 변환은 POCl3를 사용해 달성할 수 있다 (단계 b).
방법 C, D:
치환된 4-클로로-3-옥소부타노에이트를 아미딘 및 DBU와 또한 반응시켜 피리미딘 중간산물을 제조할 수 있다 (단계 a). 하이드록시피리미딘에서 클로로피리미딘으로의 변환은 POCl3를 사용해 달성할 수 있다 (단계 b). 메틸 아민 치환 (단계 c) 후 하이드록시피리미딘과 1-메틸피페라진을 축합하여 (단계 d), 4-아미노피리미딘 코어를 합성할 수 있다.
방법 E
피리미딘 코어로의 고리화 반응 (단계 a)과 이후 하이드록시피리미딘과 대응되는 아민의 축합 반응 (단계 b) 및 가수분해 (단계 c)를 통해 피리미딘-4-카르브알데하이드 코어를 합성할 수 있다.
방법 F, G, H
주요 중간산물 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘은, 고리화 반응 후 6-(다이메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올과 1-메틸피페라진의 축합 (단계 b)을 통해 제조할 수 있다. 그런 후, 2-치환된 피리미딘-4-카르브알데하이드를, 순차적으로, 메틸 설파이드의 메틸설포닐으로의 산화 (단계 c), 대응되는 알코올 또는 아민 (단계 d)과의 치환 (단계 f) 반응, 그리고 가수분해 (단계 e, g)에 의해 합성할 수 있거나, 또는 스즈키 커플링 (단계 h) 및 이후의 가수분해 (단계 i) 반응을 통해 합성할 수 있다.
방법 I
타겟 화합물은, 고리화 반응 (단계 a) 후 하이드록시피리미딘과 1-메틸피페라진의 축합 반응 (단계 b), 후속적으로 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 c)을 통해 합성할 수 있다.
방법 J
4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 코어는, 아미노산과 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온의 축합 반응 후 탈카르복시화 (단계 a); 후속적인 고리화 반응 (단계 b), 하이드록시피리미딘과 1-메틸피페라진의 축합 반응 (단계 c), 마지막으로 Boc 탈보호 반응 (단계 c)을 통해 달성할 수 있다.
방법 K
피리딘-2-온 코어는 피리딘 리튬 시약에 N-Boc 락탐 (n = 0, 1, 2)을 처리하여 제조할 수 있다.
방법 L
헤테로방향족 코어는 NBS 및 유리 라디칼 개시제를 처리하여 브롬으로 치환할 수 있다.
방법 M
2-메틸-5-시아노피리미딘 코어는, 순차적으로, 고리화 반응 (단계 a), 하이드록시피리미딘과 대응되는 아민의 축합 반응 (단계 b), 염소화 (단계 c) 및 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 d)을 통해 달성할 수 있다.
방법 N
5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘은, 순차적으로, 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트를 이용한 6-브로모피리딘-2-아민의 고리화 반응 (단계 a), NaBH4를 이용한 환원 반응 (단계 b) 및 PBr3를 이용한 브롬화 반응 (단계 c)을 통해 합성할 수 있다.
방법 BA, BB
타겟 코어는, 케톤을 이용한 환원적 아민화 (단계 a, b) 또는 다시 알데하이드를 이용한 환원적 아민화 (단계 c), 및 이후 TFA를 처리한 탈보호 반응 (단계 d)을 통해 합성할 수 있다.
방법 BC
타겟 코어는 TCCA를 이용한 염소화 (단계 a) 및 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b)을 통해 달성할 수 있다.
방법 BD
6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온을 NaH와 반응시킨 후 1,2-다이브로모에탄을 첨가하여, 5',6'-다이하이드로-8'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-퀴놀린]-8'-온 (단계 a)을 제조하였다.
방법 BE
스피로[2.5]옥탄-6-온을 프로프-2-yn-1-아민과 NaAuCl4의 존재 하에 반응시켜, 7',8'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-퀴놀린을 제조하였다 (단계 a).
방법 BF, BG
중간산물 1-(3-아미노피리딘-2-일)에탄-1-온은, 순차적으로, (4-메톡시페닐)메탄아민과의 치환 반응 (단계 a), CH3MgCl을 이용한 그리냐르 반응 (단계 b), 및 TFA를 이용한 PMB 기 제거 반응 (단계 c)을 통해, 합성할 수 있다. 타겟 화합물은 아실화 (단계 c) 또는 메실화 (단계 d)에 의해 수득할 수 있다.
방법 BH, BI
2-(피롤리딘-2-일)피리딘(S/R)은, 순차적으로, 피콜리노니트릴과의 그리냐르 반응과 가수분해 (단계 a), (4-메톡시페닐)에탄-1-아민 (R/S)을 이용한 환원성 아민화 (단계 b, d), 및 TFA를 이용한 보호기 제거 반응 (단계 c, e)을 통해, 제조할 수 있다.
방법 BJ
라세믹 2-(3-메틸피롤리딘-2-일)피리딘은, 순차적으로, TsOH에 의한 이미드화 촉매 반응 (단계 a), 에틸 (E)-but-2-에노에이트 처리에 의한 마이클 첨가 반응 (단계 b), con. HCl과의 락탐 형성 반응 (단계 c) 및 LiAlH4를 이용한 환원 반응 (단계 d)을 통해, 수득할 수 있다.
방법 BK
피콜린알데하이드를 아미노아세토니트릴과 반응시켜 쉬프 염기를 합성할 수 있다. 피롤 고리는 [3 + 2] 고리화 반응을 통해 형성할 수 있다. 시아노 기는 일련의 환원 반응을 통해 넉아웃할 수 있다.
방법 BL
치환된 8-니트로퀴놀린은 글리세린에 2-니트로아닐린 처리에 의한 고리화 반응 (단계 a)을 통해 합성할 수 있으며, 이후 치환된 8-니트로퀴놀린은 Pd/C를 사용해 8-아미노퀴놀린 코어로 환원하였다 (단계 b).
방법 BM
8-아미노퀴놀린 코어는 메틸 아이오다이드를 이용해 메틸화할 수 있다.
방법 BN
퀴놀린 함유 코어는 글리세린에 2-플루오로아닐린 처리에 의한 고리화 반응 (단계 a) 및 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b)을 통해 합성할 수 있다.
방법 BO
PMB 보호기는 산성 조건에서 제거할 수 있다.
방법 BP
8-클로로-1,7-나프티리딘은 고리화 반응 (단계 a) 및 이후의 샌드마이어 반응을 통한 염소화 (단계 b)를 통해 합성할 수 있다.
방법 BQ
8-브로모-1,6-나프티리딘은 고리화 반응 (단계 a) 및 이후의 브롬을 이용한 브롬화 반응을 통해 합성할 수 있다.
방법 BR
4-클로로-1,5-나프티리딘은 mCPBA를 이용한 산화 (단계 a) 및 이후의 POCl3 처리에 의한 염소화 반응 (단계 b)을 통해 수득할 수 있다.
방법 BS
2-(피리딘-2-일)프로판-2-아민은 포르밀화 (단계 a) 후 알킬화와 가수분해 (단계 b)를 거쳐 원하는 타겟 화합물로 수득할 수 있다.
방법 AA
최종 타겟 화합물은 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘의 염소를 대응되는 아민으로 각각 치환하여 수득할 수 있다 (단계 a, b).
방법 AB
최종 타겟 화합물은, 4-클로로피리미드 코어의 염소를 N-Boc-피페라진으로 치환 (단계 a)한 다음 산 처리에 의한 Boc 기 제거 (단계 b), 및 후속적인 아크릴로니트릴 처리에 의한 마이클 첨가 반응 (단계 c)을 통해, 수득할 수 있다.
방법 AC
최종 타겟 화합물은 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 이용한 환원성 아민화 (단계 a)에 의해 합성할 수 있다.
방법 AD
최종 타겟 화합물은 산성 조건에서의 Boc 기 제거 반응 (단계 a) 및 이후의 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 이용한 환원성 아민화 (단계 b)에 의해 합성할 수 있다.
방법 AE
최종 타겟 화합물은, 먼저 대응되는 아민을 이용한 4-(브로모메틸)-6-클로로피리미딘의 브롬 치환 반응 (단계 a) 및 이후의 6-클로로피리미딘의 염소의 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b)을 통해 수득할 수 있다.
방법 AF
헤테로방향족 유도체는 환원성 아민화 (단계 a) 및 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AG
피리미딘 코어의 염소를 Pd/C 조건하에 제거하여, N-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민을 제조하였다.
방법 AH
타겟 화합물이 함유된 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올을 2-메틸피리미딘-4,6-다이올로부터 합성할 수 있다. 순차적으로, DMF 및 POCl3와의 빌스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 반응 (단계 a), 이후 NaBH4를 이용한 알데하이드의 알코올로의 환원 (단계 a); TBSCl에 의한 알코올 기 보호 (단계 b), 및 트리플루오로보레이트와의 헥크 반응 (단계 c). 오존 처리에 의한 알데하이드 이중 결합의 산화 (단계 c); 환원성 아민화 (단계 d), 및 이후 피리미딘 염소의 대응되는 아민으로의 치환 (단계 e).
방법 AI
TBS 보호기는 산성 조건에서 제거할 수 있다.
방법 AJ
퀴놀린 코어의 메틸 에스테르는 NaBH4 또는 LiAlH4에 의해 알코올로 환원할 수 있다.
방법 AK
최종 타겟 화합물은, 먼저 5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 브롬과 대응되는 아민의 치환 반응 (단계 a), 이후의 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 코어의 브롬의 1-메틸피페라진으로의 치환 반응 (단계 b), 이후의 이미다조[1,2-a]피리딘 코어의 3번 위치에 포름알데하이드 조건 하 하이드록시메틸 기의 도입 (단계 c)를 통해, 수득할 수 있다.
방법 AL
최종 타겟 화합물은, 시판 6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온의 셀렉트플루오로 (selectfluoro)를 이용한 플루오르화 (단계 a), 케톤의 메틸아민을 이용한 환원성 아민화 (단계 b), 4-클로로-6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘을 이용한 알킬화 (단계 c), 및 마지막으로 1-메틸피페라진과의 치환 반응 (단계 d)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AM
최종 타겟 화합물은 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN을 이용한 대응되는 알데하이드와의 환원성 아민화 (단계 a)를 통해 합성할 수 있다.
방법 AN
최종 타겟 화합물은 염기, 고온 조건에서의 아릴 할로겐과의 치환 반응 (단계 a)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AO
최종 타겟 화합물은 아릴 할로겐 Pd2(dba)3, BINAP, Cs2CO3 조건에서 버치왈드 (Buchwald) 커플링 반응 (단계 a)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AP
최종 타겟 화합물은 산성 조건에서의 Boc-기 제거 반응 (단계 a) 및 이후의 HATU를 이용한 축합 반응 (단계 b)을 통해 합성할 수 있다.
방법 AQ
퀴놀린 코어의 할로겐은 Pd(PPh3)4, dppf 및 아연 시아니드 또는 Pd2(dba)3, dppf 및 아연 시아니드의 조건에서 시아노 기로 변환할 수 있다.
방법 AR
퀴놀린 코어의 할로겐은 소듐 메탄설피네이트, L-프롤린 및 CuI 존재하에 메틸설포닐 기로 변환할 수 있다.
방법 AS
최종 타겟 화합물은 8-플루오로퀴놀린으로부터 합성할 수 있다. HNO3 처리에 의한 질산화 (nitrification)(단계 a), 이후의 아릴 불소의 대응되는 아민과의 치환 반응 (단계 b). 니트로 기는 SnCl2 처리로 아미노 기로 환원 (단계 c)한 다음 MsCl로 메실화 (단계 d)할 수 있다.
방법 AT
최종 타겟 화합물은 MsCl 및 TEA 조건하에 합성할 수 있다.
실시예
일반적인 반응의 진행을 실리카 겔 HSGF254 사전-코팅된 플레이트에서 수행되는 분석용 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링하였다. 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 1H NMR을 400 MHz (Varian) 분광기에서 수득하였다. 화학적 쉬프트를 내부 물질로서 테트라메틸실란을 사용해 ppm으로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 Agilent 1100 LC/MSD Trap SL 버전의 질량 분광측정기를 사용해 수득하였다. 최종 화합물은 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 A
4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘의 제조
단계 a. 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘: 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 (6-클로로피리미딘-4-일)메탄올 (280 mg, 1.9 mmol, WO2016128529 참조) 용액에 SOCl2 (280 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)으로 퀀칭하고, 다이클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하여 원하는 산물을 노란색 오일로서 수득하였다 (180 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.62 (s, 2H).
방법 B
4-클로로-6-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘의 제조
단계 a. 6-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올: 물 (200 mL) 중의 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (13 g, 79 mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트설페이트 (20 g, 72 mmol) 용액에, 소듐 카보네이트 (11.5 g, 108 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 6M HCl 수용액을 첨가하여 산성 pH로 퀀칭하고, 여과하였다. 여과 케이크를 건조하여, 원하는 산물 (11.1 g, 73%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.91 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
단계 b. 4-클로로-6-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘: POCl3 (10 mL) 중의 6-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올 (2.8 g, 14.7 mmol) 용액을 100℃까지 가열하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 100/3), 원하는 산물 (2.4 g, 80%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
방법 C
4-클로로-6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘의 제조
단계 a. 6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올: 에탄올 (150 mL) 중의 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (16.5 g, 100 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (10 g, 106 mmol) 용액에 DBU (30.4 g, 200 mmol)를 4℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 다이클로로메탄 (120 mL)에 용해한 다음, 브린 (30 mL x 3)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하여 원하는 산물 (7.93 g, 50%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.01 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
단계 b. 4-클로로-6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘: POCl3 (20 mL) 중의 6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올 (7.93 g, 50 mmol) 용액을 110℃까지 가열하고, 30분간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해한 다음 이 용액을 빙수 (100 mL)에 부은 후 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (4.0 g, 23%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.71 (s, 3H).
방법 D
N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민의 제조
단계 c. 2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-올: CH3CN (50 mL) 중의 6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올 (1.7 g, 11 mmol), 메틸아민 용액 (30 wt%/무수에탄올, 3 g), KI (183 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA (7.1 g, 55 mmol) 용액을 밀봉된 튜브에 넣고, 60℃까지 가열하였다. 반응물을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄 /메탄올 = 10/1), 원하는 산물 (600 mg, 35%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.36 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 2H).
단계 d. N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민: CH3CN (20 mL) 중의 2-메틸-6-((메틸아미노)메틸)피리미딘-4-올 (300 mg, 1.96 mmol), TEA (1.9 g, 19.6 mmol) 및 N-메틸피페라진 (980 mg, 9.8 mmol) 용액에 PyBOP (1.1 g, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄 /메탄올 = 20/1), 원하는 산물 (300 mg, 65%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.38 (s,1H), 3.67-3.63 (m, 6H), 2.47-2.45 (m, 10H), 2.32 (s, 3H).
방법 E
2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조
단계 a. 6-(다이메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-4-올: 물 (10 mL) 중의 메틸 4,4-다이메톡시-3-옥소부타노에이트 (300 mg, 1.7 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (320 mg, 3.4 mmol) 용액에 K2CO3 (940 mg, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 산성 pH로 퀀칭하고, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (110 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 b. 4-(다이메톡시메틸)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘: CH3CN (10 mL) 중의 6-(다이메톡시메틸)-2-메틸피리미딘-4-올 (110 mg, 0.6 mmol), TEA (600 mg, 6 mmol) 및 N-메틸피페라진 (90 mg, 0.9 mmol) 용액에 PyBOP (340 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거하고, NaHCO3 포화 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/3), 원하는 산물 (140 mg, 88%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 c. 2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드: 4-(다이메톡시메틸)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (140 mg, 0.5 mmol) 및 황산 (20 wt% / 물, 5 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 pH를 염기성으로 조절한 후 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (110 mg, 97%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
방법 F
2-(다이메틸아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조
단계 a. 6-(다이메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올: 물 (100 mL) 중의 메틸 4,4-다이메톡시-3-옥소부타노에이트 (3 g, 17 mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트설페이트 (9.5 g, 34 mmol) 용액에 K2CO3 (17.6 g, 76.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 pH 산성으로 조정하여 퀀칭하고, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (3.4 g, 92%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.80 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.60 (s, 3H).
단계 b. 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘: CH3CN (100 mL) 중의 6-(다이메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-올 (3.4 g, 16 mmol), TEA (16 g, 160 mmol) 및 N-메틸피페라진 (2.4 g, 40 mmol) 용액에 PyBOP (9g, 17.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켜 CH3CN을 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/3), 원하는 산물 (2.8 g, 59%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.40 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H).
단계 c. 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘: THF (90 mL) 및 물 (4.5 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (2.8 g, 9.4 mmol) 용액에 옥손 (7 g, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응물에 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (2.4 g, 78%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 d. 4-(다이메톡시메틸)- N,N-다이메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민: 밀봉된 시험관에서, THF (5 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘 (340 mg, 1 mmol) 용액에 다이메틸아민 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 100/3/1), 원하는 산물 (260 mg, 88%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.06 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.39 (s, 6H), 3.11 (s, 6H), 2.42 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).
단계 e. 2-(다이메틸아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드: 4-(다이메톡시메틸)-N,N-다이메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (260 mg, 1.3 mmol) 및 황산(20 wt% / 물, 5 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 염기성으로 조정하고, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (210 mg, 65%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.18 (s, 6H), 2.45 (s, 4H), 2.33 (s, 3H).
방법 G
2-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조
단계 f. 4-(다이메톡시메틸)-2-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘: 에탄올 (5 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘 (200 mg, 0.61 mmol) 용액에 소듐 에탄올레이트 (206 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 100/3/1), 원하는 산물 (160 mg, 89%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.40 (s, 6H), 2.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 g. 2-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드: 4-(다이메톡시메틸)-2-에톡시-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (160 mg, 0.5 mmol) 및 황산 (20 wt% / 물, 5 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 염기성으로 조정한 다음 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (100 mg, 80%)을 노란색 고체로 수득하였다.
방법 H
6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르브알데하이드의 제조
단계 h. 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘: THF (20 mL) 중의 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)피리미딘 (298 mg, 1 mmol), 페닐보론산 (244 mg, 2 mmol), 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (497 mg, 2.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol) 혼합물을 밤새 N2 분위기 하에 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1.5), 원하는 산물 (240 mg, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.44-7.43 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.47 (s, 6H), 2.53-2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
단계 i. 6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘-4-카르브알데하이드: 4-(다이메톡시메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐피리미딘 (240 mg, 0.73 mmol) 및 황산 (20 wt% / 물, 10 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르 (10 mL)로 헹구었다. 수층에 6M NaOH 수용액을 첨가하여 pH 10으로 조정한 후 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/2), 원하는 산물 (170 mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 4H), 2.63-2.47 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
방법 I
1-(5-플루오로-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-N-메틸메탄아민의 제조
단계 a. 에틸 2,4-다이플루오로-3-옥소부타노에이트: 다이에틸 에테르 (50 mL) 중의 NaH (60 wt% / 오일, 936 mg, 23.4 mmol) 용액에 에틸 2-플루오로아세테이트 (5 g, 47.2 mmol)를 실온에서 점적 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2M 황산 수용액 (15 mL)에 부었다. 혼합물을 다이에틸 에테르 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 -> 2/1), 원하는 산물 (2 g, 25%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 b. 5-플루오로-6-(플루오로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올: 에탄올 (40 mL) 중의 메틸 4,4-다이메톡시-3-옥소부타노에이트 (1.9 g, 11.4 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (2.2 g, 22.8 mmol) 용액에 EtONa (2.3 g, 34.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 6M HCl 수용액 (2 mL)을 첨가한 다음 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 -> 1/1), 원하는 산물 (800 mg, 43%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.07 (br s, 1H), 5.35 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
단계 c. 5-플루오로-4-(플루오로메틸)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘: CH3CN (10 mL) 중의 5-플루오로-6-(플루오로메틸)-2-메틸피리미딘-4-올 (800 mg, 5 mmol), TEA (1.5 g, 15 mmol) 및 N-메틸피페라진 (750 mg, 7.5 mmol) 용액에 PyBOP (2.9 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거하고, 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가하여 희석한 다음 포화 NaCl 수용액 (50 mL x 3)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (순수한 에틸 아세테이트), 원하는 산물 (1.0 g, 90%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (d, J = 47.2 Hz, 2H), 3.87-3.73 (m, 4H), 2.57-2.50 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 d. 1-(5-플루오로-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-N-메틸메탄아민: 밀봉된 시험관에서, 물 (15 mL) 및 i-프로판올 (15 mL) 중의 5-플루오로-4-(플루오로메틸)-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (1.0 g, 4.1 mmol) 및 2M 메틸 아민 (메탄올에 용해, 6 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 i-프로판올을 제거하고, 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 400/10/1 -> 200/10/1), 원하는 산물 (800 mg, 76%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.74 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.48 -2.46 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.31 (s, 3H).
방법 J
(S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)-6-(피롤리딘-2-일)피리미딘의 제조
단계 a. (S)-tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 다이클로로메탄 (70 mL) 중의 Boc-L-프롤린-OH (5 g, 23 mmol), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온 (3.4 g, 23 mmol) 및 DMAP (5.7 g, 46 mmol) 혼합물에 DCC (4.8 g, 23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 교반한 다음 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물에 1M HCl 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 수층을 다이클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 노란색 오일, 약 7.5 g을 수득하였다. 잔사를 EtOH (100 mL)로 희석하고, 2시간 동안 환류 교반하였다. 수득된 용액을 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1), 원하는 산물 (4.0 g, 60%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41-4.23 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 9H), 1.31-1.23 (m, 3H).
단계 b. (S)-tert-부틸 2-(6-하이드록시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트: 물 (25 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.8 mmol) 및 메틸 카르밤이미도티오에이트설페이트 (1.0 g, 3.6 mmol) 용액에 K2CO3 (1.1 g, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 수용액으로 산성 pH로 퀀칭하고, 다이클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 20/1), 원하는 산물 (200 mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09-6.05 (m, 1H), 4.75-4.50 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.51-1.32 (m, 9H).
단계 c. (S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(메틸티오)-6-(피롤리딘-2-일)피리미딘: CH3CN (5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2-(6-하이드록시-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.64 mmol), TEA (650 mg, 6.4 mmol) 및 N-메틸피페라진 (100 mg, 0.96 mmol) 용액에 PyBOP (510 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거하고, 다이클로로메탄 (100 mL)을 첨가하여 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 중간산물 조산물 (150 mg)을 노란색 오일로서 수득하였다. 그런 후, 에틸 아세테이트 (3 mL)로 희석하고, 3M HCl/ 에틸 아세테이트 (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (100 mg, 53%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.29 (s, 1H), 3.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 4H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 1H).
방법 K
tert-부틸 5-옥소-5-(피리딘-2-일)펜틸카바메이트의 제조
단계 a. tert-부틸 5-옥소-5-(피리딘-2-일)펜틸카바메이트: 상업적으로 구입가능한 2-브로모피리딘 (1.4 g, 9 mmol) 및 N,N,N '-N'-테트라메틸 에틸렌 다이아민 (960 mg, 6.5 mmol)의 THF 용액 (30 mL)에, 2.5M n-부틸 리튬의 헥산 용액 (3 mL, 7.5 mmol)을 -78℃에서 점적 첨가하고, 수득한 용액을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에, tert-부틸 2-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 수득한 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (670 mg, 48%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
방법 L
2-(브로모메틸)-4-클로로피리미딘의 제조
단계 a. 2-(브로모메틸)-4-클로로피리미딘: CCl4 (10 mL) 중의 4-클로로-2-메틸피리미딘 (370 mg, 2.9 mmol), NBS (566 mg, 3.2 mmol) 및 AIBN (50 mg, 0.3 mmol) 용액을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1), 원하는 산물 (130 mg, 22%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
방법 M
tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-6-((메틸(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
단계 a. 4-하이드록시-2,6-다이메틸피리미딘-5-카르보니트릴: 에탄올 (80 mL) 중의 메틸 (Z)-에틸 2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (5.0 g, 27 mmol) 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 (3.9 g, 41 mmol) 용액에 K2CO3 (11.3 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 3M HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 적정한 다음 n-부탄올 (50 mL x 6)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켜, 원하는 산물 (3.5 g, 87%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 b. tert-부틸 4-(5-시아노-2,6-다이메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트: CH3CN (60 mL) 중의 4-하이드록시-2,6-다이메틸피리미딘-5-카르보니트릴 (2.5 g, 16.8 mmol), TEA (5.1 g, 50.4 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.7 g, 25.2 mmol) 용액에 PyBOP (9.6 g, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 -> 3/1), 원하는 산물 (4.3 g, 81%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 c. tert-부틸 4-(6-(클로로메틸)-5-시아노-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트: DCM (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-시아노-2,6-다이메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (10 g, 60 4.0 g, 12.6 mmol) 혼합물에 TCCA (2.9 g, 12.6 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 수득한 용액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다, 그런 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 다이클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 -> 5/1), 원하는 산물 (2.4 g, 54%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
단계 d. tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-6-((메틸(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트: CH3CN (10 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (421 mg, 2.6 mmol, WO2006026703 참조), tert-부틸 4-(6-(클로로메틸)-5-시아노-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.8 mmol), KI (45 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (671 mg, 5.2 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1), 원하는 산물 (800 mg, 64%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.02-2.93 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.76 (s, 10H).
방법 N
5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
단계 a. 에틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트: 에탄올 (80 mL) 중의 메틸 6-브로모피리딘-2-아민 (1.7 g,10 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (2.3 g,12 mmol) 용액을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 오일 펌프에 의해 건조하여 원하는 조산물 (2.8 g)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (q, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 b. (5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올: 에탄올 (20 mL) 중의 에틸 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.5 g,5.6 mmol) 용액에 NaBH4 (1.0 g,28 mmol)를 첨가하여, 밤새 환류 교반하였다. 반응 용액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 40/1), 원하는 산물 (500 mg,39%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H).
단계 c. 5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘: 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 (5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (400 mg,1.76 mmol) 용액에 PBr3 (475 mg,1.73 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가하여 pH 8로 적정하였다. 수층을 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 40/1), 원하는 산물 (260 mg,50%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.67 (s, 2H).
방법 BA
N-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄아민의 제조
단계 a. N-메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)에탄아민: THF (10 mL) 중의 1-(3-메틸피리딘-2-일)에타논 (500 mg, 3.7 mmol) 용액에 메틸아민 용액 (30 wt% / 무수 에탄올, 14.8 mL) 및 Ti(OEt)4 (1.7 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 NaBH4 (563 mg, 14.8 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음, 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/ 암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (300 mg, 54%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 3.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
방법 BB
(S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄아민의 제조
단계 b. (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((R)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민: 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 1-(피리딘-2-일)에타논 (605 mg, 5 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 (2.12 mg, 10 mmol) 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (755 mg, 5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/아세톤/암모늄 하이드록사이드 = 200/5/2), 원하는 산물 (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 (1.0 g, 78%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 6H). 그리고, (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((R)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 (70 mg, 6%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 4H), 6.81(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 6H).
단계 c. (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민: 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 (500 mg, 2 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 1 mL) 용액에 NaBH(OAc)3 (636 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (400 mg, 70%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74-7.58 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.39-1.25 (m, 6H).
단계 d. (S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄아민: 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 (S)-1-(4-메톡시페닐)-N-메틸-N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)에탄아민 (400 mg, 1.48 mmol) 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1M HCl 수용액 (15 mL)을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 헹구었다. 그런 후, 1M NaOH 수용액을 첨가하여 pH = 9로 적정한 다음 다이클로로메탄 (10 mL x 4)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (90 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
방법 BC
N-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민의 제조
단계 a. 8-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린: DCM (200 mL) 중의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (10 g, 60 mmol) 혼합물에 TCCA (21 g, 90 mmol)를 첨가하고, 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 용액에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 -> 5/1), 원하는 산물 (8.6 g, 86%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H).
단계 b. N-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 에틸아민/에탄올 (10 mL) 중의 8-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (500 mg, 3 mmol) 용액을 밀봉된 시험관에서 밤새 환류 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (960 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 3.89-3.72 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
방법 BD
5'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-퀴놀린]-8'(6'H)-온의 제조
단계 a. 5'H-스피로[사이클로프로판-1,7'-퀴놀린]-8'(6'H)-온: DMF (50 mL) 중의 NaH (60 wt%/오일, 420 mg, 10.5 mmol) 용액에 6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온 (441 mg, 3.0 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄 (1.95g, 10.5 mmol) / DMF (5 mL)을 연속적으로 0℃에서 N2 분위기 하에 점적 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 브린 포화 용액 (40 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/3), 원하는 산물 (110 mg, 21%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 2H), 0.89 (s, 2H).
방법 BE
7',8'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-퀴놀린]의 제조
단계 a. 7',8'-다이하이드로-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-퀴놀린]: 에탄올 (25 mL) 중의 스피로[2.5]옥탄-6-온 (667 mg, 6 mmol) 용액에 프로프-2-yn-1-아민 (1.3 g, 24 mmol) 및 NaAuCl4 (60 mg, 0.15 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 하룻동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석한 다음 포화 NaHCO3 수용액 (15 mL) 및 브린 포화 용액 (15 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 12/1), 원하는 산물 (118 mg, 12%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 7.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 3.00(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64(s, 2H), 1.69(t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.43(d, J = 10.0 Hz, 4H).
방법 BF
N-(2-아세틸피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
단계 a. 3-(4-메톡시벤질아미노)피콜리노니트릴: DMF (50 mL) 중의 3-플루오로피콜리노니트릴 (10 g, 82 mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민 (16.8 g, 123 mmol) 및 Cs2CO3 (40 g, 123 mmol) 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 다음 브린 포화 용액 (20 mL x 3)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1), 원하는 산물 (11 g, 56%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 b. 1-(3-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일)에타논: THF (200 mL) 중의 3-(4-메톡시벤질아미노)피콜리노니트릴 (11 g, 46 mmol) 용액에 3M CH3MgCl/Et2O 용액 (77 mL, 230 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 브린 포화 수용액 브린 (50 mL)으로 퀀칭한 다음 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (4 g, 34%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.03-7.90 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
단계 c. N-(2-아세틸피리딘-3-일)아세트아미드: TFA (5 mL) 중의 1-(3-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일)에타논 (1.5 g, 5.8 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 아세테이트 산 (10 mL)에 용해하고, Ac2O (20 mL)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (1 g, 97%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.54 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
방법 BG
N-(2-아세틸피리딘-3-일)메탄설폰아미드의 제조
단계 d. N-(2-아세틸피리딘-3-일)메탄설폰아미드: TFA (7 mL) 중의 1-(3-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일)에타논 (1.3 g, 5.1 mmol) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 (15 mL)에 용해하고, TEA (1.5 g, 15.3 mmol) 및 MsCl (1.3 g, 11.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 THF (10 mL)에 용해하였다. 1M NaOH 수용액 (5 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 1M HCl 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (800 mg, 73%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 8.45-8.32 (m, 1H), 8.15-8.03 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
방법 BH
(S)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘의 제조
단계 a. 4-옥소-4-(피리딘-2-일)부타날: THF (15 mL) 중의 Mg 분말 (1.06 g, 44 mmol) 및 I2 (20 mg, 0.08 mmol) 용액에, THF (15 mL) 중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-다이옥솔란 (7.16 g, 40 mmol) 용액을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그런 후, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피콜리노니트릴 (2.08 g, 20 mmol) 함유 THF (10 mL)에 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였으며, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 브린 포화 용액 (30 mL x 2)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 잔사를 무색 오일로서 수득하였다 (1.3 g). 잔사를 아세톤 (15 mL)에 용해하고, 3M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 적정하였다. 아세톤을 농축하고, 남아있는 수상을 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (800 mg, 82%)을 약간 녹색을 띠는 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 b. 2-((S)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-일)피리딘: 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 4-옥소-4-(피리딘-2-일)부타날 (490 mg, 3 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 (1.9 g, 9 mmol) 및 AcOH (20 mg, 0.33 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 제조된 현탁액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 승온시키고, (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (500 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/10), 원하는 산물 (410 mg, 48%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.35 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 c. (S)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘: TFA (5 mL) 중의 2-((S)-1-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-일)피리딘 (400 mg, 1.48 mmol) 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1M HCl 수용액 (15 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 다이클로로메탄 (5 mL x 3)으로 헹구었다. 그런 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 적정한 다음 다이클로로메탄 (10 mL x 5)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (110 mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다.
방법 BI
(R)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘의 제조
단계 d. 2-((R)-1-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-일)피리딘: 다이클로로메탄 (15 mL) 중의 4-옥소-4-(피리딘-2-일)부타날 (326 mg, 2 mmol) 용액에 NaBH(OAc)3 (1.27 g, 6 mmol) 및 HOAc (20 mg, 0.33 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 제조된 현탁액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 승온시키고, (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (332 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/10), 원하는 산물 (400 mg, 71%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.09 (s, 1H), 3.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.34 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
단계 e. (R)-2-(피롤리딘-2-일)피리딘: TFA (5 mL) 중의 2-((R)-1-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)피롤리딘-2-일)피리딘 (400 mg, 1.48 mmol) 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 1M HCl 수용액 (15 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 다이클로로메탄 (5 mL x 3)으로 헹구었다. 그런 후, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH 9로 적정한 다음 다이클로로메탄 (10 mL x 5)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (100 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다.
방법 BJ
2-(3-메틸피롤리딘-2-일)피리딘의 제조
단계 a. N-(다이페닐메틸렌)-1-(피리딘-2-일)메탄아민: 톨루엔 (50 mL) 중의 피리딘-2-일메탄아민 (3.97g, 37 mmol) 및 벤조페논 (6.69 g, 37 mmol) 용액에 p-TsOH (10 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (30 mL x 2)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (10 g)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 b. 에틸 4-(다이페닐메틸렌아미노)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)부타노에이트: 아세토니트릴 (50 mL) 중의 조산물 N-(다이페닐메틸렌)-1-(피리딘-2-일)메탄아민 (1.5 g), NaOH 용액 (50 wt% / 물, 110 mg, 2.75 mmol) 및 BnEt3NCl (60 mg, 0.3 mmol) 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 후, (E)-에틸부트-2-에노에이트 (630 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/10), 원하는 조산물 (1.3 g,)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 c. 4-메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-온: 아세토니트릴 (15 mL) 중의 조산물 에틸 4-(다이페닐메틸렌아미노)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)부타노에이트 (1.3 g) 용액에 농축 HCl 수용액 (3 mL)을 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 헹구었다. 수층을 아세토니트릴 (15 mL)로 희석하고, 암모니아 수 (5 mL)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 후, 반응 용액을 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/1), 원하는 산물 (360 mg, 62%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.27-1.26 (m, 3H).
단계 d. 2-(3-메틸피롤리딘-2-일)피리딘: THF (5 mL) 중의 4-메틸-5-(피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (200 mg, 1.1 mmol) 용액에 LiAlH4 (174 mg, 4.5 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 물 (1 mL), NaOH 용액 (10 wt% / 물, 1 mL) 및 물 (1 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 원하는 산물 (89 mg, 50%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
방법 BK
cis-에틸 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트의 제조
단계 a. (E)-2-(피리딘-2-일메틸렌아미노)아세토니트릴: 에탄올 (250 mL) 중의 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 (5.09 g, 55 mmol) 및 TEA (9.09 g, 90 mmol) 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 후, 피콜린알데하이드 (5.36 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음 Et2O (200 mL)에 용해하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 원하는 조산물 (4.8 g)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 b. cis-에틸 5-시아노-2-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트: 톨루엔 (120 mL) 중의 조산물 (E)-2-(피리딘-2-일메틸렌아미노)아세토니트릴 (4.8 g, 33 mmol) 용액에 AgOAc (550 mg, 3.3 mmol) 및 Cs2CO3 (2.15 g, 66 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 5분간 교반하였다. 그런 후, 에틸 아크릴레이트 (3.31 g, 66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 50/1), 원하는 조산물 (2.0 g, 25%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
단계 c. cis-에틸 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트: THF (5 mL) 중의 조산물 cis-에틸 5-시아노-2-(피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (245 mg, 1 mmol) 용액에 1M BH3/THF 용액 (2 mL, 2 mmol)을 첨가하여, 20분간 교반하였다. 그런 후, 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (76 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 실온 밤새 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시키고, 잔류물을 에탄올 (20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 Pd/C (10 wt%, 0.2 g)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 10/1), 원하는 산물 (88 mg, 40%)을 노란색 오일로서 수득하였다.
방법 BL
6-메틸퀴놀린-8-아민의 제조
단계 a. 6-메틸-8-니트로퀴놀린: 순수한 글리세롤 (5.0 g, 54 mmol)을 30분간 150℃까지 가열하였다. 그런 후, 이를 110℃로 냉각시키고, 4-메틸-2-니트로아닐린 (3.0 g, 20 mmol) 및 NaI (60 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 150℃까지 가열한 다음 진한 황산 (4.51 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 수상을 다이클로로메탄 (20 mL x 4)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (960 mg, 26%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02-8.99 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
단계 b. 6-메틸퀴놀린-8-아민: 메탄올 (30 mL) 중의 6-메틸-8-니트로퀴놀린 (350 mg, 1.86 mmol) 용액에 Pd/C (10 wt%, 0.2 g)를 첨가하고, 실온에서 N2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜, 원하는 조산물 (250 mg, 85%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
방법 BM
N,6-다이메틸퀴놀린-8-아민 하이드로아이오다이드의 제조
단계 a. N,6-다이메틸퀴놀린-8-아민 하이드로아이오다이드: 밀봉된 시험관에서 에탄올 (10 mL) 중의 6-메틸퀴놀린-8-아민 (250 mg, 1.58 mmol) 용액에 CH3I (337 mg, 2.37 mmol)를 첨가하여, 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과 케이크를 다이에틸 에테르 (10 mL)로 헹구고, 수득한 여과 케이크를 오일 펌프에 의해 건조하여 원하는 조산물 하이드로아이오다이드 (200 mg, 42%)를 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
방법 BN
5,6-다이플루오로-N-메틸퀴놀린-8-아민의 제조
단계 a. 5,6,8-트리플루오로퀴놀린: 물 (6 mL)로 희석한 진한 황산 (18 mL) 용액에 2,4,5-트리플루오로아닐린 (3.68 g, 25 mmol), 글리세롤 (4.60 g, 50 mmol) 및 소듐 3-니트로벤젠설포네이트 (6.75 g, 30 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 제조된 현탁액을 140℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 7로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1), 원하는 산물 (3.5 g, 76%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H).
단계 b. 5,6-다이플루오로-N-메틸퀴놀린-8-아민: 밀봉된 시험관에서, DMSO (3 mL) 중의 5,6,8-트리플루오로퀴놀린 (436 mg, 2.38 mmol) 및 K2CO3 (657 mg, 4.76 mmol) 용액에 MeNH2 용액 (30 wt% / 에탄올, 3 mL)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 120℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 추출하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (200 mg, 43%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.00 (s, 3H).
방법 BO
7-플루오로퀴놀린-8-아민의 제조
단계 a. 7-플루오로퀴놀린-8-아민: 7-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-8-아민 (480 mg, 1.7 mmol) 및 HBr 용액 (48 wt% / 물, 15 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (232 mg, 84%)을 노란색 오일로서 수득하였다. MS (ESI/APCI) m/z 163.0 [M + H]+.
방법 BP
8-클로로-1,7-나프티리딘의 제조
단계 a. 1,7-나프티리딘-8-아민: 물 (15 mL)로 희석한 진한 황산 (15 mL) 용액에 피리딘-2,3-다이아민 (1.09 g, 10 mmol), 글리세롤 (4.1g, 33.6 mmol) 및 소듐 3-니트로벤젠설포네이트 (4.5 g, 20.1 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 제조된 현탁액을 125℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaOH 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 50/1), 원하는 산물 (295 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s,1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H).
단계 b. 8-클로로-1,7-나프티리딘: 진한 HCl 수용액 (5 mL) 중의 1,7-나프티리딘-8-아민 (290 mg, 2.0 mmol) 용액에 NaNO2 (1.38 g, 20 mmol) 및 CuCl (238 mg, 33.6mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1), 원하는 산물 (85 mg, 26%)을 옅은색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
방법 BQ
8-브로모-1,6-나프티리딘의 제조
단계 a. 1,6-나프티리딘: 물 (20 mL)로 희석한 진한 황산 (30 mL) 용액에 피리딘-4-아민 (3.76 g, 40.0 mmol), 글리세롤 (12.52 g, 136 mmol) 및 소듐 3-니트로벤젠설포네이트 (19.8 g, 88.0 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 제조된 현탁액을 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaOH 수용액을 첨가하여 pH 10으로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1), 원하는 산물 (900 mg, 69%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s,1H), 9.12 (s,1H), 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62-7.48 (m, 1H).
단계 b. 8-브로모-1,6-나프티리딘: HOAc (5 mL) 중의 1,6-나프티리딘 (830 mg, 6.38 mmol) 용액에 다이브로민 (612 mg, 3.83 mmol)을 점적 첨가하였다. 제조된 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1), 원하는 산물 (700 mg, 68%)을 옅은색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H).
방법 BR
4-클로로-1,5-나프티리딘의 제조
단계 a. 1,5-나프티리딘 1-옥사이드: 1,5-나프티리딘 (3.0 g, 23.1 mmol) 용액에 mCPBA (3.6 g, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 50/1), 원하는 산물 (3.0 g, 89%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H).
단계 b. 4-클로로-1,5-나프티리딘: POCl3 (30 mL) 중의 1,5-나프티리딘 1-옥사이드 (3.0 g, 20.5 mmol) 용액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 다이클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 이 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정하였다. 여과하고, 여과물을 분할하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1), 원하는 산물 (930 mg, 27%)을 옅은색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 164.9 [M+H] +.
방법 BS
N-메틸-2-(피리딘-2-일)프로판-2-아민의 제조
단계 a. N-(2-(피리딘-2-일)프로판-2-일)포름아미드: 톨루엔(10 mL) 중의 2-(피리딘-2-일)프로판-2-아민 (350 mg, 2.6 mmol) 용액에 포름산 (237 mg, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 수층을 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 100/3/1), 원하는 산물 (300 mg, 70%)을 약간 노란색을 띠는 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.49 (m, 1H), 8.40-8.25 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.65(m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 1.75 (d, J = 28.0 Hz, 6H).
단계 b. N-메틸-2-(피리딘-2-일)프로판-2-아민: THF (10 mL) 중의 N-(2-(피리딘-2-일)프로판-2-일)포름아미드 (300 mg, 1.8 mmol) 용액에 NaH (60 wt% / 오일, 222 mg, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 15분간 교반하였다. 그런 후, CH3I (390 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 NaOH (252 mg, 6.12 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (250 mg, 90%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
실시예 1
N-메틸-N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A1)의 제조
방법 AA-단계 a. N-((6-클로로피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: CH3CN (10 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (160 mg, 1 mmol, WO2006026703 참조), 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘 (170 mg, 1.05 mmol), KI (16 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (320 mg, 2.5 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거한 다음 물 (50 mL)로 희석하여 다이클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/1 -> 50/1), 원하는 산물 (200 mg, 69%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H).
방법 AA-단계 b. N-메틸-N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 에탄올 (4 mL) 중의 N-((6-클로로피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (100 mg, 0.35 mmol), TEA (350 mg, 3.5 mmol) 및 N-메틸피페라진 (40 mg, 0.38 mmol) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (98 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.67 (s, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C20H29N6 [M+H]+ 353.2448, 실측치 353.2451.
실시예 2
N-메틸-N-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A7) 및 3-(4-(6-((메틸(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판니트릴 (A8)의 제조
방법 AB-단계 a. tert-부틸-4-(6-((메틸(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트: 에탄올 (10 mL) 중의 N-((6-클로로피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (200 mg, 0.7 mmol), TEA (700 mg, 7 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.77 mmol) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1 -> 25/1), 원하는 산물 (290 mg, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.49 (s, 9H). MS (ESI/APCI) m/z 438.8 [M + H]+.
방법 AB-단계 b. N-메틸-N-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸-4-(6-((메틸(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.6 mmol) 용액에 3M HCl/ 에틸 아세테이트 (5 mL)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하여 pH = 9로 적정한 다음 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1 -> 25/1), 원하는 산물 (180 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 6H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H). MS (ESI/APCI) m/z 338.9 [M + H]+
방법 AB-단계 c. 3-(4-(6-((메틸(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)프로판니트릴: 메탄올 (2 mL) 중의 N-메틸-N-((6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (50 mg, 0.13 mmol) 용액에 TEA (15 mg, 0.13 mmol) 및 아크릴로니트릴 (20 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 포화 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1 -> 25/1), 원하는 산물 (40 mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.08 (s, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H).
실시예 3
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A9)의 제조
방법 AC-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 1,2-다이클로로에탄 (5 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (37 mg, 0.23 mmol, WO2006026703 참조), 2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-카르브알데하이드 (46 mg, 0.21 mmol) 및 AcOH (13 mg, 0.21 mmol) 혼합물을 10분간 교반하였다. 이후 반응 용액에 NaBH(OAc)3 (66 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 50/1/1), 원하는 산물 (30 mg, 39%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H).
실시예 4
(S)-N-((6-((R)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A63)의 제조
방법 AD-단계 a. (S)-N-메틸-N-((2-메틸-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-메틸-4-(2-메틸-6-((메틸((S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 mmol) 용액에 3M HCl/ 에틸 아세테이트 (3 mL)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (26 mg, 65%)을 무색 오일로서 수득하였다.
방법 AD-단계 b. (S)-N-((6-((R)-2,4-다이메틸피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 1,2-다이클로로에탄 (4 mL) 중의 (S)-N-메틸-N-((2-메틸-6-((R)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (26 mg, 0.07 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 30 mg, 0.36 mmol) 혼합물에 NaBH(OAc)3 (30 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (10 mg, 38%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-6.92 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.74-3.49 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 3H).
실시예 5
N-메틸-N-((4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (A50)의 제조
방법 AE-단계 a. N-((4-클로로피리미딘-2-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: MeCN (10 mL) 중의 2-(브로모메틸)-4-클로로피리미딘(94 mg, 0.58 mmol), N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (130 mg, 0.6 mmol, WO2006026703 참조), KI (10 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (740 mg, 5.8 mmol) 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 MeCN을 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (140 mg, 84%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.24 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H).
방법 AE-단계 b. N-메틸-N-((4-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: NMP (2 mL) 중의 N-((4-클로로피리미딘-2-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (50 mg, 0.17 mmol), DIPEA (244 mg, 1.7 mmol) 및 1-메틸피페라진 (87 mg, 0.85 mmol) 혼합물을 200℃에서 마이크로웨이브 조사하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 다음 브린 (50 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (34 mg, 57%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C20H29N6 [M+H]+353.2448, 실측치 353.2448.
실시예 6
N-메틸-N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (B6)의 제조
방법 AF-단계 a. N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 1,2-다이클로로에탄 (10 mL) 중의 6-브로모피콜린알데하이드 (162 mg, 0.68 mmol), N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (100 mg, 0.62 mmol, WO2006026703 참조), AcOH (48 mg, 0.62 mmol) 혼합물을 15분간 교반하였다. 그런 후, NaBH(OAc)3 (252 mg, 0.93 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (180 mg, 87%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.01(s, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.71 (s, 1H).
방법 AF-단계 b. N-메틸-N-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: NMP (2 mL) 중의 N-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (50 mg, 0.15 mmol), DIPEA (193 mg, 1.5 mmol) 및 1-메틸피페라진 (73 mg, 0.75 mmol) 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 브린 (30 mL x 5)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (12 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.64 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.50 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.02-2.98 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.65 (s, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C21H30N5 [M+H]+ 352.2496, 실측치 352.2514.
실시예 7
N-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (B2)의 제조
방법 AG-단계 a. N-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 메탄올 5 mL 중의 N-((6-클로로피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (70 mg, 0.24 mmol) 및 Pd/C (5 %, 15 mg) 혼합물을 50℃에서 H2 (1 atm)하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올= 100/1), 원하는 산물 (50 mg, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72 (s, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 254.9 [M + H]+.
실시예 8
(S)-(2-메틸-4-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메탄올 (A85)의 제조
방법 AH-단계 a. (4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올: POCl3 (60.6 g, 396.5 mmol)에 DMF (9.8 g, 134.8 mmol)를 0℃에서 점적 첨가하였다. 제조된 현탁액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후, 2-메틸피리미딘-4,6-다이올 (10 g, 79.3 mmol)을 나누어 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 105℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 차가운 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 이 용액을 빙수에 점적 첨가한 다음 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 노란색 오일 (10 g)을 수득하였다. 이 오일을 THF (50 mL) 및 물 (10 mL)에 용해하고, NaBH4 (4 g, 104.7 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 제조된 현탁액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (2 g, 20%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
방법 AH-단계 b. 5-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘: 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 (4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘-5-일)메탄올 (2 g, 10.3 mmol) 및 이미다졸 (770 mg, 11.3 mmol) 용액에 TBSCl (1.7 g, 11.3 mmol)을 나누어 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1), 원하는 산물 (2.6 g, 84%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.85 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.91 (s, 9 H), 0.14 (s, 6H).
방법 AH-단계 c. 5-((tert -부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-카르브알데하이드: 1,4-다이옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중의 5-((tert-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-4,6-다이클로로-2-메틸피리미딘 (1.5 g, 4.8 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (655 mg, 4.88 mmol), Cs2CO3 (2.4 g, 7.32 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (566 mg, 0.49 mmol) 용액을 밤새 N2 분위기하에 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1), 조산물 오일을 수득하였다 (900 mg). 수득된 오일에 메탄올 (30 mL)과 다이클로로메탄 (7 mL)을 첨가하여 용해하였다. 그런 후, 이 반응 용액에 O3을 -65℃에서 첨가하고, 이 온도에서 4시간 교반한 다음 다이메틸 설파이드를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 용매를 농축하고, 물 (20 mL)을 첨가한 다음, 다이클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 조산물 (610 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
방법 AH-단계 d. (S)-(4-클로로-2-메틸-6-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)피리미딘-5-일)메탄올: 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 (S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄아민 (544 mg, 4.0 mmol), 5-((tert -부틸다이메틸실릴옥시)메틸)-6-클로로-2-메틸피리미딘-4-카르브알데하이드 (610 mg, 2.0 mmol) 및 AcOH (360 mg, 6.0 mmol) 혼합물을 1시간 교반하였다. NaBH(OAc)3 (1.3 g, 6.0 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1 -> 50/1), 원하는 산물 (480 mg, 80%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.55 (m, 1H), 7.82-7.65 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.15-3.85 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
방법 AH-단계 e. (S)-(2-메틸-4-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)메탄올: 에탄올 (5 mL) 중의 (S)-(4-클로로-2-메틸-6-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)피리미딘-5-일)메탄올 (50 mg, 0.16 mmol), TEA (80 mg, 0.8 mmol) 및 1-메틸피페라진 (48 mg, 0.48 mmol) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 용액을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1 -> 100/2/1), 원하는 산물 (26 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.56 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz,1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 9
(3R,5R)-5-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)피롤리딘-3-올 (C16)의 제조
방법 AI-단계 a. (3R,5R)-5-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1-((S)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-일)피롤리딘-3-올: 2M HCl 수용액 (5 mL) 중의 (S)-8-((2R,4R)-4-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)-2-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)피롤리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (50 mg, 0.1 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 원하는 산물 (35 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.55-3.38 (m, 4H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.62-1.51 (m, 3H).
실시예 10
(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)메탄올 (D55)의 제조
방법 AJ-단계 a. (8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)메탄올: THF (3 mL) 중의 메틸 8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-카르복실레이트 (105 mg, 0.25 mmol) 용액에 LiAlH4 (19 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 물과 NaOH 수용액 (15wt%/물)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (60 mg, 61%)을 약간 노란색을 띠는 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
실시예 11
(S)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (C38) 및 (S)-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올 (C39)의 제조
방법 AK-단계 a. (S)-5-브로모-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘: MeCN (15 mL) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘(48 mg, 0.17mmol), (S)-3-메틸-2-(피롤리딘-2-일)피리딘 (30 mg,0.12 mmol), KI (3 mg, 0.017 mmol) 및 K2CO3 (46 mg,0.34 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (40 mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H),7.61 (s,1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.74 (s,1H), 3.43 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.21-1.95 (m, 4H).
방법 AK-단계 b. (S)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘: 1-메틸피페라진 (3 mL) 중의 (S)-5-브로모-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (40 mg,0.11 mmol) 혼합물을 170℃에서 마이크로웨이브 조사하에 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 60/1), 원하는 산물 (20 mg,48%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67(d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H).
방법 AK-단계 c. (S)-(5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올: 밀봉된 시험관에서, (S)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-((2-(3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (46 mg,0.12 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 5 mL) 혼합물을 50℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (35 mg,71%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (brs, 1H), 5.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.91-1.82(m, 3H).
실시예 12
7-플루오로-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로퀴놀린-8-아민 (D1)의 제조
방법 AL-단계 a. 7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온: THF (20 mL) 중의 NaH (60 wt% / 오일, 511 mg, 12.8 mmol) 용액에 6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온 (588 mg, 4 mmol)이 포함된 THF 용액 (5 mL)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분간 교반한 다음 셀렉트플루오르 (3.0 g, 8.4 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 수층을 다이에틸 에테르 (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1), 원하는 산물 (380 mg, 52%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.76-2.51 (m, 2H).
방법 AL-단계 b. 7,7-다이플루오로-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민: 1,2-다이클로로에탄 (2 mL) 중의 7,7-다이플루오로-6,7-다이하이드로퀴놀린-8(5H)-온 (18.3 mg, 0.1 mmol), MeNH2 용액 (30 wt% / 에탄올, 1 mL) 및 HOAc (5 mg, 0.083 mmol) 용액에 NaBH3CN (13 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 150/1), 원하는 산물 (15 mg, 75%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 3.89 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.61-2.41 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H).
방법 AL-단계 c. 7-플루오로-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로퀴놀린-8-아민: CH3CN (10 mL) 중의 4-클로로-6-(클로로메틸)-2-메틸피리미딘 (54 mg, 0.31 mmol), 7,7-다이플루오로-N-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (55 mg, 0.28 mmol), KI (5 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA (90 mg, 0.7 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거한 다음, 다이클로로메탄 (15 mL)으로 희석하고, 브린 포화 용액 (10 mL)으로 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 에탄올 (10 mL)에 용해하였다. TEA (252 mg, 2.5 mmol) 및 N-메틸피페라진 (125 mg, 1.25 mmol)을 첨가하여 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 50/1/1), 원하는 산물 (15 mg, 15%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 382.9 [M+H]+.
실시예 13
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민 (D2)의 제조
방법 AM-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민: 메탄올 (3 mL) 중의 N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민 (75 mg, 0.26 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 42 mg, 0.52 mmol) 혼합물에 NaBH3CN (25 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 제조된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 수층을 다이에틸 에테르 (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (37 mg, 39%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H).
실시예 14
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민 (D21)의 제조
방법 AN-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-아민: DMSO (3 mL) 중의 8-클로로-1,7-나프티리딘 (56 mg, 0.34 mmol) 및 N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민 (80 mg, 0.34 mmol) 용액에 K2CO3 (140 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 10/1/1), 원하는 산물 (17 mg, 11%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H).
실시예 15
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1,6-나프티리딘-8-아민 (D22)의 제조
방법 AO-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1,6-나프티리딘-8-아민: 톨루엔 (5 mL) 중의 8-브로모-1,6-나프티리딘 (41 mg, 0.20 mmol), N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민 (99 mg,0.42 mmol), BINAP (13 mg, 0.02 mmol), Cs2CO3(152 mg, 0.46 mol) 및 Pd2(dba)3 (9 mg, 0.01 mmol) 혼합물을 100℃에서 밤새 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/1), 원하는 산물 (20 mg, 28%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37-8.13 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s, 3H).
실시예 16
4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄산 (D30) 및 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄아미드 (D31)의 제조
방법 AP-단계 a. 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄산: 진한 HCl 수용액 (6 mL) 중의 tert-부틸 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부타노에이트 (55 mg, 0.112 mmol) 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜, 원하는 산물 하이드로클로라이드 (535 mg, 96%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.68-3.46 (m, 4H), 3.41-3.12 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H).
방법 AP-단계 b. 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄아미드: DMF (3 mL) 중의 4-(((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)(퀴놀린-8-일)아미노)부탄산 (50 mg, 0.098 mmol), NH4Cl (27 mg, 0.51 mmol), HATU (47 mg, 0.122 mmol) 및 DIPEA (131 mg, 1.02 mmol) 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 20/1/0.1), 원하는 산물 (25 mg, 58%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H).
실시예 17
8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-7-카르보니트릴 (D50)의 제조
방법 AQ-단계 a. 8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-7-카르보니트릴: DMAc (8 mL) 중의 7-브로모-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민 (210 mg, 0.48 mmol), ZnCN2 (112 mg, 0.95 mmol), dppf (53 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)4(110 mg, 0.1 mmol) 및 Pd2(dba)3 (44 mg, 0.05 mmol) 혼합물을 150℃에서 2일간 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/1/0.5), 조산물을 수득하였다 (80 mg). 조산물을 Combi-Flash-C18 (MeCN/물, MeCN 농도 구배 30% -> 60 부피%, 30분간)에 의해 추가적으로 정제하여, 원하는 산물 (13 mg, 7%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.49 (s, 7H), 2.34 (s, 3H).
실시예 18
N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-(메틸설포닐)퀴놀린-8-아민 (D43)의 제조
방법 AR-단계 a. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-(메틸설포닐)퀴놀린-8-아민: DMSO (2 mL) 중의 5-브로모-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-8-아민 (150 mg, 0.34 mmol), 소듐 메탄설피네이트 (70 mg, 0.68 mmol), L-프롤린 (47 mg, 0.41 mmol), K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol) 및 CuI (40 mg, 0.2 mmol) 혼합물을 100℃에서 2일간 N2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 20/1/0.1), 조산물을 수득하였다 (50 mg). 조산물을 Combi-Flash-C18 (MeCN/물, MeCN 농도구배 30% -> 70 부피%, 30분간)에 의해 추가적으로 정제하여, 원하는 산물 (15 mg, 10%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.2 [M+H]+.
실시예 19
N-(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아미드(D57)의 제조
방법 AS-단계 a. 8-플루오로-5-니트로퀴놀린: 진한 질산 (1 mL)으로 희석한 진한 황산 (2 mL) 용액에 8-플루오로퀴놀린 (3.76 g, 40.0 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 제조된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 여과하였다. 여과 케이크에 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하여 pH 7로 적정한 다음 다이클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1), 원하는 산물 (330 mg, 61%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.56-8.42 (m, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.53-7.48(m, 1H).
방법 AS-단계 b. N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-니트로퀴놀린-8-아민: DMSO (3 mL) 중의 8-플루오로-5-니트로퀴놀린 (80 mg, 0.42 mmol) 및 N-메틸-1-(2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메탄아민 (100 mg, 0.42 mmol) 용액에 K2CO3 (58 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 50/1/0.5), 원하는 산물 (80 mg, 47%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.70-3.60 (s, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 7H).
방법 AS-단계 c. N 8-메틸-N 8-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-5,8-다이아민: 에탄올 (4 mL) 중의 N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-5-니트로퀴놀린-8-아민 (80 mg, 0.2 mmol) 용액에 SnCl2 (135 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 50/1/0.5), 원하는 산물 (19 mg, 25%)을 노란색 고체로 수득하였다. MS (ESI/APCI) m/z 377.8 [M+H]+.
방법 AS-단계 d. N-(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-5-일)메탄설폰아미드: 피리딘 (3 mL) 중의 N 8-메틸-N 8-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-5,8-다이아민 (19 mg, 0.05 mmol) 용액에 MsCl (10 mg, 0.09 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 7로 적정한 다음 다이클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 증발시켰다. 잔사를 분취용 TLC (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 30/1/0.3)로 정제하여, 원하는 산물 (12 mg, 53%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.61 (s, 7H), 2.43 (s, 3H).MS (ESI/APCI) m/z 455.9 [M+H]+.
실시예 20
N-(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)메탄설폰아미드(D58)의 제조
방법 AT-단계 a. N-(8-(메틸((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)아미노)퀴놀린-6-일)메탄설폰아미드: 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 N 8-메틸-N 8-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)퀴놀린-6,8-다이아민 (조산물 100 mg, 0.1 mmol) 및 TEA (101 mg, 1 mmol) 용액에 MsCl (23 mg, 0.2 mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2M NaOH 수용액을 첨가하여 pH 11로 적정한 다음 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분할하고, 수층에 6M HCl 수용액을 첨가하여 pH 5로 적정하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8로 적정한 다음 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 20/1/0.05), 원하는 산물 (10 mg, 22%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 455.7 [M+H]+.
실시예 21
(S)-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (A75)의 제조
방법 AA-단계 a. (S)-N-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민: CH3CN (20 mL) 중의 (S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (150 mg, 1.1 mmol), 4-클로로-6-(클로로메틸)피리미딘 (195 mg, 1.1 mmol), KI (16 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (426 mg, 3.3 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 대부분의 CH3CN을 제거하였다. 잔사에 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 200/1/0.5), 원하는 산물 (280 mg, 92%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
방법 AA-단계 b. (S)-N-메틸-N-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민: 에탄올 (10 mL) 중의 (S)-N-((6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (90 mg, 0.33 mmol), TEA (333 mg, 3.3mmol) 및 N-메틸피페라진 (163 mg, 1.6 mmol) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올/암모늄 하이드록사이드 = 100/2/1), 원하는 산물 (70 mg, 63%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.64(s, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.47(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 22
(S)-N-메틸-N-((5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (A95) 및 (S)-(2-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올 (A96)의 제조
방법 AK-단계 a. (S)-N-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민: MeCN (10 mL) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (127 mg, 0.4 mmol), (S)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄아민 (55 mg,0.4 mmol), KI (7 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA (130 mg,1 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 100/1), 원하는 산물 (100 mg, 72%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.62-7.52(m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 3H).
방법 AK-단계 b. (S)-N-메틸-N-((5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민: N-메틸피페라진 (3 mL) 중의 (S)-N-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-메틸-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (100 mg,0.29 mmol) 혼합물을 190℃에서 마이크로웨이브 조사하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (60 mg, 57%)을 노란색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
방법 AK-단계 c. (S)-(2-((메틸(1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올: 밀봉된 시험관에서, (S)-N-메틸-N-((5-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민 (43 mg, 0.12 mmol) 및 포름알데하이드 (37 wt% / 물, 10 mL) 혼합물을 50℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가한 다음 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (다이클로로메탄/메탄올 = 50/1), 원하는 산물 (25 mg,50%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.73-7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.73-3.62 (m,1H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
표 1은 상기에서 상세히 기술되고 표의 3번째 칸에 언급된 방법에 따라 제조한 선택 화합물을 열거한다.
표 1. 본 발명의 선택 화합물 (A1-A100, B1-B8, C1-C39 및 D1-D59)
화합물 번호 | 구조 | 방법 | 1HNMR 및 MS |
A1 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 4.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.67 (s, 1H).HRMS (ESI): 계산치 C20H29N6 [M+H]+353.2448, 실측치 353.2451. | |
A2 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H).MS (ESI/APCI) m/z 354.9 [M + H]+. | |
A3 | B, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.65 (s, 1H). | |
A4 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.54-2.45 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A5 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 8H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C21H31N6O [M+H]+383.2554, 실측치 383.2555. | |
A6 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H). | |
A7 | A, AB | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 6H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 338.9 [M + H]+. | |
A8 | A, AB | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.47 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.08 (s, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H). | |
A9 | E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H). | |
A10 | E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.03 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.6Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H). | |
A11 | E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15-1.94 (m, 4H),.1.74-1.64 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H). | |
A12 | F, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.55-.49 (m, 2H), 3.11 (s, 6H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H). | |
A13 | F, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.58-3.48 (m, 6H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.43 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 5H), 1.70-1.64 (m, 1H). | |
A14 | F, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 8H), 3.64 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H). | |
A15 | F, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.69-3.63 (m, 6H), 3.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.72-2.64 (s, 1H), 2.45-2.41 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H). | |
A16 | F, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H). | |
A17 | H, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 742 -7.40 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17-4.02 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H). | |
A18 | F, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.12-.02 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-1.04 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H). | |
A19 | F, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.43 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.72-1.64 (s, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). | |
A20 | F, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.05 (s, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). | |
A21 | H, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.10 - 4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77- 3.75 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1H). | |
A22 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.04 -4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.94-1.89 (m, 4H), 1.72 (s, 1H).MS (ESI/APCI) m/z 366.9 [M + H]+. | |
A23 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.50 (s, 4H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 366.9 [M + H]+. | |
A24 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI/APCI) m/z 380.9 [M + H]+. | |
A25 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.90-2.84 (m, 3H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.10 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.43 (t, J = 11.0 Hz, 2H). MS (ESI/APCI) m/z 380.9 [M + H]+ | |
A26 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.68 (s, 1H). HRMS (ESI): 계산치 C21H31N6 [M+H]+383.2554, 실측치 383.2553. | |
A27 | E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09- 7.02 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.96-1.88 (s, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H). | |
A28 | E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 3H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). | |
A29 | E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.94 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 15.8, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.93 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.25 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 6H). | |
A30 | G, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). | |
A31 | G, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.25-5.12 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H). | |
A32 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.33 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). | |
A33 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 4H), 2.30 (s,3H), 2.21 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H). | |
A34 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 4H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s,3H), 2.14 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A35 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 4H), 2.31 (s,3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-1.85 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A36 | K, BA, B, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 1H). | |
A37 | K, BA, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 5H), 3.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.42 (s, 10H). | |
A38 | K, BA, C, AA, AD | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 3H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.06-4.50 (m, 3H), 4.25 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81-3.45 (m, 4H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.79 (s, 5H), 2.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.21 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 1H). | |
A39 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.23 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.69 (s, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 366.9 [M + H]+. | |
A40 | BD, BA, E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.08(m, 1H), 6.46(s, 1H), 3.79-3.46(m, 6H), 2.99(s, 2H), 2.61-2.60(m, 1H), 2.47-2.33(m, 14H), 1.11-1.09(m, 1H), 0.92-0.89(m, 1H), 0.64-0.62(m, 1H), 0.23-0.21(m, 2H). | |
A41 | BD, BA, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.63(s, 1H), 3.88-3.58(m, 6H), 3.01(s, 1H), 2.95-2.80(m, 1H), 2.48-2.35(m, 14H), 1.15-1.10(t, J = 4.0,1Hz), 0.94-0.88(t, J = 4.0,1Hz), 0.66(t, J = 4.0 Hz, 1H), 0.23(t, J = 4.8 Hz, 2H). | |
A42 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.04-1.98(m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H). | |
A43 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H). | |
A44 | BD, BA, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.36(d, J = 6.8 Hz), 7.05(s, 1H), 6.75(s, 1H), 3.66(s, 4H), 3.60(s, 2H), 3.47(s, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 2.90-2.86(m, 1H), 2.8-2.70(m, 2H), 2.48(s, 4H), 2.42(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.28-1.20(m, 1H), 1.01(t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89-0.82(m, 1H), 0.51-0.46(m, 1H), 0.42-0.38(m, 1H), 0.27-0.23(m, 1H). | |
A45 | BD, BA, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 3.86-3.56(m, 6H), 3.00(s, 2H), 2.86-2.83(m, 1H), 2.50-2.36(m, 12H), 1.15-1.11 (m, 4H), 0.93-0.88(m, 1H), 0.68-0.60(m, 1H), 0.28-0.19(m, 1H). | |
A46 | BE, BC, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 7.30(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07-7.01(m, 2H), 4.17-4.13(m, 1H), 3.71(s, 4H), 3.60(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.23(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.47(s, 7H), 2.42 (s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.26-2.17(m, 1H), 2.01(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.52-1.45(m, 1H), 0.57-0.48(m, 2H), 0.37-0.30(m, 2H). | |
A47 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 4H). | |
A48 | E, BB, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 4H), 3.72-3.60 (m, 2H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s,3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H). | |
A49 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 4.713-4.60 (m, 4H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.713-2.673 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 7H), 2.20-2.07 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H). | |
A50 | L, AE | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.65-2.44 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H). | |
A51 | I, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.46-2.42 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.76-1.680 (m, 1H). | |
A52 | C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.90 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 5.0 Hz, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A53 | BA, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.48-2.40 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H). | |
A54 | BA, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.50-2.45 (m, 7H), 2.36-2.32 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A55 | BA, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.50-2.46 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A56 | BA, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56-7.48 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.83 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (d, J = 6.4 Hz, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A57 | C, BC, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, , 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.64-3.45 (m, 2H), 2.90-2.60(m, 4H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.10-0.98 (m, 3H). | |
A58 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.64-3.48 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 4H), 2.53-2.39(m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.03 (s, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 3H). | |
A59 | C, BC, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 6H), 2.85-2.52 (m, 4H), 2.52-2.40 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 1H), 0.45-0.30 (m, 2H), 0.12-0.03 (m, 2H). | |
A60 | A, E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.59 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.76-1.741 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.17-0.06 (m, 2H). MS (ESI/APCI) m/z 392.9 [M + H]+. | |
A61 | E, BB, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.51 (s, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H). | |
A62 | C, BS, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.51 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). | |
A63 | BB, C, AA,AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-6.92 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.74-3.49 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 3H). | |
A64 | BB, C, AA,AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.21 -3.10 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H). | |
A65 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.14- 3.03 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 3H). | |
A66 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 3H). | |
A67 | BB, C, AA,AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.18 (t, J = 6.0 Hz, 6H). | |
A68 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.48 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 4.75-4.35 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23-1.83 (m, 9H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H). | |
A69 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 4.68-4.37 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.06 (m, 3H), 2.04-1.82 (m, 6H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H). | |
A70 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H). | |
A71 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.48 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.46 (s, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H). | |
A72 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.56 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H). | |
A73 | C, BB, AA,AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.115-7.04 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.08-3.83 (m, 3H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.45 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 14.0Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H). | |
A74 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.59 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.71-2.55 (m, 5H), 2.54-2.43 (m, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s,3H), 2.17-1.84 (m, 7H), 1.56-1.40 (m, 2H). | |
A75 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.47(d, J = 6.4 Hz, 3H). | |
A76 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.64(s, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.59-3.42 (m, 2H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.47(d, J = 6.4 Hz, 3H). | |
A77 | M, AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 6H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.90 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 1H). | |
A78 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 4H), 1.54-1.39 (m, 4H). | |
A79 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.03-1.76 (m, 4H), 1.57-1.42 (m, 4H). | |
A80 | BB, C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.73-3.60 (m, 5H), 3.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A81 | E, BB, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 356.9 [M+H]+. | |
A82 | E, BB, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 4.41-4.26 (m, 1H), 3.98-3.72 (m, 2H), 3.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.98-1.72 (m, 4H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 382.9 [M+H]+. | |
A83 | F, BB, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.95-3.76 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H). |
|
A84 | C, BB, AA, AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.05 (m, 2H), 4.66-4.27 (m, 2H), 4.10-3.88 (m, 3H), 3.87-3.60 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 2.49 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 4H) , 2.20-2.10 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 3H). | |
A85 | BB, AH | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.56 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz,1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A86 | BB, AH | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.81 (br s, 1H), 4.48-4.32 (m, 3H), 4.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.79 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A87 | BB, AH | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.43-4.35 (m, 3H), 4.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.25-3.05 (m, 3H), 2.79 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H). | |
A88 | BB, AH | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H). | |
A89 | BB, AH | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 5.6 Hz, 3H). | |
A90 | D, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.81-3.60 (m, 6H), 2.55-2.40 (m, 7H), 2.38 (s, 3H),2.33(s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.13 (s, 1H). | |
A91 | C, BB, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 6H), 2.47 (s, 7H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H). |
|
A92 | C, BB, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.50--4.46 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.46 (s, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.47-1.45 (m, 3H). | |
A93 | C, BF, BB, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.18 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 5H), 2.54-2.42 (m, 7H), 2.38-2.26 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 398.1 [M+H]+. |
|
A94 | C, BG, BB, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H),6.39 (s, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.52(s, 2H), 2.98(s, 3H), 2.50-2.37 (m, 7H), 2.28(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). | |
A95 | N, BB, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H). |
|
A96 | N, BB, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.73-7.58 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.12-7.04 m, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24-5.11 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.73-3.62 (m,1H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). | |
A97 | N, BB, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.45-3.37(m, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 5H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.58-1.40 (m, 4H). | |
A98 | N, BB, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 3.93-3.81 (m, 3H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 5H), 1.93-1.76 (m, 3H), 1.57-1.44 (m, 4H). | |
A99 | N, BB, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.45-6.30(m, 1H), 6.00 (brs, 1H), 5.36-5.00 (m, 2H), 4.00-3.70 (m, 3H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.15 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.95-1.70 (m, 3H), 1.56-1.40 (m, 4H). | |
A100 | N, BB, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.30-5.07 (m, 2H), 3.99-3.72 (m, 3H), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.25-3.09 (s, 2H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.47-2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 4H). | |
B1 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.48 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H). | |
B2 | A, AA, AG | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.72 (s, 1H). MS (ESI/APCI) m/z 254.9 [M + H]+. | |
B3 | A, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.81 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.69 (s, 1H). | |
B4 | L, AE | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.59 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.45 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H). | |
B5 | AF | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ㉧ 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.56 (s, 4H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.51 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H). | |
B6 | AF | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.64 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.50 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.02-2.98 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.65 (s, 1H). | |
B7 | WO2009121063 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 2H), 3.49-3.32 (m, 3H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.37 (s, 9H). | |
B8 | WO2009121063 | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.27 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.86-3.72 (m, 3H), 3.21 (s, 6H), 3.10 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H). | |
C1 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 4H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 1H),2.48 (s, 3H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 4H). |
|
C2 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 1H). |
|
C3 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). |
|
C4 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.68 (s, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 5H), 2.11-2.01 (s, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H). |
|
C5 | J, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.45 (s, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 3H), 2.00-1.87 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H). |
|
C6 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.47 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 4H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 4H), 1.83-1.56 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 1H). |
|
C7 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 4H), 1.38-1.28 (m, 1H). | |
C8 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 5H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 1H). | |
C9 | J, BC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 1H). | |
C10 | E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.50-3.42 (m,2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.90-1.25 (m, 5H). |
|
C11 | E, AC | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.73-3.64 (m, 6H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.47-1.95 (m, 15H). |
|
C12 | C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H ), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.63(s, 4H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 8H), 2.34-2.29 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H). |
|
C13 | J, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 4H), 3.13 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.89-2.72 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H). |
|
C14 | J, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.81 (s, 1H),4.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.75 -2.62 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H). | |
C15 | J, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). | |
C16 | J, BA, AI | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.55-3.38 (m, 4H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.62-1.51 (m, 3H). | |
C17 | J, AI, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.48 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H). | |
C18 | C, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.06 (s, 4H), 1.86 (t, J = 16.0 Hz, 2H) |
|
C19 | J, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.41-3.23 (m, 1H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 4H), 2.49-2.43 (m, 7H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 1H). |
|
C20 | J, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H). | |
C21 | J, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.938-2.82 (m, 1H), 2.80-2.57 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 7H), 2.35-2.28 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H). |
|
C22 | J, BA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.42 (m, 1H), 7.68-7.40 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 1H), 7.18-6.98 (m, 1H), 6.82-6.45 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.78-2.2 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 3H). | |
C23 | C, BH, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H ), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 8H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H). |
|
C24 | C, BI, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H ), 7.65-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 8H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H). |
|
C25 | C, BH, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.71-3.48 (m, 5H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.43(s, 8H), 2.33(d, J = 7.6 Hz, 6H), 2.25-1.83 (m, 4H). |
|
C26 | C, BH, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.74-3.54 (m, 6H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.57-2.38 (m, 8H), 2.38-2.32 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H). |
|
C27 | C, BH, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.71-3.54 (m, 6H), 3.37-3.25 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 8H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H). |
|
C28 | C, BH, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1H), 3.74-3.55 (m, 6 H), 3.38-3.15 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49-2.30 (m, 8H), 2.30-2.26 (m, 4H), 1.99-1.75 (m, 3H). |
|
C29 | C, BJ, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.65-3.61 (m, 5H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.05 (d, J = 8.0 Hz, 3H). |
|
C30 | C, BK, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 5H), 3.56-3.38 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 424.8 [M+H]+. |
|
C31 | C, BK, AA, AJ | 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 6H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).MS (ESI/APCI) m/z 382.9 [M+H]+. |
|
C32 | C, BK, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.33-6.22 (m, 1H), 4.59-4.29 (m, 2H), 3.92-3.40 (m, 9H), 3.04-2.84 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 11H), 0.91-0.80 (m, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 450.1 [M+H]+. |
|
C33 | BH, I | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.03-3.65 (m, 6H), 3.62-3.43 (m, 1H), 3.41-3.24 (m, 1H), 2.67-2.45 (m, 5H), 2.39 (s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H). |
|
C34 | M, BH, AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.11-3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H). | |
C35 | C, BH, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.44-3.19 (m, 4H), 2.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H). | |
C36 | C, BH, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.83-3.87 (m, 3H), 3.63-3.66 (m ,3H), 3.35 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.53 (s 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.17-2.19 (m, 1H),1.96-2.06 (m, 6H). |
|
C37 | C, BH, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.09-6.95 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.55-2.40 (m, 5H), 2.40-2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 2H). |
|
C38 | N, BH, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67(d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H). | |
C39 | N, BH, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 14.0 Hz ,1H), 5.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J =12.8 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.91-3.01 (m, 3H), 2.83 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.46-2.51 (m, 3H), 2.41(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.84-1.91 (m, 3H). | |
D1 | C, AL | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 382.9 [M+H]+. |
|
D2 | C, AA, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H). |
|
D3 | C, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.10 -3.22 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.50-2.42(m, 7H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 2H). |
|
D4 | C, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.03-2.17(m, 1H), 1.08 (d, J = 4.4 Hz, 3H). | |
D5 | C, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.75-2.45 (m, 10H). |
|
D6 | C, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.37( s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.76 ( s, 2H), 2.52 (s, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.86 (s, 2H), 1.49-1.30 (m, 2H). |
|
D7 | C, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.20-3.10 (m, 4H ), 3.08 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.80 (s, 1H). |
|
D8 | C, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.50 (m, 4H ), 3.06 (s, 3H), 2.59 (s, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 0.46-0.43 (m, 4H). |
|
D9 | C, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H). |
|
D10 | C, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.10 (s, 2H), 1.00 (s, 2H). |
|
D11 | F, AC, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.75-3.27 (m, 4H), 3.08 (s, 9H), 2.44 (s, 4H), 2.33 (s, 3H). |
|
D12 | B, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). |
|
D13 | G, AC, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.29 (s, 3H). |
|
D14 | C, BL, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 7H), 2.39 (s, 3H). |
|
D15 | C, BL, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.38 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 377.0 [M+H]+. |
|
D16 | C, BN, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.075-7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). | |
D17 | C, BN, BO, AA, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.96-3.94 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 6H), 2.53 (s, 3H). |
|
D18 | C, BN, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.31 (s, 3H). |
|
D19 | C, BN, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 381.0 [M+H] +. |
|
D20 | C, BN, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 7H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 399.2 [M+H] +. |
|
D21 | D, BP, AN | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). | |
D22 | D, BQ, AO | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.37-8.13 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.31 (s, 3H). |
|
D23 | D, BR, AN | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 6.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 364.2 [M+H] +. | |
D24 | D, AN | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 2H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.55 (s, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 4H), 2.28 (s, 3H). |
|
D25 | C, AA, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H). |
|
D26 | C, AO, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.44k (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 0.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.68 (s, 2H). |
|
D27 | C, AO, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 1.63 (s, 2H), 1.40 (s, 11H). |
|
D28 | C, AO, AA, AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 4H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 4H), , 1.42- 1.40 (m, 2H). |
|
D29 | C, AO, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84-8.82 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 6H), 2.50 (s, 3H),2.38-2.35 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). |
|
D30 | C, AO, AA, AP | 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.68-3.46 (m, 4H), 3.41-3.12 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H). |
|
D31 | C, AO, AA, AP | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.30-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H). |
|
D32 | C, BL, AA, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.74-3.55 (m, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 7H), 2.34 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). |
|
D33 | E, AC, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). |
|
D34 | I, BM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.40 (s,7H), 2.29 (s, 3H). |
|
D35 | B, BM, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). |
|
D36 | M, BM, AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.46 (s, 7H), 2.31 (s, 3H). |
|
D37 | AH, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.31 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.38-3.96 (m, 4H), 3.36-3.11 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 392.8 [M+H]+. |
|
D38 | N, BM, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.14(s, 3H), 3.03 (s, 4H), 2.56 (s,4H), 2.42 (s, 3H). |
|
D39 | N, BM, AK | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 2H),2.99-2.91 (m, 7H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). |
|
D40 | D, BN | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). | |
D41 | C, BN, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.79 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.58-3.55 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.38 (s, 4H), 2.29 (s, 3H). | |
D42 | C, BN, AA, AQ | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 388.2 [M+H]+. | |
D43 | C, BN, AA, AR | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.2 [M+H]+. | |
D44 | D, BN | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). |
|
D45 | C, BN, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.35 (s, 3H). |
|
D46 | C, BN, AA, AQ | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H). |
|
D47 | C, BN, AA, AR | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.12 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.1 [M+H]+. |
|
D48 | D, BN | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). | |
D49 | C, BN, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H),8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(s, 2H),4.68 (s, 2H), 3.74(s, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.49 (s, 7H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.1 [M+H]+. |
|
D50 | C, BN, AA, AQ | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.49 (s, 7H), 2.34 (s, 3H). |
|
D51 | C, BN, AA, AR | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.57-2.42 (m, 7H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 441.2 [M+H]+. |
|
D52 | C, BN, AA | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-8.32 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.13-2.95 (m, 4H), 2.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 5H). |
|
D53 | C, BN, AA, AD | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.70 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.10-3.88 (m, 3H), 3.42 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 4H), 2.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H). |
|
D54 | E, AC, AM | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.68-3.51 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z378.9 [M+H]+. |
|
D55 | D, BN, AO, AJ | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). |
|
D56 | D, BN, AN, AJ | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.70-4.20 (m, 3H), 3.69 (s, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 3H). |
|
D57 | D, AS | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.61 (s, 7H), 2.43 (s, 3H).MS (ESI/APCI) m/z 455.9 [M+H]+. |
|
D58 | C, BN, AA, AO, BO, AT | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 455.7 [M+H]+. | |
D59 | C, BN, AA, AO, BO, AT | 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.61-4.34 (m, 1H), 4.24-3.98 (m, 1H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.56-2.49 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI/APCI) m/z 455.7 [M+H]+. |
생물학적 활성
실시예 22: HPB-ALL CXCR4 경쟁적인 결합 분석
HPB-ALL 세포를 10% FBS (Hyclone)가 보충된 RPMI-1640 (Gibico)에서 유지시켰다. APC-접합된 항-인간 CXCR4는 Sungene 사에서 구입하였다. 먼저, CXCR4의 12G5 결합성에 대한 EC80을 구하였다. 그런 후, 시험 화합물을 96웰 플레이트에 1:3의 비율로 연속 희석하였다. 세포를 차가운 분석 완충제 (DPBS+2% HI-FBS)로 1회 헹군 다음 동일한 완충제에 최종 농도 1 x 106/mL로 재현탁하였다. 세포 현탁액을 이후 웰에 넣고, APC-접합된 항-인간 CXCR4 클론 12G5를 결정된 EC80으로 첨가하엿다. 세포, 화합물 및 APC-접합된 항-인간 CXCR4 클론 12G5의 혼합물을 3시간 동안 4℃에서 인큐베이션한 다음 4% PFA 100 ㎕를 첨가하였다. 이후, 세포를 분석 완충제로 1회 헹군 다음 재현탁하고, FACS로 분석하였다. 화합물의 각 농도에서 효과 퍼센트 (%)를 각 분석 플레이트에 함유된 양성 대조군 웰과 음성 대조군 웰에서 생성된 칼슘의 양에 대해 계산하였다. 시험 화합물의 농도 및 효과 %로 그래프를 작성하고, 50% 효과 (IC50)를 위해 필요한 화합물의 농도를 구하여, 표 2에 본원에 기술된 선택 화합물들에 대한 CXCR4 경쟁적인 결합 분석 결과들을 요약 개시하였다. 표 3에는 대조군 화합물에 대한 CXCR4 경쟁적인 결합 분석 결과를 요약 개시하였다. 도 1-2는 화합물 A42 및 A43의 IC50 그래프이다.
표 2. 본 발명의 선택 화합물의 12G5 결합 분석 결과
화합물 번호 | IC50(nM) | 화합물 번호 | IC50(nM) | 화합물 번호 | IC50(nM) |
A1 | 45 | A2 | 228 | A3 | 19 |
A4 | 229 | A5 | 113 | A6 | 1138 |
A7 | 393 | A8 | 242 | A9 | 14 |
A10 | 23 | A11 | 26 | A12 | 8000 |
A13 | 8000 | A14 | 2253 | A15 | 606 |
A16 | 17 | A17 | 2689 | A18 | 43 |
A19 | 67 | A20 | 210 | A21 | 790 |
A22 | 32 | A23 | 34 | A24 | 42 |
A25 | 100 | A26 | 41 | A27 | 7.9 |
A28 | 21 | A29 | 78 | A30 | 65 |
A31 | 77 | A32 | 22 | A33 | 268 |
A34 | 47 | A35 | 106 | A36 | 5735 |
A37 | 4432 | A38 | 6940 | A39 | 94 |
A40 | 110 | A41 | 97 | A42 | 9.8 |
A43 | 11 | A44 | 296 | A45 | 886 |
A46 | 161 | A47 | 58 | A48 | 240 |
A49 | 123 | A50 | 211 | A51 | 16 |
A52 | 27 | A53 | 33 | A54 | 356 |
A55 | 44 | A56 | 131 | A57 | 21 |
A58 | 19 | A59 | 63 | A60 | 464 |
A61 | 8.8 | A62 | 2288 | A63 | 29 |
A64 | 21 | A65 | 13 | A66 | 20 |
A67 | 12 | A68 | 46 | A69 | 27 |
A70 | 54 | A71 | 90 | A72 | 146 |
A73 | 32 | A74 | 100 | A75 | 15 |
A76 | 220 | A77 | 9 | C1 | 93 |
C2 | 9000 | C3 | 9000 | C4 | 2324 |
C5 | 20 | C6 | 3235 | C7 | 9000 |
C8 | 6957 | C9 | 9000 | C10 | 248 |
C11 | 142 | C12 | 165 | C13 | 62 |
C14 | 8105 | C15 | 500 | C16 | 7.74 |
C17 | 9000 | C18 | 429 | C19 | 1709 |
C20 | 9000 | C21 | 82 | C22 | 9000 |
C23 | 144 | C24 | 9000 | C25 | 68 |
C26 | 206 | C27 | 279 | C28 | 2283 |
C29 | 1200 | C30 | 9000 | C31 | 9000 |
C32 | 9000 | D1 | 18 | D2 | 65 |
D4 | 55 | D14 | 57 | D20 | 675 |
D25 | 151 | D28 | 338 | D30 | 3822 |
D36 | 1171 |
표 3. 선택 대조군 화합물의 12G5 결합 분석 결과
화합물 번호 | IC50(nM) | 화합물 번호 | IC50(nM) | 화합물 번호 | IC50(nM) |
B1 | >10000 | B2 | >10000 | B3 | >10000 |
B4 | >10000 | B5 | >10000 | B6 | >10000 |
B7 | >10000 | B8 | >10000 |
실시예 23: FLIPR 테트라 칼슘 동원성 분석 (mobilization assay)
FLIPR 테트라 칼슘 동원성 분석을 HD Bioscience에서 수행하였다. 간략하게는, 본 분석에 The Molecular Devices, Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) Tetra를 사용하였다. 장치에서 LED의 독특한 배치를 통해 여기를 달성하였으며, CCD 카메라 (FI의 경우 EMCCD 카메라, 발광의 경우 ICCD 카메라)를 사용해 방출을 포착하였다. Molecular Devices 사의 동종의 FLIPR 칼슘 4 분석 키트를 형광성 물질로 사용하였다. 화합물을 100% 다이메틸 설폭사이드 (DMSO)에 30 mM 농도로 용해하였다. 최고 농도 4 mM에서 최저 농도 0.01 μM에 이르는 일련의 10포인트, 4배, 중간 희석물을 100% DMSO 중에 준비하였다. 100% DMSO 중의 각 화합물 희석액 1 ㎕를 Greiner#781201 플레이트로 옮겨, 화합물 희석 플레이트로부터 ddNARP (near assay ready, direct dilution plate)를 준비하였다. 또한, 각각의 ddNARP 플레이트에는 분석 신호의 상한 및 하한을 정하기 위해 양성 대조군 웰과 음성 대조군 웰을 포함시켰다. 화합물의 최종 분석 농도 범위는 0.5% DMSO 중의 10 μM 내지 0.035 nM이다. 인간 CD4+ T-세포를 인간 전혈로부터 분리한 다음 CD3/CD28 증폭 키트 (Life Technologies)를 사용해 활성화 및 증폭시켰다. 세포를 10% 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 및 10% 소 태아 혈청 (FBS) (ThermoFisher Catalog No. 10100147)이 함유된 ThermoFisher-제형화된 회수 세포 배양 냉동 매질 중에 동결하였다. 사용시, 세포는 실온에서 1X HBSS/20 mM HEPES/0.005% P-104 분석 완충제에 재현탁하였으며, 세포 농도 2.5 x 106 세포/mL이 되도록 현탁물의 부피를 조정하였다. 2X 칼슘 4 염료 (20 ㎕/웰)를 첨가하고, 혼합물은 잠시 (~10초) 원심분리하여, 1000 rpm에 도달하면 정지시켰다. 플레이트에 화합물과 CXCL12를 첨가하기 전에 화합물을 평형화하였다. 원 데이터를 Abase를 사용해 분석하였다. 화합물의 각 농도에서 효과 퍼센트 (%)를 Abase를 사용해 계산하고, 각 분석 플레이트에 포함된 양성 대조군 웰 및 음성 대조군 웰에서의 칼슘 생성량을 토대로 상대적으로 계산하였다. 시험 화합물의 농도 및 효과 %를 Abase를 사용해 그래프로 작성하고, 효과의 50% (IC50)를 달성하기 위해 필요한 화합물의 농도를 4-매개변수 로지스틱 농도 반응 식으로 구하였다. 표 4는 칼슘 동원성 분석에서의 선택 화합물의 결과를 요약 개시한다. 도 3 및 4는 칼슘 동원성 분석에서 화합물 A78 및 A83의 결과를 요약 개시한다.
표 4. 칼슘 동원성 분석에서의 본 발명의 선택 화합물의 결과
화합물 번호 | IC50(nM) | 화합물 번호 | IC50 (nM) | 화합물 번호 | IC50(nM) |
A1 | 4.5 | A22 | 3.4 | A42 | 0.021 |
A61 | 0.024 | A75 | 0.090 | A78 | 0.062 |
A79 | 0.22 | A80 | 0.18 | A81 | 4.5 |
A82 | 2.5 | A83 | 0.93 | A84 | 3.0 |
A85 | 0.99 | A86 | 0.13 | A87 | 0.18 |
A88 | 0.30 | A89 | 0.13 | A90 | 0.046 |
A91 | 0.032 | A92 | 118 | A93 | 20000 |
A94 | 20000 | A95 | 0.13 | A96 | 0.086 |
A97 | 0.25 | A98 | 0.15 | A99 | 0.39 |
A100 | 0.29 | C33 | 1.1 | C34 | 1.8 |
C35 | 2.7 | C36 | 0.5 | C37 | 12 |
C38 | 0.2 | C39 | 0.1 | D1 | 1.2 |
D2 | 0.24 | D3 | 0.63 | D4 | 0.14 |
D5 | 2.1 | D6 | 2.4 | D7 | 0.75 |
D8 | 1.4 | D9 | 0.59 | D10 | 2.9 |
D11 | 1700 | D12 | 0.61 | D13 | 2.9 |
D14 | 0.3 | D15 | 0.4 | D16 | 2.7 |
D17 | 74 | D18 | 0.79 | D19 | 0.4 |
D20 | 3.1 | D21 | 1581 | D22 | 965 |
D23 | 20000 | D24 | 12400 | D25 | 016 |
D26 | 2.3 | D27 | 1.7 | D28 | 0.21 |
D29 | 12.7 | D30 | 9.3 | D31 | 1.25 |
D32 | 0.53 | D33 | 0.51 | D34 | 0.83 |
D35 | 1.2 | D36 | 3.6 | D37 | 0.95 |
D38 | 0.18 | D39 | 0.088 | D40 | 2850 |
D41 | 6.3 | D42 | 96 | D43 | 3380 |
D44 | 104 | D45 | 3.0 | D46 | 53 |
D47 | 13 | D48 | 928 | D49 | 4.5 |
D50 | 14 | D51 | 2087 | D52 | 4.5 |
D53 | 6.7 | D54 | 7.2 | D55 | 39 |
D56 | 5.5 | D57 | 2880 | D58 | 55 |
D59 | 450 |
Claims (21)
- 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:
상기 식에서,
Ar은 N 원자 1개와 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 부가적인 이종원자 1-3개를 포함하는 5-10원성 헤테로아릴이고, Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 1-4개로 치환되며;
W는 이되, 각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O, NR34, S, S(=O) 또는 S(=O)2이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; o 및 p는 0 또는 1의 서로 다른 정수이고; o가 0이면, p는 1이고, B1은 CR11이고, B2는 N이고, B1은 Ar과 결합하고; o가 1이면, p는 0이고, B1은 N이고, B2는 CR11이고, R'5 및 R'6를 가진 탄소는 Ar과 결합하거나; 또는
W는 이되, R5 및 R6와 결합된 탄소는 Y와 결합된 고리 탄소와 연결되고;
Y는 이되, R3와 결합된 탄소는 R2와 결합된 탄소와 결합하거나; 또는
Y는 이고;
U는 또는 이고;
Q는 결합 또는 CR29R30이고;
각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHS(=O)2(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는
R4는 이에 부착된 원자와 함께 카보사이클릭, 아릴, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는
R5와 R6는 함께 를 형성하고, D3는 R4와 결합하여:
1) D3가 N 또는 CR'4이고, D1이 NR'4, O, S 또는 C(R'4)2인,,
2) D3가 N 또는 CR'4이고, D1이 NR'4, O, S 또는 C(R'4)2이고, D2가 NR'4 또는 C(R'4)2인, , 또는
3) D3가 N 또는 CR'4이고, D1이 N 또는 CR'4이고, D2가 N 또는 CR'4인, 를 형성하며,
각각의 R'4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되며;
R7은 H, 중수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, 아미노, -OH, 아실, -CN, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되며;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는
R8 및 R9은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R'5, R'6, R'7, R'8, R'9, R'10, R11, R32 및 R33는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, C1-6 알킬, -C(=O)O(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시 및 -OSi(C1-6 알킬)3로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHS(=O)2(C1-6 알킬) 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R21과 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R24는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R34는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(=O)(C1-8 알킬), -S(=O)2(C1-8 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C1-8 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성함. - 제1항에 있어서,
식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
상기 식에서,
Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O 또는 NR34이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성함. - 제1항에 있어서,
식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
상기 식에서,
Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
각각의 X는 독립적으로 결합, CR32R33, O 또는 NR34이고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R19과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R27은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R31은 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알키닐, C2-6 알케닐, -S(C1-6 알킬), -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 아릴, 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로아릴 및 독립적으로 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 5-7원성 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성함. - 제1항에 있어서,
식 II의 화합물인, 화합물:
상기 식에서,
W1은 D1, D1-D2 또는 D1=D2이고, D1은 피리딘 고리와 결합하고;
각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R7은 H, 중수소, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, 아미노, -OH, 아실, -CN, C1-6 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)O(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -S(=O)2(C1-6 알킬) 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성함. - 제5항에 있어서,
식 IIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
상기 식에서,
Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
각각의 R1, R2, R3 및 R43는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환됨. - 제5항에 있어서,
식 IIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체인, 화합물:
상기 식에서,
각각의 D1, D2 및 D3는 독립적으로 N 및 CR'4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ar은 비-치환되거나, 또는 R31 기 1-4개로 치환되고, Ar은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되며:
;
각각의 R1, R2, R3 및 R'4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, C1-6 알킬, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -S(=O)2(C1-6 알킬), C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, -OH, 메탄설포닐 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환됨. - 제1항에 있어서,
식 III의 화합물인, 화합물:
상기 식에서,
각각의 A1, A2 및 A3는 독립적으로 N 및 CR44로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1, A2 및 A3 중 하나 이상은 N이고;
W2는 또는 이고;
각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 중수소, -CN, 할라이드, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬), -NHS(=O)2(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-8 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R5 및 R6는 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R5는 O 또는 CR45R46이고, R4와 R5는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R7은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, C3-6 사이클로알킬 및 0를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R8 및 R9은 독립적으로 H, 중수소, -CN, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R7과 R8은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는
R8과 R9은 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
R44는 H, 중수소, 할라이드, -CN, -OH, 아미노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -C(=O)NH(C1-6 알킬), -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -S(C1-6 알킬), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 이종원자 1-3개를 포함하는 4-7원성 헤테로사이클, 아릴 또는 5-6원성 헤테로아릴이고, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-8 알콕시, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R19과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하거나; 또는 R21과 R26는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-6 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하거나; 또는 R과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 N 원자와 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
각각의 R45 및 R46는 독립적으로 H, 중수소, 할라이드, C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R45와 R46는 이들에 부착된 원자들과 함께 고리를 형성함. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30가 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R22와 R23는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고; 및
각각의 R 및 R'은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, -S(=O)2(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬) 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되는, 화합물. - 제1항 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R23는 H, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되고;
각각의 R19, R20, R21, R22, R25, R26, R27, R28, R29 및 R30는 독립적으로 H, 중수소, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-3 알콕시는 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, 아미노, -NH(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)(C1-6 알킬), -NHC(=O)O(C1-6 알킬) 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R21과 R23는 이들에 결합된 원자들과 함께 고리를 형성하고;
각각의 R 및 R24는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬, -C(=O)(C1-6 알킬), -C(=O)O(C1-6 알킬) 및 -C(=O)NH(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시 및 N 또는 O를 포함하는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R과 R24는 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하고;
R'은 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 N 또는 O를 포함하는 C3-8 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C3-8 헤테로사이클로알킬은 비-치환되거나, 또는 독립적으로 할라이드, 중수소, -OH, -CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 1-3개로 치환되거나; 또는 R'과 R21은 이들에 부착된 원자들과 함께 5-7원성 헤테로사이클을 형성하는, 화합물. - 치료학적 유효량의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 다른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및
약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 보강제 또는 부형제
를 포함하는, 약학적 조성물. - (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체; 및
(b) 항-종양제, 항-암제, 항-세균제, 항-바이러스제, 중추 신경계 제제 (central nervous system agent) 및 항-당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 화합물
을 포함하는, 조합 조성물 (combination composition). - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 CXCR4 경로를 길항함으로써 질환을 치료하고, 줄기 세포를 동원 (mobilizing)하고, 손상된 또는 화상 피부를 치료하기 위한 것이며,
상기 질환이 HIV 감염, 심근경색, 조혈 관련 질환, 염증, 알레르기성 질환, 천식, 알레르기성 폐렴, 간질성 폐 질환, 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 다발성 경화증, 전신 경화증, 다발성 근염, 류마티스 관절염, 중증 근무력증, 소아 당뇨병, 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 이식편 거부 반응, 염증성 장 질환, 크론질환, 궤양성 대장염, 경피증, 건선, 피부염, 망막 색소변성증, 증식성 유리체망막병증, 베스트 난황형 황반 변성, 습진, 두드러기, 혈관염, 호산성 근막염, 습성 및 건성 노인성 황반 변성 (ARMD), 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증 (ROP), 당뇨병성 황반 부종, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄, 낭포성 황반 부종, 녹내장, 분지 정맥 폐쇄, 유방암, 폐암, 방광암, 췌장암, 간암, 두경부 편평 세포암, 갑상선암, 육종, 골육종, 피부섬유종, 흑색종, 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 식도암, 위암, 골수종, 림프종, 맨틀 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 만성 및 비-진행성 빈혈, 자발성 또는 일차성 혈소판 증가증, 특발성 골수섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 간경변, 당뇨병성 망막증, 마크로글로불린혈증, 백혈병, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 뇌종양, 성상세포종, 수모세포종, 신경초종, 원시 신경외배엽 종양 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710875041 | 2017-09-25 | ||
CN201710875041.9 | 2017-09-25 | ||
CN201810265417.9A CN110317191B (zh) | 2018-03-28 | 2018-03-28 | 一种吡啶杂环化合物及其作为cxcr4抑制剂的应用 |
CN201810265417.9 | 2018-03-28 | ||
CN201810710340.1 | 2018-07-02 | ||
CN201810710340.1A CN110669036B (zh) | 2018-07-02 | 2018-07-02 | 一类具有cxcr4信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用 |
CN201811034891.7A CN109553604B (zh) | 2017-09-25 | 2018-09-05 | 4-氨基嘧啶衍生物作cxcr4抑制剂及其应用 |
CN201811034891.7 | 2018-09-05 | ||
PCT/US2018/052503 WO2019060860A1 (en) | 2017-09-25 | 2018-09-24 | HETEROARYL COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CXCR4, COMPOSITION AND METHOD OF USE THEREOF |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20200058443A true KR20200058443A (ko) | 2020-05-27 |
KR102678977B1 KR102678977B1 (ko) | 2024-06-28 |
Family
ID=65809950
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020207010206A KR102678977B1 (ko) | 2017-09-25 | 2018-09-24 | Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3687540A4 (ko) |
KR (1) | KR102678977B1 (ko) |
WO (1) | WO2019060860A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3585387A4 (en) | 2017-02-21 | 2020-08-12 | Emory University | CHEMIOKIN CXCR4 RECEIVER MODULATORS AND THEIR USES |
US11649235B2 (en) | 2018-03-19 | 2023-05-16 | Emory University | Pan-tropic entry inhibitors |
US11753413B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
US11691971B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-07-04 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
TW202216713A (zh) | 2020-07-02 | 2022-05-01 | 美商英塞特公司 | 作為jak2 v617f抑制劑之三環脲化合物 |
US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2022140231A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Incyte Corporation | Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors |
US11958861B2 (en) | 2021-02-25 | 2024-04-16 | Incyte Corporation | Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors |
TW202337453A (zh) | 2022-03-17 | 2023-10-01 | 美商英塞特公司 | 作為jak2 v617f抑制劑之三環脲化合物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006076131A2 (en) * | 2004-12-17 | 2006-07-20 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
KR20070042568A (ko) * | 2004-08-16 | 2007-04-23 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 화합물 |
KR20070049682A (ko) * | 2004-09-02 | 2007-05-11 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 화합물 |
CN102675305A (zh) * | 2011-03-08 | 2012-09-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080234318A1 (en) * | 2005-08-31 | 2008-09-25 | Kristjan Gudmundsson | Chemical Compounds |
US20080051387A1 (en) * | 2006-06-09 | 2008-02-28 | Yuelian Xu | Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidines and related analogues |
JP5690715B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2015-03-25 | アルテイリス・セラピユーテイクス | ケモカイン受容体調節因子 |
WO2010025416A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Genzyme Corporation | Cxcr4 antagonists for kidney injury |
CN103570683B (zh) * | 2012-07-30 | 2018-04-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 多取代胺类化合物及其制备方法和用途 |
WO2017011517A1 (en) * | 2015-07-16 | 2017-01-19 | Emory University | Bis-amines, compositions, and uses related to cxcr4 inhibition |
US11332470B2 (en) * | 2016-06-21 | 2022-05-17 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
-
2018
- 2018-09-24 WO PCT/US2018/052503 patent/WO2019060860A1/en unknown
- 2018-09-24 EP EP18859565.6A patent/EP3687540A4/en active Pending
- 2018-09-24 KR KR1020207010206A patent/KR102678977B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20070042568A (ko) * | 2004-08-16 | 2007-04-23 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 화합물 |
KR20070049682A (ko) * | 2004-09-02 | 2007-05-11 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 화합물 |
WO2006076131A2 (en) * | 2004-12-17 | 2006-07-20 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
CN102675305A (zh) * | 2011-03-08 | 2012-09-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3687540A1 (en) | 2020-08-05 |
KR102678977B1 (ko) | 2024-06-28 |
EP3687540A4 (en) | 2021-04-21 |
WO2019060860A1 (en) | 2019-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102678977B1 (ko) | Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법 | |
CN108349940B (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
US9758526B2 (en) | Quinoline-substituted compound | |
CN113307811B (zh) | 四氢吡喃基氨基-吡咯并嘧啶酮及其使用方法 | |
JP2022518860A (ja) | 免疫調節剤、組成物およびその使用方法 | |
JP2022549274A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用 | |
TWI406864B (zh) | 化合物 | |
CN113549110A (zh) | 用作蛋白质调节剂的杂环酰胺 | |
KR20170123631A (ko) | 벤즈아제핀 다이카복스아미드 화합물 | |
KR20220056176A (ko) | 암 치료를 위한 sting(인터페론 유전자의 자극인자) 작용제로서의 비스-[n-((5-카바모일)-1h-벤조[d]이미다졸-2-일)-피라졸-5-카복사미드] 유도체 및 관련 화합물 | |
US20200101068A1 (en) | Heteroaryl Derivatives as PARP Inhibitors | |
EP2417140B1 (en) | Inhibitors of hiv replication | |
WO2005066171A1 (en) | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof | |
JP7434249B2 (ja) | 複素環化合物 | |
CN113166110B (zh) | 2-氨基嘧啶类化合物及其应用 | |
WO2015144021A1 (zh) | 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
WO2019063748A1 (en) | INHIBITORS OF ROR-GAMMA | |
US11396501B2 (en) | Heteroaryl compounds as CXCR4 inhibitors, composition and method using the same | |
CN114728998A (zh) | 靶向cd73和腺苷受体的磺酰胺化合物 | |
JP2007531775A (ja) | 高増殖状態の処置のためのキノロンカルボン酸誘導体 | |
JP2023539526A (ja) | インターフェロン遺伝子刺激因子stingのアゴニスト | |
TW202428275A (zh) | Pcsk9抑制劑及其使用方法 | |
TW202416963A (zh) | Egfr抑制劑及其用途 | |
CN116437918A (zh) | 作为tam抑制剂的吡唑并吡啶化合物 | |
KR20240093606A (ko) | 치환된 1H-피라졸로[4,3-c] 퀴놀린, 이의 제조 방법 및 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
X091 | Application refused [patent] | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) |