KR20070042568A - 화합물 - Google Patents

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폴 리차드 세바하
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Abstract

본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여, 표적세포의 수용체, 예를들어 CXCR4 및/또는 CCR5에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터의 표적세포 보호 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.

Description

화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여 표적 세포의 CXCR4 및/또는 CCR5와 같은 수용체에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터 표적 세포를 보호하는 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.
발명의 배경
HIV는 CD4 및 세포막의 표면에서 발현되는 하나 이상의 공동수용체에 의해 숙주 세포로 유입한다. HIV의 M-회귀(M-tropic) 균주는 케모카인 수용체 CCR5를 이용하는 반면 HIV의 T-회귀 균주는 공동수용체로 CXCR4를 주로 사용한다. HIV 공동수용체 사용은 바이러스 외피 단백질인 gp120에 위치한 V3 루프의 과변이 부위에 따른다. gp120과 CD4 및 적절한 공동수용체의 결합은 입체형태 변화 및 gp41로 언급되는 제 2의 바이러스 외피 단백질의 언마스킹(unmasking)을 일으킨다. 단백질 gp41는 이후 숙주 세포막과 상호작용하여 세포내로의 바이러스 외피의 융합을 일으킨다. 이후의 숙주 세포로의 바이러스 유전 정보의 이동은 바이러스 복제의 재개를 가능케 한다. 따라서, 숙주세포의 HIV 감염은 보통 CCR5 또는 CXCR4, CD4 및 gp120 셋의 복합체의 형성을 통한 세포로의 바이러스 유입과 관련된다.
gp120와 CCR5/CD4 또는 CXCR4/CD4의 상호작용을 억제하는 약리학적 작용제는 단독 또는 조합 치료로 N-회귀 또는 T-회귀 균주 각각의 감염으로 특징되는 질병, 장애 또는 질환의 치료에서 유용한 치료제가 될 것이다.
선택적 CXCR4 길항제의 투여가 효과적인 치료를 야기한다는 증거가 CXCR4 및 CXCR4 중화 항체에 대해 선택적인 리간드의 세포로의 첨가가 HIV 바이러스/숙주세포 융합을 블로킹할 수 있음을 입증하는 시험관내 연구로부터 수득되었다. 또한, 선택적 CXCR4 길항제인 AMD-3100을 이용한 인간 연구는 이러한 화합물이 이중 회귀인 환자 또는 바이러스의 T-회귀만이 존재하는 환자에서 T-회귀 HIV 바이러스 로드(load)를 현저하게 감소시킬 수 있음이 입증하였다.
HIV 유입을 위한 공동수용체로 작용하는 것 이외에, HIV 바이러스 단백질 gp120과 CXCR4의 직접적인 상호작용이 CD8+ T-세포 아폽토시스 및 신경세포 아폽토시스의 유도를 통한 AIDS-관련 치매의 원인이 될 수 있음이 최근 제시되었다.
CXCR4에 대한 SDF-1의 결합에 의해 제공되는 신호는 또한 종양 세포 증식 및 종양 성장과 관련된 혈관신생의 조절에서 중요한 역할을 할 수 있고; 공지된 혈관신생 성장 인자인 VEG-F 및 bFGF는 내피 세포의 CXCR4의 수준을 상향 조절하고, SDF-1은 생체내에서 혈관신생을 유도할 수 있다. 또한, CXCR4를 발현하는 백혈병 세포는 SDF-1을 발현하는 림프절 및 골수 간실세포로 이동하고 부착된다.
CXCR4에 대한 SDF-1의 결합은 또한 죽상경화증, 신장 동종이식 거부, 천식 및 알레르기성 기도 염증, 알츠하이머병, 및 관절염의 병인과 관련된다.
본 발명은 케모카인 수용체 활성을 조절하는 작용제로서 작용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이러한 케모카인 수용체는 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여 표적 세포의 CXCR4 및/또는 CCR5와 같은 수용체에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터 표적 세포를 보호하는 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리학적 기능성 유도체를 포함한다:
Figure 112007017501432-PCT00001
상기 식에서,
t는 O, 1 또는 2이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(O)qR5이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
n은 O, 1 또는 2이고, 상기 나타낸 바와 같이 R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린을 통해 치환될 수 있고;
R2는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
R3는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(0)qR5이고, 여기서 p가 0인 경우에 R3는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
m은 O, 1 또는 2이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -RaAy 또는 -Ay이고;
p는 O 또는 1이고;
Y는 -NR10-, -0-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 O인 경우에 X는 -N(R10)2가 아니고;
각각의 Ra는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5으로부터 선택되고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환딘 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다. 본 발명의 화합물은 또한 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다.
한 구체예에서, t는 0이다.
한 구체예에서, t는 1 또는 2이다. 또 다른 구체예에서, t는 1이다.
한 구체예에서, R은 H 또는 알킬이다.
한 구체예에서, R은 H이다. 한 구체예에서, R은 알킬, 시클로알킬, RaAy, RaOR5이다. 한 구체예에서, R은 알킬 또는 RaOR5이다.
한 구체예에서, n은 0이다.
한 구체예에서, n은 1이고, R1은 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노이다.
한 구체예에서, R2는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게는, R2는 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다. 한 구체예에서, R2는 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 알킬이다. 한 구체예에서, R3는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 한 구체예에서, R2는 분지형 알킬이다. 한 구체예에서, R2는 시클로알킬, 히드록실 또는 옥소로 치환된 알킬이다.
한 구체예에서, R3는 RaOR5 또는 RaAy이다. 바람직하게는, R3는 H, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다. 한 구체예에서, R3는 RaOR5 또는 RaAy이다. 더욱 바람직하게는, R3는 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R3는 H이다. 한 구체예에서, R3는 RaOR5 또는 알킬이다. 한 구체예에서, R3는 치환되거나 비치환된 알킬이고, 여기서 p가 0인 경우에 R3는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않는다. 한 구체예에서, R3는 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 p가 0인 경우에 R3는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않는다. 한 구체예에서, R3는 분지형 알킬이다. 한 구체예에서, R3는 시클로알킬, 히드록실 또는 옥소로 치환된 알킬이다.
한 구체예에서, m은 0이다.
한 구체예에서, m은 1 또는 2이다. 바람직하게는, m은 1이다.
m이 0이 아닌 경우, R4는 바람직하게는 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노중 하나 이상이다.
한 구체예에서, Ra는 알킬, 히드록실 또는 옥소중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌 또는 시클로알킬렌이다.
한 구체예에서, p는 0이고, X는 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이다. 바람직하게는, X는 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이다. 더욱 바람직하게는, X는 -Het, -RaHet 또는 -HetN(R10)2이다. 가장 바람직하게는, X는 -Het이다. 한 구체예에서, X는 알킬, (C=O)알킬, 알콕시 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 -Het이다. 한 구체예에서, X는 -Het 또는 -RaHet이고, -Het는 하나 이상의 알킬로 치환되거나 비치환된다.
한 구체예에서, p는 1이고; Y는 -N(R10)-, -O-, -S-, -CONR10-, -NR10CO- 또는 -S(O)qNR10-이고; X는 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이다. 더욱 바람직하게는, p는 1이고; Y는 -N(R10)-, -CONR10- 또는 -NR10CO-이고, X는 -Het, -RaHet 또는 -HetN(R10)2이다. 가장 바람직하게는, Y는 -N(R10)-이고, X는 Het이다.
한 구체예에서, -Het는 알킬, -(C=O)알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된다. 한 구체예에서, -Het는 분지쇄 알킬로 치환된다.
바람직하게는, Het는 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸, 피리딘 등이다. Het는 탄소 또는 질소로 치환되거나 비치환될 수 있다.
한 구체예에서, 각각의 R은 H이고; R2는 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; R3는 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; n은 0이고; m은 0이고; p는 0이고; X는 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이고; Ra는 치환되거나 비치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고; R10은 H 또는 알킬이다.
한 구체예에서, P는 1이고; Y는 C(O), -N(R10)-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10CO- 또는 -S(O)qNR10-이고; X는 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이고; -Het는 알킬, -(C=O)알킬, 알콕시, 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된다.
한 구체예에서, p는 1이고; Y는 -C(O) 또는 -C(O)NR10이고; X는 -RaHet 또는 -Het이고; -Het는 하나 이상의 알킬로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, 치환기 -(Y)p-X는 하기 화학식(I-A)에서와 같이 도시된 벤즈이미다졸에 위치된다:
Figure 112007017501432-PCT00002
상기 식에서, 모든 변수는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 p가 0이고, X가 Het이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식(I-A)의 화합물을 특징으로 한다. 가장 바람직하게는, Het는 알킬 치환된 피페라진이다.
본 발명은 각각의 R이 H이고; R2가 알킬 또는 시클로알킬이고; R3가 알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; p가 0이고; X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이고; Ra가 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고; R10이 H 또는 알킬인 화학식(I-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함한다:
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드;
N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-메틸-N-{[1-메틸-4-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(4-아미노부틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-(2-아미노에틸)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-(3-아미노프로필)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-(4-아미노부틸)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-{[5-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-1,3-프로판디아민;
N-메틸-N-[(5-{[(4-피페리디닐메틸)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[4-(아미노메틸)페닐]메틸}-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-(2-아미노에틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1-피페리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-({4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[4-({[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-메틸-N-({4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함한다:
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드;
N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-(2-아미노에틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1-피페리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-({4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({4-[3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[4-({[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-메틸-N-({4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
추가로, 본 발명의 더욱 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-(2-아미노에틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-({4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 한 양태는 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-(2-아미노에틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1-피페리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-({4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[4-({[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-[2-(메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-메틸-N-({4-[(2-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[4-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({4-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[4-(3-아미노프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-3-피롤리디닐-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
N-({4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({4-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
[2-(디메틸아미노)에틸](2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민;
메틸[2-(메틸아미노)에틸](2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민;
[2-(디메틸아미노)에틸]메틸(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민;
N-메틸-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({4-[4-(아미노아세틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({4-[(1R,5R)-7-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-시클로프로필-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
3-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
(8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(시클로프로필메틸)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[4-클로로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{(1S)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
2-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
3-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
3-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민;
N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민; 및
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민.
본 발명의 한 양태는 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
3-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
(8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(시클로프로필메틸)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
3-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민; 및
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민.
본 발명의 한 양태는 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(시클로프로필메틸)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올; 및
3-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올.
본 발명의 한 양태는 실시예중 어느 하나를 참조로 하여 실질적으로 상기에 정의된 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 화합물중 하나 이상과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 활성 치료 물질로 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 CXCR4의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 CCR5의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 질환 또는 질병은 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암이다.
본 발명의 한 양태는 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 케모카인 수용체는 CXCR4 또는 CCR5이다.
본 발명의 한 양태는 HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 용도는 질병 또는 장애가 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 약제에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 케모카인 수용체는 CXCR4 또는 CCR5이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
용어는 이의 인정된 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 규정된 용어를 명료하게 하기 위한 것으로, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, n-펜틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 알킬은 시클로알킬, 히드록실 또는 옥소중 하나 이상으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같이, 탄소원자와 같은 원자의 바람직한 수는 예를들어 "Cx-Cy 알킬"과 같은 관용구로 나타낼 것이고, 이는 본원에서 정의된 바와 같이 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다. 유사한 용어가 또한 기타 바람직한 용어 및 범위에 적용될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 예로는 비닐, 알릴 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 예로는 에티닐 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 히드록실 또는 옥소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 비닐렌, 알릴렌 또는 2-프로필렌 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 에티틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 치환되거나 비치환된 융합된 폴리시클릭 탄화수소 포화된 고리 및 방향족 고리 시스템, 즉 예를들어 포화된 탄화수소 고리(예를들어, 시클로펜틸 고리)가 방향족 고리(본원에서는 "아릴", 예를들어 벤젠 고리)와 융합되어, 예를들어 인단과 같은 기를 형성한 비-누적적 이중 결합의 최대수 미만을 지닌 폴리시클릭 탄화수소를 포함한다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 시클로알케닐이 결합도리 수 있는 알킬렌 링커를 포함하거나 포함하지 않는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알케닐"의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2가의 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알킬렌"의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 및 시클로헵틸렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 히드록실 또는 옥소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2가의 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알케닐렌"의 예는 시클로프로페닐렌, 시클로부테닐렌, 시클로펜테닐렌, 시클로헥세닐렌 및 시클로헵테닐렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상 정도의 불포화 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 모노- 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N-옥시드, 황산화물 및 이산화물을 포함하는 N, 0 및/또는 S를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다.
바람직하게는, 헤테로시클릴 고리는 3 내지 12원이고, 완전히 포화되어 있거나 하나 이상 정도의 불포화를 지닌다. 이러한 고리는 하나 이상의 또 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. "헤테로시클릭"기의 예는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란 및 테트라히드로티오펜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, -(C=O)알킬, -SO2알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다. 헤테로사이클에 대해 치환기는 탄소 원자 또는 헤테로원자에 의해 결합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 치환되거나 비치환된 벤젠 고리 또는 치환되거나 비치환된 융합된 벤젠 고리 시스템, 예를들어 안트라센, 페난트렌 또는 나프탈렌 고리 시스템을 의미한다. "아릴"기의 예는 페닐, 2-나프틸 및 1-나프틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 치환되거나 비치환된 모노시클릭의 5 내지 7원의 방향족 고리, 또는 이러한 방향족 고리 2개를 포함하는 치환되거나 비치환된 융합된 비시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유하고, 여기서 N-옥시드, 황 산화물 및 이산화물은 헤테로원자 치환을 허용한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"기의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬"기의 예는 하나 이상의 할로겐, 예를들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl)기로서 상기 치환체 등을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기 -OR'을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알콕시"는 R'이 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬인 기 -OR'을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
Figure 112007017501432-PCT00003
상기 식에서, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
Figure 112007017501432-PCT00004
상기 식에서, Ay는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기이다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 기 -NO2를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 기 -CN을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아지도"는 기 -N3를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 아미노는 R' 및 R"가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -NR'R"을 의미한다. 유사하게, 용어 "알킬아미노"는 아미노기가 결합되는 알킬렌 링커를 포함한다. 본원에서 사용되는 "알킬아미노"의 예는 x가 바람직하게는 1 내지 6인 -(CH2)xNH2와 같은 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 R' 및 R"가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -C(O)NR'R"를 의미한다. 본원에서 사용되는 "아미드"의 예는 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2 등과 같은 기를 포함한다.
본 명세서를 통해 본원에서 사용되는 관용구 "치환되거나 비치환된" 또는 이의 변형은 하나 이상의 치환기를 이용한 다양한 정도의 치환을 포함하는 임의적 치환을 의미한다. 관용구는 본원에 특이적으로 기술되거나 도시된 치환 패턴이 불명료하게 만들거나 중복인 것으로 만드는 것으로 해석되어선 안된다. 오히려, 당업자는 관용구가 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 명백한 변형을 위해 제공되는 것이 포함됨을 인지할 것이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 다형태로서 특징적으로 공지된 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있고, 이러한 다형 형태("다형체")는 화학식(Ⅰ)의 범위 내에 속한다. 다형태는 일반적으로 온도, 압력 또는 둘 모두를 변화시키는 반응으로서 발생할 수 있다. 다형태는 또한 결정화 과정에서의 변이로부터 발생할 수 있다. 다형태는 당 업계에 공지된 다양한 물리적 특징, 예를들어 x-선 회절 패턴, 용해도 및 용융점에 의해 구별될 수 있다.
본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 다중 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체적으로 및/또는 부분입체 이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식(Ⅰ)로 나타낸 화합물의 개별적 이성질체 뿐만 아니라 이의 임의의 전체 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 또한 상기 화학식들로 나타낸 화합물의 개별적 이성질체와 하나 이상의 키랄 중심이 역전된 이의 이성질체의 혼합물을 포함한다.
통상적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용되는 염이나, 절대적인 것은 아니다. "약학적으로 허용되는 염"에 포함된 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적 염은 아세테이트, 베젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드랍아민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요오다이드, 트리메틸암모늄 및 발러레이트 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 않는 기타 염이 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 양태를 형성하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "솔베이트"는 용질(본 발명에서는, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염 또는 생리학적 기능성 유도체) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적상, 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적절한 용매의 비제한적 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약학적으로 허용디는 용매이다. 적절한 약학적으로 허용되는 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 용매는 물이다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 포유동물에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 이러한 유도체, 예를들어 에스테르 및 아미드는 과도한 실험 없이 당업자에게 명백할 것이다. 생리학적 기능성 유도체를 교시하고 있는 본원에 참조로서 포함된 문헌[Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vo1 1 : Principles and Practice]의 교시가 참조가 될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 예를들어 연구원 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체와 비교하여, 질병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 질병 또는 장애의 발달 속도의 감소를 일으키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절자"는 길항제, 효능제, 역효능제, 부분적 효능제 또는 부분적 길항제, 억제제 및 활성제를 포함한다. 본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 표적 세포의 케모카인 수용체, 예를들어 CXCR4 및/또는 CCR5에 대한 HIV의 결합을 억제함으로써 HIV에 대한 보호 효과를 나타낸다. 본 발명은 표적 세포와 케모카인 수용체에 대한 바이러스의 결합을 억제하는데 유효한 양의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
HIV 감염에서 작용하는 케모카인 수용체의 상기 역할 이외에, 이러한 수용체는 다양한 질병과 관련되어 있다. 따라서, CXCR4 조절자는 또한 화학요법의 부작용 조절, 골수 이식 성공의 향상, 창상 치유 및 화상 치료의 향상 및 백혈병에서의 세균 감염에 대한 대항을 포함하는, 조혈과 관련된 질병의 치료에서의 치료 역할을 지닐 수 있다. 게다가, 화합물은 또한 염증성 또는 알레르기 질병, 예를들어 천식, 알레르기 비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD, 예를들어 특발성 폐섬유증, 또는 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염과 관련된 ILD), 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기; 자가면역병, 예를들어 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병; 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 동종 이식 거부 반응 또는 이식편 대 숙주병을 포함하는 이식거부; 염증성 장질환, 예를들어 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절병증; 피부경화증; 건선(T-세포 매개 건선을 포함함) 및 염증성 피부병, 예를들어 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염(예를들어, 괴사, 피부 및 과민증 맥관염); 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 암을 포함하나 이에 제한되지 않는, 염증과 관련된 질병에서 치료 역할을 지닐 수 있다.
치료에 사용하기 위해, 치료적 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 로(raw) 화학물질로 투여될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 약제 조성물로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 본원에 기술된다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 조성물의 기타 성분과 양립되고, 약제 조성물의 수용자에게 해롭지 않은 한 허용될 수 있어야 한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하여, 약학적 제형을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 다수의 인자에 따를 것이다. 예를들어, 수용자의 인종, 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로가 모두 고려되는 인자이다. 치료적 유효량은 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 속한다. 여하튼, 질병에 걸려 있는 인간의 치료를 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 유효량은 일당 수용자(포유동물)의 체중 ㎏당 0.1 내지 100 ㎎의 범위어야 한다. 보다 일반적으로, 유효량은 일당 체중 ㎏당 0.1 내지 10 ㎎의 범위어야 한다. 따라서, 70 ㎏의 성체 포유동물에 대해서 일당 실제량의 한 예는 일반적으로 7 내지 700 ㎎이 될 것이다. 이러한 양은 전체 일일 용량이 동일한 식으로 일당 단일 용량 또는 일당 다수의 서브-용량(예를들어, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상)으로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 화학식(Ⅰ)의 화합물 그 자체의 유효량의 비에 의해 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 본원에 언급된 기타 질환의 치료에 적절하다.
약학적 제형은 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 비제한적인 예로써 치료되는 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 0.5 ㎎ 내지 1 g의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제형은 본원에 상기 언급된 바와 같이 일일 용량 또는 서브-용량 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 이러한 약학적 제형은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 적절한 경로, 예를들어 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질내, 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법, 예를들어 활성 성분과 담체(들) 또는 부형제(들)의 결합을 발생시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명을 제한하고자 하는 바는 아니지만, 예를들어 특정 질환 및 장애에 대해 본 발명의 화합물의 특정 경로가 유효하다면 이는 다른 질환 및 장애에 대해서도 바람직할 것이다.
경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 분리된 단위, 예를들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 각각 수성 또는 비수성 액체를 이용한 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 예를들어, 경구 투여를 위해서, 정제 또는 캡슐의 형태로 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 일반적으로, 분말은 화합물을 적절한 미세 크기로 분쇄하고 적절한 약학적 담체, 예를들어 식용 탄수화물, 예를들어 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조된다. 착향제, 방부제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
과립은 분말, 액체 또는 현탁액 혼합물을 제조하고, 젤라틴 또는 기타 적절한 외피 물질로 캡슐화시킴으로써 제조된다. 유동화제 및 윤활제, 예를들어 콜로이드 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 캡슐화 전에 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 용해보조제, 예를들어 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 캡슐이 소화되는 경우에 약제의 유효성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 더욱이, 요망되거나 필요한 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제의 예는 젤라틴, 천연당, 예를들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를들어 아카시아, 트래거캔쓰 또는 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 상기 투여 형태에 유용한 윤활제는 예를들어 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
정제는, 예를들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 프레싱함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절하게 분쇄된 화합물을 상기 기술된 바와 같은 희석제 또는 베이스와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 선택적 성분은 결합제, 예를들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예를들어 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를들어 사차염, 및/또는 흡수제, 예를들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 분말 혼합물은 결합제, 예를들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 무실라제(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스 또는 합성 물질과 혼합하고, 스크린을 통해 강제 통과시켜 습식-과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 이동될 수 있고, 그 결과는 과립으로 분쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트염, 활석 또는 광유를 첨가하여 정제 형성 다이로의 부착을 방지하기 위해 윤활될 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 비활성 담체와 결합되고, 과립화 또는 슬러그화 단계 없이 직접적으로 정제로 압착될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 합성 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬(polish) 코팅을 구성되는 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 단위 복용형태를 구별하기 위해 색소가 상기 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용 액체, 예를들어 용액, 시럽 및 엘릭시르가 제공된 양이 화합물의 소정량을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 예를들어 화합물을 착향된 수용액에 용해시키면서 엘릭시르를 비독성 알코올 비히클의 사용을 통해 제조함으로써 제조될 수 있다. 현탁액은 일반적으로 화합물을 비독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 용해화제 및 에멀젼화제, 예를들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제; 착향 첨가제, 예를들어 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미제, 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 제형은 미세캡슐화될 수 있다. 제형은 또한, 예를들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 엠베딩시킴으로써 연장되거나 지속적으로 방출되도록 제조될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 또한 리포솜 전달 시스템, 예를들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 또한 화합물 분자가 결합된 개별적 담체로서 모노클로날 항체를 이용하여 전달될 수 있다.
화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀 또는 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드페놀을 포함할 수 있다. 더욱이, 화합물은 약물의 방출 조절을 달성하기에 유용한 생분해가능한 중합체의 부류, 예를들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교되거나 양친매성인 히드로겔의 블록 공중합체와 결합될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 약학적 제형은 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 유지되도록 하기 위한 분리된 패치로서 존재할 수 있다. 예를들어, 활성 성분은 일반적으로 이러한 전달 시스템과 관련하여 참조로서 본원에 포함된 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 기술된 바와 같이 이온삼투요법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
안구 또는 기타 표면 조직, 예를들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 물-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 지닌 크림으로 제형화될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적합화된 약제 제형은 활성 성분이 적절한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 안구 점적제를 포함한다.
구강의 국소 투여에 적합화된 약제 제형은 로젠지, 파스틸 및 구강세척제를 포함한다.
담체가 고체인 비내 투여에 적합화된 약제 제형은 입자 크기가 예를들어 20 내지 500 미크론인 조립 분말을 포함한다. 분말은 코에 밀접하게 유지된 분말 용기로부터 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 흡입되는 방식으로 투여된다. 비내 스프레이 또는 비내 점적제로서 투여하기 위한 담체가 액체인 적절한 제형은 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 약학적 제형은 다양한 유형의 계량된 용량이 가압화된 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 분진 또는 연무를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 약학적 제형은 좌약 또는 관장제로 존재할 수 있다.
질내 투여에 적합화된 약학적 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 항산화제, 완충용액, 정균제, 및 제형이 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다용량 용기, 예를들어 밀봉된 앰풀 및 바이얼로 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된 사태로 저장될 수 있다. 즉석의 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 특별히 언급된 성분 이외에, 제형은 당해 제형의 유형에 대한 분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있다. 예를들어, 경구 투여에 적합한 제형은 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 단독으로 또는 기타 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물(들) 및 기타 약학적 활성제(들)은 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로 이루어질 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물(들) 및 기타 약학적 활성제(들)의 양 및 상대 투여시기는 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체와 기타 치료제의 조합 투여는 (1) 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약제 조성물, 또는 (2) 화합물중 하나를 각각 포함하는 분리된 약제 조성물로 동시에 투여됨으로써 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 우선 하나의 치료제가 투여되고, 나머지 두번째 치료제가 투여되거나 그 반대로 투여되는 연속적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 연속적 투여는 시간 간격이 짧거나 길 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 장애 및 질환의 치료에 사용될 수 있고, 본 발명의 화합물은 상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다양한 기타 적절한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 화합물은 조합된 치료법이 케모카인 수용체 활성을 조절하는데 유용하고, 이에 의해 염증 및/또는 면역조절성 질병을 예방하고 치료하는데 유용한 경우 임의의 기타 약제 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 하기를 포함한다:
누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스타비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil) 및 유사한 작용제;
비-누클레오티드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등), 예를들어 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼, 올티프라즈 및 유사한 작용제;
프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 아프레나비르(aprenavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 및 유사한 작용제;
유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-MO, TNX-355, BMS- 806, 5-헬릭스(Helix) 및 유사 작용제;
통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제;
발아(budding) 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 유사한 작용제; 및
기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 및 PCT/US03/39732에 기술된 것, 및 유사한 작용제.
본 발명의 화합물과 HIV 작용제의 조합물의 범위는 상기 기술된 것에 제한되지 않으며, 원칙적으로 HIV의 치료에 유용한 임의의 약제 조성물과의 임의의 조합물을 포함한다. 인지되는 바와 같이, 이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 기타 HIV 작용제는 별개로 투여되거나 동시에 투여될 수 있다. 또한, 하나의 작용제는 기타 작용제(들)의 투여 전, 이와 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예시적인 일반 합성 방법은 하기 기술되고, 본 발명의 특정 화합물은 실시예에서 제조된다.
하기 기술된 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감한 기 또는 반응성기에 대한 보호기가 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporated by reference with regard to protecting groups). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 인식되는 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 방법, 반응 조건 및 이의 실행 순서의 선택은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제법과 일치해야 한다.
당업자는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 입체중심이 존재하는 경우 이를 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별적 거울상 이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체로 요망되는 경우, 이는 입체특이적 합성, 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해, 또는 당 분야에 공지된 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당 분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를들어, 입체화학에 대해 본원에 참조로서 포함된 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]을 참조하라.
실험 섹션
약어:
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 방법, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 약정은 최신 과학 문헌, 예를들어 문헌[Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용되는 것과 일치한다. 특히, 하기 약어는 실시예 및 명세서를 통해 사용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (제곱 인치당 파운드);
M (몰질량); mM (밀리몰질량);
Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠);
mol (몰); mmol (밀리몰);
RT (실온); h (시간);
min (분); TLC (박층 크로마토그래피);
mp (용융점); RP (역상);
Tr (체류 시간); TFA (트리플루오로아세트산);
TEA (트리아텔아민); THF (테트라히드로푸란);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); CD3OD (중수소화 메탄올);
CDCl3 (중수소화 클로로포름); DMSO (디메틸설폭시드);
SiO2 (실리카); atm (기압);
EtOAc (에틸 아세테이트); CHCl3 (클로로포름);
HCl (염산); Ac (아세틸);
DMF (N,N-디메틸포름아미드); Me (메틸);
Cs2CO3 (세슘 카보네이트); EtOH (에탄올);
Et (에틸); tBu (3차-부틸);
MeOH (메탄올); p-TsOH (p-톨루엔설폰산);
MP-TsOH (아고넛 테크놀로지스(Argonaut Technologies)사의 p-TsOH의 당량에 결합된 폴리스티렌 수지).
EDC : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드.
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
HBTU: O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
BOPCI: 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드
MP-카보네이트: 매크로포러스(Macroporous) 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카보네이트.
달리 지시되는 않는 경우, 모든 온도는 ℃(도씨)로 표현된다. 모든 반응은 달리 지시되는 않는 경우 실온에서 수행된다.
1H-NMR 스펙트럼은 배리언(Varian) VXR-300, 배리언 유니티-300 (Unity-300), 배리언 유니티-400 기계, 또는 제너럴 일렉트릭(General Electric) QE-300에서 기록된다. 화학적 변환은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)의 단위이다. 분리 패턴은 겉보기 중복을 기술하고, s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중) 또는 br (브로드)로 표시된다..
질량 스펙트럼은 대기 화학 이온화 (APCI) 또는 전기스프레이 이온화 (ESI)를 이용하여 마이크로매스 엘티디(Micromass Ltd., Altricham, UK)사의 마이크로매스 플랫폼 또는 ZMD 질량 분광계로부터 수득된다.
분석 박층 크로마토그래피는 분리될 수 없거나, 완전히 특성분석하기에 너무 불안정한 중간체(들)의 순도를 확인하며, 이는 반응(들)의 진행 이후에 사용된다.
화합물의 절대 배열은 Ab 이니쇼(Initio) 진동 선회 이색성(VCD) 분광학에 의해 지정될 수 있다. 실험적 VCD 스펙트럼은 2000 및 800 ㎝-1 사이에서 작동하는 보멘(Bomem) 키랄 RTM VCD 분광계를 이용하여 CDCl3에서 획득된다. 컴퓨터 프로그램의 가우스 98 슈트(Gaussian 98 Suite)가 모델 VCD 스펙트럼을 계산하기 위해 사용된다. 입체화학 지정은 이러한 실험적 스펙트럼과 (R)-배열 또는 (S)-배열을 지닌 모델 구조에 대해 계산된 VCD 스펙트럼을 비교함으로써 이루어진다. 이러한 분광학에 대해서는 본원체 참조로서 하기 문헌이 포함된다: 문헌[J. R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin and P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; PJ. Stephens and F.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; and Gaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frisch et al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002].
모든 변수가 본원에 정의된 바와 같고, 특히 R이 H이고, t가 1인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. t가 0 또는 2인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 당업자에게 명백할 수 있는 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112007017501432-PCT00005
더욱 특히, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 환원적 조건하에서 화학식(Ⅱ)의 화합물과 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시키거나 화학식(Ⅲ)의 화합물과 화학식(Ⅴ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 비활성 용매중에서 화학식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 화학식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물로 각각 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이다. 임의로, 반응은 아세트산 등과 같은 산의 존재하에서 수행할 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 문헌[J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205, 합성에 대한 참조로서 본원에 포함됨]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식(Ⅲ)의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 화학식(Ⅱ)의 화합물의 환원성 아민화에 의해 제조할 수 있다. 화학식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 문헌[Tet. Lett. 1998, 39, 7467-7470; WO02/092575; WO03/053344; WO03/106430; Science of Synthesis 2002, 12,529- 612; 합성에 대한 참조로서 각각 본원에 포함됨]에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure 112007017501432-PCT00006
t가 1이고, 각각의 R이 H이고, 모든 기타 변수가 상기 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물은 화학식(Ⅲ)의 화합물과 LV가 반응식 2에 표시된 바와 같은 이탈기(예를들어, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트)인 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 축합은 통상적으로 임의로 가열과 함께 임의로 염기의 존재하에서 적절한 용매에서 수행한다. 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 적절한 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 포함한다. 반응은 실온에서 수행하거나 30 내지 200℃로 가열하여 수행할 수 있다. 촉매, 예를들어 요오드화칼륨, 3차-부틸암모늄 요오다이드 등을 반응 혼합물에 임의로 첨가할 수 있다.
화학식(Ⅵ)의 화합물은 문헌[Bioorg Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3177; Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5181, 합성에 대한 참조로서 본원에 포함됨]에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure 112007017501432-PCT00007
더욱 특히, t가 1이고, 각각의 R이 H이고, 모든 기타 변수가 상기 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물은 임의로 가열과 함께 산성 조건하에서 화학식(ⅩⅧ)의 화합물을 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 임의로 비활성 용매의 존재하에서 화학식(ⅩⅧ)의 화합물을 적절한 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나, 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 포함한다. 반응은 용매로서 산을 이용하여 수행할 수 있다. 기타 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다.
Figure 112007017501432-PCT00008
더욱 특히, 하기에 예시되는 바와 같이, 화학식(ⅩⅧ)의 화합물은 화학식(ⅩⅡ)의 화합물과 화학식(ⅩⅦ)의 화합물을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 커플링은 유기 합성 분야에서 널리 공지된 다양한 커플링제(예를들어, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI)를 이용하여 수행할 수 있다. 반응은 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 이러한 반응을 위한 적절한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 화학식(ⅩⅡ)의 화합물은 구매하거나 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식(ⅩⅦ)의 화합물은 환원성 아민화에 이어 탈보호에 의해 테트라히드로퀴놀린-8-온 및 보호된 글리신 유도체로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007017501432-PCT00009
Z가 적절한 보호기이고, t가 1이고, R이 H이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. t가 0 또는 2인 화학식(Ⅰ)이 화합물은 당업자에게 명백한 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure 112007017501432-PCT00010
t가 1이고, 각각의 R이 H이고, 모든 기타 변수가 이전에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물은 임의로 가열과 함께 산성 조건하에서 화학식(ⅩⅠ)의 화합물을 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 임의로 비활성 용매, 예를들어 비제한적으로 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 톨루엔 등의 존재하에서 화학식(ⅩⅠ)의 화합물에 적절한 산을 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 포함한다. 반응은 용매로써 산을 이용하여 수행할 수 있다.
더욱 특히, 하기에 예시되는 바와 같이, 화학식(ⅩⅠ)의 화합물은 화학식(Ⅹ)의 화합물과 화학식(Ⅸ)의 화합물을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 커플링은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 다양한 커플링제(예를들어, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI)를 이용하여 수행할 수 있다. 반응은 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 이러한 반응에 적절한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 화학식(Ⅹ)의 화합물은 문헌에 공지된 방법(예를들어, 3-클로로-2-니트로아닐린으로부터)으로 제조할 수 있다. 화학식(Ⅸ)의 화합물은 환원성 아민화 후의 탈보호에 의해 화학식(Ⅱ) 및 보호된 글리신 유도체(Ⅷ)로부터 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식(Ⅸ)의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법을 통해 화학식(Ⅲ)의 화합물 및 화학식(Ⅶ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007017501432-PCT00011
어느 하나 또는 둘 모두의 R이 H가 아니고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물은 당업자에게 명백한 바와 같이 글리신이 아닌 아미노산을 이용하여 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007017501432-PCT00012
R3가 H이고; t가 1이고; 각각의 R이 H이고; W가 알킬 또는 알킬 또는 또 다른 적절한 보호기이고, 모든 기타 변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ-B)의 화합물은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
반응식 5
Figure 112007017501432-PCT00013
일반적으로, R3가 H이고, 모든 변수가 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 화학식(ⅩⅡ)의 화합물과 화학식(ⅩⅢ)의 화합물을 반응시킨 후, 환원시킴으로써 화학식(Ⅹ-A)의 화합물을 생성시키는 단계;
b) 화학식(Ⅹ-A)의 화합물과 화학식(Ⅸ)의 화합물을 커플링시키고, 커플링된 생성물에 산을 처리하고 가열하여 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 생성시키는 단계.
Figure 112007017501432-PCT00014
더욱 특히, 화학식(Ⅰ-B)의 화합물은 화학식(Ⅹ-A)의 화합물과 화학식(Ⅸ)의 화합물을 커플링 후, 산을 처리하여 제조할 수 있다. 통상적인 커플링제는 EDC, HOBt/HBTu 및 BOPCI를 포함한다. 화학식(Ⅰ-B)의 화합물은 임의로 가열과 함께 산성 조건하에서 중간체 아미드의 처리에 의해 제조할 수 있다. 반응은 또한 임의로 비활성 용매의 존재하에서 적절한 산으로 처리하여 수행할 수 있다. 적절한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 포함한다. 이러한 반응에 적절한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 용매로서 산을 이용하여 수행할 수 있다. 기타 적절한 용매는 톨루엔 등을 포함한다. 화학식(Ⅸ)의 화합물은 이전에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112007017501432-PCT00015
화학식(Ⅹ-A)의 화합물은 용매 존재하 및 임의로 가열 또는 초단파의 존재하에서 응축시킨 후 환원시킴으로써 화학식(ⅩⅡ)의 화합물과 화학식(ⅩⅢ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식(ⅩⅡ)의 화합물과 화학식(ⅩⅢ)의 화합물은 용이하게 구매할 수 있거나 유기 화학의 당업자에게 널리 공지된 조건에 의해 제조할 수 있다.
반응식 6
Ⅰ
Figure 112007017501432-PCT00016
일반적으로, t가 1이고, R3가 알킬이고, W가 알킬 또는 적절한 보호기이고; 모든 기타 변수가 본원 상기에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 화학식(Ⅹ-A)의 화합물 및 보호된 글리신으로부터 화학식(ⅩⅣ)의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식(ⅩⅣ)의 화합물로부터 화학식(ⅩⅤ)의 화합물을 제조하는 단계;
c) 화학식(ⅩⅤ)의 화합물로부터 화학식(ⅩⅥ)의 화합물을 제조하는 단계;
d) 화학식(Ⅱ)의 화합물과 화학식(ⅩⅥ)의 화합물을 반응시켜 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 생성시키는 단계.
Figure 112007017501432-PCT00017
더욱 특히, 화학식(Ⅰ-B)의 화합물은 환원성 아민화를 통해 화학식(ⅩⅥ)의 화합물 및 화학식(Ⅱ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 비활성 용매하에서 화학식(Ⅱ)의 화합물에 화학식(ⅩⅥ)의 화합물을 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이다. 임의로, 반응은 산, 예를들어 아세트산 등의 존재하에서 수행할 수 있다. R2가 H인 화학식(Ⅰ-B)의 화합물에 대해, 두번째 환원성 아민화 단계는 하나의 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 R2가 알킬인 화학식(Ⅰ-B)의 상이한 화합물로 전환시키기 위해 사용할 수 있다.
Figure 112007017501432-PCT00018
더욱 특히, 화학식(ⅩⅥ)의 화합물은 탈보호에 의해 화학식(ⅩⅤ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. Cbz 보호기의 탈보호에 대해서, 촉매적 환원화 또는 산 처리가 특히 적합한 탈보호 방법이다. 촉매적 환원화에 적절한 촉매는 수소 분위기 하의 Pd/C 등을 포함한다. 적절한 용매는 알코올 등을 포함한다. 산성 환원화에 적절한 산은 트리플루오로아세트산, 염산 등을 포함한다.
Figure 112007017501432-PCT00019
더욱 특히, 화학식(ⅩⅤ)의 화합물은 화학식(ⅩⅣ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식(ⅩⅣ)의 화합물의 임의로 가열 및 임의로 염기의 존재하에서 용매중에서의 적절한 알킬할라이드의 처리는 수득되는 이성질체중 하나로서 화학식(ⅩⅤ)의 화합물을 생성시킨다. 적절한 알킬할라이드는 메틸요오다이드, 에틸요오다이드 등을 포함한다. 적절한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 아세토니트릴 등을 포함한다. 적절한 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 포함한다. 반응은 임의로 20 내지 200℃로 가열하거나 초단파에서 수행할 수 있다.
Figure 112007017501432-PCT00020
더욱 특히, 화학식(ⅩⅣ)의 화합물은 화학식(Ⅹ-A)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식(Ⅹ-A)의 화합물의 Cbz-글리신 및 적절한 커플링제(EDC, HOBt/HBTu 및 BOPCI)의 처리 후, 생성된 아미드를 산성 조건하에서 임의로 가열한다. 반응은 임의로 비활성 용매의 존재하에서 적절한 산으로 처리하여 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 포함한다. 반응은 용매로서 산을 이용하여 수행할 수 있다. 기타 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다.
유기 합성 당업자에게 명백한 바와 같이, 화학식(ⅩⅤ)의 화합물을 제조하는 대안적 방법은 하기 나타낸 바와 같이 출발 물질로서 화학식(ⅩⅦ)의 화합물을 이용한 후에 고리 반응으로 벤즈이미다졸 이성질체를 수득하는 것이다. 화학식(Ⅹ-A)의 화합물에 Cbz-글리신 및 적절한 커플링제(EDC, HOBt/HBTu 및 BOPCI)의 처리 후의 생성된 아미드를 산성 조건하에서 임의로 가열한다. 반응은 임의로 비활성 용매의 존재하에서 적절한 산으로 처리하여 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 포함한다. 반응은 용매로서 산을 이용하여 수행할 수 있다. 기타 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다.
Figure 112007017501432-PCT00021
t가 1이고, 어느 하나 또는 둘 모두의 R이 H가 아니고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)의 화합물에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물은 당업자에게 명백한 바와 같이 글리신이 아닌 아미노산을 이용하여 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007017501432-PCT00022
R3가 알킬이고, t가 1이고, 모든 기타 변수가 상기에 정의된 바와 같고, W가 알킬 또는 적절한 보호기인 화학식(Ⅰ-B)의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. t가 0 또는 2인 화학식(Ⅰ-B)의 화합물은 당업자에게 명백한 바와 같은 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 7
Figure 112007017501432-PCT00023
일반적으로, R3가 알킬이고, t가 1이고, W가 알킬 또는 적절한 보호기이고, 모든 기타 변수가 본원의 상기에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 제조하는 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 화학식(Ⅹ-A)의 화합물 및 아세톡시아세트산 또는 관련 아세트산 유도체로부터 화학식(ⅩⅧ)의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식(ⅩⅧ)의 화합물로부터 화학식(ⅩⅨ)의 화합물을 제조하는 단계;
c) 화학식(ⅩⅨ)의 화합물로부터 화학식(ⅩⅩ)의 화합물을 제조하는 단계;
d) 화학식(Ⅲ)의 화합물과 화학식(ⅩⅩ)의 화합물을 반응시켜 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 생성시키는 단계.
Figure 112007017501432-PCT00024
더욱 특히, 화학식(Ⅰ-B)의 화합물은 환원성 아민화를 통해 화학식(ⅩⅩ)의 화합물과 화학식(Ⅲ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 용매중에서 화학식(Ⅲ)의 화합물을 화학식(ⅩⅩ)의 화합물로 처리하여 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이다. 임의로, 반응은 산, 예를들어 아세트산 등의 존재하에서 수행할 수 있다.
Figure 112007017501432-PCT00025
더욱 특히, 화학식(ⅩⅩ)의 화합물은 탈보호 후, 알코올의 알데히드로의 산화에 의해 화학식(ⅩⅨ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. OAc의 탈보호에 대해, 보호기의 수성 염기 처리가 특히 적절한 탈보호 방법이다. 알코올의 산화의 적절한 방법은 적절한 용매, 예를들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 등에서 MnO2 및 관련 산화제의 처리를 포함한다.
Figure 112007017501432-PCT00026
더욱 특히, 화학식(ⅩⅨ)의 화합물은 화학식(ⅩⅧ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식((ⅩⅧ)의 화합물의 임의로 가열 및 임의로 염기의 존재하에서 용매중에서 적절한 알킬할라이드의 처리는 수득되는 이성질체중 하나인 화학식(ⅩⅨ)의 화합물을 생성시킨다. 적절한 알킬할라이드는 메틸요오다이드, 에틸요오다이드 등을 포함한다. 적절한 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리디논, 니트로메탄, 아세토니트릴 등을 포함한다. 적절한 염기는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등을 포함한다. 반응은 임의로 20 내지 200℃로 가열하거나 초단파에서 수행할 수 있다.
Figure 112007017501432-PCT00027
더욱 특히, 화학식(ⅩⅧ)의 화합물은 화학식(Ⅹ-A)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식(Ⅹ-A)의 화합물의 아세톡시아세트산(또는 관련 아세트산 유도체, 예를들어 히드록시아세트산) 및 적절한 커플링제(HATU, EDC, HOBt/HBTu 및 BOPCI)의 처리 후, 생성된 아미드를 산성 조건하에서 임의로 가열하여, 화학식(ⅩⅧ)의 화합물을 생성시켰다. 반응은 임의로 비활성 용매의 존재하에서 적절한 산으로 처리하여 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 포함한다. 반응은 용매로서 산을 이용하여 수행할 수 있다. 기타 적절한 용매는 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다.
대안적 방법은 하기에 나타낸 바와 같이 출발 물질로서 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물을 사용한 후에 고리 반응으로 벤즈이미다졸 이성질체를 수득하는 것이다. 화학식(ⅩⅦ)의 화합물의 아세트산 유도체 및 적절한 커플링제(EDC, HOBt/HBTu 및 BOPCI) 처리 후, 생성된 아미드를 산성 조건하에서 임의로 가열하였다. 반응은 임의로 비활성 용매의 존재하에서 적절한 산으로 처리하여 수행할 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 산은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 포함한다. 반응은 용매로서 산을 이용하여 수행할 수 있다. 기타 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다.
Figure 112007017501432-PCT00028
실시예
실시예 1: N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
Figure 112007017501432-PCT00029
디클로로메탄(75 mL) 중의 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(1.0 g, 6.8 mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197- 2205)을 테트라히드로푸란(5.1 mL, 10.2 mmol) 및 아세트산(0.4 mL, 10.2 mmol) 중의 에틸 아민의 2M 용액에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.1 g, 10.2 mmol)를 3시간에 걸쳐 4회로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 포화된 중탄산나트륨(25 mL)을 첨가하고 이상(bi-phasic) 혼합물을 5분 동안 강하게 교반하였다. 층을 분리시키고 수성 부분을 0.1% 메탄올을 함유하는 메틸렌 클로라이드(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켜 갈색의 오일을 생성시켰다. 메탄올 중의 2N 암모니아 및 메틸렌 클로라이드를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다(0.6 g, 50% 수율).
Figure 112007017501432-PCT00030
실시예 2: N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
Figure 112007017501432-PCT00031
N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 상기 기술된 것과 유사한 방식으로 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논 및 메틸 아민으로 부터 제조하여 투명한 오일을 생성시켰다(0.55 g, 50% 수율).
Figure 112007017501432-PCT00032
실시예 3: 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산
Figure 112007017501432-PCT00033
A) 메틸 2,3-디아미노벤조에이트:
메틸 2-아미노-3-니트로벤조에이트(10 g, 51 mmol)를 질소하에서 에탄올(500 mL) 중에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10% w/w, 2.7 g, 2.6 mmol)을 질소하에서 첨가하였다. 반응을 수소 분위기(1 atm)하에 두고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 질소로 플러싱(flushing)시키고, 규조토를 통해 여과시키고, 농축시켜 백색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(8.39 g, 99%).
Figure 112007017501432-PCT00034
B) 메틸 2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트:
아세토니트릴(100 mL) 중의 메틸 2,3-디아미노벤조에이트(8.39, 50.5 mmol) 용액에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(14.3 g, 56.1 mmol), 카르보벤질옥시글리신(16.0 g, 76.5 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(13.2g, 17.7 mL, 102 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(200 mL)로 희석시키고, 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 아미드를 아세트산(100 mL)에 용해시키고, 150분 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(200 mL)으로 희석시키고, 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카(5% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 황갈색 고형물로 생성물을 생성시켰다(15.1 g, 87%).
Figure 112007017501432-PCT00035
C) 메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트:
메틸 2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(7.0 g, 21 mmol)를 질소 분위기 하에서 에탄올(200 mL) 중에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10% w/w, 2.2 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기(1 atm) 하에 두고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 질소로 플러싱시키고, 규조토를 통해 여과하고, 농축시켜 백색 고형물로서 아민을 생성시켰다. 이러한 아민, 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(3.0 g, 21 mmol) 및 아세트산(1.9 g, 31 mmol)을 1,2-디클로로에탄(200 mL)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(6.6 g, 31 mmol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 이차아민, 포름알데히드(37% 수용액, 3.1 mL, 41 mmol) 및 아세트산(1.9 g, 31 mmol)을 1,2-디클로로에탄(200 mL)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(6.6 g, 31 mmol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로 희석시키고, 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 삼차아민을 실리카(2% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜, 황색 포움으로서 생성물을 생성시켰다(4.9 g, 68%).
Figure 112007017501432-PCT00036
D) 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산:
메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(1.5 g, 4.3 mmol)를 메탄올(5 mL) 중에 용해시키고, 테트라히드로푸란(5 mL) 및 수성 수산화리튬(10 mL 물 중의 206 mg, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피(10% 내지 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 황갈색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(1.2 g, 84%):
Figure 112007017501432-PCT00037
실시예 4:
메틸 1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트; 및
메틸 1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
Figure 112007017501432-PCT00038
N,N-디메틸포름아미드(10 mL)중의 메틸 2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(170 mg, 0.50 mmol), 탄산세슘(244 mg, 0.75 mmol) 및 요오도메탄(170 mg, 1.2 mmol)의 슬러리를 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 농축시키고, 실리카(30% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제시켜 백색 고형물로서 생성물을 생성시켰다:
메틸 1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(44 mg, 25%).
Figure 112007017501432-PCT00039
메틸 1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(94 mg, 53%).
Figure 112007017501432-PCT00040
실시예 5: 메틸 1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
Figure 112007017501432-PCT00041
메틸 1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(500 mg, 1.4 mmol)를 질소하에서 에탄올(200 mL) 중에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10% w/w, 150 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기(1 atm) 하에 두고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소로 플러싱시키고, 규조토를 통해 여과시키고, 농축시켜 투명한 오일로서 아민을 생성시켰다(220 mg). 이러한 아민(220 mg, 1.07 mmol), 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(160 mg, 1.1 mmol), 아세트산(96 mg, 1.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(340 mg, 1.6 mmol)를 1,2-디클로로에탄(20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 미정제 이차아민, 포름알데히드(37% 수용액, 0.16 mL, 2.1 mmol), 아세트산(96 mg, 1.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(340 mg, 1.6 mmol)를 1,2-디클로로에탄(20 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 삼차아민을 실리카(2%의 메탄올/디클로로메탄중의 2M 암모니아) 상에서 정제하여 적색 오일로서 생성물을 생성시켰다(220 mg, 43%).
Figure 112007017501432-PCT00042
실시예 6: 메틸 1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
Figure 112007017501432-PCT00043
메틸 1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(1.0 g, 2.8 mmol)를 질소하에서 에탄올(200 mL) 중에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10% w/w, 300 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소로 플러싱시켰다. 반응물을 수소 분위기(1 atm) 하에 두고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 질소로 플러싱시키고, 규조토를 통해 여과시키고, 농축시켜 투명한 오일로서 아민을 생성시켰다(490 mg). 아민(490 mg, 2.4 mmol), 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(350 mg, 2.4 mmol), 아세트산(220 mg, 3.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(760 mg, 3.6 mmol)을 1,2-디클로로에탄(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 미정제 이차아민, 포름알데히드(37% 수용액, 0.36 mL, 4.8 mmol), 아세트산(220 mg, 3.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(760 mg, 3.6 mmol)를 1,2-디클로로에탄(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(100 mL)으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황상나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 삼차아민을 실리카(2%의 메탄올/디클로로메탄 중의 2M 암모니아) 상에서 정제시켜 적색 오일로서 생성물을 생성시켰다(480 mg, 47%).
Figure 112007017501432-PCT00044
실시예 7: N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00045
메틸 1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트(220 mg, 0.6 mmol)을 메탄올(5 mL), 테트라히드로푸란(5 mL) 및 수성 수산화리튬(1N, 2 mL, 2 mmol)에 용해시키고, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 수산화리튬(1 N, 2 mL, 2 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 산을 미정제로 두었다. 미정제 산(105 mg, 0.3 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(109 mg, 0.43 mmol), 히스타민(48 mg, 0.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(56 mg, 0.43 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 황갈색 고형물로서 생성물(42.3 mg, 18%)을 생성시켰다.
Figure 112007017501432-PCT00046
실시예 8: N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00047
1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산(105 mg, 0.3 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(109 mg, 0.43 mmol), N-부톡시카르보닐피페라진(80, 0.43 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(56 mg, 0.43 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 생성시켰다. 아민을 디클로로메탄(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 건조시켜 점착성의 황색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(30.0 mg, 13%).
Figure 112007017501432-PCT00048
실시예 9: N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00049
메틸 1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(480 mg, 1.3 mmol)을 메탄올(5 mL), 테트라히드로푸란(5 mL) 및 수성 수산화리튬(1N, 2 mL, 2 mmol)에 용해시키고, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 생성된 산인 1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실신을 정제 단계 없이 다음 단계에 사용하였다. 이러한 미정제 산(100 mg, 0.29 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(109 mg, 0.43 mmol), 히스타민(48 mg, 0.43 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(56 mg, 0.43 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 황갈색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(40.7 mg, 18%).
Figure 112007017501432-PCT00050
실시예 10: N-메틸-N-{[1-메틸-4-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00051
1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.29 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(109 mg, 0.43 mmol), N-부톡시카르보닐피페라진(80, 0.43 mmol), 및 N,N-디이소프로필-에틸아민(56 mg, 0.43 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 생성시켰다. 아민을 디클로로메탄(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 회백색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(25.3 mg, 11%).
Figure 112007017501432-PCT00052
실시예 11 : N-(4-아미노부틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00053
A) 2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 히드로클로라이드:
2,3-디아미노벤조산(950 mg, 6.2 mmol) 및 디클로로아세트산(650 mg, 6.9 mmol)을 염산(5N, 25 mL)에 용해시키고, 용액을 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 오일성의 갈색 고형물로 농축시키고, 디클로로메탄, 에테르 및 아세톤으로 분쇄시켰다. 생성된 고형물을 여과시키고, 메탄올 중에 용해시키고, 농축시켜 적색 고형물을 생성시켰다(900 mg, 69%).
Figure 112007017501432-PCT00054
B) N-(4-아미노부틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드:
2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 히드로클로라이드(150 mg, 0.76 mmol), N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 히드로클로라이드(293 mg, 0.76 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(300 mg, 2.3 mmol) 및 요오드화칼륨(190 mg, 1.1 mmol)을 아세토니트릴(10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 갈색 고형물로 농축시키고, 생성된 산을 미정제 로 두었다. 미정제 산(85 mg, 0.25 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(130 mg, 0.50 mmol), N-(4-아미노부틸)카르밤산 3차-부틸 에스테르(70 mg, 0.37 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(65 mg, 0.50 mmol)을 아세토니트릴(5 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(100 mg, 0.40 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)카르밤산 3차-부틸 에스테르(50 mg, 0.30 mmol)의 추가 당량을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 MP-TSOH를 통해 수행하고, 수지를 디클로로메탄으로 수회 헹구고, 메탄올 중의 2M 암모니아를 이용하여 수지로부터 유리 아민을 방출시켰다. 메탄올 용액을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 백색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(7.1 mg, 7%).
Figure 112007017501432-PCT00055
실시예 12: 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00056
A) 1-(1,1-디메틸에틸) 5-메틸 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1,5-디카르복실레이트:
아세토니트릴(50 mL) 중의 N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.725 g, 4.0 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸 아민(1.5 mL, 8.0 mmol), 1-(1,1-디메틸에틸) 6-메틸 2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1,5-디카르복실레이트(WO 02/092575A1, 합성에 대한 참조로서 본원에 포함됨) (1.62 g, 4.5 mmol) 및 요오드화칼륨(0.35 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 오일 배쓰에 두고, 15시간 동안 질소하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(25 mL)으로 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 결합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켜 갈색의 오일을 생성시켰다. 메탄올 중의 2N 암모니아 및 메틸렌 클로라이드를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(1,1-디메틸에틸) 5-메틸 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1,5-디카르복실레이트를 생성시켰다(0.6 g, 31% 수율).
Figure 112007017501432-PCT00057
B): 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드:
1-(1,1-디메틸에틸) 5-메틸 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1,5-디카르복실레이트(2.5 g, 5.4 mmol)를 30 mL의 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 1:1:1 혼합물에 용해시켰다. 수산화리튬(0.39 g, 16.1 mmol)을 모르타르로 새로이 분쇄시키고, 공이를 첨가하고, 환류 응축기를 부착시키고, 시스템을 70℃에서 오일 배쓰에 두었다. 반응물을 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 저온의 염산(3.2 mL)을 적가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 톨루엔(1 x 15 ml), 이후 에테르(3 x 50 mL)로 공비물화시키고, 16시간 동안 고도의 진공하에 두어 황색 고형물을 생성시켰다. 미정제 산을 무수 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 수지 결합된 테트라플루오로페놀(Argonaut Technologies, 1.44 mmol/g)(5.6 g, 8.0 mmol), DMAP (0.5 g, 4.0 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-트리메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(3.0 g, 8.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 서서히 교반하였다. 로딩된 수지를 DMF(3 x 25 mL), 메틸렌 클로라이드(3 x 25 mL)로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 6.5 g의 오렌지색 비드를 생성시켰다. DMF(5 mL) 중의 로딩된 수지(0.625 g, 0.9 mmol)의 부분에 히스타민(0.1 g, 0.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 14시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드(3 x 10 mL)로 세척하고, 결합된 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 추가로 정제하고, 요망되는 분획을 중성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)중의 1% 메탄올을 이용하여 수성층(NaCl을 이용하여 포화됨)으로부터 추출하여 백색 고형물로서 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 생성시켰다(0.03 g, 7% 수율).
Figure 112007017501432-PCT00058
실시예 13: N-(3-아미노프로필)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00059
N-(3-아미노프로필)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 1-(1,1-디메틸에틸) 5-메틸 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1,5-디카르복실레이트 및 디아미노프로판으로부터 제조하여 백색 고형물을 생성시켰다(0.05 g, 14% 수율).
Figure 112007017501432-PCT00060
실시예 14: N-(2-아미노에틸)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00061
N-(2-아미노에틸)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 상기 기술된 바와 유사한 방식으로 1-(1,1-디메틸에틸) 5-메틸 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1,5-디카르복실레이트 및 에틸렌 디아민으로부터 제조하여 황색 고형물을 생성시켰다(0.03 g, 8% 수율).
Figure 112007017501432-PCT00062
실시예 15: N-(3-아미노프로필)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00063
2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 히드로클로라이드(Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5181; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3177, 상기 합성에 대한 참조로서 본원에 포함됨; 290 mg, 1.2 mmol), N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(210 mg, 1.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(470 mg, 3.6 mmol) 및 요오드화칼륨(300 mg, 1.8 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)중에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 갈색 고형물로서 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산을 생성시키고, 이러한 산을 미정제로 두었다. 이러한 미정제 산(140 mg, 0.40 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(200 mg, 0.80 mmol), N-(3-아미노프로필)카르밤산 3차-부틸 에스테르(105 mg, 0.60 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(103 mg, 0.80 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)중에 용해시키고, 반응물을 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(100 mg, 0.40 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)카르밤산 3차-부틸 에스테르(50 mg, 0.30 mmol)의 추가 당량을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 탈보호를 위해 트리플루오로아세트산으로 처리하고, MP-TSOH를 통해 수행하고, 수지를 디클로로메탄으로 수회 헹구고, 메탄올 중의 2M 암모니아를 이용하여 수지로부터 유리 아민을 방출시켰다. 메탄올 용액을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(16.2 mg, 10%).
Figure 112007017501432-PCT00064
실시예 16: N-(4-아미노부틸)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00065
2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(140 mg, 0.40 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(200 mg, 0.80 mmol), N-(4-아미노부틸)카르밤산 3차-부틸 에스테르(113 mg, 0.60 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(103 mg, 0.80 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)중에 용해시키고, 반응물을 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(100 mg, 0.40 mmol) 및 N-(4-아미노부틸)카르밤산 3차-부틸 에스테르(55 mg, 0.30 mmol)의 추가 당량을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 기술된 바와 같이 탈보호 후, 미정제 반응 혼합물을 MP-TSOH를 통해 수행하고, 수지를 디클로로메탄으로 수회 헹구고, 메탄올 중의 2M 암모니아를 이용하여 수지로부터 유리 아민을 방출시켰다. 메탄올 용액을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(9.7 mg, 6%).
Figure 112007017501432-PCT00066
실시예 17: N-{[5-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00067
A) 2-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴:
아세토니트릴(100 mL) 중의 3,4-디아미노벤조니트릴(5.0 g, 38 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(14.3 g, 56 mmol), 카르보벤질옥시글리신(7.9 g, 38 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.3 g, 9.8 mL, 56 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(4.8 g, 19 mmol) 및 카르보벤질옥시글리신(4.0 g, 19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(200 mL)로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 미정제 아미드를 아세트산(200 mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄(200 mL) 및 수성의 포화된 중탄산나트륨(200 mL)으로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 미정제 반응물을 실리카(2% 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제시켜 적색 고형물로서 벤즈이미다졸(6.2 g)을 생성시켰다.
Figure 112007017501432-PCT00068
보호된 벤즈이미다졸(6.2 g, 20 mmol)을 에탄올(300 mL) 중에 용해시키고, 용액을 질소로 플러싱시켰다. 탄소상 팔라듐(10% w/w, 1.1 g, 1 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소로 다시 플러싱시켰다. 반응물을 수소 분위기(1 atm) 하에 두고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토를 통해 여과시키고, 농축시키고, 실리카(2%의 메탄올/디클로로메탄 중의 2M 암모니아) 상에서 정제하여 적색 포움으로 생성물을 생성시켰다(3.8 g, 3단계에 걸쳐 59%).
Figure 112007017501432-PCT00069
B) 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴:
2-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴(3.6 g, 20 mmol), 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(3.0 mg, 20 mmol), 아세트산(1.8 g, 30 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(6.4 g, 30 mmol)를 1,2-디클로로에탄(150 mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 미정제 이차아민, 포름알데히드(37% 수용액, 4.5 mL, 60 mmol), 아세트산(1.8 g, 30 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(6.4 g, 30 mmol)를 1,2-디클로로에탄(150 mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100 mL) 및 물(200 mL)로 희석시키고, 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 삼차아민을 실리카(2%의 메탄올/디클로로메탄 중의 2M 암모니아) 상에서 정제하여 적색 고형물로서 생성물을 생성시켰다(3.8 g, 두단계에 걸쳐 60%).
Figure 112007017501432-PCT00070
C) N-{[5-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르보니트릴(880 mg, 2.8 mmol)을 메탄올성 암모니아(7M, 35 mL)에 용해시키고, 레이니 니켈(촉매)을 첨가하고, 용액을 질소로 플러싱시켰다. 반응물을 수소 분위기(60 psi) 하에 두고, 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 규조토를 통해 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 생성물을 생성시켰다(420 mg, 47%). 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 소량을 정제하여 갈색 고형물의 트리플루오로아세테이트염으로서 생성물을 생성시켰다:
Figure 112007017501432-PCT00071
실시예 18: N-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-1,3-프로판디아민
Figure 112007017501432-PCT00072
A) 3차-부틸(3-옥소프로필)카르바메이트:
3차-부틸(3-히드록시프로필)카르바메이트(250 mg, 1.4 mmol)를 디클로로메탄(5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(600 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 10% 수성 나트륨 티오설페이트(20 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(20 mL)으로 켄칭시키고, 10분 동안 교반하고, 분리시키고, 농축시켜 투명한 오일로서 생성물을 생성시켰다(240 mg, 99%).
Figure 112007017501432-PCT00073
B) N-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-1,3-프로판디아민:
N-{[5-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(100 mg, 0.30 mmol), 3차-부틸-N-(3-옥소프로필)카르바메이트(52 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산(27 mg, 0.45 mmol)을 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(95 mg, 0.45 mmol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 생성시켰다. 카르바메이트를 디클로로메탄(5 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 동결건조시켜 백색의 결정 고형물로서 트리플루오로아세테이트염(2.5 mg, 1%)을 생성시켰다: MS m/z 379 (M+1).
실시예 19: N-메틸-N-[(5-{[(4-피페리디닐메틸)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
Figure 112007017501432-PCT00074
A) 3차-부틸 4-포르밀-1-피페리딘카르복실레이트:
3차-부틸 4-히드록시메틸-1-피페리딘카르복실레이트(130 mg, 0.60 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 페리오디난(260 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 10% 수성 나트륨 티오설페이트(20 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(20 mL)으로 켄칭시키고, 10분 동안 교반시키고, 분리시키고, 농축시켜 투명한 오일로서 생성물을 생성시켰다(125 mg, 98%).
Figure 112007017501432-PCT00075
B) N-메틸-N-[(5-{[(4-피페리디닐메틸)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
N-{[5-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(100 mg, 0.30 mmol), 3차-부틸-4-포르밀-1-피페리딘카르복실레이트(64 mg, 0.30 mmol) 및 아세트산(27 mg, 0.45 mmol)을 1,2-디클로로에탄(10 mL)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(95 mg, 0.45 mmol)를 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 생성시켰다. 카르바메이트를 디클로로메탄(5 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 동결건조시켜 밝은 갈색의 고형물로서 생성물을 생성시켰다(14.5 mg, 6%):
Figure 112007017501432-PCT00076
실시예 20: N-{[4-(아미노메틸)페닐]메틸}-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시미드
Figure 112007017501432-PCT00077
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산(190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(280 mg, 1.1 mmol), 3차-부틸 N-[4-(아미노메틸)벤질]카르바메이트(260 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(220 mg, 1.7 mmol)을 아세토니트릴(3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 반응물을 16시간 동안 35℃에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 생성시켰다. 카르바메이트를 디클로로메탄(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물로부터 동결건조시켜 황갈색 트리플루오로아세테이트염으로서 생성물을 생성시켰다(35 mg, 8%):
Figure 112007017501432-PCT00078
실시예 21: N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00079
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (220 mg, 0.85 mmol), N-부톡시카르보닐피페리진 (104 mg, 0.56 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 mg, 0.85 mmol)을 아세토니트릴 (5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2mL)중에 용해시키고, 반응물을 16h 동안 35℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민 (56 mg)을 제공하였다. 아민을 디클로로메탄 (3mL) 및 트리플루오로아세트산 (2mL)중에 용해시키고, 3h 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 냉동건조시켜 생성물 (68 mg, 30%)을 회백색 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00080
실시예 22: N-메틸-N-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00081
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 트리스(트리플루오로아세테이트) (28 mg, 0.04 mmol) 포름알데히드 (37% 수용액, 0.2 mL), 아세트산 (촉매) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (17 mg, 0.08 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 용해시키고, 3h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 아민을 제공하였다. 반응물을 농축시키고, 물에 용해시키고, 냉동건조시켜 생성물 (21 mg, 67%)을 황색 결정질 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00082
실시예 23: N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00083
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (220 mg, 0.85 mmol), 히스타민 (0.56 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 mg, 0.85 mmol)을 아세토니트릴 (5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)중에 용해시키고, 반응물을 16h 동안 35℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜 생성물 (21 mg, 6%)을 연갈색 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00084
실시예 24: N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00085
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (115 mg, 0.45 mmol), [2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]아민 디히드로클로라이드 (59 mg, 0.30 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (155 mg, 1.20 mmol)을 아세토니트릴 (3mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2mL)중에 용해시키고 반응물을 72h 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜 생성물 (25 mg, 12%)을 황색 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00086
실시예 25: 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00087
실시예 6의 화합물 메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 실시예 17에서와 같이 활성화된 중합체 지지된 테트라플루오로페놀산 에스테르로 전환시켰다. 로딩된 수지 (550 mg, 0.40 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1OmL)로 희석시키고, 슬러리를 통해 암모니아를 10분 동안 버블링시켰다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜 생성물 (31 mg, 14%)을 백색 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00088
실시예 26: N-(2-아미노에틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00089
메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 상기 실시예에 기술된 바와 같이 활성화된 중합체 지지된 테트라플루오로페놀산 에스테르로 전환시켰다. 로딩된 수지 (550 mg, 0.40 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1OmL)로 희석시키고, 1,2-에탄디아민 (48 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜 생성물을 황색 고형물의 트리플루오로아세테이트 염 (38 mg, 13%)으로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00090
실시예 27: 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1-피페리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00091
메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 상기 기술된 바와 같이 활성화된 중합체 지지된 테트라플루오로페놀산 에스테르로 전환시켰다. 로딩된 수지 (400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6mL)로 희석시키고, [2-(1-피페리디닐)프로필]아민 (85 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜 생성물 (13 mg, 5%)을 유성의 황색 고형물로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00092
실시예 28: 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00093
메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 상기 기술된 바와 같이 활성화된 중합체 지지된 테트라플루오로페놀산 에스테르로 전환시켰다. 로딩된 수지 (400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6mL)로 희석시키고, [2-(1-피롤리디닐)프로필]아민 (77 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜 생성물 (13 mg, 5%)을 황색 오일로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00094
실시예 29: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00095
메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트를 상기 기술된 바와 같이 활성화된 중합체 지지된 테트라플루오로페놀산 에스테르로 전환시켰다. 로딩된 수지 (400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6mL)로 희석시키고, N,N-디메틸프로필렌디아민 (0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜 생성물을 황색 오일로서의 트리플루오로아세테이트 염 (13 mg, 5%)을 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00096
실시예 30: N-({4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00097
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.24 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (91 mg, 0.37 mmol), 3차-부틸 4-피페리디닐카르바메이트 (96 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 제공하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)중에 용해시키고, 2h 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜, 생성물 (32 mg, 17%)을 백색 고형물로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00098
실시예 31 : N-({4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00099
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (115 mg, 0.45 mmol), 3차-부틸 3-피롤리디닐카르바메이트 (89 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (89 mg, 0.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 제공하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)중에 용해시키고, 2h 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 냉동건조시켜, 생성물 (17 mg, 18%)을 백색 고형물로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00100
실시예 32: N-{[4-({[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00101
A) 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드:
메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 2.9 mmol)를 무수성 테트라히드로푸란 (20 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF중의 1M, 2.9 mL)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 추가적 부분의 리튬 알루미늄 히드라이드 (THF중의 1M, 2.9 mL)를 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응을 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 (5%, 50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 이상 용액을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 황색 포말로 농축시켰다. 알코올을 디클로로메탄 (20 mL)중에 용해시키고, 데스-마틴 퍼아오디난 (Dess-Martin periodinane) (1.3 g, 0.31 mmol)을 2분에 걸쳐 나누어서 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 5% 수성 나트륨 티오설페이트 (50 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭시키고, 1h 동안 교반하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 농축시키고, 실리카상에서 정제하여 (메탄올/디클로메탄 구배중의 2% 내지 5% 2M 암모니아) 생성물 (700 mg, 71%)을 갈색 포말로서 제공하였다.
Figure 112007017501432-PCT00102
B) N-{[4-({[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드 (100 mg, 0.30 mmol), 히스타민 (69 mg, 0.60 mmol), 아세트산 (28 mg, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (100 mg, 0.47 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (10 mL)중에 용해시키고, 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 생성물 (84.5 mg, 36%)을 회백색 고형물로서 제공하였다.
Figure 112007017501432-PCT00103
실시예 33: N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00104
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드 (100 mg, 0.30 mmol), N-부톡시카르보닐피페리진 (115 mg, 0.60 mmol), 아세트산 (28 mg, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (100 mg, 0.47 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (10 mL)중에 용해시키고, 16h 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 제공하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)중에 용해시키고, 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물중에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물 (68 mg, 30%)을 회백색 고형물로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00105
실시예 34: N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00106
A) 1,1-디메틸에틸 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-피페라진카르복실레이트:
3-클로로-2-니트로아닐린 (3.0 g, 17.4 mmol) 및 Boc-피페라진 (3.6 g, 19.1 mmol)을 DMF (50 mL)중에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.8 g, 34.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 대기하 130℃에서 오일조에 위치시켰다. 혼합물을 72h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)중에 용해시키고, 10% 리튬 브로마이드로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드중의 0 내지 2% 메탄올로부터의 구배 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 유기 고형물 (2.25 g, 40%)을 제공하였다.
Figure 112007017501432-PCT00107
B) 1,1-디메틸에틸 4-{2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트:
1,1-디메틸에틸 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-피페라진카르복실레이트 (2.2 g, 6.8 mmol)를 에탄올 (75 mL)중에 용해시키고, 15분 동안 질소로 퍼징시켰다. 10% Pd/C (0.25 g)를 첨가하고, 시스템을 H2로 퍼징시키고, 수소 대기하에 3h 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 증발시켜 오일 잔류물을 남기고, 이를 에테르 (2x25 mL)와 공비혼합시키고, 고진공하에 14 h 동안 위치시켰다. 아닐린을 아세토니트릴중에 용해시키고, Cbz-글리신 (1.6 g, 7.5 mmol), DIPEA (1.3 mL, 7.5 mmol) 및 BOP-CI (1.9 g, 7.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 14 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL)중에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (2x25 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 아세트산 (100 mL)중의 잔류물을 가열시키고 (65℃), 3h 동안 교반함으로써 미정제 아미드를 벤즈이미다졸로 순환시켰다. 미정제 생성물을 염화메틸렌중의 1 내지 5% 2N NH3/메탄올로 칼럼 크로마토그래피 (CC)로 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-{2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트를 갈색 고형물 (2.2 g, 69%)로서 제공하였다.
Figure 112007017501432-PCT00108
C) 1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-1-피페라진카르복실레이트:
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-1-피페라진카르복실레이트를 1,1-디메틸에틸 4-{2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트 (2.2 g, 4.7 mmol)로부터 탈보호 및, 먼저 6,7-디히드로-8(5H)퀴놀리논 및 이어서 포름알데히드로 상기 기술된 것과 유사한 방식의 환원성 아민화에 의해 제조하여 갈색 고형물 (0.8 g, 35% 수율)을 제공하였다.
Figure 112007017501432-PCT00109
D) N-메틸-M-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-1-피페라진카르복실레이트 (0.5 g, 0.1 mmol)를 무수성 메탄올 (2 mL)중에 용해시켰다. 디옥산 (2mL)중의 4N 염산을 첨가하고, 반응물을 2.5h 동안 교반시키고, 이 시점에서 용매가 증발되었다. 생성된 오일을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트중의 1% 메탄올 (3 x25 mL)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발하였다. 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)에 의해 정제하고, 목적하는 분획물을 중화시키고, 수성층 (NaCl로 포화)을 에틸 아세테이트중의 1% 메탄올 (3x25 ml)로 추출하여 N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 백색 고형물 (0.3 g, 76% 수율)로서 제공하였다.
Figure 112007017501432-PCT00110
실시예 35: N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00111
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 상기 기술된 것과 유사한 방식으로 N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.5 g, 0.1 mmol) 및 포름알데히드 (15 mL, 0.2 mmol)로부터 제조하여 생성물을 백색 고형물 (0.3 g, 60% 수율)로서 제공하였다.
Figure 112007017501432-PCT00112
R 및 S 이성질체는 키랄 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. SFC 조건: 키랄프셀(Chiralpcel) OJ-H (3 cm), 1500 psi, 27 deg C, 2 ml/min, 5% 메탄올 (0.5% DIPEA), 30% CH2Cl2.
실시예 36: N-메틸-N-({4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00113
N-메틸-N-({4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 상기 기술된 것과 유사한 방식으로 N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.5 g, 0.1 mmol) 및 이소부티르알데히드 (18 mL, 0.2 mmol)로부터 제조하여 생성물을 백색 고형물 (0.4 g, 72% 수율)로서 제공하였다.
Figure 112007017501432-PCT00114
실시예 37: 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00115
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)중에 용해시켰다. HATU (430 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 mg, 1.7 mmol)을 반응물에 첨가하고, 암모니아를 현탁액을 통해 10분 동안 버블링시키고, 반응물을 16h 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 분리하고 유기상을 농축시켰다. 미정제 물질을 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 생성물을 갈색 고형물 (6.4 mg, 2 %, 황갈색 고형물)의 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다: MS m/z 336 (M+1).
실시예 38: 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아미노]메틸}-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00116
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (153 mg, 0.6 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (130 mg, 0.60 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (116 mg, 0.90 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)중에 용해시키고, 반응물을 40℃에서 16 h 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 메탄올 (2 mL) 및 디옥산 중의 4 N HCl (2mL)에 용해시키고, 2h 동안 교반시키고, 농축하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 분획물을 농축하여 생성물 (8.4 mg, 4%, 연갈색 결정질 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00117
실시예 39: 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-(3-피리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00118
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-(3-피리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아미노]메틸}-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드에 대한 것과 유사한 방식으로 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1 H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (280 mg, 1.1 mmol), 2-(메틸아미노)피리딘 (120 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 mg, 1.7 mmol)으로부터 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 황색 결정질 고형물 (46 mg, 11%)로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00119
실시예 40: 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸)-N-(4-피리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00120
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-(4-피리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아미노]메틸}-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드에 대한 것과 유사한 방식으로 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (280 mg, 1.1 mmol), 아민 (120 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 mg, 1.7 mmol)으로부터 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 갈색 결정질 고형물 (66 mg, 19%)을 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00121
실시예 41 : N-(시클로헥실메틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00122
N-(시클로헥실메틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아미노]메틸}-N-(피페리딘-4-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드에 대한 것과 유사한 방식으로 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (280 mg, 1.1 mmol), 4-(아미노메틸)시클로헥산 (130 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 mg, 1.7 mmol)으로부터 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 황색 고형물 (24.7 mg, 7%)로서 제공하였다:
Figure 112007017501432-PCT00123
실시예 42: N-메틸-N-{[5-({4-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페리디닐}카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00124
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (215 mg, 0.84 mmol), 4-[2-(1-피롤리디닐)에틸]피페리딘 (155 mg, 0.84 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.84 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL)에서 용해시키고, 그 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 미정제 물질을 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)을 사용하여 정화시켰다. 포화 NaHCO3로 요망되는 부분의 중화, EtOAc (4 x 10 mL)로 추출, 통합, Na2SO4 위에서 건조, 여과 및 증발로 노란색 고체(17 mg, 6%)를 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.5 (br s, 1H), 8.45 (d, 1 H), 7.48 (m, 3H), 7.17 (t, 1 H), 7.11 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (t, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.07- 2.01 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 7H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.21 (s, 1H), 1.13-1.02 (m, 2H). MS m/z 501 (M+1).
실시예 43: 2-{[에틸(5.6.7.8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드.
Figure 112007017501432-PCT00125
2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.625 g, 0.9 mmol) 및 [2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]아민 디히드로클로라이드 (0.165 g, 0.9 mmol)로부터 제조하여 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 제조하여 노란색 고체를 제공하였다(0.035 g, 9% 수율). 1H- NMR (DMSO-d6): δ 8.50 (d, 1H), 8.46 (t, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (s, 1 H), 4.65 (dd, 1H), 4.06 (1/2 ABq, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.93 (1/2ABq, 1 H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (dd, 2H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.96- 1.7 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 1H), 0.91 (t, 3H). MS m/z 458 (M+1).
실시예 44: N-(5-아미노펜틸)-2-{[에틸(5.6,7.8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00126
N-(5-아미노펜틸)-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.625 g, 0.9 mmol) 및 디아미노펜탄 (0.09 g, 0.9 mmol)로부터 제조하여 제조하여 흰색 고체(0.02 g, 5% 수율)를 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.56 (d, 1 H), 8.48 (t, 1H)1 8.08 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.56 (t, 2H), 7.24 (dd, 1 H), 4.09 (t, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.76-2.70 (m, 6H), 2.21-2.10 (m, 1 H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). MS m/z 435 (M+1).
실시예 45: N-에틸-N-{[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00127
N-에틸-N-{[5-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8- 테트라히드로-8-퀴놀린아민을 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.625 g, 0.9 mmol) 및 모르폴린 (0.08 mL, 0.9 mmol)로부터 제조하여 흰색 고체(0.036 g, 10% 수율)를 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.6 (br s, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.17 (m, 2H), 4.04 (1/2 ABq, 1 H), 4.02 (t, 1 H), 3.91 (1/2ABq, 1 H), 3.57 (s, 4H), 3.49 (s, 4H), 2.82-2.64 (m, 4H), 2.15-2.06 (m, 1 H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 1H), 0.91 (t, 3H). MS m/z 420 (M+1).
실시예 46: N-{[5-({4-[2-(디에틸아미노)에틸l-1-피페라지닐}카르보닐)-1H- 벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-에틸-5.6.7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00128
N-{[5-({4-[2-(디에틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.625 g, 0.9 mmol) 및 N,N-디에틸-2-(1-피페라지닐)에탄아민 (0.17 g, 0.9 mmol)로부터 제조하여 흰색 고체 (0.036 g, 10% 수율)를 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.6 (br s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.53 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.04 (1/2 ABq, 1H), 4.02 (t, 1H), 3.91 (1/2ABq, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.32 (s, 4H), 2.81-2.62 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 8H), 2.15-2.06 (m, 1 H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 1 H), 0.91 (t, 9H). MS m/z 518 (M+1).
실시예 47: 메틸 N-[(2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)카르보닐]-L-히스티디네이트
Figure 112007017501432-PCT00129
메틸 N-[(2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-일)카르보닐]-L-히스티디네이트를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.625 g, 0.9 mmol) 및 L-히스티딘 메틸 에스테르 (0.15 g, 0.9 mmol)로부터 제조하여 흰색 고체 (0.05 g, 10% 수율)를 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.7 (br s,), 11.8 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.89 (s, 1 H), 4.65 (dd, 1 H), 4.06 (1/2 ABq, 1H), 4.04 (t, 1 H), 3.91 (1/2ABq, 1 H), 3.57 (s, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.14-2.05 (m, 1 H), 1.96-1.7 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1 H), 0.91 (t, 3H). MS m/z 502 (M+1).
실시예 48: N-에틸-N-({5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐l-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸)-5,6,7.8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00130
N-에틸-N-({5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)- 5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.150 g, 0.22 mmol) 및 메틸피페라진 (0.25 g, 0.25 mmol)로부터 제조하여 노란색 폼 (0.015 g, 15% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.6 (br s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.64-7.56 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.23 dd, 1 H), 7.20-7.13 (s, 1H), 4.10 (1/2 ABq, 1 H), 4.07 (t, 1 H), 3.97 (1/2ABq, 1 H), 3.54 (s, 4H), 2.85-2.68 (m, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 1 H), 2.02-1.80 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 0.97 (t, 3H). MS m/z 433 (M+1).
실시예 49: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00131
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.150 g, 0.22 mmol) 및 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 (0.25 g, 0.25 mmol)으로부터 제조하여 노란색 폼 (0.009 g, 15% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.6 (br s, 1H), 8.56 (d, 1 H), 7.64-7.55 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.23 dd, 1 H), 7.20-7.13 (s, 1H), 4.65 (dd, 1 H), 4.10 (1/2 ABq, 1 H), 4.07 (t, 1H), 3.97 (1/2ABq, 1 H), 3.36 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.1-1.80 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 1H), 0.97 (t, 3H). MS m/z 435 (M+1).
실시예 50: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00132
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.150 g, 0.22 mmol) 및 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.25 g, 0.25 mmol)로부터 제조하여 제조하여 노란색 폼 (0.009 g, 15% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.6 (br s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.32 (t, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.73-7.63 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.23 dd, 1 H), 4.65 (dd, 1 H), 4.12 (1/2 ABq, 1H), 4.09 (t, 1H), 4.02 (1/2ABq, 1 H), 3.40 (dd, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.85-2.68 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 1H), 0.97 (t, 3H). MS m/z 421 (M+1).
실시예 51 : N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00133
N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.450 g, 0.37 mmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.35 g, 0.4 mmol)으로부터 제조하여 노란색 폼 (0.025 g, 15% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 4.20-4.01 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.1 (m, 4H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1 H). MS m/z 407 (M+1).
실시예 52: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00134
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.450 g, 0.37 mmol) 및 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.35 g, 0.4 mmol)으로부터 제조하여 노란색 폼 (0.015 g, 10% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1 H), 7.66 (d, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 4.16 (dd, 2H), 4.06 (t, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.52- 3.41 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.16 (m, 4H), 2.07- 1.88 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 1 H). MS m/z 407 (M+1).
실시예 53: N-[2-(메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00135
N-[2-(메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.450 g, 0.37 mmol) 및 1,1-디메틸에틸(2-아미노에틸)메틸카르바메이트 (0.35 g, 0.4 mmol)로부터 제조하여 노란색 폼 (0.012 g, 8% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (t, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 4.16 (s, 2H), 4.03 (t, 1H), 3.58 (dd, 2H), 2.91-2.68 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1 H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 1 H). MS m/z 393 (M+1).
실시예 54: N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00136
N-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8- 퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.450 g, 0.37 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (0.40 g, 0.4 mmol)으로부터 제조하여 노란색 폼 (0.022 g, 13% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H)1 7.55 (d, 1 H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (dd, 1 H), 4.17 (s, 2H), 4.03 (t, 1H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.93-2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.13-1.93 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 2H). MS m/z 421 (M+1).
실시예 55: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00137
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드를 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드와 유사한 방법으로 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 펜타플루오로페닐에스테르 결합 수지 (0.450 g, 0.37 mmol) 및 1 N,N,N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 (0.35 g, 0.4 mmol)으로부터 제조하여 노란색 폼 (0.012 g, 8% 수율)을 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.54 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.58 (t, 1H), 7.56 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (s, 1 H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (t, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.92-2.66 (m, 4H), 2.29 (s, 9H), 2.13-1.91 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 1 H). MS m/z 421 (M+1).
실시예 56: 페닐메틸 4-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-일)카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트(중간체)
Figure 112007017501432-PCT00138
페닐메틸 4-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H- 벤즈이미다졸-5-일)카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트를 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (280 mg, 1.1 mmol), 아민 (150 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 mg, 1.7 mmol)로부터 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 노락색 고체 (20 mg, 5%)로 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ.8.59-8.58 (m, 1 H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.52- 7.49 (m, 1 H), 7.34-7.27 (m, 6H), 5.07 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1 H), 4.59 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.43 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.58-3.34 (br m, 8 H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1 H). MS m/z 539.24 (M+1).
실시예 57: N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00139
페닐메틸 4-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-일)카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트(10 mg, 0.13 mmol) 및 팔라듐 (10% w/w 탄소 위)을 에탄올 (10 mL)에서 용해시키고 수소 대기 하에서 배치하였다. 4시간 동안 교반한 후에, 반응물을 규조토의 땅을 통해 여과시키고, 농축시켜 생성물 (4.1 mg, 42%, 흰색 고체)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: MS m/z 405 (M + 1).
실시예 58: N-메틸-N-({5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2- 일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00140
N-메틸-N-({5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2- 일)메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (280 mg, 1.1 mmol), 1-메틸피페라진 (110 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 mg, 1.7 mmol)으로부터 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 흰색 고체로 제공하였다(75.4 mg, 17%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.61 (br s, 1 H), 8.62-8.61 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.75-4.72 (m,1 H), 4.59 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.43 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.62-3.08 (br m, 8 H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H). MS m/z 419.20 (M+1 ).
실시예 59: N-메틸-N-[(5-{[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00141
N-메틸-N-[(5-{[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 2-{[메틸(5, 6,7,8- 테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-S-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (280 mg, 1.1 mmol), 1-벤질피페라진 (200 mg, 1.1 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (220 mg, 1.7 mmol)으로부터 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 흰색 고체 (96 mg, 20%)로서 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.76-8.74 (m, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7062-7.59 (m, 1 H), 7.53-7.47 (m, 5H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.50-4.44 (m, 3H), 4.39-4.32 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H). MS m/z 495.38 (M+1).
실시예 60: N-[(5-{[4-(4-클로로페닐)-1-피레라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00142
N-[(5-{[4-(4-클로로페닐)-1-피레라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-δ-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-S-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (280 mg, 1.1 mmol), (4- 클로로페닐)피페라진 디히드로클로라이드 (300 mg, 1.1 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (380 mg, 2.8 mmol)으로부터 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 회색 고체 (60 mg, 13%)로 얻었다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.75-8.74 (m, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.52 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 4.33 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 3.98-3.55 (br m, 4H), 3.27-3.08 (br m, 4H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1 H), 1.96-1.85 (m, 1 H). MS m/z 515.15 (M+1).
실시예 61 : N-(5-아미노펜틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00143
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (180 mg, 0.54 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (275mg, 1.1 mmol), 복(Boc) 보호 아민 (164 mg, 0.81 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 mg, 1.1 mmol)을 아세토니트릴 (5 ml)에서 용해시켰고, 그 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시켰고, 유기 상을 농축시켰다. 미정제 카르바메이트를 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2mL)에서 용해시켰고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시켯고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 농축된 중탄산염 나트륨 수용액 (2OmL)로 희석시켰고, 분리하고 유기 상을 농축시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)을 사용하여 정제하였고, 그 분분을 농축시켰으며, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 농축된 중탄산염 나트륨 수용액 (2OmL)로 희석시켰고, 분리하였고 유기 상을 농축시켜 그을린 고체로서 생성물 (50mg, 23%)을 제공하였다. MS m/z 336 (M+1).
실시예 62: N-메틸-N-[(4-{[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00144
N-메틸-N-[(4-{[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (115 mg, 0.45 mmol), N-벤질피페라진 (53 mg, 0.30 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mg, 0.45 mmol)과 유사한 방법으로 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 노락색 고체 (95 mg, 38%)로서 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1 H), 7.78-7.75 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 6H), 7.36-7.34 (m, 2H), 4.76-4.72 (m, 1 H), 4.60 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 4.48 (d, 1 H, J = 14.8 Hz), 4.42-4.37 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.49-2.98 (br m, 8H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H). MS m/z495.19 (M+1).
실시예 63: N-{[4-(아미노메틸)페닐]메틸)-2-([메틸(5.6.7.8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00145
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (190 mg, 0.56 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (220 mg, 0.85 mmol), 1,1-디메틸에틸{[4-(아미노메틸)페닐]메틸}카르바메이트 (104 mg, 0.56 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (110 mg, 0.85 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에서 용해시켰고, 반응물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰고, 역상 (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)을 사용하여 정제하여 보호된 아민을 제공하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄e (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에서 용해시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰고 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)을 사용하여 정제하여 생성물 (56 mg, 13%, 옅은 갈색 고체)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47-8.46 (m, 1 H), 8.11 (br s, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1 H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 5H), 4.58- 4.55 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 3H), 4.00-3.95 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 1H). MS m/z 455.15 (M+1).
실시예 64: N-[2-(메틸록시)에틸l-2-{[메틸(5,6.7.8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00146
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (115 mg, 0.45 mmol), (메틸록시)에탄아민 (34 mg, 0.45 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mg, 0.45 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 및 N.N-디메틸fqrmamide (2 mL)에서 용해시키고 그 반응물을 35℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)을 사용으로 정제하여 생성물 (9 mg, 5%, 노락색 고체)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.26 (br s, 1H), 8.55- 8.54 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 4.84-4.80 (m, 1 H), 4.70 (d, 1 H, J = 15 Hz), 4.55 (d, 1 H, J = 15 Hz), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.48-3.47 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 1 H) . MS m/z 394.16 (M+1).
실시예 65: N-[(4-{[4-(아미노아세틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00147
A) 3차-부틸-[2-옥소-2-(1-피페라지닐)에틸]카르바메이트
N-벤질옥시피페라진 (624 mg, 2.8 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (1.07 g, 4.2 mmol), N-(3차-부틸카르복시)글리신 (500 mg, 2.8 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (540 mg, 4.2 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL)에서 용해시켰고 반응물을 64시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물(50 mL)로 희석시키고, 분리시키고 유기 상을 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물을 오일로서 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.37- 7.28 (m, 5H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 5.06 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 8H), 1.34 (s, 9H). 보호된 아민 및 Pd/C (10% w/w, 촉매)를 에탄올 (300 mL)에서 용해시켰고, 수소 대기 하에서 16시간 동안 배치하였다. 반응물을 셀리트를 통해 여과시켰고 농축시켜 생성물 (670 mg, 98% 2단계 이상)을 흰색 고체로 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.68-6.66 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).
B) N-[(4-{[4-(아미노아세틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.44 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (167 mg, 0.66 mmol), 3차-부틸-[2-옥소-2-(1-피페라지닐)에틸]카르바메이트 (160 mg, 0.66 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 mg, 0.66 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에서 용해시켰고 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰고 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)을 사용으로 정제하여 보호된 아민을 제공하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에서 용해시켰고, 3시간 동안 교반하였고, 농축시켰고 동결건조시켜 물로부터 생성물 (113 mg, 32%, 노락색 고체)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.55-8.54 (m, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.75-7..7 '4 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1 H)1 7.36-7.30 (m, 2H), 4.84-4.79 (m, 1 H), 4.64 (d, 1 H, J = 15 Hz), 4.51 (d, 1 H, J = 15 Hz), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.57-3.32 (m, 8H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41- 2.31 (m, 1 H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1 H). MS m/z 462.20 (M+1).
실시예 66: 2-{4-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)카르보닐]-1-피페라지닐}아세트아미드
Figure 112007017501432-PCT00148
A) 2-(1-피페라지닐)아세트아미드:
N-벤질옥시피페라진 (575 mg, 2.6 mmol), 2-브로모아세트아미드 (360 mg, 2.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (85 mg, 0.66 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL)에 용해시키고, 반응물을 64 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물(50 mL)로 희석시키고, 분리하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 보호된 아민을 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 7.19 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.41- 3.37 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.38-2.36 (m, 4H). 보호된 아민 및 Pd/C (10% w/w, 촉매량)을 에탄올 (200 mL)에 용해시키고 수소 대기하에 6시간 동안 넣었다. 반응물을 셀라이트(celite)를 통해서 여과하고 농축시켜 생성물(290 mg, 2 단계에 걸쳐서 78%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.08 (br s, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.30-2.28 (m, 4H).
B) 2-{4-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)카르보닐]-1-피페라지닐}아세트아미드:
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(115 mg, 0.45 mmol), 2-(1-피페라지닐)아세트아미드 (64 mg, 0.45 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (58 mg, 0.45 mmol)를 아세토니트릴 (3 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 용해시키고 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고 물로부터 동결건조시켜 생성물(35 mg, 15%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO d6) δ 8.56-8.55 (m, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.61 (d, 1H, J = 14.8Hz), 4.498 (d, 1H, J = 14.8Hz), 3.92 (s, 2H), 3.70-3.09 (br m, 8H), 2.89- 2.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H). MS m/z 462.30 (M+1).
실시예 67: N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00149
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4- 카르복실산 (50mg, 0.15mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(56mg, 0.25mmol), [2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]아민 디히드로클로라이드 (59 mg, 0.30 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (78 mg, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5mL)에 용해시키고, 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(39 mg, 33%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.26-9.24 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 4.79- 4.75 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.09- 1.98 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H). MS m/z 444.24 (M+1).
실시예 68: N-메틸-N-[(4-{[4-(2-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00150
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (75 mg, 0.22 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(84 mg, 0.33 mmol), 1-(2-피리디닐메틸)피페라진 (58 mg, 0.33 mmol), 및 N,N- 디이소프로필에틸아민 (43 mg, 0.33 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(90 mg, 49%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.67-8.66 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.77 '-7.73 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.62-4.58 (d, 1H, J=14.9 Hz), 4.49-4.46 (m, 3H), 3.93-3.62 (br m, 4H), 3.36-3.22 (br m, 4H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.79- 1.68 (m, 1H). MS m/z 496.22 (M+1).
실시예 69: 2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(3-피리디닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00151
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 결합된 수지(400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1OmL)로 희석시키고, 2-(3-피리디닐)에틸]아민(73mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(11 mg, 5%, 갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.16-9.14 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.68-3.61 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H). MS m/z 441.08 (M+1 ).
실시예 70: N-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로- 8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00152
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 결합된 수지(400 mg, 0.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1OmL)로 희석시키고, [2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]메틸아민 (84 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (10% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(1.5 mg, 2%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: MS m/z 458.09 (M+1).
실시예 71 : 2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(4-피리디닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00153
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4- 카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 결합된 수지(400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1OmL)로 희석시키고, 2-(4-피리디닐)에틸]아민 (0.50 ml)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 50℃ 에서 교반하고, 여과하고, 농축시키고 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(10 mg, 4%, 적색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.24-9.21 (m, 1H), 8.71-8.70 (m, 2H), 8.55-8.54 (m, 1H), 7.83-7.74 (m, 5H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 4.79- 4.75 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H). MS m/z 441 (M+1).
실시예 72: 2-{[메틸(5,6,7.8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00154
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4- 카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 결합된 수지(400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)로 희석시키고, 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논(85 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고 물로부터 동결건조시켜 생성물(6.5 mg, 3%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.27-9.23 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.73 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 4.58 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.35-3.20 (m, 7H), 2.87-2.81 (m, 5H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H). MS m/z 461.22 (M+1).
실시예 73: N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00155
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 결합된 수지(400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)로 희석시키고, [3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]아민 (94 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(14.8 mg, 6%)을 황색 고형물로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.20-9.16 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.65-3.35 (m, 6H), 3.02-2.93 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 3H). MS m/z 476.32 (M+1).
실시예 74: 2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00156
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 결합된 수지(400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)로 희석시키고, [[3-(4-모르폴리닐)프로필]아민 (86 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 72 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1 % 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(11.7 mg, 5%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 1H), 9.22-9.18 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.71 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 1H). MS m/z 463.23 (M+1).
실시예 75: N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00157
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 결합된 수지(400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)로 희석시키고, 2-(아미노메틸)벤즈이미다졸 디히드로클로라이드 (132 mg, 0.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (155 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1 % 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(6.7 mg, 3%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.95-9.92 (m,1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.67 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.53 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 1H). MS m/z 466.27 (M+1).
실시예 76: 2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(2-피리디닐)에틸]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00158
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 펜타플루오로페닐 에스테르 결합된 수지(400 mg, 0.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)로 희석시키고, [2-(2-피리디닐)에틸]아민 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 40 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 역상HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(14 mg, 6%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.22-9.19 (m, 1H), 8.64 (d, 1H, J = 6.1Hz), 8.53 (d, 1H, J = 6.1Hz), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.66 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H). MS m/z 441.24 (M+1).
실시예 77: 2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-4-피페리디닐-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00159
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.24 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(91 mg, 0.37 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카르복실레이트 (96 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하여 보호된 아민 백색 고형물로서 수득하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(80 mg, 44%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.03-9.00 (m, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.53-8.53 (m, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.44- 7.41 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 14.7 Hz), ), 4.54 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.84- 2.79 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 3H). MS m/z 419.11 (M+1).
실시예 78: 2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-3- 피롤리디닐-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00160
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4- 카르복실산 (80 mg, 0.24 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(91 mg, 0.37 mmol) 3차-부틸 3-아미노-1-피롤리딘카르복실레이트 (90 mg, 0.48 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하여 보호된 아민 백색 고형물로서 수득하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(54.7 mg, 31%, 점착성 갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (br s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.60-4.54 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.39-3.14 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 1H). MS m/z 405.07 (M+1).
실시예 79: N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00161
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(80 mg, 0.24 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(91 mg, 0.37 mmol), [3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아민( mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하여 생성물(38 mg, 20%, 갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.17-9.13 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 1H). MS m/z 444.04 (M+1).
실시예 80: N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00162
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(80 mg, 0.24 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(91 mg, 0.37 mmol), N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민 (63 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하여 생성물 (43 mg, 23%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.46-9.43 (m, 1H), 9.05-9.01 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.54- 4.50 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.87 (d, 6H, J = 4.6 Hz), 2.84- 2.81 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.05 (d, 6H, J = 11.7 Hz). MS m/z 449.14 (M+1).
실시예 81 : N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테르라히드로-8- 퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00163
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(115 mg, 0.45 mmol), [2-(1H-인돌-3-일)에틸]아민 (77 mg, 0.48 mmol), 및 N,N- 디이소프로필에틸아민 (78 mg, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하여 생성물(20 mg, 8%, 황색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.24-9.21 (m, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57- 7.55 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H). MS m/z 479.08 (M+1).
실시예 82: N-({4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00164
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.24 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(91 mg, 0.37 mmol), 3차-부틸-4-피페리디닐카르바메이트 (96 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.48 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하여 보호된 아민 백색 고형물로서 수득하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고 물로부터 동결건조시켜 생성물(32 mg, 17%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.54-8.53 (m, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.22- 7.20 (m, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.60 (d, 1H, J = 15.0 Hz), ), 4.47 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.10-2.89 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.08-1.67 (m, 5H), 1.49-1.35 (m, 2H). MS m/z419.08 (M+1).
실시예 83: N-({4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00165
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(115 mg, 0.45 mmol), 3차-부틸 3-피롤리디닐카르바메이트 (77 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (78 mg, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하여 보호된 아민 백색 고형물로서 수득하였다. 카르바메이트를 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(17 mg, 3%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 1H-NMR 8.07 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.85- 2.78 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.23-1.88 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 1H). MS m/z 405.07 (M+1).
실시예 84: N-({4-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테르라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00166
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(151 mg, 0.60 mmol), 1-아세틸피페라진(76 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(78 mg, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(67 mg, 33%, 백색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00167
실시예 85: N-[(4-{[4-(에틸술포닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00168
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(151 mg, 0.60 mmol), 1-(에틸설포닐)피페라진(105 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(78 mg, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(101 mg, 46%, 백색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00169
실시예 86: N-메틸-N-({4-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00170
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(151 mg, 0.60 mmol), N-메틸 호모피페라진(67 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(78 mg, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(82 mg, 35%, 황색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00171
실시예 87: N-메틸-N-[(4-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00172
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(151 mg, 0.60 mmol), N-이소프로필 피페라진(75 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(78 mg, 0.60 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(82 mg, 35%, 황색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00173
실시예 88: N-(1-메틸-4-피페리디닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00174
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(80 mg, 0.24 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(92 mg, 0.36 mmol), 1-메틸-4-피페리딘아민(55 mg, 0.48 mmol), 및 N,N-디이소프로필아에틸아민(47 mg, 0.36 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(87 mg, 47%, 황색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00175
실시예 89: N-[(4-{[3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]카르보닐}-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00176
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(90 mg, 0.24 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(100 mg, 0.40 mmol), N,N-디메틸-3-피롤리딘아민(62 mg, 0.54 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(52 mg, 0.40 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(48 mg, 23%, 적색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00177
실시예 90: N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드
Figure 112007017501432-PCT00178
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(113 mg, 0.45 mmol), [2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]메틸아민(75 mg, 0.60 mmol, 문헌[Tett. Lett. (1967), 23, 239-242]에 따라 제조됨), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(58 mg, 0.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(17 mg, 7%, 황색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00179
실시예 91 : N-메틸-N-({4-[(2-메틸-1-피레라지닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00180
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(50 mg, 0.15 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(57 mg, 0.22 mmol), 3차-부틸 3-메틸-1-피페라진카르복실레이트(60 mg, 0.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(28 mg, 0.22 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 생성시켰다. 카르바메이트를 디클로로메탄(56 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(32 mg, 28%, 황색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00181
실시예 92: N-({4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00182
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 0.30 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(113 mg, 0.45 mmol), 3차-부틸(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(71 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(58 mg, 0.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1 % 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 생성시켰다. 카르바메이트를 디클로로메탄(5 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(9.2 mg, 4%, 황색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00183
실시예 93: N-{[4-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00184
2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산(90 mg, 0.27 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(100 mg, 0.40 mmol), N-3차-부톡시 호모피페라진(108 mg, 0.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(52 mg, 0.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 보호된 아민을 생성시켰다. 카르바메이트를 디클로로메탄(5 mL) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(52 mg, 25%, 백색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00185
실시예 94: N-({4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00186
A) 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드:
무수 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(1.0 g, 2.9 mmol) 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 리튬 알루미늄 히드라이드(THF중 1.0 M, 2.9 mL, 2.9 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 리튬 알루미늄 히드라이드의 추가 부분(2.9 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응을 수성 로첼레염(Rochelle's salt)(5% w/v, 20 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색의 포움으로 미정제 알코올을 생성시켰다(900 mg, 98%). 알코올을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오단(1.3 g, 3.1 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 수성 나트륨 비설파이트(5% w/v, 50 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(50 mL)으로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. 켄칭된 반응물을 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하고, 농축시키고, 실리카(2% 내지 5%의 메탄올/디클로로메탄 구배의 2M 암모니아)상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 포움으로 생성물을 생성시켰다(700 mg, 71%):
Figure 112007017501432-PCT00187
B) 3-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-1-프로판올:
톨루엔(20 mL) 중의 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르브알데히드(700 mg, 2.2 mmol) 용액에 메틸(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(880 mg, 2.6 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 실리카(2% 내지 5%의 메탄올/디클로로메탄 구배의 2M 암모니아) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로 에스테르를 생성시켰다(900 mg). 에스테르를 무수 THF(10 mL)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 히드라이드(THF 중의 1.0 M, 6.6 mL, 6.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 수성의 로첼레염(5% w/v)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 포화된 알코올 및 알릴성 알코올의 혼합물을 생성시켰다. 혼합물 및 팔라듐(탄소상 10%w/w, 촉매)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 48시간 동안 수소 분위기(50 psi) 하에 두었다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(295 mg, 37%, 황색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00188
C) 3-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)프로파날
디클로로메탄(100 mL) 중의 3-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-1-프로판올(295 mg, 0.84 mmol) 용액에 IBX 폴리스티렌(2.2g, 2.40 mmol, NovaBiochem, 1.4 mmol/g)을 한번에 첨가하였다. 슬러리를 16시간 동안 교반하고, 여과시키고, 농축시켜 투명한 오일로서 생성물을 생성시켰다. 알데히드를 다음 단계에 미정제로 사용하였다.
D) N-({4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
디클로로에탄(5 mL) 중의 3-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)프로파날(60 mg, 0.17 mmol) 용액에 아세트산(15 μL, 0.26 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(66 mg, 0.26 mmol) 및 디메틸아민(THF 중의 2M, 0.17 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(34 mg, 28%, 투명한 오일):
Figure 112007017501432-PCT00189
실시예 95: N-메틸-N-({4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00190
디클로로에탄(5 mL) 중의 3-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)프로파날(60 mg, 0.17 mmol) 용액에 아세트산(15 μL, 0.26 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(66 mg, 0.26 mmol) 및 피롤리딘(24 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(25 mg, 20%, 투명한 오일):
Figure 112007017501432-PCT00191
실시예 96: N-메틸-N-({4-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00192
디클로로에탄(5 mL) 중의 3-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)프로파날(60 mg, 0.17 mmol) 용액에 아세트산(15 μL, 0.26 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(66 mg, 0.26 mmol) 및 피페리딘(29 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(24 mg, 19%, 투명한 오일):
Figure 112007017501432-PCT00193
실시예 97: N-{[4-(3-아미노프로필-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00194
메탄올(7 mL) 중의 3-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)프로파날(120 mg mg, 0.34 mmol) 용액에 암모늄 아세테이트(260 mg, 3.40 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드(110 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 5N HCl을 적가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 트리플루오로아세테이트염 생성물을 생성시켰다(31 mg, 13%, 황갈색 고형물):
Figure 112007017501432-PCT00195
실시예 98: N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00196
A) 1,1-디메틸에틸 (2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)카르바메이트:
메틸 2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실레이트(1.3 g, 3.7 mmol)를 메탄올(5 mL) 및 테트라히드로푸란(5 mL) 및 물(5 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬(265 mg, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 증발 건조시키고, 벤젠(10 mL)을 첨가하고, 증발시키고, Et2O(10 mL)를 첨가하고, 증발시키고, 진공하에서 건조시켰다. 일부(50%)를 tBuOH(20 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.27 mL, 1.9 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(0.53 mL, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 N2하에서 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 각각 10 mL의 10% 시트르산, 물, 포화된 NaHCOs, 및 포화된 NaCl로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1-5%의 CH2Cl2 중의 2N NH3/MeOH)로 황색 고형물을 생성시켰다(0.25 g, 30%):
Figure 112007017501432-PCT00197
B) N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
1,1-디메틸에틸 (2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)카르바메이트(0.25 g, 0.6 mmol)를 메탄올(2 mL) 및 디옥산 중의 4N HCl에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 5 mL의 포화된 NaHCOs 및 포화된 NaCl로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1-5%의 CH2Cl2 중의 2N NH3/MeOH)로 황색 고형물을 생성시켰다(0.175 g, 92%).
대안적으로, N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 하기 방법에 따라 합성할 수 있다:
A) 2-(클로로메틸)-4-니트로-1H-벤즈이미다졸
(2-아미노-3-니트로페닐)아민(2 g, 13 mmol) 및 클로로아세트산(1.47 g, 15.6 mmol)을 5N HCl(10 mL)에 용해시키고, 12시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과시키고, 3 x 5 mL의 얼음물, 아세톤 및 에테르로 연속적으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 갈색 고형물을 생성시켰다(2.75 g, 85%):
Figure 112007017501432-PCT00198
B) N-메틸-N-[(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(1.94 g, 7.7 mmol), KI(1.93 g, 11.6 mmol), DIPEA(3.4 mL, 19.3 mmol) 및 2-(클로로메틸)-4-니트로-1H-벤즈이미다졸 염산염(1.25g, 7.7 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 12시간 동안 70℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(0-2%의 CH2Cl2 중의 2N NH3/MeOH)로 갈색 오일을 생성시켰다(1.4 g, 54%):
Figure 112007017501432-PCT00199
C) N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
N-메틸-N-[(4-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.4 g, 1.1 mmol)을 EtOH(10 mL)에 용해시키고, N2로 퍼징시켰다. 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하고, 이종 성분의 혼합물을 H2로 퍼징시켰다. 혼합물을 TLC에 의해 출발 물질이 소실될 때까지 대기압의 H2 하에서 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발시켜 오일을 생성시켰다(0.36 g, 정량적 수율):
Figure 112007017501432-PCT00200
실시예 99: N 1 -(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)글리신아미드
Figure 112007017501432-PCT00201
N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.10 g, 0.32 mmol), N-카르보닐벤질옥시 글리신(0.075 g, 0.39 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(0.09 g, 0.35 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.07 mL, 0.39 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 아미드를 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제시켰다. 요망되는 분획을 결합시키고, 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중화시키고, EtOAc(5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 오일을 생성시켰다. 화합물을 EtOH(5 mL)에 용해시키고, N2로 퍼징시키고, 10% 탄소상 팔라듐(0.01 g)을 첨가하고, 시스템을 H2로 플러싱시키고, H2의 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 상기의 프로토콜에 따라 역상 HPLC로 정제하여 백색 포움을 생성시켰다(10 mg, 25%):
Figure 112007017501432-PCT00202
실시예 100: N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3-(1-피페리디닐)프로판아미드
Figure 112007017501432-PCT00203
N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.1 g, 0.32 mmol), 3-(1-피페리디닐)프로판산(0.055 g, 0.35 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(0.09 g, 0.35 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.07 mL, 0.39 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석시키고, 포화된 NaHCO3(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 아미드를 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)로 정제시켰다. 요망하는 분획들을 합하고, 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중화한 다음, EtOAc (5 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 포말 (12 mg, 9%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00204
실시예 101 : N-{[4-(1H-이미다졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00205
N-{[4-(1H-이미다졸-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 문헌 (참조: Liu, J. et al. Synthesis 2003, 17, 2661-2666)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.2 g, 0.65 mmol) 및 40 aq. 글리옥살 (0.080 mL, 0.68 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 고체 NH4Cl (0.07 g, 1.3 mmol), 37% aq. 포름알데히드 (0.1 mL, 1.3 mmol) 및 메탄올 (8 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. H3PO4 (0.2 mL)를 첨가하고, 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시킨 후에, 포화 NaHCO3 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 상기 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중화시키고, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜, 황색 고형물 (0.010 g, 4%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00206
Figure 112007017501432-PCT00207
실시예 102: N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3-피리딘카르복스아미드
Figure 112007017501432-PCT00208
N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-3-피리딘카르복스아미드를, 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.1 g, 0.32 mmol), 니코틴산 (0.045 g, 0.35 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (0.09 g, 0.35 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 ml, 0.39 mmol)으로부터 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드와 유사한 방식으로 제조하여, 황색 고형물 (0.02 g, 15%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00209
실시예 103: N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피리딘카르복스아미드
Figure 112007017501432-PCT00210
N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-4-피리딘카르복스아미드를, 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.1 g, 0.32 mmol), 이소니코틴산 (0.045 g, 0.35 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (0.09 g, 0.35 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.39 mmol)으로부터 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드와 유사한 방식으로 제조하여, 황색 고형물 (0.02 g, 15%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00211
실시예 104: 1-메틸-N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-L-프롤린아미드
Figure 112007017501432-PCT00212
1-메틸-N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-L-프롤린아미드를, 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.1 g, 0.32 mmol), N-메틸-L-프롤린 (0.047 g, 0.35 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (0.09 g, 0.35 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.39 mmol)로부터 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드와 유사한 방식으로 제조하여, 황갈색 고형물 (0.02 g, 15%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00213
실시예 105: 2-메틸-N-1-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)알라닌아미드
Figure 112007017501432-PCT00214
A) 1 페닐메틸 {1,1-디메틸-2-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트:
페닐메틸 {1,1-디메틸-2-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트를, 실시에 x와 유사한 방식으로 N-[(4-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.1 g, 0.32 mmol), 2-메틸-N-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}알라닌 (0.1 g, 0.35 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (0.09 g, 0.35 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 ml, 0.39 mmol)으로부터 2-{[에틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드와 유사한 방식으로 제조하여, 오일 (0.02 g, 12%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00215
B) 2-메틸-N-1-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)알라닌아미드:
1 페닐메틸 {1,1-디메틸-2-[(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아미노]-2-옥소에틸}카르바메이트 (0.015 g, 0. mmol)를 EtOH (5mL)에 용해시키고, N2로 퍼징시키고, 10% 탄소상 팔라듐 (0.01 g)을 첨가한 후에, 이 반응계를 H2로 플러싱시키고, H2 분위기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 상기 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중화시키고, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜, 오일 (5 mg, 45%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00216
실시예 106: [3-(디메틸아미노)프로필](2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8- 퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민
Figure 112007017501432-PCT00217
A) N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (1.5 mL) 중의 3-클로로-2-니트로아닐린 (300 mg, 1.7 mmol)의 용액을 150℃에서 15분 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (2 x 30 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 적색 오일로 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 (메탄올/디클로로메탄 중의 0% 내지 10 % 2M NH3 구배) 상에서 정제하여, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-니트로-1,3-벤젠디아민 (150 mg, 37%)을 적색 오일로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00218
B) 에탄올 (100 mL) 중의 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-니트로-1,3-벤젠디아민 (150 mg, 0.63 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10% w/w, 촉매량)의 용액을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, N1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3-벤젠트리아민 (120 mg, 92%)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00219
C) N1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3-벤젠트리아민 (120 mg, 0.58 mmol), N-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)글리신 (127 mg, 0.58 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (221 mg, 0.87 mmol), 및 N, N- 디이소프로필에틸아민 (112 mg, 0.87 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시키고, 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 아미드를 아세트산 (10 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 70℃에서 가열하고, 농축시키고, 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제시키고, 실리카 (메탄올/디클로로메탄 중의 2% 내지 10 % 2M NH3 구배) 상에서 재정제시켜, 생성물 (37 mg, 16%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00220
실시예 107: [2-(디메틸아미노)에틸](2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민
Figure 112007017501432-PCT00221
A) N,N-디메틸-1,3-에탄디아민 (1.5 mL) 중의 3-클로로-2-니트로아닐린 (300 mg, 1.7 mmol)의 용액을 150℃에서 15분 동안 극초단파로 가열하였다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 미정제 물질을 실리카 (메탄올/디클로로메탄 중의 0% 내지 10 % 2M NH3 구배) 상에서 정제하여, N-[3-(디메틸아미노)에틸]-2-니트로-1,3-벤젠디아민 (126 mg, 33%)을 적색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00222
B) 에탄올 (100 mL) 중의 N-[3-(디메틸아미노)에틸]-2-니트로-1,3-벤젠디아민 (126 mg, 0.56 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10% w/w, 촉매량)의 용액을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축하여, N1-[3-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3-벤젠트리아민 (114 mg, >99%)을 적갈색 물질로 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00223
C) N1-[3-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3-벤젠트리아민 (114 mg, 0.59 mmol), N-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)글리신 (129 mg, 0.59 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (227mg, 0.89 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (115 mg, 0.89 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 미정제 아미드를 아세트산 (10 mL)에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 (메탄올/디클로로메탄 중의 2% 내지 15 % 2M NH3 구배) 상에서 정제한 후에 역상 HPLC (0% 내지 35% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 재정제하고, 물로부터 동결건조시켜, 생성물 (76 mg, 18%, 점성의 갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00224
실시예 108: 메틸[2-(메틸아미노)에틸](2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8- 퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민
Figure 112007017501432-PCT00225
A) 디클로로메탄 (50 mL) 중의 N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (2.0 g, 22.7 mmol) 및 디-3차 부틸 디카보네이트 (4.95 g, 22.7 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜, 일보호된 아민 또는 이보호된 아민을 수득하였다. 상기 혼합물 (1g) 및 3-클로로-2-니트로아닐린 (500 mg, 2.9 mmol)을 45분 동안 150℃에서 극초단파로 가열시키고, 실리카 (0% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제하여, 3차-부틸 {2-[(3-아미노-2-니트로페닐)(메틸)아미노]에틸}메틸카르바메이트 (360 mg, 38%)를 적색 오일로 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00226
B) 에탄올 (50 mL) 중의 3차-부틸 {2-[(3-아미노-2-니트로페닐)(메틸)아미노]에틸]메틸카르바메이트 (360 mg, 1.11 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10% w/w, 촉매량)의 용액을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 3차-부틸 {2-[(2,3-디아미노페닐)(메틸)아미노]에틸}메틸카르바메이트 (306 mg, 94%)를 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00227
C) 3차-부틸 {2-[(2,3-디아미노페닐)(메틸)아미노]에틸}메틸카르바메이트 (153 mg, 0.52 mmol), N-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)글리신 (114 mg, 0.52 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (199 mg, 0.78 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (101mg, 0.78 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축하고, 아세트산 (50 mL)에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해하고, 이것을 2시간 동안 교반시킨 다음 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (0% 내지 40% 아세토니트릴/물/0.1 % 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하고 물로부터 동결건조시켜, 생성물 (71 mg, 19%, 점성의 갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00228
실시예 109: [2-(디메틸아미노)에틸]메틸(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8- 퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민
Figure 112007017501432-PCT00229
A) 페닐메틸 ({4-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)카르바메이트
A) N,N,N-트리메틸-1,2-에탄디아민 (2 mL) 중의 3-클로로-2-니트로아닐린 (550 mg, 3.2 mmol)의 용액을 15분 동안 150℃에서 극초단파로 가열하였다. 미정제 물질을 실리카 (0% 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제시켜, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-니트로-1,3-벤젠디아민 (380 mg, 50%)을 적색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00230
에탄올 (100 mL) 중의 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-니트로-1,3-벤젠디아민 (380 mg, 1.6 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10% w/w, 촉매량)의 용액을 수소 분위기하에서 60시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 미정제 트리아민, N-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}글리신 (368 mg, 1.76 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (611mg, 2.4 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (310 mg, 2.4 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL)에 용해하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축하고, 미정제 아미드를 아세트산 (30 mL)에 용해시키고, 70℃에서 시간 동안 가열한 다음 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 (메탄올/디클로로메탄 중의 0% 내지 10 % 2M NH3 구배) 상에서 정제하여, 생성물 (255 mg, 42%)을 갈색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00231
B) [2-(디메틸아미노)에틸]메틸(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민
에탄올 (40 ml) 중의 페닐메틸 ({4-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)카르바메이트 (255 mg, 0.67 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% w/w, 촉매량)의 용액을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, N-[2-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 (160 mg, 96%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00232
C) N-[2-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 (100 mg, 0.40 mmol), 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논 (59 mg, 0.40 mmol), 아세트산 (36 mg, 0.60 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (127 mg, 0.60 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 용해시키고, 이것을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 2차 아민, 포름알데히드 (37% 수용액, 0.09 mL, 1.2 mmol), 아세트산 (36 mg, 0.60 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (127 mg, 0.60 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (5 mL)에 용해하고, 이것을 실온에서 90분 간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 3차 아민을 실리카 (메탄올/디클로로메탄 중의 0% 내지 7% 2M 암모니아) 상에서 정제하여, 생성물 (25 mg, 16%)을 연한 황갈색 고형물로서 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00233
실시예 110: N-{[4-(4-아세틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00234
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.05 g, 0.1 mmol), DIPEA (0.028 mL, 0.16 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.015 mL, 0.15 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 상기 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중화시킨 후에, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 백색 고형물 (0.1 g, 18% 수율)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00235
실시예 111: N-메틸-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00236
N-메틸-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을, N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.15 g, 0.4 mmol) 및 아세톤 (0.08 mL, 1.2 mmol)으로부터 상기 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 황갈색 고형물 (0.05 g, 23% 수율)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00237
실시예 112: N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00238
A) 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논 (4.0 g, 27 mmol), 글리신 벤질 에스테르 (5.6 g, 34 mmol) 및 아세트산 (2.0 mL, 34 mmol)을 디클로로에탄 (50 ml)에 용해하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (7.2 g, 34 mmol)를 1시간에 걸쳐 3개의 동등한 분획으로 첨가하고, 이것을 14시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (25 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여, 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 오일을 수득하였다. 중간체 부분 (2.5 g, 8.4 mmol)을 디클로로에탄 (50 mL)에 용해하고, 아세톤 (1 mL, 12.6 mmol), 아세트산 (0.75 mL, 12.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.7 g, 12.6 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 상기와 같이 처리하고, 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 중의 1% 내지 5% 2M NH3 구배)로 정제하여, 오일 (2.Og, 86%)을 수득하였다: MS m/z 339 (M+1).
B) 에탄올 (25 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-피페라진카르복실레이트 (0.5 g, 1.55 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10% w/w, 촉매량)을 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시킨 다음, 고진공 하에 두어, 적색 오일을 수득하였다. 에탄올 (50 mL) 중의 페닐메틸 N-(1-메틸에틸)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)글리시네이트 (0.575 g, 1.7 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10% w/w, 촉매량)을 수소 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 고진공 하에 두어, 황갈색 고형물을 수득하였다. 중간체를 아세토니트릴 (25 mL)에 용해시키고, 여기에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (0.435 g, 0.1.7 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 아세트산 (50 mL)에 용해시킨 다음, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과하고 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 중의 1% 내지 5% 2M NH3 구배)로 정제하여, 황색 포말 (0.25 g, 32%)을 수득하였다. 상기 포말을 CH2Cl2 (2.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)에 용해하고, 이것을 2시간 동안 교반시키고 농축하였다. 미정제 아민에 디클로로에탄 (5 mL), 37% 포름알데히드 (0.025 mL, 0.37 mmol), 아세트산 (0.025 mL, 0.37 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.78 g, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, NaHCO3 포화 용액 (2.5 mL)을 첨가하고, 15분 동안 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하고, 유기 층을 합한 후에, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하고, 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 상기 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중화하고, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 백색 고형물 (57 mg, 55%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00239
실시예 113: N-(1-메틸에틸)-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00240
N-(1-메틸에틸)-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을, N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1 -피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민과 유사한 방식으로, 1,1-디메틸에틸 4-(2-{[(1-메틸에틸)(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)-1-피페라진카르복실레이트 (0.125 g, 0.25 mmol)로부터 탈보호, 및 아세톤 (0.025 mL, 0.37 mmol)을 사용한 환원적 아민화에 의해 제조하여, 백색 고형물 (0.035 g, 31% 수율)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00241
Figure 112007017501432-PCT00242
실시예 114: N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00243
A) 에탄올 (50 ml) 중의 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린 (0.7 g, 3.0 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10% w/w, 70 mg)을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축한 후에, 고진공하에 두어, 적색 오일을 수득하였다. 상기 중간체를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해하고, 여기에 아세트산 (0.68 mL, 4.5 mmol), 2-메틸-N-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}알라닌 (1.9 g, 4.5 mmol) 및 비스(2-옥소-3- 옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (1.15 g, 4.5 mmol)를 첨가하여, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 아세트산 (10 mL)으로 희석시킨 다음, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 중의 1% 내지 5% 2M NH3 구배)로 정제하여, 황색 포말 (0.74 g, 60%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00244
B) N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로, 페닐메틸 {1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}카르바메이트 (0.73 g, 1.79 mmol)로부터 탈보호, 및 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논 (263 mg, 1.79 mmol)을 이용한 환원적 아민화에 의해 제조하여, 백색 고형물 포말 (0.18 g, 24%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00245
실시예 115: N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00246
N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}- 5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을, [2-(디메틸아미노)에틸]메틸(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민과 유사한 방식으로, N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.17 g, 0.4 mmol) 및 포름알데히드 (37% 수용액, 0.05 mL, 0.6 mmol)로부터 제조하여, 백색 고형물 (0.45 g, 26%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00247
실시예 116: N-({4-[4-(아미노아세틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00248
N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-IH-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.05 g, 0.1 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (0.037 g, 0.14 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민 (28 mL, 0.16 mmol) 및 N-Boc-글리신 (0.025 g, 0.14 mmol)을 아세토니트릴 (3mL)에 용해하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고, 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 이 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중화한 후에, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 오일을 수득하였다. 상기 오일을 디옥산 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 5N HCl에 용해하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 상기 방법에 따라 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고형물 (0.025 g, 45% 수율)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00249
실시예 117: N-메틸-N-({4-[4-(2-피리디닐카르보닐)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00250
N-메틸-N-({4-[4-(2-피리디닐카르보닐)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을, N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.05 g, 0.1 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드 (0.037 g, 0.14 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (28 mL, 0.16 mmol) 및 피콜린산 (0.025 g, 0.14 mmol)으로부터 제조하였다. 시약들을 아세토니트릴 (3mL)에 용해하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 상기 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중화시킨 후에, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 백색 고형물을 수득하였다. 오일을 디옥산 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 5N HCl에 용해하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 상기 방법에 따라 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고형물 (0.040 g, 62% 수율)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00251
실시예 118: 에틸 N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트
Figure 112007017501432-PCT00252
디클로로에탄 (0.2 L) 중의 (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐l에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (4.4 g, 15.6 mmol)의 용액에 아세트산 (1.8 mL, 31.2 mmol), 에틸옥소아세테이트 (톨루엔 중의 50%, 6.36 g, 31.2 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (6.6 g, 31.2 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 물 (0.1 L) 및 디클로로메탄 (0.1 L)으로 희석하고, 층들을 분리시킨 후에, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (0% 내지 100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여, 오일 (4.2g 73%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00253
미정제 3차 아민 (2.2 g, 6.0 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여, 투명 오일 (149 mg, 59%)을 수득하였다:
Figure 112007017501432-PCT00254
실시예 119: 에틸 N-메틸-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트
Figure 112007017501432-PCT00255
디클로로에탄 (0.2 L) 중의 에틸 N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트 (0.1 g, 0.42 mmol)의 용액에 아세트산 (0.035 mL, 0.63 mmol), 포름알데히드(37%, 0.01 mL, 0.82 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(134 mg, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 용액(0.1 L) 및 디클로로메탄(0.1 L)으로 희석시키고, 층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 생성시켰다(0.27 g, 52%).
Figure 112007017501432-PCT00256
실시예 120: 에틸 N-에틸-N-[(8R)-5.6.7.8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트
Figure 112007017501432-PCT00257
에틸 N-에틸-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트는 에틸 N-메틸-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트를 얻은 방법과 유사하게 제조되어 에틸 N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트 (0.47 g, 2.0 mmol), 아세트산 (0.23 mL, 4.0 mmol), 아세트알데히드 (0.22 mL, 4.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (848 mg, 4.0 mmol)로부터 노란색 오일로 얻어졌다 (0.27g 52%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.54 (1/2ABq, 1H), 3.48 (1/2ABq, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.07 (t, 3H). MS m/z 263 (M+1).
실시예 121 : 에틸 N-프로필-N-[(8R)-5.6.7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트
Figure 112007017501432-PCT00258
에틸 N-프로필-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트는 에틸 N-메틸-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트를 얻은 방법과 유사하게 제조되어 프로필 N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트 (0.47 g, 2.0 mmol), 아세트산 (0.23 mL, 4.0 mmol), 프로피온알데히드 (0.29 mL, 4.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (848 mg, 4.0 mmol)로부터 투명한 오일로 얻어졌다 (0.52 g 95%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.60 (1/2ABq, 1H), 3.40 (1/2ABq, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.48 (quin, 1H), 1.25 (t, 3H), 0.85 (t, 3H). MS m/z 277 (M+1).
실시예 122: 에틸 N-(사이클로프로필메틸-N-[(8R)-5.6.7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트
Figure 112007017501432-PCT00259
에틸 N-(사이클로프로필메틸)-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트는 에틸 N-메틸-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트를 얻은 방법과 유사하게 제조되어 에틸 N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트 (0.47 g, 2.0 mmol), 아세트산 (0.23 mL, 4.0 mmol), 사이클로프로판카바알데히드 (0.3 mL, 4.0 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (848 mg, 4.0 mmol)로부터 투명한 오일로 얻어졌다 (0.44g 76%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.58 (ABq, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.92-1.38 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.44 (ddd, 2H), 0.08 (ddd, 2H). MS m/z 289 (M+1).
실시예 123: N-사이클로프로필-5.6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00260
디클로로에탄 (7 mL)하의 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논 (200 mg, 1.36 mmol) 용액에 사이클로프로필아민 (95 μL, 1.37 mmol), 아세트산 (117 μL, 2.04 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (432 mg, 2.04 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었고, 추가로 95 μL 사이클로프로필아민이 첨가되었다. 혼합물은 다음에 실온에서 15시간 동안 교반되었고, 디클로로메탄으로 희석되었고, 수성 중탄산나트륨으로 추출되었다. 유기층이 분리되었고 물층은 추가적인 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 모아져 마그네슘 설페이트로 건조되었으며, 농축되어 컬럼 크로마토그래피 (0-7.5% 암모늄 히드록사이드-아세토니트릴)에 의해 정제되어 노란색 오일로서 양적인 수율의 N-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.08 (br, 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 0.54 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 3H); MS m/z 189 (M+1).
실시예 124: (8S)-N-메틸-5,6.7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00261
디클로로에탄 (70 mL)하의 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (2.0 g, 7.1 mmol) 용액에 아세트산 (637 mg, 10.6 mmol) 포름알데히드 (37% 수용액, 1.06 mL, 14.2 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.25 g, 10.6 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 1시간 동안 교반되었고, 추가적인 양의 포름알데히드 (37% 수용액, 1.06 mL, 14.2 mmol)가 첨가되었고 상기 반응은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 희석되었고 클로로포름/이소프로판올 (3:1, 2 x 100 mL)로 추출되었다. 모아진 유기 추출물은 나트륨 설페이트로 건조되었고, 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 3차 아민은 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해되었고 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 농축되었고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (200 mL)으로 희석되었으며 클로로포름/이소프로판올 (3:1, 2 x 200 mL)로 추출되고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 아민은 실리카상(0% 내지 10% 메탄올하의 2M NH3/디클로로메탄 증감)에서 정제되어 갈색 오일로서 생성물이 제조되었다 (1.04 g, 90%): 1H-NMR (CDCl3) δ 8.37 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H). MS m/z 163 (M+1).
실시예 125: (8R)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00262
(8R)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 (8R)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.89 g, 3.2 mmol)으로부터 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민과 동일한 1H-NMR 및 MS 데이터와 함께 오일로 얻어졌다 (0.35 g, 53%).
실시예 126: (8S)-N-에틸-5.6.7.8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00263
디클로로에탄 (3 mL)하의 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민 및 6,7-디히드로-8(5H)퀴놀리논 (J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205, 이러한 반응에 대해 참조로서 통합된다)로부터 제조된 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (300 mg, 1.06 mmol) 용액에 아세트산 (96 mg, 1.60 mmol), 아세트알데히드 (2 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (339 mg, 1.60 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 16시간 동안 교반되었고 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석되고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출되고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 3차 아민은 디클로로메탄 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해되었고 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 농축되었고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석되고 클로로포름/이소프로판올 (3:1 , 2 x 50 mL)로 추출되고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 아민은 실리카상(0% 내지 10% 메탄올하의 2M NH3/디클로로메탄 증감)에서 정제되어 갈색 오일로서 생성물이 제조되었다 (145 mg, 78%): 1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). MS m/z 177.17 (M+1).
실시예 127: (8S)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00264
디클로로에탄 (3 mL)하의 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (300 mg, 1.06 mmol) 용액에 아세트산 (96 mg, 1.60 mmol), 프로피온알데히드 (123 mg, 2.12 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (339 mg, 1.60 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 16시간 동안 교반되었고 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석되고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출되고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 3차 아민은 디클로로메탄 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해되었고 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 농축되었고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석되고 클로로포름/이소프로판올 (3:1 , 3 x 50 mL)로 추출되고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 아민은 실리카상(0% 내지 10% 메탄올하의 2M NH3/디클로로메탄 증감)에서 정제되어 갈색 오일로서 생성물이 제조되었다 (121 mg, 60%): 1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 2.87-2.64 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). MS m/z 191.17 (M+1).
실시예 128: (8S)-N-(1-메틸에틸)-5,6 7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00265
디클로로에탄 (1 mL)하의 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (25 mg, 0.16 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 첨가되었고 4시간 동안 교반되었다. 용액은 증발되고 컬럼 크로마토그래피 (0% 내지 10% 메탄올하의 2M NH3/디클로로메탄 증감)에 의해 정제되어 오일상의 생성물이 얻어졌다 1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.50 (br s, 2H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, IH), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H). MS m/z 149 (M+1). (8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민에 메탄올 (1 mL), 아세톤 (25 mL, 0.32 mmol) 및 트리메틸 오르쏘포메이트 (0.55 mL, 0.5 mmol)가 첨가되었다. 반응은 1시간 동안 교반되었고, 다음에 나트륨 보로히드라이드 (20 mg, 0.5 mmol)가 천천히 첨가되고 1시간 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO3 (2 mL)의 용액 및 EtOAc (5 mL)가 첨가되었고 층들이 분리되었다. 수용성 층은 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출되었고, 상기 층들은 모아져 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고, 농축되고 컬럼 크로마토그래피 (0% 내지 10% 메탄올하의 2M NH3/디클로로메탄 증감)에 의해 정제되어 투명한 오일의 생성물이 얻어졌다 (10 mg, %): 1H-NMR (CDCl3) δ 8.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.04 (sept, 1H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.24 (br s, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H) 1.17 (d, 6H). MS m/z 191.17 (M+1).
실시예 129: (8S)-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00266
디클로로에탄 (3 mL)하의 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (300 mg, 1.06 mmol) 용액에 아세트산 (96 mg, 1.60 mmol), 벤즈알데히드 (225 mg, 2.12 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (339 mg, 1.60 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 16시간 동안 교반되었고 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석되고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출되고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 3차 아민은 디클로로메탄 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해되었고 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응은 농축되었고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 희석되고 클로로포름/이소프로판올 (3:1 , 3 x 50 mL)로 추출되고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 정제되지 않은 아민은 실리카상(0% 내지 10% 메탄올하의 2M NH3/디클로로메탄 증감)에서 정제되어 투명한 오일로서 생성물이 제조되었다 (149 mg, 59%): 1H-NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H). MS m/z 239.17 (M+1).
실시예 130: N-메틸-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신
Figure 112007017501432-PCT00267
(8S)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.55 g, 3.1 mmol), 브로모 벤질아세테이트 (0.65 g, 2.8) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.1 mmol)이 CH2Cl2 (25 mL)에 용해되었다. 반응은 실온에서 14시간 동안 교반되었고, 포화된 NaHCO3 (10 mL)로 희석되고, 층들은 분리되고, 수용성 층은 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출되고, 상기 층은 모아지고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피 (0% 내지 10% 메탄올하의 2M NH3/디클로로메탄 증감)의 정제에 의해 오일이 얻어졌다. 상기 오일은 에탄올 (25 mL)에 용해되고, 탄소상의 팔라듐 (10% w/w, 5.0 mg)이 첨가되고 상기 반응은 수소 기압하에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 셀라이트를 통해 여과되었고, 농축되고, 진공하에 방치하여 그을린 색의 고체가 얻어졌다 (0.6 g 82%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.41 (1/2ABq, 1H), 3.24 (1/2ABq, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). MS m/z 221 (M+1).
실시예 131 : N-에틸-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신
Figure 112007017501432-PCT00268
N-에틸-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신은 N-메틸-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 (8S)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.55 g, 2.8 mmol) 및 브로모 벤질아세테이트 (0.65 g, 2.8)로부터 오일로 얻어졌다 (0.6 g, 70%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.40 (1/2ABq, 1H), 3.28 (1/2ABq, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.05 (t, 3H). MS m/z 235 (M+1).
실시예 132: N-프로필-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신
Figure 112007017501432-PCT00269
N-프로필-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신은 N-메틸-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 (8S)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.55 g, 2.7 mmol) 및 브로모 벤질아세테이트 (0.65 g, 2.8 mmol)로부터 오일로 얻어졌다 (0.5 g, 53%). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.53 (ABq, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 0.79 (t, 3H). MS m/z 249 (M+1).
실시예 133A: (8R)-N-메틸-N{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00270
THF/메탄올/물 (5 mL/5 mL/5 mL/)하의 에틸 N-메틸-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트 (550 mg, 1.6 mmol)용액에 리튬 히드록사이드 (192 mg, 8 mmol)가 첨가되었고, 14시간 동안 교반되었으며, 감압하에서 증발되어 흰색 고체를 남겼다. (8R)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 상기 정제되지 않은 산 및 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민 (330 mg, 1.6 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (814 mg, 3.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.4 mmol)으로부터 N-메틸-N-{[5-({4-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1-피페리디닐}카보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 흰색 고체로 얻어졌다 (110 mg, 17%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.2 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 4.04 (ABq, 2H), 3.93 (t, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 1H). MS m/z 391.1 (M+1).
실시예 133B: (8S)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00271
(8S)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 여기서 언급된 유사한 형태로 제조되었다. 1H-NMR 및 MS는 (8R)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민의 그것과 동일하다.
실시예 134: (8R)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00272
(8R)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 (8R)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 에틸 N-에틸-N-[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트 (273 mg, 1.0 mmol)로부터 흰색 고체로 얻어졌다 (75 mg, 20%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.52-3.40 (m, 6H), 3.23-3.07 (m, 1H), 2.87- 2.62 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 1H), 0.97 (t, 3H). MS m/z 405 (M+1).
실시예 135: (8S)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00273
(8S)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 여기에서 언급된 환원적 아민화를 통한 방법과 유사하게 제조되어 (8S)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카바알데히드로부터 흰색 고체가 얻어졌다 (40 mg, 38%). 1H-NMR 및 MS 데이터는 (8R)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민의 그것과 동일하다.
실시예 136: (8R)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)-N-프로필-5,6,7.8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00274
(8R)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 (8S)-N-(I-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 (8R)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.05 mg, 0.26 mmol) 및 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카바알데히드 (0.1 g, 0.39 mmol)로부터 흰색 고체가 얻어졌다 (25 mg, 23%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.13-3.94 (m, 3H), 3.55-3.44 (m, 4H), 2.89-2.60 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 2H), 0.76 (t, 3H). MS m/z 419 (M+1).
실시예 137: (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00275
(8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 (8S)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.025 mg, 0.13 mmol) 및 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2- 카바알데히드 (0.05 g, 0.2 mmol)로부터 흰색 고체가 얻어졌다 (16 mg, 29%): 1H-NMR 및 MS 데이터는 (8R)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민의 그것과 동일하다..
실시예 138: (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00276
메탄올 (3 mL)하의 (8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (25 mg, 0.16 mmol) 용액에 아세톤 (25 mL, 0.33 mmol) 및 트리메틸오르쏘포메이트 (55 mL, 0.55 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 1시간 동안 교반되었고 나트륨 보로히드라이드 (0.02 g, 0.55 mmol)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 1시간 동안 교반되었고, 수성 중탄산나트륨 (2 mL)이 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 중간체는 증발되고 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 증감)를 사용하여 정제되었다. 원하는 부분은 모아지고 용액이 포화될 때까지 NaCl이 첨가되며, 중성화되고 EtOAc (5 x 20 mL)로 추출되었다. 유기층은 모아지고, Na2SO4로 건조되고, 여과되고 농축되어 오일이 얻어졌다. 중간체는 디클로로에탄 (5 mL)에 용해되었고, 아세트산 (15 mL, 0.25 mmol) 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카바알데히드 (0.06 g, 0.25 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (50 g, 0.25 mmol)가 첨가되었고, 상기 반응은 12시간 동안 교반되었으며 포화된 NaHCO3 (5 mL)가 첨가되고 15분 동안 교반되었다. 물층은 분리되었고 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출되었으며 유기층은 모아지고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되고 농축되었다. 상기 생성물은 상술한 바와 같이 정제되어 짙은 흰색 고체가 얻어졌다 (20 mg, 28%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.1 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.47 (S, 1H), 4.08 (1/2ABq, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.98 (1/2ABq, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.00 (sep, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.58 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.98 (d, 3H). MS m/z 419 (M+1).
실시예 139: (8R)-N-(사이클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00277
(8R)-N-(사이클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 (8R)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 에틸 N-(사이클로프로필메틸)-N-[(8R)-5,6,7,8- 테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트 (650 mg, 2.3 mmol)로부터 흰색 고체가 얻어졌다 (60 mg, 6%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.56-8.55 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.91-2.63 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 8H), 2.34-2.10 (m, 4H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 1H), 0.90-0.77 (m, 1H), 0.33-0.30 (m, 2H), 0.04-0.02 (m, 2H). MS m/z 431 (M+1).
실시예 140: (8S)-N-(사이클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00278
(8S)-N-(사이클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 여기에서 언급된 환원적 아민화를 통한 방법과 유사하게 제조되어 (8S)-N-(사이클로프로필메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (25 mg, 0.13 mmol) 및 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카바알데히드 (0.05 g, 0.2 mmol)로부터 흰색 고체가 얻어졌다 (20 mg, 35%). 1H-NMR 및 MS 데이터는 (8R)-N-(사이클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민의 그것과 동일하다.
실시예 141 : (8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00279
A) 3-클로로 2-나이트로아닐린 (0.25 g, 1.4 mmol) 및 (8aR)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (0.5 g, 4.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.75 mL, 4.0 mmol)이 DMF (2 mL)에 용해되고, 상기 반응 혼합물은 130℃에서 4시간 동안 가열되었다. 반응은 냉각되었고, 농축되고 컬럼 크로마토그래피 (1% 내지 10% 메탄올하의 2M NH3/디클로로메탄 증감)에 의해 정제되어 적색 고체가 얻어졌다 (0.2 g, 54%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.09 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.83 (br s, 2H), 5.74 (s, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.79 (t, 1H), 2.18-1.94 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.26 (m, 1H).
B) 3-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-2-나이트로아닐린 (0.55 g, 0.2 mmol) 및 탄소상의 팔라듐 (10% w/w, 5.0 mg)이 에탄올 (10 mL)에 용해되었고 수소 분위기하에서 4시간 동안 교반되었다. 반응은 셀라이트를 통해 여과되고, 농축되고, 진공하에서 방치되었으며 생성된 디아민은 정제없이 사용되었다. 이러한 디아민 및 N-메틸-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신은 아세토니트릴, N,N-디이소프로필에틸아민, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드와 화합되고, 실온에서 12시간 동안 교반되었다. 반응은 농축되고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었다. 유기상은 포화된 NaHCO3 (5 mL)로 세척되고, 분리되며 물층은 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출되었다. 유기 추출물이 모아졌고, 나트륨 설페이트로 건조되고, 여과되고 농축되어 갈색 용액이 얻어졌다. 이러한 갈색 용액은 여기서 언급된 방법과 유사하게 벤즈이미다졸에 대한 고리화 반응에 영향을 주기 위해 아세트산으로 처리되었다. 여기서 언급된 프로토콜에 따라 농축 및 역상 HPLC에 의한 정제에 의해 오렌지색 고체가 얻어졌다 (20 mg, 24%): 1H-NMR (CD3OD) δ 8.53 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.01-3.80 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.05-2.59 (m, 6H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.15-1.76 (m, 6H), 1.64-1.54 (m, 1H). MS m/z 417 (M+1).
실시예 142: (8S)-N-에틸-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00280
(8S)-N-에틸-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 (8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻은 방법과 유사하게 제조되어 3-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-2-나이트로아닐린 (0.55 g, 0.2 mmol) 및 N-에틸-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리신으로부터 오렌지색 고체를 얻었다 (20 mg, 23%). 1H-NMR (CD3OD) δ 8.54 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.29-7.13 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.13-3.82 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.06-2.38 (m, 9H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.13-1.89 (m, 5H), 1.81-1.54 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). MS m/z 431 (M+1).
실시예 143: (8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00281
(8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 (8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 얻는 방법과 유사하게 제조되어 그을린 색의 고체가 얻어졌다 (50 mg, 56%). 1H-NMR (CD3OD) δ 8.55 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.18 (t, 1H), 4.07 (ABq, 2H), 4.06-3.80 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.05-2.53 (m, 7H), 2.44-2.25 (m, 3H), 2.13-1.89 (m, 5H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.74 (t, 3H). MS m/z 445 (M+1).
실시예 144: (8S)-N-메틸-N-({4-[(1R,5R)-7-메틸-3,7-디아자사이클로[3.3.1]논-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00282
A) 1,1-디메틸에틸(1S,5S)-7-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-3,7-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트는 여기서 언급된 방법과 유사하게 제조되어 페닐메틸 N-메틸-N-[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]글리시네이트 (0.055 g, 0.2 mmol) 및 1,1-디메틸에틸(1S,5S)-7-(3-아미노-2-나이트로페닐)-3,7-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (0.1g, 0.2 mmol)로부터 그을린 색의 고체가 얻어졌다 (110 mg, 71%): 1H-NMR (CD3OD) δ 8.54-8.47 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.19-4.00 (m, 4H), 3.31-2.82 (m, 5H), 2.38-1.95 (m, 9H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.09 (s, 9H). MS m/z 517 (M+1).
(B) 1,1-디메틸에틸(1S,5S)-7-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]-3,7-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-카복실레이트 (100 mg, 0.2 mmol)는 디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해되고 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 정제되지 않은 아민에 디클로로에탄 (5 mL), 37% 포름알데히드 (0.02 mL, 0.30 mmol), 아세트산 (0.02 mL, 0.30 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.60 g, 0.30 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반되었으며, 포화된 NaHCO3 (2.5 mL)의 용액이 첨가되고 15분 동안 교반되었다. 층들은 분리되었고 물층은 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출되며, 유기층은 모아지고, Na2SO4로 건조되고, 여과되고, 농축되며 역상 HPLC (0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 증감)를 사용하여 정제되었다. 원하는 부분을 모으고, 용액이 포화될 때까지 NaCl을 첨가하고, 중성화하고, EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하였으며, 유기층을 모으고, Na2SO4로 건조하고, 여과되고 농축되어 흰색 고체가 얻어졌다 (20 mg, 24%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.44-8.43 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 3H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.05-1.58 (m, 5H).
실시예 145: N-시클로프로필-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00283
디클로로에탄(5 ml) 중 N-시클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.075 g, 0.4 mmol)의 용액에 아세트산(0.035 ml, 0.6 mmol), 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드(0.15 g, 0.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.13 g, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 12 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(5 ml)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, CH2Cl2(3×5 ml)로 추출하고, 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하였다. 요망되는 분획물을 합치고, NaCl을 용액이 포화될 때까지 첨가하고, 중화시키고, EtOAc(5×20 ml)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고형물(30 mg, 18%)을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.51 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.27-7.12 (m, 3H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 4H), 2.99-2.74 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.21 (m, 3H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.89-1,73 (m, 1H), 0.40-0.10 (m, 3H), 0.04-0.11 (m, 1H). MS m/z 417.28 (M+1).
실시예 146: (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시}페닐]에틸}-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00284
(8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.175 g, 0.6 mmol)의 용액에 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드(0.1 g, 0.4 mmol) 및 아세트산(0.035 ml, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.13 g, 0.6 mmol)를 1 시간에 걸쳐 두 부분으로 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(25 ml)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, CH2Cl2(3×5 ml)로 추출하고, 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배)로 정제하여 갈색 오일(0.11 g, 54%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.23 (br s, 1H) 8.54 (d, 1H) 7.45 (t, 3H) 7.17 (dd, 1H) 7.07 (d, 1H) 6.94 (t, 1H) 6.81 (d, 2H) 6.39 (d, 1H) 4.69 (dd, 1H) 3.89-3.96 (m, 1H) 3.74-3.90 (m, 2H) 3.68 (s, 3H) 3.32-3.51 (m, 4H) 2.62-2.79 (m, 1H) 2.52-2.62 (m, 1H) 2.41-2.48 (m, 4H) 2,20 (s, 3H) 2.07-2.17 (m, 1H) 1.70-1.90 (m, 2H) 1.35-1.50 (m, 1H) 1.15 (d, 3H). MS m/z 511 (M+1).
실시예 147: (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00285
디클로로에탄(10 ml) 중 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.25 g, 0.88 mmol)의 용액에 아세트산(0.075 ml, 1.3 mmol), [(페닐메틸)옥시]아세트알데히드(0.135 ml, 1.3 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.28 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화수용액(10 ml)으로 희석시키고, CH2Cl2(3×10 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 3차 아민을 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 10% 메탄올/디클ㄹ로메탄 중 2M NH3 구배)로 정제하여 아민을 수득하였다. 디클로로에탄(5 ml), 아세트산(0.035 ml, 0.6 mmol), 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드(0.15 g, 0.6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.13 g, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3(25 ml)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, CH2Cl2(3×5 ml)로 추출하고, 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하였다. 요망되는 분율을 합치고, NaCl을 용액이 포화될 때까지 첨가하고, 중화시키고, EtOAc(5×20 ml)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고형물(25 mg, 5%)을 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.3 (br s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.31-7.21 (m, 6H), 6.99 (m, 2H), 6.49 (dd, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.20 (1/2ABq, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.04 (1/2 ABq, 1H), 3.47 (m, 6H), 3.37-3.33 (m, 4H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.92-2.71 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 1H). MS m/z 511 (M+1).
실시예 148: 2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올
Figure 112007017501432-PCT00286
(8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.034 g)을 CH2Cl2(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배)로 정제하여 (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 수득하였다.
아민의 일부(0.025 g, 0.06 mmol)를 디클로에탄(2 ml)에 용해시키고, {[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드(0.017 g, 0.1 mmol), 아세트산(0.005 ml, 0.1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.025 g, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화수용액(10 ml)으로 희석시키고, CH2Cl2(3×10 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 3차 아민을 THF(2 ml) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드(1.0 M, 0.25 ml)에 용해시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 크로마토그래피(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하였다. 요망되는 분율을 동결건조하여 백색 고형물의 트리플루오로아세테이트 염(25 mg, 58%)을 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.86 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 4H), 3.29-3.18 (m, 3H), 3.04 (dd, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 1H). MS m/z 421 (M+1).
실시예 149: 3-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올
Figure 112007017501432-PCT00287
3-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일l메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올을 (8S)-N-{[4-(4-메틸-1 -피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.025 g, 0.06 mmol) 및 3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}프로판알 (0.019 g, 0.1 mmol)로부터 2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노)에탄올과 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(20 mg, 45%)을 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.92 (br a, 1H), 8,53(d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.54 (dd, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 3H). MS m/z 435(M+1).
실시예 150: (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00288
(8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.05 g, 0.12 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.02 ml, 0.2 mnol)로부터 2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올과 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(50 mg, 60%)을 수득하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.92 (br s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.27-7.15 (m, 6H), 6.75 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.34 (1/2ABq, 1H), 4.22 (1/2ABq, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.91 (ABq, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 1H). MS m/z 467 (M+1).
실시예 151: 1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-{({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트
Figure 112007017501432-PCT00289
N,N-디메틸포름아미드(50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-{2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트(3.69 g, 7.93 mmol)의 용액에 요오도메탄(1.35 g, 0.88 ml, 9.52 mmol) 및 세슘 카보네이트(3.88 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 물질을 실리카(20% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제하여 황색 고형물의 두 이성질체를 제공하였다.
1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트 (1.20 g, 32%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.36-7.31 (m, 5H), 7.19 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.42-3.39 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트 (1.32 g, 36%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7.49 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.69 (d, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.89-2.83 (m, 2H)1.48 (s, 9H).
실시예 152: N-메틸-N-{[1-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7.8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00290
A) 에탄올(50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트(86 mg, 0.18 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% w/w, 촉매량)의 용액을 수소 분위기 하에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축하여 1차 아민을 제공하였다. 미정제 아민, 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(26 mg, 0.18 mmol), 아세토산(촉매량), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(57 mg, 0.27 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고, 분리하고, 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC(0% 내지 75% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트(30 mg, 28%, 맑은 오일)를 제공하였다: 1 H-NMR (CDCl3) δ 8.61 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
B) 1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트 비스(트리플루오로아세테이트)(30 mg, 0.05 mmol)를 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 디클로로에탄에 용해시키고, 포름알데히드(37% 수용액, 18 ㎕, 0.24 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 75% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하여 생성물 및 개시 아민의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 디클로로에탄에 용해시키고, 포름알데히드(37% 수용액, 18 ㎕, 0.24 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(51 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 75% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하였다. 얻어진 생성물이 출발 물질을 함유하기 때문에, 아민을 디클로로에탄(3 ml)에 용해시키고, 포름알데히드(37% 수용액, 18 ㎕, 0.24 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(51 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 이용하여 정제하고 물로부터 동결건조하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 생성물(23 mg, 62%, 엷은 황갈색 고형물)을 제공하였다: 1H-NMR (CD30D) δ 8.55 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.83-4,79 (m, 1H). 4.67 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 423-4.19 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.20-3,13 (m, 2H), 2.97-2.78 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H). MS m/z 405.23 (M+1).
실시예 153: N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00291
A) 에탄올(50 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(100 mg, 0.21 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% w/w, 촉매량)을 수소 분위기하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 1차 아민을 제공하였다. 미정제 아민, 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(31 mg, 0.21 mmol), 아세트산(촉매량) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(68 mg, 0.32 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 분리하고, 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC(0% 내지 70% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조하여 3차-부틸 4-{1-메틸-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(79 mg, 53%)를 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.81 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.36-4.31 (m, 2H), 3.40-2.85 (m, 8H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
B) 3차-부틸 4-{1-메틸-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트 비스(트리플루오로아세테이트)를 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 미정제 아민, 포름알데히드(37% 수용액, 49 ㎕, 0.63 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(134 mg, 0.63 mmol)를 디클로로에탄(3 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하였다. 아민을 디클로로에탄(3 ml) 및 포름알데히드(37% 수용액, 49 ㎕, 0.63 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(134 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(12 mg, 15%, 황갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 1.95-1.87 (m,1H). MS m/z 405.26 (M+1).
실시예 154: N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00292
A) 에탄올(100 ml) 중 1,1-디메틸에틸 4-{1-메틸-2-[({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(Boc 보호된 페닐메틸 {[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}카르바메이트)(1.36 g, 2.83 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% w/w, 촉매량)을 수소 분위기하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축하여 1차 아민을 제공하였다. 미정제 아민, 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(416 mg, 2.83 mmol), 아세트산(255 mg, 4.25 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(900 mg, 4.25 mmol)를 1,2-디클로로에탄(50 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(50 ml)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(100 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하고, 분리하고, 유기상을 나트륨 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카(1% 내지 10% 메탄올/디클로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 3차-부틸 4-{1-메틸-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(1.09 g, 81%)를 황갈색 폼으로 제공하였다: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.37 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 4H), 2.88-2.72 (m, 4H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H). MS m/z 477.23 (M+1).
B) 3차-부틸 4-{1-메틸-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(150 mg, 0.31 mmol), 아세트산(28 mg, 0.47 mmol), 아세트알데히드(20 mg, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(100 mg, 0.47 mmol)를 디클로로에탄(3 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석시키고, 중탄산나트륨(20 ml)으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 아민을 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축하고, 디클로로메탄(20 ml)으로 희석시키고, 다시 농축하고, 진공하에서 2 시간 동안 건조하였다. 미정제 아민, 아세트산(28 mg, 0.47 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 35 ㎕, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(100 mg, 0.47 mmol)를 디클로로에탄(3 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(201 mg, 85%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 6H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.18 (t, 3H). MS m/z 419.20 (M+1).
실시예 155: N-{[1-메틸-7-{4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00293
3차-부틸 4-{1-메틸-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(150 mg, 0.31 mmol), 아세트산(28 mg, 0.47 mmol), 프로프리온알데히드(27 mg, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(100 mg, 0.47 mmol)를 디클로로에탄(3 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(20 ml)으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 아민을 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(1 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축하고, 디클로로메탄(20 ml)으로 희석시키고, 다시 농축하고, 진공하에서 2 시간 동안 건조하였다. 미정제 아민, 아세트산(28 mg, 0.47 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 35 ㎕, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(100 mg, 0.47 mmol)를 디클로로에탄(3 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(192 mg, 80%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.79 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.36 (d, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 5H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.06-1.84 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). MS rn/z 433.27 (M+1).
실시예 156: N-(시클로프로필메틸)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일l메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00294
3차-부틸 4-{1-메틸-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(150 mg, 0.31 mmol), 아세트산(28 mg, 0.47 mmol), 시클로프로필카르복스알데히드(33 mg, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(100 mg, 0.47 mmol)를 디클로로에탄(3 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(20 ml)으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 아민을 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(1 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축하고, 디클로로메탄(20 ml)으로 희석시키고, 다시 농축하고, 진공하에서 2 시간 동안 건조하였다. 미정제 아민, 아세트산(28 mg, 0.47 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 35 ㎕, 0.47 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(100 mg, 0.47 mmol)를 디클로로에탄(3 ml)에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 60% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(164 mg, 67%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.32 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 5H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 0.98-0.97 (m, 1H), 0.38-0.35 (m, 2H), 0.20-0.09 (m, 2H). MS m/z 445.24 (M+1).
실시예 157: 3차-부틸 4-{2-[(아세틸옥시)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트
Figure 112007017501432-PCT00295
A) 3-클로로 2-니트로아닐린(1.0 g, 5.8 mmol) 및 1-boc-피페라진(5.0 g, 26.8 mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민(2.25 g, 3.0 ml, 17.4 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 130℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축하고, 실리카(10% 내지 40% 에틸아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제하여 3차-부틸 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-피페라진카르복실레이트(1.58 g, 85%)를 붉은색 고형물로서 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.85 (br s, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
B) 3차-부틸 4-(3-아미노-2-니트로페닐)-1-피페라진카르복실레이트(21.5 g, 66.7 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% w/w, 촉매량)을 에탄올(500 ml)에 용해시키고, 반응물을 수소 분위기하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카(2% 내지 20% 메탄올/디크로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 3차-부틸 4-(2,3-디아미노페닐)-1-피페라진카르복실레이트(17.5 g, 90%)를 갈색 고형물로서 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.39-6.32 (m, 2H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.44 (br s, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.48-3.41 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 4H), 9.28 (s, 9H).
C) 3차-부틸 4-(2,3-디아미노페닐)-1-피페라진카르복실레이트(17.0 g, 58.2 mmol), 아세톡시아세트신(6.36 g, 53.9 mmol), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(19.1 g, 74.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(11.6 g, 89.9 mmol)을 아세토니트릴(300 ml)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 150 ml까지 농축하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석시켰다. 유기상을 물(200 ml)로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(200 ml) 및 클로로포름/이소프로판올(3:1, 300 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 갈색 고형물로 농축하였다. 미정제 아미드를 아세트산(100 ml)에 용해시키고, 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄(200 ml)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(200 ml)으로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하고, 유기 추출물을 합치고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 붉은색 오일성 폼으로 농축하였다. 미정제 아세테이트를 실리카(1% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 생성물(17.10 g 78%)을 붉은색 폼으로 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.55-3.36 (m, 8H), 2.09 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
실시예 158: 3차-부틸 4-{2-[(아세틸옥시)메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트 및 3차-부틸 4-{2-[(아세틸옥시)메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트
Figure 112007017501432-PCT00296
N,N-디메틸포름아미드(20 ml) 중 3차-부틸 4-{2-[(아세틸옥시)메틸]-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트(1.16 g, 3.10 mmol), 세슘 카보네이트(1.52 g, 4.65 mmol) 및 요오도메탄(528 mg, 3.72 mmol)의 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 상들을 분리하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카(0% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배) 상에서 정제하여 붉은색 고형물의 생성물을 제공하였다. 구조적 할당은 H-nOe에 의해 확인하였다: 3차-부틸 4-{2-[(아세틸옥시)메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일}-1-피페라진카르복실레이트(570 mg, 48%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7.20 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65-6.60 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.20. (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS m/z 389 (M+1).
3차-부틸 4-{2-[(아세틸옥시)메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(494 mg, 41%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.19-4.10 (m, 5H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). MS m/z 389 (M+1).
실시예 159: (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00297
A) 메탄올(100 ml) 중 3차-부틸 4-{2-[(아세틸옥시)메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일}-1-피페라진카르복실레이트(3.8 g, 9.8 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 3차-부틸 4-[2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(3.2 g, 95%)를 엷은 황갈색 폼으로 제공하였다: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.30 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.49 (t, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS m/z 347 (M+1).
B) 아세토니트릴(200 ml) 중 3차-부틸 4-[2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(1.0 g, 2.9 mmol) 및 망간 디옥사이드(85% w/w, 2.95 g, 29 mmol)의 슬러리를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 60℃에서 가열하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 추가의 가열된 아세토니트릴(200 ml)로 린싱하였다. 여과물을 농축하여 3차-부틸 4-(2-포르밀-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(820 mg, 82%)를 오렌지색 폼으로 제공하였다: 1H-NMR (CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.51 (s, 3H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS m/z 345 (M+1).
C) 디클로로에탄(10 ml) 중 3차-부틸 4-(2-포르밀-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(165 mg, 0.48 mmol)의 용액에 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(89 mg, 0.55 mmol), 아세트산(43 mg, 0.72 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(153 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카(1% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 3차-부틸 4-[1-메틸-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(194 mg, 82%)를 제공하였다: 1 H-NMR (CD30D) δ 8.36 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.14-4.06 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 4H), 2.91-2.70 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). MS m/z 491.9 (M+1).
D) 디클로로메탄(5 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml) 중 3차-부틸 4-[1-메틸-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(184 mg, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다: 1H-NMR (CD30D) δ 8.76 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 6H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2A4-2.39 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H). MS m/z 391 (M+1).
실시예 160: (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-{4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00298
C) (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 트리플루오로아세테이트 염(260 mg, 0.35 mmol), 아세트산(34 mg, 0.57 mmol), 포름알데히드(37% 수용액, 0.043 ml, 0.57 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(121 mg, 0.57 mmol)를 디클로로에탄(5 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축하고, 메탄올 중 2M NH3로 중성화시키고, 농축하고, 실리카(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 생성물(89 mg, 63%)을 백색 고형물로 제공하였다. 구조적 할당은 NMR에 의해 확인하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.37 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 5H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) δ 157, 153, 146, 143, 140, 136, 134, 130, 122, 121, 115, 113, 62, 54, 53, 52, 45, 31, 28, 26, 21. MS m/z 405 (M+1). HRMS, C24H32N6에 대한 이론치 (M+1): 405.2761. 실험치: 405.2760. 분석값, C24H31N6·0.37H20에 대한 이론치: C 70.10, H 8.02, N 20.44, O 1.44. 실험치: C 70.18, H 8.03, N 20.42.
실시예 161: (8R)-N-메틸-[N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00299
A) 디클로로메탄(1 ml) 중 3차-부틸 4-(2-포르밀-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)-1-피페라진카르복실레이트(50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(49 mg, 0.17 mmol), 아세트산(14 mg, 0.23 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(49 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 3차-부틸 4-[1-메틸-2-({{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(30 mg, 41%)를 제공하였다: 1H-NMR(CD3OD) δ 8.80 (d, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.18-4.06 (m, 3H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.26-2.71 (m, 8H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.49 (s, 9H).
B) 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(1 ml) 중 3차-부틸 4-[1-메틸-2-({{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(30 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 진공하에서 2 시간 동안 건조하였다, 미정제 아민, 포름알데히드(37% 수용액, 15 ㎕, 0.20 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(32 mg, 0.20 mmol)를 디클로로에탄(1 ml)에 용해시키고, 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. 추가의 포름알데히드(37% 수용액, 15 ㎕, 0.20 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(32 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 50% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(8.8 mg, 24%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H). MS m/z 405.40(M+1).
실시예 162: [4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸 아세테이트
Figure 112007017501432-PCT00300
A) 3-클로로 2-니트로아닐린(4.0 g, 23.2 mmol)을 1-메틸 피페라진(20 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축하고, 실리카(5% 내지 20% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린(5.40 g, 99%)을 붉은색 고형물로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 7.13 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
B) 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린(5.40 g, 23.0 mmol) 및 탄소상 팔라듐(10% w/w, 촉매량)을 에탄올(200 ml)에 용해시키고, 반응물을 수소 분위기하에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민(4.60 g, 97%)을 갈색 고형물로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 6.59-6.50 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
C) 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민(2.40 g, 11.6 mmol), 아세톡시아세트산(1.23 g, 10.4 mmol), 비스(2-옥소-3-옥소졸리디닐)포스핀 클로라이드(3.53 g, 13.9 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.80 g, 13.9 mmol)을 아세토니트릴(30 ml)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 미정제 아미드를 아세트산(30 ml)에 용해시키고, 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄 및 메탄올 중 2M NH3로 희석시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 미정제 아세테이트를 실리카(0% 내지 20% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 생성물(2.60 g, 78%)을 붉은색 폼으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 7.22 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.49-3.38 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). MS m/z 289.12 (M+1).
실시예 163: [1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸 아세테이트 및 [1-에틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸 아세테이트
Figure 112007017501432-PCT00301
N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중 [4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸 아세테이트(1.13 g, 3.92 mmol), 세슘 카보네이트(1.92 g, 5.88 mmol) 및 요오도에탄(733 mg, 4.70 mmol)의 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물(50 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×50 ml)로 세척하고, 상을 분리하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카(0% 내지 20% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 백색 고형물의 생성물을 제공하였다:
[1-에틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸 아세테이트 (240 mg, 19%). 1H-NMR (CD3OD): δ 7.45-7,43 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.59 (q, 2H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸 아세테이트 (460 mg, 37%). 1H-NMR (CD3OD) δ 7.22 (t, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
실시예 164: (85)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00302
A) 메탄올(5 ml) 중 [1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸 아세테이트 (150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트(촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 1차 알코올을 제공하였다. 알코올 및 아세토니트릴(10 ml) 중 망간 디옥사이드(85% w/w, 484 mg, 4.83 mmol)를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 60℃로 가열하고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 셀라이트 패드를 추가 가열된 아세토니트릴로 린싱하고, 여과물을 농축하여 1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드(97 mg, 75%)를 백색 고형물로 제공하였다: 1H-NMR (CDCl3): 10.10 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.05 (q, 2H), 3.18-3.04 (m, 4H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 5H), 1.40 (t, 3H). MS m/z 273.19 (M+1).
B) 디클로로에탄(1 ml) 중 1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드(24 mg, 0.09 mmol), (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(29 mg, 0.18 mmol), 아세트산(촉매량), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(29 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(22.8 mg, 34%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.80 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.63-4.57 (m, 2H), 4.45 (d, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 6H), 3.07-3.04 (m, 5H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.53 (t, 3H). MS m/z 419.23 (M+1).
실시예 165: (8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00303
디클로로에탄(1 ml) 중 1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-카르브알데히드 (24 mg, 0.09 mmol), (8S)-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (43 mg, 0.18 mmol), 아세트산(촉매량), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(30 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(13 mg, 17%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.88 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.64-4.57 (m, 4H), 4.40 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.36-2.17 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.39 (t, 3H). MS m/z 517.29 (M+Na).
실시예 166: (8S)-N-에틸-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00304
디클로로에탄(1 ml) 중 1-에틸-7-(4-메틸-l-피페라지닐)-1H 벤즈이미다졸-2-카르브알데히드 (24 mg, 0.09 mmol), (8S)-N-(에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(43.32 mg, 0.18 mmol), 아세트산(촉매량) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(30 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(1.8 mg, 3%, 백색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD30D) δ 8.77 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.60-4.55 (m, 2H), 4.42 (d, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.62-3.34 (m, 7H), 3.04-2.91 (m, 5H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.49 (t, 3H), 1.15 (t, 3H). MS m/z 455.27 (M+Na).
실시예 167: (8S)-N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00305
A) 디클로로메탄(2 ml) 중 3차-부틸 4-(2-포르밀-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)-1-피페라진카르복실레이트 (60 mg, 0.17 mmol), (8S)-N-에틸-5,6,7,8-테틀히드라-8-퀴놀린아민 (61 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산 (31 mg, 0.51 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(108 mg, 0.51 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 3차-부틸 4-[2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트 (82 mg, 96%)를 제공하였다: 1 H-NMR (CD3OD) 8.39 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.17-4.09 (m, 5H), 3.22-3.08 (m, 4H), 2.90-2.68 (m, 6H), 2.20-2.03 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (t, 3H).
B) 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml) 중 3차-부틸 4-[2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(82 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 미정제 물질을 디클로로에탄(2 ml) 및 포름알데히드(37% 수용액, 26 ㎕, 0.34 mmol)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(72 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(53 mg, 41%, 엷은 황갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 5H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.18 (t, 3H). MS m/z 419.30 (M+1).
실시예 168: (85)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6.7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00306
A) 디클로로메탄(2 ml) 중 3차-부틸 4-(2-포르밀-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)-1-피페라진카르복실레이트 (60 mg, 0.17 mmol), (8S)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드라-8-퀴놀린아민 (65 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산 (31 mg, 0.51 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(108 mg, 0.51 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 3차-부틸 4-[2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트 (121 mg, >99%)를 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) 8.36 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.16404 (m, 5H), 3.26-3.08 (m, 4H), 2.91-2.66 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.41-1.28 (m, 2H), 0.74 (t, 3H).
B) 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml) 중 3차-부틸 4-[2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트(82 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 미정제 물질을 디클로로에탄(2 ml) 및 포름알데히드(37% 수용액, 26 ㎕, 0.34 mmol)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(72 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(8 mg, 6%, 엷은 황갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.77 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 4H), 3.03-2.98 (m, 4H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 0.84 (t, 3H). MS m/z 433.31 (M+1).
실시예 169: (8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00307
디클로로메탄(2 ml) 중 3차-부틸 4-(2-포르밀-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)-1-피페라진카르복실레이트 (60 mg, 0.17 mmol), (8S)-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드라-8-퀴놀린아민 (81 mg, 0.34 mmol) 및 아세트산 (31 mg, 0.51 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(108 mg, 0.51 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카(0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 중 2M NH3 구배) 상에서 정제하여 생산물 (1,1-디메틸에틸 4-[1-메틸-2-({(페닐메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-7-일]-1-피페라진카르복실레이트) 및 출발 물질인 아민의 혼합물을 제공하였다. 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml) 중 혼합물의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 미정제 물질을 디클로로에탄(2 ml) 및 포름알데히드(37% 수용액, 26 ㎕, 0.34 mmol)에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(72 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하고, 역상 HPLC(0% 내지 40% 아세토니트릴/물/0.1% 트리플루오로아세트산 구배)를 사용하여 정제하고, 물로부터 동결건조시켜 생성물(30 mg, 21%, 엷은 황갈색 고형물)을 트리플루오로아세테이트 염으로 제공하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.86 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.09 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H)m 4.55 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.64-3.19 (m, 6H), 3.02 (s, 31-1), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H). MS m/z 481.31 (M+1).
실시예 170: N-{[5-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00308
a) 4-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린
60℃에서 30 ml의 이소프로판올 중 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린(0.50 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(0.31 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 환류하에서 20분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용액을 감압하에서 건조상태로 농축시킨 후에, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 수성 염수(2×)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발에 의해 건조상태로 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 내지 8:2 EtOAc:MeOH의 구배)를 수행하여, 두 성분 혼합물 중 먼저 용리된 성분으로서 0.29 g(51%)의 4-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.24 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 271(M+1).
b) 4-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민
12 ml의 무수 EtOH 중 4-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린(0.12 g, 0.45 mmol) 및 무수 니켈(II) 클로라이드(0.12 g, 0.89 mmol)의 교반된 혼합물에 나트륨 보로히드리드(0.10 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 검은색 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고형물을 제거하고, 여과물을 감압하에서 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄 내지 9:1 디클로로메탄:MeOH 중 2M NH3의 구배)를 수행하여, 84 mg(74%)의 4-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 6.59 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 2H). MS m/z 241(M+1).
c) N-{[5-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
(8R)-N-메틸-N-([4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린아민에 대해 본원에 기술된 과정과 유사한 방식으로, 4-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민(0.12 g, 0.50 mmol)을 N-메틸-N-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)글리신(0.17 g, 0.75 mmol)과 BOP-클로라이드 매개 커플링시킨 후 아세트산 유도 환형화시키고, 역상 HPLC 정제(C8, 40분에 걸쳐 H2O/0.1% TFA 내지 100% MeCN의 구배 용리) 후에 94 mg(44%)의 N-{[5-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 엷은 황색 폼으로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 100℃): δ 12.16 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.45-3.34 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.68 (m, 1H). MS m/z 425(M+1).
실시예 171: N-{[4-클로로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5.6,7.8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00309
a) 6-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린
60℃에서 30 ml의 이소프로판올 중 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린(0.50 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(0.31 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 환류하에서 20분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용액을 감압하에서 건조상태로 농축시킨 후에, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 수성 염수(2×)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발에 의해 건조상태로 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc 내지 8:2 EtOAc:MeOH의 구배)를 수행하여, 두 성분 혼합물 중 나중에 용리된 성분으로서 0.15 g(26%)의 6-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-니트로아닐린을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.31 (d, 1H),p~6.44 (d, 1H), 5.19 (br s, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2:63-2.52 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 271(M+1).
b) N-{[4-클로로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-{[5-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린아민에 대해 본원에 기술된 과정과 유사한 방식으로, 6-클로로-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민(0.15 g, 0.54 mmol)을 세단계로 N-{[5-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린아민로 전환시켜 12% 총수율로 엷은 황색 폼으로서 수득하였다. 1H-NMR (CD3OD): δ 8.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.96 (d, 1H), 3.38-3.24 (br s, 4H), 2.93-2.68 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.11-1.90 (m, 5H), 1.76 (m, 1H). MS m/z 425 (M+1).
실시예 172: N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00310
N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민과 유사한 방식으로 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. 규정되지 않은 입체 중심의 R 및 S 이성질체를 키랄 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다, SFC 조건: Chiralpcel OD-H(3 cm), 1500 psi, 27℃, 2ml/분, 20% 메탄올(0.5% DIPEA):
이성질체 #1: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.96 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.83 (dd, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.29 (m,2H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.84 (d, 3H). MS m/z 405 (M+1). 이성질체 #2: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.02 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (m, 21-9), 2.55 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.80 (d, 3H). MS m/z 405 (M+1),
실시예 173: (2R)-2-[{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄올
Figure 112007017501432-PCT00311
페닐메틸 N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)-L-세리네이트를 N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민와 유사한 방식으로 6,7-디히드로-8-(5H)-퀴놀린과 (L)-세린 벤질 에스테르 및 p-아니스알데히드와의 순차적 환원성 아민화에 의해 부분입체이성질체의 혼합물의 오일로 제조하였다. 중간체를 N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민과 유사한 방식으로 벤질 에스테르의 환원, 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,2-벤젠디아민과의 커플링 및 산촉매화 환형을 통해 페닐메틸 N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)-L-세리네이트를 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다: 1H-NMR (CD30D) δ 8.77 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.59 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H). MS m/z 527 (M+1).
실시예 174: (2R)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)에탄올
Figure 112007017501432-PCT00312
페닐메틸 N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)-L-세리네이트 (0.07 g, 0.13 mmol)를 메틸렌 클로라이드(1 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 RPHPLC로 정제하고, 요망되는 분획물을 본원에서 기술된 바와 같이 중성화시켜 백색 고형물(19 mg, 5%)을 수득하였다: 1H-NMR (CD30D) δ 8.37 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.35 (t, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.72 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 2H). MS m/z 407 (M+1).
실시예 175: (2R)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]에탄올
Figure 112007017501432-PCT00313
(2R)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]에탄올을 (2R)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노)에탄올 (0.01g, 0.02 mmol)로부터 본원에 기술된 유사한 방식으로 포름알데히드(0.003 ml, 0.03 mmol)과의 환원성 아민화를 통하여 제조하여 백색 고형물(0.01, 95%)를 수득하였다: 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 8.47 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.89-2.51 (m, 2H), 2.74 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.77 (m, 1H). MS m/z 421 (M+1).
실시예 176: N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00314
N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (2R)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]에탄올과 유사한 방식으로 O-(페닐메틸)-N-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐)-L-세린으로부터 제조하여 엷은 황색 고형물을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 13.9-13.5 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.17-7.01 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.61 (ABq, 2H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13-1.87 (m, 3H), 1.73-1,60 (m, 1H). MS m/z 511 (M+1).
실시예 177: N-메틸-N-{(1S)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007017501432-PCT00315
N-메틸-N-{(1S)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (2R)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]에탄올과 유사한 방식으로 O-(페닐메틸)-N-{[(페닐메틸)옥시]카르보닐}-L-세린으로부터 제조하여 엷은 황색 고형물을 수득하였다. 분석데이타는 N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민의 것과 동일하였다.
실시예 178: 2-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5 6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올
Figure 112007017501432-PCT00316
(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (0.3 g, 0.58 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-(2-포르밀-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)-1-피페라진카르복실레이트 (0.2 g, 1.3 mmol) 및 아세트산 (0.075 mL, 1.3 mmol)을 디클로로에탄(10 ml)에 용해시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.275 g, 1.3 mmol)을 2 시간에 걸쳐 두번에 걸쳐 첨가하고, 용액을 16 시간 동안 교반하였다. NaHCO3(3 ml)의 포화 용액을 첨가하고, 용액을 15 분 동안 교반하였다. 유기층을 3 ×10 ml로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발하였다. 컬럼 크로마토그래피(1% 내지 5% 메틸렌 클로라이드 중 2N NH3/메탄올)로 정제하여 아민을 수득하였다. {[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드 (0.07 g, 0.39 mmol) 및 일부의 아민(0.125 g, 0.26 mmol)과 환원성 아민화시킨 후 Boc 및 3차-부틸 디메틸 실릴기의 산(4N HCl) 촉매화 분열시켜 아민을 수득하였다. 역상 HPLC로 정제하고 요망되는 분획물을 중화시켜 백색 고형물의 생성물(15 mg, 13%)을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.32 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.11 (ABq, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 6H), 2.82 (m, 5H), 2.70 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.70 (m, 1H). MS m/z 421 (M+1).
실시예 179: 3-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐l아미노)-1-프로판올
Figure 112007017501432-PCT00317
3-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올을 2-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올과 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-(2-포르밀-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)-1-피페라진카르복실레이트 및 3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}프로판알로부터 제조하였다: 1H-NMR (CD300) δ 8.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (ABq, 2H), 4.03, 3.54 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.86 (m, 5H), 2.70 (m, 1H), 2.22 (m, 1H); 2,14-2.05 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1,54-1.49 (m, 1H). MS m/Z 435 (M+1).
실시예 180: 2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올
Figure 112007017501432-PCT00318
(2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올 (0.035 g, 0.08 mmol), 포름알데히드 (0.01 ml, 0.12 mmol), 아세트산 (0.008 ml, 1.2 mmol)을 디클로로에탄(10 ml)에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.275 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3(1 ml)의 포화 용액을 첨가하고, 용액을 5 분 동안 교반하고, 건조상태로 증발시켰다. 역상 HPLC를 정제하고, 요망된느 분획물을 중화시켜 백색 고형물의 생성물(9 mg, 25%)을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.33 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.12 (ABq, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.70 (m, 1H). MS m/z 435 (M+1).
실시예 181: 3-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]methv]}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올
Figure 112007017501432-PCT00319
3-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸}[(8S)-.5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐}아미노}-1-프로판올을 2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올과 유사한 방식으로 3-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올로부터 제조하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (ABq, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H). MS m/z 449 (M+1).
실시예 182: N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
Figure 112007017501432-PCT00320
N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민을 2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올과 유사한 방식으로 페닐메틸 {[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}카르바메이트 및 5,6-디히드로-7H-시클로펜타[b]피리딘-7-온으로부터 제조하여 황갈색 고형물을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.71(d, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.65 (a, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), MS m/z 363 (M+1).
실시예 183: N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
Figure 112007017501432-PCT00321
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민을 N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민으로부터 본원에 기술된 환원성 아민화에 의해 제조하여 백색 고형물을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.43 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.00 (1/2ABq, 1H), 3.83 (1/2ABq, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.77 (dd, 2H), 2.13 (s, 3H). MS m/z 377 (M+1).
실시예 184: N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일l메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민
Figure 112007017501432-PCT00322
N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민을 2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,8,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올과 유사한 방식으로 페닐메틸 {[4-(4-메틸-1 -피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸)카르바메이트 및 5,6,7,8-테트라히드로-9H-시클로헵타[b]피리딘-9-온으로부터 제조하여 백색 고형물을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 7.58 (d, 1H); 7.22 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.72(d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.34 (ABq, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.39 (m, 1H). MS m/z 391 (M+1).
실시예 185: N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민
Figure 112007017501432-PCT00323
N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민을 N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[6]피리딘-9-아민으로부터 본원에 기술된 환원성 아민화로 제조하여 백색 고형물을 수득하였다: 1H-NMR (CD3OD) δ 8.28 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.87 (1/2ABq, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.69 (1/2ABq, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.14 (mn, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.90 (m, 1 N), 1.94 (m, 1H), 1.78 (rn, 2H), 1.47 (m, 1H). MS m/z 405 (M+1).
생물학적 섹션
융합 검정
플라스미드 생성
HIV-1 tat(GenBank Assession No. X07861) 및 rev(GenBank Assession No. M34378)의 완전한 코딩 서열을 G418 및 하이그로마이신 내성 유전자를 각각 함유한 pcDNA3.1 발현 벡터에 클로닝하였다. HIV-1(HXB2 균주) gp160 엔벨로프 유전자(GenBank Assession No. K03455의 뉴클레오티드 베이스 6225-8795)의 완전한 코딩 서열을 플라스미드 pCRII-TOPO에 클로닝하였다. 세개의 HIV 유전자를 추가적으로 CMV 증진제의 전사적 제어하에서 바쿨로바이러스 셔틀 벡터, pFastBacMam1에 삽입하였다. 루시페라제 리포터 유전자에 연결된 돌연변이화된 NFkB 서열을 함유한 pHIV-1 LTR의 구조를 G418 내성 유전자를 함유한 pcDNA3.1을 Nru I 및 Bam HI로 절단하여 CMV 증진제를 제거하므로써 제조하였다. 이후 LTR-luc를 플라스미드 벡터의 Nru I/Bam HI 사이트에 클로닝하였다. 플라스미드를 대장균 균주 DH5-알파에서 증폭시킨 후 플라스미드 제조를 수행하였다. 삽입된 서열의 충실도를 ABI Prism 모델 377 자동화 서열기를 사용하여 이중-나선 뉴클레오티드 서열로 확인하였다.
BacMam 바큘로바이러스 생성
재조합 BacMam 바큘라바이러스를 박테리아 세포-계열 Bac-투-Bac 시스템을 사용하여 pFastBacMam 셔틀 플라스미드로부터 구성하였다. 바이러스를 설정된 프로토콜에 따라 10% 송아지 혈청 및 0.1%(v/v) 플로로닉(pluronic) F-68로 보충된 힌크(Hink's) TNM-FH 살충 매질에서 배양된 Sf9(Spodoptera frugiperda)에서 증식시켰다.
세포 배양
자연적으로 인간 CXCR4를 발현시키는 인간 골육종(HOS) 세포를 FuGENE 6 감염 제제를 이용하여 인간 CCR5, 인간 CD4 및 pHIV-LTR-루시페라제 플라스미드로 감염시켰다. 단일 세포를 단리하고 안정한 HOS(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제) 클론 세포주를 발생시키기 위해 선택 조건하에서 성장시켰다. 세포를 10% 송아지 혈청(FCS), G418(400 ㎍/ml) 푸로마이신(1 ㎍/ml), 마이코페놀산(400 ㎍/ml), 크산틴(250 ㎍/ml) 및 하이포크산틴(13.5 ㎍/ml)으로 보충된 둘베코스 개질된 이글(Dulbeccos modified Eagles) 매질에 유지시켜 LTR-루시페라제, hCCR5 및 hCD4를 각각 발현시키는 세포를 위한 선택 압력을 유지시켰다. 인간 대식세포 포집 수용체(A 부류, 타입 1; GenBank Accession No. D90187)를 발현시키기 위해 안정적으로 감염된 인간 배아 신장(HEK-293)세포를 10% FCS 및 1.5 ㎍/ml 프로마이신을 보충된 DMEM/F-12 매질(1:1)에 유지시켰다. HEK-293 세포에 의한 이러한 수용체의 발현은 조직 배양 처리된 실험용기에 고착시키는 능력을 향상시킨다.
HEK-293 세포의 형질도입
HEK-293 세포를 효소-부재 세포 분해 완충제를 사용하여 수확하였다. 세포를 10% FCS 및 1.5 ㎍/ml이 보충된 DMEM/F-12 매질에 다시 현탁시키고, 계수하였다. 형질도입을 세포에 곤충세포를 함유한 BacMam 바큘로바이러스의 직접 첨가로 수행하였다. 세포를 바큘로바이러스 발현 HIV-1 tat, HIV-1 rev 및 HIV-1 gp160(HXB2 HIV 균주로부터)로 동시에 형질도입하였다. 각각의 바이러스 중 10의 MOI를 기계적으로 세포를 함유한 매질에 첨가하였다. 2 mM 부티르산을 또한 본 단계에서 세포에 첨가하여 형질도입된 세포 중 단백질 발현을 증가시켰다. 세포를 순차적으로 혼합하고 플라스크에서 T225 당 3천만 세포로 시딩하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 24 시간 동안 인큐베이션시켜 단백질을 발현시켰다.
세포/세포 융합 검정 포멧
HEK 및 HOS 세포를 선택된 제제의 첨가하지 않고 2% FCS를 함유한 DMEM/F-12 매질 및 2% FCS를 함유한 DMEM 매질 각각에서 수확하였다. 화합물을 96-웰 CulturPlate 플레이트 상에 100% DMSO 중 1 ㎕ 스폿으로 플레이팅하였다. HOS 세포(50 ㎕)를 먼저 웰에 첨가한 직후 HEK 세포(50 ㎕)를 첨가하였다. 각 세포 타입의 최종 농도는 웰당 20,000 세포였다. 이러한 첨가 후에, 세포를 추가 24 시간 동안 조직 배약 인큐베이터(37℃, 5% CO2/95% 공기)에 방치하였다.
루시페라제 생산물의 측정
24 시간 인큐베이션 후에, 총 세포 루시페라제 활성도를 LucLite Plus 검정 키트(Packard, Meridien, CT)를 사용하여 측정하였다. 상세하게는, 100 ㎕의 이러한 제제를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 혼합하였다. 발광을 Packard TopCount 상에서 읽기 전에 대략 10 분 동안 다크 개조하였다.
작용성 검정
세포 배양
인간 배아 신장(HEK-293) 세포를 상술된 바와 같이 유지시키고 수확하였다. 세포를 96-웰의 어둡고 깨끗한 바닥의 폴리-라이신 코팅된 플레이트에 인간 CXCR4 BacMam(MOI=25) 및 Gqi5 BacMam(MOI=12.5)를 함유하여 총 부피 100 ㎕ 중 웰당 40,000 세포의 농도로 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 24 시간 동안 인큐베이션하여 단백질을 발현시켰다.
작용성 FLIPR 검정
요망되는 인큐베이션 시간 후에, 세포를 프로베니시드를 함유한 50 ㎕의 새로운 혈청 부재 DMEM/F12 매질로 한번 세척하였다.
이후 50 ㎕의 염료 용액을 세포에 첨가하고(Calcium Plus Assay Kit Dye; Molecular Devices), 200 ml의 상기 프로베니시드/BSA 함유 매질에 용해시키고, 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 형광계측 이미지화 프레이트 기록기(Fluorometric Imaging Plate Reader, FLIPR)로 옮겼다. 첨가 후, [Ca2+]의 변화에 대한 화합물의 효과를 시험하여 화합물이 CXCR4 수용체에서 작용제 또는 길항제(블록 SDF-1 알파 활성도에 대한 능력)인지의 여부를 결정하였다. IC50 값을 측정하고, pKb 값을 레프 및 두갈 방정식(Leff and Dougall equation): KB=IC50/((2+([작용제]/EC50 b)1/b-1)(여기서, 농도-반응 곡선[작용제]에 의해 규정된 IC50은 작용제 농도-반응 곡석의 기울기인 작용제 농도-반응 곡선 b에 의해 규정된 EC50을 사용한 길항제의 EC80 농도임)을 사용하여 계산하였다.
HOS HIV-1 감염성 검정
HIV 바이러스 제조
화합물을 두개의 HIV-1 바이러스, M-속성(CCR5 사용한) Ba-L 균주 및 T-속성(CXCR4 사용한) IIIB 균주에 대하여 나타내었다. 둘 모두의 바이러스를 인간 말초혈 림프구에서 증식시켰다. 화합물을, HOS 세포주(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제를 발현시킴)의 감염을 차단하기 위한 능력에 대해 HIV-1 Ba-L 또는 HIV-1 IIIB로 시험하였다. 화합물 세포독성을 또한 바이러스를 첨가하지 않고 시험하였다.
HOS HIV-1 감염성 검정 구성
HOS(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제를 발현시킴)를 수확하고 60,000 세포/ml의 농도로 2% FCS 및 비필수 아미노산을 보유한 둘베코스 개질 이글 매질에 희석시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고(웰 당 100 ㎕), 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 24 시간 동안 방치하였다.
이후, 50 ㎕의 요망되는 약물 용액(최종 농도의 4배)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 1 시간 동안 다시 방치하였다. 인큐베이션 후에 50 ㎕의 희석된 바이러스를 각 웰에 첨가하였다(대략 바이러스 웰 당 2 밀론 RLU). 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 다시 방치하고, 추가 96 시간 동안 인큐베이팅하였다.
이러한 인큐베이션 후에, 바이러스로 감염된 배양물에 대한 종료점을 Steady-Glo 루시페라지 검정 시스템 시약(Promega, Madison, WI)의 첨가 후에 정량화하였다. 세포 생존력 또는 비감염된 배양물을 CellTiter-Glo 형광 세포 생존능력 검정 시스템(Promega, Madison, WI)을 사용하여 측정하였다. 모든 형광 판독을 Topcount 형광 검출기(Packard, Meridien, CT) 상에서 수행하였다.
표 1
Figure 112007017501432-PCT00324
Figure 112007017501432-PCT00325
Figure 112007017501432-PCT00326
Figure 112007017501432-PCT00327
Figure 112007017501432-PCT00328
Figure 112007017501432-PCT00329
Figure 112007017501432-PCT00330
본 발명의 화합물은 요망되는 역가를 나타낸다. 예를들어, 본 발명의 화합물은 요망되는 역가, 예를들어 100 nm 미만를 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 요망되는 pK 프로파일을 제공하는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 화합물은 요망되는 이차적 생물학적 프로파일을 제공하는 것으로 생각된다. HOS 분석에서 활성인 화합물은 또한 융합 분석에서 활성이었다. 화합물은 기술된 분석에서 활성과 세포독성 사이에서 차이를 나타내었다.
본 발명의 다양한 화합물의 활성은 표 2에 포함되어 있다.
표 2
Figure 112007017501432-PCT00331
Figure 112007017501432-PCT00332
Figure 112007017501432-PCT00333
Figure 112007017501432-PCT00334
Figure 112007017501432-PCT00335
Figure 112007017501432-PCT00336
Figure 112007017501432-PCT00337
Figure 112007017501432-PCT00338
Figure 112007017501432-PCT00339
Figure 112007017501432-PCT00340
Figure 112007017501432-PCT00341
Figure 112007017501432-PCT00342
Figure 112007017501432-PCT00343
Figure 112007017501432-PCT00344
Figure 112007017501432-PCT00345
Figure 112007017501432-PCT00346
Figure 112007017501432-PCT00347
Figure 112007017501432-PCT00348
Figure 112007017501432-PCT00349
Figure 112007017501432-PCT00350
Figure 112007017501432-PCT00351
Figure 112007017501432-PCT00352
Figure 112007017501432-PCT00353
Figure 112007017501432-PCT00354
Figure 112007017501432-PCT00355
Figure 112007017501432-PCT00356
Figure 112007017501432-PCT00357
Figure 112007017501432-PCT00358
Figure 112007017501432-PCT00359
Figure 112007017501432-PCT00360
Figure 112007017501432-PCT00361
Figure 112007017501432-PCT00362
Figure 112007017501432-PCT00363
Figure 112007017501432-PCT00364
Figure 112007017501432-PCT00365
Figure 112007017501432-PCT00366
Figure 112007017501432-PCT00367
Figure 112007017501432-PCT00368
Figure 112007017501432-PCT00369
Figure 112007017501432-PCT00370
* "A"는 감염성 분석에 의해 결정되는 경우 100 nM 미만의 활성을 지니는 화합물을 나타낸다.
"B"는 감염성 분석에 의해 결정되는 경우 100 nM 내지 500 nM의 활성을 지니는 화합물을 나타낸다.
"C"는 감염성 분석에 의해 결정되는 경우 500 nM 내지 10 μM의 활성을 지니는 화합물을 나타낸다.
시험 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 사용하였다.
모든 연구는 실험 동물 취급법(NIH publication No. 85-23, revised 1985) 및 동물 사용에 대한 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 정책에 따랐다.
본 발명의 특정 구체예가 본원에 예시되고 상세기 기술되었으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되었고, 어떠한 형태로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어선 안된다. 당업자에게 명백한 변형, 및 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구의 범위에 포함된다.

Claims (69)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    Figure 112007017501432-PCT00371
    상기 식에서,
    t는 O, 1 또는 2이고;
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(O)qR5이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    n은 O, 1 또는 2이고;
    R2는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    R3는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(0)qR5이고, 여기서 p가 0인 경우에 R3는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, - C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    m은 O, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, -RaAy 또는 -Ay이고;
    p는 O 또는 1이고;
    Y는 -NR10-, -0-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 O인 경우에 X는 -N(R10)2가 아니고;
    각각의 Ra는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5으로부터 선택되고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  2. 제 1항에 있어서, -Het가 알킬, -(C=O)알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, t가 0인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, t가 1인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, t가 2인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R이 H 또는 알킬인 화합물.
  7. 제 3항에 있어서, R이 H인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, n이 1이고, R1이 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R2가 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고, R2가 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않은 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R2가 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 알킬인 화합물.
  12. 제 10항에 있어서, R2가 분지쇄 알킬인 화합물.
  13. 제 10항에 있어서, R2가 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고, R2가 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않은 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R3가 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, p가 0인 경우에 R3가 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않은 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R3가 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고, p가 0인 경우에 R3가 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않은 화합물.
  16. 제 14항에 있어서, R3가 H 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고, p가 0인 경우에 R3가 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않은 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R3가 H인 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, R3가 치환되거나 비치환된 알킬인 화합물.
  19. 제 14항에 있어서, R3가 분지쇄 알킬인 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, m이 0인 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, m이 1인 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, R4가 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노인 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, Ra가 알킬, 히드록실 또는 옥소중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌 또는 시클로알킬렌인 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, p가 0이고, X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2인 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2인 화합물.
  27. 제 25항에 있어서, X가 알킬, -(C=O)알킬, 알콕시 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 -Het인 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, 각각의 R이 H이고; R2가 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; R3가 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; p가 0이고; X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이고; Ra가 치환되거나 비치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고; R10가 H 또는 알킬인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, X가 -Het 또는 -RaHet이고, -Het가 하나 이상의 알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
  30. 제 29항에 있어서, -Het가 분지쇄 알킬로 치환된 화합물.
  31. 제 1항에 있어서, p가 1이고; Y가 C(O), -N(R10)-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10CO- 또는 -S(O)qNR10-이고; X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이고; -Het가 알킬, -(C=O)알킬, 알콕시, 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, p가 1이고; Y가 -C(O) 또는 -C(O)NR1O이고; X가 -RaHet 또는 -Het이고; -Het가 하나 이상의 알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
  33. 제 32항에 있어서, -Het가 분지쇄 알킬로 치환된 화합물.
  34. 제 1항에 있어서, -Het가 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸 또는 피리딘인 화합물.
  35. 제 1항에 있어서, 치환기 -(Y)p-X가 하기 화학식(I-A)에서와 같이 도시된 벤즈이미다졸 고리에 위치된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    Figure 112007017501432-PCT00372
    상기 식에서, 모든 변수는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  36. 제 35항에 있어서, 각각의 R이 H이고; R2가 알킬 또는 시클로알킬이고; R3가 알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; p가 0이고; X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이고; Ra가 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고; R10이 H 또는 알킬인 화합물.
  37. 제 35항에 있어서, X가 -Het, -RaHet 또는 HetRaN(R10)2인 화합물.
  38. 제 37항에 있어서, X가 알킬, -(C=O)알킬, 알콕시 또는 히드록실중 하나 이 상으로 치환되거나 비치환된 -Het인 화합물.
  39. 제 38항에 있어서, -Het가 분지쇄 알킬로 치환된 화합물.
  40. 제 1항에 있어서, 하기의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복사미드;
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-1-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노에틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[2-(1-피페리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-({4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[4-({[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
    N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
    N-[2-(메틸아미노)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복사미드;
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-N-메틸-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-메틸-N-({4-[(2-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({4-[(1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[4-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({4-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({4-[3-(1-피롤리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({4-[3-(1-피페리디닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[4-(3-아미노프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-N-3-피롤리디닐-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    N-({4-[(4-아미노-1-피페리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({4-[(3-아미노-1-피롤리디닐)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({4-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    [2-(디메틸아미노)에틸](2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민;
    메틸[2-(메틸아미노)에틸](2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민;
    [2-(디메틸아미노)에틸]메틸(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-일)아민;
    N-메틸-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{1-메틸-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({4-[4-(아미노아세틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({4-[(1R,5R)-7-메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-시클로프로필-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
    3-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
    (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(시클로프로필메틸)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-클로로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[4-클로로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{(1R)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{(1S)-1-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-4-카르복사미드;
    (8R)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
    3-{{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
    2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
    3-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
    N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민;
    N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민; 및
    N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민.
  41. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    N-메틸-N-{[4-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히 드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({4-[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({4-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸- 2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({4-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
    3-{{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
    (8S)-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(시클로프로필메틸)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸 -2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)- 5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
    3-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
    N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민; 및
    N-메틸-N-{[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민.
  42. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(시클로프로필메틸)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[1-에틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-메틸-N-{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올; 및
    3-{{[1-메틸-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올.
  43. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 있어서, 실시예중 어느 하나를 참조로 하여 실질적으로 상기에 정의된 화합물.
  44. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  45. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 있어서, 활성 치료 물질로 사용하기 위한 화합물.
  46. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 있어서, CXCR4의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  47. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건 선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 화합물.
  48. 제 47항에 있어서, 질환 또는 질병이 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 화합물.
  49. 제 47항에 있어서, 질환 또는 질병이 HIV 감염인 화합물.
  50. 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 약제의 제조에서, 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  51. 제 50항에 있어서, 케모카인 수용체가 CXCR4인 화합물의 용도.
  52. HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용 을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  53. 제 52항에 있어서, 질환 또는 장애가 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 화합물의 용도.
  54. 제 52항에 있어서, 질환이 HIV 감염인 화합물의 용도.
  55. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 케 모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 케모카인 수용체가 CXCR4인 방법.
  57. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는 방법.
  58. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하 여, HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  59. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
  60. 제 1항 내지 제 42항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 인간의 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
  61. 제 44항에 있어서, 조성물이 누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스타비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 및 유사한 작용제; 비-누클레오티드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등을 포함함), 예를들어 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼, 올티프라즈, 및 유사한 작용제; 프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 아프레나비르(aprenavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 및 유사한 작용제; 유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스(Helix) 및 유사한 작용제; 통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제; 발아(budding) 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 및 기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 유사한 작용제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물.
  62. 제 60항에 있어서, 치료제가 누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타비딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 및 유사한 작용제; 비-누클레오티드 역전사효소 억제제(항산화 작용을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼, 올티프라즈 등을 포함함), 예를들어 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 및 유사한 작용제; 프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 아프레나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 및 유사한 작용제; 유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스 및 유사한 작용제; 통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제; 발아 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 및 기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 유사한 작용제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  63. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키는 것을 포함하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007017501432-PCT00373
    Figure 112007017501432-PCT00374
    Figure 112007017501432-PCT00375
    상기 식에서,
    t는 1이고;
    각각의 R은 H이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 상기 나타낸 바와 같이, R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 전체에 걸쳐서 치환될 수 있고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(O)qR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
    p는 O 또는 1이고;
    Y는 -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 0인 경우에 X는 -N(R10)2 또는 -RaN(R10)2가 아니고;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, , -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로 알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  64. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007017501432-PCT00376
    Figure 112007017501432-PCT00377
    Figure 112007017501432-PCT00378
    상기 식에서,
    t는 1이고;
    각각의 R은 H이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 상기 나타낸 바와 같이, R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 전체에 걸쳐서 치환될 수 있고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(O)qR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
    p는 O 또는 1이고;
    Y는 -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 0인 경우에 X는 -N(R10)2 또는 -RaN(R10)2가 아니고;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, , -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  65. 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007017501432-PCT00379
    Figure 112007017501432-PCT00380
    Figure 112007017501432-PCT00381
    상기 식에서,
    t는 1이고;
    각각의 R은 H이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 상기 나타낸 바와 같이, R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 전체에 걸쳐서 치환될 수 있고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(O)qR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
    p는 O 또는 1이고;
    Y는 -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 0인 경우에 X는 -N(R10)2 또는 -RaN(R10)2가 아니고;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, , -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  66. 하기 화학식(ⅩⅠ)의 화합물과 산을 반응시켜서 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007017501432-PCT00382
    Figure 112007017501432-PCT00383
    상기 식에서,
    t는 1이고;
    각각의 R은 H이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 상기 나타낸 바와 같이, R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 전체에 걸쳐서 치환될 수 있고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(O)qR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
    p는 O 또는 1이고;
    Y는 -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 0인 경우에 X는 -N(R10)2 또는 -RaN(R10)2가 아니고;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, , -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  67. 하기 화학식(Ⅸ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅹ-A)의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007017501432-PCT00384
    Figure 112007017501432-PCT00385
    Figure 112007017501432-PCT00386
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 상기 나타낸 바와 같이, R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 전체에 걸쳐서 치환될 수 있고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(O)qR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
    p는 O 또는 1이고;
    Y는 -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 0인 경우에 X는 -N(R10)2 또는 -RaN(R10)2가 아니고;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, , -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  68. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(ⅩⅥ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007017501432-PCT00387
    Figure 112007017501432-PCT00388
    Figure 112007017501432-PCT00389
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 상기 나타낸 바와 같이, R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 전체에 걸쳐서 치환될 수 있고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(O)qR5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
    p는 O 또는 1이고;
    Y는 -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 0인 경우에 X는 -N(R10)2 또는 -RaN(R10)2가 아니고;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, , -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  69. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(ⅩⅩ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007017501432-PCT00390
    Figure 112007017501432-PCT00391
    Figure 112007017501432-PCT00392
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알 킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    n은 0, 1 또는 2이고, 상기 나타낸 바와 같이, R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 전체에 걸쳐서 치환될 수 있고;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민이 아니거나, 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
    R3는 H이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
    p는 O 또는 1이고;
    Y는 -NR10-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)2-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고, 여기서 p가 0인 경우에 X는 -N(R10)2 또는 -RaN(R10)2가 아니고;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, , -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로 알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
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