KR20110136888A - 퀴녹살린 유도체 및 양성 및 악성 종양 질병 치료를 위한 이의 용도 - Google Patents

퀴녹살린 유도체 및 양성 및 악성 종양 질병 치료를 위한 이의 용도 Download PDF

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KR20110136888A
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마티아스 게를라흐
이레네 자이펠트
에크하르트 귄터
틸만 슈슈터
엠마뉴엘 폴리메로포울로스
미하엘 체흐
에크하르트 클라우스
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아에테르나 젠타리스 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 특히 다른 활성 화합물에 대한 약물 내성의 경우 및 전이성 암종의 경우에, 바람직하게는 종양 질병의 치료를 위한 약제로서 사용되는 화학식 I의 퀴녹살린을 제공한다. 가능한 적용은 종양 질병으로 제한되지 않는다.
화학식 I

Description

퀴녹살린 유도체 및 양성 및 악성 종양 질병 치료를 위한 이의 용도{Quinoxaline derivatives and their use for treating benign and malignant tumour disorders}
본 발명은 퀴녹살린 유도체, 이의 제조 및 약제(medicament)로서의 이의 용도, 특히 사람 및 다른 포유동물에서 양성 및 악성 종양 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
이후 몇년 간, 세계적으로 종양증 및 종양 관련 사망의 극적인 증가가 예상된다. 2001년에, 전세계적으로 약 10,000,000명의 사람들이 암을 겪었고 6,000,000명 이상의 사람들이 이 질병으로 사망하였다. 종양의 발달은 식물계, 동물계 및 사람에서 고등 생물의 기본적인 질병이다. 일반적으로 알려진 발암의 다단계 모델은 각각의 세포에서 여러 변이의 축적 결과로 이의 증식 및 분화 행위에서 변형되고 최종적으로 양성 중간 단계를 거쳐 전이와 함께 악성 상태에 도달하는 것으로 추정된다. 암 또는 종양이라는 용어의 배후에는 200종 이상의 상이한 개별적인 질환을 갖는 임상학적 용태가 숨어 있다. 종양증은 양성 또는 악성 방식으로 진행될 수 있다. 가장 중요한 종양은 폐, 유방, 위, 자궁경부, 전립선, 두경부, 대장 및 소장, 간 및 혈액계의 종양이다. 진행, 예후 및 치료에 대한 반응에 있어서 큰 차이점이 존재한다. 인식된 경우의 90% 이상이 고형 종양과 관련되며, 이는 특히 진행된 단계 또는 전이상태에서 현재 치료가 어렵거나 불가능하다. 암 조절의 세 가지 기둥은 여전히 수술적 제거, 방사선 요법 및 화학요법이다. 대단한 진보에도 불구하고 생존 시간의 뚜렷한 연장 또는 심지어 널리퍼진 고형 종양에서 완전한 치유를 야기하는 약제를 개발하는 것은 여전히 불가능하였다. 따라서 암의 조절을 위한 신규한 약제를 발명하는 것은 의미가 있다.
퀴녹살린 유도체는 약력학적 활성 화합물 및 합성을 위한 구성 요소로서 약제 산업에서 많은 적용을 찾을 수 있다.
퀴녹살린 유도체는 문서 제WO08/141065 A1호에 PI3K 억제제로, 특허 제US2007/0254894호에 혈관형성 억제제로, 특허 제WO08/015423호에 CHK 억제제로, 특허 제WO9854156호, 제WO9854157호, 제WO9854158호, 제WO2000031049호, 제WO2000031050호 및 제WO2000031051호에 PDGF 및 Lck-티로신 키나제 억제제로, 특허 제WO9962887호 및 제WO9732858호에 글루타메이트 수용체 길항제로 기재되어 있다. 문헌[참조: J. Med. Chem. 2001, 44, 1758]에는 퀴녹살린 구조를 가진 XK469 유도체의 합성 및 항종양제로서의 이의 용도가 기재되어 있고, 문헌[참조: Cancer Research 1996, 3540]에는 Flk-1 억제제로서 퀴녹살린이 기재되어 있고, 문헌[참조: J. Med. Chem. 1981, 24, 93]에는 CNS-활성 퀴녹살린의 제조가 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 퀴녹살린 유도체, 이의 제조 및 약제로서의 이의 용도, 특히 사람 및 다른 포유동물에서 양성 및 악성 종양 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 현재 특히 우레아 또는 티오우레아 그룹을 가진 퀴녹살린 유도체가 다양한 사람 종양 세포주에서 탁월한 세포독성 활성을 갖는 것을 발견하였다. 나노몰 농도에서, 이들은 특히 장 암종 세포, 난소 암종 세포, 전립선 암종 세포, 자궁 암종 세포, 아교모세포종 세포, 폐 암종 세포, 백혈병 세포 및 유방암 세포의 분열을 억제한다. 우레아 또는 티오우레아 그룹을 갖는 본 발명에 따른 퀴녹살린은 또한 시스-플라틴, 독소루비신 및 빈크리스틴에 내성이 있는 세포주에 대해 특히 매우 활성이다. 본 발명은 화학식 I의 퀴녹살린이 생물학적 작용에 관하여 매우 강력하고, 따라서 암 질병 조절용 약제에서 활성 화합물로서의 사용이 가능함을 입증한다.
본 발명의 목적은 특히 다른 약제에 내성을 가진 경우 및 전이성 암종의 경우에 있어서의 다수의 종양들의 치료에 적합한 세포독성 물질을 제공하는 것이다.
당해 목적은 화학식 I의 퀴녹살린 유도체에 의해 달성된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 산소 또는 황이고;
R1은
(i) 수소,
(ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬
(iii) 시아노, 또는
(iv) 할로겐이고,
R2/R3은
(i) 수소, 또는
(ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬이고,
R4는
(i) 수소,
(ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
(iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
(vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
(vii) 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴, 또는
(viii) 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이고,
R5 내지 R8은
(i) 수소,
(ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
(iii) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
(iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
(v) 할로겐,
(vi) 시아노,
(vii) 하이드록실,
(viii) (C1-C12)-알콕시,
(ix) 아미노,
(x) 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬, 또는
(xi) 알콕시카보닐아미노 또는 알콕시카보닐아미노알킬이고,
치환체 R5 내지 R8 중 하나 이상은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이어야 한다.
명세서 및 특허청구범위에서 사용된 일부 용어는 하기 정의된다.
용어 "알킬"은 본 발명의 목적을 위하여 탄소수 1 내지 12개의 측쇄 또는 직쇄일 수 있는 비환식 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1 -12-알카닐, C2 -12-알케닐 및 C2-12-알키닐을 포함한다. 이와 관련하여, 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 갖고, 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸렌일(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐 및 옥티닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
용어 "사이클로알킬"은 본 발명의 목적을 위하여 포화 또는 불포화일 수 있는 탄소수 3 내지 12의 환식 탄화수소를 의미한다. 화학식 I의 화합물에 대한 연결은 사이클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 환 멤버를 통해 발생할 수 있다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 2환식 또는 다환식 시스템의 일부일 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상, 적절하게는 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원의 환식 유기 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로원자는 동일하거나 상이하고, 환식 라디칼은 포화 또는 불포화이지만 방향족은 아니다. 화학식 I의 화합물에 대한 연결은 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 가능한 환 멤버를 통해 발생할 수 있다. 헤테로사이클은 또한 2환식 또는 다환식 시스템의 일부일 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
용어 "아릴"은 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소, 특히 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 의미한다. 라디칼은 또한 다른 포화, (부분적으로) 불포화 또는 방향족 환 시스템에 융합될 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 연결은 아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 멤버를 통해 발생할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상, 적절하게는 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원의 환식 방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로원자는 동일하거나 상이하다. 화학식 I의 화합물에 대한 연결은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 멤버를 통해 발생할 수 있다. 헤테로사이클은 또한 2환식 또는 다환식 시스템의 일부일 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐 및 아크리디닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
용어 "알킬아릴" 또는 "알킬헤테로아릴"은 본 발명의 목적을 위하여 알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 상기 정의된 의미를 갖는 것을 의미하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 C1 -8-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 화합물에 연결된다.
"알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴", "헤테로아릴", "알킬아릴" 및 "알킬헤테로아릴"의 맥락에서, 용어 "치환된"은 본 발명의 의미에서, 명세서 또는 특허청구범위에 명백하게 정의되지 않는 한, 하나 이상의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-알킬, NH-아릴, N(알킬)2, NH-CO-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로아릴, NH-SO2-알킬, NH-SO2-아릴, NH-SO2-헤테로아릴, NH-CO-NH-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로아릴, NH-C(O)O-알킬, NH-C(O)O-아릴, NH-C(O)O-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, OH, OCF3, O-알킬, O-아릴, O-CO-알킬, O-CO-아릴, O-CO-헤테로아릴, O-C(O)O-알킬, O-C(O)O-아릴, O-C(O)O-헤테로아릴, O-CO-NH-알킬, O-CO-N(알킬)2, O-CO-NH-아릴, O-CO-NH-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, 알킬-P(O)(OH)2 CHO, CO2H, C(O)O-알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-알킬, SO2-NH-아릴, SO2-NH-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환되는 것을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 상기 라디칼 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또한 치환될 수 있다. 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 치환은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 위치일 수 있다.
다치환 라디칼은 상이하거나 동일한 원자로 다치환된, 예를 들면, 이치환 또는 삼치환된 라디칼, 예를 들면, CF3, -CH2CF3의 경우와 같이 동일한 탄소 원자에서, 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우와 같이 상이한 위치에서 삼치환된 라디칼로 이해된다. 다치환은 동일하거나 상이한 치환체일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 이의 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체 형태, 또는 이들 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 혼합물은 입체이성체들의 임의의 목적하는 혼합 비율로 존재할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 하나 이상의 키랄성 중심을 갖고 라세미체로서 발생하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 이의 광학 이성체, 즉 에난티오머 또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 분리는 키랄 상에서의 컬럼 분리 또는 광학적 활성 용매로부터의 재결정화에 의하거나, 광학적 활성 산 또는 염기를 사용하거나, 광학적 활성 시약, 예를 들면, 광학적 활성 알코올로 유도체화시키고 라디칼을 후속적으로 제거함으로써 수행될 수 있다.
가능한 경우, 본 발명에 따른 화합물은 토오토머 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 충분히 염기성 그룹, 예를 들면, 1급, 2급 또는 3급 아민을 가질 경우, 무기 및 유기 산을 사용하여 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 설포아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 라세미산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 함께 형성된다. 형성된 염은 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로겐설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 비카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설포아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네인트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타메이트 및 아스파르테이트이다. 이러한 경우에 본 발명에 따른 화합물의 형성된 염의 화학량론은 1의 정수 또는 비정수 배수일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 충분한 산성 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹을 함유하는 경우, 무기 및 유기 염기와 함께 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘이고, 적합한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이틀로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민 및 라이신이다. 이러한 경우에 본 발명에 따른 화합물의 형성된 염의 화학량론은 1의 정수 또는 비정수 배수일 수 있다.
또한, 예를 들면, 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 용매화물 및 특히 수화물이 바람직하다. 여기서 1, 2, 3 또는 임의의 수의 용매화물 또는 물 분자 또는 이의 정수 부분은 본 발명에 따른 화합물에 결합하여 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다.
화학적 물질은 다양한 원자 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 알려져 있고, 이는 다형 형태 또는 개질물로서 기재된다. 다형체 물질의 상이한 개질물은 이의 물리적 특성에서 큰 차이가 있을 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 다양한 다형 형태로 존재할 수 있고, 특정한 개질물은 준안정할 수 있다.
하기 선정된 것들로부터 선택된 화학식 I의 화합물들이 가장 바람직하다:
1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(1)
1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(2)
1-사이클로헥실-3-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(3)
1-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]우레아(4)
1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-페닐우레아(5)
1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]우레아(6)
1-벤질-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(7)
1-사이클로펜틸-3-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(8)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(9)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(10)
1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-티오펜-2-일우레아(11)
1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(12)
1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(13)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-페닐우레아(14)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-티오펜-2-일우레아(15)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-메틸우레아(16)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필우레아(17)
1-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(18)
1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(19)
1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(20)
1-사이클로헥실-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(21)
1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(22)
1-사이클로프로필-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(23)
1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(24)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(25)
1-도데실-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(26)
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(27)
1-(3,4-디메틸페닐)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(28)
1-알릴-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(29)
1-사이클로펜틸-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(30)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필티오우레아(31)
1-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(32)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-펜틸우레아(33)
1-사이클로부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(34)
1-헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(35)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-프로필우레아(36)
1-도데실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(37)
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(38)
1-(3-아세틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(39)
1-(3,4-디메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(40)
1-알릴-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(41)
1-사이클로옥틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(42)
1-(2,4-디메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(43)
1-사이클로옥틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(44)
1-아다만탄-1-일-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(45)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-p-톨릴우레아(46)
1-(3,4-디클로로페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(47)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-(4-메톡시페닐)우레아(48)
1-아다만탄-1-일-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(49)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-나프탈렌-2-일우레아(50)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)우레아(51)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-피리딘-3-일우레아(52)
1-((R)-1,2-디메틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(53)
1-((S)-1,2-디메틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(54)
1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(55)
1-((S)-2-페닐사이클로프로필)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(56)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-((S)-2-페닐사이클로프로필)우레아(57)
1-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(58)
1-알릴-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(D-118068)(59)
1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(60)
1-2급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(61)
1-에틸-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(62)
1-이소프로필-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(63)
1-이소프로필-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(64)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소부틸우레아(65)
1-(1-에틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(66)
1-(2,2-디메틸-프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(67)
1-[7-(4-아미노-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(68)
1-[7-(4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(69)
1-이소프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-2-일]-우레아(70)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜틸-우레아(71)
1-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(72)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-프로필-우레아(73)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-에틸-우레아(74)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-헵틸-우레아(75)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(76)
1-3급-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(77)
1-사이클로헵틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(78)
1-사이클로옥틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(79)
1-사이클로부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(80)
1-사이클로펜틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(81)
1-[7-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(82)
1-사이클로프로필-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(83)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-페닐-프로필)-우레아(84)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜에틸-우레아(85)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-페닐-우레아(86)
1-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(87)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-에틸-티오우레아(88)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-프로필-티오우레아(89)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜틸-티오우레아(90)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-티오우레아(91)
1-사이클로헵틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(92)
1-사이클로옥틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(93)
1-벤질-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(94)
1-[7-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(95)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-페닐-프로필)-티오우레아(96)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜에틸-티오우레아(97)
1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(98)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아(99)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-티오우레아(100)
1-(2-사이클로헥스-1-에닐-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(101)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(2-티오펜-2-일-에틸)-우레아(102)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-티오우레아(103)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-우레아(104)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(105)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-우레아(106)
1-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(107)
1-(2-비페닐-4-일-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(108)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,3-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(109)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-우레아(110)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-우레아(111)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-우레아(112)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(113)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-우레아(114)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(115)
1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(116)
1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(117)
1-(2-사이클로펜틸-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(118)
1-(2-사이클로헥실-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(119)
1-(2-사이클로헥실-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(120)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-티오우레아(121)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-티오우레아(122)
본 발명에 따른 화학식 I의 퀴녹살린은 사람 및 다른 포유동물의 치료를 위한 약제, 특히 항종양제로 사용하는데 적합하다. 포유동물은 가축동물, 예를 들면, 말, 소, 개, 고양이, 토끼 및 양 등일 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라 화학식 I에 따른 하나 이상의 퀴녹살린을 사람 또는 다른 포유동물에게 종양 치료에 효과적인 용량으로 투여함을 특징으로 하는, 사람 및 다른 포유동물에서 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 치료를 위해 투여되는 본 발명에 따른 각각의 퀴녹살린의 치료학적 유효량은 특히 종양 질병의 유형 및 단계; 환자의 연령, 체중 및 성별; 투여 유형 및 치료 기간에 따라 좌우된다. 본 발명에 따른 약제는 액체, 반고체 및 고체 약제학적 형태로서 투여될 수 있다. 이는 에어로졸, 분말, 분진 및 살포제, 피복정를 포함한 정제, 에멀젼, 발포제, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 페이스트, 환제, 향정, 캡슐제 또는 좌제 형태로 각각의 경우 적합한 방식으로 수행된다.
약제학적 형태는 본 발명의 하나 이상의 성분 외에 사용된 약제학적 형태에 따라 적절하게 보조제, 예를 들면, 특히, 용매, 용액 촉진제, 가용화제, 유화제, 습윤제, 소포제, 겔화제, 증점제, 막 형성제, 결합제, 완충제, 염 형성제, 건조제, 유동 조절기, 충전제, 보존제, 항산화제, 착색제, 이형제, 윤활제, 붕해제 및 맛과 향 차폐제를 포함한다. 보조제의 선택 및 이의 사용량은 선택된 약제학적 형태에 따라 좌우되고 숙련가에게 공지된 포뮬라(formula)를 기초로 한다.
본 발명에 따른 약제는 피부로, 용액, 현탁액, 에멀젼, 발포제, 연고, 페이스트 또는 플라스터로서 경피적으로; 경구 및 혀 점막을 통해, 정제, 향정, 피복정, 지제 또는 양치액으로서 구강으로, 혀 또는 설하로; 위 및 장 점막을 통해, 정제, 피복정, 캡슐제, 용액, 현탁액 또는 에멀전으로서 장관으로; 직장 점막을 통해, 좌제, 직장 캡슐 또는 연고로서 직장으로; 코 점막을 통해 점적제, 연고 또는 스프레이로서 비내로; 기관지 및 폐포 상피를 통해, 에어로졸 또는 흡입제로서 폐 경로를 통해 또는 흡입에 의해; 결막을 통해, 점안제, 눈 연고, 눈 정제, 박막층(lamellae) 또는 눈 로션으로서 결막으로; 생식기관의 점막을 통해, 질 좌제, 연고 및 질 세척제(douche)로서 질내로; 자궁 페서리로서 자궁내 경로로; 요도를 통해, 세정제(irrigation), 연고 또는 부지(bougie)로서 요도내로; 동맥으로, 주사로 동맥내로; 정맥으로, 주사 또는 주입으로 정맥내로, 주사 또는 주입으로 방정맥으로; 피부로, 주사 또는 임플란트로서 피내로; 피부 밑으로, 주사 또는 임플란트로서 피하로; 근육으로, 주사 또는 임플란트로서 근육내로; 복강으로, 주사 또는 주입으로 복강내로 적합한 투여형으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물의 의학적 효과는 실질적인 치료학적 필요성의 관점에서 적합한 조치로 연장될 수 있다. 당해 목표는 화학적 및/또는 약제학적 수단에 의해 달성될 수 있다. 효과 연장의 달성 예는 임플란트, 리포솜, 서방형, 나노입자 현탁액 및 본 발명의 화합물의 소위 프로드럭, 낮은 용해도의 염 및 착물의 형성 또는 결정 현탁액의 사용이다.
본 발명에 따른 화합물은 개별적인 물질로서 또는 다른 물질, 예를 들면, 아스파라기나아제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포사이드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 탈리도마이드, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포사이드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페닙, 글리벡, 이레싸, 타르세바, 라파마이신, 악티노마이신 D 또는 수니티닙(수텐트)과 병용물로서 사용될 수 있다.
본원에서 하기 퀴녹살린 그룹의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제가 특히 바람직하다.
1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(1)
1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(2)
1-사이클로헥실-3-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(3)
1-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]우레아(4)
1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-페닐우레아(5)
1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]우레아(6)
1-벤질-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(7)
1-사이클로펜틸-3-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(8)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(9)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(10)
1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-티오펜-2-일우레아(11)
1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(12)
1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(13)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-페닐우레아(14)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-티오펜-2-일우레아(15)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-메틸우레아(16)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필우레아(17)
1-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(18)
1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(19)
1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(20)
1-사이클로헥실-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(21)
1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(22)
1-사이클로프로필-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(23)
1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(24)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(25)
1-도데실-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(26)
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(27)
1-(3,4-디메틸페닐)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(28)
1-알릴-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(29)
1-사이클로펜틸-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(30)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필티오우레아(31)
1-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(32)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-펜틸우레아(33)
1-사이클로부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(34)
1-헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(35)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-프로필우레아(36)
1-도데실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(37)
1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(38)
1-(3-아세틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(39)
1-(3,4-디메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(40)
1-알릴-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(41)
1-사이클로옥틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(42)
1-(2,4-디메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(43)
1-사이클로옥틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(44)
1-아다만탄-1-일-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(45)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-p-톨릴우레아(46)
1-(3,4-디클로로페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(47)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-(4-메톡시페닐)우레아(48)
1-아다만탄-1-일-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(49)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-나프탈렌-2-일우레아(50)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)우레아(51)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-피리딘-3-일우레아(52)
1-((R)-1,2-디메틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(53)
1-((S)-1,2-디메틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(54)
1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(55)
1-((S)-2-페닐사이클로프로필)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(56)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-((S)-2-페닐사이클로프로필)우레아(57)
1-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(58)
1-알릴-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(D-118068)(59)
1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(60)
1-2급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(61)
1-에틸-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(62)
1-이소프로필-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(63)
1-이소프로필-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(64)
1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소부틸우레아(65)
1-(1-에틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(66)
1-(2,2-디메틸-프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(67)
1-[7-(4-아미노-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(68)
1-[7-(4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(69)
1-이소프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-2-일]-우레아(70)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜틸-우레아(71)
1-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(72)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-프로필-우레아(73)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-에틸-우레아(74)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-헵틸-우레아(75)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(76)
1-3급-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(77)
1-사이클로헵틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(78)
1-사이클로옥틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(79)
1-사이클로부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(80)
1-사이클로펜틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(81)
1-[7-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(82)
1-사이클로프로필-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(83)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-페닐-프로필)-우레아(84)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜에틸-우레아(85)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-페닐-우레아(86)
1-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(87)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-에틸-티오우레아(88)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-프로필-티오우레아(89)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜틸-티오우레아(90)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-티오우레아(91)
1-사이클로헵틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(92)
1-사이클로옥틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(93)
1-벤질-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(94)
1-[7-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(95)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-페닐-프로필)-티오우레아(96)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜에틸-티오우레아(97)
1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(98)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아(99)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-티오우레아(100)
1-(2-사이클로헥스-1-에닐-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(101)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(2-티오펜-2-일-에틸)-우레아(102)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-티오우레아(103)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-우레아(104)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(105)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-우레아(106)
1-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(107)
1-(2-비페닐-4-일-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(108)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,3-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(109)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-우레아(110)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-우레아(111)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-우레아(112)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(113)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-우레아(114)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(115)
1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(116)
1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(117)
1-(2-사이클로펜틸-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(118)
1-(2-사이클로헥실-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(119)
1-(2-사이클로헥실-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(120)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-티오우레아(121)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-티오우레아(122)
이들 화합물은 유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염으로서 존재할 수 있다.
화학적 합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 수득될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
출발 물질은 시중에서 구입할 수 있거나 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 B 및 C는 본 발명에 따른 화학식 I의 퀴녹살린을 제조하기 위한 유용한 중간체이다. 출발 물질 및 표적 화합물의 제조를 위하여, 예를 들면, 그 내용이 본 출원의 기재 내용에서 인용되는 하기 주요한 문헌을 참조할 수 있다.
1) W.C. Lumma et al. J. Med. Chem. 1991, 24, 93-101;
2) JP. Horwitz et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1758-1776.
사용되는 임의의 용매 및 보조제, 및 적절한 경우 사용되는 반응 변수, 예를 들면, 온도 및 반응 기간은 당해 분야의 숙련가의 전문적 지식으로 인해 당해 숙련가에게 공지되어 있다.
하기 조사로부터 각각의 화학명 언급으로부터 명백한 하기 화합물들은 합성 반응식 1을 기초로 하는 단계 1, 2 및 3의 일반적인 과정에 따라 합성하였다. 본 발명에 따른 화합물의 분석에 의한 확인은 이의 융점 및/또는 1H-NMR 분광법 및/또는 질량 분광법으로 수행하였다.
사용된 화학물질 및 용매는 통상적인 공급자(Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI 등)로부터 구입하거나 합성하였다.
실시예
본 발명은 이로써 제한되지 않는 하기 실시예를 사용하여 보다 상세히 설명된다.
물질의 화학명은 오토놈 2000 소프트웨어(AutoNom 2000 Software)(ISIS™/Draw 2.5 SP2; MDL)를 사용하여 산출되었다.
실시예 1(반응식 1, 단계 1에 따른 반응):
실시예 1.1: 7-클로로퀴녹살린-2-일아민
Figure pct00003
온도 120℃에서, 2,7-디클로로퀴녹살린 30.0g(60.0mmol)을 NH3/MeOH(w=22%) 400㎖ 중에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 상기 혼합물을 감압하에 건조되게 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 250㎖ 및 물 250㎖에 흡수시킨다. 상 분리 후, 유기 상을 물 250㎖로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 막 펌프 진공하에 제거한다. 수득된 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:5; 실리카겔: 200-300 메쉬), 이로써 7-클로로퀴녹살린-2-일아민 10.5g을 수득한다(수율 98%).
m.p.: 219-222℃
Figure pct00004
Figure pct00005

실시예 2(반응식 1, 단계 2에 따른 반응)
실시예 2.1: 4-(3-아미노퀴녹살린-6-일)-2,6-디메틸페놀
Figure pct00006
아르곤하에, 3,5-디메틸-4-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르 1.66g(6.7mmol), 물 10㎖ 중에 용해된 탄산나트륨 1.42g(13.4mmol) 및 Pd(PPh3)4 0.155g(0.13mmol)을 디옥산 40㎖ 중의 7-클로로퀴녹살린-2-일아민 0.8g(4.5mmol) 용액에 가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다.
후처리를 위하여, 에틸 아세테이트 30㎖ 및 물 30㎖를 반응 혼합물에 가하고, 상을 분리하고, 유기 상은 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 수득된 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(에틸 아세테이트/n-헵탄), 이로써 4-(3-아미노퀴녹살린-6-일)-2,6-디메틸페놀 0.65g을 수득한다.
수율: 33.1%
m.p.: 256℃
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 2.1(4-(3-아미노퀴녹살린-6-일)-2,6-디메틸페놀)과 유사하게 하기 화학식 B의 중간체들을 합성하였다.
실시예 2.2: 7-페닐퀴녹살린-2-아민
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011

실시예 2.3: 4-(3-아미노퀴녹살린-6-일)-2-메톡시페놀
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014

실시예 2.4: 7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-아민
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017

실시예 2.5: 4-(3-아미노퀴녹살린-6-일)-2,6-디클로로페놀
Figure pct00018
m.p.: 263℃
Figure pct00019
Figure pct00020

실시예 2.6: 7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일아민
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023

실시예 3(반응식 1, 단계 3에 따른 반응)
우레아 또는 티오우레아 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법(GP):
얼음 냉각하면서, 중간체 B(실시예 2 참조) 0.45mmol을 디메틸포름아미드 또는 THF 5㎖ 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 농도 현탁액) 0.71mmol 혼합물에 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, THF 2㎖ 중에 용해된 적절한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 0.54mmol을 적가하고, 얼음 냉각을 제거한다. 실온에서 16시간 교반시킨 다음, 반응 용액을 막 펌프 진공하에 건조되게 농축하고, 잔여물을 물 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖에 흡수시켜 생성물을 침전시킨다. 침전물을 흡입으로 여과한 다음, 진공 건조 캐비넷에서 건조시키고, 이로써 표적 화합물을 수득한다.
하기 화학식 I의 화합물을 반응식 1의 합성 경로와 유사하게 일반적인 과정에 따라 합성하였다.
실시예 3.1: 1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(1)
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026

실시예 3.2: 1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(2)
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029

실시예 3.3: 1-사이클로헥실-3-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(3)
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032

실시예 3.4: 1-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]우레아(4)
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035

실시예 3.5: 1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-페닐우레아(5)
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038

실시예 3.6: 1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)피페리딘-4-일]우레아(6)
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041

실시예 3.7: 1-벤질-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(7)
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044

실시예 3.8: 1-사이클로펜틸-3-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(8)
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047

실시예 3.9: 1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(9)
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050

실시예 3.10: 1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(10)
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053

실시예 3.11: 1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-티오펜-2-일우레아(11)
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056

실시예 3.12: 1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(12)
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059

실시예 3.13: 1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(13)
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062

실시예 3.14: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-페닐우레아(14)
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065

실시예 3.15: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-티오펜-2-일우레아(15)
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068

실시예 3.16: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-메틸우레아(16)
Figure pct00069
m.p.:251℃
Figure pct00070
Figure pct00071

실시예 3.17: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필우레아(17)
Figure pct00072
m.p.: 280-283℃
Figure pct00073
Figure pct00074

실시예 3.18: 1-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(18)
Figure pct00075
m.p.: 276-280℃
Figure pct00076
Figure pct00077

실시예 3.19: 1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(19)
Figure pct00078
m.p.: 257℃
Figure pct00079
Figure pct00080

실시예 3.20: 1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-티오우레아(20)
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083

실시예 3.21: 1-사이클로헥실-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)퀴녹살린-2-일]-티오우레아(21)
Figure pct00084
m.p.:284℃
Figure pct00085

실시예 3.22: 1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(22)
Figure pct00086
m.p.: 243-244℃
Figure pct00087
Figure pct00088

실시예 3.23: 1-사이클로프로필-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-티오우레아(23)
Figure pct00089
m.p.: 274-276℃
Figure pct00090
Figure pct00091

실시예 3.24: 1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-티오우레아(24)
Figure pct00092
m.p.: 271-272℃
MS(ESI) m/z 393(MH+)
실시예 3.25: 1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(25)
Figure pct00093
m.p.: 238-240℃
MS(ESI) m/z 381(MH+)
실시예 3.26: 1-도데실-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(26)
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096

실시예 3.27: 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(27)
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099

실시예 3.28: 1-(3,4-디메틸페닐)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(28)
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102

실시예 3.29: 1-알릴-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(29)
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105

실시예 3.30: 1-사이클로펜틸-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(30)
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108

실시예 3.31: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필티오우레아(31)
Figure pct00109
m.p.: 269-271℃
MS(ESI) m/z 367(MH+)
실시예 3.32: 1-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(32)
Figure pct00110
m.p.: 278-280℃
MS(ESI) m/z 381(MH+)
실시예 3.33: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-펜틸우레아(33)
Figure pct00111
m.p.: 274-275℃
MS(ESI) m/z 379(MH+)
실시예 3.34: 1-사이클로부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-티오우레아(34)
Figure pct00112
m.p.: 285-286℃
MS(ESI) m/z 379(MH+)
실시예 3.35: 1-헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(35)
Figure pct00113
m.p.: 272-273℃
MS(ESI) m/z 393(MH+)
실시예 3.36: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-프로필우레아(36)
Figure pct00114
m.p.: 276-277℃
MS(ESI) m/z 351(MH+)
실시예 3.37: 1-도데실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(37)
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117

실시예 3.38: 1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-퀴녹살린-2-일]우레아(38)
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120

실시예 3.39: 1-(3-아세틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(39)
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123

실시예 3.40: 1-(3,4-디메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(40)
Figure pct00124
Figure pct00125

실시예 3.41: 1-알릴-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(41)
Figure pct00126
Figure pct00127

실시예 3.42: 1-사이클로옥틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(42)
Figure pct00128
Figure pct00129

실시예 3.43: 1-(2,4-디메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(43)
Figure pct00130
Figure pct00131

실시예 3.44: 1-사이클로옥틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(44)
Figure pct00132
Figure pct00133

실시예 3.45: 1-아다만탄-1-일-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(45)
Figure pct00134
Figure pct00135

실시예 3.46: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-p-톨릴우레아(46)
Figure pct00136
m.p.: >300℃
MS(ESI) m/z 399(MH+)
실시예 3.47: 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(47)
Figure pct00137
m.p.: >300℃
MS(ESI) m/z 454(MH+)
실시예 3.48: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-(4-메톡시-페닐)우레아(48)
Figure pct00138
m.p.: >300℃
MS(ESI) m/z 415(MH+)
실시예 3.49: 1-아다만탄-1-일-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(49)
Figure pct00139
Figure pct00140

실시예 3.50: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-나프탈렌-2-일우레아(50)
Figure pct00141
m.p.: >300℃
MS(ESI) m/z 435(MH+)
실시예 3.51: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-(1,1,3,3-테트라-메틸부틸)우레아(51)
Figure pct00142
m.p.: >300℃
MS(ESI) m/z 421(MH+)
실시예 3.52: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-피리딘-3-일우레아(52)
Figure pct00143
m.p.: 298-300℃
MS(ESI) m/z 386(MH+)
실시예 3.53: 1-((R)-1,2-디메틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-퀴녹살린-2-일]우레아(53)
Figure pct00144
m.p.: 265℃
MS(ESI) m/z 379(MH+)
실시예 3.54: 1-((S)-1,2-디메틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-퀴녹살린-2-일]우레아(54)
Figure pct00145
m.p.: 267℃
MS(ESI) m/z 379(MH+)
실시예 3.55: 1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-퀴녹살린-2-일]우레아(55)
Figure pct00146
Figure pct00147

실시예 3.56: 1-((S)-2-페닐사이클로프로필)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(56)
Figure pct00148
Figure pct00149

실시예 3.57: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-((S)-2-페닐-사이클로프로필)우레아(57)
Figure pct00150
Figure pct00151

실시예 3.58: 1-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-퀴녹살린-2-일]우레아(58)
Figure pct00152
Figure pct00153

실시예 3.59: 1-알릴-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(59)
Figure pct00154
Figure pct00155

실시예 3.60: 1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-퀴녹살린-2-일]우레아(60)
Figure pct00156
Figure pct00157

실시예 3.61: 1-2급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(61)
Figure pct00158
Figure pct00159

실시예 3.62: 1-에틸-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(62)
Figure pct00160
Figure pct00161

실시예 3.63: 1-이소프로필-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(63)
Figure pct00162
Figure pct00163

실시예 3.64: 1-이소프로필-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-티오우레아(64)
Figure pct00164
Figure pct00165

실시예 3.65: 1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소부틸우레아(65)
Figure pct00166
Figure pct00167

실시예 3.66: 1-(1-에틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(66)
Figure pct00168
Figure pct00169

실시예 3.67: 1-(2,2-디메틸-프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(67)
Figure pct00170
m.p.: 275-276℃
Figure pct00171

실시예 3.68: 1-[7-(4-아미노-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(68)
Figure pct00172
m.p.: >300℃
Figure pct00173

실시예 3.69: 1-[7-(4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(69)
Figure pct00174
Figure pct00175

실시예 3.70: 1-이소프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-2-일]-우레아(70)
Figure pct00176
m.p.: 260-263℃
Figure pct00177

실시예 3.71: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜틸-우레아(71)
Figure pct00178
m.p.: 297-298℃
Figure pct00179

실시예 3.72: 1-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(72)
Figure pct00180
m.p.: 297-298℃
Figure pct00181

실시예 3.73: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-프로필-우레아(73)
Figure pct00182
m.p.: 295-296℃
1
Figure pct00183

실시예 3.74: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-에틸-우레아(74)
Figure pct00184
m.p.: 295-296℃
Figure pct00185

실시예 3.75: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-헵틸-우레아(75)
Figure pct00186
m.p.: 289-291℃
Figure pct00187

실시예 3.76: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(76)
Figure pct00188
m.p.: 298-300℃
Figure pct00189

실시예 3.77: 1-3급-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(77)
Figure pct00190
m.p.: 292-295℃
Figure pct00191

실시예 3.78: 1-사이클로헵틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(78)
Figure pct00192
m.p.: 283-286℃
Figure pct00193

실시예 3.79: 1-사이클로옥틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(79)
Figure pct00194
m.p.: 258-260℃
Figure pct00195

실시예 3.80: 1-사이클로부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(80)
Figure pct00196
m.p.: 277-280℃
Figure pct00197

실시예 3.81: 1-사이클로펜틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(81)
Figure pct00198
m.p.: 295-296℃
Figure pct00199

실시예 3.82: 1-[7-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(82)
Figure pct00200
Figure pct00201

실시예 3.83: 1-사이클로프로필-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(83)
Figure pct00202
m.p.: 260-262℃
Figure pct00203

실시예 3.84: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-페닐-프로필)-우레아(84)
Figure pct00204
m.p.: 271-274℃
Figure pct00205

실시예 3.85: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜에틸-우레아(85)
Figure pct00206
Figure pct00207

실시예 3.86: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-페닐-우레아(86)
Figure pct00208
m.p.: > 300℃
Figure pct00209

실시예 3.87: 1-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(87)
Figure pct00210
m.p.: 226-227℃
Figure pct00211

실시예 3.88: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-에틸-티오우레아(88)
Figure pct00212
m.p.: 237-238℃
Figure pct00213

실시예 3.89: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-프로필-티오우레아(89)
Figure pct00214
m.p.: 237-239℃
Figure pct00215

실시예 3.90: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜틸-티오우레아(90)
Figure pct00216
m.p.: 237-238℃
Figure pct00217

실시예 3.91: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-티오우레아(91)
Figure pct00218
m.p.: 276-278℃
Figure pct00219

실시예 3.92: 1-사이클로헵틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(92)
Figure pct00220
m.p.: 281-283℃
Figure pct00221

실시예 3.93: 1-사이클로옥틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(93)
Figure pct00222
m.p.: 288-289℃
Figure pct00223

실시예 3.94: 1-벤질-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(94)
Figure pct00224
m.p.: 275-277℃
Figure pct00225

실시예 3.95: 1-[7-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(95)
Figure pct00226
m.p.: 275-277℃
Figure pct00227

실시예 3.96: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-페닐-프로필)-티오우레아(96)
Figure pct00228
m.p.: 248-250℃
Figure pct00229

실시예 3.97: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜에틸-티오우레아(97)
Figure pct00230
m.p.: 282-285℃
Figure pct00231

본 발명에 따른 화합물의 생물학적 작용
실시예 4 다양한 종양 세포주에서 항증식 작용
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 항증식 작용은 증식 시험을 사용하여 측정하였다:
a) 알라마르 블루(Alamar Blue) 검정(Page et al. Int. J. Oncology 1993, 3, 473)
b) XTT 검정(Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827).
사용된 세포주는 세포주 KB/HeLa(자궁경부), 세포주 SKOV-3(난소), 세포주 NCI-H460(폐), 세포주 PC3(전립선), HCT-116(결장), 세포주 MDA-MB468(유방), 세포주 A549(폐), 세포주 U87MG(신경아교종), 세포주 L363(백혈병), 세포주 TMM(백혈병), 세포주 RKOp27(결장), 세포주 RS4,11(백혈병), 세포주 HSB-2(백혈병), 세포주 NALM-6(백혈병), 세포주 MOLT-3(백혈병), 세포주 MOLT-16(백혈병), 세포주 MCF-7(유방), 세포주 MDA-MBA435(유방) 및 세포주 LnCap(전립선)이다.
본 발명에 따른 화합물의 세포독성 및 성장-억제 활성은 표 1a 및 1b에 나타낸다. 결과는 선택된 종양 세포주의 증식이 언급된 물질에 의해 매우 강하게 억제됨을 보여준다.
[표 1a]
Figure pct00232
[표 1b]
Figure pct00233
표 1a/1b: 종양 세포주의 증식 검정에서 본 발명에 따른 물질의 성장 억제
실시예 5 내성 종양 세포주에서의 항증식 작용
추가의 확인을 위하여, 본 발명에 따른 물질을 비내성 야생형 종양 세포주와 비교하여 내성 종양 세포주에서 시험하였다.
시험된 세포주는 세포주 A2780(난소), 시스-플라틴-내성 세포주 A2780(난소), 세포주 L1210(백혈병), 빈크리스틴-내성 세포주 L1210(백혈병), 세포주 MESSA(자궁), 독소루비신-내성 세포주 MESSA Dx5(자궁), 세포주 NCIH69(폐) 및 다약물-내성 세포주 NCIH69 AR(폐)이다.
결과를 하기 표 3에 요약한다:
표 3: 비내성 및 내성 종양 세포주에서 XTT 증식 시험에서 퀴녹살린의 억제 작용
본 발명에 따른 화학식 I의 퀴녹살린은 시험된 모든 세포주에서 매우 강력한 억제 작용을 보여준다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 퀴녹살린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물(여기서, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물은 이들의 라세미체, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체 형태, 또는 상기 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 혼합물 형태, 토오토머 형태 및 이들의 다형 형태로 존재할 수 있다) .
    화학식 I
    Figure pct00235

    상기 화학식 I에서,
    X는 산소 또는 황이고;
    R1은
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
    (iii) 시아노, 또는
    (iv) 할로겐이고,
    R2/R3은
    (i) 수소, 또는
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬이고,
    R4는
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (vii) 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴, 또는
    (viii) 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이고,
    R5 내지 R8은
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (v) 할로겐,
    (vi) 시아노,
    (vii) 하이드록실,
    (viii) (C1-C12)-알콕시,
    (ix) 아미노,
    (x) 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬, 또는
    (xi) 알콕시카보닐아미노 또는 알콕시카보닐아미노알킬이고,
    단, 상기 치환체 R5 내지 R8 중 하나 이상은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    여기서, 상기 치환체는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-알킬, NH-아릴, N(알킬)2, NH-CO-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로아릴, NH-SO2-알킬, NH-SO2-아릴, NH-SO2-헤테로아릴, NH-CO-NH-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로아릴, NH-C(O)O-알킬, NH-C(O)O-아릴, NH-C(O)O-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, OH, OCF3, O-알킬, O-아릴, O-CO-알킬, O-CO-아릴, O-CO-헤테로아릴, O-C(O)O-알킬, O-C(O)O-아릴, O-C(O)O-헤테로아릴, O-CO-NH-알킬, O-CO-N(알킬)2, O-CO-NH-아릴, O-CO-NH-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, 알킬-P(O)(OH)2 CHO, CO2H, C(O)O-알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-알킬, SO2-NH-아릴, SO2-NH-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 라디칼 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴" 및 "헤테로아릴" 또한 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    치환체 X가 독립적으로 산소 또는 황이고;
    치환체 R1이 독립적으로
    (i) 수소, 또는
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬이고,
    치환체 R2/R3이 독립적으로
    (i) 수소, 또는
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬이고,
    치환체 R4가 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 피페리딜,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 피리딜, 이속사졸릴 또는 티오페닐, 또는
    (vii) 치환되지 않거나 치환된 벤질이고,
    치환체 R5, R7, R8이 독립적으로
    (i) 수소, 또는
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬이고,
    치환체 R6이
    (i) 치환되지 않거나 치환된 페닐이고,
    여기서, 치환체는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-알킬, NH-아릴, N(알킬)2, NH-CO-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로아릴, NH-SO2-알킬, NH-SO2-아릴, NH-SO2-헤테로아릴, NH-CO-NH-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로아릴, NH-C(O)O-알킬, NH-C(O)O-아릴, NH-C(O)O-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, OH, OCF3, O-알킬, O-아릴, O-CO-알킬, O-CO-아릴, O-CO-헤테로아릴, O-C(O)O-알킬, O-C(O)O-아릴, O-C(O)O-헤테로아릴, O-CO-NH-알킬, O-CO-N(알킬)2, O-CO-NH-아릴, O-CO-NH-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, 알킬-P(O)(OH)2 CHO, CO2H, C(O)O-알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-알킬, SO2-NH-아릴, SO2-NH-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 라디칼 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴" 및 "헤테로아릴" 또한 치환될 수 있는, 화학식 I의 퀴녹살린 유도체.
  3. 제1항에 있어서,
    치환체 X가 독립적으로 산소 또는 황이고;
    R1이 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
    (iii) 시아노, 또는
    (iv) 할로겐이고,
    R2/R3이 독립적으로
    (i) 수소, 또는
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬이고,
    R4가 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (vii) 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴, 또는
    (viii) 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이고,
    R5, R7, R8이 독립적으로
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 (C1-C12)-알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (v) 할로겐,
    (vi) 시아노,
    (vii) 하이드록실,
    (viii) (C1-C12)-알콕시,
    (ix) 아미노,
    (x) 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬, 또는
    (xi) 알콕시카보닐아미노 또는 알콕시카보닐아미노알킬이고,
    여기서, 상기 치환체는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-알킬, NH-아릴, N(알킬)2, NH-CO-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로아릴, NH-SO2-알킬, NH-SO2-아릴, NH-SO2-헤테로아릴, NH-CO-NH-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로아릴, NH-C(O)O-알킬, NH-C(O)O-아릴, NH-C(O)O-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, OH, OCF3, O-알킬, O-아릴, O-CO-알킬, O-CO-아릴, O-CO-헤테로아릴, O-C(O)O-알킬, O-C(O)O-아릴, O-C(O)O-헤테로아릴, O-CO-NH-알킬, O-CO-N(알킬)2, O-CO-NH-아릴, O-CO-NH-헤테로아릴, OSO3H, OSO2-알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, OP(O)(OH)2, 알킬-P(O)(OH)2 CHO, CO2H, C(O)O-알킬, C(O)O-아릴, C(O)O-헤테로아릴, CO-알킬, CO-아릴, CO-헤테로아릴, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-알킬, SO2-NH-아릴, SO2-NH-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 라디칼 "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴" 및 "헤테로아릴" 또한 치환될 수 있고,
    R6이 독립적으로
    (i) 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환체는 할로겐, (C1-C12)-알킬, 하이드록실 및 (C1-C12)-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 퀴녹살린 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 1)
    Figure pct00236

    1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 2)
    Figure pct00237

    1-사이클로헥실-3-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 3)
    Figure pct00238

    1-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]우레아(화합물 4)
    Figure pct00239

    1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-페닐우레아(화합물 5)
    Figure pct00240

    1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페리딘-4-일]우레아(화합물 6)
    Figure pct00241

    1-벤질-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 7)
    Figure pct00242

    1-사이클로펜틸-3-[7-(3,4-디메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 8)
    Figure pct00243

    1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 9)
    Figure pct00244

    1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 10)
    Figure pct00245

    1-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]-3-티오펜-2-일우레아(화합물 11)
    Figure pct00246

    1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 12)
    Figure pct00247

    1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 13)
    Figure pct00248

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-페닐우레아(화합물 14)
    Figure pct00249

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-티오펜-2-일우레아(화합물 15)
    Figure pct00250

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-메틸우레아(화합물 16)
    Figure pct00251

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필우레아(화합물 17)
    Figure pct00252

    1-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 18)
    Figure pct00253

    1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 19)
    Figure pct00254

    1-사이클로헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 20)
    Figure pct00255

    1-사이클로헥실-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 21)
    Figure pct00256

    1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 22)
    Figure pct00257

    1-사이클로프로필-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 23)
    Figure pct00258

    1-사이클로펜틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 24)
    Figure pct00259

    1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 25)
    Figure pct00260

    1-도데실-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(화합물 26)
    Figure pct00261

    1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(화합물 27)
    Figure pct00262

    1-(3,4-디메틸페닐)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(화합물 28)
    Figure pct00263

    1-알릴-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(화합물 29)
    Figure pct00264

    1-사이클로펜틸-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(화합물 30)
    Figure pct00265

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필티오우레아(화합물 31)
    Figure pct00266

    1-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 32)
    Figure pct00267

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-펜틸우레아(화합물 33)
    Figure pct00268

    1-사이클로부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 34)
    Figure pct00269

    1-헥실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 35)
    Figure pct00270

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-프로필우레아(화합물 36)
    Figure pct00271

    1-도데실-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 37)
    Figure pct00272

    1-(3-클로로-2-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 38)
    Figure pct00273

    1-(3-아세틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 39)
    Figure pct00274

    1-(3,4-디메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 40)
    Figure pct00275

    1-알릴-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 41)
    Figure pct00276

    1-사이클로옥틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 42)
    Figure pct00277

    1-(2,4-디메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 43)
    Figure pct00278

    1-사이클로옥틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 44)
    Figure pct00279

    1-아다만탄-1-일-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(화합물 45)
    Figure pct00280

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-p-톨릴우레아(화합물 46)
    Figure pct00281

    1-(3,4-디클로로페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 47)
    Figure pct00282

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-(4-메톡시페닐)우레아(화합물 48)
    Figure pct00283

    1-아다만탄-1-일-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 49)
    Figure pct00284

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-나프탈렌-2-일우레아(화합물 50)
    Figure pct00285

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)우레아(화합물 51)
    Figure pct00286

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-피리딘-3-일우레아(화합물 52)
    Figure pct00287

    1-((R)-1,2-디메틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 53)
    Figure pct00288

    1-((S)-1,2-디메틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 54)
    Figure pct00289

    1-(5-클로로-2-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 55)
    Figure pct00290

    1-((S)-2-페닐사이클로프로필)-3-(7-페닐퀴녹살린-2-일)우레아(화합물 56)
    Figure pct00291

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-((S)-2-페닐사이클로프로필)우레아(화합물 57)
    Figure pct00292

    1-(2-클로로-6-메틸페닐)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 58)
    Figure pct00293

    1-알릴-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 59)
    Figure pct00294

    1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 60)
    Figure pct00295

    1-2급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 61)
    Figure pct00296

    1-에틸-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 62)
    Figure pct00297

    1-이소프로필-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 63)
    Figure pct00298

    1-이소프로필-3-[7-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]티오우레아(화합물 64)
    Figure pct00299

    1-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]-3-이소부틸우레아(화합물 65)
    Figure pct00300

    1-(1-에틸프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)퀴녹살린-2-일]우레아(화합물 66)
    Figure pct00301

    1-(2,2-디메틸-프로필)-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 67)
    Figure pct00302

    1-[7-(4-아미노-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(화합물 68)
    Figure pct00303

    1-[7-(4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(화합물 69)
    Figure pct00304

    1-이소프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 70)
    Figure pct00305

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜틸-우레아(화합물 71)
    Figure pct00306

    1-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 72)
    Figure pct00307

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-프로필-우레아(화합물 73)
    Figure pct00308

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-에틸-우레아(화합물 74)
    Figure pct00309

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-헵틸-우레아(화합물 75)
    Figure pct00310

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(화합물 76)
    Figure pct00311

    1-3급-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 77)
    Figure pct00312

    1-사이클로헵틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 78)
    Figure pct00313

    1-사이클로옥틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 79)
    Figure pct00314

    1-사이클로부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 80)
    Figure pct00315

    1-사이클로펜틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 81)
    Figure pct00316

    1-[7-(3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(화합물 82)
    Figure pct00317

    1-사이클로프로필-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 83)
    Figure pct00318

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-페닐-프로필)-우레아(화합물 84)
    Figure pct00319

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜에틸-우레아(화합물 85)
    Figure pct00320

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-페닐-우레아(화합물 86)
    Figure pct00321

    1-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 87)
    Figure pct00322

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-에틸-티오우레아(화합물 88)
    Figure pct00323

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-프로필-티오우레아(화합물 89)
    Figure pct00324

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜틸-티오우레아(화합물 90)
    Figure pct00325

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-티오우레아(화합물 91)
    Figure pct00326

    1-사이클로헵틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 92)
    Figure pct00327

    1-사이클로옥틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 93)
    Figure pct00328

    1-벤질-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 94)
    Figure pct00329

    1-[7-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-이소프로필-우레아(화합물 95)
    Figure pct00330

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-페닐-프로필)-티오우레아(화합물 96)
    Figure pct00331

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-펜에틸-티오우레아(화합물 97)
    Figure pct00332

    1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 98)
    Figure pct00333

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-티오우레아(화합물 99)
    Figure pct00334

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-티오우레아(화합물 100)
    Figure pct00335

    1-(2-사이클로헥스-1-에닐-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 101)
    Figure pct00336

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(2-티오펜-2-일-에틸)-우레아(화합물 102)
    Figure pct00337

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-티오우레아(화합물 103)
    Figure pct00338

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-에틸-페닐)-에틸]-우레아(화합물 104)
    Figure pct00339

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(화합물 105)
    Figure pct00340

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-우레아(화합물 106)
    Figure pct00341

    1-[2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 107)
    Figure pct00342

    1-(2-비페닐-4-일-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 108)
    Figure pct00343

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,3-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(화합물 109)
    Figure pct00344

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-우레아(화합물 110)
    Figure pct00345

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-우레아(화합물 111)
    Figure pct00346

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-우레아(화합물 112)
    Figure pct00347

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(화합물 113)
    Figure pct00348

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-우레아(화합물 114)
    Figure pct00349

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-우레아(화합물 115)
    Figure pct00350

    1-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 116)
    Figure pct00351

    1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 117)
    Figure pct00352

    1-(2-사이클로펜틸-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 118)
    Figure pct00353

    1-(2-사이클로헥실-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-우레아(화합물 119)
    Figure pct00354

    1-(2-사이클로헥실-에틸)-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-티오우레아(화합물 120)
    Figure pct00355

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-티오우레아(화합물 121) 및
    Figure pct00356

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-퀴녹살린-2-일]-3-(2-피리딘-3-일-에틸)-티오우레아(화합물 122)
    Figure pct00357

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 퀴녹살린 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약리학적 활성량으로 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 약리학적 활성 물질이 아스파라기나제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포사이드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 탈리도마이드, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포사이드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페닙, 글리벡, 이레싸, 타르세바, 라파마이신, 악티노마이신 D 및 수니티닙(수텐트)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 종양 질병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 활성 화합물-내성 종양 질병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 및 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 전이성 암종 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 및 제10항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분을 추가로 포함하는, 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 추가의 약리학적 활성 물질이 아스파라기나제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포사이드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 탈리도마이드, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포사이드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페닙, 글리벡, 이레싸, 타르세바, 라파마이신, 악티노마이신 D 및 수니티닙(수텐트)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  15. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 퀴녹살린 유도체를 포함하는, 종양 질병 치료용 약제.
  16. 제15항에 있어서, 퀴녹살린 유도체를 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 병용하여 포함하는, 약제.
  17. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 퀴녹살린 유도체를 약제학적 제제로 되도록 가공하거나, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 퀴녹살린 유도체를 허용되는 담체 및/또는 보조제와 함께 치료학적으로 사용가능한 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 제15항 또는 제16항에 따른 약제의 제조방법.
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