WO2010057418A1 - 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2010057418A1
WO2010057418A1 PCT/CN2009/074933 CN2009074933W WO2010057418A1 WO 2010057418 A1 WO2010057418 A1 WO 2010057418A1 CN 2009074933 W CN2009074933 W CN 2009074933W WO 2010057418 A1 WO2010057418 A1 WO 2010057418A1
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solvent
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methylpiperazinylmethyl
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陈依军
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Chen Yijun
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a phenoxypyrimidine derivative, and a process for the preparation thereof and a pharmaceutical use thereof, which have an action of inhibiting tyrosine protein kinase.
  • the Chinese patent No. 01138070.5 discloses a class of 2-phenoxypyrimidine derivatives whose chemical structures are expressed as follows:
  • X is oxygen, sulfur, a secondary amino group or a carbonyl group
  • Y is a certain group, oxygen, sulfur or a secondary amino group
  • R i R 8 is a 6-membered aromatic ring or a 6-membered aromatic heterocyclic ring and a substituted aromatic six-membered ring or six-membered aromatic heterocycle, said substituents embankment group include hydrogen, halogen, alkyl with or dC dC 3 3 , hydroxyl, amino and nitro;
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , and R 7 are hydrogen, halogen, dC 6 fluorenyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, dC 6 fluorenyl substituted six-membered heterocyclic ring;
  • R 4 is hydrogen, halogen, hydroxy, dC 6 alkoxy or dC 6 alkyl
  • R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, oxygen, sulfur, methine, secondary amino, dC 6 alkyl or a Z-R 10 ; wherein Z represents oxygen, sulfur, methine, secondary amino or dC 6 fluorenyl ;
  • R 1 () is hydrogen, halogen, dC 6 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, dC 6 alkyl substituted six-membered heterocyclic ring.
  • Such compounds as defined by the above formula are inhibitors of protein kinases and variants thereof, which have an inhibitory effect on Abl tyrosine protein kinases, and phenoxypyrimidine derivatives may also inhibit other protein kinases such as threonine. Have an effect.
  • the compounds of the above formula are useful for the treatment and prevention of proliferative diseases and diseases which are resistant to existing drugs, such as cancer and inflammatory diseases, and also for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Cardiovascular disease, viral infections and fungal infections.
  • the examples of the above patents disclose test data for the inhibition of Abl tyrosine protein kinase by 18 compounds, and the results show that 18 compounds have obvious and strong inhibitory effects on Abl tyrosine protein kinase, and their half inhibition
  • the concentration (IC 50 ) is in the range of 0.025-2. ⁇ ⁇ ⁇ .
  • a phenoxypyrimidine derivative the name of which is: ⁇ -[4-methyl-3-[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine oxygen -Phenyl]-3-(4-methylpiperazinylmethyl)-benzamide; its chemical formula is as follows:
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds are also within the scope of the present invention, and the present invention relates to pharmaceutically acceptable salts of the compounds including inorganic acids, organic or inorganic bases, and organic bases. Various salts formed.
  • acidic salts are acetate, adipic acid salt, alginate, aspartate, benzoate, besylate, hydrogen sulfate, butyrate, citrate, camphorate, Camphor iodate, cyclopentylpropionic acid Salt, digluconate, dodecanesulfonate, methanesulfonate, ethyl sulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glyceryl dihydrochloride, glycolate , sulfinate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethyl sulfonate, lactate, malate, malonate, Naphthalene sulfonate, nicotine, nitrate, oxalate, palmitate, pectate, persulphate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, Isopropionat
  • the phenoxypyrimidine derivative, its salt or pharmaceutically acceptable precursor of the present invention can be combined with a pharmaceutically acceptable carrier to form a pharmaceutical preparation.
  • the phenoxypyrimidine derivative, its salt or pharmaceutically acceptable precursor can act on protein kinases and variants thereof, and modulate and alter the catalytic function of protein kinases and variants thereof.
  • the protein kinases and variants thereof which act therein may be tyrosine protein kinases and variants thereof, including receptor tyrosine protein kinases and variants thereof and non-receptor tyrosine protein kinases and variants thereof.
  • Receptor-like tyrosine protein kinases and variants thereof include PDGFR a, PDGFR P EGF leg 2, leg 3, HER4, IR, IGF-IR, IRR, CSFIR, C-ki t, C-fms, Flk-IR, Flk-4, KDR/Flk-1, Fit-1, FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R and FGFR-4R; non-receptor tyrosine protein kinases and variants thereof including Ab l, Src, Frk , Btk, Csk, MAP, P38, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Jak, ArkYes, Fyn> Lyn> Lck> Blk, Hck, Fgr and Yrk.
  • the protein kinase and variants thereof may also be serine/threonine protein kinases and variants thereof, including CDK2, MAP, P38, Raf and PKC.
  • the above-mentioned compounds are administered to humans in an effective amount for the treatment and prevention of diseases associated with protein kinases and their variants.
  • the compounds of the present invention can be administered to humans via a pharmaceutically acceptable carrier including ion exchange resins, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (such as human serum albumin), buffers (such as phosphate, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, etc.), a mixture of partially saturated vegetable oils, a mixture of water and salt, or an electrolyte (such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, etc.), Zinc salt, colloidal silica gel, magnesium tripolysilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose, polyvinyl glycerol, sodium methyl cellulose carboxylate, poly acylate, wax and lanolin.
  • a pharmaceutically acceptable carrier including ion exchange resins, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (such as human serum albumin), buffers (such as phosphate, glycine, sorbic
  • the compounds of the present invention can be administered to humans by various routes, and the specific administration routes include oral administration, parenteral administration, oral inhalation, transdermal administration, rectal administration, nasal administration, sublingual administration. , buccal administration, vaginal administration and administration through an implantable container; parenteral administration is included in subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic , intralesional and intracranial injection or infiltration.
  • the compound of the invention can be formulated into different dosage forms for human administration, and the specific dosage forms are aqueous injection, oily suspension injection, oral capsule, oral tablet, oral aqueous solution, oral suspension, rectal suppository, drip Eye drops, eye ointments, ointments for the skin, creams for the skin, sprays for the skin, oral sprays, oral aerosols, nasal sprays, nasal sprays, etc., as well as sustained release agents for these different dosage forms and A formulation that controls the rate of release and dosage.
  • the doses of the compounds of the present invention used in the treatment and prevention of diseases in humans are affected by a variety of factors including age, weight, health, sex, ethnicity, eating habits, time of administration, frequency of urination, and Whether to use other drugs, etc.
  • the compounds of the present invention have specific pharmacological activities which act by inhibiting protein kinases, particularly tyrosine protein citrate and variants thereof.
  • protein kinases particularly tyrosine protein citrate and variants thereof.
  • Various diseases related to the activity of protein kinase have been described in the background section of Chinese Patent No. 01138070.5, and the present invention is particularly effective for proliferative diseases by inhibiting the activity of protein kinase and its variant, and can also be Solve the problem of drug resistance in the current clinical use of drugs.
  • Solid malignant tumors that occur in the following areas and tissues: breast, ovary, colon, liver, gallbladder, lung, stomach, prostate, pancreas, throat, bladder, brain, skin, etc.;
  • Lymphocytic blood tumors acute lymphoblastic blood disease, acute primordial lymphocytic leukemia, B-cell leukemia, T-cell leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hairy cell lymph Tumor and Burkett's lymphoma;
  • Bone marrow cell type blood tumors acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, myelodysplasia, and promyelocytic leukemia;
  • tumors that occur in the central nervous system and the peripheral nervous system include tumors that occur in the central nervous system and the peripheral nervous system;
  • the compounds of the present invention may have any disease affecting cell function regulation and cell proliferation. It has therapeutic and preventive effects, including inflammation, neurodegenerative diseases, viral infections and fungal infections.
  • the preparation method of the compound of the present invention may be selected from any one of the following two methods, and the first method comprises the following steps:
  • the target product is isolated and purified; the molecular formula of the target product is:
  • a preferred technical solution comprises the following steps: the amount of the substance of 3-chloromethylbenzoic acid is 1 part; (1) chlorinating 1 part of 3-chloromethylbenzoic acid to obtain 3-chloromethylbenzoyl chloride, Its molecular formula is as follows: Dissolving 3-chloromethylbenzoyl chloride in solvent A, then adding 1.5 ⁇ 3 parts of diisopropylethylamine, and cooling the mixed solution to -50 ⁇ -80 °C;
  • the solvent A is selected from the group consisting of: a relatively polar organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, n-butanol or ethyl acetate;
  • a relatively polar organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, n-butanol or ethyl acetate
  • the solvent B is selected from the group consisting of: tetrahydrofuran and hydrazine, a mixture of hydrazine-dimethylformamide, tetrahydrofuran and other water-insoluble organic solvents, including dichloromethane, chloroform, hydrazine, ethyl acetate, n-butanol, a mixture of benzene, toluene, hydrazine, n-hexane, cyclohexane, DMSO or petroleum ether;
  • the target product is isolated and purified; the molecular formula of the target product is:
  • the weak base is selected from the group consisting of sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dimethylamine, trimethylamine or triethylamine; preferably having a mass fraction of 2 % sodium bicarbonate solution.
  • reaction process of method one can be expressed as follows:
  • Method 2 includes the following specific steps:
  • the target product is obtained, and the molecular formula of the target product is:
  • the target product is obtained, and the molecular formula of the target product is:
  • the weak base is selected from the group consisting of: sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dimethylamine, trimethylamine or triethylamine; preferably mass fraction It is a 2% to 20% sodium bicarbonate solution.
  • reaction process of method two can be expressed as follows:
  • the preparation method of 3-(4-methylpiperazinylmethyl)-benzoyl chloride described in the second method comprises the following steps: the amount of the substance of methyl 3-bromomethylbenzoate is 1 part;
  • Target product can be obtained in the present invention Salt formation, for example: The target product is dissolved in methanol, and then 10% hydrochloric acid in methanol is added to remove the solvent to obtain the hydrochloride salt of the product.
  • Other salts can also be prepared in accordance with conventional methods.
  • the present invention has the following advantages over the prior art:
  • the compound of the present invention has a good inhibitory effect on tumor cells, and the inhibitory effect is usually expressed by a half-inhibitory concentration (ic 5 ), which is a compound of the present invention against leukemia, liver cancer, gastric cancer, breast cancer and ovarian cancer cells.
  • the half-inhibitory concentration (IC 5 ) of the strain reached a range of 1.5 to 20 ⁇ ;; in contrast, the compound disclosed in Patent 01138070.5, although having a strong inhibitory effect on the Abl protein kinase level, inhibited
  • the effect of tumor cell proliferation is not good, its IC 5 . Values are greater than 50 ⁇ ⁇ .
  • the present invention provides two methods for preparing a target compound, the yield of the first method is 38%, and the yield of the second method is 60%. In practical applications, the availability of raw materials, environmental pollution, input and output can be comprehensively considered. Select a synthetic route than the other factors.
  • the compound of the present invention has high selectivity and small side effects when inhibiting tumor cell proliferation. detailed description
  • Example 1 Preparation of 4-methyl-3-[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyloxy]-aniline, the preparation process of which can be found in Chinese Patent 01138070.5;
  • the synthetic route is as follows:
  • N-tertoxyprodo-4-methyl-3-[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinoxyaniline N-tertoxycarbonyl-3-hydroxyl 4-methylaniline (8.6 g, 39 mmol) dissolved in 50 ml of anhydrous hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, and added 60% sodium hydride (4.6 g, 115 m) at 0 °C with stirring. Moore). After stirring for 1 hour, 2-methylsulfanyl-4-(3-pyridyl)-pyrimidine (9.5 g, 40 mmol) was added.
  • 3-(4-Methylpiperazinylmethyl)-benzoic acid (5 g, 21 mmol) and dichloromethane (50 mL) were added to the flask. Heat to reflux for 4 hours. The remaining thionyl chloride was removed under reduced pressure.
  • 3-(4-methylpiperazinylmethyl)-benzoyl chloride (4) 3-(4-methylpiperazinylmethyl)-benzoyl chloride obtained in the step (3) is dissolved in 50 ml of pyridine, and 4-methyl-3-[4-(3-pyridyl) is added with stirring.
  • -2-pyrimidinyloxy]-aniline (3 g, 10.8 mmol). The reaction was carried out for 5 hours at room temperature.
  • Different types of tumor cells were cultured in RPMI 1640 medium or high glucose DMEM medium containing 10% calf serum in a 37 ⁇ and 5% carbon dioxide incubator for 24 hours.
  • Table 1 below shows the inhibitory effects of different compounds on some tumor cell lines:

Description

苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种苯氧基嘧啶衍生物，以及该化合物的制备方法及其制药用 途， 该化合物具有抑制酪氨酸蛋白激酶的作用。 背景技术
专利号为 01138070.5的中国专利公开了一类 2 -苯氧基嘧啶衍生物， 它们 的化学结构表示如下：
Figure imgf000003_0001
其中，
X为氧、 硫、 二级氨基或羰基；
Y为幾基、 氧、 硫或二级氨基；
R i R8是六元芳香环或六元芳香杂环和取代的六元芳香环或六元芳香杂 环， 所述取代基包括氢、 卤素、 d-C3的垸基或 d-C3的垸氧基、 羟基、 氨基 和硝基；
R2、 R3、 R5、 R6、 R7是氢、 卤素、 d-C6垸基、 C3-C 15环烷基、 d-C6垸 基取代的六元杂环；
R4是氢、 卤素、 羟基、 d-C6的烷氧基或 d-C6的烷基；
R9选自氢、 氧、 硫、 次甲基、 二级氨基、 d-C6的烷基或一 Z—R 10 ; 其中 Z表示氧、 硫、 次甲基、 二级氨基或 d-C6的垸基；
R 1 ()是氢、 卤素、 d-C6的烷基、 C3-C 15环烷基、 d-C6烷基取代的六元杂 环。
上述通式定义的这类化合物是蛋白激酶及其变型的抑制剂，对 Abl酪氨酸 蛋白激酶具有抑制作用， 另外， 苯氧基嘧啶类衍生物也可能通过抑制苏氨酸等 其它蛋白激酶而产生作用。 上述通式定义的这类化合物可用于治疗和预防增生性疾病及对现有药物 产生耐药性的疾病， 如癌症和炎症类疾病， 此外也可用于治疗神经变性类疾病 如老年性痴呆症、 心血管疾病、 病毒性感染和霉菌感染。
上述专利的实施例公开了 18种化合物对 Abl酪氨酸蛋白激酶的抑制作用 测试数据， 结果表明具 18种化合物对 Abl酪氨酸蛋白激酶据有明显且很强的 抑制作用， 它们的半数抑制浓度 （IC50 ) 在 0.025-2. Ο μ Μ的范围内。
虽然上述发明中的化合物对酪氨酸蛋白激酶方面有着明显和很强的抑制 作用， 但在该专利文献中， 这些化合物抑制肿瘤细胞增殖的活性尚未验证， 实 际治疗用途未知。令人意想不到的是， 在发明人此后进行的肿瘤细胞增殖的实 验中， 它们并没有显示出较强的抑制作用。 因此， 在应用这一系列化合物作为 治疗药物的实际过程中，需要寻求抑制效果更强，并适合工业化生产的化合物。 发明内容
本发明目的是提供一种苯氧基嘧啶衍生物，提供更加明显而且强烈的抑制 酪氨酸蛋白激酶的功效， 从而利用该化合物制备抑制肿瘤细胞生长的药物； 本 发明的另一目的是提供该化合物的制备方法， 优化制备工艺， 使该化合物适合 工业生产。
为达到上述目的， 本发明采用的技术方案是： 一种苯氧基嘧啶衍生物， 其 名称为： Ν-[4-甲基 -3- [4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基] -苯基 ]-3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯 酰胺； 其化学式表示如下：
Figure imgf000004_0001
除本发明直接描述的化合物外，该化合物的药用型盐类也在本发明的保护 范围中， 本发明涉及化合物的药用型盐类包括与无机酸、 有机酸或无机碱、 有 机碱所形成的各种盐。
酸性盐的例子有醋酸盐、 已二酸盐、 藻酸盐、 天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯 磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑碘酸盐、 环戊基丙酸 盐、 双葡糖酸盐、 十二烷磺酸盐、 甲基磺酸盐、 乙基磺酸盐、 甲酸盐、 富马酸 盐、 葡庚糖酸盐、 甘油憐酸盐、 乙醇酸盐、 亚磺酸盐、 庚酸盐、 已酸盐、 盐酸 盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基乙基磺酸盐、 乳酸盐、 苹果酸盐、 丙二酸盐、 萘磺酸盐、 尼古丁酸盐、 硝酸盐、 乙二酸盐、 棕榈酸盐、 果胶酸盐、 过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、 磷酸盐、 苦味酸盐、 特戊酸盐、 异丙酸盐、 水杨酸盐、 琥珀酸 盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐和十一垸酸盐； 碱性盐的例子 则有碱金属 （如钠、 钾） 盐、 碱性二价金属 （如镁） 盐、 氨盐和含 1一 4个碳 原子的烷基胺盐。
本发明所述的苯氧基嘧啶衍生物、其盐或药用前体可以和与能作为药用的 载体组合成药用制剂。
所述苯氧基嘧啶衍生物、 其盐或药用前体可以作用于蛋白激酶及其变型， 调控和改变蛋白激酶及其变型的催化功能。
其中所作用的蛋白激酶及其变型可以是酪氨酸蛋白激酶及其变型，包括受 体类酪氨酸蛋白激酶及其变型和非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型。受体类的 酪氨酸蛋白激酶及其变型包括 PDGFR a、 PDGFR P EGF 腿 2、 腿 3、 HER4, IR、 IGF - IR、 IRR、 CSFIR、 C - ki t、 C - fms、 Flk - IR、 Flk - 4、 KDR/Flk - 1、 Fi t - 1、 FGFR- 1R、 FGFR- 2R、 FGFR- 3R和 FGFR- 4R; 非受体类酪氨酸蛋白激酶及其变型 包括 Ab l、 Src、 Frk、 Btk、 Csk、 MAP、 P38、 ZAP70、 Fes/Fps、 Fak、 Jak , ArkYes、 Fyn> Lyn> Lck> Blk、 Hck、 Fgr和 Yrk。
所述蛋白激酶及其变型也可以是丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶及其变型， 包括 CDK2、 MAP , P38、 Raf和 PKC。
给予人体有效剂量的上述的化合物，可用于治疗和预防与蛋白激酶及其变 型相关的疾病。
本发明涉及的化合物可经由药用型的载体对人体给药，这些药用载体包括 离子交换树脂、 氧化铝、 硬脂酸铝、 卵磷脂、 血清蛋白 （如人体血清白蛋白）、 缓冲物 （如磷酸盐、 甘氨酸、 山梨酸、 山梨酸钾等）、 部分饱和植物油的甘油 脂、 水和盐的混合物或电解质 （如硫酸精蛋白、 磷酸氢二钠、 磷酸氢钾、 氯化 钠等）、 锌盐、 胶态硅胶、 三聚硅酸镁、 聚乙烯吡咯烷酮、 纤维素类、 聚乙烯 甘油醇、 羧酸甲基纤维素钠、 聚酰化物、 蜡类及羊毛脂等。 本发明涉及的化合物可通过不同途径对人体给药，具体的给药途径包括口 服、 非胃肠道给药、 口腔吸入、 透过皮肤给药、 直肠给药、 鼻腔给药、 舌下给 药、面颊给药、阴道给药及通过植入性容器给药；非胃肠道给药又包括在皮下、 静脉内、 肌肉内、 关节内、 滑膜腔内、 胸骨内、 鞘内、 肝内、 损伤部位内和颅 内注射或浸渗。
本发明涉及的化合物可制成不同的剂型用于人体给药，具体的剂型有水溶 液注射剂、 油状混悬液注射剂、 口服胶囊剂、 口服片剂、 口服水溶液、 口服混 悬液、 直肠栓剂、 滴眼液、 眼膏、 皮肤用软膏、 皮肤用霜剂、 皮肤用喷雾剂、 口腔喷雾剂、 口腔气雾剂、 鼻腔喷雾剂和鼻腔气雾剂等， 同时还包括这些不同 剂型的缓释剂和控制释放速度和剂量的制剂。
本发明涉及的化合物在用于人体进行治疗和预防疾病时，所用的剂量受多 种因素的影响， 这些因素包括年龄、 体重、 健康状况、 性别、 种族、 饮食习惯、 给药时间、 排尿频率及是否使用其它药物， 等等。
本发明涉及的化合物具有特异的药理活性，其活性是通过抑制蛋白激酶特 别是酪氨酸蛋白激酸及其变型而起作用的。 在专利号为 01138070.5 的中国专 利的背景技术一节中已阐述了与蛋白激酶的活性相关的各类疾病，本发明通过 抑制蛋白激酶及其变型的活性， 对于增生性疾病特别有效， 同时还可以解决目 前临床使用药物所存在的耐药性问题。
由此本发明的化合物特别适用于治疗和预防下述各种疾病：
发生在以下部位和组织的固体恶性肿瘤： 乳腺、 卵巢、 结肠、 肝、 胆、 肺、 胃、 前列腺、 胰腺、 咽喉、 膀胱、 脑、 皮肤等；
淋巴细胞型血液类肿瘤： 急性淋巴细胞型血病、 急性原始淋巴细胞型白血 病、 B细胞型白血病、 T细胞型白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 毛状细胞淋巴瘤和 Burkett氏淋巴瘤；
骨髓细胞型血液类肿瘤：急性骨髓细胞型白血病、慢性骨髓细胞型白血病、 骨髓发育不全症和早幼粒细胞型白血病；
其它还包括发生在中枢神经系统和外周神经系统内的肿瘤；
由于酪氨酸蛋白激酶对细胞功能的调控及细胞的增生和繁殖起着非常重 要的作用，本发明的化合物对任何影响细胞功能调控和细胞增生的疾病可能具 有治疗和预防作用， 这些疾病包括炎症、 神经衰退性疾病、 病毒感染及霉菌感 染等。
本发明所述化合物的制备方法可以选择以下两种中的任一种，方法一包括 以下步骤：
(1)将 3-氯甲基苯甲酸酰氯化得到 3-氯甲基苯甲酰氯， 溶于溶剂中， 然后 加入二异丙基乙胺；
(2)将化合物 A的溶液加入步骤 (1)所得的溶液中使之反应， 再加入 N-甲基
哌嗪， 搅拌反应； 所述化合物 A的分子式为：
Figure imgf000007_0001
(3)除去溶剂， 加入强碱弱酸盐的溶液， 然后经过萃取、 干燥、 过滤、 浓缩、
分离纯化得到目标产物； 目标产物的分子式为：
Figure imgf000007_0002
上述技术方案中， 化合物 Α的制备方法在专利号为 01138070.5的中国专 利已经公开。
优选的技术方案， 包括以下步骤： 以 3-氯甲基苯甲酸的物质的量为 1份； (1)将 1 份 3-氯甲基苯甲酸酰氯化得到 3-氯甲基苯甲酰氯， 其分子式如下 所示：
Figure imgf000007_0003
； 将 3-氯甲基苯甲酰氯溶于溶剂 A， 然后加入 1.5〜3份二异 丙基乙胺， 并将混合溶液冷却至 -50〜- 80 °C ;
所述溶剂 A 选自： 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 正丁醇或乙 酸乙酯等极性较大的有机溶剂；
(2)将 1〜2份化合物 A溶于溶剂 B， 将该溶液加入步骤 (1)所得溶液， 5〜60 分钟后， 升温至 0— 25 °C ; 保温 2— 5小时后， 加入 1〜2份 N-甲基哌嗪， 室温 下搅拌反应 5〜20小时；
Figure imgf000007_0004
所述溶剂 B选自： 四氢呋喃和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺的混合物， 四氢呋喃和 其他与水不溶的有机溶剂， 包括二氯甲烷、 三氯甲烷、 ΜΤΒΕ、 乙酸乙酯、 正 丁醇、 苯、 甲苯、 ΒΕΗΡ、 正己烷、 环己烷、 DMSO或石油醚的混合物；
(3)除去溶剂， 加入强碱弱酸盐的溶液， 然后经过萃取、 干燥、 过滤、 浓缩、
分离纯化得到目标产物； 目标产物的分子式为：
Figure imgf000008_0001
所述弱碱选自： 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 氢钠、 磷酸二氢钾、 二甲胺、 三甲胺或三乙胺； 优选为质量分数为 2% 的碳酸氢钠溶液。
方法一的反应过程可以表示如下：
Figure imgf000008_0002
方法二包括以下具体步骤：
(1)将 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酰氯溶于溶剂中， 搅拌下加入化合物 Α， 进 行反应；
所述化合物 Α的分子式为：
Figure imgf000008_0003
(2)除去溶剂， 加入强碱弱酸盐的溶液， 经萃取、 干燥、 过滤、 浓缩、 分离
纯化后， 得到目标产物， 目标产物的分子式为：
Figure imgf000008_0004
优选的技术方案， 包括以下步骤：
(1)以物质的量计， 将 1份 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酰氯溶于溶剂中， 搅拌 下加入 1〜2份化合物 A， 反应 1〜10小时；
Figure imgf000008_0005
所述溶剂选自吡啶、 二甲胺、 三甲胺或三乙胺等碱性有机溶剂；
(2)除去溶剂， 加入强碱弱酸盐的溶液， 经萃取、 干燥、 过滤、 浓缩、 分离
纯化后， 得到目标产物， 目标产物的分子式为：
Figure imgf000009_0001
所述弱碱选自： 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 磷酸氢二钠、 磷酸氢二钾、 磷酸二 氢钠、 磷酸二氢钾、 二甲胺、 三甲胺或三乙胺； 优选为质量分数为 2%〜20% 的碳酸氢钠溶液。
方法二的反应过程可以表示如下：
Figure imgf000009_0002
方法二中所述的 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酰氯的制备方法包括以下步骤： 以 3-溴甲基苯甲酸甲酯的物质的量为 1份；
(1)取 1份 3-溴甲基苯甲酸甲酯、 1.2份 N-甲基哌嗪和 1 .5〜2份三乙胺溶 于甲苯， 加热回流 10小时； 冷却， 过滤， 浓缩得到 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲 酸甲酯；
(2)将 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酸甲酯溶于甲醇中， 然后滴加质量分数为 10%的氢氧化钠的甲醇溶液， 室温下搅拌醇解， 然后调节 pH至 7〜8， 过滤获 得 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酸；
(3)将 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酸酰氯化得到 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酰 氣。
上述制备 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酰氯的过程可以表示为：
Figure imgf000009_0003
二氯
HO 入
本发明中可以将目标产物
Figure imgf000010_0001
成盐， 例如： 将目标产 物溶于甲醇中， 然后加入 10%盐酸的甲醇溶液， 除去溶剂即得该品的盐酸盐。 其他盐也可以按照常规方法制备。
由于上述技术方案运用， 本发明与现有技术相比具有下列优点：
1 . 本发明所述化合物对肿瘤细胞具有良好的抑制作用， 抑制作用通常用 半数抑制浓度 （ic5。） 来表示， 本发明所述化合物对白血病、 肝癌、 胃癌、 乳 腺癌和卵巢癌的细胞株半数抑制浓度（IC5。）达到 1. 5〜20 μ Μ的范围； 相比而 言， 在专利 01138070.5 中公开的化合物， 虽然在 Abl蛋白激酶水平上有较强 的抑制作用， 但在抑制肿瘤细胞增殖方面效果不佳， 其 IC5。值均大于 50 μ Μ。
2. 本发明提供了 2种制备目标化合物的方法， 方法一的产率为 38 %， 方 法二的产率为 60%， 实际应用中可以综合考虑原料的易得性、 环境污染、 投 入产出比等因素选择合成路线。
3. 本发明所述化合物在抑制肿瘤细胞增殖时， 选择性高， 副作用小。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一： 4-甲基 -3- [4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基] -苯胺的制备， 其制备过程 可参见中国专利 01138070.5 ; 合成路线如下所示：
Figure imgf000011_0001
(1)3-二甲氨基 -1- (3-吡啶基） -2-丙烯 -1-酮的制备:
在反应瓶中加入 3-乙酰基吡啶（181.5克， 1.5摩尔）和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺二 甲基半缩醛（178.5， 1.5摩尔）， 将该混合物溶于 500毫升 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中 并加热至 120-13CTC搅拌 4小时；
除去溶剂，剩余物用乙醚重结晶，得到一白淡黄色晶体： 252克。产率： 95%。 熔点： 81-82°C。
MS ES+m/z=lFF(MH+)。
H-NMR(400MHz, CDC13)分析结果：
δ ppm: 9.08(d,lH,J=2.9Hz); 8.6F(dd, 1H,J = 1 ·8,4·9Ηζ)；
8.19(dt,lH,J=2.0, 1.9, 8.0Hz); 7.84(d,lH,J = 12.3Hz); 7.33(m,lH);
5.68(d,lH,J = 12.3Hz); 3.18(s，3H);2.95(s，3H)。
(2)2-甲硫基 -4- (3-吡啶基） 嘧啶的制备：
将金属钠（18.4克， 0.8摩尔）溶解于 500毫升无水乙醇中， 加入硫脲（76.1 克， 1摩尔） 及 176克 （1摩尔） 3-二甲氨基 -1- (3-吡啶基） -2-丙烯 -1-酮， 加热 回流反应 6小时， 加入 1升水， 再用冰醋酸调 PH-5, 加热回流约 15分钟， 然 后冷却至室温， 过滤， 干燥得一白色固体 （约 140克） 待用。
取上述白色固体， 溶于 500毫升 IN NaOH溶液中， 冷却至约 0°C。 撹拌下 缓慢加入碘甲烷， 维持搅拌 15分钟， 过滤得一固体， 用水充分打浆洗涤， 抽干， 干燥， 用乙醇重结晶。 得产物 （黄色）： 119克 （产率： 58.6% )。 熔点： 140-142 。C。 MS ES+ m/Z=204(MH+)。
H-NMR(400MHz,CDCl3)分析结果：
δ ppm： 9.28(d,lH,J=2.3Hz)； 8.74 ( dd， 1H，J = 1 ·5，4·8Ηζ )； 8.61 ( d， lH,J=5.3Hz); 8.42 (m， 1H) ;7.45(m, 1H); 7.41 (d， 1H， J = 5.3Hz); 2.65 ( s， 3H：)。
(3) 2-甲硫酰基 -4- (3-吡啶基） -嘧啶的制备：
将 2-甲硫基 -4- (3-吡啶基） 嘧啶 （50克， 0.24摩尔） 溶于 250毫升甲醇- 水（7:3) 的混合液中， 于搅拌下分批加入偏二亚硫酸钾 （3X60g)， 然后在室温 下搅拌 3小时， 反应液呈淡黄色， 干燥， 得产物： 48克 （产率： 85%)。 熔点： 120-122°C。
Figure imgf000012_0001
H-NMR(400MHz, CDC13)结果分析：
δ ppm: 9.34 (dd, 1H, J =0.8,2.4Hz )； 9.01 (d, 1H， J = 5.3Hz); 8.82 ( dd, 1H, J = 1.6， 4.7Hz); 8.54 ( dd, 1H, J = 1.6， 2.4Hz); 7.99 ( d, lH,) =5.3Hz); 7.52 (m， 1H); 3.45 (S， 3H)0
(4) N-特丁氧羰酰基 -3-羟基 -4-甲基苯胺的制备：
将 3-羟基 -4-甲基苯胺 （25克， 0.203摩尔） 溶于 400毫升乙酸乙酯中， 然 后搅拌下低价二特丁氧基碳酸酯 （47 毫升， 0.203 摩尔）。 室温下继续搅拌 24 小时。 用 10%碳酸氢钠， 水分别洗涤,干燥， 浓缩， 柱层析（乙酸乙酯：乙垸 = 1/5) 得白色固体： 43克 （产率： 95%)。 熔点： 118-120°C。
MS ES+m/Z=224(MH + );
H-NMR(400Hz, CDC13)分析结果：
δ ppm: 7.11 (br， 1H) ;6.98(m,lH); 6.62 (m， 1H); 6.62 (m， 1H); 6.41 (m， 1H); 5.03 (S， 1H); 2.18 ( s, 3H); 1.52 (m， 9H)。
(5) N-特丁氧幾酰基 -4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基卜苯胺的制备： 将 N-特丁氧羰酰基 -3-羟基 -4-甲基苯胺 （8.6克， 39毫摩尔） 溶于 50毫升 无水 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 搅拌下于 0°C分次加入 60%氢化钠 （4.6克， 115毫 摩尔）。 搅拌 1小时后， 加入 2-甲硫酰基 -4- (3-吡啶基） -嘧啶 （9.5克， 40毫摩 尔）。 30分钟后自然升温至室温并维持搅拌过夜，反应液用 10%柠檬酸调至 PH-7. 析出固体。 将此混合物倒入 500 毫升冰水中， 搅拌， 过滤， 水充分洗涤。 固体 用二氯甲垸溶解， 干燥， 过滤， 浓缩。得产物： 12克（产率： 80%)。熔点： 164-165 。C。
MS ES+ m/Z = 379 (MH + )。
H-NMR (400MHz, CDC13) 结果分析：
δ ppm: 9.22 (dd, 1H， J=0.8， 2.3Hz); 8.72 (dd, 1H, J = 1.5, 4.6Hz); 8.61 (d,lH, J=5.1Hz);8.36(m,lH);7.46(d,lH,J=5.1Hz); 7.42(m, 1H); 7.37 (br, 1H); 7.19 (d, 1H， J = 8.3Hz); 7.08(m,lH);6.58(br,lH); 2.15(S,3H); 1.49(S,9H)。
(6)4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基卜苯胺的制备：
将 N-特丁氧羰酰基 -4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基] -苯胺 （11.5克， 30 毫摩尔） 溶于 30毫升二氯甲垸中， 然后于 0°C加入三氟乙酸 （20毫升）。 然后 反应在室温下搅拌过夜。 待反应结束后， 用 10%碳酸氢钠调 PH-8.分出有机相， 干燥，过滤，浓缩。剩余物用二氯甲垸 /乙醚重结晶，得产物： 8.0克（产率： 94% )o 熔点： 157-159°C。
MS ES+ m/Z=279(MHz)。
H-NMR (400Hz, CDC13) 结果分析：
δ ppm: 9.23 ( d, 1H, J=2.3Hz); 8.73 ( dd, 1H， J = 1.5， 4.7Hz); 8.62 ( d ， 1H ， J=5.3Hz ) ； 8.37(m,lH)； 7.46(d,lH,J=5.3Hz)； 7.43(m,lH)； 7.08(d,lH,J = 8.0Hz); 6.52-6.57(m,2H)； 2.07(S,3H)。
实施例二： N-[4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基]-苯基] -3-(4-甲基哌嗪甲 基) -苯酰胺的制备
在瓶中加入 3-氯甲基苯甲酸 （1.84克， 10.8毫摩尔） 和二氯亚砜 （8ml)， 加热至 70°C搅拌 3小时。 减压出去剩余的二氯亚砜。 残余的用甲苯除去。 然后 将剩余物溶于无水四氢呋喃 （15 毫升）， 加入二异丙基乙胺 （1.88 毫升， 21.6 毫摩尔）。 将该混合物冷却至 -78°C， 加入 4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基卜 苯胺 （3g， 10.8毫摩尔） 的四氢呋喃和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺的溶液 （~10毫升）。 10分钟后， 升至 0°C， 二小时后， 加入 N-甲基哌嗪（1.08克， 10.8毫摩尔）。 该 混合液随后在室温下搅拌过夜。 减压下除去溶剂， 加入 10%碳酸氢钠， 用二氯 甲垸萃取。 合并有机相， 干燥， 过滤， 浓缩。 剩余物用柱层析分离纯化。 得产 物： 2.0克 （产率 38% )。 熔点： 215~218°C。
MS ES+m/z=495(MH+)。
H-NMR(400MHz,CDCl3)结果分析：
δ ppm: 9.22(d,lH,J=2.3Hz); 8.72(dd, 1H,J = 1.6,4.9Hz)；
8.62 ( d,lH,J=5.1Hz); 8.35-8.38 ( m, IH); 8.00 (br, IH); 7.68-7.81 ( m, 3H); 7.39-7.50 ( m, 5H); 3.55 "， 2H); 2.42 ( br , 8H); 2.28 "， 3H); 2.20 "， 3H：)。
实施例三： N-[4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基]-苯基] -3-(4-甲基哌嗪甲 基) -苯酰胺的制备
(D3- (4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酸甲酯的制备：
于瓶中加入 3-溴甲基苯甲酸甲酯（10克， 44毫摩尔）， N-甲基哌嗪（5.2克， 52毫摩尔） 和三乙胺 （10毫升）， 甲苯 （100毫升）。 加热该混合物至回流 （10 小时）。 冷却， 过滤， 浓缩。 剩余物用柱层析 （二氯甲烷 /甲醇 =20/1) 得产物： 8g (产率： 73% )。
MS ES+m/z=249(MH+)。
H-NMR ( 400MHz, CDC13): δ ppm:7.92-7.98 (m， 2H); 7.36-7.55 (m， 2H); 3.92 (m, 3H); 3.55 ( s, 2H); 2.47 (br, 8H); 2.28 ( s, 3H：)。
(2) 3- ( 4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酸的制备：
取 3- (4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酸甲酯 （7克， 28毫摩尔） 溶于 40毫升甲醇 中， 然后滴加 10%氢氧化钠的甲醇溶液 （30 毫升）。 室温下搅拌至无原料。 用 36%盐酸调 pH 7-8， 生成固体， 冷却过滤。 母液浓缩至干。 得产品： 6.1g (产 率： 93%)。
MS ES+m/z=235(MH+)。
H-NMR (400MHz, DMSO-cl6): δ ppm:7.85 ( s, IH); 7.80 (m, IH); 7.36-7.45 (m， 2H); 3.49 ( s， 2H )； 2.36 (br, 8H); 2.16 ( s， 3H：)。
(3) 3- ( 4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酰氯的制备：
于瓶中加入 3- (4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酸 （5克， 21毫摩尔） 和二氯亚砜 ( 50毫升）。 加热回流 4小时。 减压除去剩余的二氯亚砜。 得 3- (4-甲基哌嗪甲 基） -苯甲酰氯； (4)将步骤 (3)所得 3- ( 4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酰氯溶于 50毫升吡啶中， 搅拌 下加入 4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基] -苯胺 （3克， 10.8毫摩尔）。 室温反 应 5 小时。 减压浓缩除去吡啶。 加入 5%碳酸氢钠溶液 （~10毫升）， 并用二氯 甲垸萃取 （3 X 20 毫升）。 合并有机层， 干燥， 过滤， 浓缩。 剩余物柱层析纯化 (氯仿 /甲醇 =20/1 )。 得产物： 3.2克 （产率： 60% )。
实施例四： 盐酸盐的制备：
取 N- [4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基] -苯基 ] -3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯酰 胺 2克溶于甲醇 （5毫升） 中， 然后加入 10%盐酸的甲醇溶液约 2毫升， 除去 溶剂得该品的盐酸盐。
实验例五： 体外抑制肿瘤细胞作用
不同种类的肿瘤细胞在 37 Ό和 5%二氧化碳培养箱中用含 10%小牛血清的 RPMI 1640培养基或高糖 DMEM培养基培养， 生长 24小时。
N- [4-甲基 -3- [4-(3-吡啶基）-2-嘧啶氧基] -苯基 ]-3-(4-甲基哌嗪甲基）-苯酰胺 先用二甲亚砜溶解， 然后再用不含血清的培养液稀释。 稀释后的药物溶液加至 含肿瘤细胞的培养孔中至最终浓度为 0.1 - 100μΜ .经培养 72小时后， 用 ΜΤΤ方 法检测肿瘤细胞死亡数， 从而计称出该化合物对不同的肿瘤细胞的半浓抑制浓 度 （IC50)。
为了比较本发明所述化合物与专利号为 01138070.5 的中国专利的化合物对 肿瘤细胞株的抑制作用， 用已有专利中实施例二和实施例十六所得化合物测试 其抑制作用， 分别为：
Figure imgf000015_0001
(对比 1 )和 (对比 2)。
下表 1为不同化合物对部分肿瘤细胞株的抑制作用：
表 1 不同化合物对肿瘤细胞株的半浓抑制浓度结果
Figure imgf000015_0002

Claims

权 利 要 求 书
1 . 一种苯氧基嘧啶衍生物， 其名称为： N- [4-甲基 -3-[4-(3-吡啶基）-2-嘧啶 氧基] -苯基 ] -3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯酰胺； 其化学式表示如下：
Figure imgf000016_0001
2. 一种制备权利要求 1所述化合物的方法， 其特征在于包括以下步骤：
(1)将 3-氯甲基苯甲酸酰氯化得到 3-氯甲基苯甲酰氯， 溶于溶剂中， 然后 加入二异丙基乙胺；
(2)将化合物 A的溶液加入步骤 (1)所得的溶液中使之反应， 再加入 N-甲基
哌嗪， 搅拌反应； 所述化合物 A的分子式为：
Figure imgf000016_0002
(3)除去溶剂， 加入强碱弱酸盐的溶液， 然后经过萃取、 干燥、 过滤、 浓缩、
分离纯化得到目标产物； 目标产物的分子式为：
Figure imgf000016_0003
3. 一种制备权利要求 1所述化合物的方法， 其特征在于包括以下具体步 骤：
(1)将 3-(4-甲基哌嗪甲基） -苯甲酰氯溶于溶剂中， 搅拌下加入化合物 A， 进 行反应；
所述化合物 A的分子式为：
Figure imgf000016_0004
(2)除去溶剂， 加入强碱弱酸盐的溶液， 经萃取、 干燥、 过滤、 浓缩、 分离
纯化后， 得到目标产物， 目标产物的分子式为：
Figure imgf000016_0005
4. 一种抑制肿瘤细胞增长的药物， 其特征在于： 以权利要求 1所述的化 合物为活性成份。
5. 权利要求 1所述的化合物在制备抑制肿瘤细胞增长的药物中的应用。
6. 根据权利要求 5所述一种抑制肿瘤细胞增长的药物， 其特征在于： 所 述肿瘤包括白血病、 肝癌、 胃癌、 乳腺癌以及卵巢癌。
7. 权利要求 1所述的化合物在制备作用于蛋白激酶及其变型、 起调控和 改变蛋白激酶及其变型的催化功能的药物中的应用。
8. 权利要求 7所述的化合物的应用， 其特征在于： 所述蛋白激酶及其变 型是酪氨酸蛋白激酶及其变型。
9. 一种抑制肿瘤细胞增长的药物， 其特征在于： 以权利要求 1所述的化 合物的药用型盐为活性成份。
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