KR20190112047A - Lsd1 억제제 및 그의 제조방법과 용도 - Google Patents

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렐레 자오
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자오구오 첸
찌앤 리
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Abstract

본 발명은 한 종류의 라이신 특이성 히스톤 탈메틸효소(LSD1) 억제제인 시클로프로필아민계 화합물이며, 구체적으로, 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 또한 LSD1 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 용도를 개시하였다.

Description

LSD1 억제제 및 그의 제조방법과 용도
본 출원은 2017년 1월 24일에 제출한 중국특허출원 CN201710060400.5, 2017년 8월 24일에 제출한 중국특허출원 CN201710736745.8 및 2017년 12월 28일에 제출한 중국특허출원 CN201711460525.3의 우선권을 주장하며, 그 내용을 본 출원에 통합시킨다.
본 발명은 한 종류의 라이신 특이성 히스톤 탈메틸효소(LSD1, Lysine-specific histone demethylase 1) 억제제인 시클로프로필아민계 화합물 및 LSD1 관련 질환 치료용 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 식(I)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
후생유전학은 부동한 메커니즘에 따라 유전자의 발현을 조절하며, 이러한 메커니즘은 메틸화 또는 탈메틸화와 같은 히스톤에 대한 공유변이, 메틸화 또는 하이드록시메틸화와 같은 DNA에 대한 공유변이 및 크로마틴의 제조합[Xueshun Wang, Boshi Huang, Takayoshi Suzuki et al., Epigenomics, 2015, 1379-1396;]을 포함한다. 이러한 수식이 DNA의 기본 서열을 개변시키지는 않지만, 이러한 후생유전학의 변화는 세포분열을 통해 전체 세포 라이프 주기 또는 세포 반복과정에 지속적으로 존재한다[Adrian Bird, Nature, 2007, 396-398]. 후생유전학적 기능의 이상은 각종 고형종양, 혈액종양, 바이러스 감염, 신경이상 등과 같은 질환의 병리과정을 유발하거나 이에 참여한다[James T Lynch, William J Harris & Tim C P Somervaille, Expert Opin. Ther. Targets, 2012, 1239-1249]. 따라서, 후생유전학은 현재 약물 개발 분야의 연구초점으로 되었다. 라이신 특이성 히스톤 탈메틸효소(LSD1은 KDM1A라고도 한다)는 2004년에 발견한 첫번째 탈메틸효소이며, 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드（FAD, flavin adenine dinucleotide） 의존성 아미노기 산화효소 패밀리에 속한다. [Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson et al., Cell, 2004, 941-953] [Daniel P. Mould, Alison E. McGonagle, Daniel H. Wiseman et al., Medicinal Research Reviews, 2015, 586-618]. LSD1구조는 3개의 주요부분을 포함한다. 즉, N-말단의SWIRM 도메인, C-말단의 아미노기 산화효소 도메인(AOL) 및 중앙으로 돌출한 Tower 도메인을 포한한다. [Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, the Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425-35429]. C-말단의 아미노기 산화효소 도메인은 2개의 활성 포켓을 포함하며, 하나는 FDA 결합 부위이고, 다른 하나는 기질을 인식 및 결합하는 부위이다[Pete Stavropoulos,
Figure pct00001
Blobel,
Figure pct00002
Hoelz, Nature Structral & Molecular Biology, 2006, 626-632]. SWIRM 도메인의 기능에
Figure pct00003
nter대해 아직 명확한 결론이 없으며, 이는 FAD 또는 기질과의 결합에 직접적으로 참여하지 않으나, 이러한 영역의 돌연변이 또는 제거가 모두 LSD1의 활성을 낮출수 있어서, 이러한 영역은 입체구조에 대한 조정을 통해, 활성 영역에 영향주는 작용을 할 것이라고 추정된다. [Yong Chen, Yuting Yang, Feng Wang et al., Biochemistry, 2006, 13956-13961]. Tower 도메인은 LSD1와 기타 단백질 요소의 결합영역이다. LSD1은 부동한 단백질 요소와 결합한 후, 부동한 기질에 작용함으로써, 히스톤 및 유전자 발현에 부동한 조절작용을 한다. 예하면, LSD1과 CoREST가 결합한 후, 우선적으로 히스톤H3K4에 작용하며, 탈메틸화를 통해 활성관련 히스톤 마커를 제거하며 유전자 전사를 억제한다. 그러나, 남성 호르몬 수용체 단백질과 결합한 후, 재조합 LSD1는 우선적으로 H3K9에 작용하며, 탈메틸화를 통해 남성 호르몬 수용체 관련 유전자의 전사를 활성화시킨다[Ruchi Anand, Ronen Marmorstein, the Journal of Biological Chemistry, 2007, 35425-35429;Tamara Maes, Cristina
Figure pct00004
, Alberto Ortega et al., Epigenomics, 2015, 609-626;Eric Metzger, Melanie Wissmann, Na Yin et al., Nature, 2005, 436-439.]. 또한, LSD1는 p53, E2F1, DNMT1 및 MYPT1 등 다른 일부 비히스톤 수용체를 갖고 있다[Yi Chao Zheng, Jinlian Ma, Zhiru Wang, Medicinal Research Reviews, 2015, 1032-1071].
LSD1은 FAD 의존성 아미노기 산화효소이며, 그중 프로톤 전이가 제일 가능한 산화 메커니즘이라고 알려져 있다[Daniel P. Mould, Alison E. McGonagle, Daniel H. Wiseman et al., Medicinal Research Reviews, 2015, 586-618]. 우선, 프로톤 전이를 통해, 기질의 N-CH3 결합을 이민 결합으로 전환시키며, 이 이민 이온 중간체는 가수분해가 일어나, 한편으로는 탈메틸화 아민을 형성하며, 한편으로는 포름알데히드를 생성한다. 이 촉매 순환과정에서, FAD는 FADH2로 환원되며, 이어서 다시 한개 분자의 산소에 의해 산화되어 FAD로 돌아가는 동시에 한개 분자 H2O2를 형성한다[Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson, Cell, 2004, 941-953].
LSD1는 후생유전학 중에서 불가결한 조절인자이며, 탈메탈화 작용을 통해 히스톤을 수식하며, 이로써 생체내의 "지우개효소"라고도 불리운다. LSD1은 유전자 발현을 조절할 수 있으며, 나아가 세포의 증식과 분화과정을 조절한다.
최근, 대량의 구조가 상이한 화합물이 개발되어 LSD1 선택성 억제제, 및 LSD1과 MAO-B의 이중억제제로 되고 있다. 그중 두개는 이미 인체 임상시험단계에 접어들었으나, 거대한 시장을 만족시키기 위해, 이 분야에서는 활성이 더 좋고, 약동학 파라미터가 더 우수한 후보 화합물을 임상실험에 추진시켜, 치료의 수요를 만족시킬 필요성이 있다.
HCI-2509구조는 하기와 같다：
Figure pct00005
본 발명은 식（Ⅰ）으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변 이성질체를 제공한다.
Figure pct00006
식 중,
f는 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
e는 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
R1, R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 3알킬기에서 선택되며;
혹은 R1과 R2는 연결되어 하나의 3 내지 6원 고리를 형성하며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 6알킬기, 페닐기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, C3- 7시클로알킬기 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
R4는 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 6알킬기, C1-6헤테로알킬기에서 선택되며;
R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: 페닐기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, C3-10시클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로시클로알킬기, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기-C(=O)- 및 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기- C1- 3알킬기-에서 선택되며;
R6은 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 6알킬기와 C1- 6헤테로알킬기에서 선택되며;
L은 -C(=O)-에서 선택되거나，혹은 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된： -C1- 6알킬기-, -5 내지 9원 헤테로아릴기-, -4 내지 8원 헤테로시클로알킬기-, -페닐기-와 -C3- 6시클로알킬기-에서 선택되며;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, NH2-C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, 페닐기-C1- 6알킬기-, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기-C(=O)-, C3- 6시클로알킬기-C(=O)-, C3- 6시클로알킬기- C(=O)-NH, C3- 6시클로알킬기-NH-C(=O)-와 C3- 6시클로알킬기-C1-3알킬기와 C3-6시클로알킬기-C1-3알킬기-에서 선택되며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, COOH, C1- 3알킬기, 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된: C1- 3알킬기, C1- 3알킬기-NH-, N,N-디(C1-3알킬기)-아미노기, C1-3알킬기-O-C(=O)-, C3-6시클로알킬기와 C1- 3알콕시기에서 선택되며;
상기 5 내지 12원 헤테로아릴기, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기, C1- 6헤테로알킬기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로시클로알킬기 중의 "헤테로"는 각각 독립적으로 -NH-, -S-, N, -O-, =O, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)- , -C(=O)-NH-에서 선택되며;
상기 임의의 상황에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R'은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, COOH, -C(=O)-O-CH3, -O-CH3 및
Figure pct00007
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, NH2-C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, t-부틸, C1- 6알콕시기, 페닐기-C1- 3알킬기-, 페닐기, 피리디닐기, 1,2,4-트리아졸기, 페닐기-C(=O)-, C1- 3알킬기-C(=O)-, C1- 3알킬기-NH-, 시클로프로필기-C(=O)-, C1- 3알킬기-O-C(=O)- C1- 3알킬기-, C1- 3알킬기-O-C(=O)-, C1- 3알킬기-S(=O)2-, 시클로프로필기-C(=O)-NH-, 시클로프로필기-NH-C(=O)-, C1-3알킬기-NH-C(=O)-, 시클로부틸기-CH2-와 C1- 3알킬기-C(=O)-NH-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, NH2-C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: Me, Et,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
및
Figure pct00030
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, -CF3, CN, COOH,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
및
Figure pct00063
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1, R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me와 Et에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: -C1- 3알킬기-, -페닐기-, -5 내지 6원 헤테로아릴기-, -5 내지 6원 헤테로시클로알킬기-와 -C3- 6시클로알킬기-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: -1,2,4-옥사디아졸기-, -메틸기-, -에틸기-, -1,3,4-옥사디아졸기-, -이소옥사졸기-, -옥사졸기-, -피페리디닐기-, -1,2,3-트리아졸기-, -시클로프로필기-와 -페닐기-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
및
Figure pct00073
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 ：
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
및
Figure pct00085
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 시클로헥실기, 시클로부틸기, 벤조[d][1,3]디옥소일, 피페리디닐-2-케토기, 7-아자스피로[3.5]노닐기, 시클로헥실기-CH2-, 3a,7a-디히드로-1H-인돌일기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 3a,7a-디히드로벤조[d]티아졸릴기, 피리미디닐기, 시클로펜틸기, 스피로[3.3]헵틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴기, 2-아자스피로[3.5]노닐기, 피페리디닐기-C(=O)-, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리디닐기, 피페리디닐기-CH2-, 비시클로[1.1.1]펜틸기 및 피페라지닐기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
및
Figure pct00116
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
및
Figure pct00216
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 -L-R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
및
Figure pct00267
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 -L-R5는：
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
및
Figure pct00393
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 3알킬기, 페닐기, 피롤리디닐기, 1H-이미다졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기, 피리디닐기, 티아졸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 2H-테트라졸릴기, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸릴기, 이미다조[1,5-a]피리디닐기, 옥사졸릴기, 벤조[d]이소옥사졸릴기, 벤조[d]옥사졸릴기, 1,2,3,4-4H-2,7-나프티리디닐기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제피닐기, 아제티디닐기, 이소인돌릴기, 피페리디닐기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐기, 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐기, 벤조이소옥사졸릴기, 5,6,7,8-테트라히드로피리도피리미디닐기, 3a,7a-디히드로벤조[d]티아졸릴기, 2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴기, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기, 1,4-디아제피닐기, 시클로헥실기 및 1,2,4-옥사디아졸릴기에서 선택되며，기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:Me, Et,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
및
Figure pct00428
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
, ,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
,
Figure pct00578
,
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
,
Figure pct00589
,
Figure pct00590
,
Figure pct00591
,
Figure pct00592
,
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
,
Figure pct00597
,
Figure pct00598
,
Figure pct00599
,
Figure pct00600
,
Figure pct00601
,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
,
Figure pct00610
,
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
,
Figure pct00615
,
Figure pct00616
,
Figure pct00617
,
Figure pct00618
,
Figure pct00619
,
Figure pct00620
,
Figure pct00621
,
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
,
Figure pct00626
,
Figure pct00627
,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
,
Figure pct00630
,
Figure pct00631
,
Figure pct00632
,
Figure pct00633
,
Figure pct00634
및
Figure pct00635
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1 - 3알킬기 및 C1- 4알킬기-O-C(=O)-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 H, Me, Et 및
Figure pct00636
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R6은 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 3알킬기 및 C1- 4알킬기-O-C(=O)-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R6은 H, Me, Et 및
Figure pct00637
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00638
는
Figure pct00639
,
Figure pct00640
,
Figure pct00641
,
Figure pct00642
및
Figure pct00643
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct00644
는
Figure pct00645
,
Figure pct00646
,
Figure pct00647
,
Figure pct00648
,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
및
Figure pct00651
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 해결수단은 상기 각 변량의 임의의 조합에서 온다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체는
Figure pct00652
에서 선택되며,
식 중,
e, f, m, n, R5 및 R은 본 발명에서 정의된 바와 같으며;
q1 및 q2는 각각 독립적으로 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명은 또한 식（Ⅰ）로 표시된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체를 제공하며,
Figure pct00653
식 중,
f는 1 또는 2에서 선택되며;
r은 0, 1 또는 2에서 선택되며;
e는 0, 1 또는 2에서 선택되며;
p는 0 또는 1에서 선택되며;
m은 0, 1 또는 2에서 선택되며;
n은 1 또는 2에서 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH에서 선택되거나， 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 3알킬기에서 선택되며;
혹은 R1 및 R2는 함께 연결되어 하나의 3 내지 6원 고리를 형성하며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나， 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 6알킬기, 페닐기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, C3- 7시클로알킬기, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
R4는 H에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 6알킬기, C1-6헤테로알킬기에서 선택되며;
R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: 페닐기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, C3-10시클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로시클로알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기-C(=O)-, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기-C1- 3알킬기-에서 선택되며;
R6은 H에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 6알킬기, C1-6헤테로알킬기에서 선택되며;
L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：-C1- 6알킬기-, -5 내지 9원 헤테로아릴기-, -4 내지 8원 헤테로시클로알킬기-, -페닐기-, -3 내지 6원 시클로알킬기-에서 선택되며;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, 페닐기-C1- 6알킬기-, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기-C(=O)-, C3- 6시클로알킬기-C(=O)-, C3- 6시클로알킬기- C(=O)-NH-에서 선택되며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 , COOH, C1- 3알킬기, 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된: C1- 3알킬기, C1- 3알킬기-NH-, N,N-디(C1-3알킬기)-아미노기, C1-3알킬기-O-C(=O)- 또는 C3- 6시클로알킬기에서 선택되며;
상기 5 내지 12원 헤테로아릴기, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기, C1- 6헤테로알킬기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로시클로알킬기 중 "헤테로"는 각각 독립적으로 -NH-, -S-, N, -O-, =O, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-에서 선택되며;
상기 임의의 상황에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R'은 F, Cl, Br, I, OH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, COOH, -C(=O)-O-CH3,
Figure pct00654
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, C1- 6알콕시기, 페닐기-C1- 3알킬기-, 페닐기, 피리디닐기, 1,2,4-트리아졸릴기, 페닐기-C(=O)- , C1- 3알킬기-C(=O)-, C1- 3알킬기-NH-, 시클로프로필기-C(=O)-, C1- 3알킬기-O-C(=O)- C1- 3알킬기-, C1- 3알킬기-O-C(=O)-, C1- 3알킬기-S(=O)2-, 시클로프로필기-C(=O)-NH-，기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: Me, Et,
Figure pct00655
,
Figure pct00656
,
Figure pct00657
,
Figure pct00658
,
Figure pct00659
,
Figure pct00660
,
Figure pct00661
,
Figure pct00662
,
Figure pct00663
,
Figure pct00664
,
Figure pct00665
,
Figure pct00666
,
Figure pct00667
,
Figure pct00668
,
Figure pct00669
,
Figure pct00670
,
Figure pct00671
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, -CF3, CN, COOH,
Figure pct00672
,
Figure pct00673
,
Figure pct00674
,
Figure pct00675
,
Figure pct00676
,
Figure pct00677
,
Figure pct00678
,
Figure pct00679
,
Figure pct00680
,
Figure pct00681
,
Figure pct00682
,
Figure pct00683
,
Figure pct00684
,
Figure pct00685
,
Figure pct00686
,
Figure pct00687
,
Figure pct00688
,
Figure pct00689
,
Figure pct00690
,
Figure pct00691
,
Figure pct00692
,
Figure pct00693
,
Figure pct00694
,
Figure pct00695
,
Figure pct00696
,
Figure pct00697
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1, R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et에서 선택되며，기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 3알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기, 3 내지 6원 시클로알킬기에서 선택되며，기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: -1,2,4-옥사디아졸기, 메틸기, 에틸기, 1,3,4-옥사디아졸기, 이소옥사디아졸기 옥사졸기, 피페리디닐기, 1,2,3-트리아졸기, 시클로프로필기-, 페닐기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
Figure pct00698
,
Figure pct00699
,
Figure pct00700
,
Figure pct00701
,
Figure pct00702
,
Figure pct00703
,
Figure pct00704
,
Figure pct00705
,
Figure pct00706
,
Figure pct00707
에서 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은
Figure pct00708
,
Figure pct00709
,
Figure pct00710
,
Figure pct00711
,
Figure pct00712
,
Figure pct00713
,
Figure pct00714
,
Figure pct00715
,
Figure pct00716
,
Figure pct00717
,
Figure pct00718
,
Figure pct00719
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 시클로헥실기, 시클로부틸기, 벤조[d][1,3]디옥소일기, 피페리디닐-2-케토기, 7-아자스피로[3.5]노닐기, 시클로헥실기-CH2-, 3a,7a-디히드로-1H-인돌일기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 3a,7a-디히드로벤조[d]티아졸릴기, 피리미디닐기, 시클로펜틸기, 스피로[3.3]헵틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴기, 2-아자스피로[3.5]노닐기, 피페리디닐기-C(=O)-, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리디닐기, 피페리디닐기-CH2-, 비시클로[1.1.1]펜틸기 및 피페라지닐기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
Figure pct00720
,
Figure pct00721
,
Figure pct00722
,
Figure pct00723
,
Figure pct00724
,
Figure pct00725
,
Figure pct00726
,
Figure pct00727
,
Figure pct00728
,
Figure pct00729
,
Figure pct00730
,
Figure pct00731
,
Figure pct00732
,
Figure pct00733
,
Figure pct00734
,
Figure pct00735
,
Figure pct00736
,
Figure pct00737
,
Figure pct00738
,
Figure pct00739
,
Figure pct00740
,
Figure pct00741
,
Figure pct00742
,
Figure pct00743
,
Figure pct00744
,
Figure pct00745
,
Figure pct00746
,
Figure pct00747
,
Figure pct00748
,
Figure pct00749
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는
Figure pct00750
,
Figure pct00751
,
Figure pct00752
,
Figure pct00753
,
Figure pct00754
,
Figure pct00755
,
Figure pct00756
,
Figure pct00757
,
Figure pct00758
,
Figure pct00759
,
Figure pct00760
,
Figure pct00761
,
Figure pct00762
,
Figure pct00763
,
Figure pct00764
,
Figure pct00765
,
Figure pct00766
,
Figure pct00767
,
Figure pct00768
,
Figure pct00769
,
Figure pct00770
,
Figure pct00771
,
Figure pct00772
,
Figure pct00773
,
Figure pct00774
,
Figure pct00775
,
Figure pct00776
,
Figure pct00777
,
Figure pct00778
,
Figure pct00779
,
Figure pct00780
,
Figure pct00781
,
Figure pct00782
,
Figure pct00783
,
Figure pct00784
,
Figure pct00785
,
Figure pct00786
,
Figure pct00787
,
Figure pct00788
,
Figure pct00789
,
Figure pct00790
,
Figure pct00791
,
Figure pct00792
,
Figure pct00793
,
Figure pct00794
,
Figure pct00795
,
Figure pct00796
,
Figure pct00797
,
Figure pct00798
,
Figure pct00799
,
Figure pct00800
,
Figure pct00801
,
Figure pct00802
,
Figure pct00803
,
Figure pct00804
,
Figure pct00805
,
Figure pct00806
,
Figure pct00807
,
Figure pct00808
,
Figure pct00809
,
Figure pct00810
,
Figure pct00811
,
Figure pct00812
,
Figure pct00813
,
Figure pct00814
,
Figure pct00815
,
Figure pct00816
,
Figure pct00817
,
Figure pct00818
,
Figure pct00819
,
Figure pct00820
,
Figure pct00821
,
Figure pct00822
,
Figure pct00823
,
Figure pct00824
,
Figure pct00825
,
Figure pct00826
,
Figure pct00827
,
Figure pct00828
,
Figure pct00829
,
Figure pct00830
,
Figure pct00831
,
Figure pct00832
,
Figure pct00833
,
Figure pct00834
,
Figure pct00835
,
Figure pct00836
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 -L-R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
Figure pct00837
,
Figure pct00838
,
Figure pct00839
,
Figure pct00840
,
Figure pct00841
,
Figure pct00842
,
Figure pct00843
,
Figure pct00844
,
Figure pct00845
,
Figure pct00846
,
Figure pct00847
,
Figure pct00848
,
Figure pct00849
,
Figure pct00850
,
Figure pct00851
,
Figure pct00852
,
Figure pct00853
,
Figure pct00854
,
Figure pct00855
,
Figure pct00856
,
Figure pct00857
,
Figure pct00858
,
Figure pct00859
,
Figure pct00860
,
Figure pct00861
,
Figure pct00862
,
Figure pct00863
,
Figure pct00864
,
Figure pct00865
,
Figure pct00866
,
Figure pct00867
,
Figure pct00868
,
Figure pct00869
,
Figure pct00870
,
Figure pct00871
,
Figure pct00872
,
Figure pct00873
,
Figure pct00874
,
Figure pct00875
,
Figure pct00876
,
Figure pct00877
,
Figure pct00878
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 -L-R5는
Figure pct00879
,
Figure pct00880
,
Figure pct00881
,
Figure pct00882
,
Figure pct00883
,
Figure pct00884
,
Figure pct00885
,
Figure pct00886
,
Figure pct00887
,
Figure pct00888
,
Figure pct00889
,
Figure pct00890
,
Figure pct00891
,
Figure pct00892
,
Figure pct00893
,
Figure pct00894
,
Figure pct00895
,
Figure pct00896
,
Figure pct00897
,
Figure pct00898
,
Figure pct00899
,
Figure pct00900
,
Figure pct00901
,
Figure pct00902
,
Figure pct00903
,
Figure pct00904
,
Figure pct00905
,
Figure pct00906
,
Figure pct00907
,
Figure pct00908
,
Figure pct00909
,
Figure pct00910
,
Figure pct00911
,
Figure pct00912
,
Figure pct00913
,
Figure pct00914
,
Figure pct00915
,
Figure pct00916
,
Figure pct00917
,
Figure pct00918
,
Figure pct00919
,
Figure pct00920
,
Figure pct00921
,
Figure pct00922
,
Figure pct00923
,
Figure pct00924
,
Figure pct00925
,
Figure pct00926
,
Figure pct00927
,
Figure pct00928
,
Figure pct00929
,
Figure pct00930
,
Figure pct00931
,
Figure pct00932
,
Figure pct00933
,
Figure pct00934
,
Figure pct00935
,
Figure pct00936
,
Figure pct00937
,
Figure pct00938
,
Figure pct00939
,
Figure pct00940
,
Figure pct00941
,
Figure pct00942
,
Figure pct00943
,
Figure pct00944
,
Figure pct00945
,
Figure pct00946
,
Figure pct00947
,
Figure pct00948
,
Figure pct00949
,
Figure pct00950
,
Figure pct00951
,
Figure pct00952
,
Figure pct00953
,
Figure pct00954
,
Figure pct00955
,
Figure pct00956
,
Figure pct00957
,
Figure pct00958
,
Figure pct00959
,
Figure pct00960
,
Figure pct00961
,
Figure pct00962
,
Figure pct00963
,
Figure pct00964
,
Figure pct00965
,
Figure pct00966
,
Figure pct00967
,
Figure pct00968
,
Figure pct00969
,
Figure pct00970
,
Figure pct00971
,
Figure pct00972
,
Figure pct00973
,
Figure pct00974
,
Figure pct00975
,
Figure pct00976
,
Figure pct00977
,
Figure pct00978
,
Figure pct00979
,
Figure pct00980
,
Figure pct00981
,
Figure pct00982
,
Figure pct00983
,
Figure pct00984
,
Figure pct00985
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5，또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 3알킬기, 페닐기, 피롤리디닐기, 1H-이미다졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기, 피리디닐기, 티아졸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 2H-테트라졸릴기, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸릴기, 이미다조[1,5-a]피리디닐기, 옥사졸릴기, 벤조[d]이소옥사졸릴기, 벤조[d]옥사졸릴기, 1,2,3,4-4H-2,7-나프티리디닐기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제피닐기, 아제티디닐기, 이소인돌릴기, 피페리디닐기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐기, 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐기, 벤조이소옥사졸릴기, 5,6,7,8-테트라히드로피리도피리미디닐기, 3a,7a-디히드로벤조[d]티아졸릴기, 2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴기, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기, 1,4-디아제피닐기, 시클로헥실기 및 1,2,4-옥사디아졸릴기에서 선택되며，기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: Me, Et,
Figure pct00986
,
Figure pct00987
,
Figure pct00988
,
Figure pct00989
,
Figure pct00990
,
Figure pct00991
,
Figure pct00992
,
Figure pct00993
,
Figure pct00994
,
Figure pct00995
,
Figure pct00996
,
Figure pct00997
,
Figure pct00998
,
Figure pct00999
,
Figure pct01000
,
Figure pct01001
,
Figure pct01002
,
Figure pct01003
,
Figure pct01004
,
Figure pct01005
,
Figure pct01006
,
Figure pct01007
,
Figure pct01008
,
Figure pct01009
,
Figure pct01010
,
Figure pct01011
,
Figure pct01012
,
Figure pct01013
,
Figure pct01014
,
Figure pct01015
,
Figure pct01016
,
Figure pct01017
,
Figure pct01018
,
Figure pct01019
,
Figure pct01020
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은：H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et,
Figure pct01021
,
Figure pct01022
,
Figure pct01023
,
Figure pct01024
,
Figure pct01025
,
Figure pct01026
,
Figure pct01027
,
Figure pct01028
,
Figure pct01029
,
Figure pct01030
,
Figure pct01031
,
Figure pct01032
,
Figure pct01033
,
Figure pct01034
,
Figure pct01035
,
Figure pct01036
,
Figure pct01037
,
Figure pct01038
,
Figure pct01039
,
Figure pct01040
,
Figure pct01041
,
Figure pct01042
,
Figure pct01043
,
Figure pct01044
,
Figure pct01045
,
Figure pct01046
,
Figure pct01047
,
Figure pct01048
,
Figure pct01049
,
Figure pct01050
,
Figure pct01051
,
Figure pct01052
,
Figure pct01053
,
Figure pct01054
,
Figure pct01055
,
Figure pct01056
,
Figure pct01057
,
Figure pct01058
,
Figure pct01059
,
Figure pct01060
,
Figure pct01061
,
Figure pct01062
,
Figure pct01063
,
Figure pct01064
,
Figure pct01065
,
Figure pct01066
,
Figure pct01067
,
Figure pct01068
,
Figure pct01069
,
Figure pct01070
,
Figure pct01071
,
Figure pct01072
,
Figure pct01073
,
Figure pct01074
,
Figure pct01075
,
Figure pct01076
,
Figure pct01077
,
Figure pct01078
,
Figure pct01079
,
Figure pct01080
,
Figure pct01081
,
Figure pct01082
,
Figure pct01083
,
Figure pct01084
,
Figure pct01085
,
Figure pct01086
,
Figure pct01087
,
Figure pct01088
,
Figure pct01089
,
Figure pct01090
,
Figure pct01091
,
Figure pct01092
,
Figure pct01093
,
Figure pct01094
,
Figure pct01095
,
Figure pct01096
,
Figure pct01097
,
Figure pct01098
,
Figure pct01099
,
Figure pct01100
,
Figure pct01101
,
Figure pct01102
,
Figure pct01103
,
Figure pct01104
,
Figure pct01105
,
Figure pct01106
,
Figure pct01107
,
Figure pct01108
,
Figure pct01109
,
Figure pct01110
,
Figure pct01111
,
Figure pct01112
,
Figure pct01113
,
Figure pct01114
,
Figure pct01115
,
Figure pct01116
,
Figure pct01117
,
Figure pct01118
,
Figure pct01119
,
Figure pct01120
,
Figure pct01121
,
Figure pct01122
,
Figure pct01123
,
Figure pct01124
,
Figure pct01125
,
Figure pct01126
,
Figure pct01127
,
Figure pct01128
,
Figure pct01129
,
Figure pct01130
,
Figure pct01131
,
Figure pct01132
,
Figure pct01133
,
Figure pct01134
,
Figure pct01135
,
Figure pct01136
,
Figure pct01137
,
Figure pct01138
,
Figure pct01139
,
Figure pct01140
,
Figure pct01141
,
Figure pct01142
,
Figure pct01143
,
Figure pct01144
,
Figure pct01145
,
Figure pct01146
,
Figure pct01147
,
Figure pct01148
,
Figure pct01149
,
Figure pct01150
,
Figure pct01151
,
Figure pct01152
,
Figure pct01153
,
Figure pct01154
,
Figure pct01155
,
Figure pct01156
,
Figure pct01157
,
Figure pct01158
,
Figure pct01159
,
Figure pct01160
,
Figure pct01161
,
Figure pct01162
,
Figure pct01163
,
Figure pct01164
,
Figure pct01165
,
Figure pct01166
,
Figure pct01167
,
Figure pct01168
,
Figure pct01169
,
Figure pct01170
,
Figure pct01171
,
Figure pct01172
,
Figure pct01173
,
Figure pct01174
,
Figure pct01175
,
Figure pct01176
,
Figure pct01177
,
Figure pct01178
,
Figure pct01179
,
Figure pct01180
,
Figure pct01181
,
Figure pct01182
,
Figure pct01183
,
Figure pct01184
,
Figure pct01185
,
Figure pct01186
,
Figure pct01187
,
Figure pct01188
,
Figure pct01189
,
Figure pct01190
,
Figure pct01191
,
Figure pct01192
,
Figure pct01193
,
Figure pct01194
,
Figure pct01195
,
Figure pct01196
,
Figure pct01197
,
Figure pct01198
,
Figure pct01199
,
Figure pct01200
,
Figure pct01201
,
Figure pct01202
,
Figure pct01203
,
Figure pct01204
,
Figure pct01205
,
Figure pct01206
,
Figure pct01207
,
Figure pct01208
,
Figure pct01209
,
Figure pct01210
,
Figure pct01211
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 3알킬기, C1- 4알킬기-O-C(=O)-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 H, Me, Et,
Figure pct01212
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R6은 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 3알킬기, C1- 4알킬기-O-C(=O)-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R6은 H, Me, Et,
Figure pct01213
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct01214
는
Figure pct01215
,
Figure pct01216
,
Figure pct01217
,
Figure pct01218
,
Figure pct01219
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct01220
는
Figure pct01221
,
Figure pct01222
,
Figure pct01223
,
Figure pct01224
,
Figure pct01225
,
Figure pct01226
,
Figure pct01227
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체는
Figure pct01228
Figure pct01229
에서 선택되며
식 중,
e, f, m, n, R5 및 R은 본 발명에 정의된 바와 같으며;
q1 및 q2는 각각 독립적으로 1 또는 2에서 선택된다.
본 발명은 또한 식（Ⅰ）로 표시된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 호변이성질체를 제공하며，
Figure pct01230
식 중,
f는 1 또는 2에서 선택되며;
r은 0, 1 또는 2에서 선택되며;
e는 0, 1 또는 2에서 선택되며;
p는 0 또는 1에서 선택되며;
m은 0, 1 또는 2에서 선택되며;
n은 1 또는 2에서 선택되며;
R1, R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 3알킬기에서 선택되며;
혹은 R1과 R2가 함께 연결되어, 하나의 3 내지 6원 고리를 형성하며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 6알킬기, 페닐기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, C3- 7시클로알킬기, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
R4는 H에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1- 6알킬기, C1-6헤테로알킬기에서 선택되며;
R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：페닐기, 5 내지 9원 헤테로아릴기, C3-7시클로알킬기, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
R6은 H에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된： C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기에서 선택되며;
L임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 6알킬기, 5 내지 9원 헤테로아릴기, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH에서 선택되거나， 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된： C1- 6알킬기, C1- 6헤테로알킬기, 페닐기-C1- 6알킬기-에서 선택되며;
R' 은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, COOH에서 선택되며;
상기 5 내지 12원 헤테로아릴기, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기, C1- 6헤테로알킬기, 5 내지 9원 헤테로아릴기 중 "헤테로"는 각각 독립적으로 -NH-, -S-, N, -O-, =O에서 선택되며;
상기 임의의 상황에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된：메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소부틸기, C1- 6알콕시기, 페닐기-C1- 3알킬기-에서 선택되며，기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, -CF3, CN, COOH,
Figure pct01231
,
Figure pct01232
,
Figure pct01233
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1, R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 3알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：1,2,4-옥사디아졸기, 메틸기, 에틸기, 1,3,4-옥사디아졸기, 이소옥사졸기, 옥사졸기, 피페리디닐기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：
Figure pct01234
,
Figure pct01235
,
Figure pct01236
,
Figure pct01237
,
Figure pct01238
,
Figure pct01239
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 L은
Figure pct01240
,
Figure pct01241
,
Figure pct01242
,
Figure pct01243
,
Figure pct01244
,
Figure pct01245
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된： 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 시클로헥실기, 시클로부틸기에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：
Figure pct01246
,
Figure pct01247
,
Figure pct01248
,
Figure pct01249
,
Figure pct01250
,
Figure pct01251
,
Figure pct01252
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R5는
Figure pct01253
,
Figure pct01254
,
Figure pct01255
,
Figure pct01256
,
Figure pct01257
,
Figure pct01258
,
Figure pct01259
,
Figure pct01260
,
Figure pct01261
,
Figure pct01262
,
Figure pct01263
,
Figure pct01264
,
Figure pct01265
,
Figure pct01266
,
Figure pct01267
,
Figure pct01268
, ,
Figure pct01269
,
Figure pct01270
,
Figure pct01271
,
Figure pct01272
,
Figure pct01273
,
Figure pct01274
,
Figure pct01275
,
Figure pct01276
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 -L-R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：
Figure pct01277
,
Figure pct01278
,
Figure pct01279
,
Figure pct01280
,
Figure pct01281
,
Figure pct01282
,
Figure pct01283
,
Figure pct01284
,
Figure pct01285
,
Figure pct01286
,
Figure pct01287
,
Figure pct01288
,
Figure pct01289
,
Figure pct01290
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 -L-R5는
Figure pct01291
,
Figure pct01292
,
Figure pct01293
,
Figure pct01294
,
Figure pct01295
,
Figure pct01296
,
Figure pct01297
,
Figure pct01298
,
Figure pct01299
,
Figure pct01300
,
Figure pct01301
,
Figure pct01302
,
Figure pct01303
,
Figure pct01304
,
Figure pct01305
,
Figure pct01306
,
Figure pct01307
,
Figure pct01308
,
Figure pct01309
,
Figure pct01310
,
Figure pct01311
,
Figure pct01312
,
Figure pct01313
,
Figure pct01314
,
Figure pct01315
,
Figure pct01316
,
Figure pct01317
,
Figure pct01318
,
Figure pct01319
,
Figure pct01320
,
Figure pct01321
,
Figure pct01322
,
Figure pct01323
,
Figure pct01324
,
Figure pct01325
,
Figure pct01326
,
Figure pct01327
,
Figure pct01328
,
Figure pct01329
,
Figure pct01330
,
Figure pct01331
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1-3알킬기, 페닐기, 피롤리디닐기, 1H-이미다졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기, 피리디닐기, 티아졸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 2H-테트라졸릴기, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸릴기, 이미다조[1,5-a]피리디닐기, 옥사졸릴기, 벤조[d]이소옥사졸릴기, 벤조[d]옥사졸릴기, 1,2,3,4-4H-2,7-나프티리디닐기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제피닐기, 아제티디닐기, 이소인돌릴기, 피페리디닐기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐기, 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐기, 벤조이소옥사졸릴기, 5,6,7,8-테트라히드로피리도피리미디닐기에서 선택되며，기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：Me, Et,
Figure pct01332
,
Figure pct01333
,
Figure pct01334
,
Figure pct01335
,
Figure pct01336
,
Figure pct01337
,
Figure pct01338
,
Figure pct01339
,
Figure pct01340
,
Figure pct01341
,
Figure pct01342
,
Figure pct01343
,
Figure pct01344
,
Figure pct01345
,
Figure pct01346
,
Figure pct01347
,
Figure pct01348
,
Figure pct01349
,
Figure pct01350
,
Figure pct01351
,
Figure pct01352
,
Figure pct01353
,
Figure pct01354
,
Figure pct01355
,
Figure pct01356
,
Figure pct01357
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et,
Figure pct01358
,
Figure pct01359
,
Figure pct01360
,
Figure pct01361
,
Figure pct01362
,
Figure pct01363
,
Figure pct01364
,
Figure pct01365
,
Figure pct01366
,
Figure pct01367
,
Figure pct01368
,
Figure pct01369
,
Figure pct01370
,
Figure pct01371
,
Figure pct01372
,
Figure pct01373
,
Figure pct01374
,
Figure pct01375
,
Figure pct01376
,
Figure pct01377
,
Figure pct01378
,
Figure pct01379
,
Figure pct01380
,
Figure pct01381
,
Figure pct01382
,
Figure pct01383
,
Figure pct01384
,
Figure pct01385
,
Figure pct01386
,
Figure pct01387
,
Figure pct01388
,
Figure pct01389
,
Figure pct01390
,
Figure pct01391
,
Figure pct01392
,
Figure pct01393
,
Figure pct01394
,
Figure pct01395
,
Figure pct01396
,
Figure pct01397
,
Figure pct01398
,
Figure pct01399
,
Figure pct01400
,
Figure pct01401
,
Figure pct01402
,
Figure pct01403
,
Figure pct01404
,
Figure pct01405
,
Figure pct01406
,
Figure pct01407
,
Figure pct01408
,
Figure pct01409
,
Figure pct01410
,
Figure pct01411
,
Figure pct01412
,
Figure pct01413
,
Figure pct01414
,
Figure pct01415
,
Figure pct01416
, ,
Figure pct01418
,
Figure pct01419
,
Figure pct01420
,
Figure pct01421
,
Figure pct01422
,
Figure pct01423
,
Figure pct01424
,
Figure pct01425
,
Figure pct01426
,
Figure pct01427
,
Figure pct01428
,
Figure pct01429
,
Figure pct01430
,
Figure pct01431
,
Figure pct01432
,
Figure pct01433
,
Figure pct01434
,
Figure pct01435
,
Figure pct01436
,
Figure pct01437
,
Figure pct01438
,
Figure pct01439
,
Figure pct01440
,
Figure pct01441
,
Figure pct01442
,
Figure pct01443
,
Figure pct01444
,
Figure pct01445
,
Figure pct01446
,
Figure pct01447
,
Figure pct01448
,
Figure pct01449
,
Figure pct01450
,
Figure pct01451
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 3알킬기, C1- 4알킬기-O-C(=O)-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R4는 각각 H, Me, Et,
Figure pct01452
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R6은 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된：C1- 3알킬기, C1- 4알킬기-O-C(=O)-에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R6은 각각 H, Me, Et,
Figure pct01453
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure pct01454
는
Figure pct01455
,
Figure pct01456
,
Figure pct01457
,
Figure pct01458
에서 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체는
Figure pct01459
Figure pct01460
에서 선택되며,
식 중, e, f, m, n, R5 및 R은 본 발명의 정의와 같으며; q1 및 q2는 각각 독립적으로 1 또는 2에서 선택된다.
또한 본 발명은 하기식 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체를 제공하며, 이는
Figure pct01461
Figure pct01462
Figure pct01463
Figure pct01464
Figure pct01465
Figure pct01466
Figure pct01467
Figure pct01468
Figure pct01469
Figure pct01470
Figure pct01471
및
Figure pct01472
에서 선택된다.
또한, 본 발명은 활성성분인 치료유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 일종의 조성물을 제공하였다.
또한, 본 발명은 LSD1 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 용도를 제공하였다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형식으로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonate group), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(Sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methanesulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드럭 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드럭은 생리적 조건 하에서 용이하게 화학 변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 외에, 전구체 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물 형식을 포함하는 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명에서 고려한 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans)이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)-및(S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하적 이성질체"계는 이중결합 또는 고리모양의 탄소원자 단일결합이 자유롭게 회전 할 수 없기 때문에 발생한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자사이는 비대칭거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(D)" 또는 "(+)"는 우선, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선결합（
Figure pct01473
）과 쐐기형 점선 결합（
Figure pct01474
）으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선결합（
Figure pct01475
）과 직형 점선결합（
Figure pct01476
） 으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결모양선（
Figure pct01477
）으로 쐐기형 실선결합（
Figure pct01478
）또는 쐐기형 점선결합（
Figure pct01479
）을 나타내고, 또는 물결모양선（
Figure pct01480
）으로 직형 실선결합（
Figure pct01481
）과 직형 점선결합（
Figure pct01482
）을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형식"은 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형상태에 있으며 서로 빠르게 전화될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예컨대, 양성자 호변 이성체((proton tautomer)(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀이성질화(Keto-enol isomerization) 및 이민-엔아민이성질화(Imine-enamine isomerization)과 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합전자의 재 조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온(pentane-2,4-dione)과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온(4-hydroxypent-3-en-2-one) 두 가지 호변 이성질체 간의 호변이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "일종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)-및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는,분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기(Carboxyl group))가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피방법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피방법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민(amine)으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화(duterated) 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 유효량의 활성 물질을 전달할 수 있고, 활성 물질의 생물 활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 야채 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기질로 현탁제, 접착제, 경피 촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품분야 또는 국소 약물분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아님을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일 결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두 개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자 결합될 수 있다. 예하면, 구조단위
Figure pct01483
또는
Figure pct01484
은 치환기 R가 사이클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 클로헥사디엔(Cyclohexadiene)의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 상기 열거한 치환기가 어느 원자를 통해 치환되는 기에 연결되는지를 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있으며, 예하면, 피리디닐기는 치환기로서 피리딘 고리의 임의의 하나의 탄소원자를 통해 치환되는 기에 연결될 수 있다. 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어
Figure pct01485
에서 연결된 라디칼 L은-M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure pct01486
를 형성 할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure pct01487
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체는 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) ,-S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, "사이클로"는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기(cycloalkenyl group), 헤테로사이클로알케닐기(heterocycloalkenyl group), 사이클로알키닐기(cycloalkynyl group), 헤테로사이클로알키닐기(heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일 고리, 병합 고리(Bicyclo), 스피로 고리, 앤드 고리 또는 브릿지 고리이다. 고리 상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, "5 내지 7 원 고리"는 5 내지 7 개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기 고리는 선택적으로 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 따라서, "5 내지 7 원 고리"는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 "5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬기 고리"는 피리디닐기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리"는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 "고리"는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로(heterocyclo)" 또는 "헤테로사이클로기(heterocyclo group)"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 함유한 안정적인 단일 고리, 이중 고리 또는 삼중 고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분 불포화 또는 불포화된(방향족의) 것일 수 있으며, 이들은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로사이클로 고리는 하나의 벤젠 고리에 축합되어 이중 고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로사이클로는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로사이클로는 탄소 부위 또는 질소 부위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로에서의 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로 원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족헤테로사이클로기" 또는 "헤테로아릴기"는 안정적인 5 원, 6 원, 7 원 단일 고리 또는 이중 고리 또는 7 원, 8 원, 9 원 또는 10원 이중 고리 헤테로사이클로기의 방향족 고리를 의미하고, 이는 탄소 원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 사이클로헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된 것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다.(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클로 상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리도 헤테로사이클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두 개의 인접되지 않은 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결될 경우 브릿지 고리를 형성한다. 바람직한 브릿지 고리로 하나의 탄소 원자, 두 개의 탄소 원자, 하나의 질소 원자, 두 개의 질소 원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일 고리를 삼중 고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지 고리에서 고리 상의 치환기는 브릿지 상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinyl group), 아조시닐기(azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메트캅토푸라닐기(benzomethapfuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(carboline group), 벤조디히드로피라닐기(benzodihydropyranyl group), 크로멘(chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐기(2H,6H-1,5,2-dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(furanyl group), 푸라자닐기(furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(indolizininyl group), 인돌릴기(indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(morpholinyl group), 나프티리디닐기(naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(oxyindolyl group), 피리미디닐기(pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(phenanthrolinyl group), 페나진(phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조크산티닐기(benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(phthalazinyl group), 피페라지닐기(piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(piperonyl group), 프테리디닐기(pteridinyl group), 푸리닐기(purinyl group), 피라닐기(pyranyl group), 피라지닐기(pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl group), 피라졸리닐기(pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(pyridothiazolyl group), 피리디닐기, 피롤리디닐기(pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-pyrrolyl group), 피롤릴기(pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(thienoimidazolyl group), 티에닐기(thienyl group), 트리아지닐기(triazinyl group), 1H-1,2,3-트리아졸릴기, 2H-1,2,3-트리아졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기, 4H-1,2,4-트리아졸릴기 및 크산테닐기(xanthianyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 고리와 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "탄화수소기(hydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지 쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methine group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1 내지 C12는 1 개 내지 12 개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. "탄화수소기"는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12 원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 "탄화수소기"는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), 이소부틸기, 사이클로헥실기,(사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기(cyclopropylmethyl group), 및n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 크로틸기(crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(ethynyl group), 1-프로피닐기(1-propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-propinyl group), 3-부티닐기(3-butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로탄화수소기" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기", "알킬아미노기(alkylamino group)" 및 "알킬티오기(alkylthio group)"(또는 티오알킬기(thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "사이클로탄화수소기(cyclohydrocarbon group)", "헤테로사이클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 사이클로화된 "탄화수소기", "헤테로탄화수소기"를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기(Cyclopentyl group), 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-사이클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 사이클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리디닐기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어-CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어-CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알케닐기"는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(pentenyl group), 헥세닐기(hexenyl group), 부타디에닐기(butadienyl group), 펜타디에닐기(pentadienyl group), 헥사디에닐기(hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알키닐기"는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기(cyclopropyl group), 노르보닐기(norbornyl group), [2.2.2]디사이클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비사이클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알케닐기의 구현예로 사이클로펜테닐기(cyclopentenyl group), 사이클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, "사이클로알케닐알킬기" 또는 "사이클로알케닐기알킬기"는 사이클로알케닐기 치환의 알킬기이다.
다른 설명이 없으면, "사이클로알키닐알킬기" 또는 "사이클로알키닐기알킬기"는 사이클로알키닐기 치환의 알킬기이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "할로겐화" 또는 "할로겐"은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 "할로겐화 알킬기"는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로겐화(C1-C4)알킬기"는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutyl group) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1- 6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(ethoxy group), n-프로폭시기(n-propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group), n-부톡시기(n-butoxy group), sec-부톡시기(sec-butoxy group), tert-부톡시기(tert-butoxy group), n-펜틸옥시기(n-pentyloxy group) 및 s-펜틸옥시기(s-pentyloxy group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "아릴기"는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1 개 내지 3 개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 "헤테로아릴기"는 1 개 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4 차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기,나프틸기,비페닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 페닐-옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴놀릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리디닐기, 3-피리디닐기, 4-피리디닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(aryloxy group), 아릴티오기(arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "아랄킬기"는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고(예를 들어 벤질기(benzyl group), 페닐에틸기(phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소 원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 "이탈기"는 다른 관능기 또는 원자에 의한 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(trifluoromethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠술포네이트(p-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과 같은 술포네이트기(sulfonate group); 아세톡시기(acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기(Mercapto group) 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기(formyl group); 알카노일기(alkanoyl group), 예하면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(acetyl group), 트리클로로아세틸기(trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(acyl group); tert-부톡시카보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(boc)와 같은 알콕시카보닐기(alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(bn), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methyl group)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(silyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 나타내며; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로륨 헥사플로오로포스페이트(O-(7-Azabenzotriazol)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (79.9 mg, 0.210 mmol)를 나타내며; EDC는 N-（3-디메틸아미노프로필）-N'-에틸카보디이미드 염산염을 나타내며; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유에테르를 나타내며; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 나타내며; DMF는 N，N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; EtOAc는 아세트산에틸을 나타내며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부틸카보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; NaCNBH3은 소듐 시아노보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하고; CS2는 이황화탄소(Carbon disulfide)를대표하며; TsOH는 p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하고; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄(Tetrabutylammonium fluoride)을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 리튬 디이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide)를 대표하고; FAD는 플라빈아데닌디뉴클레오타이드를 대표하고; TMSOTf는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트를 대표하며; Alloc는 아릴옥시카보닐기을 대표하며; DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(Diisobutylaluminium hydride)를 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급업체 목록명칭을 사용한다.
신규 LSD1억제제로서, 본 발명의 화합물은 체외 활성이 현저하며, 더 한층 연구적 가치가 있으며, 각종 질환 모델의 체내활성의 탐색과 검증으로 될 수 있다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
참조예1과 참조예2에서 사용한 원료는 트랜스 세라미체이다.
참조예1
Figure pct01488
합성경로:
Figure pct01489
질소기체 보호하에, 화합물A (26.0 g, 160 mmol), 디페닐아지도포스페이트(44.1 g, 154 mmol) 및 트리에틸아민(24.3 g, 231 mmol)을 t-부탄올(250 mL)에 용해시키고, 반응액을 90℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(500 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(300 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 합병하고 포화식염수(300 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감암농축하고, 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하여(8：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.45), 화합물A-1 (27.0g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.22-1.16 (m, 2H).
참조예2
Figure pct01490
합성경로:
Figure pct01491
화합물A-1 (27.0 g, 115 mmol)을 에틸아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산/에틸아세테이트(4 M, 260 mL, 1.04 mol)를 넣고, 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 감압농축하여 용매를 제거하고, 잔여물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 수층을 pH = 8로 조절하고, 에틸아세테이르(100 mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(100 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 감압농축하여 화합물A-2(11.1 g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19-7.16 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 1H).
실시예1
Figure pct01492
합성경로:
Figure pct01493
1단계
화합물1-1(10.60 g, 93.7 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 탄산세슘(61.1 g, 187 mmol)과 화합물1-2(21.1 g, 112 mmol)을 분할하여 넣고, 반응액을 0℃에서 30분간 교반하였으며, 실온까지 승온시켜 지속적으로 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.34)로 분리정제하여 화합물1-3(2.10 g)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.26(q, J=6.8 Hz, 2H), 1.68(t, J=3.2 Hz, 2H), 1.62(t, J=3.2 Hz, 2H), 1.33(t, J=6.8 Hz, 3H).
2단계
화합물1-3(2.10 g, 15.9 mmol )을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소리튬(0.492 g, 22.6 mmol)을 분할하여 첨가하고, 반응액을 실온까지 승온시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 염산(1 mol/L)을 드롭하고, pH를 약 7로 조절하였으며, 에틸아세테이트(50 mL×5)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 화합물1-4(2.20 g)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.63(s, 2H), 2.20(s, 1H), 1.29(dd, J1=5.2 Hz, J2=2.0 Hz, 2H), 0.99(dd, J1=5.2 Hz, J2=2.0 Hz, 2H).
3단계
화합물1-4(1.90 g, 19.5 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 0℃에서 메탄설포닐클로라이드(4.70 g, 41.0 mmol) 및 트리에틸아민(4.16 g, 41.1 mmol)을 드롭하였으며, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL) 과 수산화나트륨 용액(5 mL, 1 mol/L)으로 반응을 켄칭시키고, 1N 염산 용액으로 pH를 약 6으로 조절하였으며, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.30)로 분리정제하여 화합물1-5(330 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.14(s, 2H), 3.09(s, 3H), 1.43-1.40(m, 2H), 1.16-1.13(m, 2H).
4단계
화합물A-1(221 mg, 0.954 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(76.1 mg, 1.90 mmol, 60%)을 넣고 0.5시간교반하고, 다시 화합물1-5(200 mg, 1.14 mmol)을 넣고, 반응액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(4：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.46 )로 분리정제하여 화합물1-6(145 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 3.45-3.38(m, 2H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.17-2.12(m, 1H), 1.44(s, 9H),1.35-1.25(m, 4H), 1.05-0.99(m, 2H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 313, 실측치313.
5단계
화합물1-6(70.0 mg, 0.224 mmol)을 에틸아세테이트(2 mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산/에틸아세테이트(4 mol/L, 4 mL)를 드롭하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 고성능 액체크로마토그래피로 분리정제하여 화합물1(38.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4) δ 7.37-7.30(m, 2H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 3.47-3.39(m, 2H), 3.08-3.04(m, 1H), 2.58-2.53(m, 1H), 1.61-1.55(m, 1H), 1.49-1.42(m, 3H), 1.31-1.28(m, 2H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 213, 실측치213.
실시예2
Figure pct01494
합성경로:
Figure pct01495
1단계
화합물1-6(100 mg, 0.321 mmol), 아지도트리메틸실레인(Azidotrimethylsilane)(147 mg, 1.28 mmol)과 디n-부틸산화주석(26.3 mg, 0.105 mmol)을 무수 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 마이크로파로 140℃까지 가열하고, 2.5시간 반응하였다. 반응액을 농축하여 화합물2-2(120 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+H]+ 356, 실측치356.
2단계
화합물2-2(80 mg, 0.225 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해키시고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(2 mL)을 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반 반응하였으며, 감압농축하여 얻은 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물2(46.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4) δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.78-3.70(m, 2H), 3.11-3.06(m, 1H), 2.57-2.54(m, 1H), 1.59-1.54(m, 1H), 1.43-1.38(m, 5H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 256, 실측치256.
실시예3
Figure pct01496
합성경로:
Figure pct01497
실시예2의 2단계를 참조로 하여 화합물3(12.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4) δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.78-3.70(m, 2H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.58-2.55(m, 1H), 1.72(s, 9H), 1.58-1.55(m, 1H), 1.43-1.36(m, 5H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 312, 실측치312.
실시예4
Figure pct01498
합성경로:
Figure pct01499
1단계
화합물1-6(70.0 mg, 0.224 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(67.8 mg, 1.79 mmol)과 염화코발트(116 mg, 0.896 mmol)를 분할하여 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(20 mL), 1N NaOH 용액(1mL)을 순차적으로 첨가하고, 규조토로 여과하였다. 여액을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(30 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(10：1 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.32)로 분리정제하여 화합물4-2(45.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.28-7.25(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.08-7.06(m, 2H), 3.54-3.50(m, 1H), 3.03(brs, 2H), 2.76-2.74(m, 1H), 2.60(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.41(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.11-2.06(m, 1H), 1.04(s, 9H),1.28-1.17(m, 3H), 0.50-0.46(m, 2H), 0.39-0.30(m, 2H).
2단계
실시예1의 5단계를 참조하여 화합물4(24.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.31-7.28(m, 2H), 7.23-7.18(m, 3H), 3.39-3.28(m, 2H), 3.17-3.12(m, 2H), 3.06-3.02(m, 1H), 2.75-2.70(m, 1H), 1.73-1.68(m, 1H), 1.38-1.33(m, 1H), 0.95-0.92(m, 2H), 0.89-0.86(m, 2H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 217, 실측치217.
실시예5
Figure pct01500
합성경로:
Figure pct01501
1단계
화합물4-2(100 mg, 0.316 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)(42.7 mg, 0.474mmol)를 넣고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다시 아세트산(18.9 mg, 0.316 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(Sodium triacetoxyborohydride)(200 mg, 0.316 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 고성능 액체크로마토그래피로 분리정제하여 화합물5-2(30.0 mg)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.30-7.24(m, 2H), 7.18-7.15(m, 1H), 7.11-7.09(m, 2H), 3.52-3.44(m, 1H), 3.30-3.26(m, 1H), 2.79-2.75(m, 1H), 2.14(s, 6H), 2.09-2.05(m, 1H), 1.34(s, 9H),1.32-1.17(m, 4H), 0.59-0.51(m, 2H), 0.40-0.35(m, 2H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 345, 실측치345.
2단계
실시예1의 5단계를 참조하여 화합물5(13.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.23-7.19(m, 3H), 3.45-3.30(m, 4H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.95(s, 6H), 2.80-2.75(m, 1H), 1.77-1.72(m, 1H), 1.37-1.32(m, 1H), 1.03-1.01(m, 2H), 0.95-0.90(m, 2H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 245, 실측치245.
실시예6
Figure pct01502
합성경로:
Figure pct01503
1단계
실시예5의 1단계를 참조하여 화합물6-2(38.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.30-7.25(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.06-7.03(m, 2H), 3.49-3.45(m, 1H), 3.08-3.01(m, 2H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.80-2.74(m, 2H), 2.68-2.65(m, 1H), 2.16-2.11(m, 1H), 1.50-1.40(m, 12H), 1.29-1.24(m, 3H), 0.96-0.90(m, 2H), 0.73-0.68(m, 1H), 0.59-0.54(m, 1H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 345, 실측치345.
2단계
실시예1의 5단계를 참조하여 6(18 mg)을 얻었다..1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.23-7.18(m, 3H), 3.44-3.31(m, 2H), 3.19-3.06(m, 5H), 2.77-2.72(m, 1H), 1.75-1.70(m, 1H), 1.38-1.33(m, 4H), 0.95-0.90(m, 4H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 245, 실측치245.
실시예7
Figure pct01504
합성경로:
Figure pct01505
1단계
화합물4-2(84.0 mg, 0.265 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(31.8 mg, 0.796 mmol, 60%)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였으며, 다시 아이오도에탄(91.1 mg, 0.584 mmol)과 요오드화테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium iodide) (9.81 mg, 0.0265 mmol)을 넣고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(10：1 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.36)로 분리정제하여 화합물7-2(40.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+H]+ 373, 실측치373.
2단계
실시예1의 5단계를 참조하여 화합물7(8.00 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.18(m, 3H), 3.47-3.37(m, 4H), 3.31-3.25(m, 4H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.76-2.71(m, 1H), 1.74-1.69(m, 1H), 1.38-1.29(m, 7H), 1.04-0.97(m, 2H), 0.96-0.93(m, 2H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 273, 실측치273.
실시예8
Figure pct01506
합성경로:
Figure pct01507
1단계
화합물1-1(5.30 g, 46.8mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시키고, 1,8-다이아자바이사이클로(5.4.0)언덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)(15.7 g, 103 mmol)을 넣고, 0.5시간 교반하였으며, 다시 화합물8-2(10.4 g, 51.5 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 12시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물(150 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(250 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(250 mL×1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.68)분리정제하여 화합물8-3(3.20 g)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.26(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.74-2.67(m, 2H), 2.64-2.57(m, 2H), 2.29-2.11(m, 2H), 1.31(t, J=6.8 Hz, 3H).
2단계
실시예1의 2단계를 참조하여 화합물8-4(1.54 g)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 3.80(s, 2H), 2.54-2.47(m, 2H), 2.35-2.15(m, 4H).
3단계
실시예1의 3단계를 참조하여 화합물8-5(1.81 g)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.35(s, 2H), 3.13(s, 3H), 2.62-2.57(m, 2H), 2.28-2.10(m, 4H).
4단계
실시예1의 4단계를 참조하여 화합물8-6(450 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.30-7.21(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.14-7.06(m, 2H), 3.45-3.41(m, 1H), 2.89-2.81(m, 1H), 2.51-2.25(m, 2H), 2.23-2.05(m, 6H), 1.41(s, 9H), 1.34-1.31(m, 2H).
5단계
실시예 5단계를 참조하여 화합물8(38.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.19(m, 3H), 3.68(s, 2H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.61-2.56(m, 3H), 2.43-2.36(m, 2H), 2.29-2.12(m, 2H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.45-1.40(m, 1H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 227, 실측치227.
실시예9
Figure pct01508
합성경로:
Figure pct01509
1단계
실시예4의 1단계를 참조하여 화합물9-2(150 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.28-7.24(m, 2H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.08-7.06(m, 2H), 3.53(d, J=14.4 Hz, 1H), 3.23(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.78(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.65(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.60-2.58(m, 4H), 2.14-2.09(m, 1H), 2.05-2.00(m, 1H), 191-1.82(m, 2H), 1.76-1.70(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.34-1.29(m, 1H), 1.23-1.18(m, 1H).
2단계
실시예1의 5 단계를 참조하여 9(18.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.37-7.30(m, 2H), 7.25-7.20(m, 3H), 3.49(s, 2H), 3.28(s, 2H), 3.12-3.09(m, 1H), 2.77-2.72(m, 1H), 2.13-2.05(m, 6H), 1.76-1.70(m, 1H), 1.42-1.36(m, 1H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 231, 실측치231.
실시예10
Figure pct01510
합성경로:
Figure pct01511
1단계
화합물4-2(80.0 mg, 0.253 mmol)와 화합물10-2(31.4 mg, 0.253 mmol)을 무수 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 반응액에 아세트산(45.5 mg, 0.758 mmol)을 넣고, 30℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(161 mg, 0.758 mmol)를 넣고, 다시 30℃에서 1시간 동안 반응하였다. 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 넣어 희석하고, 순차적으로 포화탄산나트륨 수용액(5 mL×3), 물(5 mL×2)과 포화식염수(10 mL×2)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10:1)로 분리정제하여 화합물10-3(56.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.46-7.40(m, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.24-7.04(m, 6H), 7.03-6.97(m, 1H), 3.89-3.76(m, 2H), 3.60-3.45(m, 1H), 3.13-3.00(m, 1H), 2.81-2.72(m, 1H), 2.54(d, J=12.8 Hz, 1H), 2.37(d, J=12.8 Hz, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.25-1.12(m, 2H), 0.60-0.52(m, 1H), 0.46-0.33(m, 3H). MS-ESI계산치 [M + H]+425, 실측치425.
2단계
화합물10-3(56.0 mg, 132 μmol)을 에틸아세테이트(1 mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산/에틸아세테이트(4 mol/L, 3 mL)을 넣고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물10(28.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.50-7.39(m, 2H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.29-7.09(m, 5H), 4.26(s, 2H), 3.33-3.19(m, 2H), 3.19-3.07(m, 2H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.53-2.44(m, 1H), 1.51-1.42(m, 1H), 1.37-1.30(m, 1H), 0.84(s, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+325, 실측치325.
실시예11
Figure pct01512
합성경로:
Figure pct01513
1단계
실시예10의 1단계를 참조하여 화합물11-3(26.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.30-7.26(m, 2H), 7.26-7.23(m, 1H), 7.06-7.02(m 2H), 6.88-6.81(m, 1H), 6.12-6.06(m, 2H), 4.11-4.00(m, 2H), 3.46(d, J=15.2 Hz, 1H), 3.01(d, J=15.2 Hz, 1H), 2.82- 2.72(m, 1H), 2.66-2.59(m, 1H), 2.53-2.42(m, 1H), 2.16-2.09(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.23-1.14(m, 2H), 0.72-0.61(m, 3H), 0.53-0.42(m, 1H). MS-ESI계산치 [M + H]+396, 실측치396.
2단계
실시예10의 2단계를 참조하여 화합물11(8.00 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.39-7.34(m, 2H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 6.94-6.90(m, 1H), 6.38-6.30(m, 1H), 6.25-6.18(m, 1H), 4.27-4.19(m, 2H), 3.31-3.20(m, 2H), 3.13-3.03(m, 2H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.56-2.47(m, 1H), 1.56-1.48(m, 1H), 1.42-1.34(m, 1H), 0.88-0.81(m, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+296, 실측치296.
실시예12
Figure pct01514
합성경로:
Figure pct01515
1단계
실시예10의 1단계를 참조하여 화합물12-3(30.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.31-7.27(m, 1H), 7.26-7.15(m, 3H), 7.13-6.98(m, 3H), 4.19-3.97(m, 1H), 3.78-3.40(m, 2H), 3.32-2.82(m, 2H), 2.80-2.65(m, 2H), 2.18-2.10(m, 1H), 1.43-1.38(m, 9H), 1.24-1.12(m, 2H), 0.96-0.77(m, 2H), 0.72-0.67(m, 1H), 0.62-0.49(m, 1H). MS-ESI계산치 [M + H]+397, 실측치397.
2단계
실시예10의 2단계를 참조하여 화합물12(6.00 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.77-8.73(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.22-7.17(m, 2H), 4.42(s, 2H), 3.40-3.28(m, 2H), 3.28-3.17(m, 2H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.60-2.57(m, 1H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.45-1.37(m, 1H), 0.92(s, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+297, 실측치297.
실시예13
Figure pct01516
합성경로:
Figure pct01517
1단계
실시예10의 1단계를 참조하여 화합물13-3(50.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.31-7.27(m, 1H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.21-7.15(m, 1H), 7.10-7.00(m, 2H), 3.64-3.37(m, 4H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.10-2.91(m, 2H), 2.82-2.72(m, 1H), 2.65-2.46(m, 3H), 2.40-2.30(m, 1H), 2.13-1.97(m, 2H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.42(s, 9H), 1.29-1.10(m, 2H), 0.64-0.30(m, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+500, 실측치500.
2단계
실시예10의 2단계를 참조하여 화합물13(9.00 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.41-7.35(m, 2H), 7.33-7.27(m, 1H), 7.24-7.17(m, 2H), 3.68-3.57(m, 1H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.42-3.29(m, 3H), 3.25-3.11(m, 4H), 3.09-2.99(m, 2H), 2.84-2.72(m, 1H), 2.63-2.57(m, 1H), 2.41-2.29(m, 1H), 1.89-1.73(m, 1H), 1.65-1.52(m, 1H), 1.48-1.39(m, 1H), 0.97-0.86(m, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+300, 실측치300.
실시예14
Figure pct01518
합성경로:
Figure pct01519
1단계
실시예10의 1단계를 참조하여 화합물14-3(30.0 mg)을 얻었다. MS-ESI계산치 [M + H]+426, 실측치426.
2단계
실시예10의 2단계를 참조하여 화합물14(1.30 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.02(s, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 4.56-4.50(m, 2H), 4.19(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.50-3.36(m, 2H), 3.34-3.23(m, 2H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.61-2.53(m, 1H), 1.61-1.53(m, 1H), 1.47-1.42(m, 1H), 1.39(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95(s, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+326, 실측치326.
실시예15
Figure pct01520
합성경로:
Figure pct01521
1단계
실시예10의 1단계를 참조하여 화합물15-3(40.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.66(s, 1H), 7.91(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.21-7.15(m, 1H), 7.11-7.03(m, 2H), 3.87-3.78(m, 2H), 3.64-3.52(m, 1H), 3.12-2.96(m, 1H), 2.84-2.74(m, 1H), 2.54(d, J=12.4 Hz, 1H), 2.27(d, J=12.4 Hz, 1H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.27-1.18(m, 2H), 0.60-0.51(m, 1H), 0.42-0.29(m, 3H). MS-ESI계산치 [M + H]+476, 실측치476.
2단계
실시예10의 2단계를 참조하여 화합물15(23.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.74(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20(dd, J1=1.6 Hz, J2=8.4 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.29-7.22(m, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 4.42-4.32(m, 2H), 3.40-3.27(m, 2H), 3.27-3.16(m, 2H), 3.02-2.93(m, 1H), 2.59-2.50(m, 1H), 1.55-1.48(m, 1H), 1.42-1.33(m, 1H), 0.95-0.85(m, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+376, 실측치376.
실시예16
Figure pct01522
합성경로:
Figure pct01523
1단계
실시예10의 1단계를 참조하여 화합물16-3(50.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.76-7.69(m, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.23-7.15(m, 1H), 7.15-7.03(m, 2H), 4.18-3.99(m, 2H), 3.77-3.42(m, 1H), 3.10-2.98(m, 1H), 2.86-2.48(m, 3H), 2.19-2.03(m, 1H), 1.54-1.32(m, 9H), 1.31-1.04(m, 3H), 0.60-0.52(m, 1H), 0.46-0.34(m, 2H). MS-ESI계산치 [M + H]+414, 실측치414.
2단계
실시예10의 2단계를 참조하여 화합물16(14.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.82(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.66(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.16-7.12(m, 2H), 4.59(s, 2H), 3.37-3.27(m, 2H), 3.25-3.16(m, 2H), 2.97-2.92(m, 1H), 2.55-2.47(m, 1H), 1.54-1.46(m, 1H), 1.40-1.33(m, 1H), 0.87(s, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+314, 실측치314.
실시예17
Figure pct01524
합성경로:
Figure pct01525
1단계
실시예10의 1단계를 참조하여 화합물17-3(40.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.29-7.24(m, 2H), 7.21-7.13(m, 1H), 7.10-7.03(m, 2H), 6.95(s, 1H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.66-3.58(m, 2H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.30-3.17(m, 2H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.70-2.59(m, 2H), 2.53-2.42(m, 1H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.28-1.13(m, 2H), 0.60-0.48(m, 1H), 0.40-0.23(m, 3H). MS-ESI계산치 [M + H]+437, 실측치437.
2단계
실시예10의 2단계를 참조하여 화합물17(14.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.55(s, 1H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.30-7.23(m, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 4.33(s, 2H), 4.28-4.23(m, 2H), 3.39-3.25(m, 2H), 3.22-3.09(m, 4H), 3.00-2.94(m, 1H), 2.81-2.71(m, 2H), 2.57-2.50(m, 1H), 1.57-1.46(m, 1H), 1.42-1.37(m, 1H), 0.89(s, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+337, 실측치337.
실시예18
Figure pct01526
합성경로:
Figure pct01527
1단계
실시예10의 1단계를 참조하여 화합물18-3(80.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.03-8.00(m, 1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.48(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.07-7.03(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.57-3.48(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.79-2.73(m, 1H), 2.61( d, J=12.4 Hz, 1H), 2.42(d, J=12.4 Hz, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 2.01-1.93(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.25-1.13(m, 3H), 0.61-0.47(m, 3H), 0.43-0.36(m, 1H). MS-ESI계산치 [M + H]+465, 실측치465.
2단계
실시예10의 2단계를 참조하여 화합물18-4(60.0 mg)을 얻었다. MS-ESI계산치 [M + H]+365, 실측치365.
3단계
화합물18-4(60.0 mg, 0.165 mmol)을 테트라히드로푸란(3 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(139 mg, 3.29 mmol)을 반응액에 넣고, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 희염산(1 mol/L)으로 pH를 약 5로 조절하고, 감압농축하며, 얻은 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물18(7.00 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.02(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.16-7.11(m, 1H), 7.07-7.02(m, 2H), 4.20(s, 2H), 3.13(s, 2H), 2.87(s, 2H), 2.42-2.36(m, 1H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.10-1.02(m, 2H), 0.68-0.61(m, 4H). MS-ESI계산치 [M + H]+351, 실측치351.
실시예19
Figure pct01528
합성경로:
Figure pct01529
1단계
화합물8-6(1.8 g, 5.51 mmol)을 무수 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 염산 하이드록시아민(Hydroxylamine hydrochloride)(767 mg, 11.1 mmol)과 디이소프로필에틸아민(2.85 g, 22.2 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 남은 혼합물을 물(100 mL)에 용해시키고, 에틸아세테이트(80 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였다. 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf1=0.5, Rf2=0.3)로 분리정제하여 화합물19-2(760 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.25-7.23(m, 2H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.08-7.07(m, 2H), 4.51(brs, 2H), 3.79-3.75(m, 1H), 3.50-3.47(m, 1H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.39-2.26(m, 2H), 2.11-1.87(m, 5H), 1.39(s, 9H), 1.30-1.16(m, 2H)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 360, 실측치360.
2단계
벤조산(24.5 mg, 0.201 mmol)과 카르보닐디이미다졸(Carbonyldiimidazole)(35.2 mg, 0.217 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, 30℃ 질소가스 보호하에 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 화합물19-2(60.0 mg, 0.167 mmol)를 넣고, 반응액을 110℃까지 승온시켜 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물19-3(80.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 446, 실측치446.
3단계
화합물19-3(80 mg, 0.179 mmol)을 무수 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(2 mL)을 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 감압농축하여 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물19(30.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.17(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.68-7.58(m, 3H), 7.28-7.15(m, 5H), 3.88(s, 2H), 3.09-3.08(m, 1H), 2.69-2.69(m, 2H), 2.59-2.57(m, 1H), 2.43-2.41(m, 2H), 2.24-2.21(m, 2H), 1.60-1.57(m, 1H), 1.39-1.32(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 346, 실측치346.
실시예20
Figure pct01530
합성경로:
Figure pct01531
1단계
실시예19의 1단계를 참조하여 화합물20-2(300 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 345, 실측치345.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물20(60.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.31-7.27(m, 2H), 7.22-7.17(m, 3H), 3.58(s, 2H), 3.04-3.01(m, 1H), 2.65-2.61(m, 1H), 2.52-2.47(m, 2H), 2.21-2.01(m, 4H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.36-1.31(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 245, 실측치245.
실시예21
Figure pct01532
합성경로:
Figure pct01533
1단계
실시예19의 2단계를 참조하여 화합물21-2(75.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 480, 실측치480.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물21(38.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.14(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.20-7.14(m, 3H), 3.87(s, 2H), 3.07-3.05(m, 1H), 2.67-2.65(m, 2H), 2.58-2.56(m, 1H), 2.44-2.41(m, 2H), 2.23-2.19(m, 2H), 1.59-1.57(m, 1H), 1.38-1.36(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 380, 실측치380.
실시예22
Figure pct01534
합성경로:
Figure pct01535
1단계
실시예19의 2단계를 참조하여 화합물22-2(80.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 480, 실측치480.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물22(35.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.15(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.63(m, 2H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.21-7.15(m, 3H), 3.89(s, 2H), 3.09-3.08(m, 1H), 2.70-2.67(m, 3H), 2.47-2.42(m, 2H), 2.25-2.21(m, 2H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.39-1.37(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 380, 실측치380.
실시예23
Figure pct01536
합성경로:
Figure pct01537
1단계
실시예19의 2단계를 참조하여 화합물23-2(70.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 464, 실측치464.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물23(31.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.19(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.73-7.71(m, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.27-7.25(m, 2H), 7.20-7.15(m, 3H), 3.89(s, 2H), 3.09-3.08(m, 1H), 2.69-2.67(m, 2H), 2.59-2.58(m, 1H), 2.46-2.43(m, 2H), 2.24-2.21(m, 2H), 1.62-1.59(m, 1H), 1.38-1.36(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 364, 실측치364.
실시예24
Figure pct01538
합성경로:
Figure pct01539
1단계
실시예19의 2단계를 참조하여 화합물24-2(70.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 464, 실측치464.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물24(36.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.00(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89-7.88(m, 1H), 7.65-7.64(m, 1H), 7.45-7.44(m, 1H), 7.27-7.25(m, 2H), 7.21-7.15(m, 3H), 3.88(s, 2H), 3.09-3.07(m, 1H), 2.69-2.66(m, 2H), 2.59-2.58(m, 1H), 2.45-2.43(m, 2H), 2.25-2.21(m, 2H), 1.62-1.60(m, 1H), 1.39-1.37(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 364, 실측치364.
실시예25
Figure pct01540
합성경로:
Figure pct01541
1단계
실시예19의 2단계를 참조하여 화합물25-2(70.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 464, 실측치464.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물25(31.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.25-8.19(m, 2H), 7.38-7.33(m, 2H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.21-7.15(m, 3H), 3.87(s, 2H), 3.09-3.07(m, 1H), 2.67-2.65(m, 2H), 2.59-2.56(m, 1H), 2.42-2.41(m, 2H), 2.24-2.20(m, 2H), 1.60-1.58(m, 1H), 1.39-1.35(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 364, 실측치364.
실시예26
Figure pct01542
합성경로:
Figure pct01543
1단계
실시예19의 2단계를 참조하여 화합물26-2(70.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 447, 실측치447.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물26(42.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 9.62(s, 1H), 9.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.16(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.36-8.32(m, 1H), 7.26-7.23(m, 2H), 7.16-7.13(m, 3H), 3.91(s, 2H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.70-2.63(m, 3H), 2.50-2.49(m, 2H), 2.23-2.22(m, 2H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.35-1.34(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 347, 실측치347.
실시예27
Figure pct01544
합성경로:
Figure pct01545
1단계
실시예19의 2단계를 참조하여 화합물27-2(80.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 515, 실측치515.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물27(42.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 9.42(s, 1H), 8.75-8.73(m, 1H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.17-7.13(m, 3H), 3.91(s, 2H), 3.07-3.06(m, 1H), 2.72-2.67(m, 2H), 2.56-2.55(m, 1H), 2.48-2.46(m, 2H), 2.26-2.22(m, 2H), 1.61-1.60(m, 1H), 1.38-1.36(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 415, 실측치415.
실시예28
Figure pct01546
합성경로:
Figure pct01547
1단계
화합물9-2(50.0 mg, 0.151 mmol)와 화합물28-2(16.2 mg, 0.151 mmol)를 무수 디클로로메탄 (2.00 mL)에 용해시키고, 반응액에 아세트산(27.3 mg, 0.454 mmol)을 넣고, 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(96.2 mg, 0.454 mmol)를 넣고, 30℃에서 지속적으로 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 넣어 희석하고，각각 포화탄산나트륨 수용액(5 mL×3), 물(5 mL×2)과 포화식염수(10 mL×2)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 얻은 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10:1, Rf=0.34)로 분리정제하여 화합물28-3(35.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.54(s, 1H), 8.47(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.71(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.26-7.23(m, 3H), 7.18-7.15(m, 1H), 7.06-7.04(m, 2H), 3.78-3.69(m, 2H), 3.69-3.51(m, 1H), 3.26-3.23(m, 1H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.56(s, 2H), 2.09-2.02(m, 2H), 1.82-1.75(m, 5H), 1.38(s, 9H), 1.32-1.31(m, 1H), 1.30-1.19(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 422, 실측치422.
2단계
화합물28-3(35.0 mg, 83.0 μmol)을 무수 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)(36.9 mg, 0.166 mmol)를 넣고, 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 한방울의 물을 넣어 켄칭시키고， 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물을 고성능 액체크로마토그래피로 분리정제하여 화합물28(32.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.93(s, 1H), 8.80(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.69(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.21-7.13(m, 2H), 4.52(s, 2H), 3.46(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.58-2.51(m, 1H), 2.03-1.94(m, 6H), 1.53-1.50(m, 1H), 1.39-1.35(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 322, 실측치322.
실시예29
Figure pct01548
합성경로:
Figure pct01549
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물29-3(40.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.49(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.19(m, 3H), 7.17-7.14(m, 2H), 7.08-7.06(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.60-3.56(m, 1H), 3.30-3.26(m, 1H), 2.68-2.63(m, 3H), 2.12-2.09(m, 1H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.87-1.74(m, 5H), 1.38(s, 9H), 1.33-1.29(m, 1H), 1.22-1.16(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 455, 실측치455.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물29(31 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.49-7.47(m, 2H), 7.41-7.29(m, 4H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.14-7.13(m, 2H), 4.42(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.35(s, 2H), 2.93-2.89(m, 1H), 2.51-2.50(m, 1H), 2.00-1.95(m, 6H), 1.49-1.46(m, 1H), 1.37-1.33(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 355, 실측치355.
실시예30
Figure pct01550
합성경로:
Figure pct01551
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물30-33(33.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.88(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.55- 7.53(m, 1H), 7.49(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.25-7.22(m, 2H), 7.14-7.10(m, 3H), 4.78-4.77(m, 2H), 4.42-4.48(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 2.93-2.90(m, 1H), 2.20-1.89(m, 7H), 1.45-1.41(m, 1H), 1.33(s, 9H), 1.28-1.27(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 446, 실측치446.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물30(21.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.89(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72-7.70(m, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.26-7.20(m, 3H), 7.11-7.08(m, 2H), 4.92(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.43(s, 2H), 2.97-2.94(m, 1H), 2.54-2.48(m, 1H), 2.18-1.85(m, 6H), 1.55-1.50(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 346, 실측치346.
실시예31
Figure pct01552
합성경로:
Figure pct01553
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물31-3(70.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.98(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26-7.23(m, 2H), 7.16-7.15(m, 1H), 7.06-7.05(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.76(m, 2H), 3.57-3.53(m, 1H), 3.28-3.24(m, 1H), 2.64-2.62(m, 1H), 2.57-2.56(m, 2H), 2.12-2.07(m, 1H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.83-1.76(m, 5H), 1.38(s, 9H), 1.33-1.30(m, 1H), 1.19-1.17(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 479, 실측치479.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물31-4(50.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 379, 실측치379.
3단계
화합물31-4(50.0 mg, 0.132 mmol)을 테트라히드로푸란(3 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 반응액에 수산화리튬(111 mg, 2.64 mmol)을 넣고, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 1N의 염산으로 pH를 6으로 조절한 후 직접 감압농축하여, 조질의 생성물을 고성능 액체크로마토그래피로 분리정제하여 화합물31(31.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.17-7.15(m, 1H), 7.05-7.03(m, 2H), 4.25(s, 2H), 3.31(s, 2H), 3.21(s, 2H), 2.81-2.78(m, 1H), 2.42-2.38(m, 1H), 1.90-1.84(m, 6H), 1.41-1.30(m, 1H), 1.26-1.22(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 365, 실측치365.　
실시예32
Figure pct01554
합성경로:
Figure pct01555
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물32-3(27.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.31(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.26-7.23(m, 2H), 7.17-7.13(m, 1H), 7.06-7.04(m, 2H), 6.67-6.65(m, 1H), 6.51-6.50(m, 1H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.53-3.50(m, 1H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.63-2.61(m, 1H), 2.58(s, 2H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.98-1.93(m, 1H), 1.76-1.59(m, 5H), 1.37(s, 9H), 1.31-1.28(m, 1H), 1.17-1.13(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 461, 실측치461.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물32(3.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.30(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.50(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25-7.21(m, 2H), 7.17-7.13(m, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.78-6.75(m, 1H), 6.64-6.62(m, 1H), 4.21(s, 2H), 2.76(s, 2H), 2.69(s, 2H), 2.19-2.15(m, 1H), 1.90-1.85(m, 2H), 1.79-1.74(m, 5H), 0.94-0.89(m, 2H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 361, 실측치361.
실시예33
Figure pct01556
합성경로:
Figure pct01557
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물33-3(25.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 489, 실측치489.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물33(20.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.76(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64-7.63(m, 2H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 4.44(s, 2H), 3.41(s, 2H), 3.39(s, 2H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.54-2.49(m, 1H), 2.00-1.94(m, 6H), 1.50-1.49(m, 1H), 1.36-1.33(m, 1H)MS-ESI 계산치[M + H]+ 389, 실측치389.
실시예34
Figure pct01558
합성경로:
Figure pct01559
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물34-3(20.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 489, 실측치489.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물34(12.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.68(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24(m, 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.10-7.08(m, 2H), 4.29(s, 2H), 3.36(d, J=2.0 Hz, 2H), 3.23(s, 2H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.49-2.47(m, 1H), 1.93-1.85(m, 6H), 1.45-1.42(m, 1H), 1.31-1.27(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 389, 실측치389.
실시예35
Figure pct01560
합성경로:
Figure pct01561
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물35-3(77.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 439, 실측치439.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물35(12.2 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.47-7.43(m, 2H), 7.43-7.29(m, 2H), 7.24-7.12(m, 5H), 4.33(s, 2H), 3.39(s, 2H), 3.29(s, 2H), 2.91-2.88(m, 1H), 2.50-2.47(m, 1H), 1.96-1.94(m, 6H), 1.48-1.45(m, 1H), 1.36-1.33(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+339, 실측치339.
실시예36
Figure pct01562
합성경로:
Figure pct01563
1단계
질소기체 보호하에, 화합물35-3(30.0 mg, 0.680 mmol)을 메탄올에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액(27.7 mg, 0.342 mmol)과 아세트산(20.5 mg, 0.342mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 10분 동안 교반한 후, 다시 소듐 시아노보로하이드라이드(Sodium cyanoborohydride) (12.9 mg, 0.205 mmol)를 넣고, 반응액을 25℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응액에 50 mL의 물을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(80 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(4：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.34)로 분지정제하여, 36-3(30.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 453, 실측치453.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물36(14.5 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.43-7.42(m, 2H), 7.29-7.21(m, 2H), 7.16-7.10(m, 5H), 4.34(s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.34(s, 2H), 2.92-2.89(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.53-2.47(m, 1H), 1.91-1.90(m, 4H), 1.89-1.88(m, 2H), 1.50-1.48(m, 1H), 1.35-1.32(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 353, 실측치353.
실시예37
Figure pct01564
합성경로:
Figure pct01565
1단계
실시예28의 1단계의 합성방법을 참조하여 화합물37-3(127 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 490, 실측치490.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물37(12.5 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 9.03(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46(dd, J1=1.6, J2=8.0 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31(m, 2H), 7.24-7.21(m, 3H), 4.56(s, 2H), 3.59(d, J=4.0 Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.18-3.16(m, 1H), 2.82-2.80(m, 1H), 2.15-2.13(m, 6H), 1.82-1.76(m, 1H), 1.41-1.38(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 390, 실측치390.
실시예38
Figure pct01566
합성경로:
Figure pct01567
1단계
실시예36의 1단계를 참조하여 화합물38-3(53.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 504, 실측치504.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물38(20.4 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.72(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.17(dd, J1=2.0, J2=8.0 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.12-7.10(m, 2H), 4.45(s, 2H), 3.47-3.43(m, 4H), 2.97-2.95(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.53-2.52(m, 1H), 2.04-1.92(m, 6H), 1.52-1.49(m, 1H), 1.36-1.32(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 404, 실측치404.
실시예39
Figure pct01568
합성경로:
Figure pct01569
1단계
질소기체 보호하에, 화합물9-2(100 mg, 0.302 mmol)을 이소프로판올(5 mL)에 용해시키고, 다시 트리에틸아민(153 mg, 1.51 mmol)과 메틸아크릴레이트(78.2 mg, 0.907 mmol)를 넣고, 반응액을 밀봉튜브에서 80℃까지 가열하여 12시간 동안 교반하고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(20 mL×1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.21), 화합물39-2(30.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.26-7.23(m, 2H), 7.17-7.15(m, 1H), 7.07-7.05(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.24-3.20(m, 1H), 2.83(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.66-2.62(m, 1H), 2.57-2.56(m, 2H), 2.46(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.84-1.74(m, 8H), 1.38(s, 9H).
2단계
화합물39-2(30.0 mg, 72 μmol)을 물(1 m L)과 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 다시 수산화리튬 일수화물(8.6 mg, 0.360 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 1M 염산 수용액으로 수층을 pH 5로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올(10:1)(20 mL×2)추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(20 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물39-3(20.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 403, 실측치403.
3단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물39(11.1 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.32(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.28(s, 2H), 2.98-2.97(m, 1H), 2.78(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.00-1.95(m, 6H), 1.53-1.52(m, 1H), 1.38-1.36(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 303, 실측치303.
실시예40
Figure pct01570
합성경로:
Figure pct01571
1단계
실시예36의 1단계를 참조하여 화합물40-2(70.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 431, 실측치431.
2단계
실시예39의 2단계를 참조하여 화합물40-3(70.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 417, 실측치417.
3단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물40(22.5 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.44-3.34(m, 4H), 3.06-3.03(m, 1H), 2.90-2.80(m, 5H), 2.63-2.58(m, 1H), 2.14-1.98(m, 6H), 1.59-1.58(m, 1H), 1.41-1.39(m, 1H). MS-ESI 계산치[M + H]+ 317, 실측치317.
실시예41
Figure pct01572
합성경로:
Figure pct01573
1단계
질소기체 보호하에, 화합물9-2（35 mg, 0.106 mmol）을 테트라히드로푸란（5 mL）에 용해시키고， 다시 p-플루오로아세토페논(p-fluoroacetophenone)（14.6 mg, 0.106 mmol）과 테트라에틸티타네이트(tetraethyltitanate)（48.3 mg, 0.212 mmol）를 넣고， 반응액을 60℃에서 11시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨（12.0 mg, 0.317 mmol）과 메탄올（1 mL）을 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물（20 mL）을 넣고，에틸아세테이트（20 mL×1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고（20 mLx 1）， 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 얻은 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피（20：1 디클로로메탄/메탄올，Rf=0.54）로 분리정제하여, 화합물41-3（20.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 453, 실측치453.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물41(3.2 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.42-7.40(m, 2H), 7.24-7.22(m, 2H), 7.18-7.14(m, 1H), 7.07-7.05(m, 4H), 4.38-4.33(m, 1H), 3.29-3.11(m, 3H), 2.88-2.85(m, 1H), 2.79-2.76(m, 1H), 2.46-2.37(m, 1H), 1.89-1.70(m, 6H), 1.57(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.44-1.35(m, 1H), 1.27-1.21(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+353, 실측치353.
실시예42
Figure pct01574
합성경로:
Figure pct01575
1단계
실시예41의 1단계를 참조하여 화합물42-3（25.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 453, 실측치453.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물42(4.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.44-7.43(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.21-7.19(m, 2H), 7.10-7.08(m, 5H), 4.64-4.59(m, 1H), 3.32-3.27(m, 3H), 2.97-2.93(m, 1H), 2.84-2.80(m, 1H), 2.48-2.39(m, 1H), 1.91-1.80(m, 6H), 1.62(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.47-1.37(m, 1H), 1.29-1.25(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+353, 실측치353.
실시예43
Figure pct01576
합성경로:
Figure pct01577
1단계
실시예41의 1단계를 참조하여 화합물43-3（30.0 mg)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 460, 실측치460.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물43(3.4mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.82(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.30-7.28(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.12-7.10(m, 2H), 4.51-4.45(m, 1H), 3.31-3.17(m, 3H), 2.94-2.91(m, 1H), 2.85-2.84(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 1.94-1.80(m, 6H), 1.65(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.48-1.40(m, 1H), 1.32-1.28(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+360, 실측치360.
실시예44
Figure pct01578
합성경로:
Figure pct01579
1단계
질소기체 보호하에, 화합물9-2(70.0 mg, 0.212 mmol)을 디메틸술폭시드(5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 디이소프로필에틸아민(82.1 mg, 0.635 mmol)과 화합물44-2(49.3 mg, 0.318 mmol)을 넣고, 반응액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 혼합물을 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 유기층을 포화식염수(20 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 박층 크로마토그래피로 분리정제하여(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5), 화합물44-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 466, 실측치466.
2단계
실시예39의 2단계를 참조하여 화합물44-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+452, 실측치452.
3단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물44을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.90-7.86(m, 1H), 7.30(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.16-7.07(m, 4H), 7.00-6.98(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.39(s, 2H), 2.89-2.85(m, 1H), 2.44-2.39(m, 1H), 1.99-1.93(m, 6H), 1.49-1.44(m, 1H), 1.30-1.25(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+352, 실측치352.
실시예45
Figure pct01580
합성경로:
Figure pct01581
1단계
질소기체 보호하에, 화합물45-1(2.00 g, 28.5 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 25℃에서 암모니아수(17.0 g, 485 mmol), 사이안화 나트륨(1.75 g, 35.7 mmol) 및 염화암모늄(3.05 g, 57.1 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 혼합물을 에틸아세테이트(80 mL×1)로 추출하고, 유기층을 포화식염수(80 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물45-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.66-2.58(m, 2H), 2.17-2.02(m, 4H), 1.84(br s, 2H).
2단계
화합물45-2(1.65 g, 17.2 mmol)을 디-tert-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)， 화합물45-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 2.78-2.73(m, 2H), 2.42-2.33(m, 2H), 2.20-2.08(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.53(s, 18H).
3단계
질소기체 보호하에, 화합물45-3(500 mg, 1.69 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1M톨루엔 용액, 6.76 mL, 6.76 mmol)을 넣고, 반응액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 여과하고, 디클로로메탄(20 mL×1)으로 추출하고, 유기층을 포화식염수(30 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물45-4을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.53(s, 1H), 2.39-2.35(m, 2H), 2.28-2.26(m, 2H), 1.86-1.81(m, 2H), 1.36(s, 18H).
4단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물45-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+317, 실측치317.
5단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물45을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.36-7.30(m, 2H), 7.27-7.22(m, 3H), 3.73(s, 2H), 3.19-3.15(m, 1H), 2.78-2.73(m, 1H), 2.49-2.37(m, 4H), 2.20-2.07(m, 2H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.48-1.42(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+217, 실측치217.
실시예46
Figure pct01582
합성경로:
Figure pct01583
1단계
질소기체 보호하에, 화합물46-1(200 mg, 1.39 mmol)을 말론산디메틸(3 mL)에 용해시키고, 25℃에서 p-톨루엔술폰산(12.0 mg, 69.5 μmol)을 넣고, 반응액을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7), 화합물46-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.63(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.96(s, 2H), 3.72(s, 3H).
2단계
실시예1의 1단계를 참조하여 화합물46-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.69(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 1.84 - 1.81(m, 2H), 1.71 - 1.68(m, 2H)
3단계
실시예1의 2단계를 참조하여 화합물46-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+224, 실측치224.
4단계
질소기체 보호하에, 화합물46-4(24.0 mg, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 25℃에서 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(91.0 mg, 0.215 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화탄산나트륨(20 mL)을 넣고, 혼합물을 디클로로메탄(20 mL×1)으로 추출하고, 유기층을 포화식염수(20 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물46-5를 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+222, 실측치222.
5단계
화합물46-5(24.0 mg, 0.180 mmol)과 A-2(40.0 mg, 0.180 mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 반응액에 아세트산(32.5 mg, 0.541 mmol)을 넣고, 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(115 mg, 0.541 mmol)를 넣고, 25℃에서 지속적으로 11시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(20 mL)넣어 희석하고, 순차적으로 포화탄산나트륨 수용액(20 mL×1), 포화식염수(20 mL×1)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였으며, 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물46을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.58(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20-7.19(m, 2H), 7.10-7.09(m, 1H), 7.01-6.99(m, 2H), 3.25-3.13(m, 2H), 2.49-2.45(m, 1H), 1.95-1.90(m, 1H), 1.46-1.43(m, 2H), 1.22-1.16(m, 2H), 1.11-1.09(m, 1H), 1.02-0.97(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+339, 실측치339.
실시예47
Figure pct01584
합성경로:
Figure pct01585
1단계
실시예46의 1단계를 참조하여 화합물47-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.65(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 3.81(s, 3H).
2단계
실시예1의 1단계를 참조하여 화합물47-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 1.83-1.80(m, 2H), 1.70-1.67(m, 2H).
3단계
실시예1의 2단계를 참조하여 화합물47-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+224, 실측치224.
4단계
실시예46의 4단계를 참조하여 화합물47-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+222, 실측치222.
5단계
실시예46의 5단계를 참조하여 화합물47을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.55-7.52(m, 2H), 7.32(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.16(m, 2H), 7.10-7.06(m, 1H), 7.00-6.98(m, 2H), 3.23-3.14(m, 2H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.47-1.41(m, 2H), 1.19-1.10(m, 3H), 1.09-0.96(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+339, 실측치339.
실시예48
Figure pct01586
합성경로:
Figure pct01587
1단계
화합물45-6(4.00 g, 12.6 mmol)을 무수 디클로로메탄 (40 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(3.84 g, 37.9 mmol)과 클로로폼산알릴(Allyl chloroformate)(1.83 g, 15.2 mmol)을 넣었다. 반응액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL), 혼합물을 디클로로메탄（20 mL×1)으로 추출하고. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피（5：1 석유에테르/에틸아세테이트，Rf=0.8）로 분리정제하여, 화합물48-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 401, 실측치401.
2단계
화합물48-3(4.00 g, 9.99 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(4.44 g, 20.0 mmol)을 넣었다. 반응액을 0℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액에 물(1 mL)을 넣고, 감압농축하며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트，Rf=0.1)로 분리정제하여, 화합물48-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 301, 실측치301.
3단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물48-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+416, 실측치416.
4단계
질소기체 보호하에, 화합물48-6(32 mg, 77.0 μmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 디에틸아민(56.3 mg, 0.077 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(8.90 mg, 7.70 μmol)을 넣고, 반응액을 70℃에서 12시간 교반하며, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(20 mL×1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물48을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.81-7.79(m, 2H), 7.75-7.73(m, 2H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.16-7.12(m, 3H), 4.35-4.27(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.14-3.04(m, 1H), 2.78-2.66(m, 1H), 2.55-2.47(m, 2H), 2.41-2.28(m, 2H), 2.13-1.96(m, 2H), 1.76-1.66(m, 1H), 1.35-1.30(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+332, 실측치332.
실시예49
Figure pct01588
합성경로:
Figure pct01589
1단계
질소기체 보호하에, 화합물1-6(4.00 g, 12.8 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1 M 톨루엔 용액, 25.6 mL, 25.6 mmol)을 넣고, 반응액을 -78℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 주석산칼륨나트륨 수용액(100 mL)을 넣고, 25℃에서 12시간 교반하였으며, 혼합물을 디클로로메탄(100 mL×1)으로 추출하였고, 유기층을 포화식염수(100 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여（4：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7), 화합물49-2를 얻었다.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.00(s, 1H), 7.26-7.24(m, 2H), 7.12-7.08(m, 1H), 7.03-7.01(m, 2H), 3.71-3.63(m, 2H), 2.63-2.59(m, 1H), 2.07-2.02(m, 1H), 1.34(s, 9H), 1.25-1.19(m, 2H), 1.14-1.08(m, 4H).
2단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물49-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+434, 실측치434.
3단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물49을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.94(s, 1H), 8.77(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.05(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.20(m, 3H), 4.91-4.66(m, 2H), 4.3-3.3(m, 8H), 3.18-3.14(m, 1H), 2.85-2.75(m, 1H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.39-1.34(m, 1H), 1.15-1.08(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+334, 실측치334.
실시예50
Figure pct01590
합성경로:
Figure pct01591
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물50-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+477, 실측치477.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물50을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.33-7.30(m, 6H), 7.26-7.18(m, 3H), 4.69-4.49(m, 4H), 3.70-3.47(m, 2H), 3.41-3.35(m, 1H), 3.26-3.05(m, 3H), 2.73-2.68(m, 1H), 1.73-1.64(m, 1H), 1.42-1.35(m,1H), 1.00-0.84(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+377, 실측치377.
실시예51
Figure pct01592
합성경로:
Figure pct01593
1단계
화합물51-2(45.2 mg, 0.190 mmol)을 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(19.3 mg, 0.190 mmol)을 넣고, 반응액을 0.5시간 동안 교반하였으며, 다시 반응액에 화합물49-2(50.0 mg, 0.159 mmol)와 아세트산(28.6 mg, 0.476 mmol)을 넣고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(101 mg, 0.176 mmol)를 넣고, 25℃에서 지속적으로 11시간 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(20 mL)을 넣어 희석하고, 순차적으로 포화탄산나트륨 수용액(20 mL×1), 포화식염수(20 mL×1)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 잔여물을 박층크로마토그래피로 분리정제하여(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3), 화합 물51-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+501, 실측치501.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물51을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.66-7.62(m, 2H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.19(m, 3H), 4.88-4.86(m, 1H), 4.53-4.49(m, 1H), 4.10-3.90(m, 1H), 3.85-3.47(m, 5H), 3.27-3.22(m, 2H), 3.13-3.12(m, 1H), 2.79-2.72(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H), 1.36-1.31(m, 1H), 1.11-0.96(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+401, 실측치401.
실시예52
Figure pct01594
합성경로:
Figure pct01595
1단계
실시예51의 1단계를 참조하여 화합물52-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+495, 실측치495.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물52을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.37-7.31(m, 6H), 7.26-7.22(m, 3H), 3.87-3.82(m, 2H), 3.55-3.52(m, 1H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.30-3.27(m, 1H), 3.20-3.12(m, 3H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.83-2.77(m, 1H), 2.36-2.27(m, 2H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.79-1.74(m, 1H), 1.41-1.35(m, 1H), 1.06-1.03(m, 2H), 1.00-0.95(m, 2H). MS-ESI계산치[M + H]+395, 실측치395.
실시예53
Figure pct01596
합성경로:
Figure pct01597
1단계
실시예51의 1단계를 참조하여 화합물53-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+491, 실측치491.
2단계
실시예39의 2단계를 참조하여 화합물53-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+477, 실측치477.
3단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물53을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.97-7.96(m, 2H), 7.42-7.39(m, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.19(m, 3H), 4.87-4.80(m, 1H), 4.51-7.48(m, 1H), 4.12-3.88(m 1H), 3.86-3.46(m, 4H), 3.33-3.21(m, 3H), 3.15-3.05(m, 1H), 2.88-2.79(m, 1H), 1.82-1.67(m, 1H), 1.38-1.31(m, 1H), 1.11-0.97(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+377, 실측치377.
실시예54
Figure pct01598
합성경로:
Figure pct01599
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물54-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+443, 실측치443.
2단계
실시예39의 2단계를 참조하여 화합물54-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+429, 실측치429.
3단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물54을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.21(m, 3H), 3.80-3.64(m, 2H), 3.50-3.46(m, 1H), 3.39-3.36(m, 1H), 3.29-3.22(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 3.06-2.91(m, 2H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.70-2.58(m, 1H), 2.28-2.13(m, 4H), 1.77-1.72(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H), 1.03-0.93(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+329, 실측치329.
실시예55
Figure pct01600
합성경로:
Figure pct01601
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물55-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+487, 실측치487.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물55을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.38-7.35(m, 2H), 7.29-7.20(m, 3H), 7.11-7.09(m, 2H), 6.81(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.59-3.53(m, 2H), 3.39-3.36(m, 2H), 3.30-3.20(m, 2H), 3.08-3.04(m, 2H), 3.02-2.98(m, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.64-1.58(m, 1H), 1.39-1.34(m, 1H), 0.95-0.86(m, 2H), 0.81-0.73(m, 2H). MS-ESI계산치[M + H]+387, 실측치387.
실시예56
Figure pct01602
합성경로:
Figure pct01603
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물56-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+505, 실측치505.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물56을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.03(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.22(m, 3H), 3.93-3.81(m, 2H), 3.55-3.52(m, 1H), 3.45-3.41(m, 2H), 3.30-3.26(m, 1H), 3.18-3.15(m, 2H), 3.08-2.94(m, 1H), 2.81-2.76(m, 1H), 2.37-2.34(m, 2H), 2.18-2.13(m, 2H), 1.78-1.73(m, 1H), 1.42-1.31(m, 2H), 1.05-1.03(m, 2H), 0.99-0.97(m, 2H). MS-ESI계산치[M + H]+405, 실측치405.
실시예57
Figure pct01604
합성경로:
Figure pct01605
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물57-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+477, 실측치477.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물57을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.39-7.30(m, 6H), 7.28-7.20(m, 3H), 4.81-4.77(m, 2H), 4.70-4.51(m, 1H), 3.88-3.62(m, 3H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.24-3.21(m, 2H), 3.09-3.08(m, 1H), 2.78-2.70(m, 1H), 1.80-1.68(m, 1H), 1.43-1.34(m, 1H), 1.04-0.97(m, 3H), 0.95-0.80(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+377, 실측치377.
실시예58
Figure pct01606
합성경로:
Figure pct01607
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물58-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 447, 실측치447.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물58을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.22(m, 7H), 3.97-3.95(m, 2H), 3.63-3.57(m, 2H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.36-3.33(m, 2H), 3.22-3.18(m, 1H), 3.10-3.00(m, 4H), 2.82-2.78(m, 1H), 1.80-1.76(m, 1H), 1.41-1.37(m, 1H), 1.10-1.06(m, 2H), 0.95-0.91(m, 2H). MS-ESI계산치[M + H]+347, 실측치347.
실시예59
Figure pct01608
합성경로:
Figure pct01609
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물59-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 433, 실측치433.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물59을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.35-7.26(m, 6H), 7.25-7.20(m, 3H), 4.76-4.46(m, 2H), 3.97-3.45(m, 5H), 3.20-3.16(m, 2H), 3.10-3.09(m, 2H), 2.84-2.70(m, 1H), 1.81-1.67(m, 1H), 1.38-1.31(m, 1H), 1.11-0.97(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+333, 실측치333.
실시예60
Figure pct01610
합성경로:
Figure pct01611
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물60-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + H]+ 447, 실측치447.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물60을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.39-7.28(m, 6H), 7.24-7.14(m, 3H), 4.33-3.77(m, 2H), 3.75-3.34(m, 2H), 3.20-2.87(m, 5H), 2.75-2.37(m, 2H), 2.09-1.96(m, 2H), 1.86-1.48(m, 2H), 1.31-1.29(m, 1H), 0.86-0.10(m, 4H)을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+347, 실측치347.
실시예61
Figure pct01612
합성경로:
Figure pct01613
1단계
실시예51의 1단계를 참조하여 화합물61-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+420, 실측치420.
2단계
실시예19의 3단계를 참조하여 화합물61을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 9.10-8.93(m, 2H), 8.22-8.21(m, 1H), 7.32-7.21(m, 5H), 5.28-5.21(m, 4H), 3.92-3.80(m, 2H), 3.67-3.49(m, 2H), 3.14-3.12(m, 1H), 2.84-2.81(m, 1H), 1.81-1.77(m, 1H), 1.40-1.30(m, 1H), 1.12-1.09(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+320, 실측치320.
실시예62
Figure pct01614
합성경로:
Figure pct01615
1단계
화합물1-6(500 mg, 1.60 mmol)을 무수 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 질소기체 보호하에 염산하이드록시아민(222 mg, 3.20 mmol)과 디이소프로필에틸아민(827 mg, 6.40 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0℃까지 낮추고, 물(30 mL)을 넣고, 혼합물을 에틸아세테이트(25 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물62-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+346, 실측치346.
2단계
화합물62-3(63.7 mg, 0.278 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸(48.8 mg, 0.301 mmol)을 넣고, 30℃에서 2시간 교반하고, 화합물62-2(80.0 mg, 0.232 mmol)을 넣고, 110℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 낮추고, 물(20 mL)을 넣고, 혼합물을 에틸아세테이트(25 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(2:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물62-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+561, 실측치561.
3단계
화합물62-4(91.0 mg, 0.169 mmol)을 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(77.0 mg, 0.676 mmol)을 넣고, 20℃에서 2시간 교반하고, 감압농축하며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 62를 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4) δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.74-3.64(m, 2H), 3.49-3.40(m, 3H), 3.24-3.19(m, 2H), 3.11-3.07(m, 1H), 2.67-2.62(m, 1H), 2.35-2.32(m, 2H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.68-1.63(m, 1H), 1.45-1.35(m, 5H)을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+339, 실측치339.
실시예63
Figure pct01616
합성경로:
Figure pct01617
1단계
4-플루오로벤조산(73.0 mg, 0.521 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, 30℃에서 질소기체 보호하에 카르보닐디이미다졸(91.5 mg, 0.564 mmol)을 넣고, 2시간 교반하였으며, 반응액에 화합물62-2(150 mg, 0.434 mmol)을 넣고, 반응액을 110℃까지 승온시켜, 10시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물63-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 472, 실측치472.
2단계
화합물63-2(160 mg, 0.356 mmol)을 무수 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(1 mL)을 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고, 감압농축하며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물63을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.17-8.14(m, 2H), 7.36-7.26(m, 4H), 7.25-7.14(m, 3H), 3.79-3.68(m, 2H), 3.13-3.11(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 1.59-1.54(m, 3H), 1.43-1.38(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 350, 실측치350.
실시예64
Figure pct01618
합성경로:
Figure pct01619
1단계
실시예63의 1단계를 참조하여 화합물 64-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 479, 실측치479.
2단계
실시예63의 2단계를 참조하여 화합물64을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.26(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.97(d, J=8.0 Hz, 2H),7.27-7.23(m, 2H), 7.18-7.12(m, 3H), 3.80-3.66(m, 2H), 3.11-3.08(m, 1H), 2.53-2.49(m, 1H), 1.58-1.54(m, 3H), 1.40-1.36(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 357, 실측치357.
실시예65
Figure pct01620
합성경로:
Figure pct01621
1단계
실시예63의 1단계를 참조하여 화합물65-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 488, 실측치488.
2단계
실시예63의 2단계를 참조하여 화합물65을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.09(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.4 Hz, 2H),7.29-7.25(m, 2H), 7.20-7.13(m, 3H), 3.79-3.67(m, 2H), 3.13-3.10(m, 1H), 2.56-2.52(m, 1H), 1.59-1.53(m, 3H), 1.43-1.39(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 366, 실측치366.
실시예66
Figure pct01622
합성경로:
Figure pct01623
1단계
실시예63의 1단계를 참조하여 화합물66-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 523, 실측치523.
2단계
실시예63의 2단계를 참조하여 화합물66을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4)δ 9.36(s, 1H), 8.68(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.16-7.12(m, 3H), 3.85-3.70(m, 2H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.56-2.52(m, 1H), 1.62-1.57(m, 3H), 1.45-1.39(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 401, 실측치401.
실시예67
Figure pct01624
합성경로:
Figure pct01625
1단계
실시예63의 1단계를 참조하여 화합물67-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 496, 실측치496.
2단계
화합물67-2(130 mg, 0.262 mol)을 물(8 mL)과 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(41.9 mg, 1.05 mmol)을 넣고, 반응액을 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 염산(1mol/L)으로 pH를 3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트으로 추출하고(30 mL×3), 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물67-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 504, 실측치504.
3단계
실시예63의 2단계를 참조하여 화합물67을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 3.73-3.64(m, 2H), 3.11-3.07(m, 1H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.64-2.59(m, 1H), 2.39-2.33(m, 1H), 2.19-2.11(m, 4H), 1.67-1.51(m, 5H), 1.45-1.37(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 382, 실측치382.
실시예68
Figure pct01626
합성경로:
Figure pct01627
1단계
화합물68-1(4.50 g, 19.6 mmol)을 무수 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 염산하이드록시아민(2.73 g, 39.3 mmol)과 디이소프로필에틸아민(10.2 g, 78.6 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 12시간 교반하였다. 감압농축하며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물68-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.72(s, 1H), 7.74-7.65(m, 2H), 7.47-7.44(m, 2H), 5.84(brs, 2H).
2단계
화합물1(640 mg, 3.01 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(778 mg, 6.02 mmol)과 클로로폼산알릴(544 mg, 4.51 mmol)을 넣었다. 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 감압농축하여 화합물68-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 297, 실측치297.
3단계
화합물68-4(900 mg, 3.04 mmol)를 염산/메탄올(4 mol/L 10 mL)에 용해시키고, 30℃에서 1시간 교반하였다. 60℃까지 온도를 높여, 11시간을 교반하였다. 반응을 0℃까지 냉각시키고, 반응액에 농염산(1 mL)을 드롭하였으며, 반응액을 70℃까지 승온시켜, 36시간 교반하였다. 감압농축하여 제거하고, 잔여물을 물(50 mL)로 용해시키고, 포화탄산나트륨으로 pH를 9로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하고(30 mL×3), 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(30 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물68-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 330, 실측치330.
4단계
실시예67의 2단계를 참조하여 화합물68-6을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 316, 실측치316.
5단계
실시예63의 1단계를 참조하여 화합물68-7을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 542, 실측치542.
6단계
화합물68-7(110 mg, 0.203 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 무수물(5 mL)에 용해시키고, 질소기체 보호하에 시안화아연(47.7 mg, 0.406 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl) (9.7 mg, 20.3 μmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(Bis(dibenzylideneacetone)palladium) (5.8 mg, 10.2 μmol)을 넣었다. 반응액을 90℃에서 12시간 교반하였다. 감압농축하며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물68-8을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 441, 실측치441.
7단계
화합물68-8(47.0 mg, 0.107 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 질소기체 보호하에 디에틸아민(78.0 mg, 1.07 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(12.3 mg, 10.6 μmol)을 넣었다. 반응액을 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압농축하여, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물68을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.20-7.14(m, 3H), 3.90-3.77(m, 2H), 3.21-3.17(m, 1H), 2.59-2.55(m, 1H), 1.75-1.73(m, 2H), 1.62-1.59(m, 3H), 1.44-1.42(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 357, 실측치357.
실시예69
Figure pct01628
합성경로:
Figure pct01629
1단계
실시예68의 1단계를 참조하여 화합물69-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.74(s, 1H), 7.69-7.67(m, 2H), 7.45-7.42(m, 2H), 5.87(brs, 2H). MS-ESI계산치[M + H]+171, 실측치171.
2단계
실시예63의 1단계를 참조하여 화합물69-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 450, 실측치450.
3단계
실시예68의 7단계를 참조하여 화합물69을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 8.04(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29-7.26(m, 2H), 7.21-7.15(m, 3H), 3.88-3.76(m, 2H), 3.20-3.16(m, 1H), 2.60-2.55(m, 1H), 1.73-1.71(m, 2H), 1.64-1.58(m, 3H), 1.45-1.40(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 366, 실측치366.
실시예70
Figure pct01630
합성경로:
Figure pct01631
1단계
화합물68-6(88.0 mg, 0.279 mmol)을 염화포스포릴(1 mL)에 용해시키고, 질소기체 보호하에 4-클로로벤조일 하이드라진(4-Chlorobenzoyl Hydrazide) (47.6 mg, 0.279 mmol)을 넣고, 반응액을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 반응액을 물(30 mL)에 드롭하고, 포화탄산나트륨으로 pH=8로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고(20 mL×3), 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(20 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(2:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물70-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+H]+ 450, 실측치450.
2단계
실시예68의 7단계를 참조하여 화합물70을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.98(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.19-7.14(m, 3H), 3.85-3.72(m, 2H), 3.17-3.13(m, 1H), 2.59-2.57(m, 1H), 1.65-1.59(m, 3H), 1.55-1.53(m, 2H), 1.41-1.39(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 366, 실측치366.
실시예71
Figure pct01632
합성경로:
Figure pct01633
1단계
화합물71-1(1.70 g, 9.60 mmol)을 무수 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 0℃에서 농염산(2 mL)을 드롭하였다. 반응액을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하며, 잔여물을 물에 용해시키고, 포화탄산나트륨으로 pH=9로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고(50 mL×3), 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물71-2을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+H]+ 192, 실측치192.
2단계
화합물71-2(1.00 g, 5.23 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 무수물(10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(6.82 g, 20.9 mmol)과 1,2-디브로모에탄(1.97 g, 10.5 mmol)을 넣고, 반응액을 50℃에서 12시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물(100 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물71-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 218, 실측치218.
3단계
화합물71-3(800 mg, 3.68 mmol )을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소리튬(321 mg, 14.7 mmol)을 분할하여 첨가하고, 반응액을 20℃까지 승온시켜 1시간 교반하고, 50℃에서 11시간을 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고，물(100 mL)을 넣고, 혼합물을 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여 화합물71-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.61-7.53(m, 3H), 7.30-7.28(m, 1H), 3.95(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.60(t, J=6.8 Hz, 1H), 1.50(dd, J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 2H), 1.18(dd, J1=5.2 Hz, J2=1.2 Hz, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+190, 실측치190.
4단계
화합물71-4(250 mg, 1.32 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(649 mg, 1.45 mmol, 95%)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨(30 mL)과 포화 아이티온산나트륨(sodium hyposulfite)(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(30 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물71-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+188, 실측치188.
5단계
화합물71-5(140 mg, 0.751 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 화합물A-2(100 mg, 0.751 mmol)과 아세트산(135 mg, 2.25 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이라이드(Sodium triacetoxyborohydride)(477 mg, 2.25 mmol)를 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(50 mL)을 넣었다. 유기층을 순차적으로 포화탄산수소나트륨(20 mL×3), 물(20 mL×2), 포화식염수로 세척하고(20 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물71을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4)δ 7.72-7.71(m, 1H), 7.68-7.66(m, 2H), 7.41-7.37(m, 1H), 7.32-7.22(m, 3H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.15-3.09(m, 1H), 2.54-2.48(m, 1H), 1.74-1.69(m, 2H), 1.57-1.52(m, 1H), 1.47-1.37(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 305, 실측치305.
실시예72
Figure pct01634
합성경로:
Figure pct01635
1단계
실시예71의 2단계를 참조하여 화합물72-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+232, 실측치232.
2단계
실시예1의 2단계를 참조하여 화합물72-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.78(m, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.35-7.33(m, 1H), 4.12(s, 2H), 2.77-2.71(m, 2H), 2.41-2.40(m, 2H), 2.26-2.20(m, 2H).
3단계
실시예46의 4단계를 참조하여 화합물72-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+202, 실측치202.
4단계
실시예46의 5단계를 참조하여 화합물72을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4) δ 7.75-7.74(m, 1H), 7.57-7.56(m, 2H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.15-7.13(m, 2H), 7.06-7.05(m, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 3.36-3.35(m, 2H), 2.67-2.63(m, 2H), 2.47-2.36(m, 2H), 2.25-2.21(m, 1H), 2.18-1.95(m, 2H), 1.71-1.69(m, 1H), 0.92-0.88(m, 1H), 0.83-0.79(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+319, 실측치319.
실시예73
Figure pct01636
합성경로:
Figure pct01637
1단계
화합물73-1(2.00 g, 12.9 mmol)과 화합물73-2(685 mg, 6.43 mmol)을 아세트산(1 mL)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 48시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(30 mL)을 넣고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH=9로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(20 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.8)로 분리정제하여 화합물73-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 2.31(s, 3H), 2.15(s, 3H).
2단계
화합물73-3(420 mg, 2.02 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide)(269 mg, 2.02 mmol)를 넣었다. 반응액을 60℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(20 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물73-4을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.55(s, 2H), 2.43(s, 3H).
3단계
화합물73-4(300 mg, 1.24 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 시안화칼륨(121 mg, 1.86 mmol)과 아이오딘화 칼륨(144 mg, 0.869 mmol)을 넣었다. 반응액을 85℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각하고, 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(30 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여, 화합물73-5를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 2.45(s, 3H).
4단계
실시예71의 2단계를 참조하여 화합물73-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.87(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 1.66-1.60(m, 4H).
5단계
화합물73-6(45.0 mg, 0.174 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1 M톨루엔 용액, 696 μL, 0.696 mmol)을 한방울씩 드롭하였으며, -78℃에서 2시간을 반응하고， 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 여과하고, 디클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(10 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여, 화합물73-7을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.12(s, 1H), 7.95-7.82(m, 2H), 7.34-7.32(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.58-1.56(m, 2H), 1.47-1.46(m, 2H).
6단계
실시예46의 5단계를 참조하여 화합물73을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4) δ 7.94-7.92(m, 2H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.26-7.24(m, 2H), 7.20-7.19(m, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 3.46-3.40(m, 2H), 3.11-3.10(m, 1H), 2.50-2.47(m, 1H), 2.43(s, 3H), 1.53-1.50(m, 1H), 1.37-1.35(m, 1H), 1.15-1.08(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+379, 실측치379.
실시예74
Figure pct01638
합성경로:
Figure pct01639
1단계
화합물74-1(5.00 g, 30.3 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(60%, 2.54 g, 63.6 mmol)을 넣고, 0.5시간 교반하고, 2,2-디메톡시-1,3-디브로모프로판(9.51 g, 36.3 mmol)을 넣었다. 반응액을 60℃까지 가열하고 16시간 교반하고 실온까지 냉각시켰으며, 반응액에 물(300 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(100 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(100 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물74-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.59-8.50(m, 2H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 4.14(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 3.19-3.17(m, 2H), 3.14(s, 3H), 2.59-2.55(m, 2H), 1.22-1.18(t, J=7.2 Hz, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 266, 실측치266.
2단계
화합물74-2(600 mg, 2.26 mmol)을 아세톤(10 mL)에 용해시키고, 황산(2 mol/L, 11.3 mL)을 넣고, 반응액을 30℃에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 넣고 pH=8로 조절하고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여, 화합물74-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 242, 실측치242.
3단계
화합물74-3(130 mg, 0.590 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(Diethylaminosulfur trifluoride)(0.200 mL，1.48 mmol)를 넣었다. 반응액을 30℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(1:1 석유에테르/에틸아세테이트Rf=0.5)로 분리정제하여, 화합물74-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.53-8.47(m, 2H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 4.11-4.05(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.50-3.39(m, 2H), 3.05-2.93(m, 2H), 1.14-1.11(t, J=7.2 Hz, 3H).
4단계
화합물74-4(50 mg, 0.210 mmol)을 무수 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소리튬(9.03 mg, 0.410 mmol)을 넣었다. 반응액을 30℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(10 mL)를 넣어 희석하고, 염산(1 mol/L, 5 mL)을 넣어, 혼합물을 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(10 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여, 화합물74-5을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.31-8.26(m, 2H), 7.52-7.50(m, 1H), 7.26-7.21(m, 1H), 3.76(s, 2H), 2.99-2.80(m, 4H).
5단계
염화옥살릴(oxalyl chloride)(105 mg, 0.831 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, -78℃에서 디메틸술폭시드(130 mg, 1.66 mmol)의 무수디클로로메탄(2 mL)용액을 한방울씩 드롭하였다. 반응액을 -78℃에서 0.5시간 교반하며, 화합물74-5(36.0 mg, 0.181 mmol)의 무수 디클로로메탄(1 mL)용액을 한방울씩 첨가하며, -78℃에서 지속적으로 1시간 교반하고, 트리에틸아민(0.440 mL, 3.18 mmol)을 한방울씩 첨가하고, 반응액을 -78℃에서 2시간 교반하고 0℃까지 승온하고, 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 넣고, 디클로로메탄(25 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여, 화합물74-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.80(s, 1H), 8.62-8.51(m, 2H), 7.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 3.47-3.38(m, 2H), 3.05- 2.95(m, 2H).
6단계
화합물74-6(20.0 mg, 0.101 mmol)과 화합물A-2(13.5 mg, 0.101 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 빙초산(18.3 mg, 0.304 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하며, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(64.5 mg, 0.304 mmol)를 넣고, 지속적으로 1시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 넣어 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)을 넣고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물74를 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4) δ 9.12(s, 1H), 8.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21-8.17(m, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.18(d, J=7.2 Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 3.39-3.33(m, 2H), 3.31-3.24(m, 2H), 3.05-3.01(m, 1H), 2.73-2.69(m, 1H), 1.72-1.66(m, 1H), 1.38-1.34(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 315, 실측치315.
실시예75
Figure pct01640
합성경로:
Figure pct01641
1단계
75-1(10.0 g, 68.0 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 0℃에서 카르보닐디이미다졸(11.0 g, 68.0 mmol)을 분할하여 넣고, 반응액을 0℃에서 0.5시간 교반하고, 하이드록실아민 염산염(6.63 g, 68.0 mmol) 및 트리에틸아민(6.88 g, 68.0 mmol)을 분할하여 첨가하고, 반응액을 0℃ 지속적으로 1시간 교반하고, 25℃까지 승온시켜 12 시간 교반하였다. 0℃까지 낮추고, 염산(1 mol/L, 50 mL)을 넣어 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여, 화합물75-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.80(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.54(s, 3H), 3.40(s, 3H).
2단계
수소화나트륨(60%, 1.77 g, 44.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 0℃에서 에틸아세토아세테이트(ethyl acetoacetate)(4.93 g, 37.9 mmol)를 한방울씩 드롭하고, 반응액을 0℃에서 0.5시간 교반하고, -78℃까지 온도는 낮추고, n-부틸리튬(2 mol/L n-헥산용액, 13.9 mL, 34.7 mmol)을 한방울씩 넣고, -78℃에서 10분간 교반하고, 화합물75-2(6.00 g, 31.2 mmol)을 한방울씩 넣고, 지속적으로 30분간 교반하고, 0℃까지 승온시키고 1 시간 교반하고, 물(50 mL)을 넣어 켄칭하고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여, 화합물75-3을 얻었다.
3단계
화합물75-3(8.00 g, 30.9 mmol)과 염산하이드록시아민(2.36 g, 34.0 mmol)을 피리딘(50 mL)에 용해시키고, 반응액을 25℃에서 질소기체 보호하에 0.5시간 교반하고, 110℃까지 가열하고 1시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 낮추고, 염산(1 mol/L, 200 mL)을 드롭하고, 혼합물을 에틸아세테이트(100 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.8)로 분리정제하여, 화합물75-4를 얻었다.
4단계
탄산세슘(2.54 g, 7.80 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 화합물75-4(400 mg, 1.56 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)용액을 한방울씩 드롭하고，0.5시간 교반하고, 1,2-디브로모에탄(351 mg, 1.87 mmol)을 한방울씩 드롭하였다. 반응액을 50℃까지 승온시키고, 16시간 교반하고, 0℃까지 온도를 낮추고, 포화 염화암모늄 수용액(15 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.43)로 분리정제하여, 화합물75-5을 얻었다.
5단계
실시예46의 3단계를 참조하여 화합물75-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.86(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 3.85(s, 2H), 1.51-1.08(m, 4H).
6단계
화합물75-6(50.0 mg, 0.208 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 데스-마틴 페리오디난(97.1 mg, 0.229 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨(5 mL)을 넣고, 혼합물을 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(10 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(1:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7)로 분리정제하여, 화합물75-7을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.15(s, 1H), 7.96(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.78(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 1.86-1.84(m, 2H), 1.77-1.75(m, 2H).
7단계
실시예74의 6단계를 참조하여 화합물75을 얻었다. 1H NMR(400MHz, Methonal-d4) δ 7.93(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20-7.16(m, 2H), 7.08-7.04(m, 1H), 7.01-6.99(m, 2H), 6.80(s, 1H), 3.08-3.01(m, 2H), 2.45-2.42(m, 1H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.14-0.94(m, 6H). MS-ESI계산치[M + H]+356, 실측치356.
실시예76
Figure pct01642
합성경로:
Figure pct01643
1단계
실시예46의 1단계를 참조하여 화합물76-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.76-7.71(m, 1H), 7.56-7.51(m, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 4.04(s, 2H), 3.79(s, 3H).
2단계
실시예1의 1단계를 참조하여 화합물76-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.72-7.68(m, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.38-7.31(m, 2H), 3.76(s, 3H), 1.81-1.78(m, 2H), 1.69-1.66(m, 2H).
3단계
실시예1의 2단계를 참조하여 화합물76-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+190, 실측치190.
4단계
실시예46의 4단계를 참조하여 조질의 화합물76-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+188, 실측치188.
5단계
실시예74의 6단계를 참조하여 화합물76을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ7.58-7.57(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.21-7.17(m, 2H), 7.10-7.07(m, 1H), 7.02-6.99(m, 2H), 3.20-3.13(m, 2H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.96-1.90(m, 1H), 1.46-1.42(m, 2H), 1.18-1.08(m, 3H), 1.01-0.95(m, 1H). MS-ESI계산치[M + H]+305, 실측치305.
실시예77
Figure pct01644
합성경로:
Figure pct01645
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물77-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+371, 실측치371.
2단계
실시예62의 3단계를 참조하여 화합물77을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.19(m, 3H), 3.83(s, 2H), 3.50-3.35(m, 4H), 3.11-3.07(m, 3H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.20-2.05(m, 4H), 1.74-1.71(m, 1H), 1.39-1.36(m, 1H), 0.98-0.93(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+271, 실측치271.
실시예78
Figure pct01646
합성경로:
Figure pct01647
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물78-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+385, 실측치385.
2단계
실시예62의 3단계를 참조하여 화합물78을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.20(m, 3H), 3.70-3.65(m, 2H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.26-3.23(m, 2H), 3.14-3.12(m, 1H), 2.97-2.92(m, 2H), 2.76-2.74(m, 1H), 2.01-1.92(m, 5H), 1.75-1.74(m, 1H), 1.54-1.51(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H), 1.02-0.91(m, 4H). MS-ESI계산치[M + H]+285, 실측치285.
실시예79
Figure pct01648
합성경로:
Figure pct01649
1단계
실시예51의 1단계를 참조하여 화합물79-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+421, 실측치421.
2단계
실시예62의 3단계를 참조하여 화합물79을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.31-7.28(m, 2H), 7.23-7.20(m, 3H), 3.85-3.77(m, 2H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.47-3.42(m, 2H), 3.38-3.34(m, 1H), 3.31-3.24(m, 2H), 3.21-3.17(m, 1H), 2.84-2.79(m, 1H), 2.74-2.59(m, 2H), 2.44-2.30(m, 2H), 1.80-1.74(m, 1H), 1.36-1.29(m, 1H), 1.07(s, 2H), 0.95(s, 2H). MS-ESI계산치[M + H]+321, 실측치321.
실시예80
Figure pct01650
합성경로:
Figure pct01651
1단계
실시예51의 1단계를 참조하여 화합물80-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+453, 실측치453.
2단계
실시예62의 3단계를 참조하여 화합물80을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4)δ 7.30-7.28(m, 2H), 7.23-7.19(m, 3H), 3.87-3.84(m, 2H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.40-3.32(m, 2H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.15-3.12(m, 1H), 3.07-3.05(m, 2H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.62-2.56(m, 1H), 2.17-2.13(m, 4H), 1.75-1.73(m, 1H), 1.35-1.34(m, 1H), 1.02-1.00(m, 2H), 0.96-0.93(m, 2H). MS-ESI계산치[M + H]+353, 실측치353.
실시예81
Figure pct01652
합성경로:
Figure pct01653
1단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물81-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+410, 실측치410.
2단계
실시예62의 3단계를 참조하여 화합물81을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.19(m, 3H), 3.77-3.74(m, 2H), 3.50-3.48(m, 1H), 3.40-3.37(m, 2H), 3.28-3.13(m, 3H), 3.04-3.02(m, 2H), 2.78-2.73(m, 1H), 2.48-2.34(m, 3H), 2.23-2.19(m, 1H), 1.75-1.70(m, 1H), 1.38-1.33(m, 1H), 1.02-1.00(m, 2H), 0.94-0.91(m, 2H)을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+310, 실측치310.
실시예82
Figure pct01654
합성경로:
Figure pct01655
1단계
실시예62의 1단계를 참조하여 화합물82-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+330, 실측치330.
2단계
실시예62의 2단계를 참조하여 화합물82-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+545, 실측치545.
3단계
화합물82-3(460 mg, 0.880 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(200 mg, 1.76 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 0.5시간 교반하고, 0℃까지 온도를 낮추어, 반응액에 포화탄산나트륨 수용액(20 mL)을 드롭하고, 혼합물을 디클로로메탄(25 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 화합물82-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+423, 실측치423.
4단계
실시예28의 1단계를 참조하여 화합물82-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+571, 실측치571.
5단계
실시예48의 4단계를 참조하여 화합물82-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+487, 실측치487.
6단계
실시예54의 2단계를 참조하여 화합물82을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4)δ 8.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.15(m, 3H), 4.49-4.47(m, 2H), 3.74-3.60(m, 3H), 3.54-3.31(m, 3H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.69-2.56(m, 1H), 2.45-2.12(m, 4H), 1.71-1.58(m, 1H), 1.41-1.36(m, 5H). MS-ESI계산치[M + H]+473, 실측치473.
실시예83
Figure pct01656
합성경로:
Figure pct01657
1단계
실시예51의 1단계를 참조하여 화합물83-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+435, 실측치435.
2단계
실시예28의 2단계를 참조하여 화합물83을 얻었다. 1H NMR(400MHz, 메탄올-d4)δ 9.19(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.30-7.29(m, 2H), 7.23-7.20(m, 3H), 4.69-4.43(m, 1H), 4.07-3.47(m, 7H), 3.19-2.80(m, 3H), 1.80-1.73(m, 1H), 1.39-1.10(m, 6H). MS-ESI계산치[M + H]+335, 실측치335.
실시예84
Figure pct01658
합성경로:
Figure pct01659
1단계
질소기체 보호하에, 화합물9-2(50.0 mg, 0.151 mmol)을 디메틸술폭시드(1 mL)에 용해시키고, 25℃에서 디이소프로필에틸아민(58.7 mg, 0.454 mmol)과 화합물84-1(32.0 mg, 0.227 mmol)을 넣고, 반응액을 110℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 물(10 mL)과 1N염산 수용액(10 mL)을 넣고, 디클로로메탄(20 mL×5)으로 추출하고, 포화식염수(50 mL×1)으로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 박층 크로마토그래피(10：1 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.1)로 분리정제하여 화합물84-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 452, 실측치452.
2단계
질소기체 보호하에, 화합물84-2(50.0 mg, 0.111 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산트리메틸실릴(49.2 mg, 0.222 mmol)를 드롭하고, 반응액을 0℃에서 0.5시간 교반하고, 반응액을 25℃에서 0.5밀리리터의 물로 켄칭하고, 감압농축하며, 고성능 액체크로마토그래피(염산)로 분리정제하여 화합물84(4.40 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.28(s, 1H), 8.12-8.10(m, 1H), 7.21-7.12(m, 3H), 7.04-7.02(m, 2H), 6.97-6.94(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.41(s, 2H), 2.93-2.89(m, 1H), 2.46-2.40(m, 1H), 2.03-1.86(m, 6H), 1.49-1.43(m, 1H), 1.32-1.27(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+352, 실측치352.
실시예85
Figure pct01660
합성경로:
Figure pct01661
1단계
질소기체 보호하에, 화합물85-1(2.00 g, 16.9 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, -78℃에서 메틸리튬(1M 메틸테트라히드로푸란 용액, 20.3 mL, 20.3 mmol)을 넣고, 반응액을 -78℃에서 1시간 교반하고, -78℃에서 테트라히드로푸란(15 mL)의 에피브로모히드린 (epibromohydrin) (2.78 g, 20.3 mmol)을 반응액에 드롭하고, 반응액을 -78℃에서 1시간 교반하고, -70℃에서 다시 메틸마그네슘브로마이드(methylmagnesium bromide)(3M 테트라히드로푸란 용액, 6.8 mL, 20.3 mmol)를 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(60 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(60 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(60 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물85-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+175, 실측치175.
2단계
질소기체 보호하에 화합물85-2(1.44 g, 8.30 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, -78℃에서 디에틸아미노설퍼트리플루오라이(2.66 g, 16.5 mmol)를 드롭하고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 mL)을 넣고, 디클로로메탄(50 mL×1)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여化(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7), 화합물85-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.68(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.57-8.56(m, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 5.47-5.27(m, 1H), 3.31-3.24(m, 2H), 2.83-2.73(m, 2H).
3단계
질소기체 보호하에, 화합물85-3(300 mg, 1.70 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1 M톨루엔 용액, 3.4 mL, 3.40 mmol)을 넣고, 반응액을 -78℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 여과하고, 모액을 디클로로메탄(20 mL×1)으로 추출하고, 포화식염수(30 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여 화합물85-4을 얻었다.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.59(s, 1H), 8.58-8.57(m, 1H), 8.45(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50-7.48(m, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 5.19-5.05(m, 1H), 3.26-3.19(m, 2H), 2.68-2.59(m, 2H).
4단계
질소기체 보호하에 화합물85-4(70.0 mg, 0.391 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 아세트산(70.4 mg, 1.17 mmol)과 화합물A-2(52.0 mg, 0.391 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 교반하고, 트리에톡시수소화붕소나트륨(248 mg, 1.17 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 11시간 교반하고, 반응액에 포화탄산나트륨 수용액(20 mL), 디클로로메탄(20 mL×1)으로 추출하고, 포화식염수(20 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 박층 크로마토그래피(10：1 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.5)로 생성물을 얻었으며, 다시 분취 고성능 액체 크로마토그래피(염산)으로 분리정제하여 화합물85을 얻었다.1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.70-8.69(m, 1H), 8.53-8.52(m, 1H), 8.49-8.47(m, 1H), 7.93-7.89(m, 1H), 7.27-7.18(m, 3H), 6.97-6.95(m, 2H), 5.37-5.17(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.05-2.93(m, 2H), 2.79-2.62(m, 3H), 2.35-2.29(m, 1H), 1.41-1.36(m, 1H), 1.26-1.21(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+297, 실측치297.
실시예86
Figure pct01662
합성경로:
Figure pct01663
1단계
실시예85의 3단계를 참조하여 화합물86-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.61(s, 1H), 8.59-8.56(m, 2H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.37-7.34(m, 1H), 4.44-4.38(m, 1H), 2.89-2.81(m, 2H), 2.74-2.69(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+178, 실측치178.
2단계
실시예85의 4단계를 참조하여 화합물86을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.79(d, J=1.6 Hz, 0.5H), 8.64(d, J=1.6 Hz, 0.5H), 8.60-8.58(m, 0.5H), 8.50-8.47(m, 1H), 8.45-8.43(m, 0.5H), 7.91-7.86(m, 1H), 7.24-7.16(m, 3H), 6.94-6.92(m, 2H), 4.51-4.43(m, 0.5H), 4.12-4.05(m, 0.5H), 3.73-3.68(m, 2H), 2.92-2.81(m, 2H), 2.68-2.64(m, 1H), 2.39-2.28(m, 3H), 1.39-1.34(m, 1H), 1.23-1.17(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+295, 실측치295.
실시예87
Figure pct01664
합성경로:
Figure pct01665
1단계
질소기체 보호하에, 화합물19-2(90.2 mg, 0.501 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 용해시키고, 일차적으로 N,N-카르보닐디이미다졸(88.0 mg, 0.543 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 2시간 교반하고, 다시 일차적으로 화합물19-2(150 mg, 0.417 mmol)을 넣고, 반응액을 110℃에서 10시간 교반하고, 반응액을 25℃까지 낮추고, 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1 )로 추출하고, 포화식염수(20 mL×2)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(4：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7)로 제조하여, 화합물87-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+ 504, 실측치504.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물87을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.09(d, J=9.2 Hz, 2H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 7.10(d, J=9.2 Hz, 2H), 4.80-4.73(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.11-3.06(m, 1H), 2.70-2.65(m, 2H), 2.58-2.52(m, 1H), 2.45-2.37(m, 2H), 2.28-2.20(m, 2H), 1.61-1.53(m, 1H), 1.43-1.41(m, 1H), 1.39-1.37(m, 6H). MS-ESI계산치[M+H]+ 404, 실측치404.
실시예88
Figure pct01666
합성경로:
Figure pct01667
1단계
실시예87의 1단계를 참조하여 화합물88-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+530, 실측치530.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물88을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.30-8.28(m, 2H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.22-7.17(m, 3H), 3.90(s, 2H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.74-2.66(m, 2H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.29-2.21(m, 2H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.43-1.37(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+430, 실측치430.
실시예89
Figure pct01668
합성경로:
Figure pct01669
1단계
실시예87의 1단계를 참조하여 화합물89-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+512, 실측치512.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물89을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.24-8.20(m, 2H), 7.39-7.37(m, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.22(m, 0.25H), 7.21-7.17(m, 3H), 7.06(s, 0.5H), 6.88(s, 0.25H), 3.90(s, 2H), 3.12-3.09(m, 1H), 2.73-2.66(m, 2H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.48-2.39(m, 2H), 2.28-2.21(m, 2H), 1.62-1.57(m, 1H), 1.43-1.38(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+412, 실측치412.
실시예90
Figure pct01670
합성경로:
Figure pct01671
1단계
질소기체 보호하에, 화합물90-1(76.2 mg, 0.501 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(4 mL)에 용해시키고, 일차적으로 N,N-카르보닐디이미다졸(88.0 mg, 0.543 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 2시간 교반하고, 다시 일차적으로 화합물19-2(150 mg, 0.417 mmol)를 넣고, 반응액을 110℃에서 10시간 교반하고, 반응액을 25℃까지 낮추고, 반응액에 물(30 mL), 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL×2)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물90-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+476, 실측치476.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물90을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.09-8.07(m, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.33-7.13(m, 7H), 3.98(s, 3H), 3.89(s, 2H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.73-2.66(m, 2H), 2.59-2.55(m, 1H), 2.44-2.38(m, 2H), 2.28-2.20(m, 2H), 1.62-1.56(m, 1H), 1.44-1.39(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+376, 실측치376.
실시예91
Figure pct01672
합성경로:
Figure pct01673
1단계
실시예87의 1단계를 참조하여 화합물91-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+493, 실측치493.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물91을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.35(dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.05(dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.93(m, 1H), 7.90-7.86(m, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.21-7.18(m, 3H), 3.91(s, 2H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.74-2.66(m, 2H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.52-2.44(m, 2H), 2.32-2.18(m, 2H), 1.64-1.59(m, 1H), 1.43-1.37(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+371, 실측치371.
실시예92
Figure pct01674
합성경로:
Figure pct01675
1단계
실시예90의 1단계를 참조하여 화합물92-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+493, 실측치493.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물92을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.50-8.49(m, 1H), 8.46-8.43(m, 1H), 8.06-8.04(m, 1H), 7.85-7.81(m, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 7.22-7.16(m, 3H), 3.92(s, 2H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.75-2.67(m, 2H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.50-2.41(m, 2H), 2.29-2.21(m, 2H), 1.62-1.57(m, 1H), 1.43-1.38(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+371, 실측치371.
실시예93
Figure pct01676
합성경로:
Figure pct01677
1단계
실시예90의 1단계를 참조하여 화합물93-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+548, 실측치548.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물93을 얻었다 .1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.07-8.05(m, 1H), 7.99-7.98(m, 1H), 7.48-7.46(m, 1H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.22-7.16(m, 3H), 3.90(s, 2H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.73-2.65(m, 2H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.29-2.20(m, 2H), 1.64-1.56(m, 1H), 1.42-1.37(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+426, 실측치426.
실시예94
Figure pct01678
합성경로:
Figure pct01679
1단계
실시예87의 1단계를 참조하여 화합물94-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+555, 실측치555.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물94을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.08-8.06(m, 1H), 7.68-7.67(m, 1H), 7.30-7.26(m, 3H), 7.21-7.17(m, 3H), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 2H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.73-2.68(m, 2H), 2.60-2.55(m, 1H), 2.51-2.44(m, 2H), 2.30-2.22(m, 2H), 1.64-1.58(m, 1H), 1.44-1.38(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+433, 실측치433.
실시예95
Figure pct01680
합성경로:
Figure pct01681
1단계
실시예87의 1단계를 참조하여 화합물95-1을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+493, 실측치493.
2단계
질소기체 보호하에, 화합물95-1(50.0 mg, 0.106 mmol)을 디메틸술폭시드(5 mL)에 용해시키고, 30%과산화수소(120 mg, 1.06 mmol)와 탄산칼륨(29.4 mg, 0.213 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아이티온산나트륨(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물95-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+511, 실측치511.
3단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물95을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.20-8.18(m, 2H), 8.07-8.05(m, 2H), 7.17-7.13(m, 2H), 7.05-7.02(m, 1H), 6.99-6.97(m, 2H), 3.32-3.31(m, 2H), 2.62-2.50(m, 2H), 2.36-2.32(m, 1H), 2.31-2.22(m, 2H), 2.14-2.06(m, 2H), 1.87-1.83(m, 1H), 1.06-1.01(m, 1H), 0.95-0.90(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+389, 실측치389.
실시예96
Figure pct01682
합성경로:
Figure pct01683
1단계
화합물96-1(2.50 g, 19.6 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 tert-부틸니트릴(tert-Butyl nitrite)(3.03 g, 29.4 mmol)과 아지도트리메틸실란(Azidotrimethylsilane)(3.39 g, 29.4 mmol)을 넣고, 0℃에서 2시간 교반하고, 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)을 넣어 희석하고, 감압농축하여 화합물96-2 의 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 용액을 얻었다.
2단계
질소기체 보호하에, 화합물96-2(3.00 g, 19.5 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 용액에 황산동5수화물(1 M수용액, 4.3mL, 4.30 mmol), 아스코르브산나트륨(1.94 g, 9.77 mmol)과 화합물96-3(2.30 g, 27.4 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(40 mL×1)로 추출하고, 수층을 1M 염산 수용액으로 pH=3 내지 5로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL×4 )로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물96-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+238, 실측치238.
3단계
화합물96-4(2.30 g, 4.26 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 0℃에서 농황산(0.209 g, 2.13 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 4시간 교반하고, 25℃까지 낮추고, 반응액에 포화탄산나트륨 수용액(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(50 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6), 화합물96-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+252, 실측치252.
4단계
화합물96-5(245 mg, 0.974 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 탄산세슘(1.27 g, 3.89 mmol)과 1,2디브로모에탄(365.8 mg, 1.95 mmol)을 넣고, 반응액을 65℃에서 12시간 교반하였으며, 25℃까지 온도를 낮추고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7), 화합물96-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+278, 실측치278.
5단계
화합물96-6(113 mg, 0.407 mmol)을 무수 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 수소화붕소리튬(35.5 mg, 1.63 mmol)을 넣고, 반응액을 65℃에서 12시간 교반하였으며, 25℃까지 온도를 낮추고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물96-7을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+250, 실측치250.
6단계
화합물96-7(8.00 mg, 0.032 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 25℃에서 데스-마틴 페리오디난(27.2 mg, 0.064 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 교반하고, 반응액에 포화탄산나트륨 수용액(20 mL)을 넣고, 디클로로메탄(20 mL×1)으로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물96-8을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+248, 실측치248.
7단계
실시예85의 4단계를 참조하여 화합물96을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.44(s, 1H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.63-7.60(m, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.19(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.73-3.65(m, 2H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 1.59-1.55(m, 1H), 1.43-1.38(m, 1H), 1.31-1.27(m, 4H)을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+365, 실측치365.
실시예97
Figure pct01684
합성경로:
Figure pct01685
1단계
질소기체 보호하에, 화합물97-1(26.9 mg, 0.183 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸(27.0 mg, 0.200 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-아세트알데하이드 염산염(38.3 mg, 0.200 mmol)과 디이소프로필에틸아민(43.0 mg, 0.333 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 0.5시간 교반하고, 화합물48-4(50.0 mg, 0.166 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 11.5시간 교반하고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)으로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4), 화합물97-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+430, 실측치430.
2단계
질소기체 보호하에, 화합물97-2(14.0 mg, 0.033 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 디에틸아민(23.8 mg, 0.222 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(3.80 mg, 0.003 mmol), 반응액을 70℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 고성능 액체 크로마토그래피(염산)로 분리정제하여 화합물97을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.06-8.04(m, 2H), 7.89-7.87(m, 2H), 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.56-2.52(m, 1H), 2.47-2.42(m, 4H), 2.10-2.04(m, 2H), 1.59-1.53(m, 1H), 1.41-1.38(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+346, 실측치346.
실시예98
Figure pct01686
합성경로:
Figure pct01687
1단계
화합물98-1(100 mg, 0.822 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(83.4 mg, 0.824 mmol)을 넣고, 반응액을 0.5시간 교반하였으며, 다시 반응액에 화합물49-2(100 mg, 0.317 mmol)와 아세트산(57.1 mg, 0.951 mmol)을 넣고, 25℃에서 0.5시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(202 mg, 0.951 mmol)를 넣고, 25℃에서 지속적으로 11시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(20 mL)을 넣어 희석하고, 각각 포화탄산나트륨 수용액(20 mL×1), 포화식염수(20 mL×1)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물98-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+385, 실측치385.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물98을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.34-7.30(m, 2H), 7.25-7.21(m, 3H), 3.95-3.77(m, 1.5H), 3.58-3.56(m, 0.5H), 3.45-3.38(m, 3H), 3.33-3.16(m, 2.5H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.78-2.75(m, 1.5H), 2.70-2.50(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 1.76-1.72(m, 2H), 1.38-1.36(m, 1H), 1.19-1.18(m, 3H), 1.00-0.96(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+ 285, 실측치285.
실시예99
Figure pct01688
합성경로:
Figure pct01689
1단계
질소기체 보호하에, 화합물99-1(0.930 g, 3.97 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸디카보네이트(1.73 g, 7.93 mmol), p-디메틸아미노피리딘(48.5 mg, 0.397 mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.602 g, 5.95 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(4：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6), 화합물99-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.42-7.36(m, 2H), 7.16-7.08(m, 1H), 4.67-4.59(m, 4H), 1.51(s, 9H).
2단계
질소기체 보호하에, 화합물99-2(0.450 g, 1.51 mmol)을 디메틸술폭시드(4.5 mL)와 메탄올(4.5 mL)에 용해시키고, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로페인(125 mg, 0.302 mmol), 팔라듐아세테이트(67.8 mg, 0.302 mmol) 및 트리에틸아민(1.53 g, 15.09 mmol을 넣고, 반응액을 15 PSI의 일산화탄소 분위기에서 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하며, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 포화식염수(20 mL×3)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(4：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5), 화합물99-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+278, 실측치278.
3단계
화합물99-3(410 mg, 1.48 mmol)을 에틸아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 염산(4M의 에틸아세테이트 용액, 5 mL, 20 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 교반하고, 반응액을 감압농축하여 화합물99-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+178, 실측치178.
4단계
실시예98의 1단계를 참조하여 화합물99-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+477, 실측치477.
5단계
화합물99-5(85.0 mg, 0.178 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(100 mg, 2.50 mmol)을 넣고, 반응액을 40℃에서 46시간 교반하고, 25℃까지 온도를 낮추고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물99-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+463, 실측치463.
6단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물99을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.10-8.08(m, 2H), 7.56-7.54(m, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.20(m, 3H), 5.25-5.05(m, 2H), 4.86-4.60(m, 2H), 3.77-3.74(m, 2H), 3.56-3.53(m, 1H), 3.45-3.42(m, 1H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.84-2.79(m, 1H), 1.81-1.75(m, 1H), 1.39-1.34(m, 1H), 1.09-1.05(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+363, 실측치363.
실시예100
Figure pct01690
합성경로:
Figure pct01691
1단계
질소기체 보호하에, 화합물100-1(100 mg, 0.335 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시키고, 시안화아연(78.8 mg, 0.671 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(77.5 mg, 0.067 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산나트륨 수용액(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 박층 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여, 화합물100-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.51-7.45(m, 2H), 7.33-7.26(m, 1H), 4.67-4.62(m, 4H), 1.45(s, 9H).
2단계
질소기체 보호하에, 화합물100-2(52.0 mg, 0.213 mmol)을 무수 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.54 g, 13.5 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 화합물100-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.83(s, 1H), 7.79-7.77(m, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 4.74-4.72(m, 4H).
3단계
실시예98의 1단계를 참조하여 화합물100-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+444, 실측치444.
4단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물100을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.84-7.81(m, 2H), 7.66-7.64(m, 1H), 7.35-7.30(m, 2H), 7.26-7.20(m, 3H), 5.25-4.96(m, 2H), 4.86-4.65(m, 2H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.51-3.41(m, 2H), 3.14-3.08(m, 1H), 2.71-2.66(m, 1H), 1.71-1.66(m, 1H), 1.43-1.38(m, 1H), 1.13-1.05(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+344, 실측치344.
실시예101
Figure pct01692
합성경로:
Figure pct01693
1단계
실시예99의 2단계를 참조하여 화합물101-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+292, 실측치292.
2단계
실시예99의 3단계를 참조하여 화합물101-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+192, 실측치192.
3단계
실시예98의 1단계를 참조하여 화합물101-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+491, 실측치491.
4단계
화합물101-4(67.0 mg, 0.137 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(100 mg, 2.50 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 168시간 교반하고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물101-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+477, 실측치477.
5단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물101을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.95-7.93(m, 2H), 7.40-7.38(m, 1H), 7.3-7.29(m, 2H), 7.25-7.19(m, 3H), 4.75-4.40(m, 2H), 4.00-3.50(m, 6H), 3.12-3.10(m, 3H), 2.90-2.70(m, 1H), 1.84-1.70(m, 1H), 1.38-1.33(m, 1H), 1.12-0.90(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+377, 실측치377.
실시예102
Figure pct01694
합성경로:
Figure pct01695
1단계
실시예87의 3단계를 참조하여 화합물102-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+512, 실측치512.
2단계
실시예99의 2단계를 참조하여 화합물102-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+491, 실측치491.
3단계
화합물102-3(67.0 mg, 0.137 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(57.3 mg, 1.37 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 48시간 교반하고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물102-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+499, 실측치499.
4단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물102을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 9.35-9.33(m, 1H), 8.77-8.68(m, 1H), 8.44-8.37(m, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.17-7.14(m, 3H), 3.89-3.85(m, 1H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.17-3.16(m, 1H), 2.61-2.59(m, 1H), 1.64-1.59(m, 2H), 1.50-1.38(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+377, 실측치377.
실시예103
Figure pct01696
합성경로:
Figure pct01697
1단계
질소기체 보호하에, 화합물103-1(400 mg, 1.99 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 농황산(97.6 mg, 0.995 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 2시간 교반하였다. 25℃까지 온도를 낮추고, 반응액을 감압농축하며, 포화탄산나트륨 수용액(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물103-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.94-7.91(m, 2H), 7.62-7.59(m, 2H), 3.94(s, 3H).
2단계
질소기체 보호하에, 화합물103-3(200 mg, 0.902 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 트리에틸아민(95.8 mg, 0.947 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 0.5시간 교반하고, 다시 화합물103-2(213 mg, 0.992 mmol), 탄산세슘(588 mg, 1.80 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(41.3 mg, 0.045 mmol)과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9디메틸크산텐(52.2 mg, 0.090 mmol)을 넣고, 반응액을 100℃에서 11.5시간 교반하고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5), 화합물103-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+320, 실측치320.
3단계
실시예99의 3단계를 참조하여 화합물103-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+264, 실측치264.
4단계
실시예87의 3단계를 참조하여 화합물103-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+573, 실측치573.
5단계
화합물103-6(56.0 mg, 0.098 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(100 mg, 2.5 mmol), 반응액을 50℃에서 72시간 교반하고, 25℃까지 온도를 낮추고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 수층을 1M의 염산 수용액으로 pH=5로 조절하고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물103-7을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+559, 실측치559.
6단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물103을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.13-8.11(m, 2H), 7.54-7.52(m, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.75-3.67(m, 2H), 3.60-3.55(m, 2H), 3.49-3.42(m, 1H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.42-2.39(m, 2H), 2.30-2.21(m, 2H), 1.62-1.57(m, 1H), 1.50-1.49(m, 2H), 1.45-1.40(m, 1H), 1.38-1.35(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+459, 실측치459.
실시예104
Figure pct01698
합성경로:
Figure pct01699
1단계
실시예103의 2단계를 참조하여 화합물104-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+321, 실측치321.
2단계
실시예99의 3단계를 참조하여 화합물104-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+265, 실측치265.
3단계
실시예87의 3단계를 참조하여 화합물104-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+574, 실측치574.
4단계
화합물104-5(35.0 mg, 0.061 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(62.4 mg, 1.56 mmol)을 첨가하여, 반응액을 50℃에서 12시간 교반하였으며, 25℃까지 온도를 낮추고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 수층을 1M의 염산 수용액으로 pH=5로 조절하고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물104-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+560, 실측치560.
5단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물104을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.39-8.38(m, 1H), 8.30-8.28(m, 1H), 8.07-8.04(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 4.18-4.15(m, 2H), 3.74-3.65(m, 2H), 3.44-3.38(m, 3H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.29-2.27(m, 2H), 2.03-1.94(m, 2H), 1.60-1.57(m, 1H), 1.47-1.45(m, 2H), 1.43-1.39(m, 1H), 1.36-1.35(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+460, 실측치460.
실시예105
Figure pct01700
합성경로:
Figure pct01701
1단계
실시예87의 3단계를 참조하여 화합물105-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M + Na]+503, 실측치503.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물105을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 4.46-4.42(m, 1H), 4.02-3.99(m, 1H), 3.74-3.65(m, 2H), 3.42-3.35(m, 2H), 3.12-3.02(m, 2H), 2.60-2.55(m, 1H), 2.23-2.19(m, 3H), 2.18-2.12(m, 2H), 1.90-1.85(m, 1H), 1.79-1.71(m, 1H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.47-1.44(m, 2H), 1.42-1.40(m, 1H), 1.38-1.35(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+381, 실측치381.
실시예106
Figure pct01702
합성경로:
Figure pct01703
1단계
화합물106-1(320 mg, 1.53 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(279 mg, 2.75 mmol)을 넣고, 0℃에서 메탄설포닐클로라이드(228 mg, 1.99 mmol)를 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 교반하고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물106-2와 화합물106-3 의 혼합물을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.82-7.79(m, 1H), 4.60-4.57(m, 2H), 4.36-4.33(m, 2H), 3.55-3.54(m, 3H), 1.46-1.45(m, 9H).
2단계
화합물106-2과 화합물106-3의 혼합물(340 mg, 1.18 mmol)을 아세트산이소프로필(5 mL)에 용해시키고, 아세트산이소프로필(5 mL)의 벤질술폰산(205.9 mg, 1.30 mmol)을 드롭하고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하고, 15℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액을 여과하고, 여과 케이크를 아세트산이소프로필(5 mL)로 한번 세척하여 화합물106-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.03-9.91(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.63-7.61(m, 5H), 4.59-4.53(m, 2H), 4.33-4.25(m, 2H), 3.62(s, 3H).
3단계
실시예98의 1단계를 참조하여 화합물106-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+487, 실측치487.
4단계
질소기체 보호하에, 화합물106-5(50.0 mg, 0.103 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서, 트리플루오로메탄설포네이트(45.7 mg, 0.206 mmol)를 드롭하고, 반응액을 0℃에서 0.5시간 교반하고, 반응액을 25℃에서 탄산수소나트륨 포화 수용액(20 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하고， 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하며, 분취 고성능 액체 크로마토그래피(중성)로 분리정제하여 화합물106을 얻었다.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.60(s, 1H), 7.22- 7.19(m, 2H), 7.12-7.08(m, 1H), 7.04-7.02(m, 2H), 4.08-4.02(m, 2H), 3.84-3.78(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.81-2.67(m, 4H), 2.44-2.40(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.10-1.05(m, 1H), 1.01-0.96(m, 1H), 0.51-0.37(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+387, 실측치387.
실시예107
Figure pct01704
합성경로:
Figure pct01705
1단계
질소기체 보호하에, 화합물82-4(60.0 mg, 0.142 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(70.2 mg, 0.185 mmol), 디이소프로필에틸아민(36.7 mg, 0.284 mmol)과 화합물107-1(38.4 mg, 0.213 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 교반하고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 디클로로메탄(20 mL×1)으로 추출하고, 포화식염수(20 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 제조하여, 화합물107-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+585, 실측치585.
2단계
질소기체 보호하에, 화합물107-2(55.0 mg, 0.094 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 디에틸아민(68.8 mg, 0.941 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(10.9 mg, 0.009 mmol)을 넣고, 반응액을 70℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 1M 염산 수용액으로 pH=5로 조절하고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 수층을 포화 탄산수소나트륨으로 pH=8로 조절하고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물107-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+501, 실측치501.
3단계
화합물107-3(40.0 mg, 0.080 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(10 mL)과 물(4 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(160 mg, 4.0 mmol)을 넣어, 반응액을 50℃에서 12시간 교반하였으며, 감압농축하며, 분취 고성능 액체 크로마토그래피(염산)로 분리정제하여 화합물107을 얻었다.1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.15-8.13(m, 2H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 4.60-4.52(m, 1H), 3.74-3.65(m, 3H), 3.39-3.36(m, 2H), 3.21-3.19(m, 1H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.28-2.16(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.59-1.54(m, 1H), 1.49-1.45(m, 2H), 1.43-1.40(m, 1H), 1.35-1.34(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+487, 실측치487.
실시예108
Figure pct01706
합성경로:
Figure pct01707
1단계
질소기체 보호하에, 화합물108-1(500 mg, 3.49 mmol)을 무수 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 염화티오닐(1.66 g, 14.0 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 2시간 교반하고, 반응액을 감압농축하여 화합물108-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.68-8.22(m, 3H), 3.69(s, 3H), 3.25-3.11(m, 1H), 2.37-2.34(m, 1H), 2.28-2.25(m, 2H), 2.15-2.11(m, 2H), 1.63-1.47(m, 4H).
2단계
질소기체 보호하에, 화합물108-2(470 mg, 2.99 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액(594 mg, 7.32 mmol), 아세트산나트륨(245 mg, 2.99 mmol)과 10%습식 팔라듐카본(70.0 mg)을 넣고, 반응액을 15PSI의 수소분위하에서 25℃에서 4시간 교반하고, 반응액을 여과하고, 유기층을 감압농축하며, 반응액에 포화 탄산칼륨 수용액(20 mL)을 넣고, 클로로포름(20 mL×1)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(10：1 디클로로메탄/메탄올, 암모니아수 몇방울을 넣어 염기성화시킴, Rf=0.1), 화합물108-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 3.60(s, 3H), 2.21(s, 6H), 2.19-2.06(m, 2H), 2.00-1.89(m, 4H), 1.44-1.34(m, 2H), 1.19-1.11(m, 2H).
3단계
화합물108-3(270 mg, 1.46 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 수산화리튬1수화물(306 mg, 7.29 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였으며, 감압농축하며, 잔여물을 1M 염산 수용액으로 pH=5로 조절하고, 감압농축하며, 디클로로메탄: 메탄올=10:1(20 mL)을 넣고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물108-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDOD)δ 2.15(s, 6H), 2.09-2.03(m, 1H), 1.89-1.84(m, 3H), 1.78-1.75(m, 2H), 1.30-1.19(m, 2H), 1.15-1.05(m, 2H).
4단계
화합물108-4(200 mg, 0.963 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 염화티오닐(458 mg, 3.85 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 2시간 교반하고, 감압농축하여 화합물108-5를 얻었다.
5단계
질소기체 보호하에, 화합물108-5(131 mg, 0.579 mmol)을 클로로포름(6 mL)에 용해시키고, 피리딘(980 mg, 12.4 mmol)과 화합물62-2(100 mg, 0.289 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하며, 반응액을 1M 염산 수용액으로 pH=5로 조절하고, 디클로로메탄:메탄올=10:1(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물108-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+481, 실측치481.
6단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물108을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 3.73-3.64(m, 2H), 3.11-3.08(m, 1H), 3.05-2.98(m, 1H), 2.90(s, 6H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.35-2.33(m, 2H), 2.26-2.20(m, 2H), 1.79-1.68(m, 4H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.46-1.44(m, 2H), 1.42-1.38(m, 2H), 1.36-1.34(m, 2H)을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+381, 실측치381.
실시예109
Figure pct01708
합성경로:
Figure pct01709
1단계
화합물109-1(500 mg, 2.39 mmol)을 N,N디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘(1.56 g, 4.78 mmol)과 아이오딘화메틸(509 mg, 3.58 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, 화합물109-2 Rf=0.4, 화합물109-3 Rf=0.3 ), 화합물109-2(180 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.04-7.00(m, 1H), 4.42-4.33(m, 4H), 3.83(s, 3H), 1.44-1.43(m, 9H). MS-ESI계산치[M+H]+224, 실측치224.화합물109-3.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.18-7.14(m 1H), 4.42-4.31(m, 4H), 3.75-3.74(m, 3H), 1.44-1.43(m, 9H). MS-ESI계산치[M+H]+224, 실측치224.
2단계
화합물109-2(180 mg, 0.806 mmol)을 에틸아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 염산 (4M 에틸아세테이트 용액, 5mL, 20 mmol)을 드롭하고, 반응액을 25℃에서 2시간 교반하고, 반응액을 감압농축하여 화합물109-4를 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+124, 실측치124.
3단계
실시예98의 1단계를 참조하여 화합물109-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+423, 실측치423.
4단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물109를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.56(s, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.26-7.20(m, 3H), 4.98-4.95(m, 2H), 4.50-4.42(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.83-3.38(m, 4H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.82-2.77(m, 1H), 1.80-1.74(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H), 1.06-1.03(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+323, 실측치323.
실시예110
Figure pct01710
합성경로:
Figure pct01711
1단계
실시예109의 2단계를 참조하여 화합물110-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+124, 실측치124.
2단계
실시예98의 1단계를 참조하여 화합물110-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+423, 실측치423.
3단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물110을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.41(s, 1H), 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.21(m, 3H), 5.10-5.00(m, 2H), 4.64-4.47(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.75-3.72(m, 2H), 3.57-3.38(m, 2H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.83-2.78(m, 1H), 1.80-1.75(m, 1H), 1.41-1.36(m, 1H), 1.07-1.03(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+323, 실측치323.
실시예111
Figure pct01712
합성경로:
Figure pct01713
1단계
화합물111-1(48.4 mg, 0.285 mmol)을 무수 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(28.9 mg, 0.285 mmol)을 넣고, 반응액을 0.5시간 교반하였으며, 다시 반응액에 화합물49-2(100 mg, 0.285 mmol)와 아세트산(57.4 mg, 0.856 mmol)을 넣고, 50℃에서 0.5시간 교반하고, 시아노기수소화붕소나트륨(53.8 mg, 0.856 mmol)은 넣고, 50℃에서 지속적으로 11시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산나트륨 수용액(20 mL)을 넣고, 스핀건조하여 메탄올을 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)(20 mL×1)로, 유기층을 포화식염수(20 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물111-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+433, 실측치433.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물111을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.34-7.31(m, 2H), 7.27-7.21(m, 3H), 5.50-5.36(m, 1H), 4.56-4.48(m, 1H), 4.34-4.24(m, 1H), 3.58-3.55(m, 2H), 3.50-3.43(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.07-3.03(m, 1H), 2.82-2.73(m, 2H), 2.44-2.28(m, 1H), 1.72-1.66(m, 1H), 1.42-1.37(m, 1H), 0.98-0.87(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+333, 실측치333.
실시예112
Figure pct01714
합성경로:
Figure pct01715
1단계
실시예98의 1단계를 참조하여 화합물112-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+479, 실측치479.
2단계
화합물112-2(97.0 mg, 0.203 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(8 mL)과 물(2 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(200 mg, 20.0 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 1N 염산 수용액으로 pH=5로 조절하고, 에틸아세테이트(20 mL×1)로 추출하고, 포화식염수(20 mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물112-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+465, 실측치465.
3단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물112를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.38-7.31(m, 7H), 7.27-7.25(m, 1H), 7.22-7.20(m, 2H), 4.34-4.30(m, 1H), 3.60-3.57(m, 1H), 3.50-3.41(m, 2H), 3.29-3.23(m, 2H), 3.07-3.04(m, 1H), 3.01-2.98(m, 1H), 2.75-2.73(m, 1H), 1.69-1.64(m, 1H), 1.43-1.37(m, 1H), 0.99-0.91(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+365, 실측치365.
실시예113
Figure pct01716
합성경로:
Figure pct01717
1단계
실시예111의 1단계를 참조하여 화합물113-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+451, 실측치451.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물113을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.19(m, 3H), 3.84-3.78(m, 2H), 3.49-3.41(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 3.03-2.92(m, 2H), 2.89-2.78(m, 1H), 2.75-2.70(m, 1H), 2.49-2.36(m, 1H), 2.24-2.21(m, 1H), 1.535-1.50(m, 1H), 1.42-1.37(m, 1H), 0.87-0.82(m, 1H), 0.79-0.74(m, 1H), 0.68-0.63(m, 1H), 0.59-0.54(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+351, 실측치351.
실시예114
Figure pct01718
합성경로:
Figure pct01719
1단계
실시예111의 1단계를 참조하여 화합물114-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+429, 실측치429.
2단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물114를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.11(m, 3H), 4.12-4.06(m, 3H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.11-3.05(m, 2H), 2.97-2.93(m, 1H), 2.73-2.68(m, 1H), 2.33-2.31(m, 3H), 2.26-2.19(m, 1H), 1.84-1.79(m, 1H), 1.64(s, 3H), 1.45-1.39(m, 1H), 1.07-1.03(m, 3H), 0.96-0.94(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+329, 실측치329.
실시예115
Figure pct01720
합성경로:
Figure pct01721
1단계
실시예108의 5단계를 참조하여 화합물115-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+481, 실측치481.
2단계
실시예108의 6단계를 참조하여 화합물115를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 3.73-3.64(m, 2H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.11-3.03(m, 2H), 2.90(s, 6H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.35-2.33(m, 2H), 2.25-2.23(m, 2H), 1.79-1.68(m, 4H), 1.62-1.56(m, 1H), 1.46-1.34(m, 5H). MS-ESI계산치[M+H]+381, 실측치381.
실시예116
Figure pct01722
합성경로:
Figure pct01723
1단계
실시예108의 2단계를 참조하여 화합물116-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 3.69(s, 3H), 2.26(s, 6H), 2.15-2.14(m, 2H), 1.76-1.54(m, 8H).
2단계
실시예108의 3단계를 참조하여 화합물116-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDOD)δ 3.30-3.23(m, 1H), 2.85(s, 6H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.33-2.31(m, 2H), 2.05-1.99(m, 2H), 1.75-1.64(m, 4H).
3단계
실시예108의 4단계를 참조하여 화합물116-4을 얻었다.
4단계
실시예108의 5단계를 참조하여 화합물116-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+481, 실측치481.
5단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물116을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.20-7.18(m, 2H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.38-3.36(m, 1H), 3.31-3.28(m, 1H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.84(s, 6H), 2.64-2.58(m, 1H), 2.41-2.38(m, 2H), 2.07-2.03(m, 2H), 2.01-1.93(m, 2H), 1.80-1.71(m, 2H), 1.65-1.60(m, 1H), 1.51-1.49(m, 2H), 1.41-1.41(m, 1H), 1.39-1.36(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+381, 실측치381.
실시예117
Figure pct01724
합성경로:
Figure pct01725
1단계
화합물117-1(200 mg, 1.03 mmol)을 무수 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(313 mg, 3.10 mmol)과 사이클로프로피오닐클로라이드(119 mg, 1.14 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 디클로로메탄(20 mL×1)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6), 화합물117-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+226, 실측치226.
2단계
실시예108의 3단계를 참조하여 화합물117-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+265, 실측치265.
3단계
실시예87의 1단계를 참조하여 화합물117-4을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+521, 실측치521.
4단계
실시예84의 2단계를 참조하여 화합물117을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 3.89-3.85(m, 1H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.18-3.16(m, 1H), 3.11-3.08(m, 1H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.14-2.11(m, 2H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.81-1.76(m, 2H), 1.69-1.56(m, 4H), 1.50-1.47(m, 2H), 1.45-1.40(m, 1H), 1.37-1.34(m, 2H), 0.86-0.82(m, 2H), 0.76-0.71(m, 2H)을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+421, 실측치421.
실시예118
Figure pct01726
합성경로:
Figure pct01727
1단계
화합물118-1(2.00 g, 17.7 mmol)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(30 mL)에 용해시키고, 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)언덱-7-엔 (1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene (5.92 g, 38.9 mmol)를 한방울씩 드롭하고, 0℃에서 0.5시간 교반하고, 1,5-다이브로모펜테인(4.47 g, 19.5 mmol)을 한방울씩 드롭하였다. 80℃까지 승온시켜 2시간 교반하였다. 반응액을 25℃까지 냉각시키고, 반응액에 물(300 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(400 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(250 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.8)로 분리정제하여 화합물118-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.29-4.21(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.13-2.09(m, 2H), 1.83-1.68(m, 8H), 1.34-1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
2단계
화합물118-2(3.00 g, 16.6 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소리튬(721 mg, 33.1 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(200 mL), 염산 수용액(50 mL, 1 mol/L)넣었다. 다음 물(300 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(300 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 화합물118-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.62(s, 2H), 2.04-2.01(m, 3H), 1.80-1.76(m, 3H), 1.64-1.61(m, 2H), 1.31-1.26(m, 2H).
3단계
염화옥살릴(2.31 g, 18.2 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, -78℃에서 디메틸술폭시드(2.84 g, 36.3 mmol)의 무수 디클로로메탄(6 mL)용액을 한방울씩 드롭하였다. -78℃에서 0.5시간 교반하고, 화합물118-3(550 mg, 3.95 mmol)의 무수 디클로로메탄(12 mL)용액을 한방울씩 드롭하였으며, -78℃에서 1시간 교반하고, 이어서 트리에틸아민(7.03 g, 69.5 mmol)을 한방울씩 드롭하고, -78℃에서 2시간 교반하였다. 염산 수용액(30 mL, 1 mol/L)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물118-4를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.48(s, 1H), 2.04-2.03(m, 2H), 1.81-1.78(m, 3H), 1.66-1.62(m, 3H), 1.28-1.23(m, 2H).
4단계
화합물118-4(100 mg, 0.729 mmol)과 화합물A-2(97.1 mg, 0.729 mmol)을 무수 디클로로메탄(1 mL)에 용해시키고, 아세트산(131 mg, 2.19 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 30℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.46 g, 2.19 mmol)를 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 넣어 희석하고, 순차적으로 포화탄산나트륨 수용액(10 mL×3), 물(10 mL×2), 포화식염수(10 mL×2)로 세척하고, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7)로 분리정제하여 화합물118-5를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.18-7.10(m, 2H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.97-6.95(m, 2H), 2.79(s, 2H), 2.37-2.35(m, 1H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.85-1.80(m, 1H), 1.78-1.71(m, 2H), 1.71-1.61(m, 3H), 1.20-1.13(m, 3H), 1.03-0.90(m, 2H).
5단계
화합물118-5(86.0 mg, 0.338 mmol)을 무수 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(102 mg, 2.70 mmol)과 염화제일코발트(0.18 g, 1.35 mmol)를 넣고, 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(15 mL)를 넣어 희석하고, 수산화나트륨 수용액(10 mL, 1 mol/L)을 넣고, 규조토를 넣어 여과하고, 여액에 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(15 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화식염수(20 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 화합물118을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.24-7.20(m, 2H), 7.15-7.13(m, 3H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.12-3.12(m, 1H), 2.76-2.74(m, 2H), 2.74-2.72(m, 1H), 2.72-2.71(m, 1H), 1.71-1.67(m, 1H), 1.49-1.45(m, 10H), 1.29-1.27(m, 1H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 259, 실측치259.
실시예119
Figure pct01728
합성경로:
Figure pct01729
1단계
탄산세슘(9.86 g, 30.3 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, 0℃에서 화합물119-1(1.00 g, 6.05 mmol)을 넣고, 반응액을 0℃에서 0.5시간 교반하고, 이어서 0℃에서 1,3-디브로모프로페인(dibromopropane)(1.47 g, 7.26 mmol)을 분할하여 넣고, 반응물을 50℃에서 12시간 교반하였다. 다음 반응물을 0℃에서 물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물119-2를 얻었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.48-8.39(m, 2H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 4.01(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.78-2.75(m, 2H), 2.44-2.41(m, 2H), 2.02-1.98(m, 1H), 1.85-1.83(m, 1H), 1.08(t, J=6.8 Hz, 3H).
2단계
화합물119-2(780 mg, 3.80 mmol)을 무수 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소리튬(165 mg, 7.60mmol)을 분할하여 넣고, 반응물을 30℃에서 3시간 교반하고, 0℃에서 반응액에 염산 수용액(20 mL, 1 mol/L)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물119-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.44-8.38(m, 2H), 7.56-7.46(m, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 3.81(s, 2H), 2.39-2.29(m, 4H), 2.28-2.17(m, 2H).
3단계
실시예118의 3단계를 참조하여 화합물119-4을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.64(s, 1H), 8.57-8.47(m, 2H), 7.51-7.48(m, 1H), 7.35-7.32(m, 1H), 2.83-2.78(m, 2H), 2.52-2.47(m, 2H), 2.13-2.03(m, 2H).
4단계
실시예118의 4단계를 참조하여 화합물119을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.92(s, 1H), 8.81(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14(dd, J=5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.06-3.02(m, 1H), 2.68-2.56(m, 5H), 2.40-2.27(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H), 1.70-1.62(m, 1H), 1.38-1.34(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 279, 실측치279.
실시예120
Figure pct01730
합성경로:
Figure pct01731
1단계
화합물120-1(200 mg, 1.15 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(2.30 mL, 1 mol/L)을 넣고, -78℃에서 2시간 교반하고, -78℃에서 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 넣고, 반응액을 실온까지 승온시켜, 탄산나트륨으로 pH를 7로 조절하며, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하며, 박층 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf= 0.8)로 화합물120-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.23(s, 1H), 7.26-7.24(m, 2H), 6.92-6.89(m, 2H), 3.81(s, 3H), 1.56-1.53(m, 2H), 1.38-1.36(m, 2H).
2단계
실시예118의 4단계를 참조하여 화합물120을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.40-7.38(m, 2H), 7.31-7.28(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.12-7.10(m, 2H), 6.94-6.90(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.46-3.39(m, 2H), 2.89-2.85(m, 1H), 2.48-2.43(m, 1H), 1.51-1.45(m, 1H), 1.31-1.26(m, 1H), 1.09-1.00(m, 4H)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 294, 실측치294.
실시예121
Figure pct01732
합성경로:
Figure pct01733
1단계
실시예120의 1단계를 참조하여 화합물121-2을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.41(s, 1H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.29-7.24(m, 3H), 2.55-2.51(m, 2H), 1.91-1, 83(m, 2H), 1.82-1.64(m, 4H).
2단계
실시예118의 4단계를 참조하여 화합물121을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.50-7.48(m, 2H), 7.42(t, J=7.6 Hz 2H), 7.33-7.27(m, 3H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.09(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 2.75-2.72(m, 1H), 2.47-2.42(m, 1H), 2.18-2.15(m, 2H), 2.05-1.99(m, 2H), 1.88-1.83(m, 2H), 1.73-1.72(m, 2H), 1.49-1.43(m, 1H), 1.24-1.21(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+292, 실측치292.
실시예122
Figure pct01734
합성경로:
Figure pct01735
1단계
실시예120의 1단계를 참조하여 화합물122-2을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.54(s, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.19-7.15(m, 2H), 2.75-2.71(m, 2H), 2.46-2.37(m, 2H), 2.05-1.94(m, 2H).
2단계
실시예118의 4단계를 참조하여 화합물122을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.42-7.38(m, 2H), 7.33(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.30-7.26(m, 3H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.09(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 2.78-2.78(m, 1H), 2.54-2.37(m, 5H), 2.25-2.13(m, 1H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.50-1.45(m, 1H), 1.28-1.24(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+278, 실측치278.
실시예123
Figure pct01736
합성경로:
Figure pct01737
1단계
실시예120의 1단계를 참조하여 화합물123-2을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.46(s, 1H), 7.29-7.26(m, 2H), 7.03-7.00(m, 2H), 2.68-2.63(m, 2H), 2.32-2.29(m, 2H), 1.97-1.88(m, 2H).
2단계
화합물123-2(138 mg, 0.709 mmol)과 화합물A-2(94.4 mg, 0.709 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 아세트산(128 mg, 2.13 mmol)을 넣었다. 반응액을 30℃에서 1시간 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(451 mg, 2.13 mmol)? 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 0℃에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(25 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 수집하고, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 화합물123을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.40(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.28(m, 4H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 2.83-2.81(m, 1H), 2.53-2.42(m, 5H), 2.26-2.15(m, 1H), 2.00-1.90(m, 1H), 1.54-1.49(m, 1H), 1.32-1.28(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+ 312, 실측치312.
실시예124
Figure pct01738
합성경로:
Figure pct01739
화합물123(45.0 mg, 0.144 mmol), 화합물124-1(28.0 mg, 0.144 mmol), 탄산칼륨(59.8 mg, 0.433 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium) (6.61 mg, 7.22 μmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl) (6.88 mg, 14.4 μmol)을 질소기체 보호하에 무수 N, N-디메틸포름아미드(2 mL)과 물(0.5 mL)에 넣고, 질소기체 보호하에 70℃에서 16시간 반응시키고, 반응액을 25℃까지 온도를 낮추고, 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(25 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 고성능 액체 크로마토그래피(산성 염산계)로 124를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.21(br, 2H), 7.65(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.09-7.07(m, 2H), 3.68(s, 2H), 2.82-2.78(m, 1H), 2.57-2.48(m, 2H), 2.40-2.38(m, 2H), 2.25-2.14(m, 1H), 2.01-1.97(m, 1H), 1.46-1.40(m, 1H), 1.32-1.31(m, 1H), 0.93-0.88(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 344, 실측치344.
실시예125
Figure pct01740
합성경로:
Figure pct01741
1단계
화합물125-1(61.7 mg, 0.501 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(4 mL)에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸(88.0 mg, 0.542 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 2시간 반응시키고, 다음 화합물19-2(150 mg, 0.417 mmol)를 넣고, 110℃에서 12시간 반응하고, 반응액을 0℃에서 물(20 mL)로 켄칭하고, 다음 에틸아세테이트(25 mL×2)로 추출하고, 유기층을 수집하여, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 125-2를 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 469, 실측치469.
2단계
화합물125-2(120 mg, 0.269 mmol)을 무수 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)(120 mg, 0.537 mmol)를 넣고, 반응액을 0℃에서 0.5시간 반응시키고, 0℃에서 반응액에 물(0.2 mL)을 넣어 켄칭하고, 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 125를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.37-8.33(m, 1H), 7.93-7.90(m, 1H), 7.33-7.27(m, 2H), 7.22-7.17(m, 3H), 3.93(s, 2H), 3.14-3.10(m, 1H), 2.76-2.68(m, 2H), 2.63-2.57(m, 1H), 2.53-2.45(m, 2H), 2.30-2.22(m, 2H), 1.86-1.60(m, 1H), 1.43-1.39(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+ 347, 실측치347.
실시예126
Figure pct01742
합성경로:
Figure pct01743
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물126-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 537, 실측치537.
2단계
실시예125의 2단계를 참조하여 화합물126을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.09(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.04(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.20-7.15(m, 3H), 3.93(s, 2H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.78-2.69(m, 2H), 2.55-2.42(m, 3H), 2.31-2.23(m, 2H), 1.60-1.54(m, 1H), 1.43-1.40(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 415, 실측치415.
실시예127
Figure pct01744
합성경로:
Figure pct01745
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물127-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 525, 실측치525.
2단계
실시예125의 2단계를 참조하여 화합물127을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.49(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.35-8.26(m, 2H), 7.31-7.28(m, 2H), 7.22-7.17(m, 3H), 3.93(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 3.28-3.69(m, 2H), 2.57-2.55(m, 1H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.31-2.23(m, 2H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.45-1.39(m, 1H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 403, 실측치403.
실시예128
Figure pct01746
합성경로:
Figure pct01747
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물128-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 470, 실측치470.
2단계
실시예125의 2단계를 참조하여 화합물128을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.10-9.09(m, 2H), 7.79-7.77(m, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.23-7.18(m, 3H), 3.93(s, 2H), 3.15-3.09(m, 1H), 2.76-2.69(m, 2H), 2.60-2.54(m, 1H), 2.51-2.43(m, 2H), 2.31-2.22(m, 2H), 1.63-1.54(m, 1H), 1.44-1.41(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 348, 실측치348.
실시예129
Figure pct01748
합성경로:
Figure pct01749
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물129-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 499, 실측치499.
2단계
실시예125의 2단계를 참조하여 화합물129을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.97(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38(dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 3H), 7.03-7.01(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.90(s, 2H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.73-2.66(m, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.46-2.40(m, 2H), 2.28-2.23(m, 2H), 1.60-1.54(m, 1H), 1.44-1.39(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 377, 실측치377.
실시예130
Figure pct01750
합성경로:
Figure pct01751
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물130-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 469, 실측치469.
2단계
실시예125의 2단계를 참조하여 화합물130을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.65(s, 1H), 9.30(d, J=7.6 Hz, 1H), 9.18(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.39-8.36(m, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.19-7.16(m, 3H), 3.94(s, 2H), 3.10-3.09(m, 1H), 2.77-2.63(m, 3H), 2.52-2.49(m, 2H), 2.29-2.22(m, 2H), 1.68-1.65(m, 1H), 1.40-1.37(m, 1H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 347, 실측치347.
실시예131
Figure pct01752
합성경로:
Figure pct01753
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물131-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 537, 실측치537.
2단계
실시예125의 2단계를 참조하여 화합물131을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.04(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.34(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.19-7.08(m, 3H), 3.97(s, 2H), 3.11-3.08(m, 1H), 2.73-2.68(m, 2H), 2.55-2.43(m, 3H), 2.30-2.22(m, 2H), 1.61-1.55(m, 1H), 1.42-1.39(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 415, 실측치415.
실시예132
Figure pct01754
합성경로:
Figure pct01755
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물132-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 536, 실측치536.
2단계
실시예125의 2단계를 참조하여 화합물132을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.37(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.95(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.24-7.16(m, 3H), 3.91(s, 2H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.75-2.67(m, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.29-2.22(m, 2H), 1.60-1.55(m, 1H), 1.43-1.39(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 414, 실측치414.
실시예134
Figure pct01756
합성경로:
Figure pct01757
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물134-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 568, 실측치568.
2단계
화합물134-2(46.0 mg, 0.843 mmol)을 무수 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(127 mg, 1.11 mmol)를 넣고, 25℃에서 2시간 교반하고, 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 화합물134를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.01-8.00(m, 1H), 7.87-7.85(m, 1H), 7.80-7.77(m, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.21-7.17(m, 2H), 3.88(s, 2H), 3.11-3.07(m, 1H), 2.72-2.65(m, 2H), 2.59-2.53(m, 1H), 2.43-2.37(m, 2H), 2.27-2.22(m, 2H), 1.59-1.58(m, 1H), 1.40-1.38(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 390, 실측치390.
실시예135
Figure pct01758
합성경로:
Figure pct01759
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물135-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 526, 실측치526.
2단계
화합물135-2(56.0 mg, 0.111 mmol)와 수산화리튬(13.3 mg, 0.556 mmol)을 테트라히드로푸란(3 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 25℃에서 2시간 교반하고, 반응액에 염산 수용액(5 mL, 1 mol/L)을 넣어 켄칭하고, 에틸아세테이트(5 mLx 2)로 추출하고, 유기층을 수집하여, 포화식염수(5 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물135-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 512, 실측치512.
3단계
화합물135-3(45.0 mg, 91.9 μmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(52.4 mg, 0.460 mmol)을 넣고, 25℃에서 2시간 교반하고, 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 화합물135를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.75(s, 1H), 8.38-8.31(m, 2H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.21-7.15(m, 3H), 3.90(s, 2H), 3.10-3.08(m, 1H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.62-2.57(m, 1H), 2.50-2.42(m, 2H), 2.29-2.21(m, 2H), 1.65-1.60(m, 1H), 1.39-1.37(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 390, 실측치390.
실시예136
Figure pct01760
합성경로:
Figure pct01761
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물136-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 513, 실측치513.
2단계
실시예135의 3단계를 참조하여 화합물136를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 9.96(s, 2H), 8.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.28(m, 2H), 7.23-7.18(m, 3H), 3.93(s, 2H), 3.13-3.10(m, 1H), 2.76-2.68(m, 2H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.53-2.47(m, 2H), 2.30-2.23(m, 2H), 1.68-1.63(m, 1H), 1.43-1.40(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 413, 실측치413.
실시예137
Figure pct01762
합성경로:
Figure pct01763
1단계
화합물137-1(700 mg, 3.03 mmol)을 무수 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소리튬(132 mg, 6.06 mmol)을 분할하여 넣고, 반응물을 30℃에서 16시간 교반하고, 0℃에서 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(25 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(2:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물137-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.80(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.62-7.54(m, 2H), 7.35-7.33(m, 1H), 4.12(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.79-2.71(m, 2H), 2.44-2.37(m, 2H), 2.31-2.14(m, 2H).
2단계
화합물137-2(210 mg, 1.03 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(482 mg, 1.14 mmol)을 넣고, 15℃에서 2시간 교반하고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 기체 방출이 없을때까지 켄칭하고, 포화 아이티온산나트륨 수용액(10 mL)을 넣고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 수집하여, 포화식염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물137-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 202, 실측치202.
3단계
화합물137-3(215 mg, 1.07 mmol)과 화합물A-2(157 mg, 1.18 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 아세트산(193 mg, 3.21 mmol)에 넣었다. 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(680 mg, 3.21 mmol)를 넣고, 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(10 mL)을 넣어 희석하고, 선후로 포화탄산나트륨 수용액(10 mL×3), 물(10 mL×2), 포화식염수(10 mL×2)로 세척하고, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 고성능 액체 크로마토그래피(중성계)로 분리하고, 염산 수용액(0.5 mL, 4 mol/L)으로 염을 형성하고, 감압농축하여 화합물137을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.76-7.74(m, 1H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.32-7.29(m, 1H), 7.16-7.13(m, 2H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 3.36-3.35(m, 2H), 2.70-2.63(m, 2H), 2.43-2.35(m, 2H), 2.25-2.20(m, 1H), 2.17-2.02(m, 2H), 1.71-1.67(m, 1H), 0.92-0.88(m, 1H), 0.83-0.80(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+ 319, 실측치319.
실시예138
Figure pct01764
합성경로:
Figure pct01765
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물138-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 561, 실측치561.
2단계
화합물138-2(100 mg, 0.186 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(84.7 mg, 0.743 mmol)을 넣고, 20℃에서 2시간 교반하고, 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 화합물138을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.75-3.57(m, 4H), 3.42-3.36(m, 2H), 3.14-3.07(m, 2H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.29-2.25(m, 1H), 2.03-1.88(m, 3H), 1.68-1.63(m, 1H), 1.47-1.37(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 339, 실측치339.
실시예139
Figure pct01766
합성경로:
Figure pct01767
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물139-2을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M + Na]+ 561, 실측치561.
2단계
실시예138의 2단계를 참조하여 화합물139을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.74-3.49(m, 4H), 3.42-3.36(m, 2H), 3.14-3.07(m, 2H), 2.70-2.61(m, 1H), 2.28-2.26(m, 1H), 2.03-1.88(m, 3H), 1.67-1.62(m, 1H), 1.47-1.37(m, 5H). MS-ESI계산치 [M+H]+ 339, 실측치339.
실시예140, 실시예141
Figure pct01768
Figure pct01769
합성경로:
Figure pct01770
1단계
실시예125의 1단계를 참조하여 조질의 생성물을 얻었으며, 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물140-2(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 490, 실측치490.140-3(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6). MS-ESI 계산치[M + Na]+ 490, 실측치490.
2단계
화합물140-2(115 mg, 0.246 mmol)을 테트라히드로푸란2 mL)과 물(0.5 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(103 mg, 2.46 mmol)을 넣고, 50℃에서 12시간 교반하였으며, 0℃에서 반응액에 염산 수용액(5 mL, 1 mol/L)을 넣어 켄칭하고, 에틸아세테이트(10 mLx 2)로 추출하고, 유기층을 수집하여, 포화식염수(10 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물140-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 476, 실측치476. 동일한 방법을 참조하여, 화합물140-3로 화합물141-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 476, 실측치476.
3단계
화합물140-4(108 mg, 0.238 mmol)을 무수 디클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(54.3 mg, 0.476 mmol)을 넣고, 20℃에서 0.5시간 교반하고, 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 화합물140, 즉 실시예140을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.33-7.30(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 3.76-3.65(m, 3H), 3.39-3.31(m, 1H), 3.13-3.10(m, 1H), 2.77-2.71(m, 2H), 2.67-2.59(m, 3H), 1.69-1.64(m, 1H), 1.48-1.38(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 354, 실측치354. 동일한 방법을 참조하여 화합물141-1로 화합물141, 즉 실시예141을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.72-3.62(m, 3H), 3.28-3.21(m, 1H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.77-2.55(m, 5H), 1.67-1.58(m, 1H), 1.45-1.36(m, 5H). MS-ESI 계산치[M + Na]+ 354, 실측치354.
실시예142
Figure pct01771
합성경로:
Figure pct01772
1단계
화합물142-1(200 mg, 1.40 mmol)을 아세톤(5 mL)과 물(1 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸디카보네이트(396 mg, 1.82 mmol), 탄산칼륨(232 mg, 1.68 mmol)을 넣고, 20℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액에 0℃에서 염산 수용액(10 mL, 1 mol/L)을 넣고, 에틸아세테이트(10 mLx 2)로 추출하고, 유기층을 수집하여, 포화식염수(10 mLx 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(10:1 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물142-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.48-3.47(m, 1H), 2.51-2.48(m, 1H), 1.98-1.94(m, 2H), 1.72-1.54(m, 6H), 1.45(s, 9H).
2단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물142-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 575, 실측치575.
3단계
실시예140의 3단계를 참조하여 화합물142을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.34-7.30(m, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.21-7.19(m, 2H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.32-3.27(m, 2H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.71-2.66(m, 1H), 2.30-2.26(m, 2H), 2.00-1.92(m, 4H), 1.78-1.64(m, 3H), 1.52-1.47(m, 2H), 1.43-1.38(m, 3H). MS-ESI 계산치[M + Na]+ 353, 실측치353.
실시예143
Figure pct01773
합성경로:
Figure pct01774
1단계
실시예142의 1단계를 참조하여 화합물143-2을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.40(s, 1H), 3.43(m, 1H), 2.30-2.24(m, 2H), 2.07-2.04(m, 6H), 1.45(s, 9H).
2단계
실시예125의 1단계를 참조하여 화합물143-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 575, 실측치575.
3단계
실시예140의 3단계를 참조하여 화합물143을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.15-7.13(m, 2H), 3.54-3.43(m, 3H), 3.06-2.94(m, 3H), 2.10-2.06(m, 4H), 1.60-1.44(m, 7H), 1.23-1.23(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예144
Figure pct01775
합성경로:
Figure pct01776
1단계
질소기체 보호하에, 화합물144-1(5.80 g, 59.7 mmol)을 무수 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(26.6 g, 62.7 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 교반하고, 반응액에 포화탄산나트륨 수용액 (200 mL)을 넣고, 디클로로메탄(100 mL×1)으로 추출하고, 포화식염수(100 mL×1)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6), 화합물144-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.31(s, 1H), 1.71-1.68(m, 4H).
2단계
화합물144-3(41.2 g, 288 mmol)을 무수 디클로로메탄(400 mL)에 용해시키고, 아세트산(1.73 g, 28.8 mmol)과 화합물144-2(33.8 g, 316 mmol)을 반응액에 넣고, 반응액을 25℃에서 1시간 교반하고, 다시 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(91.5 g, 432 mmol)를 넣고, 반응액을 25℃에서 11시간 교반하고, 반응액에 포화탄산수소나트륨(500 mL)을 넣고, 디클로로메탄(500 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하고, 스핀건조 후 물(500 mL)을 넣고, 1N염산 수용액으로 pH=3정도로 조절하고, 메틸tert-부틸에테르(methyl tert-butyl ether)(500 mL×1)로 추출하고, 수층을 포화탄산나트륨 수용액으로 pH=8정도로 조절하고, 디클로로메탄(500 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 포화식염수(500 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여 화합물144-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.29-7.26(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 7.06-7.04(m, 2H), 2.83(s, 2H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.28-1.24(m, 2H), 1.18-1.13(m, 1H), 1.05-1.01(m, 1H), 0.88-0.79(m, 2H).
3단계
화합물144-4(3.80 g, 17.9 mmol)을 테트라히드로푸란(30 mL)과 물(6 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸디카보네이트(4.30 g, 19.7 mmol)와 수산화리튬 1수화물(0.901 g, 21.5 mmol)을 반응액에 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였으며, 반응액을 감압농축하고, 1N 염산 수용액으로 pH=5정도로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출하고, 유기층을 포화식염수(40 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7), 화합물144-5를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.23-7.21(m, 2H), 7.13-7.10(m, 1H), 7.07-7.05(m, 2H), 3.42-3.31(m, 2H), 2.90-2.88(m, 1H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.37(s, 9H), 1.28-1.16(m, 4H), 1.00-0.90(m, 2H).
4단계
화합물144-5(2.00 g, 5.89 mmol)을 무수 에탄올(40 mL)에 용해시키고, 반응액에 염산하이드록시아민(818 mg, 11.8 mmol)과 디이소프로필에틸아민(3.04 g, 23.6 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 12시간 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 얻은 조질의 생성물을 에틸아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)에 용해시키고, 유기층을 순차적으로 포화염화암모늄 용액(50 mL×1), 포화 염화나트륨 용액(50 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물144-6을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 346, 실측치346.
5단계
화합물143-2(174 mg, 0.715 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 30℃에서 질소기체 보호하에 카르보닐디이미다졸(127 mg, 0.781 mmol)을 넣고2시간 교반하고, 반응액에 화합물144-6(250 mg, 0.651 mmol)을 넣어, 반응액을 110℃까지 승온시키고 10시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물144-7을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 575, 실측치575.
6단계
화합물144-7(260 mg, 0.470 mmol)을 무수 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(4 mL)을 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 0.5시간 교반 반응하고, 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 화합물144를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.14(m, 2H), 3.70-3.62(m, 2H), 3.21-3.14(m, 1H), 3.09-3.05(m, 1H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.26-2.22(m, 2H), 2.18-2.15(m, 2H), 1.75-1.64(m, 2H), 1.61-1.54(m, 3H), 1.44-1.41(m, 2H), 1.39-1.36(m, 1H), 1.34-1.32(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예145
Figure pct01777
합성경로:
Figure pct01778
1단계
실시예144의 3단계를 참조하여 화합물145-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.64(brs, 1H), 3.63-3.58(m, 1H), 2.53-2.51(m, 1H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.76-1.59(m, 6H), 1.45(s, 9H)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-Boc+H]+ 144, 실측치144.
2단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물145-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 575, 실측치575.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물145을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.73-3.63(m, 2H), 3.28-3.25(m, 2H), 3.08-3.07(m, 1H), 2.61-2.55(m, 1H), 2.26-2.22(m, 2H), 1.98-1.92(m, 4H), 1.72-1.66(m, 2H), 1.62-1.57(m, 1H), 1.48-1.45(m, 2H), 1.42-1.36(m, 1H), 1.35-1.34(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예146
Figure pct01779
합성경로:
Figure pct01780
1단계
실시예144의 3단계를 참조하여 화합물146-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.76(brs, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 3.08-3.04(m, 1H), 2.72-2.60(m, 2H), 2.26-2.20(m, 2H), 1.45(s, 9H). MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 160, 실측치160.
2단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물146-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 547, 실측치547.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물146을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.73-3.63(m, 2H), 3.09-3.06(m, 1H), 2.77-2.70(m, 4H), 2.59-2.54(m, 1H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.47-1.45(m, 2H), 1.41-1.34(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 325, 실측치325.
실시예147
Figure pct01781
합성경로:
Figure pct01782
1단계
실시예144의 3단계를 참조하여 화합물147-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.89(brs, 1H), 4.11-3.95(m, 1H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.30-2.19(m, 1H), 1.98-1.65(m, 5H), 1.45(s, 9H). MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 174, 실측치174.
2단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물147-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 561, 실측치561.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물147을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.15(m, 2H), 3.77-3.74(m, 1H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.56-3.50(m, 1H), 3.08-3.05(m, 1H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.28-2.20(m, 2H), 2.16-2.08(m, 1H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.90-1.84(m, 1H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.44-1.41(m, 2H), 1.40-1.36(m, 1H), 1.35-1.33(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 339, 실측치339.
실시예148
Figure pct01783
합성경로:
Figure pct01784
1단계
실시예144의 3단계를 참조하여 화합물148-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.73(brs, 1H), 3.46-3.32(m, 1H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.29-2.26(m, 1H), 1.99-1.96(m, 2H), 1.87-1.84(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.34-1.28(m, 3H), 1.24-1.06(m, 1H). . MS-ESI 계산치[M+Na]+ 266, 실측치266.
2단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물148-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 575, 실측치575.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물148(60.0 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.28-3.24(m, 1H), 3.18-3.11(m, 1H), 3.08-3.04(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.44-2.41(m, 1H), 2.16-2.08(m, 2H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.70-1.64(m, 1H), 1.61-1.54(m, 2H), 1.49-1.32(m, 7H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예149, 실시예150
Figure pct01785
Figure pct01786
합성경로:
Figure pct01787
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 조질의 생성물을 얻었으며, 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물149-1(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 490, 실측치490. 화합물149-2(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.32)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 490, 실측치490.
2단계
화합물149-1(200 mg, 0.427 mol)을 물(8 mL)과 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(68.4 mg, 1.71 mmol)을 넣고, 반응액을 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 염산(1 mol/L)으로 pH를 3으로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트/테트라히드로푸란=3/1으로 추출하고(50 mL×3), 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물149-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 476, 실측치476. 동일한 방법을 참조하여, 화합물149-2로 화합물150-1을 제조하여 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 476, 실측치476.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물149-3로 화합물149，즉 실시예149를 제조하여 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.67-3.61(m, 2H), 3.28-2.23(m, 1H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.71-2.57(m, 4H), 2.55-2.49(m, 1H), 1.58-1.52(m, 1H), 1.46-1.44(m, 2H), 1.42-1.36(m, 1H), 1.32-1.30(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 354, 실측치354. 동일한 방법을 참조하여, 화합물150-1로 화합물150, 실시예150을 제조하여 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.85-3.77(m, 1H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.29-2.26(m, 1H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.77-2.69(m, 2H), 2.66-2.59(m, 2H), 2.57-2.51(m, 1H), 1.59-1.54(m, 1H), 1.48-1.44(m, 2H), 1.42-1.36(m, 1H), 1.35-1.32(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 354, 실측치354.
실시예151
Figure pct01788
합성경로:
Figure pct01789
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물151-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 587, 실측치587.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물151을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.73-3.61(m, 4H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.66-2.59(m, 2H), 2.56-2.40(m, 5H), 2.29-2.24(m, 1H), 2.20-2.15(m, 1H), 1.59-1.53(m, 1H), 1.44-1.41(m, 2H), 1.40-1.36(m, 1H), 1.33-1.31(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 365, 실측치365.
실시예152
Figure pct01790
합성경로:
Figure pct01791
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물152-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 621, 실측치621.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물152을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 4.57(t, J=6.4 Hz, 1H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.05-3.04(m, 1H), 2.61-2.56(m, 1H), 1.63-1.58(m, 1H), 1.49-1.46(m, 2H), 1.41-1.36(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 343, 실측치343.
실시예153
Figure pct01792
합성경로:
Figure pct01793
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물153-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 635, 실측치635.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물153을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 4.13(t, J=6.8 Hz, 1H), 3.74-3.61(m, 2H), 3.16-3.05(m, 3H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.44-2.33(m, 2H), 1.59-1.54(m, 1H), 1.46-1.33(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 357, 실측치357.
실시예154
Figure pct01794
합성경로:
Figure pct01795
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물154-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 549, 실측치549.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물154을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.28(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.20-7.15(m, 2H), 4.70(d, J=6.0 Hz, 1H), 3.77-3.66(m, 2H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.44-2.35(m, 1H), 1.66-1.61(m, 1H), 1.52-1.49(m, 2H), 1.45-1.37(m, 3H), 1.12(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.03(t, J=6.8 Hz, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 327, 실측치327.
실시예155
Figure pct01796
합성경로:
Figure pct01797
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물155-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 579, 실측치579.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물155을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.69-3.61(m, 2H), 3.08-3.04(m, 1H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.16-2.12(m, 6H), 1.94-1.90(m, 6H), 1.58-1.52(m, 1H), 1.43-1.37(m, 3H), 1.32-1.30(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 379, 실측치379.
실시예156
Figure pct01798
합성경로:
Figure pct01799
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물156-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 587, 실측치587.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물156을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.42-3.35(m, 2H), 3.27-3.23(m, 2H), 3.13-3.04(m, 3H), 2.60-2.48(m, 3H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.62-1.56(m, 1H), 1.44-1.41(m, 2H), 1.39-1.36(m, 1H), 1.34-1.32(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 365, 실측치365.
실시예157
Figure pct01800
합성경로:
Figure pct01801
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물157-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 587, 실측치587.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물157을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.15(m, 2H), 3.70-3.61(m, 3H), 3.57-3.53(m, 2H), 3.09-3.02(m, 5H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.24-2.16(m, 2H), 2.10-2.05(m, 2H), 1.60-1.54(m, 1H), 1.44-1.36(m, 3H), 1.34-1.32(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 365, 실측치365.
실시예158
Figure pct01802
합성경로:
Figure pct01803
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물158-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 601, 실측치601.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물158을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.86(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.08-3.04(m, 1H), 3.00-2.93(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.14-2.11(m, 2H), 2.07-2.03(m, 2H), 1.75-1.61(m, 4H), 1.60-1.54(m, 1H), 1.42-1.35(m, 3H), 1.34-1.31(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 379, 실측치379.
실시예159
Figure pct01804
합성경로:
Figure pct01805
1단계
화합물159-1(2.00 g, 9.99 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 0℃에서 탄산수소나트륨 용액(2.52 g, 29.9 mmol, 물(6 mL)을 넣고, 브롬화시안 용액(1.27 g, 11.9 mmol, 디클로로메탄 3 mL)을 드롭하였다. 0℃에서 10분간 교반 한 후 25℃까지 승온시키고 3시간 교반반응하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL×1), 포화 염화나트륨 용액(30 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물159-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 170, 실측치170.
2단계
화합물144-6(100 mg, 0.260 mmol)과 화합물159-2(117 mg, 0.520 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 실온에서 염화아연에틸에테르 용액(1 M, 312 μL)을 드롭하고, 25℃에서 3시간 교반반응하였다. 실온에서 p-톨루엔술폰산일수화물(54.5 mg, 0.286 mmol)을 넣고, 반응액을 70℃까지 승온시켜 10시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물159-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 554, 실측치554.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물159을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.15-7.14(m, 2H), 4.18-4.14(m, 2H), 3.61-3.51(m, 2H), 3.24-3.17(m, 2H), 3.07-3.03(m, 1H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.11-2.08(m, 2H), 1.69-1.53(m, 4H), 1.40-1.36(m, 3H), 1.22-1.16(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 354, 실측치354.
실시예160
Figure pct01806
합성경로:
Figure pct01807
1단계
화합물144-6(500 mg, 1.45 mmol)와 피리딘(194 mg, 2.46 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 트리클로로아세틸클로라이드(trichloroacetyl chloride)(316 mg, 1.74 mmol)을 천천히 드롭하였다. 반응액을 25℃까지 승온시켜 10시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 실온에서 30분간 교반하고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액(50 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물160-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 494, 실측치494.
2단계
화합물160-1(200 mg, 0.423 mmol), 디이소프로필에틸아민(164 mg, 1.27 mmol)과 화합물160-2(169 mg, 0.846 μmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 60℃까지 가열하고 12시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 0℃까지 냉각한 후 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물160-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 604, 실측치604.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물160을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.30-4.27(m, 1H), 3.77-3.69(m, 2H), 3.51-3.45(m, 1H), 3.36-3.33(m, 1H), 3.11-2.99(m, 2H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.18-2.09(m, 2H), 1.69-1.55(m, 3H), 1.49-1.47(m, 2H), 1.44-1.38(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 382, 실측치382.
실시예161
Figure pct01808
합성경로:
Figure pct01809
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물161-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 476, 실측치476.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물161을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.74(s, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.62-3.57(m, 1H), 3.23-3.18(m, 1H), 3.09-3.04(m, 2H), 2.88-2.78(m, 2H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.48-2.42(m, 1H), 2.22-2.13(m, 1H), 1.60-1.54(m, 1H), 1.44-1.35(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 376, 실측치376.
실시예162
Figure pct01810
합성경로:
Figure pct01811
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물162-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 476, 실측치476.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물162을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.36(s, 1H), 7.29-7.26(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.15-7.12(m, 2H), 4.27(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.81-3.70(m, 2H), 3.14-3.09(m, 3H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.18-2.07(m, 4H), 1.62-1.51(m, 3H), 1.45-1.38(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 376, 실측치376.
실시예163
Figure pct01812
합성경로:
Figure pct01813
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물163-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 575, 실측치575.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물163을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.41-3.38(m, 2H), 3.10-2.97(m, 3H), 2.92(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.24-2.15(m, 1H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.61-1.50(m, 3H), 1.45-1.33(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예164
Figure pct01814
합성경로:
Figure pct01815
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물164-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 559, 실측치559.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물164-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 437, 실측치437.
3단계
화합물164-3(130 mg, 0.298 mmol)과 화합물164-4(58.7 mg, 0.357 mmol)을 무수 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 아세트산(53.7 mg, 0.893 mmol)을 넣었다. 반응액을 30℃에서 1시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(189 mg, 0.893 mmol)를 넣고, 지속적으로 1시간 교반 반응하였다. 반응액에 디클로로메탄(100 mL)을 넣고, 유기층을 순차적으로 포화 탄산나트륨(50 mL×3), 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압농축하며, 분취 박층 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물164-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 585, 실측치585.
4단계
질소기체 보호하에 화합물164-5(80 mg, 0.137 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 디에틸아민(100 mg, 1.37 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(15.8 mg, 13.7 μmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 2시간 교반하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물164-6을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+ 501, 실측치501.
5단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물164을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.12(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 4.38(s, 2H), 3.71-3.61(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.13-3.05(m, 3H), 2.90(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.57-2.51(m, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 2.04-2.01(m, 2H), 1.70-1.54(m, 3H), 1.45-1.32(m, 5H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 487, 실측치487.
실시예165
Figure pct01816
합성경로:
Figure pct01817
화합물82-6을 카이랄 컬럼 분리를 진행하며, 컬럼OD(입경3um), 이동상:에탄올(0.05% 디에틸아민), 에탄올 비율은 5%부터 40% 구배로 용리하며, 유속:2.5ml/min(유지시간: 4.894 min)이다. 분리 후 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 화합물165를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 4.41(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.71-3.48(m, 5H), 3.20-3.13(m, 2H), 3.07-3.05(m, 1H), 2.57-2.48(m, 1H), 2.40-2.32(m, 2H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.63-1.59(m, 1H), 1.42-1.29(m, 5H). MS-ESI계산치[M+H]+487, 실측치487.
실시예166
Figure pct01818
합성경로:
Figure pct01819
화합물82-6을 카이랄 컬럼 분리를 진행하며, 컬럼 OD(입경3um), 이동상: 에탄올(0.05% 디에틸아민), 에탄올 비율은 5%부터 40% 구배로 용리하며, 유속:2.5ml/min,(유지시간: 5.225min)이다. 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 화합물166을 얻었다.1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.13(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 4.39(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.70-3.48(m, 5H), 3.17-3.13(m, 2H), 3.06-3.05(m, 1H), 2.55-2.48(m, 1H), 2.38-2.29(m, 2H), 2.17-2.01(m, 2H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.41-1.29(m, 5H). MS-ESI계산치[M+H]+487, 실측치487.
실시예167
Figure pct01820
합성경로:
Figure pct01821
1단계
실시예63의 1단계를 참조하여 화합물167-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 496, 실측치496.
2단계
화합물167-2(1.50 g, 3.03 mol)을 물(8 mL)과 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(484 mg, 12.1 mmol)을 넣고, 반응액을 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 반응액에 물(100 mL)을 넣고, 염산(1mol/L)으로 pH를 3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트:테트라히드로푸란=3:1으로 추출하고(50 mL×3), 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물167-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 504, 실측치504.
3단계
실시예63의 2단계를 참조하여 화합물167-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 382, 실측치382.
4단계
화합물167-4을 카이랄 컬럼 분리를 진행하여, 컬럼Chiralpak AD(입경3um), 이동상: A:CO2, B:메탄올(0.05% 디에틸아민), 메탄올 비율은 우선 5%, 0.2분간 유지하며, 다음 5% 로부터 40% 구배로 1.05분간 용리하며, 마지막으로 메탄올 5% 로 0.35분간 세척하여; 유속: 4 mL/min(유지시간: 1.627min)이며, 분리 후 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 제조하여 화합물167을 얻었다. 선광성 [a]= -76.753(0.07 g/100 mL　 26℃). 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.19-7.15(m, 2H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.37-2.31(m, 1H), 2.18-2.10(m, 4H), 1.66-1.50(m, 5H), 1.42-1.36(m, 3H), 1.32-1.27(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+382, 실측치382.
실시예168
Figure pct01822
합성경로:
Figure pct01823
화합물167-4을 카이랄 컬럼 분리를 진행하며, 컬럼 Chiralpak AD(입경3um), 이동상: A:CO2, B:메탄올(0.05% 디에틸아민), 메탄올 비율은 우선 5%, 0.2분간 유지하며, 다음 5% 로부터 40% 구배로 1.05분간 용리하며, 마지막으로 메탄올 5% 로 0.35분간 세척하며; 유속: 4 mL/min(유지시간: 1.867min), 이어서 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 화합물168을 얻었다.선광성 [a]=+22.530(0.03 g/100 mL　 26℃)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.22-7.22(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.07-3.06(m, 1H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.55-2.50(m, 1H), 2.34-2.32(m, 1H), 2.18-2.10(m, 4H), 1.66-1.54(m, 5H), 1.43-1.37(m, 3H), 1.31-1.26(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+382, 실측치382.
실시예169
Figure pct01824
합성경로:
Figure pct01825
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물169을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.18-7.14(m, 2H), 4.45(s, 2H), 3.73-3.60(m, 3H), 3.54-3.34(m, 3H), 3.26-3.20(m, 1H), 3.08-3.04(m, 1H), 2.64-2.51(m, 1H), 2.44-2.31(m, 4H), 1.66-1.54(m, 1H), 1.42-1.34(m, 5H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 473, 실측치473.
실시예170
Figure pct01826
합성경로:
Figure pct01827
1단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물170을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.14(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.73(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.28(m, 2H), 7.24-7.14(m, 3H), 4.46(s, 2H), 3.74-3.59(m, 3H), 3.54-3.33(m, 3H), 3.28-3.22(m, 1H), 3.08-3.05(m, 1H), 2.59-2.54(m, 1H), 2.44-2.11(m, 4H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.41-1.28(m, 5H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 473, 실측치473.
실시예171
Figure pct01828
합성경로:
Figure pct01829
화합물167(58.0 mg, 0.152 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 0℃에서 농황산(0.1 mL)을 드롭하고, 반응액을 70℃까지 높여 1시간 교반하였다. 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 분리정제하여 화합물171을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.69-3.61(m, 5H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.96-2.94(m, 1H), 2.52-2.49(m, 1H), 2.40-2.38(m, 1H), 2.18-2.03(m, 4H), 1.66-1.51(m, 5H), 1.43-1.37(m, 3H), 1.31-1.25(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 396, 실측치396.
실시예172
Figure pct01830
합성경로:
Figure pct01831
실시예171을 참조하여 화합물172을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.69-3.61(m, 5H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.96-2.94(m, 1H), 2.53-2.48(m, 1H), 2.40-2.38(m, 1H), 2.17-2.08(m, 4H), 1.66-1.51(m, 5H), 1.43-1.37(m, 3H), 1.30-1.29(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 396, 실측치396.
실시예173
Figure pct01832
합성경로:
Figure pct01833
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물173-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 530, 실측치530.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물173-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 516, 실측치516.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물173을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.70-3.58(m, 3H), 3.09-2.97(m, 2H), 2.60-2.47(m, 2H), 2.45-2.31(m, 5H), 2.25-2.23(m, 2H), 1.57-1.51(m, 1H), 1.45-1.42(m, 2H), 1.40-1.37(m, 1H), 1.31-1.29(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 394, 실측치394.
실시예174
Figure pct01834
합성경로:
Figure pct01835
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물174-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 482, 실측치482.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물174-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 490, 실측치490.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물174을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.16-7.15(m, 2H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.55-3.40(m, 1H), 3.10-3.06(m, 1H), 3.02-2.93(m, 1H), 2.58-2.51(m, 1H), 2.46-2.33(m, 1H), 2.26-1.90(m, 5H), 1.59-1.54(m, 1H), 1.45-1.42(m, 2H), 1.40-1.35(m, 1H), 1.32-1.30(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 368, 실측치368.
실시예175
Figure pct01836
합성경로:
Figure pct01837
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물175-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 504, 실측치504.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물175을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.43-3.39(m, 1H), 3.12-3.04(m, 2H), 2.54-2.49(m, 1H), 2.13-2.00(m, 3H), 1.90-1.85(m, 1H), 1.58-1.49(m, 5H), 1.43-1.35(m, 3H), 1.31-1.25(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+382, 실측치382.
실시예176
Figure pct01838
합성경로:
Figure pct01839
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물176-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 502, 실측치502.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물176-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 488, 실측치488.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물176을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.71-3.61(m, 2H), 3.09-3.06(m, 1H), 2.52-2.46(m, 7H), 1.56-1.50(m, 1H), 1.45-1.35(m, 3H), 1.32-1.29(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 366, 실측치366.
실시예177
Figure pct01840
합성경로:
Figure pct01841
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물177-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 522, 실측치522.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물177-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 530, 실측치530.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물177을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.31(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.68-3.61(m, 2H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.54-2.49(m, 1H), 2.03-1.90(m, 12H), 1.57-1.52(m, 1H), 1.44-1.37(m, 3H), 1.32-1.27(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 408, 실측치408.
실시예178
Figure pct01842
합성경로:
Figure pct01843
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물178-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 504, 실측치504.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물178-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 490, 실측치490.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물178을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.16-7.15(m, 2H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.55-3.40(m, 1H), 3.10-3.06(m, 1H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.46-2.33(m, 1H), 2.26-1.88(m, 5H), 1.60-1.51(m, 1H), 1.45-1.41(m, 2H), 1.40-1.36(m, 1H), 1.34-1.31(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 368, 실측치368.
실시예179
Figure pct01844
1단계
화합물179-1(5 g, 35.7 mmol)을 무수 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 0℃에서 3-클로로과산화벤조산(3-Chloroperbenzoic acid)(9.23 g, 42.8 mmol, 80% 순도)을 넣었다. 반응액을 25℃까지 높여 지속적으로 24시간 교반 반응하였다. 반응액에 클로로포름(100 mL)과 포화 탄산나트륨(100 mL)을 넣고, 혼합물을 30분간 교반하고, 분액하고, 유기층을 포화탄산나트륨(3 Х 100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.8)로 분리정제하여 화합물179-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 3.66(s, 3H), 3.22-3.12(m, 2H), 2.53-2.49(m, 0.5H), 2.25-2.14(m, 2H), 2.03-1.86(m, 2H), 1.80-1.72(m, 1H), 1.65-1.52(m, 1H), 1.45-1.35(m, 0.5H).
2단계
화합물179-2(5.00 g, 32.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 반응액에 아지드화나트륨(2.71 g, 41.6 mmol)과 염화암모늄(3.08 g, 57.6 mmol)을 넣었다. 혼합물을 70℃에서 6시간 교반하고 반응시켰다. 반응액에 물(300 mL)을 넣어 켄칭하고, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(100 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물179-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 3.70-3.61(m, 4H), 3.57-3.28(m, 1H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.37-2.23(m, 1H), 2.12-1.85(m, 1H), 1.69-1.31(m, 4H).
3단계
화합물179-3(7.00 g, 35.1 mmol)과 디-tert-부틸카르보네이트(di-tert-butyl carbonate)(7.67 g, 35.1 mmol)를 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 질소기체 보호하에 습식 팔라듐카본(700 mg, 10% 순도)을 넣고, 반응액을 수소기체로 기체를 여러번 치환하고, 반응액을 수소기체(15 psi), 25℃에서 12시간 교반하고 반응시켰다. 여과하여 팔라듐카본을 제거하고, 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물179-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 296, 실측치296.
4단계
화합물179-4(1.60 g, 5.85 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 0℃에서 비스(2-메톡시에틸)아미노)트리플루오로황(bis(2-methoxyethyl)amino)sulfur trifluoride) (1.94 g, 8.78 mmol)을 넣었다. 반응액을 25℃에서 12시간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(50 mL)을 넣어 켄칭하고, 포화탄산수소나트륨으로 pH를 9로 조절하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물179-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-Boc+H]+ 176, 실측치176.
5단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물179-6을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M-56+H]+ 206, 실측치206.
6단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물179-7을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 593, 실측치593.
7단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물179을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21( 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 4.68-4.51(m, 1H), 3.75-3.49(m, 5H), 3.07-3.05(m, 1H), 2.58-2.51(m, 2H), 2.34-2.20(m, 2H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.86-1.55(m, 3H), 1.42-1.34(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 371, 실측치371.
실시예180
Figure pct01845
1단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물180-1을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 282, 실측치282.
2단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물180-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 591, 실측치591.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물180을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.78-3.63(m, 3H), 3.57-3.49(m, 1H), 3.25-3.20(m, 0.5H), 3.08-3.06(m, 1H), 3.01-2.94(m, 0.5H), 2.63-2.47(m, 2H), 2.27-2.18(m, 1H), 2.02-1.79(m, 3H), 1.70-1.58(m, 2H), 1.46-1.35(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 369, 실측치369.
실시예181
Figure pct01846
합성경로:
Figure pct01847
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물181-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 512, 실측치512.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물181-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 498, 실측치498.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물181을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.23-8.15(m, 4H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.18-7.13(m, 3H), 3.82-3.69(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.61-2.58(m, 1H), 1.65-1.49(m, 3H), 1.45-1.37(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 376, 실측치376.
실시예182
Figure pct01848
합성경로:
Figure pct01849
1단계
화합물64-2(260 mg, 0.569 mmol)와 무수 탄산칼륨(157 mg, 1.14 mmol)을 디메틸술폭시드(2 mL)에 용해시키고, 0℃에서 과산화수소(645 mg, 5.70 mmol, 30% 순도)를 드롭하였다. 혼합물을 실온 25℃에서 12시간 교반하여 반응시켰다. 0℃에서 반응액에 포화 아이티온산나트륨 용액(50 mL )과 포화탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 넣고 30분간 교반하였으며, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(에틸아세테이트 Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물182-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18-7.15(m, 2H), 7.09-7.01(m, 3H), 6.16(brs, 1H), 5.73(brs, 1H), 3.96-3.76(m, 2H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.34-1.29(m, 2H), 1.22-1.06(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+Na]+ 497, 실측치497.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물182를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.06(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.19-7.14(m, 3H), 3.82-3.69(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.59-2.54(m, 1H), 1.62-1.50(m, 3H), 1.42-1.38(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 375, 실측치375.
실시예183
Figure pct01850
합성경로:
Figure pct01851
1단계
화합물181-3(100 mg, 0.210 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해시키고, 반응액에 디메틸아민 염산염(18.9 mg, 0.231 mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로륨 헥사플로오로포스페이트(2-(7-Azabenzotriazol)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (79.9 mg, 0.210 mmol)와 디이소프로필에틸아민(81.5 mg, 0.630 mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온 25℃에서 12시간 교반하여 반응시켰다. 0℃에서 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여 화합물183-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 525, 실측치525.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물183을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.16-7.13(m, 3H), 3.82-3.69(m, 2H), 3.14-3.11(m, 4H), 3.01(s, 3H), 2.62-2.57(m, 1H), 1.65-1.60(m, 1H), 1.58-1.51(m, 2H). 1.47-1.36(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 403, 실측치403.
실시예184
Figure pct01852
합성경로:
Figure pct01853
1단계
실시예183의 1단계를 참조하여 화합물184-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 537, 실측치537.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물184을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.15(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.98(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.19-7.07(m, 3H), 3.90-3.57(m, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.90-2.86(m, 1H), 2.60-2.55(m, 1H), 1.67-1.54(m, 3H), 1.45-1.32(m, 3H), 0.87-0.78(m, 2H), 0.69-0.62(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 415, 실측치415.
실시예185
Figure pct01854
합성경로:
Figure pct01855
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물185-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 472, 실측치472.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물185을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.12-8.09(m, 1H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.20-7.13(m, 3H), 3.79-3.67(m, 2H), 3.12-3.10(m, 1H), 2.53-2.49(m, 1H), 1.58-1.50(m, 3H), 1.43-1.38(m, 3H). MS-ESI계산치[M+H]+350, 실측치350.
실시예186
Figure pct01856
합성경로:
Figure pct01857
1단계
화합물1(600 mg, 2.65 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 디이소프로필에틸아민(685 mg, 5.30 mmol)을 넣고, 클로로폼산알릴(479 mg, 3.98 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물186-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.26(m, 2H), 7.19 -7.15(m, 3H), 5.96-5.90(m, 1H), 5.30-5.19(m, 2H), 4.70-4.61(m, 2H), 3.97-3.94(m, 1H), 3.51-3.47(m, 1H), 2.89-2.85(m, 1H), 2.52-2.41(m, 2H), 2.28-2.16(m, 4H), 2.05-2.03(m, 1H), 1.38-1.26(m, 2H). MS-ESI계산치[M+H]+311, 실측치311.
2단계
실시예182의 1단계를 참조하여 화합물186-2을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.28-7.24(m, 2H), 7.20 -7.16(m, 1H), 7.12 -7.11(m, 2H), 5.96-5.86(m, 1H), 5.30-5.18(m, 2H), 4.66-4.56(m, 2H), 3.92(d, J=14.8 Hz, 1H), 3.62(d, J=14.8 Hz, 1H), 2.76-2.72(m, 1H), 2.44-2.28(m, 2H), 2.21-2.01(m, 3H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.31-1.26(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+Na]+ 351, 실측치351.
3단계
화합물186-2(110 mg, 0.335 mmol)와 화합물186-3(140 mg, 0.670 mmol)을 디클로로에탄에 용해시키고, 은헥사플루오로안티몬산염(Silver hexafluoroantimonate)(115 mg, 0.335 mmol)을 넣은 후 100℃까지 가열하고 48시간 교반하여 반응시켰다. 여과하여 감압농축하며, 박층 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물186-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 439, 실측치439.
4단계
화합물186-4(50.0 mg, 0.114 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 디에틸아민(83.4 mg, 1.14 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(13.2 mg, 11.4 μmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 3시간 교반하였다. 여과하여 감압농축하여 화합물186-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 355, 실측치355.
5단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물186을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25 -7.18(m, 3H), 3.82(s, 2H), 3.17-3.13(m, 1H), 2.67-2.59(m, 6H), 2.36-2.14(m, 4H), 1.64-1.59(m, 1H), 1.42-1.37(m, 1H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 327, 실측치327.
실시예187
Figure pct01858
합성경로:
Figure pct01859
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물187-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 504, 실측치504.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물187을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.27-8.21(m, 1H), 7.31-7.14(m, 7H), 3.88(s, 2H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.72-2.64(m, 2H), 2.56-2.52(m, 1H), 2.45-2.40(m, 2H), 2.26-2.18(m, 2H), 1.61-1.55(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+382, 실측치382.
실시예188
Figure pct01860
합성경로:
Figure pct01861
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물188-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 526, 실측치526.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물188-3을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 512, 실측치512.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물188을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.28-8.21(m, 4H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.22-7.15(m, 3H), 3.89(s, 2H), 3.11-3.07(m, 1H), 2.74-2.66(m, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.47-2.38(m, 2H), 2.28-2.20(m, 2H), 1.59-1.54(m, 1H), 1.42-1.33(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 390, 실측치390.
실시예189
Figure pct01862
합성경로:
Figure pct01863
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물189-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 551, 실측치551.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물189을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.37(s, 1H), 8.34(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.20-7.14(m, 3H), 4.98-4.91(m, 1H), 3.67(s, 2H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.71-2.62(m, 2H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.46-2.37(m, 2H), 2.26-2.18(m, 2H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.45(d, J=6.0 Hz, 6H), 1.40-1.35(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 429, 실측치429.
실시예190
Figure pct01864
합성경로:
Figure pct01865
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물190-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 511, 실측치511.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물190을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.34(s, 1H), 8.20(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.19-7.14(m, 3H), 3.89(s, 2H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.72-2.64(m, 2H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.47-2.42(m, 2H), 2.26-2.21(m, 2H), 1.62-1.57(m, 1H), 1.40-1.34(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 389, 실측치389.
실시예191
Figure pct01866
합성경로:
Figure pct01867
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물191-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 522, 실측치522.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물191을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.31-7.15(m, 7H), 3.89(s, 2H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.72-2.65(m, 2H), 2.53-2.48(m, 1H), 2.44-2.38(m, 2H), 2.25-2.21(m, 2H), 1.57-1.52(m, 1H), 1.42-1.37(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 400, 실측치400.
실시예192
Figure pct01868
합성경로:
Figure pct01869
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물192-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 493, 실측치493.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물192을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.31(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.98(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.20-7.14(m, 3H), 3.89(s, 2H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.73-2.65(m, 2H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.27-2.19(m, 2H), 1.61-1.58(m, 1H), 1.41-1.35(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 371, 실측치371.
실시예193
Figure pct01870
합성경로:
Figure pct01871
1단계
실시예144의 5단계를 참조하여 화합물193-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 511, 실측치511.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물193을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.35(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.90(dd, J=10.0 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.81(dd, J=10.0 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 7.20-7.13(m, 3H), 3.90(s, 2H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.73-2.65(m, 2H), 2.54-2.49(m, 1H), 2.47-2.39(m, 2H), 2.27-2.19(m, 2H), 1.58-1.53(m, 1H), 1.41-1.36(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 389, 실측치389.
실시예194
Figure pct01872
합성경로:
Figure pct01873
1단계
화합물186-1(100 mg, 0.322 mmol)을 에틸아세테이트(10 mL)에 용해시키고, 화합물194-1(120 mg, 0.644 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(50 mL)를 넣고, 유기층을 포화탄산수소나트륨(20 mL×2)과 포화식염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물194-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 345, 실측치345.
2단계
화합물194-2(100 mg, 0.290 mmol)을 무수 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 화합물194-3(62.1 mg, 0.377 mmol)을 넣었다. 반응액을 100℃까지 가열하여 3시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 감압농축하여 화합물194-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 455, 실측치455.
3단계
실시예186의 4단계를 참조하여 화합물194-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 371, 실측치371.
4단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물194을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24 -7.16(m, 3H), 3.87(s, 2H), 3.17-3.13(m, 1H), 2.67(m, 3H), 2.58-2.51(m, 5H), 2.23-2.17(m, 2H),1.64-1.59(m, 1H), 1.42-1.38(m, 1H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 343, 실측치343.
실시예195
Figure pct01874
합성경로:
Figure pct01875
1단계
화합물49-2(100 mg, 0.317 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 반응액에 화합물195-1(81.5 mg, 0.380 mmol)과 아세트산(57.1 mg, 0.951 mmol)을 넣고, 30℃에서 1시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(201 mg, 0.951 mmol)를 넣고, 30℃에서 지속적으로 1시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(30 mL)을 넣어 희석하고, 각각 포화탄산나트륨 수용액(30 mL×3), 물(30 mL×2), 포화식염수(30 mL×2)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 박층 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 제조하여 화합물195-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+514, 실측치514.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물195을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.18(m, 3H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.38-3.33(m, 2H), 3.29-3.25(m, 1H), 3.19-3.10(m, 2H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.06-1.91(m, 8H), 1.72-1.67(m, 1H), 1.39-1.34(m, 1H), 0.98-0.94(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+314, 실측치314.
실시예196
Figure pct01876
합성경로:
Figure pct01877
1단계
실시예195의 1단계를 참조하여 화합물196-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+471, 실측치471.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물196-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+443, 실측치443.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물196을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.18(m, 3H), 3.69-3.64(m, 2H), 3.52-3.38(m, 2H), 3.26-3.10(m, 3H), 3.00-2.94(m, 2H), 2.76-2.71(m, 1H), 2.38-2.34(m, 2H), 2.03-1.91(m, 2H), 1.73-1.68(m, 1H), 1.39-1.31(m, 4H), 1.01-0.86(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+343, 실측치343.
실시예197
Figure pct01878
합성경로:
Figure pct01879
1단계
실시예195의 1단계를 참조하여 화합물197-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+457, 실측치457.
2단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물197-3을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+443, 실측치443.
3단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물197을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.24-7.18(m, 3H), 3.44-3.34(m, 2H), 3.25-3.14(m, 3H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.75-2.70(m, 1H), 2.34-2.22(m, 3H), 2.15-2.12(m, 2H), 1.74-1.68(m, 1H), 1.60-1.44(m, 4H), 1.39-1.34(m, 1H), 0.97-0.90(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+343, 실측치343.
실시예198
Figure pct01880
합성경로:
Figure pct01881
1단계
실시예195의 1단계를 참조하여 화합물198-1을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+433, 실측치433.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물198을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.34-7.30(m, 4H), 7.26-7.19(m, 6H), 3.48-3.34(m, 4H), 3.06-3.02(m, 2H), 2.72-2.68(m, 2H), 1.77-1.66(m, 2H), 1.38-1.33(m, 2H), 0.93(s, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+333, 실측치333.
실시예199
Figure pct01882
합성경로:
Figure pct01883
1단계
화합물199-1(20.0 g, 177 mmol)을 무수 아세토니트릴(300 mL)에 용해시키고, 0℃에서 무수 탄산칼륨(61.1 g, 442 mmol)과 화합물199-2(66.4 g, 354 mmol)을 넣고, 반응액을 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7)로 분리정제하여 화합물199-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.27(q, J=6.8 Hz, 2H), 1.67-1.64(m, 2H), 1.58-1.54(m, 2H), 1.34(t, J=6.8 Hz, 3H).
2단계
화합물199-3(6.00 g, 43.1 mmol)을 에탄올(60 mL)에 용해시키고, 반응액에 농염산(8.73 g, 86.2 mmol, 8.6 mL, 36% 순도)을 드롭하고, 반응액을 25℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 화합물199-4를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.13(q, J=6.8 Hz, 2H), 1.98(brs, 2H), 1.29-1.23(m, 5H), 0.99-0.96(m, 2H).
3단계
화합물199-4(2.00 g, 15.5 mmol)을 무수 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.57 g, 15.5 mmol)과 디-tert-부틸카르보네이트(3.38 g, 15.5 mmol)를 넣었다. 반응액을 20℃에서 24시간 교반하여 반응시켰다. 감압농축하며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물199-5를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.11(brs, 1H), 4.15(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56-1.48(m, 2H),1.45(s, 9H), 1.24(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17-1.08(m, 2H).
4단계
화합물199-5(1.80 g, 7.85 mmol)을 무수 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소리튬(513 mg, 23.6 mmol)을 넣고, 반응액을 70℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액(200 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(100 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화식염수(100Х2　mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여 화합물199-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 5.07(brs, 1H), 3.59(s, 2H), 3.42(brs, 1H), 1.45(s, 9H), 0.84-0.83(m, 4H).
5단계
화합물199-6(250 mg, 1.34 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(597 mg, 1.41 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL), 포화 아이티온산나트륨 용액(30 mL)을 넣고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 포화식염수(30Х2　mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7)로 분리정제하여 화합물199-7을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.18(brs, 1H), 5.15(brs, 1H), 1.52-1.48(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.34-1.28(m, 2H).
6단계
실시예195의 1단계를 참조하여 화합물199-8을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+303, 실측치303.
7단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물199을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.18(m, 3H), 3.60(s, 2H), 3.06-3.02(m, 1H), 2.78-2.73(m, 1H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.43-1.38(m, 1H), 1.22(s, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+203, 실측치203.
실시예200
Figure pct01884
합성경로:
Figure pct01885
1단계
실시예186의 1단계를 참조하여 화합물200-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M -56+ H]+ 331, 실측치331.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물200-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.29(m, 2H), 7.22 -7.18(m, 1H), 7.15 -7.14(m, 2H), 6.00-5.90(m, 1H), 5.33-5.20(m, 2H), 4.70-4.60(m, 2H), 3.61-3.50(m, 1H), 3.21-3.17(m, 1H), 2.84-2.81(m, 1H), 2.23-2.16(m, 1H), 1.32-1.24(m, 2H), 0.66-0.53(m, 3H), 0.45-0.40(m, 1H). MS-ESI계산치[M+H]+287, 실측치287.
3단계
실시예195의 1단계를 참조하여 화합물200-5을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+435, 실측치435.
4단계
실시예186의 4단계를 참조하여 화합물200-6을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 351, 실측치351.
5단계
실시예149의 2단계를 참조하여 화합물200을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 8.09(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.19(m, 3H), 4.62-4.54(m, 2H), 3.81-3.68(m, 2H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.79-2.74(m, 1H), 1.81-1.76(m, 1H), 1.43-1.31(m, 5H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 337, 실측치337.
실시예201
Figure pct01886
합성경로:
Figure pct01887
1단계
실시예195의 1단계를 참조하여 화합물201-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+415, 실측치415.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물201을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.26(m, 2H), 7.24-7.19(m, 3H), 4.15-3.89(m, 2H), 3.53-3.34(m, 6H), 3.22-3.09(m, 2H), 2.77-2.72(m, 1H), 2.51-2.30(m, 2H), 1.73-1.72(m, 1H), 1.39-1.34(m, 1H), 0.98-0.95(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+315, 실측치315.
실시예202
Figure pct01888
합성경로:
Figure pct01889
1단계
실시예195의 1단계를 참조하여 화합물202-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+399, 실측치399.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물202를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.23-7.19(m, 3H), 3.89-3.84(m, 1H), 3.62(d, J=11.2 Hz, 1H), 3.52-3.33(m, 5H), 3.12-3.11(m, 1H), 2.97-2.94(m, 1H), 2.79-2.72(m, 1H), 1.99-1.95(m, 2H), 1.76-1.69(m, 1H), 1.37-1.31(m, 1H), 1.28(s, 3H), 1.24(s, 3H), 0.97-0.94(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+299, 실측치299.
실시예203
Figure pct01890
합성경로:
Figure pct01891
1단계
실시예195의 1단계를 참조하여 화합물203-2을 얻었다. MS-ESI계산치[M+H]+401, 실측치401.
2단계
실시예144의 6단계를 참조하여 화합물203을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.28(m, 2H), 7.23-7.19(m, 3H), 4.61-4.51(m, 2H), 4.44-4.26(m, 2H), 3.88-3.64(m, 1H), 3.58-3.34(m, 4H), 3.07-3.01(m, 1H), 2.77-2.72(m, 1H), 1.76-1.69(m, 1H), 1.38-1.32(m, 1H), 0.95-0.92(m, 4H). MS-ESI계산치[M+H]+301, 실측치301.
실시예204
Figure pct01892
합성경로:
Figure pct01893
1단계
질소기체 보호하에 화합물49-2(80.0 mg, 0.254 mmol)와 204-1(46.2 mg, 0.279 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, 아세트산(45.7 mg, 0.761 mmol)을 넣고, 반응액을 26℃에서 1시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(161 mg, 0.761 mmol)를 넣고, 반응액을 26℃에서 지속적으로 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 용액(15 mL)을 넣고, 디클로로메탄(25 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(50 mLx 1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물204-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 429, 실측치429.
2단계
질소기체 보호하에 화합물204-2(60.0 mg, 0.140 mmol)을 테트라히드로푸란(6 mL)과 물(2 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 일차적으로 수산화리튬이수화물(29.4 mg, 0.700 mmol)을 넣고, 반응액을 26℃에서 12시간 교반하였다. 염산 수용액(1 mol/L)으로 pH 3 내지 4로 조절하고, 디클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(40 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(8：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.1)로 분리정제하여 화합물204-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 415, 실측치415.
3단계
질소기체 보호하에 화합물204-3(56.0 mg, 0.135 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(46.2 mg, 0.405 mmol)을 넣고, 반응액을 18℃에서 1시간 교반하였다. 감압농축하여, 고성능 액체 크로마토그래피(염산)로 분리정제하여 화합물204를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.17(m, 3H), 4.53-4.40(m, 1H), 4.11-4.00(m, 1H), 3.80-3.35(m, 4H), 3.29-3.21(m, 1H), 3.12-2.97(m, 1H), 2.85-2.69(m, 1H), 2.56-2.68(m, 1H), 2.31-2.10(m, 3H), 1.81-1.68(m, 1H), 1.43-1.34(m, 1H), 1.08-0.88(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 315, 실측치315.
실시예205
Figure pct01894
합성경로:
Figure pct01895
1단계
질소기체 보호하에 화합물205-1(66.0 mg, 0.328 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, N,N-카르보닐디이미다졸(57.6 mg, 0.355 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 2시간 교반하였다. 다시 화합물82-2(90.0 mg, 0.273 mmol)을 넣고, 반응액을 110℃에서 10시간 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(40 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물205-2을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M + Na]+ 517, 실측치517.
2단계
질소기체 보호하에 화합물205-2(110 mg, 0.222 mmol)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(101 mg, 0.890 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 0.5시간 교반하였다. 감압농축하여 화합물205-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 395, 실측치395.
3단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물205-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 565, 실측치565.
4단계
질소기체 보호하에 화합물205-5(104 mg, 0.192 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(0)(22.1 mg, 19.1 μmol)과 디에틸아민(140 mg, 1.92 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 3시간 교반하였다. 감압농축하며, 박층 크로마토그래피(1：10 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물205-6을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 459, 실측치459.
5단계
질소기체 보호하에 화합물205-6(63.0 mg, 0.137 mmol)을 테트라히드로푸란(2 mL)과 물(2 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 일차적으로 수산화나트륨(11.0 mg, 0.275 mmol)을 넣고, 반응액을 50℃에서 36시간 교반하였다. 염산 용액(1 mol/L)으로 pH 1 내지 2로 조절하고, 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(염산)로 분리정제하여 화합물205를 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.06(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61-7.51(m, 2H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.08-7.00(m, 2H), 4.61-4.46(m, 4H), 4.42-4.19(m, 3H), 3.84-3.76(m, 1H), 3.66-3.54(m, 1H), 3.08-3.00(m, 1H), 2.48-2.39(m, 1H), 1.53-1.39(m, 2H), 1.36-1.24(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 445, 실측치445.
실시예206
Figure pct01896
합성경로:
Figure pct01897
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물206-2을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M + Na]+ 585, 실측치585.
2단계
질소기체 보호하에 화합물206-2(170 mg, 302 μmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(138 mg, 121 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 감압농축하여 화합물206-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 463, 실측치463.
3단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물206-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 611, 실측치611.
4단계
실시예205의 4단계를 참조하여 화합물206-6을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 527, 실측치527.
5단계
질소기체 보호하에 화합물206-6(50.0 mg, 95.0 μmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(4 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 일차적으로 수산화나트륨(19.0 mg, 0.475 mmol)을 넣고, 반응액을 50℃에서 9시간 교반하였다. 1N 염산용액으로 pH 1 내지 2로 조절하고, 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피(염산)로 분리정제하여 화합물206을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 8.13(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.68(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36-7.27(m, 2H), 7.27-7.19(m, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 4.44-4.35(m, 2H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.74-3.61(m, 2H), 3.48-3.33(m, 2H), 3.20-2.95(m, 3H), 2.61-2.48(m, 2H), 2.40-2.14(m, 4H), 2.04-1.80(m, 3H), 1.64-1.53(m, 1H), 1.50-1.27(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 513, 실측치513.
실시예207
Figure pct01898
합성경로:
Figure pct01899
1단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물207-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 513, 실측치513.
2단계
질소기체 보호하에 화합물207-2(55.0 mg, 0.107 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(49.0 mg, 0.440 mol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 감압농축하여, 고성능 액체 크로마토그래피(염산)로 분리정제하여 화합물207을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.26(m, 2H), 7.26-7.17(m, 3H), 4.17-4.05(m, 1H), 4.01-3.86(m, 1H), 3.74-3.61(m, 2H), 3.61-3.33(m, 10H), 3.22-3.07(m, 1H), 2.82-2.70(m, 1H), 1.79-1.66(m, 1H), 1.42-1.31(m, 1H), 1.07-0.87(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 312, 실측치312.
실시예208
Figure pct01900
합성경로:
Figure pct01901
1단계
질소기체 보호하에 화합물208-1(292 mg, 1.28 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, N,N-카르보닐디이미다졸(241 mg, 1.49 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 2시간 교반하였다. 다시 화합물82-2(350 mg, 1.06 mmol)을 넣고, 반응액을 110℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(10 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(40 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물208-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 545, 실측치545.
2단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물208-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 424, 실측치424.
3단계
질소기체 보호하에 화합물208-3(67.0 mg, 0.159 mmol)을 무수 디클로로메탄(12 mL)에 용해시키고, 0℃에서 일차적으로 화합물208-4(33.2 mg, 0.317 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(3.87 mg, 31.7 μmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(82.0 mg, 0.634 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 1.5시간 교반하였다. 감압농축하며, 박층 크로마토그래피(3：1석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7)로 분리정제하여 화합물208-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 491, 실측치491.
4단계
실시예205의 4단계를 참조하여 화합물208을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.35-7.28(m, 2H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.19-7.13(m, 2H), 4.46-4.30(m, 2H), 3.72-3.61(m, 2H), 3.48-3.32(m, 2H), 3.12-3.04(m, 1H), 3.03-2.89(m, 1H), 2.56-2.46(m, 1H), 2.23-2.03(m, 2H), 2.02-1.95(m, 1H), 1.88-1.62(m, 2H), 1.59-1.51(m, 1H), 1.47-1.37(m, 3H), 1.35-1.29(m, 2H), 0.94-0.77(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 407, 실측치407.
실시예209
Figure pct01902
합성경로:
Figure pct01903
1단계
질소기체 보호하에 화합물209-1(1.89 g, 17.3 mmol)과 144-8(2.31 g, 17.3 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 아세트산(104 mg, 1.73 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.51 mg, 26.0 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 지속적으로 4시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산나트륨용액으로 PH를 9 내지 10으로 조절하고, 디클로로메탄(40 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(70 mLx 1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여 화합물209-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.20-7.15(m, 2H), 7.12-7.04(m, 1H), 7.00-6.93(m, 2H), 2.98-2.90(m, 2H), 2.45-2.34(m, 3H), 2.16-1.95(m, 4H), 1.89-1.84(m, 1H), 1.09-0.98(m, 1H), 0.97-0.87(m, 1H).
2단계
질소기체 보호하에 화합물209-2(0.50 g, 2.21 mmol)에 디-tert-부틸디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(964 mg, 4.42 mmol)를 넣고, 90℃에서 12시간 교반하였다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여 (5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6), 화합물209-3을 얻었다.1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.23-7.18(m, 2H), 7.13-6.97(m, 3H), 3.95-3.70(m, 1H), 3.44-3.27(m, 1H), 2.85-2.72(m, 1H), 2.52-2.30(m, 2H), 2.20-2.08(m, 3H), 2.07-1.90(m, 2H), 1.37-1.29(m, 9H), 1.27-1.14(m, 2H).
3단계
질소기체 보호하에 화합물209-3(0.70 g, 2.14 mmol)을 무수 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 염산하이드록시아민(298 mg, 4.29 mmol)과 N,N-디메틸이소프로필에틸아민(1.11 g, 8.58 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 12시간 교반하였다. 물(30 mL)로 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(30 mLx 2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물209-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 360, 실측치360.
4단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물209-6을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 589, 실측치589.
5단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물209를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.36-7.27(m, 2H), 7.27-7.21(m, 1H), 7.23-7.16(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.11-3.01(m, 1H), 2.69-2.53(m, 3H), 2.44-2.29(m, 4H), 2.23-2.12(m, 2H), 2.06-1.92(m, 4H), 1.84-1.71(m, 2H), 1.68-1.55(m, 1H), 1.42-1.32(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예210
Figure pct01904
합성경로:
Figure pct01905
1단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물210-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 429, 실측치429.
2단계
실시예204의 2단계를 참조하여 화합물210-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 415, 실측치415.
3단계
실시예204의 3단계를 참조하여 화합물210을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.26(m, 2H), 7.25-7.18(m, 3H), 4.55-4.49(m, 1H), 4.12-3.99(m, 1H), 3.80-3.35(m, 4H), 3.30-3.19(m, 1H), 3.12-2.93(m, 1H), 2.84-2.71(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.29-2.05(m, 3H), 1.82-1.68(m, 1H), 1.44-1.33(m, 1H), 1.08-0.89(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 315, 실측치315.
실시예211
Figure pct01906
합성경로:
Figure pct01907
1단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물211-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 357, 실측치357.
2단계
실시예204의 3단계를 참조하여 화합물211(14.1 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.33-7.26(m, 2H), 7.26-7.17(m, 3H), 4.39-4.14(m, 4H), 3.48-3.33(m, 3H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.11-3.01(m, 1H), 2.81-2.74(m, 1H), 2.73-2.61(m, 1H), 2.44-2.29(m, 1H), 1.79-1.68(m, 1H), 1.42-1.30(m, 1H), 0.91(s, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 257, 실측치257.
실시예212
Figure pct01908
합성경로:
Figure pct01909
1단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물212-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 385, 실측치385.
2단계
실시예204의 3단계를 참조하여 화합물212을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.37-7.29(m, 2H), 7.28-7.19(m, 3H), 3.92-3.71(m, 3H), 3.61-3.42(m, 1H), 3.24-3.07(m, 2H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.84-2.68(m, 1H), 2.43-2.28(m, 1H), 2.23-2.08(m, 2H), 1.93-1.66(m, 2H), 1.65-1.51(m, 3H), 1.50-1.09(m, 2H), 1.09-0.84(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 285, 실측치285.
실시예213
Figure pct01910
합성경로:
Figure pct01911
1단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물213-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 385, 실측치385.
2단계
실시예204의 3단계를 참조하여 화합물213을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.33-7.26(m, 2H), 7.25-7.18(m, 3H), 3.90-3.73(m, 3H), 3.58-3.42(m, 1H), 3.23-3.04(m, 2H), 2.97-2.85(m, 1H), 2.83-2.68(m, 1H), 2.40-2.25(m, 1H), 2.22-2.07(m, 2H), 1.92-1.65(m, 2H), 1.64-1.52(m, 3H), 1.43-1.08(m, 2H), 1.07-0.97(m, 3H), 0.94-0.85(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 285, 실측치285.
실시예214
Figure pct01912
합성경로:
Figure pct01913
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물214-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 575, 실측치575.
2단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물214(13.4 mg)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.27(m, 2H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.19-7.13(m, 2H), 3.76-3.61(m, 2H), 3.58-3.40(m, 2H), 3.12-3.03(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.49-2.39(m, 1H), 2.15-1.96(m, 2H), 1.96-1.75(m, 3H), 1.64-1.48(m, 3H), 1.47-1.33(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예215
Figure pct01914
합성경로:
Figure pct01915
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물215-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 531, 실측치531.
2단계
실시예205의 2단계를 참조하여 화합물215-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 409, 실측치409.
3단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물215-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 579, 실측치579.
4단계
실시예205의 4단계를 참조하여 화합물215-6을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 473, 실측치473.
5단계
실시예205의 5단계를 참조하여 화합물215을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 8.07(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.18(m, 3H), 7.07-6.09(m, 2H), 4.73-3.39(m, 3H), 4.00-3.73(m, 3H), 3.64-3.46(m, 3H), 3.10-2.98(m, 1H), 2.64-2.19(m, 3H), 1.52-1.37(m, 2H), 1.36-1.27(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 459, 실측치459.
실시예216
Figure pct01916
합성경로:
Figure pct01917
1단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물216-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 414, 실측치414.
2단계
실시예204의 3단계를 참조하여 화합물216을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.41-7.24(m, 3H), 7.23-7.16(m, 2H), 3.85-3.55(m, 4H), 3.38-3.30(m, 2H), 3.29-3.07(m, 2H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.95-2.70(m, 2H), 2.61-2.51(m, 1H), 1.61-1.51(m, 1H), 1.46-1.28(m, 7H), 1.03-0.80(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 314, 실측치314.
실시예217
Figure pct01918
합성경로:
Figure pct01919
1단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물217-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 416, 실측치416.
2단계
실시예204의 3단계를 참조하여 화합물217을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.15(m, 3H), 4.18-4.05(m, 2H), 3.68-3.45(m, 4H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.16-3.10(m, 1H), 2.80-2.64(m, 3H), 1.77-1.66(m, 1H), 1.44-1.32(m, 1H), 1.28-1.20(m, 6H), 1.09-0.84(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 316, 실측치316.
실시예218
Figure pct01920
합성경로:
Figure pct01921
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물218-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 490, 실측치490.
2단계
실시예204의 3단계를 참조하여 화합물218을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.35-7.28(m, 2H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.19-7.11(m, 2H), 3.73-3.47(m, 4H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.12-3.02(m, 1H), 2.86-2.63(s, 3H), 2.87-2.62(m, 2H), 2.59-2.50(m, 1H), 2.40-2.28(m, 1H), 2.18-2.03(m, 1H), 1.62-1.52(m, 1H), 1.47-1.31(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예219
Figure pct01922
합성경로:
Figure pct01923
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물219-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 601, 실측치601.
2단계
실시예204의 3단계를 참조하여 화합물219을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.35-7.27(m, 2H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 3.86-3.74(m, 1H), 3.74-3.60(m, 2H), 3.22-3.15(m, 2H), 3.14-3.04(m, 3H), 2.62-2.51(m, 1H), 2.48-2.36(m, 2H), 2.33-2.20(m, 2H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.91-1.83(m, 2H), 1.63-1.52(m, 1H), 1.50-1.29(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 379, 실측치379.
실시예220
Figure pct01924
합성경로:
Figure pct01925
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물220-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 575, 실측치575.
2단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물220을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.36-7.27(m, 2H), 7.27-7.19(m, 1H), 7.18-7.12(m, 2H), 3.73-3.62(m, 2H), 3.29-3.25(m, 1H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.58-2.49(m, 1H), 2.47-2.36(m, 1H), 2.17-1.99(m, 3H), 1.70-1.54(m, 3H), 1.52-1.32(m, 7H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예221
Figure pct01926
합성경로:
Figure pct01927
1단계
질소기체 보호하에 화합물49-2(150 mg, 0.476 mmol)과 221-1(61.0 mg, 0.476 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 아세트산(85.7 mg, 1.43 mmol)을 넣고, 반응액을 26℃에서 20시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(302 mg, 1.43 mmol)를 넣고, 반응액을 26℃에서 지속적으로 36시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 용액(15 mL)을 넣고, 디클로로메탄(25 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(50 mLx 1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피(1：3 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물221-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 429, 실측치429.
2단계
질소기체 보호하에 화합물221-2(60.0 mg, 0.140 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(64.0 mg, 0.561 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 3시간 교반하였다. 감압농축하여, 고성능 액체 크로마토그래피(염산)로 분리정제하여 화합물221을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.26(m, 2H), 7.26-7.16(m, 3H), 4.40-4.07(m, 3H), 4.07-3.85(m, 2H), 3.84-3.67(m, 2H), 3.55-3.37(m, 1H), 3.29-3.18(m, 1H), 3.03(s, 3H), 2.96-2.56(m, 3H), 1.88-1.60(m, 1H), 1.60-1.46(m, 6H), 1.41-1.29(m, 1H), 1.23-1.01(m, 3H), 0.93-0.80(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 328, 실측치328.
실시예222
Figure pct01928
합성경로:
Figure pct01929
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물222-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 496, 실측치496.
2단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물222을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.27(m, 2H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 3.72-3.62(m, 2H), 3.20-3.11(m, 1H), 3.10-3.04(m, 1H), 2.57-2.48(m, 1H), 2.19-2.07(m, 4H), 2.04-1.88(m, 4H), 1.56(m, 1H), 1.46-1.37(m, 3H), 1.35-1.32(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 374, 실측치374.
실시예223
Figure pct01930
합성경로:
Figure pct01931
1단계
질소기체 보호하에 화합물223-1(153 mg, 0.919 mmol)과 223-1a(150 mg, 0.707 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, 일차적으로 탄산칼륨(195 mg, 1.41 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 2시간 교반하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 모액에 물(40 mL)을 넣고, 반응액을 에틸아세테이트(40 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(90 mLx 1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물223-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 4.11(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.48-3.40(m, 2H), 3.28-3.23(m, 2H), 3.23-3.12(m, 2H), 2.89-2.84(m, 2H), 2.81-2.72(m, 2H), 2.42-2.32(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.20(t, J=7.0 Hz, 3H).
2단계
질소기체 보호하에 화합물223-2(203 mg, 0.680 mmol)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(155 mg, 1.36 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 1.5시간 교반하였다. 감압농축하여 화합물223-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 4.89-4.58(m, 2H), 4.38-4.26(m, 2H), 4.24(s, 1H), 3.92-3.61(m, 2H), 3.61-3.51(m, 2H), 3.50-3.32(m, 5H), 1.37-1.30(m, 3H).
3단계
실시예204의 1단계를 참조하여 화합물223-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 498 실측치498.
4단계
실시예206의 5단계를 참조하여 화합물223-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 470, 실측치470.
5단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물223을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.27(m, 2H), 7.26-7.17(m, 3H), 4.43-4.16(m, 2H), 4.16-3.98(m, 2H), 3.97-3.88(m, 2H), 3.87-3.56(m, 3H), 3.55-3.35(m, 7H), 3.25-3.06(m, 1H), 2.80-2.69(m, 1H), 1.78-1.63(m, 1H), 1.42-1.30(m, 1H), 1.08-0.87(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 370, 실측치370.
실시예224
Figure pct01932
합성경로:
Figure pct01933
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물224-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 589, 실측치589.
2단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물224을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.36-7.28(m, 2H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 3.76-3.64(m, 2H), 3.21-3.11(m, 1H), 3.10-3.02(m, 1H), 2.68-2.56(m, 1H), 2.48-2.39(m, 2H), 1.99-1.92(m, 2H), 1.75-1.60(m, 3H), 1.57-1.39(m, 5H), 1.37-1.31(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예225
Figure pct01934
합성경로:
Figure pct01935
1단계
실시예208의 1단계를 참조하여 화합물225-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 589, 실측치589.
2단계
질소기체 보호하에 화합물225-2(130 mg, 0.229 mmol)을 디클로로메탄(6 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(26.2 mg, 0.229 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 1.5시간 교반하였다. 감압농축하여, 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물225를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.28(m, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 3.73-3.61(m, 2H), 3.13-3.01(m, 2H), 2.81(d, J=6.8 Hz, 2H), 2.60-2.51(m, 1H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.95-1.79(m, 3H), 1.64-1.54(m, 1H), 1.49-1.33(m, 7H), 1.30-1.20(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예226
Figure pct01936
합성경로:
Figure pct01937
1단계
질소기체 보호하에 화합물224-3(97.0 mg, 0.230 mmol)을 무수 디클로로메탄(16 mL)에 용해시키고, 0℃에서 일차적으로 트리에틸아민(46.5 mg, 0.459 mmol)과 트리플루오로아세트산 무수물(96.4 mg, 0.459 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 18시간 교반하였다. 감압농축하여, 박층 크로마토그래피(5：1석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물226-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 541, 실측치541.
2단계
질소기체 보호하에 화합물226-1(50.0 mg, 96.4μmol)을 무수 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11.1 mg, 9.64μmol)과 디에틸아민(70.5 mg, 0.964 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 감압농축하며, 박층 크로마토그래피(1：2석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물226을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.27(m, 2H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.22-7.12(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.44-4.30(m, 1H), 3.74-3.59(m, 2H), 3.51-3.34(m, 2H), 3.23-3.04(m, 2H), 2.57-2.45(m, 1H), 2.27-2.12(m, 2H), 1.90-1.72(m, 2H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.48-1.37(m, 3H), 1.35-1.28(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 435, 실측치435.
실시예227
Figure pct01938
합성경로:
Figure pct01939
1단계
질소기체 보호하에 화합물114-10(5.00 g, 16.0 mmol)을 디클로로메탄(16 mL)에 용해시키고, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(2.49 g, 17.6 mmol)을 넣고, 반응액을 -78℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 주석산칼륨나트륨 용액(150 mL)과 디클로로메탄(70 mL)을 넣고, 상온에서 30분간 교반하였다. 디클로로메탄(200 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(300 mLx 3), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 컬럼 크로마토그래피(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물227-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M - 100 + H]+ 216, 실측치216.
2단계
질소기체 보호하에 화합물227-1(80.0 mg, 0.254 mmol)과 227-2(90.5 mg, 0.355 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 아세트산(30.5 mg, 0.507 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(161 mg, 0.761 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 지속적으로 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산나트륨 용액(30 mL)을 넣고, 디클로로메탄(40 mL×2)으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(70 mLx 1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피로 분리정제(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5), 분리정제하여 화합물227-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 518, 실측치518.
3단계
질소기체 보호하에 화합물227-3(70.0 mg, 0.135 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)과 물(4 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 일차적으로 수산화나트륨(27.0 mg, 0.676 mmol)을 넣고, 반응액을 50℃에서 20시간 교반하였다. 1N 염산용액으로 pH를 1 내지 2로 조절하고, 감압농축하며, 화합물227-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 504, 실측치504.
4단계
실시예205의 2단계를 참조하여 화합물227을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.69(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 3H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.17(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.13(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.08-7.02(m, 1H), 4.36-4.28(m, 1H), 3.57(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.43-3.32(m, 2H), 3.18-3.12(m, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.73-2.64(m, 1H), 1.67-1.54(m, 1H), 1.36-1.30(m, 1H), 0.93 - 0.79(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 404, 실측치404.
실시예228
Figure pct01940
합성경로:
Figure pct01941
1단계
질소기체 보호하에 화합물227-1(120 mg, 0.380 mmol)과 228-1(53.9 mg, 0.533 mmol)을 무수 에탄올(8 mL)에 용해시키고, 아세트산(45.7 mg, 0.761 mmol)을 넣고, 반응액을 50℃에서 1시간 교반하고, 시아노수소화붕소나트륨(71.7 mg, 1.14 mmol)을 넣고, 반응액을 50℃에서 지속적으로 15시간 교반하였다. 감압농축하며, 박층 크로마토그래피(4：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물228-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 401, 실측치401.
2단계
질소기체 보호하에 화합물228-2(76.0 mg, 0.190 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(86.5 mg, 0.759 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 2시간 교반하였다. 감압농축하며, 고성능 액체 크로마토그래피로 분리정제하여 화합물228을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.35-7.27(m, 2H), 7.27-7.17(m, 3H), 5.44-5.34(m, 1H), 4.27-4.06(m, 2H), 3.92-3.77(m, 2H), 3.18-3.12(m, 1H), 3.07-2.95(m, 2H), 2.82-2.69(m, 3H), 1.73-1.62(m, 1H), 1.40-1.30(m, 1H), 1.04-0.92(m, 2H), 0.90-0.77(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 301, 실측치301.
실시예229
Figure pct01942
합성경로:
Figure pct01943
1단계
질소기체 보호하에 화합물227-1(180 mg, 0.571 mmol)과 229-1(121 mg, 0.799 mmol)을 무수 에탄올(8 mL)에 용해시키고, 아세트산(68.5 mg, 1.14μmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(363 mg, 1.71 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 지속적으로 2시간 교반하였다. 감압농축하며, 박층 크로마토그래피(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.6)로 분리정제하여 화합물229-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 416, 실측치416.
2단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물229를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.28(m, 2H), 7.27-7.17(m, 3H), 4.52-4.40(m, 1H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.74-3.57(m, 2H), 3.48-3.32(m, 2H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.09-2.99(m, 1H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.68-2.55(m, 1H), 2.27-2.08(m, 3H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.44-1.36(m, 1H), 1.06-0.92(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 315, 실측치315.
실시예230
Figure pct01944
합성경로:
Figure pct01945
1단계
질소기체 보호하에 화합물227-1(100 mg, 0.317 mmol)과 230-1(88.9 mg, 0.444 mmol)을 무수 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 아세트산(38.1 mg, 0.634 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 1시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(202 mg, 0.951 mmol)를 넣고, 반응액을 30℃에서 지속적으로 11시간 교반하였다. 감압농축하여 화합물230-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 500, 실측치500.
2단계
실시예206의 2단계를 참조하여 화합물230을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.34-7.27(m, 2H), 7.27-7.17(m, 3H), 3.99-3.63(m, 4H), 3.62-3.32(m, 8H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.77-2.65(m, 1H), 2.49-2.23(m, 2H), 1.74-1.62(m, 1H), 1.40-1.32(m, 1H), 1.10-0.86(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 300, 실측치300.
실시예231
Figure pct01946
합성경로:
Figure pct01947
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물231-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 561, 실측치561.
2단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물231을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.36-7.27(m, 2H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.20-7.14(m, 2H), 3.75-3.62(m, 2H), 3.52-3.37(m, 3H), 3.25-3.14(m, 2H), 3.11-3.04(m, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.38-2.27(m, 2H), 2.13-1.97(m, 2H), 1.64-1.55(m, 1H), 1.48-1.32(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 339, 실측치339.
실시예232
Figure pct01948
합성경로:
Figure pct01949
1단계
실시예208의 1단계를 참조하여 화합물232-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 575, 실측치575.
2단계
질소기체 보호하에 화합물232-2(112 mg, 0.145 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(12mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(8.71 mg, 0.218 mmol)을 넣고, 반응액을 0℃에서 0.5시간 교반하고, 0℃에서 아이오딘화메틸(246 mg, 1.73 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 지속적으로 2.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액(30 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(40 mL×2)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수로 세척하고(80 mLx 1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 박층 크로마토그래피로 분리정제하여(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.37), 화합물232-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 589, 실측치589.
3단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물232를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.35-7.27(m, 2H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.19-7.13(m, 2H), 3.72-3.60(m, 2H), 3.19-2.88(m, 3H), 2.72(s, 3H), 2.55(m, 1H), 2.36-2.17(m, 4H), 1.74-1.62(m, 2H), 1.62-1.47(m, 3H), 1.46-1.30(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예233
Figure pct01950
합성경로:
Figure pct01951
1단계
실시예205의 1단계를 참조하여 화합물233-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M + Na]+ 589, 실측치589.
2단계
실시예207의 2단계를 참조하여 화합물233을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CH3OD)δ 7.35-7.27(m, 2H), 7.27-7.21(m, 1H), 7.22-7.16(m, 2H), 3.81(s, 2H), 3.25-3.16(m, 1H), 3.09-2.99(m, 2H), 2.66-2.51(m, 3H), 2.40-2.27(m, 4H), 2.24-2.13(m, 4H), 1.84-1.68(m, 2H), 1.66-1.53(m, 3H), 1.44-1.34(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예235
Figure pct01952
합성경로:
Figure pct01953
1단계
화합물235-1(1 g, 6.94 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(2.81 g, 27.8 mmol)을 넣고, 15분간 교반하였으며, 브롬화벤질(4.15 g, 24.3 mmol)을 넣고, 혼합물을 0℃에서 교반하여 15분간 반응시킨 후, 다시 온도를 25℃로 높여 11.5시간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(50 mL)을 넣어 켄칭하고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화탄산수소나트륨(50 mL×1), 염화나트륨 용액(50 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 분취 박층 크로마토그래피(10：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.78)로 분리정제하여 화합물235-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.36-7.28(m, 10H), 5.18(s, 4H), 2.63-2.59(m, 4 H), 2.07-1.98(m, 2 H).
2단계
화합물235-2(6.00 g, 18.5 mmol)을 무수 디클로로메탄(120 mL)에 용해시키고, -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1.5 M 톨루엔 용액, 24.7 mL, 36.9 mmol)을 드롭하고, 반응액을 -78℃에서 2시간 교반하였다. -78℃에서 염산(1 M, 36.9 mL)과 물(100 mL)을 넣어 반응을 켄칭하고, 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하였으며, 에틸아세테이트(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨(100 mL), 포화식염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물235-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.81(s, 1H), 7.40-7.34(m, 5H), 5.23(s, 2H), 2.52-2.48(m, 4 H), 2.05-1.88(m, 2 H).
3단계
화합물144-4(6.00 g, 22.7 mmol)을 무수 디클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 0℃에서 디이소프로필에틸아민(5.88 g, 45.5 mmol)과 클로로폼산알릴(4.11 g, 34.12 mmol)을 넣었다. 반응액을 25℃에서 1시간 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 물(60 mL)을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다(80 mL×3). 유기층을 합병하고, 구연산(10%, 150 mL), 포화식염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물235-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 297, 실측치297.
4단계
화합물235-5(8.71 g, 21.51 mmol)을 무수 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 반응액에 염산하이드록시아민(3.74 g, 53.77 mmol)과 디이소프로필에틸아민(13.90 g, 107.54 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 11시간을 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 얻은 조질의 생성물을 에틸아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)에 용해시키고, 에틸아세테이트로 추출하고(50 mL×3), 유기층을 합병하고, 순차적으로 포화 염화암모늄 용액(100 mL×1), 포화 염화나트륨 용액(100 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물235-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.28-7.25(m, 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.16-7.141(m, 2H), 5.95-5.91(m, 1H), 5.30-5.17(m, 2H), 4.85(s, 2H), 4.62-4.60(m, 2H), 3.70-3.67(m, 1H), 3.35-3.31(m, 1H), 2.87-2.83(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.27-1.24(m, 2H), 1.10-0.99(m, 1H), 0.89-0.88(m, 1H), 0.71-0.70(m, 1H), 0.61-0.60(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 330, 실측치330.
5단계
질소기체 보호하에 화합물235-7(681.12 mg, 2.97 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 용해시키고, N,N-카르보닐디이미다졸(578.06 mg, 3.56 mmol)을 넣고, 반응액을 30℃에서 2시간 교반하였다. 다시 화합물235-6(1.1 g, 2.97 mmo)을 넣고, 반응액을 110℃에서 10시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고(50 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.41)을 통과하여, 화합물235-8을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M + Na]+ 523, 실측치523.
6단계
화합물235-8(1.50 g, 2.87 mmol)을 에틸아세테이트(5 mL)와 염산 아세트산아세테이트（4 M 10 mL） 에 용해시키고, 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 감압농축하여 화합물235-9을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 423, 실측치423.
7단계
화합물235-9(1.3 g, 2.83 mmol), 트리에틸아민(859 mg, 8.50 mmol)과 화합물235-3(618 mg, 2.83 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 무수 황산나트륨(1.21 g, 8.50 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 5시간 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.50 g, 7.08 mmol)를 넣고, 지속적으로 7시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄(100 mL)을 넣어 희석하고, 유기층을 순차적으로 포화탄산나트륨 수용액(50 mL×2), 포화식염수(50 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물235-10을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 625, 실측치625.
8단계
질소기체 보호하에 화합물235-10(1.80 g, 2.73 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 디에틸아민(2.00 g, 27.3 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐(315mg, 0.273 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 3시간 교반하였다. 여과하고, 여액에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고. 유기층을 합병하고, 포화식염수로 세척하고(30 mL×1), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.49), 화합물235-11을 얻었다. MS-ESI계산치[M + H]+541, 실측치541.
9단계
화합물235-11(900 mg, 1.01 mmol)과 수산화나트륨(202 mg, 5.06 mmol)을 물(4 mL)과 메탄올(8 mL)에 용해시키고, 반응액을 60℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 염산(1 mol/L)으로 pH를 5로 조절하고, 혼합물을 디클로로메탄 /메탄올=9/1 로 추출하고(20 mL×3), 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산계)로 분리정제하여 화합물235를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, D2O)δ 7.39-7.30(m, 3H), 7.13-7.12(m, 2H), 3.84-3.76(m, 1H), 3.66-3.63(m, 5H), 3.27-3.21(m, 3H), 3.11-3.09(m, 1H), 2.55-2.51(m, 3H), 2.28-2.05(m, 8H), 1.44-1.33(m, 6H)을. MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 451, 실측치451.
실시예236
Figure pct01954
합성경로:
Figure pct01955
1단계
화합물236-1(10.0 g, 97.9 mmol)과 디이소프로필에틸아민(41.8 g, 323 mmol)을 무수 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, -5℃에서 염화티오닐(12.8 g, 108 mmol)을 드롭하고, 반응액을 -5℃ 질소기체 보호하에 3시간 교반하였다. 반응액을 0℃에서 물(300 mL)을 넣어 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하며(200 mL×2), 유기층을 합병하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고(200 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.78)로 분리정제하여 화합물236-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)5.28(d, J=12.0 Hz, 2H), 3.08(d, J=12.0 Hz, 2H), 0.87-0.83(m, 2H), 0.51-0.47(m, 2H).
2단계
화합물236-2(3.00 g, 20.3 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 반응액에 사이안화 나트륨(1.19 g, 24.3 mmol)과 아이오딘화 칼륨(0.672 g, 4.05 mmol)을 넣고, 반응액을 110℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 0℃까지 냉각하고 물(50 mL)을 넣어 켄칭하고, 다시 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척하고(30 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물236-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)3.50(s, 2H), 2.56(s, 2H), 0.63-0.57(m, 4H).
3단계
화합물236-3(1.75 g, 15.8 mmol)을 무수 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 0℃ 질소기체 보호하에 데스-마틴 페리오디난(8.01 g, 18.9 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃까지 올려 16시간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 기포가 생성되지 않을 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 넣고, 다시 반응액에 아이오딘화 칼륨 전분 시험지가 남색이 되지 않을 때까지 포화 아이티온산나트륨 용액(50 mL)을 넣고, 용액을 30분간 교반하고, 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물인 화합물236-4을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)8.60(s, 1H), 2.78(s, 2H), 1.38-1.27(m, 4H).
4단계
화합물236-4(2.5 g, 22.9 mmol)을 무수 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 다음 아세트산(125 mg, 2.08 mmol)과 144-3(2.77 g, 20.8 mmol)을 넣었다. 반응액을 25℃에서 1시간 교반 반응하였으며, 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(6.62 g, 31.2 mmol)를 넣고, 반응액을 지속적으로 11시간 교반하였다. 반응이 끝난 후 반응액에 기포가 생성되지 않을 때까지 포화탄산나트륨 용액(20 mL)을 넣고. 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합병하여 감압농축하고, 잔여물에 물(20 mL)을 넣고, 다시 1M의 염산으로 PH=3으로 조절하고, 메틸tert-부틸에테르(20 mL×2)로 추출하고, 수층을 다시 포화 탄산나트륨 용액으로 PH=8로 조절하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로, 유기층을 합병하고, 다시 포화 식염수(20 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 화합물236-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 227, 실측치227.
5단계
화합물236-5(1.6 g, 7.07 mmol)를 무수 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 다음 디-tert-부틸디카보네이트(1.85 g, 8.48 mmol)와 디이소프로필에틸아민(1.43 g, 14.1 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 4시간 교반하고 반응시켰다. 반응액에 10%의 구연산(10 mL)을 넣고, 물(100 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(100 mL×2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 조질의 생성물인 화합물236-6을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 271, 실측치271.
6단계
화합물236-6(100 mg, 0.306 mmol)을 무수 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 0℃에서 염화코발트(159 mg, 1.23 mmol)를 넣고, 수소화붕소나트륨(92.7 mg, 2.45 mmol)을 천천히 넣고, 반응액을 20℃에서 1시간 교반 반응하였으며, 반응액을 규조토로 여과하고, 여액에 물(10 mL)을 넣고, 다시 에틸아세테이트(10 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 조질의 생성물인 화합물236-7을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 331, 실측치331.
7단계
화합물236-7(80 mg, 0.242 mmol)을 에틸아세테이트(2 mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산에틸아세테이트(0.5 mL)를 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반 반응시켰으며, 감압농축하여 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 (산성, 염산계)로 제조하여 화합물236을 얻었다. 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 3.15-3.11(m, 4H), 3.02-2.98(m, 1H), 2.68-2.63(m, 1H), 1.83-1.79(m, 2H), 1.67-1.62(m, 1H), 1.39-1.34(m, 1H), 0.75-0.72(m, 2H), 0.65-0.63(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 231, 실측치231.
실시예237
Figure pct01956
합성경로:
Figure pct01957
1단계
화합물235-9(300 mg, 0.653 mmol)을 무수 디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 0℃ 질소기체 보호하에 화합물237-1(213 mg, 0.980 mmol)을 넣었다. 다음 트리n-부틸인산 무수물(50% 에틸아세테이트, 1.17 mL, 1.96 mmol)과 디이소프로필에틸아민(338 mg, 0.980 mmol)을 넣었다. 반응액을 60℃의 오일욕에서 1시간 교반하였다. 0℃에서 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피로 (2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.53)로 분리정제하여 화합물237-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 622, 실측치622.
2단계
실시예235의 8단계를 참조하여 화합물237-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-Boc+H]+ 438, 실측치438.
3단계
실시예236의 7단계를 참조하여 화합물237을 얻었다. 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.34-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.23-7.17(m, 2H), 4.52-4.35(m, 2H), 4.06-3.96(m, 1H), 3.69-3.41(m, 2H), 3.39-3.36(m, 2H), 3.11-3.09(m, 2H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.22-2.17(m, 3H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.45-1.34(m, 5H), 1.14-1.11(m, 3H), 1.04-1.02(m, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 438, 실측치438.
실시예238
합성경로:
Figure pct01959
1단계
실시예237의 1단계를 참조하여 화합물238-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 594, 실측치594.
2단계
실시예235의 8단계를 참조하여 화합물238-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 510, 실측치510.
3단계
실시예236의 7단계를 참조하여 화합물238을 얻었다. 1H NMR(400MHz, MeOD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.19-7.16(m, 2H), 4.49-4.39(m, 2H), 3.97-3.90(m, 1H), 3.73-3.64(m, 2H), 3.51-3.35(m, 2H), 3.15-3.08(m, 2H), 2.59-2.53(m, 1H), 2.23-2.14(m, 2H), 1.90-1.77(m, 2H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.49-1.34(m, 8H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 410, 실측치410.
실시예239
Figure pct01960
합성경로:
Figure pct01961
1단계
실시예237의 1단계를 참조하여 화합물239-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 567, 실측치567.
2단계
화합물239-2(40 mg, 70.6 μmol)을 무수 디클로로메탄(1 mL)에 용해시키고, 반응액에 트리플루오로아세트산(924 mg, 8.1 mmol)을 넣고, 반응액을 0℃에서 1시간 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로(산성, 염산계) 제조하여 화합물239를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.72-3.63(m, 2H), 3.10-3.06(m, 1H), 3.00-2.94(m, 1H), 2.87-2.85(m, 2H), 2.57-2.52(m, 1H), 2.22-2.18(m, 2H), 1.99-1.97(m, 2H), 1.78-1.55(m, 4H), 1.45-1.22(m, 7H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예240
Figure pct01962
합성경로:
Figure pct01963
1단계
실시예237의 1단계를 참조하여 화합물240-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 589, 실측치589.
2단계
실시예239의 2단계를 참조하여 화합물240을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 3.71-3.63(m, 2H), 3.13-2.99(m, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.06-2.03(m, 2H), 1.91-1.82(m, 3H), 1.59-1.54(m, 1H), 1.46-1.12(m, 9H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예241
Figure pct01964
합성경로:
Figure pct01965
1단계
염산하이드록시아민(1.61 g, 23.1 mmol)을 무수 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 탄산수소나트륨(2.65 g, 31.5 mmol)을 넣고, 0℃에서 15분간 교반하여 반응시켰으며, 다음 화합물241-1(2.00 g, 21.0 mmol)을 넣고, 0℃에서 20분간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(60 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(30 mL×4)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물241-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.26(s, 1H), 7.04(s, 1H), 1.65-1.62(m, 2H), 1.38-1.35(m, 2H).
2단계
화합물241-2(890 mg, 8.08 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시키고, 반응액에 N-클로로숙신이미드(1.08 g, 8.08 mmol)을 넣고, 반응액을 25℃에서 2시간 교반하였다. 핵자기 검출을 통해 원료가 남아있음을 나타내었으며, 지속적으로 25℃에서 12시간 교반하였으며, 핵자기 검출을 통해 완전히 반응하였음을 나타내었다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 조질의 생성물241-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.71(s, 1H), 1.71-1.66(m, 2H), 1.65-1.60(m, 2H).
3단계
화합물241-4(1 g, 4.40 mmol)와 탄산칼륨(1.82 g, 13.2 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 241-5(929 mg, 4.84 mmol)를 넣었다. 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(60 mL)을 넣어 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 조질의 생성물 241-6을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.41(brs, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 2.20-2.19(m, 1H), 2.03-1.95(m, 5H), 1.73-1.47(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.11-1.08(m, 2H).
4단계
화합물241-6(630 mg, 2.82 mmol)과 화합물241-3(816 mg, 5.64 mmol )을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(780 mg, 5.64 mmol)과 아이오딘화동(107 mg, 0.564 mmol)을 넣었다. 반응액을 질소기체 보호하에, 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)넣은 후, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.25)로 분리정제하여 화합물241-7을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 6.79(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 3.7-3.21(m, 1H), 2.70-2.64(m, 1H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.85-1.82(m, 4H), 1.60-1.54(m, 2H), 1.40-1.38(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.31-1.18(m, 2H). MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 276, 실측치276.
5단계
화합물241-7(496 mg, 1.50 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각한 후, 수소화디이소부틸알루미늄(1.5 M 톨루엔 용액, 2.00 mL, 3.00 mmol)을 넣고, 반응액을 -78℃에서 1시간 교반하였다. -78℃에서 메탄올(1 mL)을 넣어 반응을 켄칭하고, 온도가 0oC로 회복하면 30% 주석산칼륨나트륨 수용액(30 mL)을 넣고, 25℃에서 12시간 교반하였으며, 다음 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물241-8을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.17(s, 1H), 6.81(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 3.25-3.22(m, 1H), 2.71-2.68(m, 1H), 2.07-1.94(m, 2H), 1.89-1.82(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.59-1.53(m, 2H), 1.49-1.41(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.38-1.25(m, 2H). MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 279, 실측치279.
6단계
화합물241-8(500 mg, 1.50 mmol)과 화합물144-3(199 mg, 1.50 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 아세트산(89.8 mg, 1.50 mmol)을 넣었다. 25℃에서 2시간 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(634 mg, 2.99 mmol)를 넣고, 반응액을 25℃에서 지속적으로 1시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여 화합물241-9를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.23-7.19(m, 2H), 7.11-7.09(m, 1H), 7.02-7.00(m, 2H), 6.78(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 3.27-3.14(m, 1H), 2.92-2.80(m, 2H), 2.69-2.54(m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.98-1.77(m, 5H), 1.38(s, 9H), 1.33(br s, 2H), 1.31-1.21(m, 2H), 0.96-0.82(m, 6H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 452, 실측치452.
7단계
화합물241-9(415 mg, 0.919 mmol)를 염산(4M 에틸아세테이트 용액, 5 mL)에 용해시키고, 25℃에서 지속적으로 0.5시간 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 얻은 조질의 생성물에 물(40 mL)을 넣어 희석하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(산성, 염산체계)로 제조하여 화합물241을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.32-7.29(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.16-7.14(m, 2H), 5.97(s, 1H), 3.59(s, 2H), 3.16-3.13(m, 1H), 3.04-3.02(m, 1H), 2.89-2.72(m, 1H), 2.58-2.45(m, 1H), 2.18-2.14(m, 4H), 1.59-1.53(m, 5H), 1.37-1.36(m, 1H), 1.33-1.25(m, 2H), 1.21-1.20(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 352, 실측치352.
실시예242
Figure pct01966
합성경로:
Figure pct01967
1단계
화합물242-1(250 mg, 1.11 mmol)을 무수 에탄올(6 mL)에 용해시키고, 반응액에 염산하이드록시아민(194 mg, 2.79 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1 M 테트라히드로푸란 용액. 5.57 mL, 5.57 mmol)을 넣고, 반응액을 80℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 30℃로 냉각시키고, 감압농축하여 용매를 제거하고, 얻은 조질의 생성물을 에틸아세테이트(30 mL)과 물(20 mL)에 용해시키고, 에틸아세테이트(25 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 순차적으로 포화 염화암모늄 용액(30 mL×1), 포화 염화나트륨 용액(30 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물242-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 258, 실측치258.
2단계
화합물144-5(8.00 g, 25.6 mmol)을 무수 톨루엔(60 mL)에 용해시키고, -78℃ 질소기체 보호하에 수소화디이소부틸알루미늄(1 M 톨루엔 용액, 51.2 mL, 51.2 mmol)을 한방울씩 드롭하고, 반응액을 -78℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 -60℃에서 메탄올(15 mL)로 반응을 켄칭하고, 기체가 생성되지 않을 때까지 30분간 교반하였다. 실온에서 염산(1 N, 150 mL)으로 pH를 3으로 조절하고, 30℃에서 16시간 교반하였다. 세정 후 에틸아세테이트(100 mL×3)로 추출하고, 유기층을 순차적으로 포화 염화암모늄 용액(80 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피로 (5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.52)로 분리정제하여 화합물242-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 338, 실측치338.
3단계
화합물242-3(3.08 g, 9.76 mmol)을 tert-부탄올(45 mL)에 용해시키고, 0℃에서 아염소산나트륨(2.65 g, 29.3 mmol)을 넣고, 2-메틸-2-부텐(2.74 g, 39.0 mmol)과 인산이수소나트륨(3.51 g, 29.3 mmol) 물(40 mL)의 용액을 넣었다. 반응액을 30℃에서 16시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 감압농축하여 tert-부탄올을 제거하고, 반응액에 물(15 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(50 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 (10：1 석유에테르/에틸아세테이트, 11 mL)결정화 정제하여 화합물242-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 354, 실측치354.
4단계
화합물242-4(231 mg, 0.698 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 30℃에서 질소기체 보호하에 카르보닐디이미다졸(136 mg, 0.837 mmol)을 넣고 2시간 교반하고, 반응액에 화합물242-2(214 mg, 0.767 mmol)를 넣고, 반응액을 110℃까지 승온시키고 10시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물(60 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(50 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피로 (2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.8)로 분리정제하여 화합물242-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 575, 실측치575.
5단계
화합물242-5(161 mg, 0.277 mmol)을 무수 디클로로메탄(16 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(8 mL)을 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반 반응하였으며, 감압농축하여 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 (산성, 염산계) 제조하여 화합물242를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.79-3.72(m, 2H), 3.15-3.10(m, 2H), 2.80-2.75(m, 1H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.20-2.17(m, 4H), 1.67-1.54(m, 9H), 1.43-1.37(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예243
Figure pct01968
합성경로:
Figure pct01969
1단계
화합물243-1(5.00 g, 20.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)에 용해시키고, 각각 히드라진 수화물(1.57 g, 85%, 26.7 mmol), 1-하이드록시벤조트리이미다졸(4.17 g, 30.8 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(5.91 g, 30.8 mmol)을 넣고, 25℃에서 60시간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(150 mL)을 넣어 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액(300 mL×2)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.3)로 분리정제하여 화합물243-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 202, 실측치202.
2단계
화합물242-4(250 mg, 0.754 mmol), 화합물243-2(366 mg, 0.830 mmol)을 무수 디옥산 (50 mL)에 용해시키고, 30℃에서 질소기체 보호하에 트리-n-프로필시클로포스폰산 무수물(50% 에틸아세테이트 용액, 1.35 mL, 2.26 mmol)과 디이소프로필에틸아민(292 mg, 2.26 mmol)을 넣고 온도를 70℃까지 높여 1시간 교반 반응하였으며, 다시 반응액에 트리-n-프로필시클로포스폰산 무수물(50%에틸아세테이트 용액, 1.35 mL, 2.26 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(292 mg, 2.26 mmol)을 넣고, 온도를 135℃까지 높여 24시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여 용매를 제거하고, 잔여물을 물(20 mL)에 용해시키고, 에틸아세테이트(25 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(40 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피로 (1：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.83)로 분리정제하여 화합물243-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.16-7.24(m, 2H), 7.11-7.07(m, 1H), 6.98-6.96(m, 2H), 4.34-43.1(m, 1H), 3.75-3.52(m, 2H), 3.41-3.39(m, 1H), 2.72-2.70(m, 1H), 2.60-2.55(m, 1H), 2.06-2.03(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.36(s, 9H), 1.27-0.87(m, 10H)을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 553, 실측치553.
3단계
실시예242의 5단계를 참조하여 화합물243을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.37-7.26(m, 3H), 7.04-7.02(m, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.61-3.57(m, 1H), 3.17-3.05(m, 1H), 3.04-3.02(m, 1H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.46-2.43(m, 1H), 2.11-2.09(m, 4H), 1.59-1.39(m, 10H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 353, 실측치353.
실시예244
Figure pct01970
합성경로:
Figure pct01971
1단계
화합물244-1(8.00 g, 29.3 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 이를 0℃까지 냉각시켜 용액에 데스-마틴 페리오디난(16.7 g, 32.2 mmol)을 넣고 20℃의 질소기체 보호하에 12시간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 기포가 생성되지 않을 때까지 포화탄산수소나트륨 용액(200 mL)을 넣고, 포화 아이티온산나트륨 용액(300 mL)을 넣고 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트(500 mL×2)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액(500 mL×1)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물244-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 294, 실측치294.
2단계
화합물244-2(1.00 g, 3.00 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 이를 0℃까지 냉각시키고 용액에 디에틸아민기트리플루오로황(2.42 g, 15.0 mmol)을 넣고, 반응을 20℃에서 12시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL)을 넣어 반응을 켄칭하고, 수층을 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH가 7이 될때까지 세척하며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 조질의 화합물244-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 238, 실측치238.
3단계
화합물244-3(1.06 g, 3.60 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)과 물(5 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 20℃의 질소기체 보호하에 수산화나트륨(432 mg, 10.8 mmol)을 넣어 12시간 교반하였으며, 반응액을 감압농축시켜 용매를 제거하고, 염산(1 M)으로 pH를 5로 조절하고, 에틸아세테이트(15 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 조질의 화합물244-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 224, 실측치224.
4단계
화합물244-4(444 mg, 1.59 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 20℃에서 질소기체 보호하에 카르보닐디이미다졸(352 mg, 2.17 mmol)을 넣고 2시간 교반하고, 반응액에 화합물144-6(500 mg, 1.45 mmol)을 넣고, 반응액을 110℃까지 승온시키고 10시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액(50 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.56)로 분리정제하여 화합물244-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 611, 실측치611.
5단계
화합물244-5(388 mg, 0.411 mmol)을 에틸아세테이트(3 mL)에 용해시키고, 20℃의 질소기체 보호하에 염산(4M 에틸아세테이트 용액, 3 mL, 12.0 mmol)을 넣고, 0.5시간 교반하고, 반응액을 감압농축하며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피（염산계)로 분리정제하여 화합물244를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, D2O)δ 7.31-7.21(m, 3H), 7.06-7.04(m, 2H), 3.84-3.71(m, 2H), 3.58-3.54(m, 1H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.03-3.00(m, 1H), 2.51-2.42(m, 2H), 2.20-1.98(m, 4H), 1.92-1.82(m, 1H), 1.50-1.40(m, 2H), 1.37-1.23(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 389, 실측치389.
실시예245
Figure pct01972
합성경로:
Figure pct01973
1단계
화합물245-1(10.0 g, 58.8 mmol)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 반응액에 포화 과 수산화나트륨 용액(20 mL)을 넣고, 반응액을 60℃에서 10시간 교반하였다. 실온에서 염산(1 M)으로 pH를 5까지 조절한 후, 물(300 mL)을 넣고, 다시 에틸아세테이트(300 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액(300 mL×1)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 조질의 화합물245-2을 얻었다.
2단계
실시예244의 4단계를 참조하여 화합물245-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 474, 실측치474.
3단계
화합물245-3(200 mg, 387 μmol)과 테트라에틸 티타네이트(tetraethyl titanate)(265 mg, 1.16 mmol)를 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시키고, (R)-(+)- 2-메틸프로판-2-설핀아미드((R)-(+)- 2-methylpropane-2-sulfinamide)(56.3 mg, 0.464 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시켜 반응계에 드롭하였으며, 75℃에서 2시간 교반하고, 반응계를 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)에 드롭하여 켄칭하고, 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(30 mL×1)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액(30 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물245-4을 얻었다.
4단계
화합물245-4(154 mg, 0.278 mmol)을 테트라히드로푸란(3 mL)에 용해시키고, 반응계를 -78℃까지 냉각시키고, 브롬화메틸마그네슘(3M 에틸에테르, 99.3 mg, 0.833 mmol)을 반응계에 드롭하고, -78℃에서 1시간 유지한 후, 반응계의 온도를 천천히 25℃까지 올리고 3시간 교반하고, 포화 염화암모늄 용액(3 mL)을 넣어 켄칭하고, 물(5 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(10 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하여 포화 염화나트륨 용액(10 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 조질의 생성물인 화합물245-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 593, 실측치593.
5단계
실시예244의 5단계를 참조하여 화합물245를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, D2O)δ 7.29-7.19(m, 3H), 7.03-7.01(m, 2H), 3.70-3.53(m, 2H), 3.00-2.98(m, 1H), 2.91-2.86(m, 1H), 2.40-2.39(m, 1H), 1.96-1.90(m, 2H), 1.83-1.77(m, 2H), 1.69-1.66(m, 4H), 1.48-1.43(m, 1H), 1.34-1.22(m, 8H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예246
Figure pct01974
합성경로:
Figure pct01975
1단계
화합물246-1(2.00 g, 8.98 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 탄산수소나트륨(2.26 g, 26.9 mmol)을 물(6 mL)에 용해시키고 반응액에 넣으며, 반응계를 0℃까지 냉각시킨 후 브롬화시안(1.14 g, 10.8 mmol)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시켜 반응계에 넣고, 반응계를 25℃까지 올려 3시간 교반하고 반응시켰다, 실온에서 물(50 mL)을 넣어 희석한 후 침전을 여과하고, 수층을 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합병하고, 각각 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL×1)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×1)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 조질의 생성물인 화합물246-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 156, 실측치156.
2단계
화합물144-6(200 mg, 0.579 mmol)과 화합물246-2(245 mg, 1.16 mmol)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 염화아연(1M 에틸에테르용액, 1.16 mL, 1.16 mmol)을 반응계에 드롭하여, 반응계를 30℃에서 1시간 교반 반응하였으며, 이어서 70℃까지 온도를 올려 3시간 교반하여 반응시키고, 다음 p-톨루엔설폰산 일수화물(121 mg, 0.637 mmol)을 넣고, 70℃에서 4시간 교반하고 반응시켰다. 반응액을 감압농축하며, 얻은 생성물을 물(50 mL)로 희석한 후 에틸아세테이트(40 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하고 포화 염화나트륨 용액(40 mL×2)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.42)로 분리정제하여 화합물246-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 540, 실측치540.
3단계
실시예244의 5단계를 참조하여 화합물246을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.87(t, J=5.6 Hz, 4H), 3.65-3.54(m, 2H), 3.38(t, J=5.6 Hz, 4H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.57-2.52(m, 1H), 1.60-1.55(m, 1H)1.43-1.38(m, 3H), 1.27-1.25(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 340, 실측치340.
실시예247
Figure pct01976
합성경로:
Figure pct01977
1단계
실시예246의 1단계를 참조하여 화합물247-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.20(t, J=5.2 Hz, 4H), 2.35(t, J=5.2 Hz, 4H), 2.18(s, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 126, 실측치126.
2단계
실시예246의 2단계를 참조하여 화합물247-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 454, 실측치454.
3단계
실시예244의 5단계를 참조하여 화합물247을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.35-7.31(m, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.65-3.50(m, 6H), 3.35-3.30(m, 4H), 3.10-3.06(m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.57-2.52(m, 1 H)1.60-1.55(m, 1H), 1.43-1.38(m, 3H), 1.27-1.25(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 354, 실측치354.
실시예248
Figure pct01978
합성경로:
Figure pct01979
1단계
염산하이드록시아민(336 mg, 4.84 mmol)을 에탄올(6 mL)과 물(2 mL)의 혼합용액에 용해시키고, 탄산나트륨(933 mg, 8.80 mmol)을 넣으며, 25℃에서 15분간 교반하여 반응시킨 후, 화합물248-1(1 g, 4.40 mmol)을 넣고, 25℃에서 12시간 교반하여 반응시켰다. 감압농축하여 유기용매를 제거하고, 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(40 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화식염수(40 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물248-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.48(br s, 1H), 7.33(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.53-4.30(m, 1H), 3.49-3.31(m, 1H), 2.24-2.05(m, 2H), 1.95-1.83(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.40-1.25(m, 2H), 1.22-1.08(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 243, 실측치243.
2단계
화합물248-2(600 mg, 2.48 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 반응액에 N-클로로숙신이미드(331 mg, 2.48 mmol)를 넣고, 반응액을 35℃에서 2시간 교반하였다. 핵자기 검출을 통해 원료가 남아있음을 나타내고, 지속적으로 35℃에서 12시간 교반하였으며, 핵자기 검출을 통해 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응액에 물(30 mL)을 넣고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 포화식염수(20 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여, 조질의 생성물 248-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.07(br s, 1H), 4.70-4.22(m, 1H), 3.62-3.26(m, 1H), 2.44-2.28(m, 1H), 2.20-2.00(m, 4H), 1.60-1.50(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.22-1.06(m, 2H).
3단계
화합물242-3(750 mg, 2.38 mmol)과 탄산칼륨(986 mg, 7.13 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 248-4를 넣었다(503 mg, 2.62 mmol). 반응액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화식염수(20 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.5)로 분리정제하여 화합물248-5을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.29-7.25(m, 2H), 7.22-7.09(m, 3H), 3.60-3.14(m, 2H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.18-2.05(m, 1H), 1.78(s, 1H), 1.45(s, 9H), 1.34-1.18(m, 2H), 0.99-0.67(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+Na]+ 334, 실측치334.
4단계
화합물248-5(200 mg, 0.642 mmol)과 화합물248-3(355 mg, 1.28 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(266 mg, 1.93 mmol)과 아이오딘화동(24.5 mg, 0.128 mmol)을 넣었다. 반응액을 질소기체 보호하에, 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물(50 mL)을 넣은 후, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 제조 플레이트로 분리하여(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물248-6을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.28-7.24(m, 2H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.05-7.04(m, 2H), 6.00(s, 1H), 4.49-4.33(m, 1H), 3.85-3.70(m, 1H), 3.57-3.28(m, 2H), 2.77-2.66(m, 1H), 2.63-2.49(m, 1H), 2.17-2.05(m, 3H), 2.01-1.90(m, 2H), 1.57-1.47(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.39(s, 9H), 1.22-1.09(m, 5H), 1.08-0.84(m, 3H). MS-ESI 계산치 [M+Na]+ 574, 실측치574.
5단계
화합물248-6(204 mg, 370 μmol)을 메탄올(4 mL)에 용해시킨 후, 염산/메탄올(4 M, 4 mL)을 넣고, 20℃에서 0.5시간 교반하고, LCMS는 원료가 남아있음을 나타냈으며, 지속적으로 20℃에서 12시간 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 얻은 조질의 생성물에 물(40 mL)을 넣어 희석하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화식염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로(산성, 염산계)로 제조하여 화합물248을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 7.35-7.27(m, 2H), 7.27-7.19(m, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 6.31(s, 1H), 3.62(s, 2H), 3.25-3.09(m, 1H), 3.06-2.97(m, 1H), 2.76-2.63(m, 1H), 2.59-2.48(m, 1H), 2.22-2.00(m, 4H), 1.66-1.46(m, 5H), 1.41-1.28(m, 5H). MS-ESI 계산치 [M+H]+ 352, 실측치352.
실시예249
Figure pct01980
합성경로:
Figure pct01981
1단계
화합물144-5(400 mg, 1.12 mmol)을 무수 메탄올(12 mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(339 mg, 8.96 mmol)과 염화제일코발트(582 mg, 4.48 mmol)를 넣고, 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 규조토로 여과하고, 여액에 물(50 mL)을 넣어 희석하고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물249-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 317, 실측치317.
2단계
화합물249-1(413 mg, 1.02 mmol)을 에틸아세테이트(2 mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산/에틸아세테이트(4 M, 10.2 mL)를 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 질소기체 보호하에 0.5시간 교반하고 반응시켰으며, 감압농축하여 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피로 (산성, 염산계)로 제조하여 화합물249를 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.35-7.32(m, 2H), 7.28-7.24(m, 1H), 7.18-7.16(m, 2H), 3.34-3.24(m, 2H), 3.11-3.02(m, 2H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.59-2.54(m, 1H), 1.58-1.52(m, 1H), 1.40-1.34(m, 1H), 0.87-0.82(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 217, 실측치217.
실시예250
Figure pct01982
합성경로:
Figure pct01983
1단계
화합물143-2(3.75 g, 15.2 mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 30℃에서 질소기체 보호하에 카르보닐디이미다졸(2.68 g, 16.5 mmol)을 넣고 2시간 교반하고, 반응액에 화합물235-6(5.00 g, 13.8 mmol)을 넣고, 반응액을 110℃까지 승온시키고 10시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압농축하여 용매DMF(10 mL)를 제거하고, 반응액에 물(200 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(150 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(200 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(2：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.8)로 분리정제하여 화합물250-1을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3Cl)δ 7.28-7.24(m, 2H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.11-7.09(m, 2H), 5.98-5.88(m, 1H), 5.30-5.18(m, 2H), 4.66-4.57(m, 2H), 4.51-4.42(m, 1H), 3.93(d, J=14.8 Hz, 1H), 3.73(d, J=14.8 Hz, 1H), 3.51-3.38(m, 1H), 2.76-2.66(m, 2H), 2.18-2.09(m, 5H), 1.82-1.70(m, 1H), 1.67-1.57(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.22-1.18(m, 3H), 1.16-1.07(m, 2H), 1.00-0.85(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+Na]+ 537, 실측치537.
2단계
화합물250-1(1.07 g, 1.92 mmol)을 에틸아세테이트(3 mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산/에틸아세테이트(4 M, 12 mL)를 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 질소기체 보호하에 1시간 교반 반응하였으며, 감압농축하여 화합물250-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 437, 실측치437.
3단계
화합물250-2(120 mg, 0.252 mmol), 화합물250-3(47.6 mg, 0.252 mmol)을 무수 디옥산(3 mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응액에 트리-n-프로필시클로포스폰산 무수물 (50%에틸아세테이트 용액, 449 μL, 0.755 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(130 mg, 1.01 mmol)을 넣고 온도를 60℃까지 높이고, 질소기체 보호하에 1시간 교반 반응하였으며,.LCMS로 화합물250-2의 반응이 완료되지 않았음을 검출하였으며, 반응액을 0℃까지 냉각시키고, 다시 반응액에 트리-n-프로필시클로포스폰산 무수물 (50%에틸아세테이트 용액, 449 μL, 0.755 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(130 mg, 1.01 mmol)을 넣고 온도를 60℃까지 높여 1시간 교반 반응하였으며,.반응액에 물(10 mL)을 넣어 켄칭하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(30 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물250-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 630, 실측치630.
4단계
실시예235의 8단계를 참조하여 화합물250-5을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 524, 실측치524.
5단계
실시예236의 7단계를 참조하여 화합물250을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.31-7.29(m, 2H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.05-7.03(m, 2H), 3.93(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.70-3.55(m, 3H), 3.02-2.98(m, 1H), 2.81-2.73(m, 1H), 2.44-2.39(m, 1H), 2.04-1.92(m, 4H), 1.58-1.47(m, 3H), 1.44(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.24(m, 7H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 424, 실측치424.
실시예251
Figure pct01984
합성경로:
Figure pct01985
1단계
실시예250의 3단계를 참조하여 화합물251-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 636, 실측치636.
2단계
실시예235의 8단계를 참조하여 화합물251-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 552, 실측치552.
3단계
실시예236의 7단계를 참조하여 화합물251을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.06-7.04(m, 2H), 3.72-3.57(m, 4H), 3.04-3.00(m, 1H), 2.85-2.75(m, 1H), 2.46-2.41(m, 1H), 2.18-2.10(m, 1H), 2.07-1.94(m, 4H), 1.58-1.46(m, 3H), 1.42-1.26(m, 7H), 1.00-0.97(m, 6H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 452, 실측치452.
실시예252
Figure pct01986
합성경로:
Figure pct01987
1단계
실시예235의 4단계를 참조하여 화합물252-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 360, 실측치360.
2단계
실시예235의 5단계를 참조하여 화합물252-2을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 567, 실측치567.
3단계
실시예236의 7단계를 참조하여 화합물252을 얻었다. 1H NMR(400MHz, D2O)δ 7.36-7.32(m, 2H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.16-7.15(m, 2H), 3.21-3.12(m, 3H), 3.03-2.97(m, 2H), 2.86-2.82(m, 2H), 2.53-2.48(m, 1H), 2.21-2.17(m, 2H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.65-1.47(m, 5H), 1.40-1.34(m, 1H), 0.75-0.68(m, 4H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 367, 실측치367.
실시예253
Figure pct01988
합성경로:
Figure pct01989
1단계
실시예246의 1단계를 참조하여 화합물253-2을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.15(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.43-3.39(m, 2H), 3.09-3.03(m, 2H), 2.42-2.35(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.84-1.80(m, 2H), 1.24(t, J=6.8 Hz, 3H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 183, 실측치183.
2단계
실시예246의 2단계를 참조하여 화합물253-3을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 511, 실측치511.
3단계
실시예235의 9단계를 참조하여 화합물253-4을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 483, 실측치483.
4단계
실시예244의 5단계를 참조하여 화합물253을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, D2O)δ 7.30-7.22(m, 3H), 7.01-6.99(m, 2H), 3.74-3.71(m, 2H), 3.65-3.44(m, 2H), 3.06-3.03(m, 3H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.45-2.39(m, 1H), 1.93-1.89(m, 2 H)1.59-1.47(m, 3H), 1.29-1.16(m, 5H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 383, 실측치383.
실시예254
Figure pct01990
합성경로:
Figure pct01991
1단계
-78℃에서 화합물254-1(10.0 g, 41.1 mmol)의 테트라히드로푸란(150 mL) 용액에 디이소 프로필아미노리튬(2.0 M THF용액, 32.9 mL, 65.8 mmol)을 넣고, 반응액을 -78℃에서 10분간 반응시킨 후 1시간내에 -40℃까지 온도를 높이고 반응액을 -78℃로 냉각시킨 후 클로로메틸에테르(4.96 g, 61.7 mmol)를 드롭하고, 넣은 후 -78℃에서 지속적으로 2.5시간 교반하고 반응시켰으며, 다음 1시간내에 25℃까지 높이고, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(300 mL)넣어 반응을 켄칭하고, 이어서 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘(15 g)을 건조하고, 여과하고, 감압농축하며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10：1, 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.45)로 분리정제하여 화합물254-2를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.91-3.78( m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.39(s, 2H), 3.31(s, 3H), 3.05-2.87(m, 2H), 2.10-2.07(m , 2H), 1.48-1.40(s, 11H).
2단계
실시예235의 9단계를 참조하여 화합물254-3을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 4.01-3.83(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.34(s, 3H), 3.16-2.98(m, 2H), 2.06-2.05(m, 2H), 1.49-1.38(m, 11 H).
3단계
실시예235의 5단계를 참조하여 화합물254-4을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M + Na]+ 589, 실측치589.
4단계
실시예235의 6단계를 참조하여 화합물254-5을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M + H]+ 467, 실측치467.
5단계
실시예235의 7단계를 참조하여 화합물254-6을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M + H]+ 669, 실측치669.
6단계
실시예235의 8단계를 참조하여 화합물254-7을 얻었다. MS-ESI 계산치 [M + H]+ 585, 실측치585.
7단계
실시예235의 9단계를 참조하여 화합물254를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, D2O)δ 7.36-7.31(m, 2H), 7.26-7.25(m, 1H), 7.15-7.13(m, 2H), 3.71-3.58(m, 4H), 3.50-3.39(m, 4H), 3.22(s, 3H), 3.05-2.97(m, 2H), 2.52-2.40(m, 5H), 2.27-2.20(m, 1H), 2.11-1.94(m, 6H), 1.54-1.49(m, 1H), 1.42-1.25(m, 5H). MS-ESI 계산치 [M + H]+ 495, 실측치495.
실시예255
Figure pct01992
합성경로:
Figure pct01993
1단계
탄산수소나트륨(442 mg, 5.26 mmol)을 염산하이드록시아민(366 mg, 5.26 mmol)의 물(5 mL)용액에 넣었다. 기포가 생성되지 않을 때 화합물242-3(1.58 g, 5.01 mmol)을 무수 에탄올(10 mL)에 용해시킨 혼합물을 한방울씩 드롭하고, 반응액을 20℃에서 1시간 교반하였다. 감압농축하여 용매를 제거하고, 얻은 조질의 생성물을 물(30 mL)에 용해시키고 에틸아세테이트(40 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하고 포화 염화나트륨 용액(100 mL×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물255-1을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+Na]+ 353, 실측치353.
2단계
화합물255-1(1.65 g, 4.99 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(667 mg, 4.99 mmol)을 넣고, 반응액을 20℃에서 질소기체 보호하에 1시간 교반하였다. 반응액에 물(150 mL)을 넣어 켄칭하고, 에틸아세테이트(150 mL×3)로 추출하고, 유기층을 물(300 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물255-2를 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.63(s, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.18-7.10(m, 3H), 3.62(d, J=14.4 Hz, 1H), 3.28(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.67-2.63(m, 1H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.33(s, 9H), 1.24-1.15(m, 2H), 0.96-0.91(m, 2H), 0.85-0.80(m, 1H), 0.75-0.74(m, 1H). MS-ESI 계산치[M+Na]+ 387, 실측치387.
3단계
화합물255-3(5.00 g, 20.6 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 용액에 수소화붕소나트륨(1.55 g, 41.1 mmol)을 넣은 후 반응계의 온도를 70℃까지 올려 3시간 교반하여 반응시켰다. 반응액에 물(50 mL)을 넣고 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액(50 mL×2)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.1)로 분리정제하여 화합물255-4을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.51(d, J=6.4 Hz, 2H), 1.74-1.60(m, 4H), 1.52-1.41(m, 12H), 1.20-1.10(m, 2H). MS-ESI 계산치[M-56+H]+ 160, 실측치160.
4단계
화합물255-4(1.43 g, 6.65 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켜 용액중에 데스-마틴 페리오디난(3.38 g, 7.98 mmol)을 넣고 10℃에서 질소기체 보호하에 4시간 교반하여 반응하였다. 반응액에 각각 포화 아이티온산나트륨 용액(50 mL)과 포화탄산수소나트륨 용액(50 mL)을 넣어 반응을 켄칭하고, 에틸아세테이트(80 mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액(100 mL×2)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 얻은 조질의 생성물 화합물255-5를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.66(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.13-3.99(m, 2H), 2.95-2.83(m, 2H), 2.74-2.38(m, 1H), 1.90-1.87(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.46(m, 9H).
5단계
화합물255-5(1.12 g, 5.27 mmol)과 탄산칼륨(2.18 g, 15.8 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 디메틸(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.21 g, 6.32 mmol)를 넣고 20℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액(30 mL)을 넣어 반응을 켄칭한 후, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.7)로 분리정제하여 화합물255-6을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 3.72-3.68(m, 2H), 3.22-3.16(m, 2H), 2.62-2.56(m, 1H), 2.11(d, J=2.4 Hz, 1H), 1.82-1.77(m, 2H), 1.64-1.55(m, 2H), 1.46(s, 9H).
6단계
화합물255-6(558 mg, 2.67 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 15℃에서 염산(4M 메탄올 용액, 5 mL, 20.0 mmol)을 넣고 0.5시간 교반하고, 반응액을 감압농축하며, 얻은 조질의 생성물인 화합물255-7을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 3.36-3.31(m, 2H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.59(d, J=2.4 Hz, 1H), 2.09-2.03(m, 2H), 1.87-1.78(m, 2H).
7단계
화합물255-7(399 mg, 2.74 mmol), 화합물235-3(598 mg, 2.74 mmol) 및 트리에틸아민(832 mg, 8.22 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 무수 황산나트륨(1.17 g, 8.22 mmol)을 넣고, 반응계를 25℃에서 3시간 교반 한 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.45 g, 6.85 mmol)를 넣고, 반응계를 25℃에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물(20 mL)을 넣어 반응을 켄칭한 후, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하고, 유기층을 합병하고 포화 염화나트륨 용액(30 mL×1)으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.4)로 분리정제하여 화합물255-8을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.41-7.29(m, 5H), 5.18(s, 2H), 2.70(s, 2H), 2.64-2.59(m, 2H), 2.51-2.44(m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.13-2.08(m, 2H), 2.06-2.05(m, 1H), 2.03-1.98(m, 2H), 1.95-1.81(m, 2H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.59-1.50(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 312, 실측치312.
8단계
화합물255-8(350 mg, 1.12 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(466 mg, 3.37 mmol)과 아이오딘화동(42.8 mg, 0.225 mmol)을 넣어 반응계를 15℃에서 0.5시간 교반하였다. 화합물255-2(820 mg, 2.25 mmol)를 반응계에 넣고, 반응계를 15℃에서 다시 5.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액(10 mL)을 넣어 반응을 켄칭한 후, 에틸아세테이트(10 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합병하여 포화 염화나트륨 용액(10 mL×1)로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하였으며, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5：1 석유에테르/에틸아세테이트, Rf=0.2)로 분리정제하여 화합물255-9을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 640, 실측치640.
9단계
화합물255-9(320 mg, 0.500 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨(100 mg, 2.5 mmol)을 넣고, 물(5 mL)의 용액에 용해시켰다. 반응액을 60℃에서 12시간 교반하여 반응시켰다. 반응액을 감압농축하여 메탄올을 제거하고, 반응액에 물(20 mL)을 넣고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하고, 수층을 1M HCl로 pH=3으로 조절하였으며, 다시 에틸아세테이트(20 mL×4)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화식염수(50 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압농축하여 화합물255-10을 얻었다. MS-ESI 계산치[M+H]+ 550, 실측치550.
10단계
화합물255-10(340 mg, 0.585 mmol)을 무수 디클로로메탄(8 mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(4 mL)을 드롭하였다. 반응액을 0℃에서 질소기체 보호하에 2시간 교반하여 반응시켰으며, 감압농축하여 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(중성계)로 제조하여 화합물255를 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.33-7.29(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 6.08(s, 1H), 3.65-3.59(m, 6H), 3.27-3.15(m, 2H), 3.06-3.02(m, 1H), 2.60-2.54(m, 3H), 2.25-2.19(m, 6H), 2.15-1.94(m, 3H), 1.59-1.54(m, 1H), 1.40-1.35(m, 1H), 1.32-1.28(m, 2H), 1.26-1.22(m, 2H). MS-ESI 계산치[M+H]+ 450, 실측치450.
생물화학적 검출：
실험예1：효소 활성 평가
본 시험의 목적은 LSD1에 대한 시험화합물의 체외 억제활성을 검출하는 것이다. 본 시험에서 사용한 효소는 인간 유래의 LSD1이며, 표준기질은 히스톤H3(1-21)K4me2 펩타이드（10μM）이며, HCI-2509（SP2509）는 대조 화합물이며, 효소형광커풀링법을 통해 겨자무과산화효소(HPR)와 형광시약Amplex Red을 사용하여 LSD1과 FAD가 결합하여 탈메틸화 활성을 나타내어 H2O2를 형성하는 방법을 통해 시험화합물의 활성을 측정하였다. 10μM부터 시작하여 3배로 희석하고, 화합물과 대조 화합물HCI-2509의 10개 농도하에서의 IC50값을 측정하였다. 화합물을 기질에 넣어 반응을 개시하기 전에 먼저 효소와 30분간 사전 배양하였다. 형광검출기: EnVision，여기파장： Ex/Em=535/590 nM이다.
LSD1에 대한 화하물의 억제활성은 하기와 같이 분류한다: +는 IC50 ≤ 50 nM를 나타내고; ++는 IC50 > 50 nM 또한 ≤ 100 nM를 나타내며; +++는 IC50 > 100 nM 또한 ≤ 500 nM을 나타내며, 결과는 표 1에 표시한 바와 같다.
본 발명의 화합물이 체외 효소활성 선별시험 결과
화합물 번호 IC50(nM) 화합물 번호 IC50(nM)
실시예1 +++ 실시예149 +
실시예3 ++ 실시예149 ++
실시예4 + 실시예150 +++
실시예5 ++ 실시예150 +
실시예6 +++ 실시예151 +
실시예7 +++ 실시예152 +++
실시예8 ++ 실시예153 +++
실시예9 + 실시예154 +++
실시예10 + 실시예155 +
실시예11 + 실시예156 ++
실시예12 ++ 실시예157 ++
실시예13 + 실시예158 +
실시예14 +++ 실시예159 ++
실시예15 ++ 실시예160 +
실시예16 +++ 실시예161 +
실시예17 ++ 실시예162 +
실시예46 + 실시예163 +++
실시예47 ++ 실시예164 +
실시예48 + 실시예165 +++
실시예63 + 실시예167 +++
실시예64 + 실시예169 ++
실시예65 + 실시예170 +++
실시예66 + 실시예171 +
실시예69 + 실시예172 +
실시예70 + 실시예173 +++
실시예71 + 실시예174 +++
실시예72 + 실시예175 +++
실시예75 + 실시예177 +++
실시예76 ++ 실시예178 +++
실시예84 +++ 실시예181 +
실시예85 + 실시예182 +
실시예86 + 실시예183 +
실시예87 + 실시예184 +
실시예88 + 실시예185 +
실시예89 + 실시예186 +++
실시예90 + 실시예187 +
실시예91 + 실시예188 +
실시예92 + 실시예189 +
실시예93 + 실시예190 +
실시예94 + 실시예191 +
실시예95 + 실시예192 +
실시예97 + 실시예193 +
실시예98 ++ 실시예194 +++
실시예99 +++ 실시예195 +
실시예100 + 실시예198 +
실시예102 +++ 실시예199 ++
실시예103 +++ 실시예200 +++
실시예104 + 실시예202 ++
실시예105 ++ 실시예205 +++
실시예106 +++ 실시예206 +++
실시예107 +++ 실시예207 +
실시예108 +++ 실시예208 +
실시예109 + 실시예209 +
실시예110 + 실시예210 +
실시예112 +++ 실시예211 ++
실시예115 +++ 실시예212 +++
실시예116 + 실시예213 +
실시예117 + 실시예214 ++
실시예119 + 실시예215 +++
실시예121 + 실시예216 +++
실시예122 + 실시예217 +++
실시예123 + 실시예218 +++
실시예125 + 실시예219 +
실시예126 + 실시예220 ++
실시예127 + 실시예221 +++
실시예128 ++ 실시예225 +
실시예129 + 실시예226 +
실시예130 + 실시예227 +++
실시예131 + 실시예228 +++
실시예132 + 실시예230 +++
실시예134 +++ 실시예231 ++
실시예135 +++ 실시예232 ++
실시예136 + 실시예233 +++
실시예137 + 실시예235 +++
실시예138 ++ 실시예239 +
실시예139 ++ 실시예240 ++
실시예142 + 실시예241 +
실시예143 ++ 실시예242 +
실시예144 + 실시예243 +++
실시예145 + 실시예244 +
실시예146 + 실시예245 +
실시예147 + 실시예246 +
실시예148 + 실시예247 +
실시예149 + 실시예253 +++
실시예149 ++ HCI-2509 +
결론: LSD1에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성이 현저하다.
실험예2 : 세포증식 억제활성 평가:
실험목적: H1417세포 증식에 대한 시험화합물의 억제활성 검출.
실험재료: RPMI 1640 배지, 태아소 혈청, Promega CellTiter-Glo시약. .H1417세포계는 ATCC로부터 구매하였다. Envision 다중 레이블 분석기(PerkinElmer).
실험방법:웰당 30ml 세포 현탁액 중 1000개 세포가 되게 H1417세포를 흑색384웰 플레이트에 접종하였다. 시험화합물을 Epmotion으로 3배 희석으로부터 10개 농도를 하였으며, 즉, 10mmol로부터 0.5mmol까지 희석하였으며, 2개의 반복 웰을 설정하였다. 중간 플레이트에 198μl 배지를 넣은 후 다시 대응하는 위치에 2μl의 각 웰의 구배 희석 화합물을 중간 플레이트에 전이하고, 혼합한 후 20μl각 웰씩 세포 플레이트에 전이하였다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 10일 배양하였다. 세포 플레이트에 웰당 25μl의 Promega CellTiter-Glo시약을 넣고, 실온에서 10분간 배양하여 발광신호가 온정되게 하였다. PerkinElmer Envision 다중 레이블 분석기로 리딩하였다.
데이터 분석: 방정식(Max-Ratio)/(Max-Min)×100%을 이용하여 원시 데이터를 억제율로 변환시켰으며, IC50값은 4 파라미터 곡선 맞춤으로 얻었다.(XLFIT5의 205모델로 얻었음, iDBS)
H1417 세포 성장에 대한 시험 화합물의 억제활성은 하기와 같이 분류한다: + 는 IC50 ≤ 100 nM를 나타내며; ++는 IC50 > 100 nM 또한 ≤ 500 nM을 나타내며; +++는 IC50 > 500 nM 또한 ≤ 1000 nM을 나타낸다. 세포활성의 최고 억제백분비는 하기와 같이 분류한다: 100%≥A≥90%; 90%＞B≥70%; 70%＞C≥50%. 결과는 표 2에 표시한 바와 같다.
체외 세포증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성 선별 시험결과
화합물 번호 IC50(nM) 최고 억제백분비
（%）
실시예1 + A
실시예4 + C
실시예6 +++ C
실시예8 ++ C
실시예9 + B
실시예47 ++ C
실시예49 +++ A
실시예51 ++ B
실시예53 +++ A
실시예54 +++ C
실시예55 ++ B
실시예56 +++ C
실시예58 ++ B
실시예60 +++ C
실시예61 +++ C
실시예64 ++ A
실시예65 ++ A
실시예66 +++ A
실시예67 ++ C
실시예69 +++ C
실시예70 ++ A
실시예73 + B
실시예75 + C
실시예76 ++ C
실시예77 + B
실시예80 ++ C
실시예81 + C
실시예82 ++ C
실시예87 ++ C
실시예88 ++ C
실시예89 ++ C
실시예95 + C
실시예96 +++ C
실시예98 ++ C
실시예100 ++ C
실시예101 +++ C
실시예103 +++ C
실시예105 ++ B
실시예106 +++ C
실시예108 +++ B
실시예116 ++ B
실시예117 ++ B
실시예127 ++ C
실시예129 ++ C
실시예132 ++ C
실시예140 ++ A
실시예142 +++ B
실시예143 +++ C
실시예144 ++ A
실시예145 ++ B
실시예146 +++ A
실시예147 +++ A
실시예149 +++ C
실시예151 ++ A
실시예153 +++ A
실시예155 ++ A
실시예156 ++ B
실시예157 +++ B
실시예158 +++ A
실시예159 ++ A
실시예161 ++ B
실시예162 +++ A
실시예163 ++ B
실시예169 +++ C
실시예171 ++ C
실시예174 +++ C
실시예177 +++ C
실시예178 +++ B
실시예182 +++ A
실시예183 +++ A
실시예184 ++ A
실시예192 ++ C
실시예193 ++ C
실시예195 ++ C
실시예198 ++ C
실시예199 +++ B
실시예202 ++ B
실시예206 +++ C
실시예207 +++ C
실시예208 ++ B
실시예210 +++ C
실시예211 ++ C
실시예212 ++ C
실시예213 ++ C
실시예214 ++ B
실시예216 + A
실시예217 +++ C
실시예218 ++ B
실시예219 +++ A
실시예220 ++ B
실시예225 ++ A
실시예226 + A
실시예227 + C
실시예230 ++ C
실시예232 +++ B
실시예233 ++ B
실시예235 + B
실시예241 + B
실시예242 + A
실시예244 + B
실시예246 +++ A
실시예247 +++ A
결론: H1417 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제활성은 현저하다.
실험예3：화합물의 약동학 평가
실험목적: C57BL/6 마우스 체내에서의 시험화합물의 약동학
실험재료:
C57BL/6마우스(수컷, 7 내지 9주령, 상하이 slaccas)
실험조작: 표준방법으로 화합물의 정맥주사 및 경구투여 후 설치류 동물의 약동학 특징을 측정하였으며, 실험에서 후보화합물을 투명한 용액으로 제조하여, 마우스에게 1차 정맥주사 및 경구투여를 진행하였다. 정맥주사 및 경구투여 용제는 10%의 하이드록시프로필 β사이클로덱스트린 수용액 또는 생리식염수 용액이다. 이 프로젝트에서는 6마리 수컷 C57BL/6마우스를 사용하였으며, 3마리 마우스에게 정맥주사 투여를 하였으며, 투여량은 1 mg/kg이며, 0 h （투여 전） 및 투여 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, 24h의 혈장 샘플을 수집하고, 다른 3마리 마우스는 경구 위내 투여를 하였으며, 투여량은 2 mg/kg이고, 0 h （투여 전）과 투여 후 0.5，1，2，3，4，6，24 h의 혈장샘풀을 수집하였으며, 24시간 내의 전혈 샘플을 수집하여, 3000g에서 15분간 원심분리하여 상청액을 분리하여 혈장 샘플을 얻었으며, 4배 체적의 내부 표준물질을 포함한 아세토니트릴 용액을 넣어 단백질을 침전시키고, 원심분리하여 상청액을 취하고 동일한 체적의 물을 넣어서 다시 원심분리하여 상청액을 주입하여 LC-MS/MS 분석방법으로 혈중약물농도를 정량분석하여, 약동학 파라미터, 즉 최고농도(Cmax), 제거율(CL), 반감기(T1/2), 조직분포(Vdss), 혈중약물농도-시간곡선하 면적(AUC0-last), 생물 이용도(F)를 계산하였다.
실험결과는 표 3과 같다:
약동학 측정결과
실시예 최고 농도
Cmax(ng/mL)		 제거율
CL(mL/min/kg)		 조직분포
Vdss(L/kg)		 반감기
T1/2(IV, h)		 혈중약물농도-시간곡선하 면적
AUC0-last PO(nM.hr)		 생물 이용도
F(%)
64 1287 21.9 1.9 1.3 1877 44
65 2070 10.6 3.0 4.2 3383 49
66 2137 13.1 1.4 1.5 3509 57
144 25.3 92.0 28.5 4.5 170 21.5
145 11.9 108 81.8 11.7 65.4 9.1
167 5093 11.6 0.4 1.4 3509 48.1
169 763 43.4 0.5 1.0 329 20.6
177 3207 9.9 0.5 1.6 3862 51.5
210 815 37.7 2.6 2.7 1130 40.5
224 58.5 112 21.7 2.97 273 35.1
235 497 62.4 0.99 0.34 370 28
241 49.5 104 20.9 2.4 271 36.7
242 179 72.1 10.3 2.0 712 57.5
결론: 본 발명의 화합물은 양호한 경구투여 생물 이용도, 경구투여 노출량, 반감기 및 제거율 등양호한 약동학 성지을 가지고 있다.
실험예4 : hERG 칼륨이온 체널의 억제시험
실험목적: 자동패치클램프 방법으로hERG칼륨이온 채널에 대한 시험실시예의 영향을 측정하였다.
실험방법
4.1 세포배양
4.1.1 CHO-hERG세포를 175 cm2배지에서 배양하였으며, 세포밀도가 60 내지 80%에 달하면, 배지를 옮겨, 7 mL PBS（Phosphate Buffered Saline 인산염 완충액）로 한번 세척한 후, 3 mL 소화액을 넣어 소화시켰다.
4.1.2 소화 완료 후 7 mL 배지를 넣어 중화시킨 후, 원심분리하여 상청액을 흡입하여 제거하고, 다시 5 mL 배지를 넣어 현탁시켜 세포밀도가 2 내지 5×106/mL이 되게 한다.
4.2 용액 제조
[표 4.1] 세포내액과 외액의 조성성분
Figure pct01994
4.3 전기생리학 기록과정
단세포 기가실(giga-seal) 및 전세포모드 형성 과정에서 모두 Qpatch기기에 의해 자동으로 완성되며, 전세포 기록모드를 얻은 후, 세포를 -80mV에 고정시키고, +40mV로 5초간 탈분극 자극 전에 먼저 50ms의 -50mV 프리전압을 가한 후, 다시 -50mV의 재분극을 5초간 유지하며, 다시 -80mV로 돌아온다. 15초에 한번씩 상기 전압자극을 가하고, 2분 동안 기록한 후 세포외액에 대해 5분 동안 기록하였으며, 다시 투여과정을 시작하고, 화합물 농도를 최저 측정농도로부터 매 측정농도를 2.5분 동안 가하였다. 매 농도는 적어도 3개 세포(n≥3)를 측정하였다.
4.4 화합물 준비
4.4.1 20 mM의 화합물 모액을 세포외액으로 희석하고, 5 μL 20 mM의 화합물 모액을 취해 2495 μL 세포외액에 넣으며, 500배로 40 μM으로 희석한 후, 0.2% DMSO를 포함한 세포외액에서 순차적으로 3배 연속 희석을 진행하여 측정하려는 최종농도를 얻었다.
4.4.2 최고 측정농도는 40 μM이며, 순차적으로 각각 40, 13.33, 4.44, 1.48, 0.49, 0.16 μM인 합계 6개 농도이다.
4.5 데이터분석
실험데이터는 XLFit 소프트웨어로 분석을 진행하였다.
4.6 측정 결과
실시예 화합물 hERG IC50 값의 결과는 표4.2를 참조한다.
[표 4.2] 실시예 화합물 hERG IC50값의 결과
Figure pct01995
결론: hERG 칼륨이온 채널에 대해 본 발명의 화합물은 억제 작용이 없다.
실험예5 : 인간 소세포폐암 NCI-H1417 세포피하 이종이식 종양 CB-17 SCID 마우스 모델에 있어서 화합물의 생체내 약력학 연구
5.1 실험목적:
본 실험의 목적은 인간 소세포폐암NCI-H1417 세포피하 이종이식 종양 CB-17 SCID 마우스 모델에 있어서 본 발명의 부분 화합물의 생체내 약력학에 대해 연구하는 것이다.
5.2 실험동물:
종속: 마우스
품질계: CB-17 SCID마우스
주령 및 체중: 6 내지 8주령, 체중18 내지 23g
성별: 수컷
공급업자: 베이징 화푸강생물과학기술주식유한회사(Beijing huafukang shengwu keji gufen youxiangongsi)
5.3 실험방법과 단계
5.3.1 세포배양
인간 소세포폐암 NCI-H1417 세포체외 단층 배양이며, 배양조건은 RPMI-1640 배지（Sigma-aldrich, R0883）에 10% 태아 소혈청이 포함되며, 37℃ 5％CO2조건하에 배양하며, 세포 포화도가 80 내지 90%일 경우, 세포를 취하고 계수하여 접종하였다.
5.3.2 종양 세포 접종
0.2 mL 10×106개 NCI-H1417 세포를 피하접종을 통해 각 마우스의 우측 등에 접종시켰다（PBS : Matrigel=1:1）. 종양접종 21일 후, 평균 체적이 107 mm3에 달하면 조를 나뉘어 약물을 투여하였다.
5.3.3 시험물의 제조
실험용매는 10%의 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 용액이며, 제조방법은 100g의 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린을 1000mL의 광구병에 넣고, 800mL의 초순수를 넣고, 완전히 용해할때까지 밤을 샌 후, 1000 mL까지 맞췄다. 시험물을 용매로 용해시켜, 일정한 농도의 균일한 용액으로 제조하여 4℃에 보존하였다.
5.3.4 종양측정 및 실험지표
실험지표는 종양생장이 억제, 지연 또는 치유되는지를 고찰하는 지표이다. 매주마다 두번씩 버니어 캘리퍼를 사용하여 종양의 직경을 측정하였다. 종양 체적의 계산공식은 V = 0.5a × b 2이며, a 및 b는 각각 종양의 긴직경 및 짧은 직경이다.
화합물의 종양 치료효과는 TGI(%)로 평가한다, TGI(%)는 종양의 생장억제율을 나타낸다. TGI(%)의 계산: TGI(%)=[1-（모 처리군의 투여완료시의 종양평균체적－상기 처리군의 투여 개시시 종양 평균체적）/ (용매 대조군의 치료완료시 종양의 평균체적－용매대조군의 치료 개시시 종양의 평균체적)]×100%. 용매대조군: Vehicle(10% 하이드록시-β-시클로덱스트린 용액).
5.4 실험결과
[표 5.1] 인간 소세포폐암NCI-H1417 이종이식 종양 모델에 있어서 시험화합물의 종양억제 약학적 평가 （투여 34일 후 종양체적에 근거하여 계산）
Figure pct01996
[표 5.2] 인간 소세포폐암 NCI-H1417 이종이식 종양 모델에 있어서 시험화합물의 종양억제 약학적 평가 （투여 27일 후 종양체적에 근거하여 계산）
Figure pct01997
[표 5.3] 인간 소세포폐암 NCI-H1417 이종이식 종양 모델에 있어서 시험화합물의 종양억제 약학적 평가 （투여 28일 후 종양체적에 근거하여 계산）
Figure pct01998
결론: 인간 소세포폐암NCI-H1417 이종이식 종양 모델에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 종양억제효과를 가지고 있다.

Claims (28)

  1. 식（Ⅰ）으로 표시된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체:
    Figure pct01999

    식 중,
    f는 1 또는 2이며;
    r은 0, 1 또는 2이며;
    e는 0, 1 또는 2이며;
    p는 0 또는 1이며;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 1 또는 2이며;
    R1, R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1-3알킬기에서 선택되거나;
    혹은 R1과 R2는 함께 연결되어, 하나의 3 내지 6원 고리를 형성하며;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1-6알킬기, 페닐기, 5 내지 12원 헤테로아릴기, C3-7시클로알킬기 및 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
    R4는 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기에서 선택되며;
    R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: 페닐기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, C3-10시클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로시클로알킬기, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기-C(=O)- 및 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기-C1-3알킬기-에서 선택되며;
    R6은 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기에서 선택되며;
    L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된 -C1-6알킬기-, -5 내지 9원 헤테로아릴기-, -4 내지 8원 헤테로시클로알킬기-, -페닐기- 및 -C3-6시클로알킬기-에서 선택되며;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, NH2-C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: C1-6알킬기, C1-6헤테로알킬기, 페닐기-C1-6알킬기-, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 페닐기-C(=O)-, C3-6시클로알킬기-C(=O)-, C3-6시클로알킬기-C(=O)-NH-, C3-6시클로알킬기-NH-C(=O)- 및 C3-6시클로알킬기-C1-3알킬기-에서 선택되며;
    R'은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, COOH, C1-3알킬기, 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된: C1-3알킬기, C1-3알킬기-NH-, N,N-디(C1-3알킬기)-아미노기, C1-3알킬기-O-C(=O)-, C3-6시클로알킬기 및 C1-3알콕시기에서 선택되며;
    상기 5 내지 12원 헤테로아릴기, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬기, C1-6헤테로알킬기, 5 내지 10원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 5 내지 6원 헤테로시클로알킬기, 4 내지 10원 헤테로시클로알킬기 중 "헤테로"는 각각 독립적으로 -NH-, -S-, N, -O-, =O, -C(=O)-, -NH-C(=O)-, -O-C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-, -C(=O)-NH-에서 선택되며;
    상기 임의의 상황에서, 헤테로원자 또는 헤테로 원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R'은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3, N(CH3)2, COOH, -C(=O)-O-CH3, -O-CH3 및
    Figure pct02000
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, NH2-C(=O)-에서 선택되거나， 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, t-부틸, C1-6알콕시, 페닐기-C1-3알킬기-, 페닐기, 피리디닐기, 1,2,4-트리아졸릴기, 페닐기-C(=O)-, C1-3알킬기-C(=O)-, C1-3알킬기-NH-, 시클로프로필기-C(=O)-, C1-3알킬기-O-C(=O)-C1-3알킬기-, C1-3알킬기-O-C(=O)-, C1-3알킬기-S(=O)2-, 시클로프로필기-C(=O)-NH-, 시클로프로필기-NH-C(=O)-, C1-3알킬기-NH-C(=O)-, 시클로부틸기-CH2- 및 C1-3알킬기-C(=O)-NH-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  4. 제3항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, NH2-C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R'에 의해 치환된: Me, Et,
    Figure pct02001
    ,
    Figure pct02002
    ,
    Figure pct02003
    ,
    Figure pct02004
    ,
    Figure pct02005
    ,
    Figure pct02006
    ,
    Figure pct02007
    ,
    Figure pct02008
    ,
    Figure pct02009
    ,
    Figure pct02010
    ,
    Figure pct02011
    ,
    Figure pct02012
    ,
    Figure pct02013
    ,
    Figure pct02014
    ,
    Figure pct02015
    ,
    Figure pct02016
    ,
    Figure pct02017
    ,
    Figure pct02018
    ,
    Figure pct02019
    ,
    Figure pct02020
    ,
    Figure pct02021
    ,
    Figure pct02022
    및
    Figure pct02023
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  5. 제4항에 있어서,
    R은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me, Et, -CF3, CN, COOH,
    Figure pct02024
    ,
    Figure pct02025
    ,
    Figure pct02026
    ,
    Figure pct02027
    ,
    Figure pct02028
    ,
    Figure pct02029
    ,
    Figure pct02030
    ,
    Figure pct02031
    ,
    Figure pct02032
    ,
    Figure pct02033
    ,
    Figure pct02034
    ,
    Figure pct02035
    ,
    Figure pct02036
    ,
    Figure pct02037
    ,
    Figure pct02038
    ,
    Figure pct02039
    ,
    Figure pct02040
    ,
    Figure pct02041
    ,
    Figure pct02042
    ,
    Figure pct02043
    ,
    Figure pct02044
    ,
    Figure pct02045
    ,
    Figure pct02046
    ,
    Figure pct02047
    ,
    Figure pct02048
    ,
    Figure pct02049
    ,
    Figure pct02050
    ,
    Figure pct02051
    ,
    Figure pct02052
    ,
    Figure pct02053
    ,
    Figure pct02054
    ,
    Figure pct02055
    및
    Figure pct02056
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  6. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me 및 Et에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  7. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서,
    L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: -C1-3알킬기-, -페닐기-, -5 내지 6원 헤테로아릴기-, -5 내지 6원 헤테로시클로알킬기-및 -C3-6시클로알킬기-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  8. 제7항에 있어서,
    L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: -1,2,4-옥사디아졸릴기-, -메틸렌기-, -에틸기-, -1,3,4-옥사디아졸릴기-, -이소옥사졸릴기-, -옥사졸릴기-, -피페리디닐기-, -1,2,3-트리아졸릴기-, -시클로프로필기- 및 -페닐기-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  9. 제8항에 있어서,
    L은 -C(=O)-에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
    Figure pct02057
    ,
    Figure pct02058
    ,
    Figure pct02059
    ,
    Figure pct02060
    ,
    Figure pct02061
    ,
    Figure pct02062
    ,
    Figure pct02063
    ,
    Figure pct02064
    ,
    Figure pct02065
    및
    Figure pct02066
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  10. 제9항에 있어서,
    L은
    Figure pct02067
    ,
    Figure pct02068
    ,
    Figure pct02069
    ,
    Figure pct02070
    ,
    Figure pct02071
    ,
    Figure pct02072
    ,
    Figure pct02073
    ,
    Figure pct02074
    ,
    Figure pct02075
    ,
    Figure pct02076
    ,
    Figure pct02077
    및
    Figure pct02078
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  11. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서,
    R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: 페닐기, 피리디닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제티디닐기, 시클로헥실기, 시클로부틸기, 벤조[d][1,3]디옥소일기, 피페리디닐-2-케토기, 7-아자스피로[3.5]노닐기, 시클로헥실기-CH2-, 3a,7a-디히드로-1H-인돌일기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 3a,7a-디히드로벤조[d]티아졸릴기, 피리미디닐기, 시클로펜틸기, 스피로[3.3]헵틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴기, 2-아자스피로[3.5]노닐기, 피페리디닐기-C(=O)-, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리디닐기, 피페리디닐기-CH2-, 비시클로[1.1.1]펜틸기 및 피페라지닐기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  12. 제11항에 있어서,
    R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
    Figure pct02079
    ,
    Figure pct02080
    ,
    Figure pct02081
    ,
    Figure pct02082
    ,
    Figure pct02083
    ,
    Figure pct02084
    ,
    Figure pct02085
    ,
    Figure pct02086
    ,
    Figure pct02087
    ,
    Figure pct02088
    ,
    Figure pct02089
    ,
    Figure pct02090
    ,
    Figure pct02091
    ,
    Figure pct02092
    ,
    Figure pct02093
    ,
    Figure pct02094
    ,
    Figure pct02095
    ,
    Figure pct02096
    ,
    Figure pct02097
    ,
    Figure pct02098
    ,
    Figure pct02099
    ,
    Figure pct02100
    ,
    Figure pct02101
    ,
    Figure pct02102
    ,
    Figure pct02103
    ,
    Figure pct02104
    ,
    Figure pct02105
    ,
    Figure pct02106
    ,
    Figure pct02107
    ,
    Figure pct02108
    및
    Figure pct02109
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  13. 제12항에 있어서,
    R5는
    Figure pct02110
    ,
    Figure pct02111
    ,
    Figure pct02112
    ,
    Figure pct02113
    ,
    Figure pct02114
    ,
    Figure pct02115
    ,
    Figure pct02116
    ,
    Figure pct02117
    ,
    Figure pct02118
    ,
    Figure pct02119
    ,
    Figure pct02120
    ,
    Figure pct02121
    ,
    Figure pct02122
    ,
    Figure pct02123
    ,
    Figure pct02124
    ,
    Figure pct02125
    ,
    Figure pct02126
    ,
    Figure pct02127
    ,
    Figure pct02128
    ,
    Figure pct02129
    ,
    Figure pct02130
    ,
    Figure pct02131
    ,
    Figure pct02132
    ,
    Figure pct02133
    ,
    Figure pct02134
    ,
    Figure pct02135
    ,
    Figure pct02136
    ,
    Figure pct02137
    ,
    Figure pct02138
    ,
    Figure pct02139
    ,
    Figure pct02140
    ,
    Figure pct02141
    ,
    Figure pct02142
    ,
    Figure pct02143
    ,
    Figure pct02144
    ,
    Figure pct02145
    ,
    Figure pct02146
    ,
    Figure pct02147
    ,
    Figure pct02148
    ,
    Figure pct02149
    ,
    Figure pct02150
    ,
    Figure pct02151
    ,
    Figure pct02152
    ,
    Figure pct02153
    ,
    Figure pct02154
    ,
    Figure pct02155
    ,
    Figure pct02156
    ,
    Figure pct02157
    ,
    Figure pct02158
    ,
    Figure pct02159
    ,
    Figure pct02160
    ,
    Figure pct02161
    ,
    Figure pct02162
    ,
    Figure pct02163
    ,
    Figure pct02164
    ,
    Figure pct02165
    ,
    Figure pct02166
    ,
    Figure pct02167
    ,
    Figure pct02168
    ,
    Figure pct02169
    ,
    Figure pct02170
    ,
    Figure pct02171
    ,
    Figure pct02172
    ,
    Figure pct02173
    ,
    Figure pct02174
    ,
    Figure pct02175
    ,
    Figure pct02176
    ,
    Figure pct02177
    ,
    Figure pct02178
    ,
    Figure pct02179
    ,
    Figure pct02180
    ,
    Figure pct02181
    ,
    Figure pct02182
    ,
    Figure pct02183
    ,
    Figure pct02184
    ,
    Figure pct02185
    ,
    Figure pct02186
    ,
    Figure pct02187
    ,
    Figure pct02188
    ,
    Figure pct02189
    ,
    Figure pct02190
    ,
    Figure pct02191
    ,
    Figure pct02192
    ,
    Figure pct02193
    ,
    Figure pct02194
    ,
    Figure pct02195
    ,
    Figure pct02196
    ,
    Figure pct02197
    ,
    Figure pct02198
    ,
    Figure pct02199
    ,
    Figure pct02200
    ,
    Figure pct02201
    ,
    Figure pct02202
    ,
    Figure pct02203
    ,
    Figure pct02204
    ,
    Figure pct02205
    ,
    Figure pct02206
    ,
    Figure pct02207
    ,
    Figure pct02208
    및
    Figure pct02209
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  14. 제9항 또는 12항에 있어서,
    -L-R5는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된:
    Figure pct02210
    ,
    Figure pct02211
    ,
    Figure pct02212
    ,
    Figure pct02213
    ,
    Figure pct02214
    ,
    Figure pct02215
    ,
    Figure pct02216
    ,
    Figure pct02217
    ,
    Figure pct02218
    ,
    Figure pct02219
    ,
    Figure pct02220
    ,
    Figure pct02221
    ,
    Figure pct02222
    ,
    Figure pct02223
    ,
    Figure pct02224
    ,
    Figure pct02225
    ,
    Figure pct02226
    ,
    Figure pct02227
    ,
    Figure pct02228
    ,
    Figure pct02229
    ,
    Figure pct02230
    ,
    Figure pct02231
    ,
    Figure pct02232
    ,
    Figure pct02233
    ,
    Figure pct02234
    ,
    Figure pct02235
    ,
    Figure pct02236
    ,
    Figure pct02237
    ,
    Figure pct02238
    ,
    Figure pct02239
    ,
    Figure pct02240
    ,
    Figure pct02241
    ,
    Figure pct02242
    ,
    Figure pct02243
    ,
    Figure pct02244
    ,
    Figure pct02245
    ,
    Figure pct02246
    ,
    Figure pct02247
    ,
    Figure pct02248
    ,
    Figure pct02249
    ,
    Figure pct02250
    ,
    Figure pct02251
    ,
    Figure pct02252
    ,
    Figure pct02253
    ,
    Figure pct02254
    ,
    Figure pct02255
    ,
    Figure pct02256
    ,
    Figure pct02257
    ,
    Figure pct02258
    ,
    Figure pct02259
    및
    Figure pct02260
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  15. 제14항에 있어서,
    -L-R5는
    Figure pct02261
    ,
    Figure pct02262
    ,
    Figure pct02263
    ,
    Figure pct02264
    ,
    Figure pct02265
    ,
    Figure pct02266
    ,
    Figure pct02267
    ,
    Figure pct02268
    ,
    Figure pct02269
    ,
    Figure pct02270
    ,
    Figure pct02271
    ,
    Figure pct02272
    ,
    Figure pct02273
    ,
    Figure pct02274
    ,
    Figure pct02275
    ,
    Figure pct02276
    ,
    Figure pct02277
    ,
    Figure pct02278
    ,
    Figure pct02279
    ,
    Figure pct02280
    ,
    Figure pct02281
    ,
    Figure pct02282
    ,
    Figure pct02283
    ,
    Figure pct02284
    ,
    Figure pct02285
    ,
    Figure pct02286
    ,
    Figure pct02287
    ,
    Figure pct02288
    ,
    Figure pct02289
    ,
    Figure pct02290
    ,
    Figure pct02291
    ,
    Figure pct02292
    ,
    Figure pct02293
    ,
    Figure pct02294
    ,
    Figure pct02295
    ,
    Figure pct02296
    ,
    Figure pct02297
    ,
    Figure pct02298
    ,
    Figure pct02299
    ,
    Figure pct02300
    ,
    Figure pct02301
    ,
    Figure pct02302
    ,
    Figure pct02303
    ,
    Figure pct02304
    ,
    Figure pct02305
    ,
    Figure pct02306
    ,
    Figure pct02307
    ,
    Figure pct02308
    ,
    Figure pct02309
    ,
    Figure pct02310
    ,
    Figure pct02311
    ,
    Figure pct02312
    ,
    Figure pct02313
    ,
    Figure pct02314
    ,
    Figure pct02315
    ,
    Figure pct02316
    ,
    Figure pct02317
    ,
    Figure pct02318
    ,
    Figure pct02319
    ,
    Figure pct02320
    ,
    Figure pct02321
    ,
    Figure pct02322
    ,
    Figure pct02323
    ,
    Figure pct02324
    ,
    Figure pct02325
    ,
    Figure pct02326
    ,
    Figure pct02327
    ,
    Figure pct02328
    ,
    Figure pct02329
    ,
    Figure pct02330
    ,
    Figure pct02331
    ,
    Figure pct02332
    ,
    Figure pct02333
    ,
    Figure pct02334
    ,
    Figure pct02335
    ,
    Figure pct02336
    ,
    Figure pct02337
    ,
    Figure pct02338
    ,
    Figure pct02339
    ,
    Figure pct02340
    ,
    Figure pct02341
    ,
    Figure pct02342
    ,
    Figure pct02343
    ,
    Figure pct02344
    ,
    Figure pct02345
    ,
    Figure pct02346
    ,
    Figure pct02347
    ,
    Figure pct02348
    ,
    Figure pct02349
    ,
    Figure pct02350
    ,
    Figure pct02351
    ,
    Figure pct02352
    ,
    Figure pct02353
    ,
    Figure pct02354
    ,
    Figure pct02355
    ,
    Figure pct02356
    ,
    Figure pct02357
    ,
    Figure pct02358
    ,
    Figure pct02359
    ,
    Figure pct02360
    ,
    Figure pct02361
    ,
    Figure pct02362
    ,
    Figure pct02363
    ,
    Figure pct02364
    ,
    Figure pct02365
    ,
    Figure pct02366
    ,
    Figure pct02367
    ,
    Figure pct02368
    ,
    Figure pct02369
    ,
    Figure pct02370
    ,
    Figure pct02371
    ,
    Figure pct02372
    ,
    Figure pct02373
    ,
    Figure pct02374
    ,
    Figure pct02375
    ,
    Figure pct02376
    ,
    Figure pct02377
    ,
    Figure pct02378
    ,
    Figure pct02379
    ,
    Figure pct02380
    ,
    Figure pct02381
    ,
    Figure pct02382
    ,
    Figure pct02383
    ,
    Figure pct02384
    ,
    Figure pct02385
    및
    Figure pct02386
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  16. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1-3알킬기, 페닐기, 피롤리디닐기, 1H-이미다졸릴기, 1H-1,2,4-트리아졸릴기, 피리디닐기, 티아졸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 2H-테트라졸릴기, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸릴기, 이미다조[1,5-a]피리디닐기, 옥사졸릴기, 벤조[d]이소옥사졸릴기, 벤조[d]옥사졸릴기, 1,2,3,4-4H-2,7-나프티리디닐기(naphthyridinyl), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제피닐기, 아제티디닐기, 이소인돌릴기, 피페리디닐기, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐기, 2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐기, 벤조이소옥사졸릴기, 5,6,7,8-테트라히드로피리도피리미디닐기, 3a,7a-디히드로벤조[d]티아졸릴기, 2,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴기, 1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸릴기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴기, 1,4-디아제피닐기, 시클로헥실기 및 1,2,4-옥사디아졸릴기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  17. 제16항에 있어서,
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, -CONH2, -L-R5에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: Me, Et,
    Figure pct02387
    ,
    Figure pct02388
    ,
    Figure pct02389
    ,
    Figure pct02390
    ,
    Figure pct02391
    ,
    Figure pct02392
    ,
    Figure pct02393
    ,
    Figure pct02394
    ,
    Figure pct02395
    ,
    Figure pct02396
    ,
    Figure pct02397
    ,
    Figure pct02398
    ,
    Figure pct02399
    ,
    Figure pct02400
    ,
    Figure pct02401
    ,
    Figure pct02402
    ,
    Figure pct02403
    ,
    Figure pct02404
    ,
    Figure pct02405
    ,
    Figure pct02406
    ,
    Figure pct02407
    ,
    Figure pct02408
    ,
    Figure pct02409
    ,
    Figure pct02410
    ,
    Figure pct02411
    ,
    Figure pct02412
    ,
    Figure pct02413
    ,
    Figure pct02414
    ,
    Figure pct02415
    ,
    Figure pct02416
    ,
    Figure pct02417
    ,
    Figure pct02418
    ,
    Figure pct02419
    ,
    Figure pct02420
    ,
    Figure pct02421
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  18. 제15항 또는 17항에 있어서,
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, -COOH, Me, Et,
    Figure pct02422
    ,
    Figure pct02423
    ,
    Figure pct02424
    ,
    Figure pct02425
    ,
    Figure pct02426
    ,
    Figure pct02427
    ,
    Figure pct02428
    ,
    Figure pct02429
    ,
    Figure pct02430
    ,
    Figure pct02431
    ,
    Figure pct02432
    ,
    Figure pct02433
    ,
    Figure pct02434
    ,
    Figure pct02435
    ,
    Figure pct02436
    ,
    Figure pct02437
    ,
    Figure pct02438
    ,
    Figure pct02439
    ,
    Figure pct02440
    ,
    Figure pct02441
    ,
    Figure pct02442
    ,
    Figure pct02443
    ,
    Figure pct02444
    ,
    Figure pct02445
    ,
    Figure pct02446
    ,
    Figure pct02447
    ,
    Figure pct02448
    ,
    Figure pct02449
    ,
    Figure pct02450
    ,
    Figure pct02451
    ,
    Figure pct02452
    ,
    Figure pct02453
    ,
    Figure pct02454
    ,
    Figure pct02455
    ,
    Figure pct02456
    ,
    Figure pct02457
    ,
    Figure pct02458
    ,
    Figure pct02459
    ,
    Figure pct02460
    ,
    Figure pct02461
    ,
    Figure pct02462
    ,
    Figure pct02463
    ,
    Figure pct02464
    ,
    Figure pct02465
    ,
    Figure pct02466
    ,
    Figure pct02467
    ,
    Figure pct02468
    ,
    Figure pct02469
    ,
    Figure pct02470
    ,
    Figure pct02471
    ,
    Figure pct02472
    ,
    Figure pct02473
    ,
    Figure pct02474
    ,
    Figure pct02475
    ,
    Figure pct02476
    ,
    Figure pct02477
    ,
    Figure pct02478
    ,
    Figure pct02479
    ,
    Figure pct02480
    ,
    Figure pct02481
    ,
    Figure pct02482
    ,
    Figure pct02483
    ,
    Figure pct02484
    ,
    Figure pct02485
    ,
    Figure pct02486
    ,
    Figure pct02487
    ,
    Figure pct02488
    ,
    Figure pct02489
    ,
    Figure pct02490
    ,
    Figure pct02491
    ,
    Figure pct02492
    ,
    Figure pct02493
    ,
    Figure pct02494
    ,
    Figure pct02495
    ,
    Figure pct02496
    ,
    Figure pct02497
    ,
    Figure pct02498
    ,
    Figure pct02499
    ,
    Figure pct02500
    ,
    Figure pct02501
    ,
    Figure pct02502
    ,
    Figure pct02503
    ,
    Figure pct02504
    ,
    Figure pct02505
    ,
    Figure pct02506
    ,
    Figure pct02507
    ,
    Figure pct02508
    ,
    Figure pct02509
    ,
    Figure pct02510
    ,
    Figure pct02511
    ,
    Figure pct02512
    ,
    Figure pct02513
    ,
    Figure pct02514
    ,
    Figure pct02515
    ,
    Figure pct02516
    ,
    Figure pct02517
    ,
    Figure pct02518
    ,
    Figure pct02519
    ,
    Figure pct02520
    ,
    Figure pct02521
    ,
    Figure pct02522
    ,
    Figure pct02523
    ,
    Figure pct02524
    ,
    Figure pct02525
    ,
    Figure pct02526
    ,
    Figure pct02527
    ,
    Figure pct02528
    ,
    Figure pct02529
    ,
    Figure pct02530
    ,
    Figure pct02531
    ,
    Figure pct02532
    ,
    Figure pct02533
    ,
    Figure pct02534
    ,
    Figure pct02535
    ,
    Figure pct02536
    ,
    Figure pct02537
    ,
    Figure pct02538
    ,
    Figure pct02539
    ,
    Figure pct02540
    ,
    Figure pct02541
    ,
    Figure pct02542
    ,
    Figure pct02543
    ,
    Figure pct02544
    ,
    Figure pct02545
    ,
    Figure pct02546
    ,
    Figure pct02547
    ,
    Figure pct02548
    ,
    Figure pct02549
    ,
    Figure pct02550
    ,
    Figure pct02551
    ,
    Figure pct02552
    ,
    Figure pct02553
    ,
    Figure pct02554
    ,
    Figure pct02555
    ,
    Figure pct02556
    ,
    Figure pct02557
    ,
    Figure pct02558
    ,
    Figure pct02559
    ,
    Figure pct02560
    ,
    Figure pct02561
    ,
    Figure pct02562
    ,
    Figure pct02563
    ,
    Figure pct02564
    ,
    Figure pct02565
    ,
    Figure pct02566
    ,
    Figure pct02567
    ,
    Figure pct02568
    ,
    Figure pct02569
    ,
    Figure pct02570
    ,
    Figure pct02571
    ,
    Figure pct02572
    ,
    Figure pct02573
    ,
    Figure pct02574
    ,
    Figure pct02575
    ,
    Figure pct02576
    ,
    Figure pct02577
    ,
    Figure pct02578
    ,
    Figure pct02579
    ,
    Figure pct02580
    ,
    Figure pct02581
    ,
    Figure pct02582
    ,
    Figure pct02583
    ,
    Figure pct02584
    ,
    Figure pct02585
    ,
    Figure pct02586
    ,
    Figure pct02587
    ,
    Figure pct02588
    ,
    Figure pct02589
    ,
    Figure pct02590
    ,
    Figure pct02591
    ,
    Figure pct02592
    ,
    Figure pct02593
    ,
    Figure pct02594
    ,
    Figure pct02595
    ,
    Figure pct02596
    ,
    Figure pct02597
    ,
    Figure pct02598
    ,
    Figure pct02599
    ,
    Figure pct02600
    ,
    Figure pct02601
    ,
    Figure pct02602
    ,
    Figure pct02603
    ,
    Figure pct02604
    ,
    Figure pct02605
    ,
    Figure pct02606
    ,
    Figure pct02607
    ,
    Figure pct02608
    ,
    Figure pct02609
    ,
    Figure pct02610
    ,
    Figure pct02611
    ,
    Figure pct02612
    ,
    Figure pct02613
    ,
    Figure pct02614
    ,
    Figure pct02615
    ,
    Figure pct02616
    ,
    Figure pct02617
    ,
    Figure pct02618
    ,
    Figure pct02619
    ,
    Figure pct02620
    ,
    Figure pct02621
    ,
    Figure pct02622
    ,
    Figure pct02623
    ,
    Figure pct02624
    ,
    Figure pct02625
    ,
    Figure pct02626
    ,
    Figure pct02627
    및
    Figure pct02628
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  19. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서,
    R4는 H에서 선택되거나, 또는 임의로 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1-3알킬기 및 C1-4알킬기-O-C(=O)- 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  20. 제19항에 있어서,
    R4는 H, Me, Et 및
    Figure pct02629
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  21. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 H에서 선택되거나, 또는 임의의 1, 2 또는 3개의 R에 의해 치환된: C1-3알킬기 및 C1-4알킬기-O-C(=O)- 에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  22. 제21항에 있어서,
    R6은 H, Me, Et 및
    Figure pct02630
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  23. 제1 내지 5항의 어느 한 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct02631
    는
    Figure pct02632
    ,
    Figure pct02633
    ,
    Figure pct02634
    ,
    Figure pct02635
    및
    Figure pct02636
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  24. 제23항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct02637
    는
    Figure pct02638
    ,
    Figure pct02639
    ,
    Figure pct02640
    ,
    Figure pct02641
    ,
    Figure pct02642
    ,
    Figure pct02643
    및
    Figure pct02644
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  25. 제1 내지 5, 6, 11 내지 13항의 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct02645
    에서 선택되며，
    식 중,
    e, f, m 및 n은 청구항1에 정의된 바와 같으며;
    R은 청구항1, 3 내지 5의 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
    R은 청구항1, 11 내지 13의 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
    q1, q2는 각각 독립적으로 1 또는 2에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  26. Figure pct02646

    Figure pct02647

    Figure pct02648

    Figure pct02649

    Figure pct02650

    Figure pct02651

    Figure pct02652

    Figure pct02653

    Figure pct02654

    Figure pct02655

    Figure pct02656
    Figure pct02657
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 호변이성질체.
  27. 활성성분인 치료유효량의 청구항1 내지 26항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 일종의 약물 조성물.
  28. LSD1관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서, 청구항1 내지 26의 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 청구항27의 조성물의 용도.
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