CN110078708B - Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Smo/Bcr‑Abl双靶向的抑制剂及其合成方法和应用。Smo抑制剂的结构式如式(I)所示。本发明还公开了其合成方法和应用。本发明将尼洛替尼优化成对Smo和Bcr‑Abl有活性的双靶向抑制剂，可以克服单靶点药物带来的耐受性问题，在提高抗肿瘤药效、降低毒副作用方面有一定优势，为今后双靶标抗血液恶性肿瘤药物研究提供参考。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂及其合成方法和应用。
背景技术
近几年Hh信号通道在血液系统疾病中也得到广泛的研究，该通道在白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤病人中都存在高表达。有报道称Hh通道的活化与慢性粒细胞白血病(CML)患者的病程相关，而环巴胺在体内外均可抑制白血病细胞的自我更新。在白血病多药耐药性(MDR)研究方面，有发现证明Hh信号通道的活化是白血病细胞发生MDR的重要因素，阻断该通道可以逆转耐药性，并减少耐药蛋白的表达。Glasdegib是辉瑞公司开发的Smo小分子拮抗剂，处于临床II期研究用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)和和骨髓增生异常综合症(MDS)，这是Smo抑制剂在治疗血液恶性肿瘤方面的重要进展。
恶性血液肿瘤是高度复杂且多基因相关的疾病，单一的靶向药物极易产生耐药性。虽然不同作用机制抗肿瘤药物联用可在一定程度上解决耐药性问题，但联合用药可能发生药物间相互作用以及复杂的药代动力学问题。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂及其合成方法和应用。
技术方案：
本发明提供的一种Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂，结构式如下(I)所示：
其中：X选自-CONH-、-SO2NH-或-CO-；
当X为-CONH-，Y选自
R1选自-CH3或-H；R选自
当X为-CONH-，当Y选自
时，，R1选自-CH3或-H；R选自
当X为-SO2NH-或-CO-时，
R选自
Y选自
R1选自-CH3或-H；
R选自
尼洛替尼是继伊马替尼、达沙替尼之后第三个上市的Bcr-Abl激酶抑制剂，2007年10月被美国FDA批准用于对伊马替尼耐药或者不能耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者的治疗。通过虚拟筛选发明人发现Bcr-Abl激酶抑制剂尼洛替尼对Smo也具有相应的活性，并且通过活性测试也得到了证实。鉴于Smo和Bcr-Abl蛋白与血液恶性肿瘤存在密切联系，因此将尼洛替尼作为为先导物，设计Smo与Bcr-Abl双靶向药物。本发明的设计思想是将尼洛替尼中三氟甲基苯环和四甲基咪唑环用Smo受体拮抗剂的药效团取代，研究发现，经过此改造既可以避免化合物对Bcr-Abl活性的影响，同时也可增加化合物在Smo结合口袋中与蛋白的相互作用，提高对Smo受体的亲和力及选择性。
在一些实施方式中，X选自-CONH-或-SO2NH-时，Y选自
R选自
进一步的，在一些实施方式中，X选自-CONH-或-SO2NH-，当Y选自
时，R1选自-CH3或-H，R选自
当Y选为
时，R选自
在一些实施方式中，X为-CO-时，Y为
选自为
一些优选的化合物结构如下：
本发明还提供了一类Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂的合成方法，包括：
(1)化合物8与化合物9反应生成化合物11，或者化合物8与化合物10反应生成化合物12；其中，化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12的结构依次分别为：
(2)化合物11或化合物12分别与如下化合物：
进行Suzuki偶联反应得到最终化合物A1、化合物A2、化合物A3、化合物B2、化合物B3或化合物B4。
步骤(1)中化合物11或者化合物12的制备是在有机溶剂中进行的，有机溶剂选自二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷；反应温度≤0℃；反应在碱性条件和催化剂存在下进行，碱选自三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶。制备时，将化合物9或化合物10溶于二氯甲烷中，加入碱及催化剂，搅拌，再缓慢滴加溶有化合物8的二氯甲烷中。
步骤(2)中Suzuki偶联反应的催化剂优选Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2等；Suzuki偶联反应的碱优选K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3等，但用弱碱时反应体系往往比用强碱干净；溶剂体系一般用甲苯/乙醇/水，也有乙腈/水或二氧六环/水，此反应选取溶剂甲苯/乙醇/水＝3：1：1，反应温度为72-78℃，反应时间为12-16h。
本发明还提供了一类Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂的合成方法，包括：在缩合剂作用下，化合物7 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸与化合物15 3-氨基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)吡啶反应得到化合物B1。
其中化合物15的制备过程如下：2-氯-5-硝基吡啶与顺式-2,6-二甲基吗啉反应得化合物14(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉，化合物14与水合肼反应得化合物15；反应路线如下：
本发明又提供过了一类Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂的合成方法：化合物7 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸与4-羟基哌啶或4-二甲氨基哌啶反应，得化合物D1或化合物D2；反应路线如下：
化合物7 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸与4-羟基哌啶或4-二甲氨基哌啶的反应为酰胺缩合反应，反应在有机溶剂中进行，溶剂选自二氯甲烷、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种，缩合剂为HATU、HBTU、HCTU、HOBT/EDCI或DCC，催化剂为DMAP，反应温度25℃-60℃，反应时间8-16h。
化合物8由化合物7 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸与SOCl2反应得到；所述化合物7可由如下方法制备：3-溴-4一甲基苯甲酸与乙醇反应，得3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯；3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮与盐酸胍反应，得4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶；4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯反应，得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯；4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯水解得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸。
本发明还提供了所述的Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂在制备Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了所述的Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂在制备抗肿瘤如抗白血病等血液系统恶性肿瘤药物中的应用。
本发明又提供了一种药物，含有所述的Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂。
有益效果：本发明的Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂在Bcr-Abl激酶抑制剂尼洛替尼的结构基础上，通过药效团整合、生物电子等排、同系物衍生化等方法设计的具有双靶标、活性高、类药性好的目标化合物，为抗肿瘤药物的开发提供理想的候选化合物。双靶点药物较联合用药具有更简单的药动学特性以及更低的毒副作用，而且通过多重抗肿瘤机制，克服单靶点药物带来的耐药性问题，在提高抗肿瘤药效、降低毒副作用方面具有明显优势。
本发明中尼洛替尼为慢性髓性白血病治疗药物，Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂主要应于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。
本发明综合Bcr-Abl和Smo两个靶点同时或单独调控时的实际作用效果，探索上述靶点在抗血液肿瘤作用中的相容性和协同性，为Hh信号通道和Bcr-Abl同时异常的血液恶性肿瘤提供治疗策略，也为今后双靶标抗血液恶性肿瘤药物研究提供参考。
本发明操作简单可行，反应条件温和，且大部分中间体产率高。本发明
中得到的化合物中A系列衍生物以及D1在针对BCR-ABL和SMO蛋白抑制的实验中均有不错的抑制效果，可为后续化合物的研究方向提供指导思路。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。本发明中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法；所采用的所有原料是本领域技术人员可通过市购的途径所获得的。
实施例1：
DMEDA:NN-而异丙基乙胺；DCM：二氯甲烷；DMF:N,N-二甲基甲酰胺。
化合物8的合成，其反应过程如下：
1)3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物3)的制备：
取原料3-溴-4-甲基苯甲酸(1.00g，0.02mol)，溶于25ml无水乙醇中，缓慢滴加2.0ml浓度(质量分数)为98％的浓硫酸，75℃回流反应5h。反应结束后，将溶剂减压蒸干，用饱和碳酸钠水溶液将PH调至7，有黄色油状物析出，用二氯甲烷萃取3-4次，合并有机相，用无水NaSO4干燥后，减压蒸去二氯甲烷，柱层析得黄色油状液体即化合物3(1.05g，收率93％)。
化合物3的检测数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.07(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).
2)4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(化合物5)的制备：
在三口烧瓶中加入原料3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物4)(1.76g，0.01mol)，盐酸胍(2.87g，0.03mol)和氢氧化钠(1.2g，0.03mol)，加入溶剂叔丁醇25ml，搅拌，恒温油浴锅加热至85℃回流反应，6-8h。反应结束后将溶剂旋干，加入适量水和乙酸乙酯，将不溶固体过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄色固体；滤液再进行萃取，收集有机相，干燥后将溶剂旋干，与干燥所得固体一起进行柱层析分离得淡黄色固体即化合物5(1.55g，收率90％)。
化合物5的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.25(d,J＝2.8Hz,1H),8.71(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.42(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),6.75(s,2H).
MS calcd for C9H8N4[M+H]+m/z:173.0749；found:173.0810.
3)4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)的制备：
在三口圆底烧瓶中加入原料化合物5(0.21g，1.2mmol)，加入溶剂无水1，4-二氧六环25mL，催化剂CuI(0.095g，0.5mmol)，助催化剂KI(0.25g，1.5mmol)，缚酸剂K2CO3(1.4g，2.0mmol)。再在N2保护下加入反应物3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(0.243g，1.5mmol)和配体DMEDA(60μL，0.5mmol)，搅拌，升温至100℃回流反应20h。反应结束后冷却至45℃，向反应体系中加入2ml浓氨水搅拌30min，然后将体系冷却至室温，过滤掉滤渣，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，干燥，将乙酸乙酯降压蒸干，用柱层析纯化得到黄褐色粘稠状化合物6(0.15g，收率45％)。
化合物6的检测数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.31(d,J＝2.3Hz,1H),9.07(s,1H),8.73(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.53–8.37(m,2H),7.75–7.63(m,1H),7.56(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),7.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H).
MS calcd for C19H18N4O2[M+H]+m/z:335.1430；found:335.1518.
4)4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(化合物7)的制备：将
原料4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)(1.11g，3.0mmol)加入圆底烧瓶中，然后向其中加入20ml乙醇和20ml水，在搅拌过程中向其中缓慢滴加5.0ml新鲜配置的2.0mol/L的氢氧化钠溶液，45℃下反应2h。反应结束后，冷却至室温，减压蒸去过量的乙醇，用刚配置的2.0mol/L的稀盐酸将体系的PH调至中性，有黄色固体析出，体系抽滤，滤饼用水洗涤，经干燥得到淡黄色固体产物(0.92g，收率90％)。
化合物7的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.27(s,1H),9.02(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(d,J＝4.6Hz,1H),8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.32(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),7.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),2.34(s,3H).
MS calcd for C17H14N4O2[M+H]+m/z:307.1117；found:307.1222.
5)4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]氨基]苯甲酰氯(化合物8)的制备：
在一圆底烧瓶中，加入原料4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(化合物7)(0.31g，1.0mmol)，然后加入无水SOCl2(6mL)，搅拌，再滴加2-3滴DMF作为催化剂。在75℃下回流反应2h。反应结束后将多余的SOCl2蒸馏除去，剩余的部分留用下一步。
实施例2：A系列哒嗪类衍生物的合成，其反应路线如下：
1)化合物N-(6-氯哒嗪-3-基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]氨基]苯甲酰胺(化合物11)的制备：
将制备好的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]氨基]苯甲酰氯用15ml无水二氯甲烷溶解，将3-氨基-6-氯哒嗪(0.13g，1.0mmol)溶于20ml无水二氯甲烷中，置于0℃下搅拌，再向其中加入2ml的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和催化剂4-二甲基吡啶(CAS号为1122-58-3，加入量为0.02g,0.16mmol，DMAP)，然后再将其缓慢滴加4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]氨基]苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中。溶液滴加完毕后置于室温(25℃)下过夜反应。反应结束后，加适量二氯甲烷稀释，先用饱和食盐水洗2次，再用饱和NaHCO3洗3次，然后再用水洗3次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得粗产品，柱层析纯化得白色固体化合物11(0.13g，收率31％)。
化合物11的检测数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.27(s,1H),9.09(s,1H),8.68(d,J＝4.5Hz,1H),8.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(d,J＝9.4Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.87–7.82(m,1H),7.52(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),7.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),5.33(d,J＝5.1Hz,1H),2.36(s,3H).
MS calcd for C21H16ClN7O[M+H]+m/z:418.1178；found:418.1177.2)目标化
合物4-甲基-N-[6-(1-甲基-1H-5-吡唑基)-3-哒嗪基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶]氨基]苯甲酰胺(A1)的制备：
将化合物11(0.42g，1.0mmol)溶解在30ml甲苯、10ml乙醇、10ml水组成的混合溶液中，再向其中加入Na2CO3(0.21g，2.0mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(CAS号为847818-74-0，0.21g，1.1mmol)，用氮气进行脱气10min后，向其中加入四(三苯基膦)钯，再用氮气抽气3次，搅拌条件下将反应置于75℃下回流反应12h。反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得粗产品，柱层析纯化得淡黄色固体A1(0.21g，收率46％)。
目标化合物A1的检测数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.49(s,1H),9.28(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(s,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(d,J＝9.4Hz,1H),7.87(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝1.9Hz,1H),4.18(s,3H),2.37(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:166.90,162.08,161.51,160.03,155.16,151.91,149.83,148.60,138.65,138.53,137.45,134.81,132.63,131.69,130.83,130.11,128.42,125.14,124.32,120.66,108.47,107.96,31.63,18.72.
MS calcd for C25H21N9O[M-H]+m/z:462.1869；found:462.1790.
目标化合物4-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-基)-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺A2的制备：将化合物A1制备过程中的原料1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯替换为1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪酯(CAS号为761446-44-0)，其余制备过程同A1。
目标化合物A2的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.31(s,1H),9.30(d,J＝2.1Hz,1H),9.12(s,1H),8.71(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(dt,J＝8.0,1.9Hz,1H),8.43(s,2H),8.38(d,J＝9.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.50(d,J＝5.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,3H),2.39(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ:166.65,161.56,160.02,154.46,151.92,148.63,138.60,138.49,137.47,137.29,134.78,132.64,131.86,130.76,130.06,125.24,125.18,124.34,124.30,120.85,119.93,108.42,60.22,18.70.
MS calcd for C25H21N9O[M+H]+m/z:464.1941；found:464.1942.
3)化合物4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(6-(4-(三氟甲氧基)苯基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺(化合物A3)的制备：
将化合物11(0.42g，1.0mmol)溶解在30ml甲苯、10ml乙醇、10ml水组成的混合溶液中，再向其中加入Na2CO3(0.21g，2.0mmol)和4-三氟甲氧基苯硼酸(CAS号为139301-27-2，0.23g，1.1mmol)，用氮气进行脱气10min后，向其中加入双(三苯基磷)二氯化钯，再用氮气抽气3次，搅拌条件下将反应置于75℃下回流反应12h。反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩得粗产品，柱层析纯化得白色固体A3(0.33g，收率62％)。
目标化合物A3的检测数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.44(s,1H),9.24(d,J＝2.2Hz,1H),9.07(s,1H),8.65(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.54–8.45(m,2H),8.44–8.37(m,2H),8.29(d,J＝9.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.84(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),2.33(s,3H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:169.45,164.11,162.60,158.27,157.35,154.49,151.19,151.14,151.09,149.08,141.21,140.00,138.23,137.35,135.20,133.38,131.54,129.03,127.76,126.87,124.46,123.13,121.53,118.15,116.72,111.02,107.03,21.27.
MS calcd for C28H20F3N7O2[M+H]+m/z:544.1703；found:544.1701；
实施例3：B系列吡啶类衍生物的合成：
1)化合物N-(6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)吡啶-3-基)-4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物B1)的合成如下所示：
化合物14即(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉的制备：
取2-氯-5-硝基吡啶(1.73g，0.01mol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(1.15g，0.01mol)于圆底烧瓶中，再加入10ml DMF溶解后，再向其中加入K2CO3(2.76g，0.02mol)，55℃下反应6h。反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3-4次，合并有机相，用水洗2-3次，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得粗产品，柱层析纯化得黄色固体即化合物14(2.20g，收率93％)。
化合物14的检测数据如下：
MS calcd for C11H17N3O[M+1]+m/z:208.1444；found:208.1457；
化合物15即3-氨基-6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)吡啶的制备：取(2S，
6R)-2，6-二甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉(0.24g，1mmol)于两口烧瓶中，再加入10ml 1,4-二氧六环、5ml乙醇溶解，然后加入Pd/C催化剂10mg，0.1mmol)，75℃下回流反应，然后再向其中缓慢滴加水合肼(水合肼5ml，用溶剂10ml 1,4-二氧六环、5ml乙醇稀释)，反应2h后TCL监测是否反应完全，如未反应完全，还可再补加一定量的水合肼。反应结束后冷却至室温，过滤，减压浓缩得深褐色油状粗产品，柱层析纯化得红褐色纯品化合物15(0.20g，收率95％)。
化合物N-(6-((2S，6R)-2,6-二甲基吗啉)吡啶-3-基)-4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物B1)的制备：
取化合物7(0.37g，1.2mmol)于圆底烧瓶中，加入5ml无水DMF溶解，再将溶液置于0℃下搅拌，向体系中加入HOBt(1-羟基苯并三唑，0.21g，1.5mmol)、EDCi(化学全名为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，0.38g，2mmol)和NMM(化学全名为N-甲基吗啡啉，0.3ml，3mmol)，活化1h后再向其中加入化合物15(0.21g，1mmol)，并于室温(25℃)反应12h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化得深褐色固体化合物B1(0.39g，收率78％)。
化合物B1的检测数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),9.27(d,J＝2.3Hz,1H),9.09(s,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.44(dd,J＝8.7,2.3Hz,2H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.1Hz,1H),4.06(dd,J＝12.9,2.3Hz,2H),3.61(dq,J＝8.7,3.4,2.5Hz,2H),2.40–2.28(m,3H),1.16(d,J＝6.2Hz,6H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:164.82,161.56,161.05,159.50,155.62,151.38,148.09,140.34,137.97,136.05,134.22,132.34,132.11,131.18,130.16,126.81,124.19,123.74,123.33,107.81,106.63,70.83,50.71,18.77,18.11.
MS calcd for C28H29N7O2[M+H]+m/z:496.2455；found:496.2453.
2)化合物B2、B3、B4的合成如下所示：
中间体化合物12的制备方法如下：
取化合物8(0.37g，1.2mmol)于圆底烧瓶中，加入5ml无水DMF溶解，再将溶液置于0℃下搅拌，向体系中加入HOBt(0.21g，1.5mmol)、EDCi(0.38g，2mmol)、DIPEA(0.3ml，3mmol)以及催化量的DMAP(化学全名为4-二甲氨基吡啶)，活化1h后再向其中加入化合物5-氨基-2-氯吡啶(0.13g，1mmol)，并于室温反应12h。反应结束后，用水乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化得淡黄色固体化合物12(0.12g，收率28％)。
化合物12的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.27(d,J＝2.5Hz,1H),8.97(d,J＝11.6Hz,1H),8.75–8.69(m,1H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.46–8.39(m,1H),8.11(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.62(d,J＝9.3Hz,1H),7.55–7.52(m,2H),7.47(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.07–6.97(m,1H),3.30(s,1H),2.32(d,J＝3.2Hz,3H).
MS calcd for C22H17ClN6O[M-H]+m/z:415.1079；found:415.1062；
目标化合物4-甲基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物B2)的制备：
将化合物12(0.41g，1.0mmol)溶解在30ml甲苯、10ml乙醇、10ml水组成的混合溶液中，再向其中加入Na2CO3(0.21g，2.0mmol)和1-甲基吡唑-5-硼酸频哪酯(0.21g，1.1mmol)，用氮气排尽体系内的空气，向其中加入催化剂四(三苯基膦)钯[Pd(pph3)4]，再用氮气抽气3次，搅拌条件下将反应置于75℃下回流反应16h。反应结束后冷却，初步提纯过程同目标化合物B1，柱层析纯化得淡黄色固体B2(0.16g，收率35％)。
化合物B2的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),9.31(d,J＝2.3Hz,1H),9.15(s,1H),9.08(d,J＝2.6Hz,1H),8.72(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.48(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.37–8.33(m,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.50–7.49(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),4.16(s,3H),4.06(q,J＝7.1Hz,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:166.13,162.12,161.55,160.06,151.94,148.63,144.63,141.52,141.03,138.66,138.15,135.43,134.76,132.62,130.84,128.59,124.77,124.28,124.04,123.17,108.45,106.67,60.22,18.70.
MS calcd for C26H22N8O[M-H]+m/z:461.1844；found:461.1844.
目标化合物B3、B4合成过程同化合物B2，B3合成过程中将原料1-甲基吡唑-5-硼酸频哪酯替换成1-甲基吡唑-4-硼酸频哪酯，其他条件不变；B4合成过程中将原料1-甲基吡唑-5-硼酸频哪酯替换成4-三氟甲氧基苯硼酸，催化剂四(三苯基膦)钯替换成双(三苯基磷)二氯化钯，其他条件不变。
目标化合物B3的检测数据如下：.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.80(d,J＝1.3Hz,1H),9.04(d,J＝1.2Hz,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.64(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),8.21(dt,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.87–7.79(m,2H),7.77(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.40(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.46(s,1H),2.34(d,J＝1.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:165.94,159.14,157.93,154.23,149.49,149.19,141.24,140.05,136.58,135.57,135.09,134.74,133.62,132.24,132.21,126.24,124.72,124.24,123.96,122.59,120.98,120.72,107.82,38.90,17.50.
MS calcd for C26H22N8O[M+H]+m/z:463.1989；found:463.1987
目标化合物B4的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.04(d,J＝1.2Hz,1H),8.85(d,J＝5.1Hz,1H),8.64(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.88–7.81(m,3H),7.59(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.57–7.56(m,1H),7.56–7.52(m,1H),7.45(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),7.23(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),4.80(s,1H),2.32(d,J＝1.1Hz,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.94,159.14,157.93,154.23,153.90,151.64,151.55,151.46,151.38,149.19,141.13,141.06,140.05,135.57,134.74,133.62,133.41,132.21,128.62,125.46,125.07,124.72,124.24,121.89,121.20,120.72,119.75,107.82,17.50.
MS calcd for C29H21F3N6O2[M+H]+m/z:543.1751；found:543.1767
实施例4：D类衍生物的合成：
化合物(4-羟基哌啶-1-基)(4-甲基-3-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲酮(化合物D1)的合成：
取化合物7(0.37g，1.2mmol)于圆底烧瓶中，加入5ml无水DMF溶解，再将溶液置于0℃下搅拌，向体系中加入HOBt(0.21g，1.5mmol)、EDCi(0.38g，2mmol)、DIPEA(0.3ml，3mmol)以及催化量的DMAP，活化1h后再向其中加入化合物4-羟基哌啶(0.10g，1mmol)，并于室温反应12h。反应结束后，用水乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化得淡黄色固体化合物D1(0.15g，收率37％)。
目标化合物D1的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.26(d,J＝2.2Hz,1H),9.00(s,1H),8.71(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.53(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.42(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),5.76(s,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.28(s,2H),3.18(ddd,J＝13.1,9.3,3.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.00(s,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ:169.30,162.09,161.49,159.96,151.93,148.58,138.15,134.71,133.58,132.62,130.76,124.28,123.55,123.07,108.43,66.05,60.22,18.48,14.57.
MS calcd for C22H23N5O2[M-H]+m/z:388.1780；found:388.1752.
化合物D2的合成同化合物D1，D2合成过程将原料4-羟基哌啶替换成4-二甲氨基哌啶，其他条件不变。目标化合物D2的检测数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.69(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.40(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,4.7Hz,2H),7.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,2H),7.09(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),4.62(s,1H),3.78(dt,J＝12.4,7.0Hz,2H),2.30(s,4H),2.27(d,J＝4.0Hz,1H),2.14(s,6H),1.67(dq,J＝14.1,7.1Hz,2H),1.23-1.27(m,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:169.21,162.10,161.50,159.96,151.92,148.59,138.13,134.72,134.31,133.61,132.64,130.78,124.28,123.61,123.19,108.46,61.77,55.37,41.85,28.82,18.48.
MS calcd for C24H28N6O[M+H]+m/z:417.2397；found:417.2400.
实施例5：目标化合物的体外活性评价
(1)Abl激酶抑制活性评价——荧光偏振法
操作步骤：
1.配置含有Hepes/Tris(pH 7.4)，EGTA/Tris，DTT(二硫苏糖醇)，MgCl2和0.008％吐温20的缓冲溶液(5mM MOPS PH 7.2,2.5mM 2-磷酸甘油,5mM MgCl2,0.4mM EGTA,0.4mMEDTA,0.05mM DTT,0.5mM BSA)，将待测化合物、阳性对照尼洛替尼或空白对照与重组人源Abl激酶(北京百奥莱博科技有限公司，K11987)加入缓冲液中。加入底物蛋白(上海机纯实业有限公司，JCSJ4995)和ATP引发酶(上海机纯实业有限公司，JCSJ4995)的催化磷酸化反应，在25℃条件下振荡培养0.5h。
2.孵育完成后，加入EDTA终止反应。
3.5min后加入铕螯合物标记的抗磷酸化PT66抗体(供应商Abbexa，货号abx218392)，孵育1h。
4.用酶标仪在波长620nm和665nm处检测荧光共振能量转移。抑制率(％)由与空白组激酶的比值来计算，而IC50值则通过浓度及抑制数据(％)的回归分析得到。
(2)抑制肿瘤细胞增殖活性研究——MTT法
用MTT法测定所合成化合物采用MTT法检测化合物对K562细胞的毒性。
操作步骤：
1.以含100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、10％胎牛血清的RPMI-1640培养液，37℃，5％CO2培养箱中培养K562细胞。
2.取对数生长期细胞悬液接种于96孔板上，150μL/孔(含肿瘤细胞3000个/孔)。待测化合物和尼洛替尼对照样品先用DMSO配制成0.1mol/L浓度，再稀释至10-5mol/L用于初筛。加入待测化合物50μL/孔，每组设3个复孔。同时设置调零(培养基、MTT、DMSO)和对照孔(细胞、相同浓度药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。并将其置于37℃，5％CO2的培养箱中培养72h。
3.将5mg/ml的MTT加入96孔板中，20μL/孔，置于培养箱中孵育4h，再加入20％SDS50μL/孔，置于培养箱中过夜。
4.用酶标仪(波长490nm)测定吸光度(OD)值，计算细胞增殖抑制率：抑制率(％)＝(1－OD药物/OD对照)×100％。
(3)Hh信号通道的抑制活性—Gli荧光素酶报告基因测试
操作步骤：
1.将NIH3T3细胞置于10％FBS和1％青霉素-链霉素溶液的DMEM培养液中培养；
2.待上述细胞生长到一定浓度时，用Lipo2000试剂将Gli-luciferase reporter和TK-Renilla luciferase reporter载体(供应商泽叶生物，货号11587ZY03)转染上述细胞。
3.用Sonic Hedgehog(SHHN)刺激转染Gli-luciferase报告基因的NIH3T3细胞，将转染后的细胞接种到80μL 96孔板(每孔1×104个)培养基中，在5％CO2、37℃下孵育18-48h；
4.加入不同浓度化合物(0.1-10000nM，10倍稀释，共6个浓度)，继续培养48h，并设置空白对照组(不加样品，其余各操作同)；
5.培养完成后，利用双荧光素酶报告检测试剂盒(供应商haoranbio，货号E1910)测定细胞内的荧光素酶活性，根据荧光素酶活性，判断化合物抑制活性。如果抑制活性较强(抑制率大于50％)，则根据四参数法计算IC50。
(4)BODIPY-环巴胺竞争性结合测试
操作步骤：
1.用Smo高表达的U2OS细胞，转染SMO-HA-PLVX(供应商上海机纯实业有限公司，货号JC-A6106)，并用嘌呤霉素筛选稳定克隆的U2OS-SMO细胞，保存于L-谷氨酰胺4mM，NaHCO31.5g/L，嘌呤霉素100ng/ml，10％胎牛血清，葡萄糖4.5g/L培养液中；
2.将U2OS-SMO细胞接种于96孔板中，150μl/孔(含细胞6000个/孔)。在37℃下培养48h；
3.使用4％的多聚甲醛固定U2OS-SMO细胞20min，除去多聚甲醛缓冲液，用DAPI(5μg/ml)培养细胞10min，再用磷酸盐缓冲液冲洗2次。冲洗完之后，将细胞置于含有100nMBODIPY-环巴胺和一系列浓度梯度的化合物的磷酸缓冲液中，室温下孵育2h。
4.使用PBST缓冲液冲洗细胞三次，然后用酶标仪检测荧光强度，抑制率抑制率(％)由与空白组比值来计算，采用GraphPad Prism5.0软件计算IC50值。所有实验结果均经统计处理，实验结果如下表1和表2所示：
表1：化合物对Bcr-Abl激酶抑制活性以及肿瘤细胞增殖实验测试数据IC 50(μM)
表2：Gli荧光素酶报告基因测试以及BODIPY-环巴胺竞争性结合测试数据IC50(nM)
实验结果分析：
1.对表1，总体来说，化合物A3、B4、D1抑制效果看很好，尤其是A3、B4，其抑制效果都优于对照Nilotinib。
2.对表2总体来说，化合物A3、B1、D1抑制效果很好，其对Hh信号通道以及Smo蛋白的抑制活性都优于先导物Nilotinib，尤其是B1，抑制效果甚至优于对照Vismodegib。
3.通过A1、A2、A3与B1、B2、B3的对比，可以看出用哒嗪环比吡啶环取代能得到更好地抑制效果，同时也发现尾部用三氟甲氧基比吡唑环能得到更好地效果，其原因可能是配体中N原子存在时，降低碱性或氢键供体作用，增加配体与受体亲和力。进一步分析也发现尾部用三氟甲氧基(A3)比吡唑环(A1、A2、B2)能得到更好的效果，三氟甲氧基的电负性大，可增强药物分子的代谢稳定性和亲脂性，提高药物分子的生物利用度。另外，三氟甲氧基与苯环呈垂直结构，这一二维构象可以增强药物分子与靶点的亲和力。
4.同时，发现化合物B1在Hedgehog通道以及SMO蛋白的抑制方面表现优越，可能是由于引入二甲基吗啉基团，与Smo蛋白形成氢键相互作用，因而对Smo蛋白也表现出较好的活性。
5.其中，A系列衍生物以及D1在针对Bcr-Abl激酶和SMO蛋白抑制的实验中均有不错的表现，可为后续化合物的研究方向提供指导思路。
Claims (8)
1.一种Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂，其特征在于，选自如下任意结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂的合成方法，其特征在于，包括：
(1)化合物8与化合物9反应生成化合物11，或者化合物8与化合物10反应生成化合物12；其中，化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12的结构依次分别为：
(2)化合物11或化合物12分别与如下任一化合物：
进行Suzuki偶联反应得到最终化合物A1、化合物A2、化合物A3、化合物B2、化合物B3或化合物B4。
3.根据权利要求2所述的Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物11或者化合物12的制备在有机溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷或/和N,N-二甲基甲酰胺；反应温度≤0℃；反应在碱性条件和催化剂存在下进行，碱选自三乙胺或/和N，N-二异丙基乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶；
步骤(2)中Suzuki偶联反应的催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2中的一种或几种；Suzuki偶联反应的碱选自K2CO3、K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3中的一种或几种；反应温度为72-78℃，反应时间为12-16h。
4.根据权利要求1所述的Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂的合成方法，其特征在于，包括：在缩合剂作用下，4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸与3-氨基-6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉)吡啶反应得到化合物B1。
5.根据权利要求1所述的Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂的合成方法，其特征在于，包括：4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸与4-羟基哌啶或4-二甲氨基哌啶反应，得化合物D1或化合物D2。
6.根据权利要求1所述的Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂在制备Smo/Bcr-Abl双靶向抑制剂药物中的应用。
7.根据权利要求1所述的Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药物，其特征在于，含有权利要求1所述的Smo/Bcr-Abl双靶向的抑制剂。
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