MXPA06003949A - Compuestos amida como ligandos del canal de ion y su uso. - Google Patents

Compuestos amida como ligandos del canal de ion y su uso.

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Abstract

Se describen compuestos que tienen una formula representada por la siguiente: (ver formula (I)) los compuestos se pueden preparar como composiciones farmaceuticas y se pueden utilizar para la prevencion y el tratamiento de una variedad de condiciones en mamiferos que incluyen humanos, incluyendo, a manera de ejemplo no limitante, el dolor, la inflamacion, la lesion traumatica, y otros.

Description

COMPUESTOS AMIDA COMO LIGANDOS DEL CANAL DE ION Y SU USO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a compuestos novedosos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Esta invención también se refiere a métodos para prevenir y/o tratar el dolor y condiciones relacionadas con la inflamación en mamíferos, tales como (pero sin limitarse a) artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto de miocardio, tratamiento y profilaxis de síndromes del dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, usando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Estudios de las rutas de señalización en el cuerpo han revelado la existencia de canales de ion y han buscado explicar su función. Los canales de ion son proteínas integrales de membrana con dos características distintivas: tienen compuertas operadas (abierta y cerrada) mediante señales específicas tales como el voltaje de la membrana o la unión directa de ligandos químicos y, una vez abierto, conducen iones a través de la membrana celular a velocidades muy altas. Existen muchos tipos de canales de ion. Con base a su selectividad hacia los iones, se pueden dividir en canal de calcio, canal de potasio, canal de sodio, etcétera. El canal de calcio es más permeable a los iones de calcio que los otros tipos de iones, el canal de potasio selecciona los iones de potasio sobre los otros iones, y así sucesivamente. Los canales de ion también se pueden clasificar de acuerdo a sus mecanismos de operación de compuerta. En un canal de ion operado por voltaje, la probabilidad de apertura depende del voltaje de la membrana, mientras que en un canal de ion operado por ligando, la probabilidad de apertura se regula a través de la unión de pequeñas moléculas (los ligandos). Debido a que los canales de ion operados por ligando reciben señales del ligando, también se pueden considerar como "receptores" para los ligandos. Ejemplos de canales de ion operados por ligando incluyen un canal nAChR (receptor de acetilcolina nicotínico), canal GluR (receptor glutamato), canal de potasio sensible a ATP, canal activado con proteína G, canal operado por nucleótido cíclico, etc. Las proteínas de canal con potencial de receptor transitorio (TRP) constituyen una gran y diversa familia de proteínas que son expresadas en muchos tejidos y tipos de células. Esta familia de canales median las respuestas a los factores de crecimiento de nervio, feromonas, olfato, tono de los vasos sanguíneos y tensión metabólica et al., y los canales se encuentran en una variedad de organismos, tejidos y tipos de células incluyendo células no excitables, del músculo liso y neuronales. Además, las proteínas de canal que se relacionan con TRP están implicadas en varias enfermedades, tales como varios tumores y trastornos neurodegenerativos y lo similar. Véase, por ejemplo Minke, et al., APStracts 9 006? (2002). Los nociceptores son neuronas aferentes primarias especializadas y las primeras células en una serie de neuronas que llevan a la sensación del dolor. Los receptores en estas células se pueden activar mediante diferentes estímulos químicos o físicos nocivos. Las funciones esenciales de los nociceptores incluyen la transducción de estímulos nocivos en despolarizaciones que desencadenan potenciales de acción, conducción de potenciales de acción a partir de sitios sensitivos primarios a sinapsas en el sistema nervioso central, y conversión de potenciales de acción en liberación neurotrasmisora en las terminales presinápticas, todo lo cual depende de los canales de ion. Una proteína de canal TRP de interés particular es el receptor vaniloide. También conocidos como VR1 , el receptor vaniloide es un canal de catión no selectivo que es activado o sensibilizado por una serie de estímulos diferentes incluyendo la capsaicina, estimulación térmica y con ácido y productos de metabolismo de capa doble de lípido (anandamida), y metabolitos lipoxigenasa. Véase por ejemplo, Smith, et al., Nature, 418:186-190 (2002). El VR1 no discrimina entre los cationes monovalentes, sin embargo, exhibe una preferencia notable para los cationes divalentes con una secuencia de permeabilidad de Ca2+ > Mg2+ > Na+ = K+ = Cs+. Ca2+ es especialmente importante para la función de VR1 , como Ca extraceiular media la desensibilización, un proceso que permite a una neurona adaptarse a estímulos específicos al disminuir su respuesta global a una señal química o física particular. El VR1 es expresado altamente en neuronas sensitivas primarias en ratas, ratones y seres humanos, e inerva muchos órganos viscerales incluyendo la dermis, huesos, vesícula, tracto grastrointestinal y pulmones. También se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales incluyendo el CNS, núcleos, riñon, estómago y linfocitos T. El canal de VR1 es un miembro de la superfamilia de los canales de ion con seis dominios que se extienden en la membrana, con una homología superior a la familia TRP de los canales de ion. Los ratones noqueados de gen VR1 muestran que tienen sensibilidad sensorial reducida a estímulos térmicos y con ácido. Véase, por ejemplo, Caterina, et al., Science, 14:306-313 (2000). Esto soporta el concepto de que VR1 no solo contribuye a la generación de respuestas al dolor sino también al mantenimiento de la actividad basal de nervios sensitivos. Los agonistas y antagonistas de VR1 se usan como analgésicos para el tratamiento del dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). También son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, asma, infarto de miocardio, tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos de alimentación, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos lipidíeos y aterosclerosis. De esta manera los compuestos, tales como aquellos de la presente invención, que interactúan con el receptor vaniloide pueden realizar una función en el tratamiento o prevención o alivio de estas condiciones. Una amplia variedad de compuestos vaniloides de diferentes estructuras son conocidos en la técnica, por ejemplo aquellos descritos en los Números de Solicitud de Patente Europea, EP 0 347 000 y EP 0 401 903, Número de Solicitud de Patente del Reino Unido GB 2226313 y Numero de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 92/09285. Ejemplos particularmente notables de compuestos vaniloides o moduladores del receptor vaniloide son la capsaicina o trans 8-metil-N-vanilil-6-nonenamida que se aisla de la planta de pimienta, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791 ) y olvanilo o N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)oleamida (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595). El Número de Publicación de Solicitud de Patente Internacional, WO 02/08221 describe el compuesto diaril piperazina y compuestos relacionados que se unen con alta selectividad y alta afinidad a los receptores vaniloide, especialmente los receptores vaniloide tipo 1, también conocidos como capsaicina o receptores VR1. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de condiciones de dolor crónico y agudo, prurito e incontinencia urinaria. El Número de Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 02/16317, WO 02/16318 y WO 02/16319 sugieren que los compuestos que tienen una alta afinidad para el receptor vaniloide son útiles para el tratamiento de úlceras duodenales del estómago. El documento WO 04/56774 describe ciertos análogos arilamida del ácido bifenil-4-carboxílico sustituido que tienen posible aplicación como moduladores del receptor. Los Números de Patente de E.U.A. US 3,424,760 y US 3,424,761 describen ambos una serie de 3-ureidopirrolidinas que se dice exhiben actividades analgésicas, sistema nervioso central, y psicofarmacológicas. Estas patentes describen específicamente los compuestos 1 -(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-fenil urea y 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-(4-metoxifenil) urea, respectivamente. Los Números de Publicación de Solicitudes de Patente Internacionales WO 01/62737 y WO 00/69849 describen una serie de derivados de pirazol los cuales se establece son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con el subtipo Y5 del receptor NPY, tal como la obesidad. WO 01/62737 describe específicamente el compuesto 5-amino-N-isoquinol¡n-5-il-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida. WO 00/69849 específicamente describe los compuestos 5-metil-N-quinolin-8-il-1-[3-(trifIuorometil)fenil]-1 H- pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-7-il-1 -[3-(trifluorometil)fen¡l]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-3-¡l-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida N-isoquinolin-5-il-5-metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-5-¡l-1 -[3-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 1-(3-clorofenil)-N-isoquinolin-5-il-5-met'il-1 H-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-1 -(3-metoxifenil)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida, 1 -(3-fluorofenil)-N-isoquinolin-5-il-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida, 1 -(2-cloro-5-tnfluorometilfenil)-N-isoquinolin-5-il-5-metil-1 N-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-(3-metilisoquinolin-5-il)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 N-pirazol-3-carboxamida, 5-metiI-N-( ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxami^ El Número de Solicitud de Patente Alemana 2502588 describe una serie de derivados de piperazina. Esta solicitud describe específicamente el compuesto N-[3-[2-(dietilamino)etil]-1 ,2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil]-4-fenil-1 -piperazinacarboxamida. Ahora hemos descubierto que ciertos compuestos tienen una potencia y selectividad sorprendente como antagonistas de VR1. Los compuestos de la presente invención se consideran que son particularmente benéficos como antagonistas de VR1 ya que ciertos compuestos exhiben solubilidad acuosa y estabilidad metabólica mejoradas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Ahora se ha encontrado que los compuestos tales como aquellos expuestos en la presente, tienen la capacidad de modificar los canales de ion de los mamíferos tal como el canal de catión VR1. Este hallazgo lleva a que los compuestos novedosos tengan un valor terapéutico. También lleva a que las composiciones farmacéuticas tengan los compuestos de la presente invención como los ingredientes activos y a su uso para tratar, prevenir o aliviar una serie de condiciones en los mamíferos tales como el dolor de varias génesis o etiología, pero sin limitarse a esto, por ejemplo el dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático, dolor dental y cefalea (tal como la migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). En consecuencia, en un primer aspecto de la invención, se describen compuestos que tienen la capacidad de modificar los canales de ion, in vivo, teniendo una fórmula: (I) en donde: A es N, CR4, un átomo de carbono unido a L, o no es un átomo; uno de W, Z, B, Y y X es un átomo de carbono unido a L si A no átomo, otro de W, Z, B, Y y X es un átomo de carbono unido a G, y cada uno de los restantes W, Z, B, Y y X es independientemente N o CR4; L es un enlace o -(Ch^n-, en donde n es un número entero de 1- 3; G es C=0, C=S o S02; R1 es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R3 es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; y cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o no sustituido, aciio, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfóxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, arilsulfonilo, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico dihidroxifosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicloheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tio, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; e isómeros y estereoisómeros de los mismos. En una modalidad adicional de la invención, los compuestos que son capaces de modificar los canales de ion, in vivo, tienen una fórmula IA En compuestos de la fórmula I y IA, L preferiblemente será un enlace. En ciertos compuestos específicos de fórmula I y IA, R3 es fenilo benzo[1 ,3]dioxolilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridizinilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, indanilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isooxazolilo o tiadiazolilo sustituido o no sustituido. En compuestos específicos R3 es piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido (es decir, sustituido o no sustituido). En algunos compuestos preferidos R3 es 2-piridilo. En ciertos compuestos específicos de fórmula IA, en adelante referidos como compuestos de fórmula IA', L es un enlace y R3 es piridilo sustituido x veces por el radical R5 en donde x representa un número entero de 0 a 4 y R5 se selecciona independientemente de alquilo, halo, hidroxi y alcoxi sustituido o no sustituido. En una modalidad particular de los compuestos de la fórmula IA, L es un enlace, G es C=0, R1 es arilo o heteroarilo sustituido, R2 es hidrógeno, y R3 es heteroarilo sustituido. En otra modalidad particular de la invención los compuestos son compuestos de la fórmula (IB) especialmente compuestos de la fórmula (IC): (IB) (I C) en donde R5 se selecciona independientemente de alquilo, halo, hidroxi y aicoxi sustituidos o no sustituidos y x es un número entero de 0 a 4. En ciertos compuestos de la fórmula I, IA, ??', IB y IC, R puede por ejemplo representar alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo. En algunas modalidades preferidas, R1 es un arilo sustituido (por ejemplo, un monosustituido) (por ejemplo, fenilo sustituido). Un radical R particular es 3- alcoxifenilo. En ciertas modalidades R1 es sustituido con alquilo, alquil(OH), - COOH, -C(Me)3, -CH(Me)2, halo, ciano o metoxi. En ciertos compuestos preferidos de la fórmula I, IA, IA', IB y IC, R2 es hidrógeno. En compuestos de la fórmula I, IA, IA', IB y IC, G preferiblemente será CO. En una modalidad adicional de los compuestos de la fórmula IA, R3 es de la fórmula en donde R es como se describió anteriormente; n es un número entero de 1-3; y A es halógeno o trihaloalquilo. En modalidades adicionales, cada uno de W, X, Y y Z es CR4, o alternativamente, cada uno de W, X, Y y Z se selecciona independientemente de C-H, C-halógeno y C-alcoxi. Además, por lo menos uno de W, X, Y y Z es C-halógeno o C-alcoxi, y particularmente puede ser C-fluoro o C-metoxi, y en una modalidad particular, todos pueden ser C-H. Con respecto a los compuestos de la fórmula IA, R1 puede ser fenilo sustituido, o alternativamente, naftiio sustituido o no sustituido. Además, R1 puede ser heteroarilo sustituido o no sustituido, y en una modalidad particular, el heteroarilo se puede seleccionar del grupo que consiste de pirimidinilo, tiazolilo, y pirazolilo. Más particularmente, el heteroarilo puede ser 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. En una modalidad particular, la sustitución en el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, halo, metoxi, trifluorometoxi, amino y carboxi. En aún una modalidad particular adicional, la sustitución en heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de tere-butilo, ciano, trifluoroalquilo, halo, nitro, metoxi, amino y carboxi. En un aspecto todavía adicional de la invención derivada de los compuestos de la fórmula IA, se descnben compuestos adicionales con capacidad de modificar canales de ion, in vivo, que tienen una fórmula II: (II) en donde R se selecciona del grupo que consiste de ciano, trifluoroalquilo, halo, nitro, metoxi, trifluorometoxi, amino, alquilamino, y carboxi; x se selecciona de 1-5; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; e isómeros y esteroisómeros de ios mismos. En modalidades particulares de estos compuestos, A puede ser Cl, x puede ser , y R1' puede ser 4-trifluorometilo. En una modalidad adicional particular, un compuesto con capacidad de modificar canales de ion, in vivo, tiene una fórmula III: (III) en donde R es como se establece con respecto al compuesto de la fórmula I, anteriormente; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; e isómeros y estereoisómeros del mismo. En una modalidad particular, un compuesto con capacidad de modificar los canales de ion, in vivo, tiene la fórmula IV: (IV) en donde R1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad particular de los compuestos de la fórmula IV, la sustitución en arilo o heteroarilo se puede seleccionar de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, nitro, trihaloalquilo, alcoxi, y dialquilamino. En una modalidad adicional, la sustitución en arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de tere-butilo, ciano, trifluorometilo, halo, nitro, alcoxi, amino y carboxi. En una modalidad adicional de la invención, los compuestos basados en la fórmula I se pueden preparar donde R1 puede ser alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaraiquilo sustituido con en donde el anillo P es cicloheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. En esta modalidad, L puede ser un enlace, G puede ser C=O, y R2 puede ser hidrógeno, y R1 puede ser justo como se define. Un compuesto particular dentro de este campo tiene una fórmula V, como se muestra a continuación: V en esta modalidad, el anillo P se selecciona de sustituidos o no sustituidos; en donde R2' se selecciona de H y R1, y R1 es como se define con respecto a la fórmula I. En una modalidad particular, un compuesto con capacidad de modificar los canales de ion, in vivo, tiene una fórmula VI: en donde A es Cl, F, OMe, NMe2, CF3 o S02Me. Ejemplos de anillo P incluyen, pero sin limitarse a: sustituidos o no sustituidos; en donde R2 se selecciona de H y R1 , y R1 es como se define con respecto a la fórmula I. En aún las modalidades particulares adicionales, los compuestos de la invención se exponen y se pueden seleccionar de un listado concebida de dichos compuestos, expuestos después aquí en el cuadro 1. El cuadro contiene en exceso 403 compuestos que se han sintetizado y tienen como un grupo, actividad demostrada en su capacidad de modificación de los canales de ion, in vivo, y con lo cual funcionan en las aplicaciones terapéuticas expuestas aquí en relación al capsaicina y el receptor vaniloide. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas. Estas son útiles para el tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas (por ejemplo, neuralgia trigeminal o herpética, neuropatía diabética, causalgia, dolor simpáticamente mantenido y síndromes de desaferensación tales como avulsión braquial plexo). Los compuestos de la presente invención también son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis, y como agentes para tratar la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos de alimentación, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos lipidíeos y aterosclerosis.
En un aspecto, esta invención provee compuestos los cuales son capaces de modificar los canales de ion, in vivo. Los canales de ion representativos así modificados incluyen canales operados por voltaje y canales operados por ligando, que incluyen canales de catión tales como los canales de vaniloide. En un aspecto adicional, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos descritos aquí. En un aspecto adicional de la invención, se describe un método para el tratamiento de mamíferos, incluyendo los seres humanos, así como especies de mamíferos inferiores, susceptibles o que padecen de una condición de entre aquellas listadas aquí, y particularmente, dicha condición puede estar asociada con, por ejemplo, artritis, uveitis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más de las composiciones farmacéuticas tal como las descritas. De manera correspondiente, la invención se extiende e incluye el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de las dolencias mencionadas, así como para la preparación de composiciones farmacéuticas y medicamentos similares, los cuales incluyen entre sus aplicaciones y usos, el tratamiento de las dolencias establecidas. De manera similar la invención se extiende a compuestos de la invención para su uso como farmacéuticos y medicamentos. En aún otro método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición que da origen a respuestas al dolor o que se relaciona a desproporciones en el mantenimiento de actividad basal de nervios sensitivos. Los compuestos tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo, dolor agudo, dolor inflamatorio (tal como el dolor asociado con osteoratrítis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropático (tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor de un miembro imaginario, dolor post-mastectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatías inducidas por quimioterapia inducida y otros neuropatías iatrogénicas); dolor visceral, (tal como el asociado con enfermedades reflejo gastrointestinales, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). En el método adicional de aspectos de tratamiento, esta invención provee métodos de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido por enfermedades neurodegenerativas y trastornos tales como por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos los cuales son mediados por neuroinflamación o que resultan en neuroinflamación tal como, por ejemplo, lesión cerebral traumática, apoplejía, y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados tales como, por ejemplo, depresión, manía, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastorno de alimentación, trastornos del sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque; disfunción de próstata, vesícula e intestino tal como, por ejemplo, incontinencia urinaria, duda urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostética benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias tales como, por ejemplo rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos los cuales están mediados por inflamación o que resultan en inflamación tales como, por ejemplo artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos auto-inmunes, uveitis y aterosclerosis; comezón/picazón tales como, por ejemplo, psoriasis; alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos lipidíeos; cáncer, presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos renales, el método comprende la administración de una cantidad efectiva para tratar una condición o prevenir una condición de una o más composiciones farmacéuticas descritas. En aspectos adicionales, esta invención provee métodos para la síntesis de los compuestos de la invención, con protocolos y rutas sintéticos representativos descritos posteriormente aquí. Otros objetivos y ventajas serán aparentes para aquellos expertos en la técnica partiendo de una consideración de la descripción detallada resultante, junto con los siguientes dibujos ilustrativos.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Una gráfica que demuestra la actividad de los compuestos 18 y 24 en la inhibición de una corriente intraceiular uinducida por capsaicina. La actividad funcional de los compuestos en un receptor VR1 se puede determinar mediante la medición de cambios en los niveles de calcio intraceiular en neuronas tales como aquellas en el ganglio de la raíz dorsal (neuronas DRG). Figura 2: Una gráfica que muestra que el compuesto 18 en una dosis de 30 mg/Kg bloquea significativamente la extravasación en plasma inducida por capsaicina en ratas. Los resultados se expresan en µg EB/mg de tejido. Los resultados se representan para el vehículo de suministro HPBCD, el compuesto de control BCTC, el compuesto 18 en dos concentraciones y la capsaicina sola en un vehículo de ¡suministro. Figura 3: Una curva de respuesta de la dosis que demuestra la efectividad incrementada del compuesto 18 en la inhibición de un influjo de ion de calcio inducido por capsaicina en concentraciones más altas analizadas, es decir 50 nM, 100 nM y 250 nM.
Figura 4: una curva de respuesta de la dosis que demuestra la efectividad incrementada del compuesto 24 en la inhibición de un influjo de ion de calcio inducido por capsaicina en concentraciones más altas analizadas, es decir 20 n , 40 nM y 100 nM y 200 nM. Figura 5: Una gráfica que muestra las veces por segundo que los sujetos de prueba lamen su pata cuando se administra un vehículo de suministro únicamente, se administra capsaicina, se administra capsaicina con un compuesto de control, y se administra capsaicina con el compuesto 18 al área afectada. Figura 6: Una gráfica que demuestra que una dosis del compuesto 8 en 30 mg/Kg incrementa significativamente la latencia del retiro de la pata demostrando inversión de la hiperalgesia térmica. La figura representa el tiempo en segundos hasta que los animales se retiran de la estimulación térmica en la línea de base y dos horas después de la administración de un vehículo de suministro, un compuesto de control, y tres concentraciones del compuesto 18.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para usar tales compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique otra cosa. También se debe entender que cualquiera de los radicales definidos posteriormente se puede sustituir con una variedad de sustituyentes, y que las respectivas definiciones tienen la intención de incluir tales radicales sustituidos dentro de su alcance. A manera de ejemplo no limitante, dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halo (tales como fluoro, cloro, bromo), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, alquenilo de C2-6, alquinilo de C3-6, alcoxi de Ci-6, arilo y dialquilamino de d-6. "Acilo" se refiere a un radical -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquílo como el definido aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y lo similar. "Acilamino" se refiere a un radical -NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquílo y R es hidrógeno, alquilo alcoxi, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquílo, como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, formilamino, acetilamino, ciclohexílcarbonilamlno, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamíno, bencilcarbonilamino y lo similar. "Aciloxí" se refiere al grupo -OC(O)R donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo. "Alquenilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la i definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. "Alcoxi se refiere al grupo -OR donde R es alquilo. Los grupos alcoxi particulares incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxr,' isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, . sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, y lo similar. "Alcoxi sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 0 más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(0)OR' donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, y R' es alquilo o cicloalquilo. "Alifático" se refiere a compuestos orgánicos hidrocarbilo o grupos caracterizado por un arreglo recto, ramificado o cíclico de los átomos de carbono constituyentes y una ausencia de insaturación aromática. Alifáticos incluyen, sin limitación, alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno. Los grupos alifáticos usualmente tienen de 1 ó 2 a cerca de 12 átomos de carbono. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen particularmente hasta 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y aún más particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena de hidrocarburo puede ser o de cadena recta o ramificada. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-hexilo, n-octilo, terc-octilo, y lo similar. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye "cicloalquilos" como se define posteriormente. "Alquilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes que tienen particularmente hasta 1 1 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificados. Este término es ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y CH(CH3)CH2-) y lo similar. "Alquileno sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y se refiere particularmente a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionado del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo ¡nsaturados olefínicamente monovalentes que tienen preferiblemente hasta 11 átomos de carbono, particularmente, de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), vinilo y vinilo sustituido, y lo similar. "Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados olefínicamente divalentes que tienen particularmente hasta cerca de 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Este término se ejemplifica por grupos tales como etileno (-CH=CH-), isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y CH=C(CH3)-) y lo similar. "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados acetilénicamente que tienen particularmente hasta cerca de 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación de alquinilo. Los ejemplos no limitantes particulares de grupos alquinilo incluyen acetilénico, etinil (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y lo similar. "Alquinilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquinilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Alcanoilo" o "acilo" como se usa aquí se refiere al grupo R-C(O)- , donde R es hidrógeno o alquilo como se definió anteriormente. "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillo aromático de origen. Los grupos arilo usuales incluyen, pero sin limitarse a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y lo similar. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilo sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo arilo que opcionalmente puede estar sustituido con 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos de anillos en común con un segundo anillo arilo o con un anillo alifático. "Alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos alquilo, como se definió anteriormente. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, sustituido con uno o más grupos arilo, como se definió anteriormente. "Ariloxi" se refiere a grupos O-arilo en donde "arilo" es como se definió anteriormente. "Alquilamino" se refiere al grupo alquil-NR'R", en donde cada uno de R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo. "Arilamino" se refiere al grupo aril-NR'R", en donde cada uno de R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno, arilo y heteroarilo. "Alcoxiamino" se refiere a un radical -N(H)OR donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. - "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-alcoxi donde alcoxl es como se definió aquí. "Alquilarilamino" se refiere a un radical -NRR' donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo y R' es un arilo como se definió aquí. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsuifonilo, butilsulfonilo y ¡o similar. "Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(0)R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y lo similar. "Alquiltio" se refiere a un radical -SR donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como el definido aquí que puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y lo similar. "Amino" se refiere al radical -NH2. "Amino sustituido" incluye aquellos grupos citados en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere al grupo -N(R)2 donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, y donde ambos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R)2 es un grupo amino. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y cicloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los dos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Arilalquiloxi" se refiere a un radical -O-arilalquilo donde arilalquilo es como se definió aquí. "Arilamino" significa un radical -NHR donde R representa un grupo arilo como se definió aquí. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-0-arilo donde arilo es como se definió aquí. "Arilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R donde R es un grupo arilo o heteroarilo como se definió aquí. "Azido" se refiere al radical -N3. "Carbamoilo" se refiere al radical -C(0)N(R)2 donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, como se definió aquí, que puede estar opcionalmente sustituido como se definió aquí. "Carboxi" se refiere al radical -C(0)OH. "Carboxiamino" se refiere al radical -N(H)C(0)OH. "Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a cerca de 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillo fusionado múltiple, que incluyen sistemas de anillo fusionados y con puente, que opcionalmente se pueden sustituir con de 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloaiquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo sencillas tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y lo similar, y estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo, y lo similar. "Cicloaiquilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloaiquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloaiquilo, cicloaiquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y ar¡l-S(0)2-. "Cicloalcoxi" se refiere al grupo -OR donde R es cicloaiquilo. Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y lo similar. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico sencillo o anillos fusionados múltiples que incluyen sistemas de anillos fusionados y con puente y que tienen por lo menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo sencillas tales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo, y lo similar. "Cicloalquenilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, amínocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioa!coxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o anillo aromático y que tiene su insaturación olefínica localizada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo. "Cianato" se refiere al radical -OCN. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido como se definió aquí. "Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido. "Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido. "Etinilo" se refiere a -(C=C)-. "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son o flúor o cloro. "Hidroxi" se refiere al radical -OH: "Nitro" se refiere al radical -N02. "Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazado con el mismo o diferente sustituyente(s). Los sustituyentes usuales incluyen, pero sin limitarse a, -X, -R14, -O", =0, -OR14, -SR14, -S", =S, -NR14R15, =NR14, -CX3, -CF3, -CN, - OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, N3l -S(O)2O", -S(O)2OH, -S(O)2R14, -OS(O2)O', - OS(O)2R14, -P(0)(0')2, -P(O)(OR14)(O-), -OP(O)(OR14)(OR15), -C(O)R14, C(S)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -C(0)0\ -C(S)OR14, -NR 6C(O)NR 4R15, - NR 6C(S)NR 4R15, -NR17C(NR16)NR14R15 y -C(NR16)NR14R15, donde cada X es independientemente un halógeno; cada R 4, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroanlo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR 8R19, -C(O)R18 o -S(O)2R18 u opcionalmente R18 y R19 junto con _ el átomo al cual están unidos forman un anillo cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; y R18 y R19 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquüo sustituido. Ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes En estas formulas uno de R6 y R7 puede ser hidrógeno y por lo menos uno de R6 y R7 es cada uno independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR10COR11, NR10SOR11, NR10SO2R14, COOalquilo .COOarilo, CONR10R11, CONR10OR11, NR10R11, SO2NR10R11, S-alquilo, SOalquilo, S02alquilo, Sarilo, SOarilo, S02arilo; o R6' y R7 pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O o S. R 0, R11, y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, alquilo sustituido o heteroalquilo o lo similar.
"Hetera" cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en ei compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Hetera se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, cicloheteroalquilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, y io similar que tiene de 1 a 5, y específicamente de 1 a 3 heteroátomos. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo sencillo de un sistema de anillo heteroaromático de origen. Los grupos heteroarilo usuales incluyen, pero sin limitarse a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, ¡soindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinoiina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xantano, y lo similar. Preferiblemente, el grupo heteroarilo está entre heteroarilo de 5-20 miembros, siendo particularmente preferido heteroarilo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinoiina, imidazol,-oxazol y pirazina.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen siguientes: donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR4, O, y S. Los ejemplos de cicioheteroalquilos representativos incluyen siguientes: donde cada X se selecciona de CR4, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de N, NR4, O y S, y donde R6 es R2. Los ejemplos de cicloheteroalquenilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de CR4, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NH, NR4, O y S. Los ejemplos de arilo representativos que tienen heteroátomos que contienen sustitución incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de C=0, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR4, O y S. "Sustituyente hetera" se refiere a halo, una funcionalidad que contienen átomos O, S o N que puede estar presente como un R4 en un grupo C R4 presente como sustituyentes directamente en A, B, W, X, Y o Z de los compuestos de esta invención o puede estar presente como un sustituyente en el arilo "sustituido" y grupos alifáticos presentes en los compuestos. Los ejemplos de sustituyentes hetera incluyen: - halo, -N02> -NH2, -NHR, -N(R)2, -NRCOR, -NRSOR, -NRS02R, OH, CN, CO2R, -CO2H, -R-OH, -O-R, -COOR, -CON(R)2, -CONROR, -SO2H, -R-S, -SO2N(R)2, -S(O)R, -S(O)2R, en donde cada R es independientemente un arilo o alifático, opcionalmente con sustitución. Entre los sustituyentes hetero que contienen grupos R, se da preferencia a aquellos materiales que tienen grupos R de arilo y alquilo como se define aquí. Los sustituyentes hetero preferidos son aquellos listados posteriormente. Como se usa aquí, el término "cicloheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterocíclico estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesitan solamente incluir un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitarse a, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo y morfolino, y se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos: opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciioxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(0)2-. Los grupos de sustitución incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proveen, por ejemplo, derivados de lactama y urea. En los ejemplos, M es CR7, NR2, O, o S, Q es O, NR2 o S. R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciioxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquii-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Dihidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)2. "Dihidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un radical dihidroxifosforilo en donde uno o ambos de los grupos hidroxilo se sustituyen. Los sustituyentes adecuados se describen en detalle posteriormente. "Aminohidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)NH2. "Aminohidroxifosforilo adecuado" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituidos" aquí, y particularmente se refiere a un aminohidroxifosforilo en donde el grupo amino se sustituye con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados se describen en detalle posteriormente. En ciertas modalidades, el grupo hidroxilo puede estar sustituido. "Tioalcóxi" se refiere al grupo -SR donde R es alquilo. "Tioalcóxi sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo tioalcóxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azído, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(0)2 y aril-S(0)2-. "Sulfanilo" se refiere al radical HS_. "Sulfanilo sustituido" se refiere a un radical tal como RS- en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfonilo" se refiere al radical divalente -S(02)-. "Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical tal como R-(02)S- en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Aminosulfonilo" o "sulfonamida" se refiere al radical H2N(02)S-, y "aminosulfonilo sustituido" "sulfonamida sustituida" se refiere a un radical tal como R2N(02)S- en donde cada R es independientemente cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfona" se refiere al grupo -S02R. En modalidades particulares, R se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo. "Tioariloxi" se refiere al grupo -SR donde R es arilo. "Tioceto" se refiere al grupo =S. "Tiol" se refiere al grupo -SH. Una persona con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo estable, heterocíclico, químicamente factible, ya sea aromático o no aromático, se determina mediante el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos mientras el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable. "Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora federal o gubernamental estatal o listada en la Pharmacopeia de E.U.A. u otra farmacopeia generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Tales sales incluyen: (1 ) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen se reemplaza por un ion de metal, por ejemplo, un ¡ón de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y lo similar. Las sales además incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y lo similar; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, las sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como el clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesiiato, acetato, maleato, oxalato, y lo similar. Eí término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contra-ion catiónico, no tóxico, aceptable, de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ejemplifican mediante cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y lo similar. El término "solvato" se refiere a formas del compuesto que se asocian con un solvente, usualmente mediante una reacción de solvolisis. Los solventes convencionales Incluyen agua, etanol, ácido acético y los similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y se pueden solvatar o hidratar. Los solventes adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual se administra un compuesto de la invención. "Prevenir" o "prevención" se refiere a un reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, que causa por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no para desarrollarse en un sujeto que se puede exponer o predisponer a la enfermedad pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad). "Sujeto" incluye humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan intercambiablemente aquí. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc., del sujeto a ser tratado. "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a aliviar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar por lo menos un parámetro físico, el cual no puede ser discernible por parte del sujeto. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), o fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el comienzo de la enfermedad o trastorno. "Profármacos" se refiere a compuesto, que incluyen derivados de los compuestos de la invención, los cuales tiene grupos escindibles y se obtienen mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Tales ejemplos incluyen, sin limitarse a, derivados del éster de colina y lo similar, ésteres de N-alquilmorfolina y lo similar. También se entiende que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno de otro se llaman "diastereómeros" y aquellos que son imágenes de espejo no super-imponibles uno de otro se llaman "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, se une a cuatro diferentes grupos, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog, o mediante la manera en que la molécula gira el plano de luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama una "mezcla racémica". Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos por lo tanto se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)- o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nombre de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones tiene la intención de incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémico u otros, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Los compuestos Como se expone al inicio aquí, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir y/o tratar una amplia escala de condiciones, entre estas, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveitis, asma, infarto de miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes o condiciones en mamíferos. A fin de que la invención descrita aquí pueda ser totalmente entendida, las siguientes estructuras que representan compuestos usuales de la invención se exponen. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se construyeron como limitativos de esta invención de ninguna manera. En consecuencia, se proveen grupos adicionales de los compuestos particulares. De esta manera, y como se discutió al inicio aquí, los compuestos adecuados capaces de modificar los canales de ion in vivo, se pueden seleccionar de aquellos listados en el cuadro 1 , posterior, y se pueden preparar ya sea como se muestra o en la forma de una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; e isómeros y estereoisómeros del mismo. Todas las variantes están contempladas aquí y están dentro del alcance de la presente invención. En ciertos aspectos, la presente invención provee profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo a las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y que se obtienen mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos in vivo. Tales ejemplos incluyen, sin limitarse a, derivados del éster de colina y lo similar, ésteres de N-alquilmorfolina y lo similar. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma de ácido como en su forma de derivado de ácido, pero la forma sensible al ácido ofrece a veces ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en el organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los profesionales en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción del ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos de ácido, o anhídridos mezclados. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos suspendidos en los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar ésteres dobles tipo profármacos tales como ésteres (aciloxi)alquílicos o ésteres (alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Son preferidos el ésteres alquílicos de Ci a C8, alquenílicos de C2-C8l de arilo, de arilo de C7-C12 sustituido, arilalquílicos de C7-Ci2 de los compuestos de la invención.
Composiciones farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos amida de esta invención se administra usualmente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende por lo menos un compuesto activo. En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto administrada realmente se determinará usualmente mediante un médico, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la vía elegida de administración, el compuesto presente administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante una variedad de vías que incluyen a manera de ejemplo no limitativo, la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía propuesta de suministro, los compuestos de esta invención preferiblemente se formulan ya sea como composiciones inyectables o como composiciones orales o como ungüentos, como lociones o como parches todos para la administración transdérmica. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones están presentes en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria usuales incluyen ampolletas o jeringas pre-medidas, pre-llenadas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el compuesto ácido furansulfónico es usualmente un componente menor (de cerca de 0.1 a cerca de 50% en peso o preferiblemente de cerca de 1 a cerca de 40% en peso) con el resto siendo varios vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento que son útiles para la formación de la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores de pH, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saborizantes y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: una sustancia aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como el estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como la sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como la menta, el salicilato de metilo, o un saborizante de naranja. Las composiciones inyectables normalmente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina reguladora de pH de fosfato u otros portadores inyectables bien conocidos en al técnica. Como se mencionó antes, el compuesto activo en tales composiciones es usualmente un componente menor, a veces siendo de cerca de 0.05 a 0% en peso con el resto siendo el portador Inyectable y lo similar. Las composiciones transdérmicas usualmente se formulan como una pomada tópica o crema que contiene el o los ingredientes activos, en general en una cantidad que varía de cerca de 0.01 a cerca del 20% en peso, preferiblemente de cerca de 0.1 a cerca del 20% en peso, preferiblemente de cerca de 0.1 a cerca del 10% en peso, y más preferiblemente de cerca del 0.5 a cerca del 15% en peso. Cuando se formulan como una pomada, los ingredientes activos usualmente se combinarán o bien con una base de pomada parafínica o miscible en agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo una base de crema aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y en general incluyen ingredientes adicionales para aumentar la penetración dérmica de estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos se incluyen dentro del campo de esta invención. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica se puede realizar usando un parche ya sea del tipo de depósito o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida. Los componentes anteriormente descritos para composiciones administrables oralmente, inyectables o administrables tópicamente son meramente representativas. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y lo similar se exponen en la Parte 8 de Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí para referencia. Los compuestos de esta invención también se administran en formas de liberación sostenida o sistemas de liberación de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativos se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences. Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas Se mezcla un compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso aproximada de 1 :2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. Se forma la mezcla en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo por cada tableta) en una prensa formadora de tabletas.
Formulación 2 - Cápsulas Se mezcla un compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1 :1. La mezcla se coloca en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo por cápsula).
Formulación 3 - Líquido Un compuesto de fórmula I (125 mg), sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz de E.U.A. malla No. 10, y después se mezcla con una solución hecha previamente de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio (1 1 :89, 50 mg) en agua. Se diluyen benzoato de sodio (10 mg), sabor, y color con agua y, se añaden con agitación. Después se añade suficiente agua para producir un volumen total de 5 mi. Formulación 4 - Tabletas Se mezcla el compuesto de la fórmula I como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación en peso aproximada de 1 :2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. Se forma la mezcla en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo) en una prensa formadora de tabletas.
Formulación 5 - Invección Se disuelve o suspende el compuesto de fórmula I en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril con pH regulado a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulación 6 - Tópica Se calientan alcohol estearílico (250 g) y un petrolato blanco (250 g) a cerca de 75°C y después una mezcla de un compuesto de fórmula I (50 g), metilparabeno (0.25 g), propilparabeno (0.15 g), laurel sulfato de sodio (10 g), y propilenglicol (120 g) disuelta en agua (cerca de 370 g) se añade y la mezcla resultante se agita hasta cuajar.
Métodos de tratamiento Los compuestos de la presente se usan como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones en mamíferos. En consecuencia, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención encuentran uso como terapéuticos para la prevención y/o tratamiento de condiciones neurodegenerativas, auto-inmunes e inflamatorias en mamíferos que incluyen los seres humanos. En un método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método para el tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición asociada con artritis, uveitis, asma, infarto de miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal aguda, alopecia (pérdida del cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos auto-inmunes, cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más composiciones farmacéuticas aquí descritas. En aún otro método de aspectos de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible o afligido con una condición que da origen a respuestas del dolor o que se relaciona a desproporciones en el mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensitivos. Los compuestos tienen uso como analgésicos para el tratamiento del dolor de varios génesis o etiología, por ejemplo el dolor agudo, inflamatorio (tal como el dolor asociado con osteoratrítis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropático (tales como la neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fíbromíalgia, dolor de extremidad imaginaria, dolor post-mastectomía, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatías inducidas por quimioterapia y otras neuropatías iatrogénicas); dolor visceral, (tal como el asociado con enfermedades de reflejo gastrointestinal, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión). En el método adicional de aspectos de tratamiento, ésta invención provee métodos para el tratamiento de un mamífero susceptible o afligido por enfermedades neurodegenerativas y trastornos tales como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos los cuales son mediados por neuroinflamación o que resultan en ésta tal como, por ejemplo, lesión cerebral traumática, apoplejía, y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados tales como, por ejemplo, depresión, manía, trastorno bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de alimentación, trastornos del sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque de una enfermedad; disfunción de la próstata, vesícula e intestino tal como, por ejemplo, incontinencia urinaria, duda urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostética benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedades y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos los cuales están mediados por inflamación o que resultan en inflamación tales como, por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartrítis, infarto de miocardio, varias enfermedades y trastornos auto-inmunes, uveitis y aterosclerosis; comezón/picazón tales como, por ejemplo, psoriasis; alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos lipidíeos; cáncer, presión sanguínea; lesión de la médula espinal; y trastornos renales, el método comprende la administración de una cantidad efectiva para tratar la condición o prevenir la condición de una o más composiciones farmacéuticas tal como las descritas. En un aspecto adicional de la invención se proveen los compuestos de la presente para el uso en el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas; también se provee el uso de los compuestos de la presente en el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas; también se provee el uso de los compuestos presentes en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas. Los niveles de dosis de inyección varían de cerca de 0.1 mg/kg/hora a por lo menos 10 mg/kg/hora, todos para cerca de 1 a cerca de 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. Un bolo grande de precarga de cerca de 0.1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg o más también se puede administrar para lograr los niveles en estado estable adecuados. Se espera que la dosis total máxima no exceda de cerca de 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg. Para la prevención y/o tratamiento de condiciones a largo plazo, tales como las condiciones neurodegenerativas y auto-inmunes, el régimen de tratamiento usualmente se extiende por mucho meses o años de modo que se prefiere la dosificación oral por conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, son regímenes representativos, una a cinco y especialmente dos a cuatro y usualmente tres dosis orales por día. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis provee de cerca de 0.01 a cerca de 20 mg/kg del compuesto o su derivado, con cada una de las dosis preferidas proporcionando de cerca de 0.1 a cerca de 10 mg/kg y especialmente de cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg. Las dosis transdérmicas en general se seleccionan para proveer niveles de sangre similares o inferiores que los alcanzados usando dosis de inyección. Cuando se usan para prevenir el comienzo de una condición neurodegenerativa, auto-inmune o inflamatoria, los compuestos o sus derivados de esta invención se administrarán a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, usualmente con el consentimiento y bajo la supervisión de un médico, en los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una condición particular en general incluyen aquellos que tienen un historial familiar de la condición, o aquellos que han sido identificados mediante pruebas o clasificación genética que son particularmente susceptibles a desarrollar la condición. Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el agente activo único o se pueden administrar en combinación con otros agentes, que incluyen otros derivados activos.
Procedimientos sintéticos generales Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde se facilitan las condiciones de procedimiento usuales o preferidas (es decir, las temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), otras condiciones de procedimiento también se pueden usar a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes usados, pero tales condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios. De manera adicional, será aparente para aquellos expertos en la técnica, que pueden ser necesarios los grupos protectores convencionales para prevenir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y remoción, se describen en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesls, segunda edición, Wiley, New Cork, 1991 , y las referencias citadas aquí. Los compuestos objetivo se sintetizan mediante reacciones conocidas resumidas en los siguientes esquemas. Los productos se aislan y purifican mediante procedimientos estándar conocidos. Dichos procedimientos incluyen (pero sin limitarse a) recristalización, cromatografía de columna o HPLC. Los compuestos objetivos, por ejemplo, se pueden preparar mediante la reacción de una halopiridina sustituida apropiadamente con un ácido carboxi borónico funcionarizado apropiadamente para obtener el ácido biaril carboxílico deseado. El intermedio ácido carboxílico de esta manera obtenido se puede convertir convenientemente a su amida correspondiente mediante la activación seguida por la reacción con una amina apropiadamente sustituida. Los productos se aislan y purifican mediante procedimientos estándar conocidos. Dichos procedimientos incluyen (pero sin limitarse a) recristalización, cromatografía de columna o HPLC.
Síntesis del intermedio ácidos piridin-2-il-benzoico Intermedio 1 Síntesis del ácido 3-cloro-f2,3'1bipiridinil-6'-carboxí ico 1 a) Síntesis de 5-bis(hidroxil)boro-2-metilpicolina: Se disuelve 5-hidroxi-2-metilpiridina (1.0 g, 9.2 mmol) en 20 mi de diclorometano y se agita a 0°C. Se añaden a la mezcla de reacción 1 .10 mi de piridina anhidra (13.8 mmol), seguido por 2.32 mi de anhídrido tríflico (13.8 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se deja agitar hasta la finalización (se monitorea mediante LC-MS/TLC). Se vierte la mezcla en un embudo separador y se lava con agua tres veces. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora bajo vacío. Se usa el material como material crudo para la siguiente etapa. Se disuelve el triflato (4.6 mmol) en acetonitrilo (30 mi) y se coloca en un recipiente de microondas de 5 mi. Se le añade a la solución 1.5 eq. de bis(pinacolato)diboron (6.9 mmol; 1.71 g). Se agita la mezcla en una placa con un agitador magnético hasta la disolución. Se añade a la mezcla KOAc (13.8 mmol; 1.35 g) y 98 mg de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.03 % mol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C durante 2 X 600 s. Después de terminar (monitoreo por LC/MS), se evapora el acetonitrilo para proporcionar un sólido negro. Se disuelve el sólido en DMSO, ms y se purifica mediante HPLC para proporcionar el ácido borónico (580 mg, 92%, 4.2 mmol). MS: MH+=138. 1 b) Síntesis de 3-cloro-6'-meti 2,3'1bipiridinilo: Se disuelve el ácido borónico anterior (4.2 mmol) en acetonitrilo (2 mi) y se añade a un recipiente de microondas de 5 mi. A la solución se añaden 6.9 mmol de 2,3-dicloropiridina (1.01 g), 53 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Después de agitar hasta su disolución, se añaden 13.8 mmol de carbonato de potasio (1.90 g), seguido por 1 mi de agua. Después se calienta la mezcla a 160°C durante 300 segundos. Después de la finalización de la reacción, los solventes se evaporan bajo vacío. Se purifica el compuesto objetivo mediante HPLC para proporcionar un sólido amarillo (800 mg; 85%). MS: MH+=205. 1 c) Síntesis de ácido 3-cloro-r2,31bipiridiníl-6'-carboxílico: Se añade el 3-cloro-6'-metil-[2,3']bipiridinilo anterior (2.5 mmol) a un recipiente de microondas de 5 mi, seguido por 3 mi de agua. Se añaden 3.75 mmol de permanganato de potasio y se calienta la mezcla a 120°C durante 600 segundos. Se añaden 3.75 mmol adicionales de permanganato de potasio y se somete nuevamente la mezcla a calentamiento por microondas (misma temperatura) durante 600 s. Después de la finalización (monitoreo por LC-MS), se filtra la mezcla a través de celite y se lavan las sales de manganeso con agua. Se evapora el agua a -10 mi y se purifica el producto mediante HPLC para proporcionar 293 mg como un sólido blanco (51 %). MS: MH+=235.
Intermedio 2 Síntesis del ácido 4-(3-cloro-piridin-2-il)-3-metoxibenzoico 2a) Síntesis del éster metílico del ácido 3-metoxi-4-boronicacido-benzoico: Se disuelve 1.0 g de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico (5.5 mmol) en 20 mi de diclorometano y se agita a 0°C. Se añade a la mezcla de reacción 0.66 mi de piridina anhidra (8.25 mmol), seguido por 1.39 mi de anhídrido tríflico (8.25 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se deja agitar hasta la finalización (monitoreo por LC-MS/TLC). Se vierte la mezcla en un embudo separador y se lava con agua tres veces. Se lava la capa orgánica con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora bajo vacío para proporcionar el triflato (usado en estado crudo para la formación del ácido borónico). Se disuelve el triflato (5.5 mmol) en acetonitrilo (30 mi) y se coloca en un recipiente de microondas de 80 mi. Se añaden a la solución 1.5 eq. de Bis(pinacolato)diboro (8.25 mmol; 2.08 g). Se agita la mezcla en una placa de agitación magnética hasta su disolución. Se añade a la mezcla KOAc (16.5 mmol; 1.62 g) y 134 mg de [1 ,1 - Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0.03% mol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C durante 2 X 600 s. Después de la finalización (monitoreo mediante LC-MS), se evapora el acetonitrilo para proporcionar un sólido negro. Se disuelve el sólido en EtOAc y se lava con agua, salmuera y se seca sobre MgS04. Después de la filtración, se evapora el solvente bajo vacío. Después se disuelve el material sólido en cloroformo y se filtra a través de sílice. Se evapora el cloroformo para proporcionar un sólido verde oscuro (usado en estado crudo para la siguiente reacción).
Se disuelve ácido borónico 3 (5.5 mmol) en acetonitrilo (10 mi) y se añade a un recipiente de microondas de 80 mi. A a la solución se añaden 8.25 mmol de 2,3-dicloropiridina (1.2 g), 63 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0). Después de agitar hasta su disolución, se añaden 5 mi de una solución de carbonato de potasio 1 M (acuosa) y se calienta la mezcla a 160°C durante 300 s. Después de la finalización de la reacción, se evapora el acetonitrilo bajo vacío y se añade KOH 2 N (20 mi), seguido por 10 mi de THF. Se calienta la reacción hasta que se completa la hidrólisis (15 minutos). Se acidifica la solución (cHCI) y se extrae 3 x con EtOAc. Después de secar sobre MgS04, se filtra la capa orgánica y se evapora bajo vacío. Se purifica el compuesto mediante HPLC para proporcionar un sólido amarillo (263 mg, 18%). MS: MH+=264.
Intermedio 3 Síntesis del ácido 4-(3-trífluorometilpiridin-2-il)benzóico: Se disuelve 4-Bis(hidroxil)boro-1-metilbenzoato (2.8 mmol) en acetonitrilo (2 mi) y se añade a un recipiente de microondas de 5 mi. A la solución se añaden 3.5 mmol de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (633 mg), 34 mg de tetrakis (trifenilfosfina)-paladio (0). Después de agitar hasta obtener su disolución, se añaden 8.4 mmol de carbonato de potasio (1.16 g), seguido por 1 mi de agua. Después la mezcla de calienta a 160°C durante 300 segundos. Después de la terminación de la reacción, los solventes se evaporan bajo vacío. Se disuelve el residuo en KOH 2N y THF y se calienta durante 10 minutos. Después de la hidrólisis, se evapora el THF y se lava la capa básica con EtOAc. Después se acidifica la capa acuosa y se extrae 3 veces con EtOAc. Se combinan las capas orgánicas y se lavan con agua y salmuera.
Después del secado, filtración y evaporación, se purifica el residuo mediante HPLC para proporcionar del compuesto objetivo como un sólido blanco (602 mg; 81 %). MS: MH+=268. Intermedio 4 Ácido 3-fluoro-4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)benzoico: Se disuelve el éster metílico del ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (700 mg; 2.45 mmol) en acetonitrilo (3.0 mi) y se coloca en un recipiente de microondas de 2ml. Se añade a la solución 1.5 eq. de Bis(pinacolato)diboro (3.67 mmol; 1.08 g). Se agita la mezcla en una placa de agitación magnética hasta la disolución. Se añade a la mezcla KOAc (7.33 mmol; 7.16 mg) y 60 mg de [1 ,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(0) (0.03 % mol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C durante 2 X 600 s. Después de la finalización (monitoreo mediante LC-MS), se evapora el acetonitrilo para proporcionar un sólido negro. Se disuelve el sólido en EtOAc y se lava con agua, salmuera y se seca sobre MgS04. Después de la filtración, se evapora el solvente bajo vacío. Después se disuelve el material sólido en cloroformo y se filtra a través de sílice. Se evapora el cloroformo para proporcionar un sólido verde oscuro (usado en estado crudo para la siguiente reacción).
Se disuelve el ácido borónico (2.45 mmol) en acetonitrilo (2.4 mi) y se añade 3-(írifluoromet¡l)-2-cloropiridina. Después de mezclar, se añade tetrakis paladio (25 mg; 0.01 % mol), seguido por 0.8 mi de agua y K2C03 (912 mg; 3.0 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C en un sintetizador por microondas emrys de Personal Chemistry durante 300 s. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes y se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04, se filtra y se evapora. Después se disuelve el residuo en una mezcla 1 :1 de THF/KOH 2N y se calienta hasta que se completa la saponificación. Después se extrae la capa básica con EtOAc y se acidifica con HCI concentrado. Entonces se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgS04l se filtran y se evaporan para proporcionar el material deseado como un sólido blanco (530 mg: 76%).
Intermedio 5 Ácido 4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-3-metoxibenzoico Se prepara el ácido borónico como se describe en el intermedio 2 para proporcionar 410 mg (78%). Se disuelve el ácido borónico (2.55 mmol) en acetonitrilo (2.4 mi) y se añade 3-(trifluorometil)-2-clorop¡ridina. Después de mezclar, se añade tetrakis paladio (29 mg; 0.01 % mol), seguido por 0.8 mi de agua y K2CO3 (912 mg; 6.6 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C en un sintetizador por microondas emrys de Personal Chemistry durante 300 s. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes y se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS0 , se filtra y se evapora. Después se disuelve el residuo en una mezcla 1 :1 de THF/KOH 2N y se calienta hasta que se completa la saponificación. Después se extrae la capa básica con EtOAc y se acidifica con HCI concentrado. Después se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, se filtran y se evaporan para proporcionar el material deseado como un sólido blanco (495 mg; 68%). US: MH+=298. Intermedio 6 Ácido 4-(3-metoxipiridin-2-iQ-3-fluorobenzoico: Se prepara el ácido borónico como se describe en el intermedio 4 para proporcionar 2.2 moml (crudo, cuantitativo). Se disuelve el ácido borónico (2.2 mmol) en acetonitrilo (2.4 mi) y se añade 3-metoxi-2- cloropiridina (380 mg; 2.88 mmol). Después del mezclado, se añade tetrakis paladio (25 mg; 0.01 % mol), seguido por 0.8 mi de agua y K2C03 (912 mg; 6.6 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C en un sintetizador por microondas emrys de Personal Chemistry durante 300 s. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes y se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Mg2S04, se filtra y se evapora. Después se disuelve el residuo en una mezcla 1 :1 de THF/KOH 2N y se calienta hasta que se completa la saponificación. Después se extrae la capa básica con EtOAc y se acidifica con HCI concentrado. Después se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO , se filtran y se evaporan para proporcionar el material deseado como un sólido beige (312 mg; 57%). MS: MH+= 248. Intermedio 7 Ácido 4-(3-metoxipiridin-2-il)benzoico Se disuelve 4-bis(hidroxil)boro-1-metilbenzoato (2.8 mmol; 582 mg) en acetonitrilo (2 mi) y se añaden a un recipiente de microondas de 5 mi. A la solución se añaden 3.5 mmol de 2-cloro-3-metoxipiridina (482 mg), 34 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Después de agitar la solución hasta la disolución, se añaden 8.4 mmol de carbonato de potasio (1.16 g), seguido por 1 mi de agua. Entonces se calienta la mezcla a 160°C durante 300 segundos. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes bajo vacío. Se disuelve el residuo en KOH 2N y THF y se calienta durante 10 minutos. Después de la hidrólisis, se evapora el THF y se lava la capa básica con EtOAc. Después se acidifica la capa acuosa y se extrae 3 veces con EtOAc. Se combinan las capas orgánicas y se lavan con agua y salmuera. Después del secado, filtración y evaporación, se tritura el residuo con éter para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (433; 77%). MS: MH+= 230.
Intermedio 8 Ácido 4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-3-clorobenzoico 8a) 4-bromo-3-clorometilbenzoato: Se añade el 4-bromo-3-c!orotolueno (4.0 g; 19.5 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 mi, seguido por 50 mi de agua. Se añade a la mezcla 3.22 g de permanganato de potasio (23.4 mmol) y la reacción se calienta a reflujo hasta su finalización. Después del enfriamiento, se filtra la mezcla a través de celite. Se acidifica la capa acuosa y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas con salmuera, se seca sobre MgS04. Después de la filtración y evaporación, se disuelve el sólido blanco resultante en HCI 1.0M en éter y se agita toda la noche. Se elimina el metanol bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con bicarbonato de sodio saturado. Se seca la capa orgánica sobre MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar el material deseado como un aceite claro (713 mg; 15%). 8b) ácido 4-(3-trifluorometilpiridin-2-il)-3-clorobenzoico: Se prepara el ácido borónico como se describe en el intermedio 4 para proporcionar 2.8 mmol (crudo, cuantitativo). Se disuelve el ácido borónico (2.8 mmol) en acetonitrilo (2.4 mi) y se añade 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (620 mg; 3.3 mmol). Después del mezclado, se añade tetrakis paladio (33 mg; 0.01 % mol), seguido por 0.8 mi de agua y K2C03 (1182 mg; 6.6 mol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C en un sintetizador por microondas emrys de Personal Chemistry durante 300 s. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes y se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04, se filtra y se evapora. Entonces se disuelve el residuo en una mezcla 1 :1 de THF/KOH 2N y se calienta hasta que se completa la saponificación. Después la capa básica se extrae con EtOAc y se acidifica con HCI concentrado. Posteriormente se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO , se filtran y se evaporan para proporcionar el material deseado como un sólido blanco (460 mg; 55%). MS: MH+= 303.
Intermedio 9 Ácido 4-(3-metoxipiridin-2-il)-3-metoxibenzoico: Se prepara el ácido borónico como se describe en el intermedio 5 (2.5 mmol; crudo) y se disuelve en acetonitrilo (2 mi) y se añade a un recipiente de microondas de 5 mi. A la solución se añaden 3.0 mmol de 2- cloro-3-metoxipiridina (432 mg), 29 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Después de agitar hasta la disolución, se añaden 7.5 mmol de carbonato de potasio (1.06 g), seguido por 1 mi de agua. Entonces se calienta la mezcla a 160°C durante 300 segundos. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes bajo vacío. Se disuelve el residuo en KOH 2N y THF y se calienta durante 10 minutos. Después de la hidrólisis, se evapora el THF y se lava la capa básica con EtOAc. Posteriormente se acidifica la capa acuosa y se extrae 3 veces con EtOAc. Se combinan las capas orgánicas y se lavan con agua y salmuera. Después del secado, filtración y evaporación, se tritura el residuo con éter para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (310 mg; 47%). MS: MH+= 260.
Intermedio 10 Ácido 4-(3-metoxip¡ridin-2-il)-3-clorobenzoico: Se prepara el ácido borónico como se describe en el intermedio 4 para proporcionar 2.8 mmol (crudo, cuantitativo). Se disuelve el ácido borónico (2.14 mmol) en acetonitrilo (2.4 mi) y se añade 3-metoxi-2-cloropiridina (368 mg; 2.6 mmol). Después del mezclado, se añade tetrakis paladio (25 mg; 0.01 % mol), seguido por 0.8 mi de agua y K2C03 (887 mg; 6.5 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C en un sintetizador por microondas emrys de Personal Chemistry durante 300 s. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes y se disuelve el residuo en EtOAc y se lavan con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04, se filtra y se evapora. Después se disuelve el residuo en una mezcla 1 :1 de THF/KOH 2N y se calienta hasta que se completa la saponificación. Posteriormente se extrae la capa básica con EtOAC y se acidifica con HCI concentrado. Después se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtran y se evaporan para proporcionar el material deseado como un sólido amarillo (425 mg; 76%). S: MH+= 264. Intermedio 11 Ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-3-fluorobenzoico: Se prepara el ácido borónico como se describe en el intermedio 4 (2.45 mmol), se disuelve en acetonitrilo (2.4 mi) y se añade 2,3-dicloropiridina. Después del mezclado, se añade tetrakis paladio (25 mg; 0.01 % mol), seguido por 0.8 mi de agua y K2CO3 (912 mg; 3.0 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C en un sintetizador por microondas emrys de Personal Chemistry durante 300 s. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes y se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Entonces se disuelve el residuo en una mezcla 1 :1 de THF/KOH 2N y se calienta hasta que se completa la saponificación. Después se extrae la capa básica con EtOAc y se acidifica con HCI concentrado. Después se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgSO j se filtran y se evaporan para proporcionar el material deseado como un sólido blanco (403 mg; 56%). MS: MH+= 252.
Intermedio 12 Ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-amlnobenzo¡co 12a) 4-bromo-2-aminometilbenzoato: Se disuelve 4-bromo-2-nitrometilbenzoato (300 mg; 1.15 mmol) en 25 mi de metanol y se sacude con Pd(c) al 5% bajo atmósfera de nitrógeno (3.51 kg/cm2) durante 1 hora. Se filtra la reacción a través de celite y se evapora para proporcionar el producto como un sólido blanco (255 mg; 96%). MS: MH+= 230. 12b) Ácido 4-(3-cloropir¡din-2-¡n-2-am¡nobenzoico: Se prepara ácido borónico como se describe en el intermedio 4 para proporcionar 3.4 mmol (crudo, cuantitativo). Se disuelve el ácido borónico 656 mg (3.4 mmol) en acetonitrilo (2.4 mi) y se añade 2,3-dicloropiridina (600 mg; 4.08 mmol). Después del mezclado, se añade tetrakis paladio (40 mg; 0.01 % mol) seguido por 0.8 mi de agua y K2C03 (1.40 g; 10.8 mmol). Se calienta la mezcla de reacción a 160°C en un sintetizador por microondas emrys de Personal Chemistry durante 300 s. Después de la finalización de la reacción, se evaporan los solventes y se disuelve el residuo en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre MgS04, se filtra y se evapora. Entonces se disuelve el residuo en una mezcla 1 :1 de THF/KOH 2N y se calienta hasta que se complete la saponificación. Entonces se extrae la capa básica con EtOAc y se acidifica con HCI concentrado. Posteriormente se extrae la capa acuosa tres veces con EtOAc. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre MgS04, se filtran y se evaporan para proporcionar el material deseado como un sólido amarillo (466 mg; 55%). MS:MH+= 249.
Intermedio 13 Ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-N-metilaminobenzoico Se disuelve el 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-aminometilbenzoato (1 .43 mg; 0.55 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 ml). Se añade a la mezcla anhídrido trifluoroacético (7.2 mmol; 1.0 ml) y piridina (7.7 mmol; 0.63 ml) y se agita la reacción durante 2 horas. Se diluye la solución con diclorometano y se lava con agua. Se seca la capa orgánica sobre MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1.5 g; 79%). MS: MH+= 359. 13b) ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-N-metilaminobenzoico: Se disuelve 4-(3-cloropiridin-2-il)-2- (trifluoromeíilacetamida)metilbenzoato (540 mg; 1.5 mmol) en tetrahidrofurano seco. Trifenilfosfina (446 mg; 1.7 mmol) y DIAD (0.36 mi; 1.7 mmol), seguido por metanol anhidro (0.07 mi; 1.7 mmol). Se evapora el THF y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la capa orgánica con agua, salmuera, se seca sobre MgS03, se filtra y se seca. Se purifica el material crudo mediante cromatografía instantánea usando hexanos : acetato de etilo 2:1 para proporcionar 465 mg del producto deseado (83%). Se disuelve el producto metilado (464 mg; 1.24 mmol) en metanol (8 mi) y 4 mi de hidróxido de litio acuoso (4 mi; 10%). Se evapora el metanol y se acidifica la mezcla y se extrae con EtOAc. Se lava la capa orgánica con agua, se seca sobre gS0 , se filtra y se evapora para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (338 mg; 91 %). MS: MH+= 263.
Intermedio 14 Ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)-2-N-metoxietilaminobenzoico: Se disuelve el 4-(3-cloropiridin-2-il)-2- (trifluorometilacetamida)metilbenzoato (1.2 g; 3.3 mmol) en tetrahidrofurano seco. Trifenilfosfina (2.2 g; 8.3 mmol) y DIAD (1.7 mi; 8.3 mmol), seguido por metoxietanol anhidro (0.66 mi; 8.3 mmol). Se evapora el THF y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la capa orgánica con agua, salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se seca. Se purifica el material crudo mediante cromatografía instantánea usando hexanos : acetato de etilo 2:1 para proporcionar 676 mg del producto deseado (66%). Se disuelve el producto alquilado (525 mg; 1.24 mmol) en metanol (8 mi) y 4 mi de hidróxido de litio acuoso (4 mi; 10%). Se evapora el metanol y se acidifica la mezcla y se extrae con EtOAc. Se lava la capa orgánica con agua, se seca sobre MgSO , se filtra y se evapora para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (260 mg; 66%). MS: M+=307.
Intermedio 5 Ácido 4-(3-cloropiridin-2-¡l)-2-N-benc¡laminobenzoico: Se disuelve el 4-(3-cloropiridin-2-il)-2- (trifluorometilacetamida)metilbenzoato (436 mg; 1 .2 mmol) en tetra hidrofu ra no seco. Trifenilfosfina (349 mg; 1.33 mmol) y DIAD (0.28 ml; 1.33 mmol), seguido por alcohol bencílico anhidro (0.14 ml; 1.33 mmol). Se evapora el THF y se disuelve el residuo en EtOAc. Se lava la capa orgánica con agua, salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se seca. Se purifica el material crudo mediante cromatografía instantánea usando hexanos : acetato de etilo 2:1 para proporcionar 435 mg del producto deseado (80%). Se disuelve el producto alquilado (68 mg; 0. 5 mmol) en metanol (6 ml) y 4 ml de hidróxido de litio acuoso (2 ml; 10%). Se evapora el metanol y se acidifica la mezcla y se extrae con EtOAc. Se lava la capa orgánica con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (51 mg; 75%). MS: M+= 339.
Intermedio 16 Ácido 4-(3-cloropiridin-2-il)benzoico Se añade tetrakis paladio (0.12 g, 0.1 mmol) a una suspensión de ácido carboximbenceno borónico (0.33 g, 2.0 mmol) y 2,3-dicloropiridina (0.296 g, 2.0 mmol) ?? una mezcla de K2C03 0.4 M (10 mi) y acetonitrilo (10 mi) y se calienta la mezcla a 90°C durante 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se filtra la suspensión caliente, se concentra el filtrado a cerca de la mitad del volumen original antes de lavarse con cloruro de metileno. Se acidifica cuidadosamente la capa acuosa con HCI concentrado y se colecta el precipitado, se lava con agua y se seca a vacío para obtener el producto como un sólido blanco. MS: m/z = 232 (M-1). Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el intermedio 1 -16 y los reactivos apropiados, los materiales de inicio y métodos de purificación conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, se preparan los otros ácidos benzoicos, empleados en la sintésis de compuestos amida de esta invención.
Amidación del ácido carboxílico EJEMPLO 1 Una síntesis representativa de benzamida 4-f3-cloropiridin-2-il)-N-(4-trifluorometil-feninbenzamida (Compuesto 18) Se añade a una suspensión de ácido 4-(3-cloro-piridin-2-il)-benzóico (5.0 g, 21.4 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) a "temperatura ambiente, cloruro de oxalilo (5.43 g, 42.79 mmol) seguido por dos gotas de DMF y se calienta la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Entonces se concentra la solución clara hasta secarse, se disuelve en cloruro de metileno (100 mi) y se trata con 4-trifluorometil anilina (4.14 g, 25.68 mmol) seguido por trietilamina (2.6 g, 25.68 mmol) y se calienta suavemente la mezcla a reflujo durante 30 minutos y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después del tratamiento de la mezcla con Na2C03 saturado se separa la capa orgánica, se lava con agua, se seca y se concentra para proporcionar el producto crudo el cual se analiza por cromatografía en gel de sílice para obtener 4.0 g (49.6%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS : m/z = 367 (M+1). H RMN (DMSO-d6); d 7.45-7.53 (m, 1 H), 7.75 (d, 8.8 Hz, 2H); 7.86 (d, 5.2 Hz, 2H), 8.04-8.13 (m, 5H); 8.67 (dd, 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H); 10.72 (s, 1 H).
EJEMPLO 2 Una síntesis representativa de benzamidas usando un método automático de síntesis paralela Se disuelve o suspende el ácido benzoico apropiado (2 mmol) en 15 mi de cloroformo y se trata con 20 mmol de cloruro de tionilo. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante quince minutos y se remueven los solventes bajo vacío. Se disuelve el residuo en 4 mi de cloroformo anhidro y se añaden 60 µ? (30 µ?-noles) de esta solución a cada pozo de las placas de vidrio de 96 pozos. Entonces se añade la amina apropiada al pozo correspondiente (60 pmol), seguido por ?,?-diisopropiletilamina (120 µ????). Entonces se calienta la placa a 65°C durante 15 minutos. Se retiran los solventes usando un evacuador centrífugo HT-12 Genevac se añaden 100 µ? de DIVISO a cada pozo y se transfieren los compuestos a una placa de reacción de polipropileno de 96 pozos. Entonces las placas se sellan usando sellador de placa ABgene y se someten a purificación LC-MS.
Método general para la purificación de LC- S paralela automática de qenotecas Las genotecas se purifican usando un espectrómetro de masas Perkin Elmer AP1100 acoplado a bombas Shimadzu LC. El método cromatográfico empleado es de gradiente 10-100% de acetonitrilo a agua de alrededor de 8 minutos con un caudal de 6 mi por minuto. La columna usada es una YMC C18 de 10 X 50 mm y se colectan los compuestos usando un colector de fracción Gilson 204. Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 ó 2 y los reactivos apropiados, los materiales de inicio y los métodos de purificación conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, se preparan los compuestos amida de esta invención.
Se ofrecen los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos para ilustrar esta invención y no se construyen en ninguna manera como limitante del campo de esta invención. En los ejemplos posteriores, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que se indique de otra manera). Los compuestos que se han preparado de acuerdo con la invención, se presentan en la forma tabular posterior. Se lleva a cabo la síntesis de estos compuestos representativos de acuerdo con los métodos expuestos aquí.
Compuestos ejemplares de la invención Se han preparado los siguientes compuestos de acuerdo a métodos de la invención.
CUADRO 1 Para propósitos del cuadro 1 , la actividad de cada compuesto se expresa como sigue: "+" el compuesto exhibe inhibición de 0-25% de influjo de ion de calcio inducido mediante la estimulación de capsaicina. "++" el compuesto exhibe inhibición de 25-50% de influjo de ion de calcio inducido mediante la estimulación de capsaicina. "+++" el compuesto exhibe inhibición de 50-75% de influjo de ion de calcio inducido mediante la estimulación de capsaicina. "++++" el compuesto exhibe inhibición de 75% o más de influjo de ion de calcio inducido mediante la estimulación de capsaicina. Los compuestos con una inhibición porcentual representada mediante "++++" son de particular interés. Especialmente el compuesto 18 es de interés.
EJEMPLO 3 Clasificación de alto rendimiento de antagonistas de VR1 para la determinación de la eficiencia in vitro usando un ensayo de formación de imagen de calcio La proteína VR1 es un canal de catión operado por calor que intercambia cerca de 10 iones de calcio para cada ion de sodio resultando en la despolarización de la membrana neuronal y niveles de ion de calcio intracelular elevados. Por lo tanto, la actividad funcional de los compuestos en el receptor VR1 se puede determinar mediante la medición de cambios en los niveles de calcio intracelular en 293 células que expresan las variantes del receptor VR1 insensible a capsaicina. Se usa colorante logométrico de longitud de onda doble, Fura2, como un indicador de los niveles relativos de iones de calcio en un formato de 96 pozos usando un fluorómetro de exploración de mesa con control integrado de fluídicos y de temperatura (Flex Station, Molecular Devices). Un colorante logométrico de longitud de onda doble, Fura2, se usa como un indicador de los niveles relativos de [Ca2+] en un formato de 96 pozos usando un fluorómetro de exploración de mesa con control integrado de fluídicos y temperatura (Flex Station, Molecular Devices). 293 células se desarrollan en placas de pared negra de 96 pozos recubiertas con PDL, en presencia de un medio DMEM que contiene Penstrep al 5%, Glutamax al 5%, 200 ug/ml de Hygromycina, 5 µ??/??? de Blasticida y FBS al 10% inactivado con calor. Antes del ensayo, se cargan las células con 5 ug/ml de Fura2 en solución salina normal a 37°C durante 40 minutos.
Entonces las células se cargan con solución salina normal para retirar el colorante. En ensayo consiste de dos etapas, una fase de pre-tratamiento seguida por una fase de tratamiento. Se añaden 50 µ? de una solución del compuesto a las células (Pre-tratamiento). Inmediatamente después, se añaden 50 µ? del compuesto de prueba en una solución salina con pH de 5.1. Se excita el Fura2 a 340 y 380 nM para indicar la concentración de calcio relativa. Se hacen cambios en las mediciones de longitud de onda a lo largo del curso del experimento en intervalos de 4 segundos alrededor de un periodo de 3 minutos. Se miden las respuestas como la relación de fluorescencia pico después de la adición del compuesto de prueba menos la relación de fluorescencia de línea base antes del pre-tratamiento y se calcula usando softwareData SoftMexPro y se expresa como porcentaje de inhibición calculado usando Excel como sigue: Porcentaje de inhibición = (Respuesta del compuesto) - (Respuesta de control X 100 (Respuesta del antagonista - Respuesta de control) Todos los compuestos con valores de porcentaje de inhibición mayores del 75% se consideran aciertos y asignados para investigación adicional en concentraciones inferiores. Las concentraciones relativas de los valores de porcentaje de inhibición se exponen en el cuadro 1.
EJEMPLO 4 Electrofisioloqía de fijación de mancha de célula completa Se recubren neuronas de ganglio de la raíz dorsal (DRG) ya sea de ratas neonatales o adultas y se depositan sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-D-lisina. Las neuronas depositadas se transfieren en una cámara para permitir que las soluciones farmacológicas se añadan a las células usando un sistema de perfusión basado en una válvula selenoide controlada con computadora. Se representan en imagen las células usando ópticos DIC estándar. Se sobreponen las células usando electrodos de vidrio finamente pulidos. Los experimentos de electrofisiología de fijación del voltaje se llevan a cabo usando un Axon Instruments Multiclamp amplificado, controlado mediante software pCLA P8. Se colocan las células en un fijadador de voltaje de célula completa y se ayuda con un voltaje de -80 m V mientras se monitorea la corriente de membrana en el modo de registro libre de intervalos. Se añaden 500 mM de capsaicina durante 30 segundos como un control. Se añaden los compuestos de prueba en varias concentraciones que varían de (10-1000 nM) a las células durante 1 minuto antes de la aplicación de la capsaicina de 30 segundos. Se usan las diferencias entre los experimentos de control y los experimentos de capsaicina fármaco positivo para determinar la eficacia de cada compuesto de prueba. Todos los compuestos que inhiben la corriente inducida por capsaicina por más del 50% se consideran positivos. Los datos obtenidos para los compuestos 24 y 18 se exponen en el cuadro 2, posterior. La figura 3 representa una curva de respuesta a la dosis que demuestra la efectividad incrementada del compuesto 18 en la inhibición del influjo de ion de calcio inducido por la capsaicina en concentraciones más altas analizadas, es decir 50 nM, 100 nM y 250 nM. De manera similar, la figura 4 representa una curva de respuesta a la dosis que demuestra la efectividad incrementada del compuesto 24 en la inhibición de un influjo de ion de calcio inducido por capsaicina en concentraciones más altas analizadas, es decir 20 nM, 40 nM, 100 nM y 200 nM.
CUADRO 2 La figura 1 demuestra la actividad de los compuestos analizados en la inhibición de la corriente inducida por capsaicina.
EJEMPLO 5 Estudio de extravasación de plasma: una medición de la inflamación neurogénica La densidad de la expresión de TRPV1 se aumenta durante una condición inflamatoria. Por lo tanto los antagonistas de TRPV1 se han investigado en tres modelos diferentes de dolor inflamatorio, es decir extravasación de plasma, ensayo de lamido de la pata, e hiperalgesia térmica.
Métodos Se dosifican a ratas macho Sprague-Dawley obtenidas de Charles River, San Diego, CA con el compuesto 18. Dos horas más tarde, se inyectan con azul de Evan (10 ml/kg o 150 µ?). Treinta minutos después de la inyección I.V., se aplican 10 µ? de capsaicina 25 mM en etanol al 100% en la oreja izquierda del animal, seguido por 10 µ? del vehículo (EtOH al 100%) en la oreja derecha del ratón. Quince minutos después, se sacrifica al animal usando C02. Se remueve cada oreja, se coloca en tubos marcados y se pesan. Entonces se extrae el colorante de las orejas mediante el secado de las mismas a 55-60° durante toda la noche. Al siguiente día, se añaden 250 µ? de formamida y se dejan a 55-60° durante la noche. Se general primero una curva estándar de azul Evans (2.5, 5, 10, 20, 40, y 80 mg/µ?). Se giran las mezclas (con orejas) por lo menos 1 minuto antes de la adición de 100 µ? de cada muestra a los pozos apropiados. Se analizan las muestras en un portaplaca mediante SOFTmax PRO. Se grafican los estándares para generar una curva estándar y después se usan para extrapolar las concentraciones de azul Evans de las muestras experimentales. El compuesto 18 en una dosis de 30 mg/kg bloquea significantemente la extravasación en plasma inducida por capsaicina en ratas. La figura 2 demuestra los resultados en µg de EB/mg de tejido (azul Evans). Se representan los resultados para el suministro del vehículo HPBCD, el compuesto de control BCTC, el compuesto 18 en dos concentraciones y capsaicina sola en el vehículo.
EJEMPLO 6 Ensayo de lamido de la pata Se realiza este ensayo para probar la capacidad del compuesto 8 para inhibir la respuesta al desafío de la capsaicina.
Métodos Se aclimatan los animales por lo menos 2 días antes de la prueba al colocarlos en una cámara de comportamiento durante una hora. En el día de la prueba, se ejercitan los animales durante 30-60 minutos antes de la dosificación. Se dosifican los animales con 30 mg/kg del compuesto 18 por al menos 30 minutos antes de la prueba y después se colocan en cámaras de comportamiento para su aclimatación. Los animales entonces se colocan en un restringidor de tubo falcon y se inyectan con una solución de capsaicina de 0.16 mg/ml (o vehículo) en la superficie plantar de su pata. Después los animales se regresan a la cámara de comportamiento y se monitorean para observar el comportamiento del lamido de la pata (que incluye el comportamiento de lamer la pata y la pierna) alrededor del siguiente intervalo de 5 minutos. El compuesto 18 (30 mg/kg) inhibe significativamente la respuesta de lamer la pata inducida por el tratamiento con capsaicina. La figura 5 demuestra los tiempos de lamer la pata por segundo cuando un vehículo de suministro se administra únicamente, se administra capsaicina, se administra capsaicina con un compuesto de control, y se administra capsaicina con el compuesto 18.
EJEMPLO 7 Hiperalqesia térmica Ratas macho Dawley-Sprague obtenidas de Charles River, San Diego, CA se adquieren con un peso de 150-175 g, y se mantuvieron por al menos una semana antes de la prueba. Se induce dolor mediante inyección de 100 µ? de carragenano al 2% en solución salina sub-Q al 0.9% en la pata posterior ventral derecha mientras los animales se anestesian con isofluorano. Después los animales se dosifican una hora después con diferentes concentraciones del compuesto 18 (3, 10, y 30 mg/kg). Dos horas más tarde, después de la aclimatación en las cámaras de prueba durante 20-30 minutos, se prueban los animales o ambas patas posteriores para observar el estado latente de la separación de la pata usando un aparato de prueba térmico. Se conducen 2-3 ensayos con 10 minutos entre cada ensayo. Como se demuestra en la figura 6, una dosis del compuesto 18 en 30 mg/kg incrementa significativamente el estado latente de la separación de la pata que demuestra la inversión de la hiperalagesia térmica. La figura representa el tiempo en segundos hasta que los animales se separan de la estimulación térmica en la línea de base y dos horas después de la administración del vehículo de suministro, el compuesto de control, y tres concentraciones del compuesto 18.
EJEMPLO 8 Perfil farmacocinético El perfil farmacocinética del compuesto 18 se evalúa siguiendo la administración intravenosa y oral en ratas. Las ratas macho Sprague-Dawley obtenidas de Charles River, San Diego, CA se aclimatan durante 24 horas. Se formula el compuesto 18 en una concentración de 0.5 mg/ml para la administración IV en una dosis de 1 mg/kg y 1 mg/ml para la administración oral en una dosis de 5 mg/kg. Se pesan todos los animales antes de la dosificación. Se usa el peso corporal para calcular la dosis real para cada animal. Se administra la dosis intravenosa a través del catéter de la vena yugular en menos de 1 minuto. El volumen de la dosis oral es de 1.5 mi para todas las ratas PO administradas a través del lavado oral. Para la dosificación IV, las muestras de sangre se colectan usando una jeringa pre-heparinizada vía el catéter de la artería carótida antes de la dosificación y en t= 2, 5, 5, 30, 60, 120, 180, 360, y 480 minutos después de la dosificación. Para la dosificación PO, se colectan las muestras de sangre usando una jeringa pre-heparinizada vía el catéter de la arteria carótida antes de la dosificación y en t= 5, 15, 30, 60, 120, 180, 360 y 480 minutos después de la dosificación. Se obtienen 250 uL de sangre en cada punto de tiempo de cada animal. Los volúmenes iguales de solución salina normal al 0.9% se reemplazan para prevenir la deshidratación. Se mantienen las muestras de sangre entera en hielo hasta la centrifugación. Se centrifugan las muestras de sangre a 14,000 rpm durante 10 minutos a 4°C, y la capa de plasma superior se transfiere en un frasco limpio y se almacena a -80°C. Se analiza el plasma. El compuesto 18 demuestra biodisponibilidad oral (%F) de 30.06%, una vida media (t1/2) de 3.71 horas, evacuación (Cl) o 0.53 L/h/kg, un volumen de distribución (Vd) de 2.82 L/kg, un Tmáx de 180 minutos, y una Cmax de 1.75 mM.
EJEMPLO 9 Solubilidad acuosa Se mide la solubilidad del equilibrio en una solución isotónica de pH 2.0 de NaCI/HCI y un regulador de pH acuoso de pH 7.4. Se prepara la solución de pH 2.0 al ajustar la solución salina a un pH de 2.0 usando HCI. Se prepara el regulador de pH de pH 7.4 al ajustar el pH de la solución 0.07M de NaH2P04 a pH 7.4 con NaOH 10N. Cada regulador de pH tiene una concentración iónica de 0.15. Se combinan por lo menos 1 mg de polvo con 1 mi de regulador de pH para hacer > 1 mg/ml de mezcla. Esta muestra se sacude durante > 2 horas y se deja permanecer durante toda la noche a temperatura ambiente. Entonces se filtran las mezclas a través de un filtro de jeringa de nylon de 0.45-µ?? que primero se satura con la muestra. Se toman muestras dos veces del filtrado, consecutivamente. Se examinan todas las muestras mediante LC MS usando ionización de electrorrociado. La escala típica del ensayo es mayor de 1 mg/ml a menos de 0.0002 mg/ml, dependiendo de la sensibilidad analítica. Los resultados demuestran una solubilidad de <0.0002 mg/ml a un pH de 2.0 y baja solubilidad en pH 7.4. El coeficiente de división, Log(D), entre 1 -octanol saturado con agua y el regulador de pH de 7.4, se determina para el compuesto 18. Se prepara el regulador de pH de 7.4 al ajustar el pH de una solución 0.07M de NaH2P04 a un pH de 7.4 con NaOH 10N. Se aplican con pipeta 15 µ? de una , solución madre de 10 mM del artículo de prueba por duplicado, en tubos de ensayo que contienen 750 µ? cada uno de 1 -octanol y regulador de pH de 7.4. Entonces también se añaden 3 µ? de testosterona 50 m a cada tubo. Después se giran los tubos por cerca de una hora usando un rotador de mesa. Siguiendo la rotación, los tubos se colocan en la mesa por cerca de 1 hora para permitir que las capas se separen. Después, se remueven 400 µ? de la capa de octanol (superior) y se colocan en un tubo de ensayo. Después se remueven 400 µ? de la capa acuosa (de fondo) y se colocan dentro del tubo de ensayo. Entonces se realizan las siguientes diluciones en serie de cada capa usando metanol al 50% como diluyente: octanol - 100 x, 000x, y 10,000x acuoso - 1x, 10x, & 100x. Las muestras de octanol diluidas 100x, 1000x y 10,000x y las muestras acuosas no diluidas 10x y 100x entonces se agregan con pipeta en frascos apropiados. Se prepara una curva estándar del artículo de prueba y testosterona usando metanol al 50% en las siguientes concentraciones; 2, 0.6, 0.2, 0.06, 0.02, 0.006, y 0.002 µ?. Se analizan las muestras mediante LC/MS monitoreando tanto el artículo de prueba y la testosterona. Se calcula el Log(D) para cada muestra por duplicado al tomar la concentración calculada de la última muestra diluida por cada fase que cae dentro de la curva estándar usando la siguiente ecuación: Log(D) = Log10(Conc. Cale, en fase orgánica/Conc. Cale, en fase acuosa). Los resultados demuestran los. valores de Log(D) a pH de 7.4 de menos de 4.7 para el compuesto 18.
EJEMPLO 10 Análisis de unión de la proteína de plasma Las membranas de Harvard/Amika con un corte del peso molecular de 5,000 se enjuagan con dH20 después se colocan en PBS con pH 7.4 suministrado por Gibco. Las membranas se dejan impregnar durante 1 hora. Una muestra madre del artículo de prueba se agrupa con Warfarin, Atropina a 2 mM en DMSO. Después el artículo de prueba se dosifica en plasma humano en citrato de sodio, plasma de rata, y plasma de ratón a una concentración final de 10 µ? (DMSO al 0.5% v/v). Posteriormente las membranas p re-impregnad as se colocan en cámaras de diálisis. Se añaden 500 µ? de PBS a un lado de la cámara, y se añaden en el otro lado de la cámara 500 µ? de la matriz que contiene el artículo de prueba. Entonces se colocan las cámaras dentro de un oscilador cerrado, calentado, que se pre-calienta a 37°C y se deja alcanzar el equilibrio por al menos 22 horas. Después de 22 horas se muestrean ambos lados. Se añaden 100 µ? del lado del donador a 500 µ? de PBS. Se añaden 100 µ? del lado de PBS a 20 µ? de la matriz fresca. Después se trituran las muestras con acetonitrilo 1 :1 y se centrifugan a 10,000 RPM durante 10 minutos. Se colocan 100 µ? de sobrenadante en los frascos de LC/MS para el análisis. Se preparan los estándares en una mezcla de plasma:PBS 1 :5 en concentraciones de 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05, 0.015 y 0.005 pm. Se colocan las muestras y los estándares en frascos de HPLC y se analizan mediante LC/MS. Se calculan los valores de unión de proteína como sigue: % Unido = [(Concentración en el donador - Concentración en el receptor)/(Concentración en el donador)] X 100 % de Recuperación = [(Concentración en el donador + Concentración en el receptor)]/ (Concentración en inicial normal)] X 100 El compuesto 18 tiene alta unión de proteína de plasma humano de más del 99.8%. La unión de proteína del compuesto 18 en plasma de rata y ratón no se puede establecer debido a la baja recuperación del artículo de prueba.
EJEMPLO 11 Valoración de la inhibición de citocromo p450 Se evalúa la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir cinco isozimas de citocromo p450 humano principales. Los ensayos de inhibición de citocromo p450 se realizan en placas de ensayo de microtitulación de 96 pozos de acuerdo a los protocolos descritos en los manuales de instrucción de inhibición Gentest P450. Se realizan los ensayos en duplicado a 8 concentraciones con la concentración superior de 100 pm seguido por una dilución en serie de 1 :3. Se inician las reacciones mediante la adición de 100 µ? de mezcla de enzima/ sustrato a 100 pl de mezcla de dilución de cofactor/en serie, y se termina mediante la adición de 75 µ? de un acetonitrilo : solución base Tris 0.5 4:1 o con NaOH 2N para CYP3A4/DBF. Se mide la fluorescencia usando un lector de placa fluorescente (FLUOstar modelo 403, BMG Lab Technologies, Durham, NC). Para las reacciones con inhibición mayor a 50%, los valores de IC50 se determinan mediante el ajuste de los datos a la ecuación de Hill usando un software GraphPad Prism (Versión 4.02, GraphPad Software, San Diego, CA). Los inhibidores CPY conocidos inhiben las respectivas enzimas CPY de la manera esperada, indicando que las enzimas CYP se activan y sensibilizan. El compuesto 18 no inhibe significativamente las actividades 2C9, CYP2D6 y CYP34A en el intervalo de concentración probado. Éste inhibe la actividad de CYP2C19. Se estima le valor de IC50 para ser 26.85 µ?. También inhibe la actividad de CYP1A2 con una IC50 estimada de 97.45 pm.
De la descripción anterior, estarán en la mente de aquellos expertos en la técnica varias modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de esta invención. Todas las modificaciones que se encuentran dentro del campo de las reivindicaciones anexas tienen la intención de ser incluidas aquí. Todas las publicaciones, que incluyen, pero sin carácter limitativo, patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia como si cada publicación individual fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada para referencia aquí como se expone totalmente.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la capacidad de modificar los canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: (I) en donde: A es N, CR4, un átomo de carbono unido a L, o no es un átomo; uno de W, Z, B, Y y X es un átomo de carbono unido a L si A no es un átomo, otro de W, Z, B, Y y X es un átomo de carbono unido a G, y cada uno de los restantes W, Z, B, Y y X es independientemente. N o CR4; L es un enlace o -(CH2)rr, en donde n es un número entero de 1-3; G es C=0, C=S o S02; R1 es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R3 es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo sustituido o no sustituido; y cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o no sustituido, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfóxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, arilsulfonilo, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo, aminohidroxifosforilo, azido, carboxi, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicloheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, nitro o tío, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula:
3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque L es un enlace; G es C=0; R es arilo o heteroarilo sustituido; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo sustituido. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es de la fórmula: en donde R4 es como se describe en la reivindicación 1 ; n es un número entero de 1 -3; y A es halógeno o trihaloalquilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque cada uno de W, X, Y y Z es CR4. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque cada uno de W, X, Y y Z es independientemente seleccionado de C-H, C-halógeno y C-alcoxi. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque por lo menos uno de W, X, Y y Z es C-halógeno o C-alcox¡. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque por lo menos uno de W, X, Y y Z es C-fluoro o C-metoxi. 9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido. 10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizado además porque R es naftilo sustituido o no sustituido. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de ciano, trifluoroalquilo, halo, nitro, metoxi, trifluorometoxi, amino, alquilamino, y carboxi; x se selecciona de 1 -5. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque A es Cl. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque x es 1. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R1' es
4-trifluorometilo. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula: 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 24, 25, 26, ó 27 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y esteroisómeros de! mismo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 2, 3, 5, 12, 18, 20, 21 , 22, 26, 28, 43, 44, 45, 56, 57, 69, 71 , 74, 79, 83, 84, 86, 107, ó 109, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 1 1 , 13, 15, 16, 23, 54, 67, 114, 116, 118, 1 19, 122, 124, 125, 127, 128, 132, 134, 135, 165, 166, 170, 172, 173, 175, 176, 177, 178, 183, 189, 190, 192, 193, 194, 195, 196, 199, 201 , 204, 206, 210, 121 , 213, 214, 240, 242, 246, 247, 248, 250, 252, 253, 254, 256, 258, 259, 260, 261 , 265, 269, 271 , 274, 276, 277, 278, 279, 281 , ó 284, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque A es CF3. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 354, 355, 356, 357, 358, 359, 361 , 362, 363, 364, 365, 366, 372, 373, 374, 375, 377, 378, 379, 380, 381 , 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 395, 396, 397, ó 398, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 366 ó 389, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es heteroarilo sustituido o no sustituido. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirimidinilo, tiazolilo y pirazolilo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el heteroarilo es 2-piridilo o 3-piridilo. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque por lo menos uno de W, X, Y y Z es C-fluoro o C-metoxi. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el heteroarilo es 4-piridilo. 27.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-26, caracterizado además porque la sustitución en el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, halo, metoxi, trifluorometoxi, amino y carboxi. 28. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-26, caracterizado además porque la sustitución en el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de tere-butilo, ciano, trifluoroalquilo, halo, nitro, metoxi, amino y carboxi. 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 7, 8, 9, 30, 31 , 32, 33, 35, 37, 38, 48, 49, 62, 63, 95, 97, 98, 101 , 103, 106, 139, 140, 145, 149, 152, 153, 156, 158, 217, 218, 219, 223, 225, 226, 230, 231 , 232, 235, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el heteroariio se selecciona del grupo que consiste de quinolina, benzodioxano, tetrahidroquinolina, indol, indazol y carbazol. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el heteroariio se selecciona del grupo que consiste de benzodioxano y carbazol. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la sustitución en el heteroariio se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, nitro, trihaloalquilo, alcoxi, y dialquilamino. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la sustitución en el heteroariio se selecciona del grupo que consiste de tere-butilo, ciano, trifluorometilo, halo, nitro, metoxi, amino y carboxi. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 1 , 36, ó 55, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 156, 160, 186, 233, 234, 236, 273, ó 287 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Y es N y cada uno de W, X y Z es CR4. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque cada uno de W, X y Z se selecciona de C-H, C-halógeno y C-alcoxi. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula (IV) en donde R1 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque la sustitución en arilo o heteroarilo se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, nitro, trihaloalquilo, alcoxi, y dialquilamino. 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la sustitución en arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de tere-butilo, ciano, trifluorometilo, halo, nitro, alcoxi, amino y carboxi. 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y porque el No. ID del compuesto es 289, 292, 297, 299, 302, 303, 308, 31 1 , 312, 313, 317, 318, 319, 324, 325, 326, 327, 328, 331 , 332, 338, 339, 340, 341 , 343, 344, 345, 346 ó 347 o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es alifático, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o hetertoaralquilo sustituido con en donde el anillo P es cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque L es un enlace; G es C=0; R2 es hidrógeno. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque R1 es arilo o heteroarilo sustituido con en donde el anillo P es cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es de la fórmula: 46.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 42-45, caracterizado además porque el anillo P se selecciona sustituidos o no sustituidos; en donde R2' se selecciona de H y R1, y R1 es alquilo sustituido o no sustituido. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque tiene la fórmula: en donde A es Cl, F, OMe, NMe2, CF3 o S02Me. 48 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto es del cuadro 1 y en donde el No. ID del compuesto es 400, 401 , 402 ó 403, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros del mismo. 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque L es un enlace y R3 es piridilo sustituido x veces con el radical R5 en donde x representa un númeor entero de 0 a 4 y R5 se selecciona independientemente de alquilo, halo, hidroxi y alcoxi sustituidos o no sustituidos. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (IB): (IB) en donde R5 se selecciona independientemente de alquilo, halo, hidroxi y alcoxi sustituidos o no sustituidos y x es un número entero de 0 a 4. 51 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque tiene la fórmula (IC): (I C) 52.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49-51 , caracterizado además porque G representa C=0. 53. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49-52, caracterizado además porque R2 representa H. 54. - El .compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49-53, caracterizado además porque R es arilo sustituido o no sustituido. 5
5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido o no sustituido. 56. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -55. 57 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque el portador es un portador parenteral. 58.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque el portador es un portador oral. 59.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque el portador es un portador tópico. 60 - El uso de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -55, o la composición farmacéutica que se define en cualquiera de las reivindicaciones 5
6-59, para la preparación de un medicamento para prevenir, tratar, aliviar o manejar una enfermedad o condición en un paciente. 61.- El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es una condición de dolor. 62.- El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad autoinmune. 63. - El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad o condición inflamatoria. 64. - El uso que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad o condición es una enfermedad o condición neurológica o neurodegenerativa. 65. - El uso de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -55, o la composición farmacéutica que se define en cualquiera de las reivindicaciones 56-59, para la preparación de un medicamento para prevenir, tratar, aliviar o manejar una enfermedad o condición en un paciente en donde la enfermedad o condición es: dolor que incluye dolor agudo, inflamatorio y neuropático; dolor crónico, dolor dental, cefalea que incluye migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión; enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer; esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos mediados por neuroinflamación o que resultan en neuroinflamación, lesión cerebral traumática, apoplejía, o encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados que incluyen depresión, manía, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos de alimentación, trastornos del sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de ataque; disfunción de próstata, vesícula e intestino, incontinencia urinaria, duda urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostética benigna y enfermedad inflamatoria del . intestino; enfermedades y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias que incluyen rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos mediados por inflamación o que resultan en inflamación que incluyen artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, enfermedades y trastornos autoinmunes, uveitis y aterosclerosis; comezón/picazón, psoriasis; alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos lipidíeos; cáncer, presión sanguínea alta; lesión de la médula espinal; o trastornos renales. 66.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad o condición es enfermedad de Parkinson. 67. - El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad o condición es enfermedad de Alzheimer. 68. - El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad o condición es lesión cerebral traumática. 69. - El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad o condición es apoplejía. 70. - El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad o condición es dolor. 71.- El uso que se reclama en la reivindicación 65, en donde la enfermedad o condición es dolor neuropático. 72. - Un método de preparación de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -55 que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula R3-L-Cy-COCI o R3-L-Cy-S02CI con un compuesto de la fórmula R1R2NH bajo condiciones suficientes para formar un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Cy es arilo o heteroarilo. 73. - El uso de un compuesto que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -55, o la composición farmacéutica que se define en cualquiera de las reivindicaciones 56-59, para la preparación de un medicamento para tratar un mamífero que padece de por lo menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste de síntomas de exposición a la. capsaicina, síntomas de quemaduras o irritación debido a la exposición al calor, síntomas de quemaduras o ¡rritanción debido a la exposición a la luz, síntmas de quemaduras, broncoconstricción o ¡rritanción debido a la exposición a gas lacrimógeno, y síntomas de quemaduras o irritación expuesta debido a la exposición a ácido. 74.- El uso que se reclama en la reivindicación 73, en donde el dolor está asociado con una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de dolor post-mastectomía, dolor de muñón, dolor de miembro imaginario; dolor neuropático oral; dolor de Charcot, dolor de muelas; mordedura de serpiente venenosa; mordedura de araña; picadura de insecto; neuralgia post-herpética; neuropatía diabética, distrofia simpática refleja, neuralgia trigeminal, osteoartrítis, artritis reumatoide, fibromialgias, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de boca ardiente, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis ciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de la articulación mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia de vidian, cefalea por sinusitis, cefalea por tensión, dolores de parto, parto, gas intestinal, menstruación, cáncer, y trauma. 75.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55 para su uso como un farmacéutico. 76.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-55 para su uso como un farmacéutico para el tratamiento de condiciones como se exponen en cualquiera de las reivindicaciones 61-71 , 73, ó 74.
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