KR102247779B1 - Ｍａｏ-ｂ 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Ｍａｏ-ｂ 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102247779B1
KR102247779B1 KR1020190114809A KR20190114809A KR102247779B1 KR 102247779 B1 KR102247779 B1 KR 102247779B1 KR 1020190114809 A KR1020190114809 A KR 1020190114809A KR 20190114809 A KR20190114809 A KR 20190114809A KR 102247779 B1 KR102247779 B1 KR 102247779B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
chloro
phenyl
acid
oxy
Prior art date
Application number
KR1020190114809A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210033275A (ko
Inventor
노은주
백소라
박기덕
박종현
김현정
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020190114809A priority Critical patent/KR102247779B1/ko
Publication of KR20210033275A publication Critical patent/KR20210033275A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102247779B1 publication Critical patent/KR102247779B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 MAO-B 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 본 발명에 따른 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물은 MAO-B를 저해하는 효과가 우수하므로, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

ＭＡＯ-Ｂ 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물{Novel heteroaryl amide derivatives as MAO-B inhibitors and pharmaceutical compositions for preventing, ameliorating or treating neurodegenerative diseases comprising the same}
본 발명은 MAO-B 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
평균 기대수명의 증가는 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴병과 같은 나이와 연관된 신경퇴행성 질환 유병율의 극적인 증가를 야기한다. 이러한 신경퇴행성 질환중에서 파킨슨병 (Parkinson's disease, PD)은 두 번째로 흔한 질병이며, 안정시 진전, 운동완만증, 굳음 그리고 자세불안정과 같은 운동결함으로 특징지어지는 진행성 신경 퇴행성 운동장애이다. 이러한 운동 증상들은 대체적으로 흑질 (Substantia Nigra) 치밀부에 있는 도파민에 반응하는 뉴런의 엄청난 손실에 의한 도파민의 결함과 관련이 있다. 하지만, 신경퇴행이 일어나는 정확한 메커니즘은 아직 알려져 있지 않다.
최근, 몇몇 연구들에서는 사람의 뇌에서 모노아민 옥시데이즈 B (Monoamine oxidase B, MAO-B)의 발현 수준이 나이와 함께 증가되며, 활성은 파킨슨병 환자들의 흑질에서 크게 증가되는 것으로 보고된 바 있다. MAO((Monoamine oxidase)는 특히 간과 뇌의 미토콘드리아 외막에 위치하며, 도파민과 같은 모노아민 신경전달물질의 산화적 탈아미노화 반응을 촉진하는 것으로 알려졌다. 게다가, MAO에 의해 촉진되는 이 반응은 산화적 스트레스와 신경세포사멸을 유발하는 과산화수소 (H2O2)를 생산하는 것으로 밝혀졌다.
한편, MAO에는 MAO-A와 MAO-B, 상기 두 가지의 동형단백질이 있는데, MAO-B는 세로토닌을 방출하는 뉴런과 성상세포에 풍부하고, 셀레길린 (selegiline)과 라사갈린 (rasagiline)과 같은 강력한 저해제에 의해 선택적으로 저해되는 것으로 알려져 있다. 반면, MAO-A는 카테콜아민을 방출하는 뉴런에 위치해 있으며, 저농도의 클로르길린 (chlorgiline)에 의해 선택적으로 저해되는 것으로 알려져 있다. 하지만, 셀레길린과 라사갈린은 비가역적 MAO-B 저해제로, 파킨슨병의 장기적인 치료에 있어서 환각 및 두통과 같은 바람직하지 않은 불리한 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 또한, MAO-B 저해의 비가역성이 단기작용에 기여할 수 있다는 최근의 연구결과가 존재한다.
따라서, 본 발명에서는 바람직하지 않은 불리한 효과를 감소시키고, 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 장기적인 사용에 있어서 그 효과를 유지시킬 수 있는, 선택적이고 가역적인 MAO-B 저해제를 개발하였다.
국제공개특허 WO 2015-027324호
Min-Ho Nam et. al., ACS Chem. Neurosci., 8(7):1519-1529, 2017 Yeon SK et.al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26(1):232-244, 2017
본 발명의 목적은 모노아민 옥시데이즈 B (Monoamine oxidase B, MAO-B)에 대한 선택적 저해 활성을 가지는 신규의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112019095421533-pat00001
[화학식 Ⅱ]
Figure 112019095421533-pat00002
[화학식 Ⅲ]
Figure 112019095421533-pat00003
상기 화학식 Ⅰ에서,
X는 질소 또는 탄소이고;
R1은 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
R2는 C3-C10 아릴기; 또는 붕소(B), 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며,
상기 화학식 Ⅱ에서,
Y는 질소 또는 탄소이고;
Z는 -O-; -CH2-; -CH(CH3)-; -C(O)O-; 또는 -C(O)-이고;
R3은 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
R4는 C3-C10 아릴기; 또는 붕소(B), 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며,
상기 화학식 Ⅲ에서,
R5는 수소; 할로겐; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
R6는 C3-C10 아릴기; 또는 붕소(B), 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이이며,
상기 C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는 각각, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R7R8); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR7R8); 아마이드기(-(C=O)NR7R8); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 C3-C10 아릴기 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴기는 각각, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R7R8); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR7R8); 아마이드기(-(C=O)NR7R8); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R7 및 R8는 각각 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물은, 뇌에서의 도파민 물질대사에 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 뇌신경세포 손상을 억제시킨다고 알려져 있는 MAO-B를 저해하는 효과가 우수하므로, 신경퇴행성 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 MAO-B에 대한 저해 효능을 나타내는 본 발명에 따른 화합물번호 1 내지 36 화합물의 MAO-B에 대한 저해율(%)을 분석하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 MAO-B에 대한 저해 효능을 나타내는 본 발명에 따른 화합물번호 37 내지 45 화합물의 MAO-B에 대한 저해율(%)을 분석하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 MAO-B에 대한 저해 효능을 나타내는 본 발명에 따른 화합물번호 46 내지 48 화합물의 MAO-B에 대한 저해율(%)을 분석하여 나타낸 그래프이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환을 치료하는데 있어, 환각 및 두통 등의 바람직하지 않은 불리한 효과를 감소시키고, 장기적인 사용에도 그 효과를 유지시킬 수 있는, 선택적이고 가역적인 MAO-B 저해제를 개발하고자 연구를 지속한 결과, MAO-B에 대한 선택적 저해 활성을 가지는 MAO-B 억제제로서 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용한 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112019095421533-pat00004
[화학식 Ⅱ]
Figure 112019095421533-pat00005
[화학식 Ⅲ]
Figure 112019095421533-pat00006
상기 화학식 Ⅰ에서,
X는 질소 또는 탄소이고;
R1은 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
R2는 C3-C10 아릴기; 또는 붕소(B), 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며,
상기 화학식 Ⅱ에서,
Y는 질소 또는 탄소이고;
Z는 -O-; -CH2-; -CH(CH3)-; -C(O)O-; 또는 -C(O)-이고;
R3은 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
R4는 C3-C10 아릴기; 또는 붕소(B), 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이며,
상기 화학식 Ⅲ에서,
R5는 수소; 할로겐; C1-C13 알킬기; 또는 C3-C10 사이클릴기이고;
R6는 C3-C10 아릴기; 또는 붕소(B), 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 4개 포함된 5원 내지 9원의 헤테로아릴기이이며,
상기 C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는 각각, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R7R8); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR7R8); 아마이드기(-(C=O)NR7R8); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 C3-C10 아릴기 또는 5원 내지 9원의 헤테로아릴기는 각각, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R7R8); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR7R8); 아마이드기(-(C=O)NR7R8); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R7 및 R8는 각각 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함한다.
상기 화학식 Ⅰ에서,
X는 질소 또는 탄소이고;
R1은 수소; F 및 Cl로부터 선택된 할로겐 원자; 메틸기; 치환 메틸기; 트리플루오로메틸기이며,
상기 치환메틸기는, C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기;로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
R2는 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 인돌; 치환 또는 비치환된 싸이아졸이며; 치환 또는 비치환된 벤조싸이아졸;일 수 있다.
상기 화학식 Ⅱ에서,
Y는 질소 또는 탄소이고;
Z는 -CH2- 또는 -CO-이고;
R3은 수소 또는 F이고;
R4는 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 인돌; 치환 또는 비치환된 싸이아졸이며; 치환 또는 비치환된 벤조싸이아졸;일 수 있다.
상기 화학식 Ⅲ에서,
R5는 CH3이고;
R6는 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 인돌; 치환 또는 비치환된 싸이아졸이며; 치환 또는 비치환된 벤조싸이아졸;일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 36으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물을 제공한다:
(화합물번호 1) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)니코틴아마이드 (4aa);
(화합물번호 2) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피콜린아마이드 (4ab);
(화합물번호 3) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리다진-3-카복사마이드 (4ac);
(화합물번호 4) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리다진-4-카복사마이드 (4ad);
(화합물번호 5) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피라진-2-카복사마이드 (4ae);
(화합물번호 6) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아이소니코틴아마이드 (4af);
(화합물번호 7) N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드 (4ag);
(화합물번호 8) N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피콜린아마이드 (4ah);
(화합물번호 9) N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드 (4ai);
(화합물번호 10) N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드 (4aj);
(화합물번호 11) N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드 (4ak);
(화합물번호 12) N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아이소니코틴아마이드 (4al);
(화합물번호 13) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드 (4am);
(화합물번호 14) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피콜린아마이드 (4an);
(화합물번호 15) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드 (4ao);
(화합물번호 16) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드 (4ap);
(화합물번호 17) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드 (4aq);
(화합물번호 18) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)아이소니코틴아마이드 (4ar);
(화합물번호 19) N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드 (4as);
(화합물번호 20) N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드 (4at);
(화합물번호 21) N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드 (4au);
(화합물번호 22) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드 (4av);
(화합물번호 23) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피콜린아마이드 (4aw);
(화합물번호 24) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드 (4ax);
(화합물번호 25) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드 (4ay);
(화합물번호 26) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드 (4az);
(화합물번호 27) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)아이소니코틴아마이드 (4ba);
(화합물번호 28) N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)피리다진-4-카복사마이드 (4bb);
(화합물번호 29) N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)피라진-2-카복사마이드 (4bc);
(화합물번호 30) N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)니코틴아마이드 (4bd);
(화합물번호 31) N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드 (4be);
(화합물번호 32) N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드 (4bf);
(화합물번호 33) N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드 (4bg);
(화합물번호 34) N-(3-(클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드 (4bh);
(화합물번호 35) N-(3-클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드 (4bi); 및
(화합물번호 36) N-(3-클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드 (4bj).
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물은 하기 화합물번호 37 내지 45로 이루어진 군으로부터 선택되는, 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물을 제공한다:
(화합물번호 37) N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드 (4a);
(화합물번호 38) N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일)피라진-2-카복사마이드 (4b);
(화합물번호 39) N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일)니코틴아마이드 (4c);
(화합물번호 40) N-(1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드 (4d);
(화합물번호 41) N-(1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-5-일)피라진-2-카복사마이드 (4e);
(화합물번호 42) N-(1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-5-일)니코틴아마이드 (4f);
(화합물번호 43) N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드 (4g);
(화합물번호 44) N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일)피라진-2-카복사마이드 (4h); 및
(화합물번호 45) N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일)니코틴아마이드 (4i).
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물은 하기 화합물번호 46 내지 48로 이루어진 군으로부터 선택되는, 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물을 제공한다:
(화합물번호 46) N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드 (4j);
(화합물번호 47) N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피라진-2-카복사마이드 (4k); 및
(화합물번호 48) N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)니코틴아마이드 (4l).
본 발명에서 용어, '치환'은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, '치환기'는 도입된 원자단을 말한다.
치환기는 예를 들면, 할로겐 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1-C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1-C20의 알콕시, C2-C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C20 알킬기, C2-C20 알케닐기, C2-C20 알키닐기, C1-C20 헤테로알킬기, C6-C20 아릴기, C6-C20 아릴알킬기, C6-C20 헤테로아릴기, C7-C20 헤테로아릴알킬기, C6-C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6-C20 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6-C20 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합될 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O-2-메틸-2-프로필, -O-2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O-2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH-2-메틸-2-프로필, -NH-2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH-2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어, '할로겐 원자'는 주기율표의 7족의 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I) 등을 포함한다.
용어 '카보닐기'는 -(C=O)-를 의미하며, 수소, 알킬기, 알콕시기 및 아미노기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '유도체(derivative)'는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
용어 '입체 이성질체(stereoisomer)'는 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 화합물을 말한다. 상기 입체 이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer) 일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체 이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물로서 바람직한 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 1: N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00007
[화합물번호 2: N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피콜린아마이드];
Figure 112019095421533-pat00008
[화합물번호 3: N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리다진-3-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00009
[화합물번호 4: N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00010
[화합물번호 5: N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00011
[화합물번호 6: N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아이소니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00012
[화합물번호 7: N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00013
[화합물번호 8: N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피콜린아마이드];
Figure 112019095421533-pat00014
[화합물번호 9: N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00015
[화합물번호 10: N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00016
[화합물번호 11: N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00017
[화합물번호 12: N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아이소니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00018
[화합물번호 13: N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00019
[화합물번호 14: N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피콜린아마이드];
Figure 112019095421533-pat00020
[화합물번호 15: N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00021
[화합물번호 16: N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00022
[화합물번호 17: N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00023
[화합물번호 18: N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)아이소니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00024
[화합물번호 19: N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00025
[화합물번호 20: N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00026
[화합물번호 21: N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00027
[화합물번호 22: N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00028
[화합물번호 23: N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피콜린아마이드];
Figure 112019095421533-pat00029
[화합물번호 24: N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00030
[화합물번호 25: N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00031
[화합물번호 26: N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00032
[화합물번호 27: N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)아이소니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00033
[화합물번호 28: N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00034
[화합물번호 29: N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00035
[화합물번호 30: N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00036
[화합물번호 31: N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00037
[화합물번호 32: N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00038
[화합물번호 33: N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00039
[화합물번호 34: N-(3-(클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00040
[화합물번호 35: N-(3-클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00041
[화합물번호 36: N-(3-클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00042
.
본 발명에 따른 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물로서 바람직한 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 37: N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00043
[화합물번호 38: N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00044
[화합물번호 39: N-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-5-일)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00045
[화합물번호 40: N-(1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00046
[화합물번호 41: N-(1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-5-일)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00047
[화합물번호 42: N-(1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-5-일)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00048
[화합물번호 43: N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00049
[화합물번호 44: N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00050
[화합물번호 45: N-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-5-일)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00051
.
본 발명에 따른 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물로서 바람직한 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 46: N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00052
[화합물번호 47: N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피라진-2-카복사마이드];
Figure 112019095421533-pat00053
[화합물번호 48: N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)니코틴아마이드];
Figure 112019095421533-pat00054
.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 모노아민 옥시데이즈 B (Monoamine oxidase B, MAO-B)를 저해하는 활성이 우수하다.
본 발명에서 용어 "모노아민 옥시다아제(Monoamine oxidase: MAO)"는 도파민, 세로토닌, 아드레날린, 노르아드레날린 등 신경전달물질과 비생체성분성 아민 등을 산화적 탈아민화 반응을 시키는 효소로서, MAO-A와 MAO-B의 두 종류가 있다. 알츠하이머병과 파킨슨병에 의한 신경퇴행성 질환은 증가된 MAO 활성으로 인한 과산화수소에 의한 산화성 스트레스(oxidative stress)에 의해 유발되고, MAO-B 저해제는 산소 라디칼 형성을 감소시키고 뇌 안에 유용한 모노아민의 양을 증가시킬 수 있다. 또한, 알츠하이머병을 비롯한 뇌 질환 및 뇌 손상에서 MAO-B는 반응성 성상교세포 내에서 푸트레신 대사 과정을 촉진하여 과량의 GABA가 생산되도록 한다. 따라서 MAO-B 저해제는 성상교세포에 의한 GABA 생성 억제제로 작용하여 신경 신호 전달과 뇌 기능을 회복시키는 효과를 갖는다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 MAO-B를 저해하는 활성이 우수하므로, 신경퇴행성 질환의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 헌팅턴병(Huntington's disease; HD), 루게릭 병(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 전측두엽 치매(Fronto-Temporal Dementia), 피질-기저핵 퇴행증(Cortico Basal Degeneration), 및 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy; PSP)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 MAO-B의 저해는 MAO-B 활성의 저해 또는 MAO-B의 생합성의 저해일 수 있다. MAO-B 활성의 저해는 가역적 저해 또는 비가역적 저해일 수 있다. MAO-B 활성의 저해는 선택적 저해 또는 비선택적 저해일 수 있다. 바람직하게는, 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 입체 이성질체가 MAO-B 활성을 가역적 및 선택적으로 저해할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, MAO-B의 활성을 저해하는 억제제로서 디자인한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물의 MAO-B에 대한 저해 활성을 평가해 본 결과, MAO-A에 대한 현저한 저해 활성은 나타내지 않으면서 MAO-B에 대해서는 선택적으로 우수한 저해 효능을 보임을 확인하였다 (실험예 1).
이와 같이, 본 발명에 따른 신규한 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물은 선택적인 MAO-B의 활성 억제제로서 MAO-B 효소에 대한 높은 억제 활성을 갖고 있어, 신경퇴행성 질환의 치료용 조성물로 사용할 수 있음을 입증하였다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 사용양태 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일례로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ, 화학식 Ⅱ, 또는 화학식 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 하기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은, 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 다른 MAO-B 억제제와 함께 병용 투여함으로써 MAO-B 선택적 억제제의 치료 효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 MAO-B 억제제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 MAO-B 억제제 또는 기타 치료제는 예를 들어, 셀레질린(selegiline), 라사질린(rasagiline), 사민아미드(safinamide), 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine), 메만틴(memantine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥, 근육 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 "치료학적 유효량"은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은 MAO-B를 가역적으로 그리고 선택적으로 저해함으로써 신경퇴행성 뇌질환을 효율적이고 부작용이 적게 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물 중 어느 하나인 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품은 식품의 생체 조절 기능을 강조한 식품으로 물리적, 생화학적, 생물공학적인 방법을 이용하여 특정 목적에 작용 및 발현하도록 부가가치를 부여한 식품이다. 이러한 건강기능식품의 성분은 생체 방어와 신체 리듬의 조절, 질환의 방지 및 회복에 관계하는 신체 조절 기능을 생체에 대하여 충분히 발휘하도록 설계하여 가공하게 되며, 식품으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제, 감미료 또는 기능성 원료를 함유할 수 있다.
본 발명의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 건강기능식품(또는 건강기능 음료 첨가물)으로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용하고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 화합물의 혼합량은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 개선, 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 점증제, pH 조절제, 안정화제, 보존제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강기능식품은 과일 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량당 0.001 내지 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 화합물을 첨가할 수 있는 식품은 소세지, 육류, 빵, 초콜릿류, 스넥류, 캔디류, 과자류, 라면, 피자, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 음료수로 제형화할 경우에 신규한 유산균 이외에 첨가되는 액체 성분으로는 이에 한정되지는 않으나, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예, 말토오스, 수크로오스 등) 및 폴리사카라이드(예, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당), 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당 알코올일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 [반응식 1]에 나타난 바와 같이,
[화학식 1a]로 표시되는 화합물과 벤질브로마이드 유도체 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 반응시켜 [화학식 2a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조한 [화학식 2a]로 표시되는 화합물을 환원시켜 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 b); 및
상기 단계 b에서 제조한 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 벤조산 유도체와 반응시켜 [화학식 Ⅰ]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 c);를 포함하는, 화학식 Ⅰ로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112019095421533-pat00055
(상기 반응식 1에서,
X, R1 및 R2는 상기 제1항의 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.)
상기 [반응식 1]에 나타낸 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 a
본 발명에 따른 상기 단계 a는 출발물질인 [화학식 1a]로 표시되는 화합물을 염기와 용매 하에서 벤질브로마이드 유도체 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 [화학식 2a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 출발물질인 [화학식 1a]로 표시되는 화합물은 시판되는 것을 사용할 수 있다.
구체적으로는, 탄산칼륨 염기 존재 하에 N,N-다이메틸포름아마이드 용매를 사용하여 95℃에서 가열시키거나 마이크로웨이브를 이용하여 135℃에서 반응시켜 상기 [화학식 2a]로 표시되는 화합물을 수득하였다.
단계 b
본 발명에 따른 상기 단계 b는 출발물질인 [화학식 2a]로 표시되는 화합물을 용매와 촉매 존재 하에서 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로는, 상기 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 에탄올과 물에 용해시켜 철가루와 염화암모늄을 넣고 1시간 동안 가열환류시켜 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 수득하였다.
단계 c
본 발명에 따른 상기 단계 c는 출발물질인 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 염기, HATU 및 용매 하에서 벤조산 유도체와 반응시켜 [화학식 Ⅰ]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로는, 상기 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 테트라하이드로퓨란에 넣고 HATU와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 염기 존재 하에 벤조산 유도체를 첨가한 후, 마이크로웨이브를 이용하여 116℃에서 45분 동안 반응시켜 [화학식 Ⅰ]로 표시되는 화합물(화합물번호 1 내지 36)을 수득하였다.
상기 단계 a, b 및 c의 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응 물질, 생성 물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다.
상기 [반응식 1]의 제조방법을 통하여 제조된 화합물은 일반적인 분리 정제과정, 예컨대 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 [반응식 2]에 나타난 바와 같이,
[화학식 1b]로 표시되는 화합물과 벤질브로마이드 유도체 및 벤조일클로라이드 유도체와 반응시켜 [화학식 2b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 d);
상기 단계 d에서 제조한 [화학식 2b]로 표시되는 화합물을 환원시켜 [화학식 3b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 e); 및
상기 단계 e에서 제조한 [화학식 3b]로 표시되는 화합물을 벤조산 유도체와 반응시켜 [화학식 Ⅱ]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 f);를 포함하는, 화학식 Ⅱ로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112019095421533-pat00056
(상기 반응식 2에서,
Y, Z, R3 및 R4는 상기 제1항의 화학식 Ⅱ에서 정의한 바와 같다.)
상기 [반응식 2]에 나타낸 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 d
본 발명에 따른 상기 단계 d는 출발물질인 [화학식 1b]로 표시되는 화합물을 염기와 용매 하에서 벤질브로마이드 유도체 또는 벤조일클로라이드 유도체와 반응시켜 [화학식 2b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 출발물질인 [화학식 1b]로 표시되는 화합물은 시판되는 것을 사용할 수 있다.
구체적으로는, NaH 염기 존재 하에 N,N-다이메틸포름아마이드 용매에서 상온 또는 100℃에서 교반시켜 상기 [화학식 2b]로 표시되는 화합물을 수득하였다.
단계 e
본 발명에 따른 상기 단계 e는 출발물질인 [화학식 2b]로 표시되는 화합물을 용매와 촉매 존재 하에서 [화학식 3b]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로는, 상기 [화학식 2b]로 표시되는 화합물을 에탄올과 물에 용해시켜 철가루와 염화암모늄을 넣고 1시간 동안 가열환류시켜 [화학식 3b]로 표시되는 화합물을 수득하였다.
단계 f
본 발명에 따른 상기 단계 f는 출발물질인 [화학식 3b]로 표시되는 화합물을 염기, HATU 및 용매 하에서 벤조산 유도체와 반응시켜 [화학식 Ⅱ]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로는, 상기 [화학식 3b]로 표시되는 화합물을 테트라하이드로퓨란에 넣고 HATU와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 염기 존재 하에 벤조산 유도체를 첨가한 후, 마이크로웨이브를 이용하여 116℃에서 45분 동안 반응시켜 [화학식 Ⅱ]로 표시되는 화합물(화합물번호 37 내지 45)을 수득하였다.
상기 단계 d, e 및 f의 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응 물질, 생성 물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다.
상기 [반응식 2]의 제조방법을 통하여 제조된 화합물은 일반적인 분리 정제과정, 예컨대 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 [반응식 3]에 나타난 바와 같이,
[화학식 1b]로 표시되는 화합물과 다이메틸카보네이트와 반응시켜 [화학식 2c]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 g);
상기 단계 g에서 제조한 [화학식 2c]로 표시되는 화합물을 환원시켜 [화학식 3c]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 h); 및
상기 단계 h에서 제조한 [화학식 3c]로 표시되는 화합물을 벤조산 유도체와 반응시켜 [화학식 Ⅲ]으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 i);를 포함하는, 화학식 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112019095421533-pat00057
(상기 반응식 3에서,
R5 및 R6은 상기 제1항의 화학식 Ⅲ에서 정의한 바와 같다.)
상기 [반응식 3]에 나타낸 본 발명의 제조방법을 각 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
단계 g
본 발명에 따른 상기 단계 g는 출발물질인 [화학식 1b]로 표시되는 화합물을 염기와 용매 하에서 다이메틸카보네이트와 반응시켜 [화학식 2c]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 출발물질인 [화학식 1b]로 표시되는 화합물은 시판되는 것을 사용할 수 있다.
구체적으로는, 탄산칼륨 염기 존재 하에 N,N-다이메틸포름아마이드 용매에서 3시간 동안 가열환류시켜 상기 [화학식 2c]로 표시되는 화합물을 수득하였다.
단계 h
본 발명에 따른 상기 단계 h는 출발물질인 [화학식 2c]로 표시되는 화합물을 용매와 촉매 존재 하에서 [화학식 3c]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로는, 상기 [화학식 2c]로 표시되는 화합물을 에탄올과 물에 용해시켜 철가루와 염화암모늄을 넣고 1시간 동안 가열환류시켜 [화학식 3c]로 표시되는 화합물을 수득하였다.
단계 i
본 발명에 따른 상기 단계 i는 출발물질인 [화학식 3c]로 표시되는 화합물을 염기, HATU 및 용매 하에서 벤조산 유도체와 반응시켜 [화학식 Ⅲ]으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로는, 상기 [화학식 3c]로 표시되는 화합물을 테트라하이드로퓨란에 넣고 HATU와 N,N-다이아이소프로필에틸아민 염기 존재 하에 벤조산 유도체를 첨가한 후, 마이크로웨이브를 이용하여 116℃에서 45분 동안 반응시켜 [화학식 Ⅲ]으로 표시되는 화합물(화합물번호 46 내지 48)을 수득하였다.
상기 단계 g, h 및 i의 반응은 유기화학 분야에서 통상적으로 널리 알려져 있으며, 반응 용매, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응 조건은 반응 물질, 생성 물질 등을 고려하여 적절히 선택할 수 있다.
상기 [반응식 3]의 제조방법을 통하여 제조된 화합물은 일반적인 분리 정제과정, 예컨대 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예, 제제예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
또한, 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 화학식 1 내지 3의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 목적 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 이하의 실시예에 구체적으로 기재된 합성 방법 또는 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 본 발명의 화합물의 제조방법이 하기의 구체적 예시에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예] MAO-B 저해 화합물의 합성
실시예 1: N -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)니코틴아마이드 (4aa)
Figure 112019095421533-pat00058
단계 a: 2-((2-클로로-4-나이트로페녹시)메틸)피리딘의 제조 ( 2a )
시판되는 2-클로로-4-나이트로페놀 (1.0 mmol, 173.6 ㎎)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 ㎖)에 용해시킨 후 탄산칼륨 (2.0 mmol, 276.4 ㎎)을 넣었다. N,N-다이메틸포름아마이드 (6 ㎖)에 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (1.0 mmol, 164.0 ㎎)를 넣은 용액을 출발물질과 염기가 용해된 용액에 천천히 첨가한 후 95℃에서 밤새 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 에틸아세테이트, 물 그리고 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 63%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 (s, 2H), 7.09 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 1.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H).
단계 b: 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린의 제조 ( 3a )
화합물 2a (1.0 mmol, 264.7 ㎎)를 에탄올 (50 ㎖)과 물 (20 ㎖)에 용해시킨 후 염화 암모늄 (5.0 mmol, 267.5 ㎎)과 철가루 (10.0 mmol, 558.5 ㎎)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 한 시간 동안 가열환류 시키고, 반응이 종결된 후 셀라이트를 이용하여 철가루를 여과하였다. 철가루가 여과된 여액을 감압하에 증발시키고 에틸아세테이트, 물 그리고 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고 컬럼 크로마토그래피를 통해 불순물을 제거하여 56%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.95 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
단계 c: N -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)니코틴아마이드의 제조 ( 4aa )
마이크로웨이브 바이알에 화합물 3a (0.1 mmol, 23.5 ㎎), HATU (0.11 mmol, 41.8 ㎎), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.27 mmol, 0.05 ㎖), 니코틴산 (0.11 mmol, 13.5 ㎎)을 테트라하이드로퓨란 (12 ㎖)에 용해시킨 용액을 넣고 마이크로웨이브를 이용하여 116℃에서 45분 동안 반응시켰다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 에틸아세테이트, 물 그리고 소금물을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 불순물을 제거하여 53%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.29 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
이하에는 상기 실시예 1과 같은 방법으로 헤테로 아릴 아마이드 화합물을 합성하였으며, 그 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112019095421533-pat00059
Figure 112019095421533-pat00060
Figure 112019095421533-pat00061
Figure 112019095421533-pat00062
Figure 112019095421533-pat00063
Figure 112019095421533-pat00064
실시예 37: N -(1-(4-플루오로벤질)-1 H -인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드 (4a)
Figure 112019095421533-pat00065
단계 d: 1-(4-플루오로벤질)5-나이트로-1 H -인돌의 제조 ( 2Ba )
시판되는 출발물질 5-나이트로-1H-인돌 (1.0 mmol, 162.2 ㎎)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (11 ㎖)에 용해시킨 후 수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.2 mmol, 48.0 ㎎)을 0℃ 조건하에 넣고 10분 동안 교반시켰다. 4-플루오로벤질브로마이드 (1.0 mmol, 0.12 ㎖)를 출발물질이 있는 용액에 넣고 상온에서 30분간 교반시켰다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트, 물 그리고 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 불순물을 제거하여 91%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.28 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H).
단계 e: 1-(4-플로오로벤질)-1 H -인돌-5-아민의 제조 ( 3Ba )
화합물 2Ba (1.0 mmol, 270.3 ㎎)을 에탄올 (50 ㎖)과 물 (20 ㎖)에 용해시킨 후 염화암모늄 (5.0 mmol, 267.5 ㎎)과 철가루 (10.0 mmol, 558.5 ㎎)를 넣고 혼합액을 1시간 동안 가열환류 시켰다. 반응이 종결된 후, 셀라이트를 이용하여 철가루를 여과하였다. 철가루가 여과된 여액을 감압하에 증발시키고 에틸아세테이트, 물 그리고 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 불순물을 제거하여 80%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.49 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.8 Hz, 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
단계 f: N -(1-(4-플루오로벤질)-1 H -인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드의 제조 ( 4a )
마이크로웨이브 바이알에 화합물 3Ba (0.1 mmol, 24 ㎎), HATU (0.11 mmol, 41.8 ㎎), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.27 mmol, 0.05 ㎖), 피리다진-4-카복실산 (0.11 mmol, 13.7 ㎎)을 테트로하이드로퓨란 (12 ㎖)에 용해시킨 용액을 넣고 마이크로웨이브를 이용하여 116℃에서 45분간 반응시켰다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트, 물 그리고 소금물을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 불순물을 제거하여 46%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.42 (s, 2H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H).
이하에는 상기 실시예 37과 같은 방법으로 헤테로 아릴 아마이드화합물을 합성하였으며, 그 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112019095421533-pat00066
Figure 112019095421533-pat00067
실시예 46: N -(1-메틸-1 H -인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드 (4j)
Figure 112019095421533-pat00068
단계 g: 1-메틸-5-나이트로-1 H -인돌의 제조 ( 2Cd )
시판되는 출발물질 5-나이트로-1H-인돌 (1.0 mmol, 162.2 ㎎)을 N,N-다이메틸포름아마이드 (5 ㎖)에 용해시킨 후 탄산칼륨 (0.24 mmol, 55.3 ㎎)을 넣었다. 다이메틸카보네이트 (2.0 mmol, 0.17 ㎖)를 혼합액에 넣고 3시간 동안 가열환류 시켰다. 반응이 종결된 후 온도를 4-5℃로 낮추고 반응용액에 얼음물을 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 씻어내어 83%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H).
단계 h: 1-메틸-1 H -인돌-5-아민의 제조 ( 3Cd )
화합물 2Cd (1.0 mmol, 176.2 ㎎)를 에탄올 (50 ㎖)과 물 (20 ㎖)에 용해시킨 후 염화암모늄 (5.0 mmol, 267.5 ㎎)과 철가루 (10.0 mmol, 558.5 ㎎)를 넣고 혼합액을 1시간 동안 가열환류 시켰다. 반응이 종결된 후, 셀라이트를 이용하여 철가루를 여과하였다. 철가루가 여과된 여액을 감압하에 증발시키고, 에틸아세테이트, 물 그리고 탄산수소나트륨 수용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 불순물을 제거하여 78%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.68 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H).
단계 i: N -(1-메틸-1 H -인돌-5-일)피리다진-4-카복사마이드의 제조 ( 4j )
마이크로웨이브 바이알에 화합물 3Cd (0.1 mmol, 14.6 ㎎), HATU (0.11 mmol, 41.8 ㎎), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.27 mmol, 0.05 ㎖), 피리다진-4-카복실산 (0.11 mmol, 13.7 ㎎)을 테트로하이드로퓨란 (12 ㎖)에 용해시킨 용액을 넣고 마이크로웨이브를 이용하여 116℃에서 45분간 반응시켰다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트, 물 그리고 소금물을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 불순물을 제거하여 28%의 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.81 (s, 3H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 2.3 Hz, 5.3 Hz, 1H), 9.50 (dd, J = 1.0 Hz, 5.3 Hz, 1H), 9.69 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H).
이하에는 상기 실시예 46과 같은 방법으로 헤테로 아릴 아마이드 화합물을 합성하였으며, 그 구조 및 1H NMR 데이터를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112019095421533-pat00069
[실험예]
본 발명의 실시예 1 내지 48에서 합성한 48종의 화합물(화합물번호 1 내지 48)에 대해 하기 실험예 1에 의해 모노아민 옥시데이즈 효소 활성 저해 여부를 확인하였다.
실험예 1: 모노아민 옥시데이즈 효소 어세이 (Monoamine oxidase enzyme assay)
상기 실시예 1 내지 48에서 합성한 화학식 Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ으로 표시되는 화합물들의 MAO(Monoamine oxidase) 효소 저해 효과는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정되었다. MAO 활성은 10-아세틸-3,7-다이하이드로페녹사진을 사용하여 기질(MAO-A 기질: p-티라민, MAO-B 기질: 벤질아민)로부터 과산화수소의 생산에 대한 화합물의 효과를 측정하는 형광 기반 방법으로 수행하였다.
구체적으로, 50mM의 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 100 ㎕에 재조합형 hMAO-A 또는 hMAO-B와 함께 상기 실시예 1 내지 48에서 합성한 화합물들을 37℃의 온도 조건하에서 15분간 미리 인큐베이션하였다. 이때, 상기 화합물들은 최종농도범위 10-5μM 내지 10μM 범위까지 4반복(quatroplicate)으로 평가되었으며, 블랙-클리어 바텀 96웰 어세이 플레이트(black-clear bottom 96 well assay plate)를 사용하여 모노아민 옥시데이즈 효소 어세이를 수행하였다. 상기 어세이는 hMAO-A의 경우, 50mM의 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 100 ㎕에 200μM의 엠플렉스 레드(Amplex red), 2 U/㎖의 겨자무과산화수소 및 2mM의 p-티라민을 첨가하여 수행되었으며, h-MAO-B의 경우에는 50mM의 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 100 ㎕에 200μM의 엠플렉스 레드(Amplex red), 2 U/㎖의 겨자무과산화수소 및 2mM의 벤질아민을 첨가하여 수행되었다. 첨가 후, 37℃의 온도 조건에서 20분간 인큐베이션하고, 어세이 결과는 생성된 레조루핀(resorufin)의 형광에 기초하여 멀티-모드 마이크로플레이트 리더를 사용하여 수치화하였다. 화합물들의 IC50값은 시그마-플롯(Si㎎a-Plot) 소프트웨어 13.0 버전을 사용하여 투여량 반응 억제 곡선으로부터 평균±표준오차(S.E.M) 값으로서 도출하였다.
상기 실시예 1 내지 36에서 합성한 화학식 Ⅰ로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물(화합물번호 1 내지 36의 화합물)의 MAO-B에 대한 저해 활성을 평가해 본 결과, 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅰ로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 36종 중 화합물번호 5, 7, 10, 11, 13, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 및 36의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 22종이 MAO-B에 대해 70% 이상의 저해 효능을 보임을 확인하였다.
특히, MAO-B에 대한 화합물번호 11, 17, 20, 26, 32, 및 35의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물의 IC50값은 각각 0.03μM, 0.0097μM, 0.005μM, 0.02μM, 0.0039μM, 및 0.03μM로 MAO-B의 저해 활성이 현저하게 우수함을 확인하였다.
Figure 112019095421533-pat00070
또한, 실시예 37 내지 45에서 합성한 화학식 Ⅱ로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물(화합물번호 37 내지 45의 화합물)의 MAO-B에 대한 저해 활성을 평가해 본 결과, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅱ로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 9종 중 화합물번호 38 및 41의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 2종이 MAO-B에 대해 60% 이상의 저해 효능을 보임을 확인하였다.
구체적으로, 화합물번호 38 및 41의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물의 MAO-B에 대한 IC50값은 각각 1.65μM, 및 0.78μM로 확인되었다.
Figure 112019095421533-pat00071
한편, 상기 실시예 1 내지 48에서 합성한 화학식 Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ으로 표시되는 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물들이 MAO-B에 대한 선택적 저해 활성을 보이는 것인지 확인하고자, MAO-A에 대한 저해 효능을 평가해 본 결과, 하기 표 6에 나타낸 바와 같이, MAO-B에 대한 저해 활성을 보인 화합물번호 5, 7, 10, 11, 13, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38 및 41의 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물의 경우, 화합물번호 13 및 22를 제외하고는 모두 MAO-A에 대해 50% 이하의 저해 효능을 보이는 것을 확인하였으며, 이에 따라 상기 화합물들이 MAO-B 선택적 저해 활성을 나타냄을 알 수 있었다.
Figure 112019095421533-pat00072
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ 내지 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2: 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 800.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
활성성분으로서 100 ㎎을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 ㎎, Na2HPO4·12H2O 26 ㎎ 및 증류수 2974 ㎎를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화합물번호 2 내지 6, 9 내지 10 및 13 내지 36으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    (화합물번호 2) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피콜린아마이드;
    (화합물번호 3) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리다진-3-카복사마이드;
    (화합물번호 4) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리다진-4-카복사마이드;
    (화합물번호 5) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피라진-2-카복사마이드;
    (화합물번호 6) N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아이소니코틴아마이드;
    (화합물번호 9) N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드;
    (화합물번호 10) N-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드;
    (화합물번호 13) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드;
    (화합물번호 14) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피콜린아마이드;
    (화합물번호 15) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드;
    (화합물번호 16) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드;
    (화합물번호 17) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드;
    (화합물번호 18) N-(3-클로로-4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)아이소니코틴아마이드;
    (화합물번호 19) N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드;
    (화합물번호 20) N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드;
    (화합물번호 21) N-(3-클로로-4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드;
    (화합물번호 22) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드;
    (화합물번호 23) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피콜린아마이드;
    (화합물번호 24) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-3-카복사마이드;
    (화합물번호 25) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드;
    (화합물번호 26) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드;
    (화합물번호 27) N-(3-클로로-4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)아이소니코틴아마이드;
    (화합물번호 28) N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)피리다진-4-카복사마이드;
    (화합물번호 29) N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)피라진-2-카복사마이드;
    (화합물번호 30) N-(4-(벤질록시)-3-클로로페닐)니코틴아마이드;
    (화합물번호 31) N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드;
    (화합물번호 32) N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드;
    (화합물번호 33) N-(3-클로로-4-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드;
    (화합물번호 34) N-(3-(클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피리다진-4-카복사마이드;
    (화합물번호 35) N-(3-클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)피라진-2-카복사마이드; 및
    (화합물번호 36) N-(3-클로로-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)니코틴아마이드.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제5항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  9. 제5항 또는 제8항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 모노아민 옥시데이즈 B (Monoamine oxidase B, MAO-B)를 저해하는 것인, 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 헌팅턴병(Huntington's disease; HD), 루게릭 병(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 전측두엽 치매(Fronto-Temporal Dementia), 피질-기저핵 퇴행증(Cortico Basal Degeneration), 및 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy; PSP)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제5항 또는 제8항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  13. 제5항 또는 제8항의 화합물의 제조 방법에 있어서,
    상기 방법은 하기 [반응식 1]에 나타난 바와 같이,
    [화학식 1a]로 표시되는 화합물과 벤질브로마이드 유도체 및 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 반응시켜 [화학식 2a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조한 [화학식 2a]로 표시되는 화합물을 환원시켜 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 b); 및
    상기 단계 b에서 제조한 [화학식 3a]로 표시되는 화합물을 벤조산 유도체와 반응시켜 [화학식 Ⅰ]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 c);를 포함하는, 제조 방법:
    Figure 112021043760748-pat00076

    (상기 반응식 1에서,
    X는 질소 또는 탄소이고;
    R1은 수소; F 및 Cl로부터 선택된 할로겐 원자; 메틸기; 치환 메틸기; 트리플루오로메틸기이며,
    상기 치환메틸기는, C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기;로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    R2는 치환 또는 비치환된 벤젠; 치환 또는 비치환된 피리다진; 치환 또는 비치환된 피라진; 치환 또는 비치환된 이미다졸; 치환 또는 비치환된 피라졸; 치환 또는 비치환된 퓨란; 치환 또는 비치환된 피리미딘; 치환 또는 비치환된 피롤; 치환 또는 비치환된 피리딘; 치환 또는 비치환된 인돌; 치환 또는 비치환된 싸이아졸이며; 치환 또는 비치환된 벤조싸이아졸;이다).
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020190114809A 2019-09-18 2019-09-18 Ｍａｏ-ｂ 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물 KR102247779B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190114809A KR102247779B1 (ko) 2019-09-18 2019-09-18 Ｍａｏ-ｂ 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190114809A KR102247779B1 (ko) 2019-09-18 2019-09-18 Ｍａｏ-ｂ 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210033275A KR20210033275A (ko) 2021-03-26
KR102247779B1 true KR102247779B1 (ko) 2021-05-04

Family

ID=75259325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190114809A KR102247779B1 (ko) 2019-09-18 2019-09-18 Ｍａｏ-ｂ 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102247779B1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003087087A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
WO2005032493A2 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP2012107001A (ja) * 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬
CN102766068A (zh) * 2012-08-07 2012-11-07 安徽中医学院 一类卤代水杨酰芳胺类化合物、制备方法及其应用
CN109232358A (zh) * 2017-07-10 2019-01-18 复旦大学 吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2922190A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 The University Of British Columbia Mao-b selective inhibitor compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003087087A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-23 Astex Technology Limited Heterocyclic compounds and their use as modulators of p38 map kinase
WO2005032493A2 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP2012107001A (ja) * 2010-10-22 2012-06-07 Shionogi & Co Ltd インドールアミド化合物を含有する医薬
CN102766068A (zh) * 2012-08-07 2012-11-07 安徽中医学院 一类卤代水杨酰芳胺类化合物、制备方法及其应用
CN109232358A (zh) * 2017-07-10 2019-01-18 复旦大学 吲哚类衍生物或其盐及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210033275A (ko) 2021-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11873288B2 (en) Inhibitors for soluble epoxide hydrolase (sEH) and fatty acid amide hydrolase (FAAH)
US20200297726A1 (en) Pyrimidinedione compounds
JP7046968B2 (ja) ２－（置換フェニルヘテロ）芳香族カルボン酸系ｆｔｏ阻害剤、その製造方法およびその使用
CA2584586A1 (en) Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
KR20070121028A (ko) 치환된 아미노알킬- 및 아미도알킬-벤조피란 유도체
EP1080083A1 (de) Neue heterocyclisch substituierte amide mit cystein-protease hemmender wirkung
US9238643B2 (en) Amide compounds
AU2018300980A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
AU2018345221A1 (en) Nitrogen-containing heteroaryl compound, and pharmaceutical use thereof
WO1994027604A1 (fr) Utilisation medicale d'un derive de pyridine
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP1446402B1 (fr) Derives de 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
KR102247779B1 (ko) Ｍａｏ-ｂ 저해제로서 유용한 신규 헤테로아릴 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물
EP1446393B1 (fr) Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
AU2014214324B2 (en) Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
JPWO2006051937A1 (ja) ヘテロ５員環誘導体
WO2008007979A1 (en) (2,6-dioxo-3-piperinyl)amidobenzoic immunomodulatory and anti-cancer derivatives
KR102205619B1 (ko) 신규한 인다졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
EP3768682B1 (en) 2-({2h,3h-[1,4]dioxino[2,3-g]quinolin-7-yl}sulfanyl)acetamide derivatives as bcr-abl kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR101591772B1 (ko) 신규한 아민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 t-형 또는 n-형 칼슘 채널 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20230365521A1 (en) Compounds for increasing the nicotinamide adenine dinucleotide in a subject and methods of use thereof
KR102437693B1 (ko) 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CA3058795C (en) Polysubstituted pyrimidines inhibiting the formation of prostaglandin e2, a method of production thereof and use thereof
CN108558869B (zh) 用于治疗肝癌的化合物及其制剂
KR20230108008A (ko) 1-알킬-5-아릴리덴-2-셀레녹소이미다졸리딘-4-온 및 그 유도체를 포함하는 염증성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 및 식품조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant