CN108358927A - 1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用 - Google Patents

1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，涉及1,4‑二取代1,2,3‑三氮唑核苷类似物：设计，合成及抗胃癌活性研究。该嘌呤核苷类似物具有以下通式：

Description

1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物：设计，合成及抗胃癌活性研究。
背景技术
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，是全球死亡率第四的癌症，胃癌在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，且胃癌早期症状不明显，容易被忽视，这也导致接近90％的胃癌是恶性的，使胃癌成为引起癌症高死亡率的主要原因之一，因此现在的当务之急是研制治疗效果好、副作用小的胃癌药物。
在过去的几十年中，我国的抗肿瘤药物得到长足发展，在上市药物中，大多数都源于天然产物或者其结构衍生物，天然产物的研究为研发新型药物指明了新的方向。喹啉属于生物碱类，是一类含氮的有机碱性化合物，其结构在植物中广泛分布。具有喹啉环结构的药物被应用于治疗疟疾、癌症和HIV等疾病的预防与治疗，如奎宁、氯喹、沙奎那韦等药物。香豆素类也是一类具有生物活性的分子，广泛分布于高等植物中，香豆素的母核为苯骈α-吡喃酮。该类化合物的母核结构有简单香豆素类、呋喃香豆素类、吡喃香豆素类三种类型。香豆素类化合物分子量小，生物利用度高，合成简单，且具有镇痛抗炎、抗艾滋病、抗肿瘤、抗心律失常等多种药理作用，如双香豆素、醋硝香豆素等，因此香豆素类衍生物也是近几年研究的热点。
核苷类药物广泛用于治疗抗病毒、抗肿瘤、艾滋病等方面，目前使用的抗病毒药物中近一半是核苷类药物。但是由于其对人体有一定的副作用，病毒具有变异、多样性的特点，核苷类药物仍然需要不断地发展和研究。三氮唑是一类含三个氮原子的五元杂环化合物，它具有较强的络合金属离子和形成氢键的能力，在医药领域应用前景广阔，其衍生物具有抗真菌、抗癌、抗病毒等多种生物活性。将香豆素或喹啉与碱基拼接组合，得到一类新型的核苷类化合物，值得研究和探索,目前未见相关报道。.
发明内容
本发明的目的是提供1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物：设计，合成及抗胃癌活性研究。
铜催化的叠氮-炔基的Husigen环加成反应是形成1,2,3-三氮唑的一种重要方式，是点击化学的代表反应。为实现本发明目的，本发明利用点击化学将香豆素或喹啉与碱基拼接组合，得到一类新型的核苷类化合物，经实验验证此类化合物对胃癌细胞具有抑制作用。
本发明具体技术方案如下：
所述1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物具有以下通式：
其中，所述R1是所述B是
制备1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物2a、2b的合成：取化合物1a(4-羟基喹啉)或1b(4-羟基香豆素)于圆底烧瓶中，加入三氯氧磷，搅拌回流，反应结束，后处理得化合物2a或2b；
(2)化合物3a、3b的合成：将化合物2a或2b溶于N，N-二甲基甲酰胺，再加入叠氮化钠，TLC监测反应结束，后处理得化合物3a、3b；
(3)化合物5a-5e的合成：将碱基溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-溴丙炔，碳酸钾，室温搅拌反应过夜，后处理得化合物5a、5b、5c、5d、5e；
(4)化合物6a-6e，7a-7e的合成：将5a或5b或5c或5d或5e与3a或3b溶于水与四氢呋喃或叔丁醇的混合溶液，加入催化剂，室温搅拌反应，TLC监测，反应结束，后处理得1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物6a-6e、7a-7e；
步骤(1)中1a(4-羟基喹啉)或1b(4-羟基香豆素)与三氯氧磷摩尔比为1:5-8；
步骤(2)中2a或2b与叠氮化钠的摩尔比为1:1.5-2.5，每克2a或2b化合物使用N，N-二甲基甲酰胺10-20mL；
步骤(3)中碱基与3-溴丙炔、碳酸钾的摩尔比为1:1.05-1.5：1.2-2.0，每克碱基使用N,N-二甲基甲酰胺15-25mL；
步骤(4)中5a或5b或5c或5d或5e与3a或3b的摩尔比为1：1.0-1.2，5a或5b或5c或5d或5e与催化剂的摩尔比为1：0.05-0.2，水与四氢呋喃或叔丁醇体积比为1/1-1.5，每克化合物5a或5b或5c或5d或5e使用水与四氢呋喃或叔丁醇20-30mL；
所述步骤(3)中碱基为2，6-二氯嘌呤、6-氯嘌呤、2-氟-6-氯嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤或5-甲基-脲嘧啶；步骤(4)中催化剂为CuI、CuSO4/NaAsc。
所述步骤(1)的后处理过程加水淬灭、中和、萃取、有机相干燥、柱层析，所述步骤(2)(3)的后处理过程为萃取、有机相干燥、柱层析，所述步骤(4)的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥、柱层析。
1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物的合成路线如下：
本发明优点：以4-羟基喹啉或4-羟基香豆素为原料，经氯化、叠氮化、环加成反应制得，制备方法简单，反应条件温和，原料易得，副产物少，目标物总收率高，达60％以上。所得化合物对胃癌细胞株(MGC-803、SGC-7901)具有显著的抑制作用，对正常胃粘膜上皮细胞GES-1毒性小，有一定的选择性，丰富了核苷类似物的种类，为抗胃癌药物提供了先导化合物结构，为研发新型的抗胃癌药物奠定了基础。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：
实施例1
制备通式所示R1是B是即化合物6a(4-(4’-((2”,6”-二氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备。
步骤一：化合物2a(4-氯喹啉)的合成
取化合物1a(4-羟基喹啉)(2g，13.79mmol)于25mL烧瓶中，加入三氯氧磷6.5ml(70mmol)，搅拌下回流反应2h；反应完毕后，反应液滴加到冰水中，加入固体NaHCO3中和，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩，柱层析得2a淡黄色液体(1.75g，10.74mmol)，产率78％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.79(d,J＝4.7Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(t,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝4.7Hz,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ149.74,148.97,142.82,130.45,129.65,127.65,126.54,124.14,121.25.。
步骤二：化合物3a(4-叠氮基喹啉)的合成
称取化合物2a(1.75g，10.74mmol)于50mL烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺20ml和叠氮化钠(1.4g，21.5mmol)，搅拌下65℃反应5h，TLC监测反应完成后，然后加入50ml水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×2)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩，柱层析得3a白色固体(1.7g，10mmol)，产率93％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.07(t,J＝8.1Hz,2H),7.74(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ150.18,149.19,146.18,130.49,129.25,126.56,122.28,121.61,108.58.。
步骤三：化合物5a(2,6-二氯-9-炔丙基-9-氢嘌呤)的合成
在圆底烧瓶中，加入4a(2,6-二氯-9-氢嘌呤)(3g，15.84mmol)，及N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，再加入3-溴丙炔(2.26g，19mmol)、碳酸钾(3.31g，24mmol)室温搅拌过夜。反应结束后加入水(120mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩，柱层析得产品5a白色固体(2.59g，11.4mmol)，产率72％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.35(s,1H),5.06(d,J＝2.6Hz,2H),2.63(d,J＝2.8Hz,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ153.28,152.55,152.04,144.88,130.77,76.39,74.57,33.91.。
步骤四：化合物6a(4-(4’-((2”,6”-二氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备
称取化合物3a(300mg，1.76mmol)和5a(400mg，1.76mmol)，溶解于四氢呋喃(15ml)和水(15ml)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(22.5mg，0.09mmol)，抗坏血酸钠(71mg，0.36mmol)室温搅拌5h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(30ml)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得6a白色固体(595mg，1.5mmol)，产率85％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.82(s,2H,-CH2),7.73-7.77(m,1H,6-H),7.80-7.82(d,1H,J＝8Hz,3-H),7.90-7.95(m,2H,5-H and 7-H),8.21-8.23(d,1H,J＝8Hz,8-H),8.90(s,1H,5′-H),8.94(s,1H,8〞-H),9.12-9.14(d,1H,J＝8Hz,2-H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.37,151.15,150.83,149.70,148.91,148.40,142.19,140.09,130.66,130.48,129.46,128.43,126.35,122.79,121.55,116.94,39.07.HRMS(ESI):calcd.C17H10Cl2N8,[M+H]+m/z,397.0478；found,397.0479.。
实施例2
制备通式所示R1是B是即化合物6b(4-(4’-((6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备。
步骤一：化合物5b(6-氯-9-炔丙基-9-氢嘌呤)的合成
在圆底烧瓶中，加入4b(6-氯-9-氢嘌呤)(4g，26mmol)，及N,N-二甲基甲酰胺(70mL)，再加入3-溴丙炔(3.69g，31mmol)、碳酸钾(5.4g，39mmol)室温搅拌过夜。反应结束后加入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩，柱层析得产品5b(3.2g，16.6mmol)，产率64％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.36(s,1H),5.09(d,J＝2.6Hz,2H),2.61(t,J＝2.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.24,151.29,144.29,131.62,75.96,75.00,33.70.。
步骤二：化合物6b(4-(4’-((6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备
称取化合物3a(300mg，1.76mmol)和5b(350mg，1.82mmol)，溶解于叔丁醇(15ml)和水(15ml)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(25mg，0.1mmol)，抗坏血酸钠(80mg，0.4mmol)室温搅拌6h。反应完毕后，首先减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(40ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得6b白色固体(565mg，1.56mmol)，产率89％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.77(s,2H,-CH2),7.49-7.50(d,1H,J＝4Hz,3-H),7.63-7.67(m,1H,6-H),7.83-7.85(d,1H,J＝8Hz,5-H),7.87-7.89(m,1H,7-H),8.24(s,1H,5′-H),8.25-8.27(m,1H,8-H),8.48(s,1H,8〞-H),8.78(s,1H,2〞-H),9.06-9.08(d,1H,J＝8Hz,2-H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.16,151.55,151.43,150.20,149.78,145.11,141.99,140.40,131.69,130.90,130.24,128.74,125.24,122.35,121.99,116.34,39.01.HRMS(ESI):calcd.C17H11ClN8,[M+H]+m/z,363.0868；found,363.0870.。
实施例3
制备通式所示R1是B是即化合物6c(4-(4’-((2”-氟-6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备。
步骤一：化合物5c(2-氟-6-氯-9-炔丙基-9-氢嘌呤)的合成
在圆底烧瓶中，加入4c(2-氟-6-氯-9-氢嘌呤)(3g，17.4mmol)，及N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，再加入3-溴丙炔(2.49g，20.9mmol)、碳酸钾(3.6g，26.1mmol)室温搅拌过夜。反应结束后加入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩，柱层析得产品5c(2.27g，10.8mmol)，产率62％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.33(s,1H),5.02(d,J＝2.6Hz,2H),2.62(t,J＝2.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ158.50-156.30,153.19-153.02,153.13-152.95,144.90-144.87,130.32-130.27,76.30,74.54,33.86.。
步骤二：化合物6c(4-(4’-((2”-氟-6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备
称取化合物3a(200mg，1.18mmol)和5c(252mg，1.2mmol)，溶解于四氢呋喃(10ml)和水(10ml)的混合溶液中，然后再加入CuI(57mg，0.3mmol)，室温搅拌。反应完毕后，减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(40ml)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得6c白色固体(380mg，1mmol)，产率85％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.69(s,2H,-CH2),7.50-7.51(d,1H,J＝4Hz,3-H),7.65-7.69(m,1H,6-H),7.84-7.86(m,1H,5-H),7.88-7.89(m,1H,7-H),8.26(s,1H,5′-H),8.28(m,1H,8-H),8.46(s,1H,8〞-H),9.08-9.09(d,1H,J＝4Hz,2-H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.48-156.28,153.43-153.27,153.27-153.09,150.21,149.80,145.80-145.77,141.39,140.33,130.94,130.42-130.36,130.28,128.81,125.35,122.27,121.96,116.34,39.08.。
HRMS(ESI):calcd.C17H10ClFN8,[M+H]+m/z,381.0774；found,381.0776.。
实施例4
制备通式所示R1是B是即化合物6d(4-(4’-((2”-氨基-6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备。
步骤一：化合物5d(2-氨基-6-氯-9-炔丙基-9-氢嘌呤)的合成
在圆底烧瓶中，加入4d(2-氨基-6-氯-9-氢嘌呤)(4g，23.6mmol)，及N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，再加入3-溴丙炔(3.1g，26mmol)、碳酸钾(4.8g，35.4mmol)室温搅拌过夜。反应结束后加入水(120mL)，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩，柱层析得产品5d(3.04g，14.7mmol)，产率62％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.02(s,2H),4.94(d,J＝2.5Hz,2H),3.49(t,J＝2.5Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ160.40,154.04,150.01,142.80,123.57,78.36,76.55,32.89.。
步骤二：化合物6d(4-(4’-((2”-氟-6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备
称取化合物3a(300mg，1.76mmol)和5d(365mg，1.76mmol)，溶解于四氢呋喃(15ml)和水(10ml)的混合溶液中，然后再加入CuI(95mg，0.5mmol)，室温搅拌。反应完毕后，减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(60ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得6d白色固体(500mg，1.33mmol)，产率76％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.59(s,2H,-CH2),7.02(s,2H,N-H),7.73-7.77(m,1H,6-H),7.81-7.82(d,1H,J＝4Hz,3-H),7.90-7.95(m,2H,5-H and 7-H),8.22-8.24(d,1H,J＝8Hz,8-H),8.34(s,1H,5′-H),8.85(s,1H,8〞-H),9.13-9.14(d,1H,J＝4Hz,2-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.90,154.01,150.82,149.41,148.93,143.03,143.00,140.13,130.64,129.46,128.45,126.08,123.25,122.88,121.60,116.96,38.17.HRMS(ESI):calcd.C17H12ClN9,[M+H]+m/z,378.0977；found,378.0979.。
实施例5
制备通式所示R1是B是即化合物6e(4-(4’-((5”-甲基-脲嘧啶-1-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备。
步骤一：化合物5e(5-甲基-1-炔丙基-脲嘧啶)的合成
在圆底烧瓶中，加入4e(5-甲基-脲嘧啶)(2g，15.87mmol)，及N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，再加入3-溴丙炔(1.98g，16.66mmol)、碳酸钾(2.3g，16.66mmol)室温搅拌过夜。反应结束后加入水(700mL)，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩，柱层析得产品5e(1.69g，10.3mmol)，产率65％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),7.56(s,1H),4.47(d,J＝2.4Hz,2H),3.39(q,J＝2.7Hz,1H),1.77(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.57,150.81,140.54,109.85,79.11,76.08,36.77,12.36.。
步骤二：化合物6e(4-(4’-((5”-甲基-脲嘧啶-1-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-喹啉)的制备
称取化合物3a(300mg，1.76mmol)和5e(365mg，1.76mmol)，溶解于叔丁醇(20ml)和水(15ml)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(30mg，0.12mmol)，抗坏血酸钠(80mg，0.4mmol)，室温搅拌。反应完毕后，减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得6e白色固体(520mg，1.56mmol)，产率88％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80(d,3H,J＝0.8Hz,5〞-CH3),5.12(s,2H,-CH2),7.73-7.77(m,2H,6-H and8-H),7.82-7.83(d,1H,J＝4Hz,3-H),7.92-7.95(m,2H,5-H and 7-H),8.21-8.24(m,1H,6〞-H),8.83(s,1H,5′-H),9.12-9.13(d,1H,J＝4Hz,2-H),11.39(s,1H,N-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.32,150.84,150.80,148.95,143.41,141.16,140.17,130.63,129.48,128.41,125.84,122.92,121.61,116.90,109.01,42.09,11.99.HRMS(ESI):calcd.C17H14N6O2,[M+H]+m/z,335.1251；found,335.1252.。
实施例6
制备通式所示R1是B是即化合物7a(4-(4’-((2”,6”-二氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备。
步骤一：化合物2b(4-氯香豆素)的合成
取化合物1b(4g，24.7mmol)于25mL烧瓶中，加入三氯氧磷10ml(150mmol)，，然后搅拌下回流反应2h反应；反应完毕后，将反应液滴加到冰水中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析得2b白色固体(2.84g，15.8mmol)，产率64％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(m,2H),6.61(s,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ158.94,152.99,149.61,133.23,125.49,124.77,117.98,117.01,115.48.。
步骤二：化合物3b(4-叠氮基香豆素)的合成
称取化合物2b(2.84g，15.8mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入叠氮化钠(1.54g，23.7mmol)，室温搅拌8h，加入70ml水，乙酸乙酯(50mL×3)，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×3)，然后用饱和食盐水洗涤(10mL×3)干燥，得化合物3b白色固体(2.9g，15.5mmol)，产率98％。
产物的分析数据如下：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),6.13(s,1H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ160.52,153.63,153.41,133.20,124.31,123.43,116.98,114.90,100.25.。
步骤三：化合物7a(4-(4’-((2”,6”-二氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备
称取化合物3b(500mg，2.67mmol)和5a(612mg，2.7mmol)，溶解于叔丁醇(30ml)和水(30ml)的混合溶液中，然后再加入CuI(95mg，0.5mmol)室温搅拌。TLC检测，反应完毕后，减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(80ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得7a白色固体(920mg，2.22mmol)，产率83％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.78(s,2H,-CH2),6.92(s,1H,3-H),7.41-7.45(m,1H,6-H),7.56-7.58(m,1H,8-H),7.75-7.79(m,1H,7-H),7.78-7.82(m,1H,5-H),8.84(s,1H,5′-H),8.90(s,1H,8〞-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.36,153.59,153.36,151.16,149.70,148.36,145.69,142.30,133.45,130.47,125.82,125.40,124.91,117.12,114.17,110.70,38.91.HRMS(ESI):calcd.C17H9Cl2N7O2,[M+H]+m/z,414.0268；found,414.0265.。
实施例7
制备通式所示R1是B是即化合物7b(4-(4’-((6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备。
步骤一：化合物7b(4-(4’-((6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备
称取化合物3b(300mg，1.6mmol)和5b(307mg，1.6mmol)，溶解于四氢呋喃(15ml)和水(15ml)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(30mg，0.12mmol)，抗坏血酸钠(60mg，0.3mmol)室温搅拌。TLC监测，反应完毕后，减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得7b白色固体(500mg，1.32mmol)，产率83％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.80(s,2H,-CH2),6.92(s,1H,3-H),7.41-7.45(m,1H,6-H),7.56-7.58(m,1H,8-H),7.75-7.77(m,1H,7-H),7.78-7.82(m,1H,5-H),8.83(s,1H,2〞-H),8.84(s,1H,5′-H),8.88(s,1H,8〞-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.37,153.59,151.82,151.73,149.07,147.43,145.68,142.64,133.43,130.80,125.73,125.46,124.92,117.12,114.19,110.67,38.72.HRMS(ESI):calcd.C17H10ClN7O2,[M+H]+m/z,380.0657；found,380.0656.
实施例8
制备通式所示R1是B是即化合物7c(4-(4’-((2”-氟-6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备。
步骤一：化合物7c(4-(4’-((2”-氟-6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备
称取化合物3b(300mg，1.6mmol)和5c(336mg，1.6mmol)，溶解于四氢呋喃(20ml)和水(20ml)的混合溶液中，然后再加入CuI(61mg，0.32mmol)，室温搅拌。反应完毕后，减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得7c白色固体(500mg，1.26mmol)，产率79％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.76(s,2H,-CH2),6.92(s,1H,3-H),7.41-7.45(m,1H,6-H),7.56-7.58(m,1H,8-H),7.75-7.79(m,1H,7-H),7.80-7.82(m,1H,5-H),8.84(s,1H,5′-H),8.87(s,1H,8〞-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.35,157.35-155.22,153.88-153.71,153.58,150.47-150.29,148.30-148.27,145.67,142.25,133.43,129.99-129.94,125.83,125.43,124.88,117.11,114.16,110.68,38.87.。HRMS(ESI):calcd.C17H9ClFN7O2,[M+H]+m/z,398.0563；found,398.0561.
实施例9
制备通式所示R1是B是即化合物7d(4-(4’-((2”-氨基-6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备。
步骤一：化合物7d(4-(4’-((2”-氟-6”-氯嘌呤-9”-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备
称取化合物3b(300mg，1.6mmol)和5d(352mg，1.7mmol)，溶解于叔丁醇(20ml)和水(20ml)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(30mg，0.12mmol)，抗坏血酸钠(80mg，0.3mmol)，室温搅拌。反应完毕后，减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(60ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得7d白色固体(550mg，1.4mmol)，产率87％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.55(s,2H,-CH2),7.00(s,2H,N-H),6.94(s,1H,3-H),7.41-7.45(m,1H,6-H),7.56-7.58(m,1H,8-H),7.75-7.79(m,1H,7-H),7.80-7.82(m,1H,5-H),8.28(s,1H,5′-H),8.80(s,1H,8〞-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.88,159.40,153.98,153.59,149.40,145.69,143.11,142.97,133.41,125.53,125.50,124.94,123.22,117.11,114.18,110.59,38.04HRMS(ESI):calcd.C17H11ClN8O2,[M+H]+m/z,395.0766；found,395.0766.。
实施例10
制备通式所示R1是B是即化合物7e(4-(4’-((5”-甲基-脲嘧啶-1-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备。
步骤一：化合物7e(4-(4’-((5”-甲基-脲嘧啶-1-基)甲基)-1’,2’,3’-三氮唑-1’-基)-香豆素)的制备
称取化合物3b(300mg，1.6mmol)和5e(277mg，1.6mmol)，溶解于四氢呋喃(20ml)和水(20ml)的混合溶液中，然后再加入五水硫酸铜(25mg，0.1mmol)，抗坏血酸钠(60mg，0.3mmol)，室温搅拌。TLC监测，反应完毕后，减压蒸除大部分有机溶剂，然后加入水(50ml)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(10mL×3)，无水Na2SO4干燥，柱层析得7e白色固体(440mg，1.22mmol)，产率76％。
产物的分析数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79(d,3H,J1,4＝0.8Hz,5〞-CH3),5.08(s,2H,-CH2),6.96(s,1H,3-H),7.42-7.46(m,1H,6-H),7.57-7.59(m,1H,8-H),7.71(d,1H,J1,4＝0.8Hz,6〞-H),7.75-7.79(m,1H,7-H),7.84-7.87(dd,1H,J＝4Hz,5-H),8.80(s,1H,5′-H),11.38(s,1H,N-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.30,159.43,153.61,150.77,145.71,143.52,141.08,133.40,125.56,125.32,124.91,117.12,114.21,110.45,109.05,41.98,11.99.HRMS(ESI):calcd.C17H13N5O4,[M+H]+m/z,352.1040；found,352.1038.
表1本专利中所涉及到的新化合物的编号和化学结构
目标化合物的抗胃癌细胞抑制活性实验：
采用本发明实施例制得的1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物(6a-6e、7a-7e)对人胃癌细胞(MGC-803、SGC-7901)和正常胃粘膜上皮细胞(GES-1)进行细胞抑制活性实验。采用MTT法，进行体外细胞毒性测定。收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，接种于96孔板中，5％CO2，37℃过夜孵育，加不同浓度的6a-6e、7a-7e化合物以及对照组氟尿嘧啶，浓度设6个复孔。药物作用72h后，加入MTT，继续孵育3-4h，小心移除培养液，加入DMSO，室温下摇床振荡15分钟，使结晶物充分溶解，用酶标仪测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长到50％时化合物的浓度，以IC50值表示，其中部分结果如表2所示。
表2本发明中1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物的活性测试结果(IC50，μM/L)
由表2表明，所测化合物对胃癌细胞有一定的抑制活性；化合物6c、7a、7c对人胃癌细胞(MGC-803、SGC-7901)的活性均优于对照氟尿嘧啶，且6c对正常胃粘膜上皮细胞(GES-1)毒性小，具有一定的选择性，可进一步研究。

Claims (5)

1.1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物，其特征在于，具有以下通式：
其中，所述R1是，；所述B是，，，，。
2.如权利要求1所述的1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物，其特征在于，选如下化合物：
。
3.制备权利要求1所述的1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物2a或2b的合成：取化合物1a(4-羟基喹啉)或1b(4-羟基香豆素)于圆底烧瓶中，加入三氯氧磷，搅拌回流，反应结束，后处理得化合物2a或2b；
（2）化合物3a或3b的合成：将化合物2a或2b溶于N，N-二甲基甲酰胺，再加入叠氮化钠，TLC监测反应结束，后处理得化合物3a或3b；
（3）化合物5a-5e的合成：将碱基溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入3-溴丙炔，碳酸钾，室温搅拌反应过夜，后处理得化合物5a、5b、5c、5d或5e；
（4）化合物6a-6e，7a-7e的合成：将5a或5b或5c或5d或5e与3a或3b溶于水与四氢呋喃或叔丁醇的混合溶液，加入催化剂，室温搅拌反应，TLC监测，反应结束，后处理得1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物6a-6e，7a-7e；
所述步骤（3）中碱基为2，6-二氯嘌呤、6-氯嘌呤、2-氟-6-氯嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤或5-甲基-脲嘧啶；步骤（4）中催化剂为CuI或CuSO4/NaAsc。
4.如权利要求1或2所述的1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成分，用于制备抗肿瘤药物。
5.如权利要求4所述的含1,2,3-三氮唑的甾体嘌呤核苷类似物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗或预防胃癌药物。
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