CN111454252B - 含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-tcp衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-tcp衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含芳环/芳杂环‑三氮唑‑亚甲基‑TCP衍生物，具有通式Ⅰ所述结构：

Description

含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
随着生活水平的提高，癌症正成为影响人类健康的严重疾病，会摧毁家庭并且给社会带来沉重负担。由于癌细胞具有无限分裂和转移的特点，使得癌症成为影响人类生命和健康的主要疾病之一。因此，设计和研究新型抗癌药物，研制出效果好、副作用小的抗癌药物，具有紧迫性和必要性。2004年，施杨博士课题组发现组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1)，这是最早发现的组蛋白去甲基化酶。这一重大发现，证实了组蛋白甲基化是一个可逆反应。此后，人们开始深入广泛地研究组蛋白甲基转移酶。在过去的十几年中，LSD1已经逐渐成为了研究热点，据报道，LSD1在多种肿瘤中过表达，包括胃癌，食管癌，乳腺癌，肺癌，结肠癌，前列腺癌和膀胱癌。越来越多的证据表明，LSD1的表达和活性与癌症的发展和胚胎的发育直接相关。因此，LSD1抑制剂的开发是癌症治疗中非常有效的一种方式。LSD1属于胺氧化酶家族成员，与MAO是同源蛋白并具有相似的作用机制，基于LSD1在肿瘤及其他多种疾病当中所起到的重要作用，研究开发高效低毒、具有好的药代动力学参数的LSD1抑制剂来靶向沉默LSD1的表达并抑制肿瘤的生长和转移，已经成为治疗癌症的新途径。
喹啉和香豆素在自然界中广泛存在，具有多种生物活性，是药物设计中常用的药效基团，其衍生物的抗癌潜力已在各种癌细胞株上得到证实。1，2，3-三氮唑是含有三个氮原子的五元杂环有机物，其衍生物具有抗癌，抗菌，抗病毒等广泛生物学活性，在药物设计与合成中应用前景广阔。本课题组于2018年申请(申请号201810077674.X)公开了一种1，4-二取代1，2，3-三氮唑核苷类似物，将香豆素或喹啉与三氮唑相连，但该类似物对LSD1没有抑制作用(IC50＞10000nM)，将香豆素或喹啉等芳环或芳杂环与1，2，3-三氮唑相连，改变与亚甲基相连的基团，得到一类对LSD1具有抑制作用的化合物，该类化合物未见报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物，对LSD1具有显著的生物抑制活性，可作为抗肿瘤药物的先导化合物。
本发明的目的之二在于提供一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，副产物较少。
本发明的目的之三在于提供一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的应用。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物，具有通式Ⅰ所述结构：
Figure BDA0002489706110000021
所述通式中R1为
Figure BDA0002489706110000022
Figure BDA0002489706110000031
Figure BDA0002489706110000032
中的任意一种；
所述R2为氢原子或氟原子中的一种。
进一步地，所述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物选自以下化合物：
(1)化合物6b：R1为
Figure BDA0002489706110000033
R2为氢原子；
(2)化合物6e：R1为
Figure BDA0002489706110000034
R2为氢原子；
(3)化合物7b：R1为
Figure BDA0002489706110000035
R2为氟原子；
(4)化合物7c：R1为
Figure BDA0002489706110000036
R2为氟原子；
(5)化合物7e：R1为
Figure BDA0002489706110000037
R2为氟原子；
(6)化合物7f：R1为
Figure BDA0002489706110000038
R2为氟原子；
(7)化合物7g：R1为
Figure BDA0002489706110000039
R2为氟原子；
(8)化合物7i：R1为
Figure BDA00024897061100000310
R2为氟原子；
(9)化合物7k：R1为
Figure BDA0002489706110000041
R2为氟原子。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
上述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002489706110000042
(1)化合物5a或5b的合成：将化合物4a或4b溶于乙腈，加入碱、溴丙炔，室温搅拌，反应结束，经后处理得化合物5a或5b；
(2)化合物2b-d的合成：取化合物1b、1c或1d中的一种于圆底烧瓶中，加入三氯氧磷，搅拌回流，反应结束，经后处理得化合物2b、2c或2d中的一种；
(3)化合物3a-f的合成：将化合物2a、2b、2c、2d、2e或2f中的一种溶于N，N-二甲基甲酰胺，再加入叠氮化钠，TLC监测反应结束，经后处理得化合物3a、3b、3c、3d、3e或3f中的一种；
(4)化合物3g-k的合成：冰浴条件下将化合物2g、2h、2i、2j、2k中的一种加入盐酸溶液中，随后向其中滴加NaNO2溶液，之后再滴加NaN3溶液，室温搅拌反应，反应结束，经后处理得化合物3g、3h、3i、3j、或3k中的一种；
(5)化合物6a-k或7a-k的合成：取化合物5a或5b与化合物3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j或3k中的一种溶于水与四氢呋喃的混合溶液，加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温搅拌反应，TLC监测，反应结束，经后处理得芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物6a-k或7a-k。
进一步地，所述步骤(1)中5a的合成中碱为三乙胺，5b的合成中碱为碳酸钾。
步骤(1)中4a((1R，2S)-苯基环丙胺)或4b(1R，2S)-二氟苯基环丙胺)与三乙胺或碳酸钾摩尔比为1:1；4a或4b与溴丙炔的摩尔比为1：1；每克游离胺使用乙腈20-30mL；
步骤(2)中1b、1c或1d与三氯氧磷摩尔比为1:5-8；
步骤(3)中2a、2b、2c、2d、2e或2f与叠氮钠的摩尔比为1:1.5，每克2a、2b、2c、2d、2e或2f化合物使用N，N-二甲基甲酰胺10-20mL；
步骤(4)中3g、3h、3i、3j、3k或3l与亚硝酸钠、叠氮钠的摩尔比分别为1:1.5和1:4，每克3g、3h、3i、3j、3k或3l用10mL盐酸溶解；
步骤(5)中5a或5b与3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j、3k或3l的摩尔比为1：1，5a或5b与五水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：0.05和1：0.2，四氢呋喃与水体积比为1：0.8-1，每克5a或5b化合物使用四氢呋喃与水混合液60-75mL。
所述步骤(1)的后处理过程包括浓缩、萃取、有机相干燥、柱层析；所述步骤(2)(3)的后处理过程包括加水淬灭、萃取、有机相干燥、柱层析；所述步骤(4)(5)的后处理过程包括萃取、有机相干燥、浓缩、柱层析。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
上述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物在制备抑制LSD1药物中的应用。
进一步地，上述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述抗肿瘤药物为预防或治疗胃癌、乳腺癌、前列腺癌药物。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：本发明提供一种含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物，对LSD1具有显著的生物抑制活性，可用于制备抑制LSD1药物，丰富了TCP衍生物的种类，为研发新型的LSD1抑制剂奠定了基础。尤其可用于制备抗肿瘤药物，对胃癌细胞株(MGC-803、SGC-7901)，乳腺癌细胞株(MCF-7)，前列腺癌细胞株(PC-3)等多种肿瘤细胞株具有一定程度的抑制作用，表现出抗肿瘤活性，为抗癌药物提供了先导化合物结构，具有较好的应用前景。
本发明还提供了上述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的制备方法，以(1R，2S)-苯基环丙胺或(1R，2S)-3，4-二氟苯基环丙胺为原料，经上炔、环加成反应制得，制备方法简单，反应条件温和，副产物较少，反应收率高，便于批量化生产和商业化应用。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000071
R2为氢原子，即化合物6b(1R，2S)-2-苯基-N-((1-(7-甲氧基香豆素-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，过程如下：
(1)化合物5a(1R，2S)-2-苯基-N-炔丙基环丙基-1-胺)的合成：在氩气氛围下取化合物4a反式苯基环丙胺游离态(2.0g，15mmol)于100mL史莱克瓶中，加入三乙胺(2.07g，15mmol)，乙腈45mL，溴丙炔(1.17mL，15mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后浓缩，二氯甲烷(70mL×3)萃取，硫酸钠干燥，中性氧化铝柱层析分离得淡黄色液体5a(1.54g，9mmol)，产率55％。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.25(t，J＝7.4Hz，2H)，7.15(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(d，J＝7.7Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.60(m，1H)，2.22(s，1H)，1.97(m，1H)，1.91(s，1H)，1.09(m，1H)，0.98(m，1H)。13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ142.0，128.3，126.1，125.7，82.4，71.3，40.2，37.8，25.1，16.9。
(2)化合物2b(4-氯-7-甲氧基香豆素)的合成：取化合物1b(3.0g，15.6mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入三氯氧磷12mL，110℃加热回流2h，TLC监测反应完毕后，待体系恢复至室温，将体系慢慢滴加到冰水中，滴加完毕，用二氯甲烷(70mL×3)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×3)洗，最后用饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得淡黄色液体2b(2.0g，9.5mmol)，产率60％。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.90(s，3H)。13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ163.9，159.5，154.8，149.8，126.6，113.0，112.0，111.6，100.8，56.0。
(3)化合物3b(4-叠氮基-7-甲氧基香豆素)的合成：取化合物2b(1.1g，5mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺15mL，叠氮钠(488mg，7.5mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应完毕后，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体3b(1.2g，3.1mmol)，产率60％。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.9Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.96(s，1H)，3.88(s，3H)。13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ163.9，161.1，155.6，153.6，124.5，112.6，108.3，100.7，97.1，55.9。
(4)化合物6b(1R，2S)-2-苯基-N-((1-(7-甲氧基香豆素-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5a(171mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3b(217mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体6b(237mg，0.6mmol)，产率61％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.84(s，1H)，7.82(d，1H，J＝4.0)，7.25(m，2H)，7.16(m，1H)，7.02(m，2H)，6.90(m，2H)，6.26(s，1H)，4.15(s，2H)，3.91(s，3H)，2.54(s，1H)，2.45(m，1H)，1.97(m，1H)，1.17(m，1H)，1.04(m，1H)。13C NMR(101MHz，Chloroform-d)δ164.0，160.3，156.4，147.3，146.9，141.8，128.4，127.0，125.8，122.7，113.3，107.6，105.7，101.3,56.0，44.0，41.1，25.2，17.1。
实施例2
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000091
R2为氢原子，即化合物6e(1R,2S)-2-苯基-N-((1-(7-甲氧基喹啉-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，过程如下：
(1)化合物5a的合成过程和实施例1相同。
(2)化合物3e(4-叠氮-7-甲氧基喹啉)的合成：取化合物2e(0.97g，5mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺15mL，叠氮钠(488mg，7.5mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应完毕后，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，硫酸钠干燥，浓缩得粗产物3e。
(3)化合物6e(1R，2S)-2-苯基-N-((1-(7-甲氧基喹啉-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5a(171mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3e(200mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体6e(237mg，0.64mmol)，产率64％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝4.7Hz,1H,Ar-H),7.90(s,1H,-C＝CH-),7.85(d,J＝9.3Hz,1H,Ar-H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),7.29–7.27(m,1H,Ar-H),7.26-7.21(m,3H,Ar-H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.04(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),4.20(s,2H,-NH-CH 2-),3.99(s,3H,OCH3),2.51(m,1H,-NH-CH-),2.04(m,1H,NH-CH-CH-),1.21(m,1H,NH-CH-CH 2-),1.06(m,1H,NH-CH-CH 2-)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.4,151.9,150.6,147.2,142.0,140.9,128.3,125.8,125.6,124.1,123.5,121.7,117.2,113.9,107.9,55.7,44.2,41.2,25.3,17.2。
实施例3
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000101
R2为氟原子，即化合物7b(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(7-甲氧基香豆素-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，制备过程如下：
(1)化合物5b(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)-N-(炔丙基)环丙基-1-胺的合成：在氩气氛围下取化合物4b(1R，2S)-3，4-二氟苯基环丙胺游离态(2.5g，15mmol)于100mL史莱克瓶中，加入碳酸钾(2.07g，15mmol)，乙腈45mL，溴丙炔(1.17mL，15mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后，浓缩，用二氯甲烷(70mL×3)萃取，硫酸钠干燥，中性氧化铝柱层析分离得淡黄色液体5b(1.6g，7.7mmol)，产率53％。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.02(m，1H)，6.84(m，1H)，6.79(m，1H)，3.49(d，J＝2.3Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.24(t，J＝2.4Hz，1H)，1.93(m，1H)，1.88(s，1H)，1.10(m，1H)，0.93(m，1H)。13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ150.2(dd，J F-C＝239.1，12.8Hz)，148.6(dd，J F-C＝233.0，8.4Hz)，139.0(dd，J＝5.9，3.7Hz)，122.1(dd，J＝6.0，3.4Hz)，116.9(d，J＝17.2Hz)，114.9(d，J＝17.4Hz)，82.1，71.5，40.1，37.8，24.4，16.9。
(2)化合物2b的合成过程同实施例1。
(3)化合物3b的合成过程同实施例1。
(4)化合物7b(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(7-甲氧基香豆素-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5b(171mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3b(217mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体7b(256mg，0.6mmol)，产率63％。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.87(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.9Hz)，7.02(dd，1H，J＝18.6，8.5Hz)，6.93-6.88(m，2H)，6.82-6.74(m，2H)，6.32(s，1H)，4.14(s，2H)，3.92(s，3H)，2.43(m，1H)，2.25(s，1H)，1.94(m，1H)，1.17(m，1H)，0.98(m，1H)。13C NMR(101MHz，Chloroform-d)δ164.1，160.3，156.4，150.6(dd，J F-C＝163.4，12.9)，148.2(dd，J F-C＝161.3，12.8Hz)，147.5，146.9，139.0，126.9，122.5，121.8，117.0(d，J F-C＝17.4)，114.6(d，J F-C＝17.5)，113.3，107.5，105.8，101.4，56.0，44.0，41.1，24.7，17.2。
实施例4
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000111
R2为氟原子，即化合物7c(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(喹啉-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，过程如下：
(1)化合物5b的合成过程同实施例3。
(2)化合物2c(4-氯喹啉)的合成：取1c(2.26g,15.6mmol)于50ml圆底烧瓶中，加入三氯氧磷12ml，110℃加热回流2h。TLC监测反应完毕后，待体系恢复至室温，将体系慢慢滴加到冰水中，滴加完毕，用二氯甲烷(70ml×3)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10ml×3)洗，再用饱和氯化钠溶液(10ml×3)洗，柱层析分离得白色固体4-氯喹啉2c(2.0g,12.2mmol)，产率78％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.50(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ149.9,149.2,142.7,130.4,129.9,127.6,126.5,124.2,121.3。
(3)化合物3c(4-叠氮基喹啉)的合成：化合物3c(4-叠氮基喹啉)的合成：取化合物2c(820mg，5mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺15mL，叠氮钠(488mg，7.5mmol)，室温搅拌8h，TLC监测反应完毕后，用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体3c(0.79g，4.6mmol)，产率93％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.96–8.92(m,1H,2-H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H,4-H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H,8-H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H,7-H),7.40(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H,6-H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H,3-H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.3,148.8,136.6,131.1,129.1,125.9,121.8,121.0,114.3。
(4)化合物7c(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(喹啉-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5b(207mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3c(170mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体7c(241mg，0.6mmol)，产率64％。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ9.06(d，J＝4.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.01(q，J＝18.0，8.9Hz，1H)，6.85-6.73(m，2H)，4.18(s，2H)，2.46(m，1H)，2.38(s，1H)，1.97(m，1H,)，1.19(m，1H)，0.99(m，1H)。13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ150.25(dd，J＝244.6，12.1Hz)，150.2，149.8，148.6(dd，J＝238.0，7.5Hz)，147.1，140.9(s)，139.0(dd，J＝5.8，3.7Hz)，130.7，130.1，128.4，123.6，122.7，122.2，121.9，117.0(d，J＝17.0Hz)，116.1，114.6(d，J＝17.4Hz)，44.1，41.2，24.6，17.2。
实施例5
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000131
R2为氟原子，即化合物7e(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(7-甲氧基喹啉-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，过程如下：
(1)化合物5b的合成过程和实施例3相同。
(2)化合物3e的合成过程和实施例2相同。
(3)化合物7e(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(7-甲氧基喹啉-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5b(207mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3e(200mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体7e(265mg，0.65mmol)，产率65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.96(d,J＝4.7Hz,1H，Ar-H),7.92(s,1H，-C＝CH-),7.85(d,J＝9.3Hz,1H，Ar-H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),7.32(d,J＝4.7Hz,1H,Ar-H),7.29-7.26(m,1H,Ar-H),7.01(m,1H,Ar-H),6.82(m,1H,Ar-H),6.79-6.74(m,1H,Ar-H),4.19(s,2H,CH2),4.00(s,3H,OCH3),2.55-2.44(m,1H,NH-CH-),2.02(m,1H,NH-CH-CH-),1.30-1.16(m,1H,NH-CH-CH 2-),1.00(m,1H,NH-CH-CH 2-)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.5,151.9,150.3(dd,J＝243.5,12.8Hz)150.6,148.6(dd,J＝237.2,8.5Hz),146.9(d,J＝3.8Hz),140.8,139.0,124.0,123.5,121.9(dd,J＝5.9,3.4Hz),121.7,117.1(d,J＝18.2Hz),116.9,114.6(d,J＝17.4Hz),113.9,107.9,55.7,44.1,41.1,24.6,17.1。
实施例6
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000141
R2为氟原子，即化合物7f(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(6-三氟甲基喹啉-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，过程如下：
(1)化合物5b的合成过程和实施例3相同。
(2)化合物3f(4-叠氮-6-三氟甲基喹啉)的合成：取化合物2f(1.16g,5mmol)于50ml圆底烧瓶中,加入N,N-二甲基甲酰胺15ml,叠氮钠(488mg,7.5mmol),室温搅拌8h。TLC监测反应完毕后,用乙酸乙酯(70ml×3)萃取,得3f粗产物。
(3)化合物7f(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(6-三氟甲基喹啉-4-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5b(207mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3f(238mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体7f(303mg,0.68mmol)，产率68％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),8.46-8.34(m,2H,Ar-H),8.01(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H,Ar-H),7.9(s,1H,-C＝CH-),7.5(d,J＝4.5Hz,1H,Ar-H),7.01(dd,J＝18.5,8.5Hz,1H,Ar-H),6.87-6.72(m,2H,Ar-H),4.20(s,2H,CH2),2.47(s,2H),1.97(m,J＝8.0Hz,1H,NH-CH-CH-),1.23-1.17(m,1H,NH-CH-CH 2-),1.00(m,J＝6.1Hz,1H,NH-CH-CH 2-)。
实施例7
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000151
R2是氟原子，即化合物7g(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，过程如下：
(1)化合物5b的合成同实施例3。
(2)化合物3g(4-甲氧基苯基叠氮)的合成:取化合物4-甲氧基苯胺(2g)(615mg,5mmol)于50ml圆底烧瓶中,于0℃滴加6M HCl水溶液5ml,恢复至室温反应30min。再于0℃条件下向上述体系滴加0.6M NaNO2水溶液7.14ml,恢复至室温反应30min。最后于室温条件下向上述体系滴加0.8M NaN3水溶液14.29ml,室温搅拌1h。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,硫酸钠干燥,浓缩得淡黄色液体3g(648mg，4.35mmol)。产率87％；1H NMR(600MHz,CDCl3)6.95(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),3.79(s,3H,OCH3)；13CNMR(151MHz,CDCl3)δ157.0,132.4,120.0,115.2,55.6。
(3)化合物7g(1R，2S)-2-苯基-N-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5b(207mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3g(149mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体7g(235mg，0.66mmol)，产率66％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H,Ar-H),7.58(d,2H,J＝8.9Hz,Ar-H),7.01-6.98(m,3H,Ar-H),6.77(m,1H,Ar-H),6.72(m,1H,Ar-H),4.06(s,2H,NH-CH 2-),3.85(s,3H,-OCH3),2.51(s,1H,NH),2.40(m,1H,NH-CH-),1.90(m,1H,NH-CH-CH-),1.15(m,1H,NH-CH-CH 2-),0.94(m,1H,NH-CH-CH 2-)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ159.79,149.3(JF-C＝492.4，12.7Hz),149.3,146.92,139.21,130.53,122.07,121.85,120.06,116.92,116.81,114.78,114.64,114.53,55.61,44.12,41.13,24.58,17.09。
实施例8
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000161
R2是氟原子，即化合物7i(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(2,5-二甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，过程如下：
(1)化合物5b的合成同实施例3。
(2)化合物3i(2，5-二甲氧基苯基叠氮)的合成：取化合物2，5-二甲氧基苯胺(2i)(765mg,5mmol)于50ml圆底烧瓶中,于0℃滴加6M HCl水溶液5ml,恢复至室温反应30min。再于0℃条件下向上述体系滴加0.6M NaNO2水溶液7.14ml,恢复至室温反应30min。最后于室温条件下向上述体系滴加0.8M NaN3水溶液14.29ml,室温搅拌1h。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,硫酸钠干燥,浓缩得淡黄色液体3i(752mg，4.20mmol)，产率84％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.80(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),6.56-6.62(m,2H,Ar-H),3.81(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ154.1,146.1,129.0,113.2,110.0,106.6,56.6,55.7。
(3)化合物7i(1R，2S)-2-苯基-N-((1-(2，5-二甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5b(207mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3i(179mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体7i(266mg，0.69mmol)，产率69％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H,-C＝CH-),7.41(d,J＝2.9Hz,1H,Ar-H),7.00(t,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),6.96(m,1H,Ar-H),6.81-6.71(m,2H,Ar-H),4.08(s,2H),3.82(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3),2.41(m,1H,NH-CH-),2.29(s,1H,NH),1.93(m,1H,NH-CH-CH-),1.16(m,1H,NH-CH-CH 2-),0.95(m,1H,NH-CH-CH 2-)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ153.9,150.2(dd,J＝247.5,12.8Hz),148.5(dd,J＝246.3,12.7Hz),145.8,144.9,139.24(dd,J＝5.7,3.7Hz),126.6,123.8,121.89(dd,J＝5.9,3.3Hz),116.85(d,J＝17.1Hz),115.6,114.6(d,J＝17.4Hz),113.7,110.3,56.5,56.0,44.2,41.0,24.6,17.1。
实施例9
制备通式Ⅰ所示：其中R1为
Figure BDA0002489706110000171
R2是氢原子，即化合物7k(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-N-((1-(喹啉-5-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺，过程如下：
(1)化合物5b的合成同实施例5。
(2)化合物3k(5-叠氮喹啉)的合成:取化合物5-氨基喹啉(2k)(720mg,5mmol)于50ml圆底烧瓶中,于0℃滴加6M HCl水溶液5ml,恢复至室温反应30min。再于0℃条件下向上述体系滴加0.6M NaNO2水溶液7.14ml,恢复至室温反应30min。最后于室温条件下向上述体系滴加0.8M NaN3水溶液14.29ml,室温搅拌1h，TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,硫酸钠干燥,浓缩，柱层析分离得淡黄色液体3k(791mg，4.65mmol)，产率89％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.96-8.92(m,1H,Ar-H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.40(m,1H,Ar-H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.3,148.8,136.6,131.1,129.1,125.9,121.8,121.0,114.3。
(3)化合物7k(1R，2S)-2-苯基-N-((1-(喹啉-5-基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)甲基)环丙基-1-胺的合成：取化合物5b(207mg，1mmol)于25mL史莱克管中，加入3k(170mg，1mmol)，五水硫酸铜(12.5mg，0.05mmol)，抗坏血酸钠(39.6mg，0.2mmol)，四氢呋喃8mL，水8mL，室温搅拌9h，TLC监测原料反应完毕后，减压蒸馏除去大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体7k(222mg，0.6mmol)，产率59％。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ8.99(dd，J＝4.1，1.4Hz，1H)，8.28(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.81(t，J＝7.86Hz，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.01(q，J＝18.6，8.5Hz，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.76(m，1H)，4.17(s，2H)，2.83(s，1H)，2.47(m，1H)，1.98(m，1H)，1.20(m，1H)，0.99(m，1H)。13C NMR(151MHz，Chloroform-d)δ151.43，149.31(dd，JF-C＝491.4,12.7Hz)，149.30(dd，JF-C＝12.8，1.5Hz)，148.42，146.62，139.08(dd，JF-C＝5.7，3.6Hz)，133.34，131.72，131.25，128.39，124.15，123.74，123.31，122.53，121.88(dd，JF-C＝5.9，3.3Hz)，116.89(d，JF-C＝17.1Hz)，114.60(d，JF-C＝17.3Hz)，44.10，41.13，24.50，17.11。
表1本发明中涉及的化合物编号和对应的化学结构式
Figure BDA0002489706110000181
Figure BDA0002489706110000191
其他化合物的合成过程参考实施例1至9，在此不再一一列举。
试验例1
将上述表1中的化合物进行LSD1抑制活性测试，以及在10μM时MAO-A/B抑制活性测试。
LSD1活性抑制作用检测实验过程如下：
(1)配置1×Assaybuffer。
(2)化合物浓度梯度的配置：受试化合物测试浓度为10μM起始，3倍稀释，10个浓度,每个浓度单孔测试。阳性对照化合物ORY-1001测试浓度为100nM起始，3倍稀释，10个浓度，每个浓度设置复孔测试。在384孔Source板中稀释成相应1000倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移10nL到384孔反应板中国待测。Min和Max孔中转移10nL的100％DMSO。
(3)用1×反应溶液配制2×酶溶液。
(4)用1×反应溶液配制2×底物混合溶液。
(5)在各孔中加5μL的2×酶溶液；Min孔中加入5μL的1×反应溶液，1000rpm离心1min，室温孵育15分钟。
(6)反应板各孔中加入5μL的2×底物混合溶液，起始反应，1000rpm离心1min，室温孵育60分钟。
(7)向各孔加入10μL检测液，1000rpm离心1min，室温孵育60分钟。
(8)用EnVision读取信号Intensity(665nm)/Intensity(615nm)。MAO-A/B活性抑制作用检测实验过程如下：
(1)配制1×Assay buffer。
(2)化合物配制：受试化合物测试浓度为10μM，复孔测试。阳性对照化合物Clorgyline测试浓度为1μM起始，3倍稀释，10个浓度，每个浓度设置复孔测试。阳性对照化合物R(-)-deprenyl测试浓度为10μM起始，3倍稀释，10个浓度，每个浓度设置复孔测试。在384孔板中稀释成100倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移200nL到384孔反应板中待测。Max和Min孔中均转移200nL 100％DMSO。
(3)用1×Assay buffer配制2倍终浓度的酶溶液。
(4)在化合物孔、阳性化合物孔以及对应阳性对照孔分别加10μL的2倍终浓度的酶溶液，在阴性对照孔中加10μL的1×Assay buffer。
(5)1000pm离心60秒，振荡混匀后分为室温孵育15分钟。
(6)用1×Assay buffer配制2倍终浓度的Substrate溶液。
(7)向所有孔中加入10μL的2倍终浓度的Substrate溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心60秒，振荡混匀后孵育60分钟。
(9)加入20μL终止检测液停止反应，1000rpm离心60秒，振荡混匀。
(10)静置30分钟后用EnVision读数。测试结果如表2所示。
表2化合物6a-k、7a-k体外LSD1、MAO-A/B抑制活性
Figure BDA0002489706110000211
Figure BDA0002489706110000221
IC50值是由至少10个数据点计算得到的，是至少两个独立测定值的平均值；(n.i.)no inhibition；(-)not determined；(a)Percentage of inhibition at 10μM；所有化合物都是单一对映体。
由表2可知，本发明的化合物对LSD1有良好的抑制活性；化合物6e，7b，7c，7e，7g，7i，7k对LSD1抑制活性较高，其中7c的抑制活性最高。该系列化合物普遍对MAO-A的抑制活性高，对MAO-B的抑制活性稍差。
试验例2
采用化合物6a-k、7a-k对人胃癌细胞(MGC-803、SGC-7901)、人乳腺癌细胞(MCF-7)和前列腺癌细胞(PC-3)进行细胞毒活性实验。将测试化合物溶解在100％DMSO中，制作20mM原液。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物，37℃、体积百分含量5％CO2下培养细胞72h，同时进行三个平行实验，与对照组进行比较。加入CellTiter-Glo试剂，震荡2分钟，诱导细胞裂解。室温培养1h。用酶标仪测定其吸光度，分别计算受试化合物浓度为5μM、25μM、50μM时的抑制率，结果如表3所示。
表3
Figure BDA0002489706110000231
Figure BDA0002489706110000241
Figure BDA0002489706110000251
(a)50μM时的抑制率；(b)25μM时的抑制率；(c)5μM时的抑制率；(-)notdetermined；
由表3可知，初步体外抗癌活性实验表明，在化合物浓度分别为5μM和25μM时抑制率较高，其中化合物6b和化合物6d对四个癌细胞系均有较好的抑制活性，化合物7b和对胃癌细胞系MGC-803、SGC-7901、人前列腺癌细胞系PC-3的抑制活性较好，化合物7f对人乳腺癌细胞系MCF-7、胃癌细胞系MGC-803和人前列腺癌细胞系PC-3的抑制活性最好，均有进一步研究的价值。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (7)

1.含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物，其特征在于，具有通式Ⅰ所述结构：
Figure FDA0002977090950000011
所述通式中R1为
Figure FDA0002977090950000012
Figure FDA0002977090950000013
Figure FDA0002977090950000014
中的任意一种；
所述通式中R2为氢原子或氟原子中的一种。
2.根据权利要求1所述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物，其特征在于，选自以下化合物：
(1)化合物6b：R1为
Figure FDA0002977090950000015
R2为氢原子；
(2)化合物6e：R1为
Figure FDA0002977090950000016
R2为氢原子；
(3)化合物7b：R1为
Figure FDA0002977090950000017
R2为氟原子；
(4)化合物7c：R1为
Figure FDA0002977090950000021
R2为氟原子；
(5)化合物7e：R1为
Figure FDA0002977090950000022
R2为氟原子；
(6)化合物7f：R1为
Figure FDA0002977090950000023
R2为氟原子；
(7)化合物7g：R1为
Figure FDA0002977090950000024
R2为氟原子；
(8)化合物7i：R1为
Figure FDA0002977090950000025
R2为氟原子；
(9)化合物7k：R1为
Figure FDA0002977090950000026
R2为氟原子。
3.如权利要求1所述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002977090950000031
(1)化合物5a或5b的合成：将化合物4a或4b溶于乙腈，加入碱、溴丙炔，室温搅拌，反应结束，经后处理得化合物5a或5b；
(2)化合物2b-d的合成：取化合物1b、1c或1d中的一种于圆底烧瓶中，加入三氯氧磷，搅拌回流，反应结束，经后处理得化合物2b、2c或2d中的一种；
(3)化合物3a-f的合成：将化合物2a、2b、2c、2d、2e或2f中的一种溶于N，N-二甲基甲酰胺，再加入叠氮化钠，TLC监测反应结束，经后处理得化合物3a、3b、3c、3d、3e或3f中的一种；
(4)化合物3g-k的合成：冰浴条件下将化合物2g、2h、2i、2j、2k中的一种加入盐酸溶液中，随后向其中滴加NaNO2溶液，之后再滴加NaN3溶液，室温搅拌反应，反应结束，经后处理得化合物3g、3h、3i、3j或3k中的一种；
(5)化合物6a-k或7a-k的合成：取化合物5a或5b与化合物3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j或3k中的一种溶于水与四氢呋喃的混合溶液，加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温搅拌反应，TLC监测，反应结束，经后处理得芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物6a-k或7a-k。
4.根据权利要求3所述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中5a的合成中碱为三乙胺，5b的合成中碱为碳酸钾。
5.如权利要求1所述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的应用，其特征在于，在制备抑制组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1药物中的应用。
6.根据权利要求5所述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的应用，其特征在于，在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述含芳环/芳杂环-三氮唑-亚甲基-TCP衍生物的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为预防或治疗胃癌、乳腺癌、前列腺癌药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112920130B (zh) * 2021-02-01 2023-03-17 河北康泰药业有限公司 一种三氮唑的化合物、制备方法以及其在制备防治癌症药物中的应用
MX2023011779A (es) 2021-04-08 2023-11-22 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de lsd1 para el tratamiento de canceres mieloides.
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011131576A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
WO2018137644A1 (zh) * 2017-01-24 2018-08-02 南京明德新药研发股份有限公司 Lsd1抑制剂及其制备方法和应用
CN108358927A (zh) * 2018-01-26 2018-08-03 郑州大学 1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011131576A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" Tranylcypromine derivatives as inhibitors of histone demethylase lsd1 and/or lsd2
WO2018137644A1 (zh) * 2017-01-24 2018-08-02 南京明德新药研发股份有限公司 Lsd1抑制剂及其制备方法和应用
CN110248926A (zh) * 2017-01-24 2019-09-17 南京明德新药研发有限公司 Lsd1抑制剂及其制备方法和应用
CN108358927A (zh) * 2018-01-26 2018-08-03 郑州大学 1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Towards the development of activity-based probes for detection of lysine-specific demethylase-1 activity;Maria E. Ourailidou et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20161201;第25卷;第847-856页 *

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