RU2532914C2 - Хиноксалиновые производные и их применение для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний - Google Patents
Хиноксалиновые производные и их применение для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2532914C2 RU2532914C2 RU2011138477/04A RU2011138477A RU2532914C2 RU 2532914 C2 RU2532914 C2 RU 2532914C2 RU 2011138477/04 A RU2011138477/04 A RU 2011138477/04A RU 2011138477 A RU2011138477 A RU 2011138477A RU 2532914 C2 RU2532914 C2 RU 2532914C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- quinoxalin
- compound
- urea
- hydroxyphenyl
- dichloro
- Prior art date
Links
- QOOICMIQYMYWQI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CNC(Nc1cnc(ccc(-c(cc2C)cc(C)c2O)c2)c2n1)=O Chemical compound CC(C)(C)CNC(Nc1cnc(ccc(-c(cc2C)cc(C)c2O)c2)c2n1)=O QOOICMIQYMYWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGGCFKXIFHYFRI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCNC(Nc1cnc(ccc(-c(c(C)c2)cc(C)c2O)c2)c2n1)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(Nc1cnc(ccc(-c(c(C)c2)cc(C)c2O)c2)c2n1)=O YGGCFKXIFHYFRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWKDCAPEAXTTKI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCNC(Nc1nc(cc(cc2)-c(cc3Cl)cc(Cl)c3O)c2nc1)=O Chemical compound CCCCCCCNC(Nc1nc(cc(cc2)-c(cc3Cl)cc(Cl)c3O)c2nc1)=O CWKDCAPEAXTTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLAEELJDGYJTE-UHFFFAOYSA-N CCCNC(Nc1cnc(ccc(-c(cc2C)cc(C)c2O)c2)c2n1)=O Chemical compound CCCNC(Nc1cnc(ccc(-c(cc2C)cc(C)c2O)c2)c2n1)=O CPLAEELJDGYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHOBKKMMGNUFY-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1cnc(ccc(-c(cc2C)cc(C)c2O)c2)c2n1)=O Chemical compound CCNC(Nc1cnc(ccc(-c(cc2C)cc(C)c2O)c2)c2n1)=O HUHOBKKMMGNUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADLSDFRROFNPS-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1cnc(ccc(-c(cc2Cl)cc(Cl)c2O)c2)c2n1)=S Chemical compound CCNC(Nc1cnc(ccc(-c(cc2Cl)cc(Cl)c2O)c2)c2n1)=S JADLSDFRROFNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFZPGUMYYVHCLY-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(CCNC(Nc2cnc(ccc(-c(cc3Cl)cc(Cl)c3O)c3)c3n2)=O)cc1 Chemical compound CCc1ccc(CCNC(Nc2cnc(ccc(-c(cc3Cl)cc(Cl)c3O)c3)c3n2)=O)cc1 NFZPGUMYYVHCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYAVOBRIZJKFS-UHFFFAOYSA-N COc(cc(cc1)-c(cc2)cc3c2ncc(NC(NCc2ccccc2)=O)n3)c1O Chemical compound COc(cc(cc1)-c(cc2)cc3c2ncc(NC(NCc2ccccc2)=O)n3)c1O DYYAVOBRIZJKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 COc(ccc(-c(cc1)cc2c1ncc(NC(NC(CC1)CCN1C(C(*)(*)*)=O)=O)n2)c1)c1OC Chemical compound COc(ccc(-c(cc1)cc2c1ncc(NC(NC(CC1)CCN1C(C(*)(*)*)=O)=O)n2)c1)c1OC 0.000 description 1
- ZIAJYVWLHXFPBH-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(-c1cc2nc(NC(NC3CCCCC3)=O)cnc2cc1)c1)c1OC Chemical compound COc(ccc(-c1cc2nc(NC(NC3CCCCC3)=O)cnc2cc1)c1)c1OC ZIAJYVWLHXFPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXXFMGCBRBOFA-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(-c(cc2)cc3c2ncc(NC(NC2CCCCC2)=S)n3)cc(C)c1O Chemical compound Cc1cc(-c(cc2)cc3c2ncc(NC(NC2CCCCC2)=S)n3)cc(C)c1O IHXXFMGCBRBOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEIKFOLIBNDBN-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(-c2cc3nc(NC(N)=O)cnc3cc2)cc(C)c1O Chemical compound Cc1cc(-c2cc3nc(NC(N)=O)cnc3cc2)cc(C)c1O QDEIKFOLIBNDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIPXTBBRJQYSTB-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(-c2cc3nc(NC(NC4CC4)=S)cnc3cc2)cc(C)c1O Chemical compound Cc1cc(-c2cc3nc(NC(NC4CC4)=S)cnc3cc2)cc(C)c1O QIPXTBBRJQYSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRWSQFHGODNIT-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(-c2cc3nc(NC(Nc4cc5ccccc5cc4)=O)cnc3cc2)cc(C)c1O Chemical compound Cc1cc(-c2cc3nc(NC(Nc4cc5ccccc5cc4)=O)cnc3cc2)cc(C)c1O JLRWSQFHGODNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCUYEODJKGXFM-UHFFFAOYSA-N Oc(c(Cl)cc(-c1cc2nc(NC(NCCC3CCCC3)=S)cnc2cc1)c1)c1Cl Chemical compound Oc(c(Cl)cc(-c1cc2nc(NC(NCCC3CCCC3)=S)cnc2cc1)c1)c1Cl ITCUYEODJKGXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOZBPXTFXNJHJ-UHFFFAOYSA-N Oc(c(Cl)cc(-c1cc2nc(NC(NCCCc3ccccc3)=O)cnc2cc1)c1)c1Cl Chemical compound Oc(c(Cl)cc(-c1cc2nc(NC(NCCCc3ccccc3)=O)cnc2cc1)c1)c1Cl GOOZBPXTFXNJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPRQMJRHDMKOLE-UHFFFAOYSA-N Oc(c(Cl)cc(-c1cc2nc(NC(NCCc(cc3)ccc3-c3ccccc3)=O)cnc2cc1)c1)c1Cl Chemical compound Oc(c(Cl)cc(-c1cc2nc(NC(NCCc(cc3)ccc3-c3ccccc3)=O)cnc2cc1)c1)c1Cl ZPRQMJRHDMKOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к хиноксалиновым производным общей формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению в качестве лекарственных средств, а также к лекарственному средству на их основе для лечения опухолевых заболеваний. В общей формуле I Х представляет собой: кислород или серу; R1 представляет собой водород, R2/R3 представляют собой водород, R4 представляет собой: (i) C1-C12-алкил, (ii) насыщенный C3-C8-циклоалкил, возможно замещенный C6-арилом, (iii) ненасыщенный C3-C8-циклоалкил, (iv) гетероциклил, замещенный С(O)CF3, (v) C1-C6-алкил, замещенный C6-арилом, при этом указанный C6-арил возможно замещен F, Cl, Br, I, -O-C1-C6-алкилом, C1-C6-алкилом, C6-арилом или гидрокси, (vi) C1-C6-алкил, замещенный C5-гетероарилом, (vii) C1-C8-алкилен, (viii) 1-адамантил, (ix) C1-C6-алкил, замещенный C6-гетероциклилом, содержащим атом азота и атом кислорода, (x) C1-C6-алкил, замещенный C3-C6-циклоалкилом, или (xi) C1-C6-алкил, замещенный C6-гетероарилом; R5 представляет собой водород, R6 представляет собой (i) арил, возможно замещенный C1-C6-алкилом, -O-C1-C6-алкилом, гидрокси, F, Cl, Br, I или амино, или (ii) C5-гетероарил, содержащий 2 атома азота, возможно замещенный C1-C6-алкилом, R7 и R8 представляют собой водород. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к производным хиноксалина, их получению и применению указанных соединений в качестве лекарственных средств, в частности для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у человека и других млекопитающих.
Уровень техники
В течение нескольких последующих лет во всем мире ожидается значительное увеличение числа онкологических заболеваний и смертности, связанной с опухолями. В 2001 году в мире примерно 10 миллионов человек страдали от рака, и более 6 миллионов человек умерли от этого заболевания. Развитие опухолей является одним из основных заболеваний высших организмов царства растений, царства животных и людей. Согласно общепризнанной многоступенчатой модели онкогенеза, в результате накопления ряда мутаций в отдельной клетке механизмы ее пролиферации и дифференцировки настолько изменяются, что в конце концов, пройдя доброкачественную промежуточную стадию, она достигает злокачественного состояния с метастазами. За термином «рак» или «опухоль» скрывается клиническая картина с более чем 200 различными самостоятельными заболеваниями. Онкологические заболевания могут развиваться в доброкачественной или злокачественной форме. Наиболее значимыми видами опухоли являются опухоли легких, молочной железы, желудка, шейки матки, простаты, головы и шеи, толстого и тонкого кишечника, печени и кровеносной системы. Они сильно различаются по течению, прогнозу и ответной реакции на лечение. Более 90% выявленных случаев рака относятся к солидным опухолям, которые, в особенности на поздних стадиях или на стадии метастазирования, в настоящий момент являются трудноизлечимыми или неизлечимыми. Тремя основными способами борьбы против рака до сих пор являются хирургическое удаление, облучение и химиотерапия. Несмотря на существенный прогресс, до сих пор не удалось разработать лекарственные средства, которые позволяли бы заметно увеличить время жизни пациента или даже полностью вылечить распространенные солидные опухоли. Таким образом, изобретение новых лекарственных средств для борьбы с раком является очень важным.
Производные хиноксалина находят широкое применение в фармацевтической промышленности в качестве фармакодинамически активных соединений, а также в качестве исходных реагентов для синтеза.
Производные хиноксалина описаны в документе WO 08/141065 А1 как ингибиторы PI3K, в патенте US 2007/0254894 как ингибиторы ангиогенеза, в патенте WO 08/015423 как ингибиторы CHK, в патентах WO 9854156, WO 9854157, WO 9854158, WO 2000031049, WO 2000031050 и WO 2000031051 как ингибиторы PDGF и Lck-тирозинкиназ, в патентах WO 9962887 и W09732858 как антагонисты глутаматных рецепторов. В литературном источнике J. Med. Chem. 2001, 44, 1758 описан синтез производных XK469 с хиноксалиновой структурой и их применение в качестве противоопухолевых агентов, в литературном источнике Cancer Research 1996, 3540 описаны хиноксалины как ингибиторы Flk-1, а в J. Med. Chem. 1981, 24, 93 описано получение CNS-активных хиноксалинов.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным хиноксалина общей формулы I, их получению и применению в качестве лекарственных средств, в частности для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей у человека и других млекопитающих.
Неожиданно было обнаружено, что частные производные хиноксалина, имеющие в составе мочевинную группу или тиомочевинную группу, обладают выраженным цитотоксическим действием на различные линии опухолевых клеток человека. В наномолярных концентрациях они подавляют деление клеток, в том числе клеток карциномы кишечника, клеток карциномы яичника, клеток карциномы простаты, клеток карциномы матки, клеток глиобластомы, клеток карциномы легкого, лейкемических клеток и клеток рака молочной железы. Хиноксалины согласно настоящему изобретению, имеющие в своем составе мочевинную группу или тиомочевинную группу, обладают выраженным действием, в частности, также против клеточных линий, резистентных к цисплатину, доксорубицину и винкристину. В настоящем изобретении показано, что хиноксалины общей структуры I обладают сильным биологическим действием и что вследствие этого возможно их применение в качестве активных соединений в лекарственном средстве для борьбы с раковыми заболеваниями.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение цитотоксических веществ, подходящих для лечения большого числа опухолей, в частности в случаях резистентности к другим лекарственным средствам и в случаях метастатической карциномы.
Данная задача решена при помощи производных хиноксалина общей формулы 1
в которых X представляет собой кислород или серу,
R1 представляет собой:
(i) водород,
(ii) незамещенный или замещенный (C1-C12)-алкил,
(iii) циано,
(iv) галоген,
R2/R3 представляют собой:
(i) водород, (ii) незамещенный или замещенный (C1-C12)-алкил,
R4 представляет собой:
(i) водород,
(ii) незамещенный или замещенный (C1-C12)-алкил,
(iii) незамещенный или замещенный циклоалкил,
(iv) незамещенный или замещенный гетероциклил,
(v) незамещенный или замещенный арил,
(vi) незамещенный или замещенный гетероарил,
(vii) незамещенный или замещенный алкиларил,
(viii) незамещенный или замещенный алкилгетероарил, и
R5-R8 представляют собой:
(i) водород,
(ii) незамещенный или замещенный (C1-C12)-алкил,
(iii) незамещенный или замещенный арил,
(iv) незамещенный или замещенный гетероарил,
(v) галоген,
(vi) циано,
(vii) гидроксил,
(viii) (C1-C12)-алкокси,
(ix) амино,
(x) карбоксил, алкоксикарбонил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил,
(xi) алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноалкил и
где по меньшей мере один из заместителей R5-R8 должен быть незамещенным или замещенным арильным или гетероарильным радикалом.
Некоторые термины, использованные в описании и в формуле изобретения, определены ниже.
Термин «алкил» в контексте настоящего изобретения включает ациклические насыщенные и ненасыщенные углеводородные радикалы, которые могут быть разветвленными и неразветвленными и содержать от 1 до 12 атомов углерода, т.е. C1-C12-алканилы, C1-C12-алкенилы и C1-C12-алкинилы. В этой связи алкенилы содержат по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, и алкинилы содержат по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Алкил предпочтительно выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-октил, этиленил (винил), этинил, пропенил (-СН2СН=СН2; -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропинил (-CH2-C≡CH, -С≡С-СН3), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, гептенил, гептинил, октенил и октинил.
Термин «циклоалкил» в контексте настоящего изобретения обозначает циклические углеводороды, содержащие 3-12 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными. Возможно связывание с соединениями общей структуры I посредством любого возможного кольцевого атома циклоалкильного радикала. Циклоалкильный радикал также может являться частью би- или полициклической системы.
Термин «гетероциклил» обозначает 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный циклический органический радикал, который содержит по меньшей мере один, по возможности 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем указанные гетероатомы являются одинаковыми или разными, а циклический радикал является насыщенным или ненасыщенным, но не ароматическим. Возможно связывание с соединениями общей структуры I посредством любого возможного кольцевого атома гетероциклильного радикала. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероцикпильный радикал был выбран из группы, включающей тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил.
Термин «арил» в контексте настоящего изобретения обозначает ароматические углеводороды, содержащие от 6 до 14 атомов углерода, в том числе фенилы, нафтилы и антраценилы. Радикалы также могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими системами колец. Возможно связывание с соединениями общей структуры I посредством любого возможного кольцевого атома арильного радикала.
Термин «гетероарил» обозначает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический радикал, который содержит по меньшей мере один, при необходимости 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем указанные гетероатомы являются одинаковыми или разными. Возможно связывание с соединениями общей структуры I посредством любого возможного кольцевого атома гетероарильного радикала. Гетероцикл также может являться частью би- или полициклической системы. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Предпочтительно, чтобы гетероарильный радикал был выбран из группы, включающей пирролил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, фталазинил, индонил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил, акридинил.
Термины «алкиларил» или «алкилгетероарил» в контексте настоящего изобретения означают, что алкил, арил или гетероарил имеют значения, определенные выше, и арильный или гетероарильный радикал связан посредством C1-C8-алкильной группы с соединениями общей структуры I.
В контексте терминов «алкил», «циклоалкил», «гетероциклил», «арил», «гетероарил», «алкиларил» и «алкилгетероарил» термин «замещенный» в значении, используемом в настоящем изобретении, если это явно не определено выше в описании или в формуле изобретения, следует понимать как обозначающий замещение одного или нескольких водородных радикалов следующими группами: F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-алкилом, NH-арилом, N(алкил)2, NH-CO-алкилом, NH-CO-арилом, NH-CO-гетероарилом, NH-SO2-алкилом, NH-SO2-арилом, NH-SO2-гетероарилом, NH-CO-NH-алкилом, NH-CO-NH-арилом, NH-CO-NH-гетероарилом, NH-С(O)O-алкилом, NH-С(O)O-арилом, NH-С(O)O-гетероарилом, NO2, SH, S-алкилом, ОН, OCF3, O-алкилом, O-арилом, O-CO-алкилом, O-CO-арилом, O-CO-гетероарилом, O-С(O)O-алкилом, O-С(O)O-арилом, O-С(O)O-гетероарилом, O-CO-NH-алкилом, O-СО-N(алкил)2, O-CO-NH-арилом, O-CO-NH-гетероарилом, OSO3H, OSO2-алкилом, OSO2-арилом, OSO2-гетероарилом, ОР(O)(ОН)2, алкилом-P(O)(ОН)2 СНО, CO2H, С(O)O-алкилом, С(O)O-арилом, С(O)O-гетероарилом, CO-алкилом, CO-арилом, CO-гетероарилом, SO3H, SO2-NH2, SO2-NH-алкилом, SO2-NH-арилом, SO2-NH-гетероарилом, алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, где радикалы «алкил», «циклоалкил», «гетероциклил», «арил» или «гетероарил» также могут быть замещенными. Заместители могут быть одинаковыми или различными, и замещение может иметь место в любом возможном положении алкильного, циклоалкильного, гетероциклильного, арильного и гетероарильного радикала.
Полизамещенные радикалы следует понимать как радикалы, являющиеся полизамещенными, например ди- или тризамещенными, содержащими заместитель при разных либо при одних и тех же атомах, например содержащими три заместителя при одном и том же атоме углерода, как в случае CF3, -CH2CF3, или в разных положениях, как в случае -СН(ОН)-CH=CH-CHCl2. Полизамещение может осуществляться одинаковыми или разными заместителями.
Если соединения общей формулы 1 согласно настоящему изобретению имеют по меньшей мере один центр асимметрии, они могут присутствовать в форме соответствующих рацематов, в форме чистых энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей указанных энантиомеров и/или диастереомеров. Смеси могут присутствовать в любом желаемом соотношении стереоизомеров в смеси.
Таким образом, например, соединения формулы I согласно настоящему изобретению, имеющие один или несколько хиральных центров и присутствующие в форме рацематов, могут быть разделены на их оптические изомеры, то есть энантиомеры и диастереоизомеры, известными для этого способами. Разделение может быть проведено при помощи разделительной колонки на хиральных фазах или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, или с использованием оптически активной кислоты или основания, или путем получения производных с оптически активным реагентом, таким как, например, оптически активный спирт, и последующим удалением радикала.
Когда это возможно, соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в форме таутомеров.
Соединения общей формулы I согласно настоящему изобретению, если они содержат достаточно основную группу, такую как, например, первичная, вторичная или третичная аминогруппа, могут быть переведены в их физиологически приемлемые соли с помощью неорганических или органических кислот. Предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли соединений общей структуры I согласно настоящему изобретению образованы с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, сульфоуксусной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, рацемической винной кислотой, яблочной кислотой, памоевой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Образующиеся соли представляют собой, в том числе гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, фосфаты, метансульфонаты, тозилаты, карбонаты, бикарбонаты, форматы, ацетаты, трифлаты, сульфоацетаты, оксалаты, малонаты, малеаты, сукцинаты, тартраты, малаты, памоаты, манделаты, фумараты, лактаты, цитраты, глутаматы и аспартаты. Стехиометрическое соотношение солей, образованных соединениями согласно настоящему изобретению, в этом случае может быть целым или нецелым числом, кратным единице.
Соединения общей формулы I согласно настоящему изобретению, если они содержат достаточно кислую группу, такую как, например, карбоксильная группа, могут быть переведены в их физиологически приемлемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Приемлемыми неорганическими основаниями являются, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, а приемлемыми органическими основаниями являются этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дибензилэтилендиамин и лизин. Стехиометрическое соотношение, образованное соединениями согласно настоящему изобретению, в этом случае может быть целым или нецелым числом, кратным единице
Предпочтение также отдается сольватам и в особенности гидратам соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть получены, например, путем кристаллизации из растворителя или из водного раствора. В данном случае одна, две, три или любое количество молекул сольвата или воды или их интегральных долей может связываться с соединениями согласно настоящему изобретению с образованием сольватов и гидратов.
Известно, что химические вещества образуют твердые формы, существующие в разных атомных состояниях, которые описаны как полиморфные формы или модификации. Различные модификации полиморфного вещества могут сильно различаться по физическим свойствам. Соединения общей формулы I согласно настоящему изобретению могут находиться в различных полиморфных формах, причем определенные модификации могут быть метастабильными.
Наибольшее предпочтение отдается соединениям общей формулы I из следующей выборки:
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (1)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (2)
1-циклогексил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (3)
1-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (4)
1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина(5)
1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (6)
1-бензил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (7)
1-циклопентил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (8)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (9)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (10)
1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-илмочевина (11)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (12)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (13)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (14)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-илмочевина(15)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-метилмочевина (16)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина(17)
1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (18)
1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(19)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (20)
1-цикпогексил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (21)
1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (22)
1-циклопропил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (23)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (24)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (25)
1-додецил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (26)
1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (27)
1-(3,4-диметилфенил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (28)
1-аллил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (29)
1-циклопентил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (30)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (31)
1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (32)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (33)
1-циклобутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (34)
1-гексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (35)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (36)
1-додецил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (37)
1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (38)
1-(3-ацетилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (39)
1-(3,4-диметилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (40)
1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (41)
1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (42)
1-(2,4-диметилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (43)
1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (44)
1-адамантан-1-ил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (45)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пара-толилмочевина (46)
1-(3,4-дихлорфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (47)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(4-метоксифенил)мочевина (48)
1-адамантан-1-ил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (49)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-нафтален-2-илмочевина (50)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)мочевина (51)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пиридин-3-илмочевина (52)
1-((R)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (53)
1-((S)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (54)
1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (55)
1-((S)-2-фенилциклопропил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (56)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-((S)-2-фенил-циклопропил)мочевина (57)
1-(2-хлор-6-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (58)
1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (D-118068) (59)
1-(3,5-диметилизоксалил-4-ил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (60)
1-втор-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (61)
1-этил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (62)
1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (63)
1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (64)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изобутилмочевина (65)
1-(1-этилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (66)
1-(2,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (67)
1-[7-(4-Аминофенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (68)
1-[7-(4-Гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (69)
1-Изопропил-3-[7-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (70)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (71)
1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (72)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (73)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилмочевина (74)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-гептилмочевина (75)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (76)
1-трет-бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (77)
1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (78)
1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (79)
1-Циклобутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (80)
1-Цикпопентил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (81)
1-[7-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (82)
1-Циклопропил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (83)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-мочевина (84)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилмочевина (85)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (86)
1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (87)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилтиомочевина (88)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилтиомочевина (89)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилтиомочевина (90)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (91)
1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (92)
1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (93)
1-Бензил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (94)
1-[7-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (95)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-тиомочевина (96)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этоксифенилтиомочевина (97)
1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (98)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-пропил)-тиомочевина (99)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-тиомочевина (100)
1-(2-Циклогекс-1-енилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (101)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-тиофен-2-илэтил)-мочевина (102)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-тиомочевина (103)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-этилфенил)-этил]-мочевина (104)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (105)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (106)
1-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (107)
1-(2-Бифенил-4-илэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (108)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,3-диметоксифенил)-этил]-мочевина (109)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2-фторфенил)-этил]-мочевина (110)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (111)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-фторфенил)-этил]-мочевина (112)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-мочевина (113)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-мочевина (114)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (115)
1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (116)
1-[2-(3-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (117)
1-(2-Циклопентилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (118)
1-(2-Циклогексилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (119)
1-(2-Циклогексилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (120)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-тиомочевина (121)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-пиридин-3-илэтил)-тиомочевина (122)
Хиноксалины общей формулы I согласно настоящему изобретению могут быть использованы в лекарственных средствах, в частности в качестве противоопухолевых агентов, для лечения человека и других млекопитающих. Млекопитающие могут быть одомашненными животными, такими как лошади, крупный рогатый скот, собаки, кошки, зайцы, овцы и т.п.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения опухоли у человека и других млекопитающих, заключающийся в том, что по меньшей мере один хиноксалин общей формулы I вводят человеку или другому млекопитающему в дозе, эффективной для лечения опухолей. Терапевтически эффективная доза соответствующего хиноксалина согласно настоящему изобретению, которую следует вводить для лечения, зависит, в том числе, от типа и стадии опухолевого заболевания, от возраста, веса и пола пациента, от типа введения и от продолжительности лечения. Лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут быть введены в жидкой, полутвердой и твердой фармацевтических формах. Введение осуществляется способом, приемлемым для каждого случая, в форме аэрозолей, порошков, присыпок, таблеток, в том числе таблеток, покрытых оболочкой, эмульсий, пен, растворов, суспензий, гелей, мазей, паст, драже, пастилок, капсул или суппозиториев.
Фармацевтические формы помимо по меньшей мере одного ингредиента согласно настоящему изобретению содержат, в зависимости от используемой фармацевтической формы, при необходимости, вспомогательные вещества, такие как, среди прочих, растворители, вещества, способствующие растворению, солюбилизаторы, эмульгаторы, смачивающие средства, пеногасители, желатинирующие средства, загустители, пленкообразователи, связующие вещества, буферы, солеобразующие вещества, десиканты, регуляторы текучести, наполнители, консерванты, антиоксиданты, красители, средства, облегчающие выемку из пресс-формы, смазки, разрыхлители и компоненты, маскирующие вкусы и запахи. Выбор вспомогательных веществ и их количества для применения зависит от выбранной фармацевтической формы и основан на спецификациях, известных специалисту в данной области техники.
Лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут быть введены в подходящей лекарственной форме в кожу, накожно в форме раствора, суспензии, эмульсии, пены, мази, пасты или пластыря; через слизистую оболочку рта или языка, буккально, лингвально и сублингвально в форме таблетки, пастилки, таблетки, покрытой оболочкой, микстуры или полоскания; через слизистую оболочку желудка или кишечника, энтерально в форме таблетки, таблетки, покрытой оболочкой, капсулы, раствора, суспензии или эмульсии; через слизистую оболочку прямой кишки, ректально в форме суппозитория, ректальной капсулы или мази; через слизистую оболочку носа, назально в форме капель, мазей или спрея; через бронхиальный и альвеолярный эпителий, пульмонарным путем или ингаляции в форме аэрозоля или лекарственной формы для ингаляции; через конъюктиву, конъюктивиально в форме глазных капель, глазной мази, глазных таблеток, лекарственных пастилок, ламелл или глазного лосьона; через слизистую половых органов, интравагинально в форме вагинальных суппозиториев, мазей и спринцевания, внутриматочным путем в форме маточного пессария; через мочевые пути, внутриуретрально в форме промывания, мази или бужа; в артерию, внутриартериально в форме инъекции; в вену, внутривенно в форме инъекции или инфузии, околовенозно в форме инъекции или инфузии; в кожу, внутрикожно в форме инъекции или имплантата; под кожу, подкожно в форме инъекции или имплантата; в мышцу, внутримышечно в форме инъекции или имплантата; в брюшную полость, внутрибрюшинно в форме инъекции или инфузии.
Лечебный эффект соединений общей структуры I согласно настоящему изобретению может быть продлен применением подходящих мер в свете практических терапевтических требований. Данная цель может быть достигнута химическими и/или фармацевтическими способами. Примерами достижения пролонгации лечебного эффекта являются применение имплантатов, липосом, форм с отсроченным высвобождением, суспензий наночастиц и так называемых пролекарств соединений согласно настоящему изобретению, образование солей и комплексов с низкой растворимостью или применение кристаллических суспензий.
Соединения согласно настоящему изобретения могут применяться по отдельности или в комбинации с другими веществами, такими как, например, аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, цикпофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлорэтамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, талидомид, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин, виндезин, аминоглутетимид, L-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордеоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинониладенин, этинилэстрадиол, 5-фтордеоксиуридин, 5-фтордеоксиуридин монофосфат, флударабин фосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерон капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, оксалипталин, пентостатин, N-фосфоноацетил-L-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерон пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин, винорелбин, эпотилон, гемцитабин, таксотер, BCNU, CCNU, DTIC, герцептин, авастин, эрбитукс, сорафениб, гливек, иресса, тарцева, рапамицин, актиномицин D, сунитиниб (сутент).
Особое предпочтение в настоящем описании отдается лекарственным средствам, включающим по меньшей мере одно соединение из следующей группы хиноксалинов:
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (1)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (2)
1-циклогексил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (3)
1-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (4)
1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (5)
1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (6)
1-бензил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (7)
1-циклопентил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (8)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (9)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (10)
1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-ил мочевина (11)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (12)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (13)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина(14)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-илмочевина (15)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-метилмочевина (16)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (17)
1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(18)
1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(19)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина(20)
1-циклогексил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (21)
1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (22)
1-циклопропил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (23)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (24)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина(25)
1-додецил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (26)
1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (27)
1-(3,4-диметилфенил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (28)
1-аллил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (29)
1-циклопентил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (30)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (31)
1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (32)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (33)
1-циклобутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (34)
1-гексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (35)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (36)
1-додецил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (37)
1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (38)
1-(3-ацетилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (39)
1-(3,4-диметилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (40)
1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (41)
1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (42)
1-(2,4-диметилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(43)
1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (44)
1-адамантан-1-ил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (45)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-лара-толилмочевина (46)
1-(3,4-дихлорфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (47)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(4-метоксифенил)мочевина (48)
1-адамантан-1-ил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (49)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-нафталин-2-илмочевина (50)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(1,1,3,3-тетраметилбутил)мочевина (51)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пиридин-3-илмочевина(52)
1-((R)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (53)
1-((S)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (54)
1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (55)
1-((S)-2-фенилциклопропил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (56)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-((S)-2-фенил-циклопропил)мочевина (57)
1-(2-хлор-6-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (58)
1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (D-118068) (59)
1-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(60)
1-втор-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (61)
1-этил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (62)
1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (63)
1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (64)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изобутилмочевина (65)
1-(1-этилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (66)
1-(2,2-Диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (67)
1-[7-(4-Аминофенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (68)
1-[7-(4-Гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (69)
1-Изопропил-3-[7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (70)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (71)
1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (72)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (73)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилмочевина (74)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-гептилмочевина (75)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (76)
1-трет-бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (77)
1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (78)
1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (79)
1-Циклобутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (80)
1-Циклопентил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (81)
1-[7-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (82)
1-Циклопропил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (83)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-мочевина (84)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилмочевина (85)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (86)
1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (87)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилтиомочевина (88)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилтиомочевина (89)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилтиомочевина (90)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (91)
1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (92)
1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (93)
1-Бензил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (94)
1-[7-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (95)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-тиомочевина (96)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этоксифенилтиомочевина (97)
1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (98)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-морфолин-4-илпропил)-тиомочевина (99)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-тиомочевина (100)
1-(2-Циклогекс-1-энилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (101)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-тиофен-2-илэтил)-мочевина (102)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-тиомочевина (103)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-этилфенил)-этил]-мочевина (104)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина(105)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (106)
1-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (107)
1-(2-Бифенил-4-илэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (108)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,3-диметоксифенил)-этил]-мочевина (109)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2-фторфенил)-этил]-мочевина (110)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина(111)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-фторфенил)-этил]-мочевина (112)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-мочевина (113)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-мочевина (114)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (115)
1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (116)
1-[2-(3-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (117)
1-(2-Циклопентилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (118)
1-(2-Циклогексил-этил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (119)
1-(2-Циклогексил-этил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (120)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-тиомочевина (121)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-пиридин-3-илэтил)-тиомочевина (122)
Указанные соединения могут присутствовать в форме свободных оснований или в форме солей физиологически приемлемых кислот.
Химический синтез
Соединения общей формулы I могут быть получены согласно Схеме 1, приведенной ниже:
Схема 1
Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть приготовлены известными для этого способами. Исходные вещества В и С могут быть использованы в качестве промежуточных веществ для получения хиноксалинов общей формулы I согласно настоящему изобретению.
Для получения исходных веществ и целевых соединений приведены ссылки на следующие первичные литературные источники, содержание которых включено в настоящее описание:
1) W.C.Lumma et al. J. Med. Chem. 1991, 24, 93-101;
2) J.P.Horwitz et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1758-1776.
Любые растворители или вспомогательные вещества, которые следует использовать, если это необходимо, и параметры реакции, которые следует использовать, такие как температура и продолжительность реакции, известны специалисту в данной области техники в силу его экспертных знаний.
Нижеперечисленные соединения, очевидные из указания соответствующего химического наименования из приведенного ниже обзора, были синтезированы в соответствии с указанной общей методикой для стадий 1, 2 и 3 на основании Схемы синтеза 1.
Аналитическое исследование соединений согласно настоящему изобретению проводилось на основе температуры плавления указанных соединений и/или 1H-ЯМР спектроскопии, и/или масс-спектроскопии.
Использованные реагенты и растворители были приобретены у обычных поставщиков (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI и т.д.) или синтезированы.
Примеры
Настоящее изобретение далее описано более подробно посредством следующих примеров, но не ограничивается ими.
Химические названия веществ были сформулированы с использованием программного обеспечения AutoNom 2000 Software (ISIS™/Draw 2.5 SP2; MDL).
Пример 1 (реакция согласно Схеме 1, стадия 1)
Пример 1.1: 7-Хлорхиноксалин-2-иламин
При температуре 120°С 30,0 г (60 ммоль) 2,7-дихлорхиноксалина перемешивали в 400 мл NH3/МеОН (% масс.=22%) в течение 16 часов. Затем смесь выпаривали до сухого состояния под пониженным давлением, а остаток помещали в 250 мл дихлорметана и 250 мл воды. После фазового разделения органическую фазу промывали 250 мл воды и высушивали над сульфатом натрия, а растворитель удаляли под вакуумом с помощью мембранного насоса. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=1:5; силикагель: 200-300 мешей) с получением 10,5 г 7-хлорхиноксалин-2-иламина (выход 98%).
Температура плавления: 219-222°C 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ=8.30 (1Н, s), 7.83 (1Н, s), 7.65 (1Н, m), 7.40 (1H, m) ppm
MS (ESI) m/z 180 (MH+)
Пример 2 (реакция согласно Схеме 1, стадия 2)
Пример 2.1: 4-(3-Аминохиноксалин-6-ил)-2,6-диметилфенол
1,66 г (6,7 ммоль) пинаконового эфира 3,5-диметил-4-гидроксифенилборной кислоты, 1,42 г (13,4 ммоль) карбоната натрия, растворенного в 10 мл воды, и 0,155 г (0,13 ммоль) Pd(PPh3)4 добавляли к раствору 0,8 г (4,5 ммоль) 7-хлорхиноксалин-2-иламина в 40 мл диоксана в атмосфере аргона, после чего смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов.
Для выделения продукта реакции 30 мл этилацетата и 30 мл воды добавляли к реакционной смеси, разделяли фазы, после чего органическую фазу высушивали над сульфатом магния и фильтровали, а растворитель удаляли в роторном испарителе. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гептан) с получением 0,65 г 4-(3-аминохиноксадин-6ил)-2,6-диметилфенола.
Выход: 33,1% Температура плавления; 256°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=8.43 (1Н, br. s), 8.24 (1Н, s), 7.75 (1Н, d), 7.62 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.35 (2H, s), 6.90 (2H, s), 2.25 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 266 (MH+)
Промежуточные соединения формулы В, приведенные ниже, были синтезированы аналогично Примеру 2.1 (4-(3-аминохиноксалин-6-ил)-2,6-диметилфенол).
Пример 2.2: 7-Фенилхиноксалин-2-амин
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=8.93 (1Н, m), 8.81 (1Н, s), 8.00 (5H, m), 7.45 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 222 (MH+)
Пример 2.3: 4-(3-Аминохиноксалин-6-ил)-2-метоксифенол
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=8.26 (1Н, s), 7.70 (4Н, s), 7.30 (2 Н, J=5.4 Hz, m), 6.90 (1Н, m), 4.00 (3H, s) ppm
MS (ESI) 269 (MH+)
Пример 2.4: 7-(3,4-Диметоксисренил)хиноксалин-2-амин
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.26 (1Н, s), 7.50 (4Н, s), 7.30 (1Н, J=5.4 Hz, m), 6.90 (2H, m), 3.88 (6H, s) ppm;
MS (ESI) 282 (MH+)
Пример 2.5: 4-(3-Аминохиноксалин-6-ил)-2,6-дихлорфенол
Температура плавления: 263°C
1Н- ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.35 (1Н, s), 8.28 (1Н, s), 7.78 (3H, m), 7.71 (1H, m), 7.63 (1H, m),7.02(2H, s) ppm
MS (ESI) m/z 306 (MH+)
Пример 2.6: 7-(4-Метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-иламин
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=8.26 (1Н, s), 7.78 (1Н, d), 7.67 (1Н, m), 7.58 (1Н, m), 7.43 (2H, s), 6.95 (2H, s), 3.75 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 280 (MH+)
Пример 3: (реакция согласно Схеме 1. стадия 3) Общая методика (ОМ) получения производных мочевины или тиомочевины
К смеси 0,71 ммоль гидрида натрия (60% концентрация суспензии в минеральном масле) в 5 мл диметилформамида или ТГФ при охлаждении льдом добавляли 0,45 ммоль промежуточного соединения В. После 30 минут перемешивания при 0°C по каплям добавляли 0,54 ммоль подходящего изоцианата или изотиоцианата, растворенного в 2 мл ТГФ, после чего ледяное охлаждение прекращали. После 16 ч перемешивания при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали досуха под вакуумом с помощью мембранного насоса, затем остаток помещали в 50 мл воды и 50 мл этилацетата, в результате чего продукт выпадал в осадок. Осадок отфильтровывали всасыванием, затем высушивали в вакуумном сушильном шкафу с получением целевого соединения.
Следующие соединения формулы I были синтезированы аналогично пути синтеза на Схеме 1 и в соответствии с общей методикой
Пример 3.1: 1-Циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (1)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.99 (1Н, s), 8.80 (1Н, m), 8.75 (1Н, s), 7.95 (3H, s), 7.25 (2H, s), 6.90 (1Н, m), 4.01 (1Н, m), 3.90 (3H, s), 1.90 (3H, s),1.6 (5H, s) ppm
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Пример 3.2: 1-Циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (2)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.99 (1Н, s), 8.80 (1Н, m), 8.75 (1Н, s), 7.95 (3H, s), 7.25 (2H, s), 6.90 (1Н, m), 3.90 (3H, m), 3.68 (1Н, s),1.7 (4H, s),1.4 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 392 (MH+)
Пример 3.3: 1-Циклогексил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (3)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.86 (1Н, m), 8.88 (1Н, s), 8.77 (1Н, s), 7.95 (3H, s), 7.38 (2H, s), 7.11(1H, m), 3.90 (3H, s) 3.80 (3H, s), 3.36 (1Н, s), 1.75 (2H, s), 1.52 (6H, m) ppm
MS (ESI) m/z 407 (MH+)
Пример 3.4: 1-[7-(3,4-Диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)-пиперидин-4-ил]мочевина (4)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.13 (1Н, s), 8.89 (1Н, m), 8.82 (1Н, s), 8.07 (1H, m), 7.96 (2H, s), 7.35 (2H, s), 7.00 (1Н, s), 4.22 (2H, m), 4.15 (1Н, m), 3.90 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.49 (1Н, s), 3.25 (1Н, s), 2.04 (2H, m), 1.65 (2H, m) ppm
MS (ESI) m/z 504 (MH+)
Пример 3.5:1-[7-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (5)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.98 (1Н, s), 10.40 (1Н, s), 9.30 (1Н, m), 8.88 (1Н, s), 8.20 (3H, m), 7.68 (2H, s), 7.52 (4H, s), 6.90 (2H, m), 3.90 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 386 (MH+)
Пример 3.6: 1-[7-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (6)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.12 (1Н, s), 9.30 (1H, m), 8.88 (1H, s), 8.80 (1H, m), 8.78 (3H, s), 7.35 (2H, s), 6.90 (1H, m), 4.15 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.33 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.75 (2H, m) ppm
MS (ESI) m/z 489 (MH+)
Пример 3.7: 1-Бензил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (7)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.50 (1H, s), 9.30 (1H, m), 8.88 (1H, s), 8.00 (3H, s), 7.41 (5H, s), 7.25 (2H, m), 6.90 (1H, m), 4.53 (2H, m), 3.90 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 400 (MH+)
Пример 3.8: 1-Циклопентил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (8)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.86 (1Н, m), 8.88 (1H, s), 8.77 (1H, s), 7.95 (3H, s), 7.38 (2H, s), 7.11(1H, m), 4.12 (1H, s), 3.90 (3H, s) 3.80 (3H, s), 1.75 (2H, s),1.52 (6H, m) ppm
MS (ESI) m/z 393 (MH+)
Пример 3.9: 1-трет-Бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (9)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.84 (1H, s), 9.88 (1H, s), 8.76 (1H, m), 8.58 (1H, s), 7.89 (3H, s), 7.45 (2H, s), 2.28 (6H, s), 1.40 (9H, m) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Пример 3.10: 1-трет-Бутил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (10)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.50 (1Н, s), 9.30 (1Н, m), 8.88 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.81 (1H, s), 7.91 (3H, s), 7.32 (2H, s), 6.90 (1H, m), 3.90 (3H, s), 1.42 (9H, m) ppm
MS (ESI) m/z 367 (МН+)
Пример 3.11: 1-[7-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-илмочевина (11)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.50 (1H, s), 9.30 (1H, m), 8.88 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.00 (2H, s), 7.35 (2H, s), 7.00 (2H, s), 6.90 (2H, m), 3.90 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 393 (MH+)
Пример 3.12: 1-Цикпогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (12)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.98 (1Н, s), 8.86 (1H, m), 8.58 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.89 (2H, s), 7.45 (2H, s), 3.34 (1H, s), 2.28 (6H, s), 1.88 (2Н, s), 1.70 (3H, m), 1.35 (5H, m) ppm
MS (ESI) m/z 391 (MH+)
Пример 3.13: 1-Циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (13)
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.98 (1Н, s), 8.86 (1H, m), 8.58 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.89 (2H, s), 7.45 (2H, s), 4.11 (1H, s), 2.28 (6H, s), 1.96 (2H, s), 1.70 (6H, m) ppm
MS (ESI) m/z 377 (MH+)
Пример 3.14: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (14)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10, 98 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.00 (3H, m), 7.86 (2H, s), 7.42 (4H, s), 7.00 (1H, s), 2.25 (6H, m) ppm
MS (ESI) m/z 385 (MH+)
Пример 3.15: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-тиофен-2-ил мочевина (15)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11.85 (1Н, s),10.56 (1Н, s), 9.98 (1H, s), 8.96 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.98 (2H, m), 7.52 (2H, s), 7.00 (2H, s), 6.95 (1H, s), 2.28 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 391 (MH+)
Пример 3.16: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-метилмочевина (16)
Температура плавления: 251°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.1 (1H, s), 8.82 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.92 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.44 (2H, s), 2.85 (3H, s), 2.25 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 323 (MH+)
Пример 3.17: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (17)
Температура плавления: 280-283°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=9.92 (1Н, s), 8.82 (1Н, s), 8.54 (1Н, s), 7.95-7.85 (3H, m), 7.42 (2H, s), 3.85 (1Н, m), 2.25 (6H, s), 1.22 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 351 (MH+)
Пример 3.18: 1-Бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (18)
Температура плавления: 276-280°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.02 (1Н, s), 8.85 (1Н, s), 8.73 (1Н, s), 8.53 (1Н, s), 7.96-7.83 (3H, m), 7.42 (2H, s), 3.28 (2H, m), 2.48 (6H, s), 1.52 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.95 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Пример 3.19: 1-Этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (19)
Температура плавления: 257°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.0 (1Н, s), 8.82 (1Н, m), 8.74 (1H, s), 8.22 (1H, m), 7.94-7.84 (2H, m), 7.43 (2H, s), 3.28 (2H, m), 2.23 (6H, s), 1.18 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 337 (MH+)
Пример 3.20: 1-Циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (20)
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.78 (1H, s), 11.16 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.55 (1H, m), 7.96-7.85 (3H, m), 7.41 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.28 (2H, m), 2.28 (6H, s), 1.95 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.45 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 407 (MH+)
Пример 3.21: 1-Циклогексил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (21)
Температура плавления: 284°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.64 (1Н, s), 11.2 (1Н, s), 10.48 (1Н, s), 8.79 (1H, s), 8.03-7.96 (3H, m), 7.87 (2H, s), 4.22 (1Н, m), 2.02 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.4 (3H, m) ppm
Пример 3.22: 1-Этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (22)
Температура плавления: 243-244°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.65 (1Н, s), 11.14 (1Н, s), 8.74 (1H, s), 8.55 (1H, m), 8.15 (1H, m), 7.97-7.7.91 (2H, m), 7.41 (2H, s), 3.78 (2H, m), 2.24 (6H, s), 1.28 (3H, m) ppm
MS (ESI) m/z 353 (MH+)
Пример 3.23: 1-Циклопропил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (23)
Температура плавления: 274-276°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.61 (1H, s), 11.23 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.53 (1H, m), 7.99-7.7.91 (3H, m), 7.46 (2H, s), 3.22 (1H, m), 0.91-0.78 (4H, m) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Пример 3.24: 1-Циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (24)
Температура плавления: 271-272°C
MS (ESI) m/z 393 (MH+)
Пример 3.25: 1-трет-Бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (25)
Температура плавления: 238-240°C
MS (ESI) m/z 381 (MH+)
Пример 3.26: 1-Додецил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (26)
'H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 8.93 (1H, m), 8.81 (1H, s), 8.00 (5H, m), 7.45 (3H, s), 3.31 (2H, s), 1.57 (2H, s), 1.24 (20H, m), 0.83 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 433 (MH+)
Пример 3.27: 1-(3-Хлор-2-метилфенил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (27)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.77 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m), 8.00 (5H, m), 7.45 (5H, s), 7.22 (1H, s), 2.21 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 389 (MH+)
Пример 3.28: 1-(3,4-Диметилфенил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (28)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.77 (1Н, s), 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m), 8.00 (5H, m), 7.45 (5H, s), 7.22 (1H, s), 2.21 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 369 (MH+)
Пример 3.29: 1-Аллил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (29)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1H, s), 8.88 (2H, m), 8.00 (5H, m), 7.45 (3H, s), 6.00 (1H, s), 5.21 (2H, s), 3.95 (2H, m) ppm
MS (ESI) m/z 305 (MH+)
Пример 3.30: 1-Циклопентил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (30)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 8.93 (2H, m), 8.00 (5H, m), 7.45 (3H, s), 3.61 (1H, s), 1.57 (8H, s) ppm
MS (ESI) m/z 333 (MH+)
Пример 3.31: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (31)
Температура плавления: 269-271°С
MS (ESI) m/z 367 (MH+)
Пример 3.32: 1-Бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (32)
Температура плавления: 278-280°C
MS (ESI) m/z 381 (MH+)
Пример 3.33: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (33)
Температура плавления: 274-275°C
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Пример 3.34: 1-Циклобутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (34)
Температура плавления: 285-286°C
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Пример 3.35: 1-Гексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (35)
Температура плавления: 272-273°C
MS (ESI) m/z 393 (MH+)
Пример 3.36: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (36)
Температура плавления: 276-277°C
MS (ESI) m/z 351 (MH+)
Пример 3.37: 1-Додецил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (37)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 8.93 (1Н, m), 8.71 (1Н, s), 8.51 (1H, s), 7.95 (3H, m), 7.45 (2H, s), 2.26 (6H, s), 1.57 (2H, s), 1.24 (20H, m) ppm
MS (ESI) m/z 477 (MH+)
Пример 3.38: 1-(3-Хлор-2-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (38)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11.14 (1Н, s), 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.95 (4H, m), 7.45 (4H, s), 7.15 (1H, s), 2.26 (6H, s), 2.15 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 433 (MH+)
Пример 3.39: 1-(3-Ацетилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (39)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11.14 (1H, s), 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.95 (4H, m), 7.45 (2H, s), 7.15 (2H, s), 2.56 (3Н, s), 2.15 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 427 (MH+)
Пример 3.40: 1-(3,4-Диметилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (40)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11.14 (1Н, s), 10.14 (1Н, s), 8.93 (1Н, m), 8.51 (1Н, s), 7.95 (4Н, m), 7.45 (4H, s), 7.15 (1Н, s), 2.26 (6H, s), 2.15 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z (MH+)
Пример 3.41: 1-Аллил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (41)
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 8.93 (1Н, m), 8.71 (1Н, s), 8.54 (1Н, s), 7.45 (3H, s), 5.97 (1Н, s), 5.22 (2H, s), 3.95 (2H, m), 1.99 (6H, s) ppm
MS (ESI) m/z 349 (MH+)
Пример 3.42: 1-Циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина(42)
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 8.93 (2Н, m), 8.81 (1H, s), 7.85 (3H, m), 7.45 (2H, s), 4.08 (1H, m), 2.28 (6H, m), 1.95 (12H, m), 1.85 (2Н, s) ppm
MS (ESI) m/z (MH+)
Пример 3.43: 1-(2,4-Диметилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (43)
Пример 3.44: 1-Циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (44)
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 9.03 (1Н, m), 8.81 (2H, s), 8.00 (3H, m), 7.45 (2H, s), 6.93 (1Н, s), 4.08 (1Н, s), 3.88 (3H, s), 2.00 (2H, s), 1.75 (12H, s) ppm
MS (ESI) m/z 421 (MH+)
Пример 3.45: 1-Адамантан-1-ил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (45)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 8.93 (2H, m), 8.00 (5H, m), 7.45 (3H, s), 2.00 (12H, s), 1.68 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 399 (MH+)
Пример 3.46: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пара-толилмочевина (46)
Температура плавления:>300°C
MS (ESI) m/z 399 (MH+)
Пример 3.47: 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (47)
Температура плавления:>300°C
MS (ESI) m/z 454 (MH+)
Пример 3.48: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(4-метоксифенил)мочевина (48)
Температура плавления:>300°C
MS (ESI) m/z (MH+)
Пример 3.49: 1-Адамантан-1-ил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (49)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 8.93 (2Н, m), 8.81 (1Н, s), 7.85 (3H, m), 7.45 (2H, s), 2.28 (6H, m), 1.85 (12H, m), 1.56 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 443 (MH+)
Пример 3.50: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-нафталин-2-илмочевина (50)
Температура плавления:>300°C
MS (ESI) m/z 435 (MH+)
Пример 3.51: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)мочевина (51)
Температура плавления:>300°C
MS (ESI) m/z 421 (MH+)
Пример 3.52: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пиридин-3-ил мочевина (52)
Температура плавления: 298-300°C
MS (ESI) m/z 386 (MH+)
Пример 3.53: 1-((R)-1,2-Диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (53)
Температура плавления: 265°C
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Пример 3.54: 1-((S)-1,2-Диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (54)
Температура плавления: 267°C
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Пример 3.55: 1-(5-Хлор-2-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (55)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11.14 (1Н, s), 10.14 (1H, s), 8.93 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.95 (4H, m), 7.45 (4H, s), 7.15 (1H, s), 2.26 (6H, s), 2.15 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 433 (MH+)
Пример 3.56: 1-((S)-2-Фенилциклопропил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (56)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 8.93 (1H, m), 8.81 (1H, s), 8.00 (5H, m), 7.45 (3H, s), 7.32 (5H, s), 2.95 (1H, s), 2.05 (2H, m), 0.83 (1H, s) ppm
MS (ESI) m/z 381 (MH+)
Пример 3.57: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-((S)-2-фенил-циклопропил)мочевина (57)
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1H, s), 8.93 (2H, m), 8.81 (1H, s), 8.00 (3H, m), 7.45 (2H, s), 7.28 (5H, s), 2.93 (1H, s), 2.28 (6H, m), 1.46 (2H, m), 0.83 (1H, s) ppm
MS (ESI) m/z 425 (MH+)
Пример 3.58: 1-(2-Хлор-6-метилфенил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (58)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11.14 (1Н, s), 10.14 (1Н, s), 8.93 (1Н, m), 8.51 (1Н, s), 7.95 (4H, m), 7.45 (4H, s), 7.15 (1Н, s), 2.26 (6H, s), 2.15 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 433 (MH+)
Пример 3.59: 1-Аллил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (59)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.14 (1Н, s), 9.03 (1Н, m), 8.81 (2Н, s), 8.00 (3H, m), 7.45 (2Н, s), 6.93 (1Н, s), 5.96 (1Н, s), 5.21 (2Н, m), 3.94 (2Н, 8), 3.88 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 351 (MH+)
Пример 3.60: 1-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-хиноксалин-2-ил]мочевина (60)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=12.48 (1H, s), 8.42 (1Н, s), 8.05 (1Н, s), 7.84 (2Н, s), 7.41 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.18 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 404 (MH+)
Пример 3.61: 1-етор-Бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (61)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.85 (1Н, s), 8.84 (1Н, s), 8.53-8.51 (2Н, m), 7.93 (1Н, d), 7.84 (2Н, m), 7.41 (2Н, s), 3.76 (1Н, m), 2.24 (6H, s), 1.54 (2Н, m), 1.21 (3H, d), 0.88 (3H, t) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Пример 3.62: 1-Этил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (62)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.03 (1Н, s), 8.79 (2H, s), 8.08 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.88 (1H, m), 7.52 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.31 (2H, s), 2.33 (6H, s), 1.19 (3H, t) ppm
MS (ESI) m/z 351 (MH+)
Пример 3.63: 1-Изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (63)
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.94 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.53-8.52 (1H, d), 7.98-7.95 (2H, m), 7.88-7.86 (2H, m), 7.51 (2H, s), 3.94-3.91 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.33 (6H, s), 1.25-1.24 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Пример 3.64: 1-Изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (64)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=11.63 (1Н, d), 11.17 (1Н, s), 8.77 (1Н, s), 7.99 (2H, m), 7.92 (1H, m), 7.52 (2H, s), 4.49-4.46 (1Н, m), 3.71 (3H, s), 2.34 (6H, s), 1.38 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 381 (MH+)
Пример 3.65: 1-[7-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изобутилмочевина (65)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=10.02 (1Н, s), 8.85 (1Н, m), 8.79 (1Н, s), 8.53 (1Н, s), 7.94-7.85 (3H, m), 7.41 (2H, s), 3.15-3.13 (2H, t), 2.27 (6H, s), 1.88-1.84 (1Н, m), 0.95 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 365 (MH+)
Пример 3.66: 1-(1-Этилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (66)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ=9.92 (1Н, s), 8.85 (1H, s), 8.52 (2H, s), 7.95 (1H, d), 7.85 (2H, m), 7.40 (2H, s), 3.67-3.64 (1H, m), 2.27 (6H, s), 1.63-1.52 (4H, m), 0.94-0.92 (6H, t) ppm
MS (ESI) m/z 379 (MH+)
Пример 3.67: 1-(2,2-Диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (67)
Температура плавления: 275-276 "С
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.05 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.85 (1H, m), 7.38 (2H, s), 3.13 (2H, d), 2.26 (6H, s), 0.97 (9H, s) ppm
MS (ESI): m/z=379.3 (MH+)
Пример 3.68: 1-[7-(4-Аминофенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (68)
Температура плавления:>300°C
1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=9.87 (1Н, s), 8.77 (1Н, s), 8.62 (1H, d), 7.91-7.84 (3H, m), 7.58-7.57 (2H, m), 6.71-6.69 (2H, m), 5.41 (2H, m), 3.94-3.90 (1Н, m), 1.25-1.24 (6H, d) ppm
MS (ESI): m/z=322.0 (MH+)
Пример 3.69: 1-[7-(4-Гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (69)
1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=9.94 (1Н, s), 9.71 (1Н, s), 8.82 (1Н, s), 8.60 (1Н, d), 7.96-7.86 (3H, m), 7.71-7.7 (2H, m), 6.92-6.91 (2H, m), 3.94-3.90 (1Н, m), 1.25-1.24 (6H, d) ppm
MS (ESI): m/z=322.9 (MH+)
Пример 3.70: 1-Изопропил-3-[7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (70)
Температура плавления: 260-263°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=9.91 (1Н, s), 8.78 (1Н, s), 8.60 (1H, d), 8.39 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.91-7.89 (2H, m), 7.85-7.83 (1H, m), 3.91 (4H, m), 1.26-1.25 (6H, d) ppm
MS (ESI): m/z=311.2 (MH+)
Пример 3.71: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (71)
Температура плавления: 297-298°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.41 (1H, s), 10.08 (1Н, s), 8.91 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.10 (1H, m), 7.98-7.87 (4H, m), 3.29 (2H, m), 1.61-1.56 (2H, m), 1.38-1.35 (4H, m), 0.93-0.94 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z=421.1 (MH+)
Пример 3.72: 1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (72)
Температура плавления: 297-298°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.42 (1H, s), 10.06 (1H, s), 8.80 (2H, m), 8.10 (1H, m), 7.98-7.88 (4H, m), 3.29 (2H, s), 1.58-1.56 (2H, m), 1.41-1.37 (2H, m), 0.96-0.93 (3H, m) ppm
MS (ESI): m/z=405.1, 407.8 (MH+)
Пример 3.73: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (73)
Температура плавления: 295-296°С
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.44 (1Н, s), 10.06 (1Н, s), 8.85-8.80 (2Н, m), 8.13 (1H, s), 7.97-7.88 (4H, m), 3.28-3.24 (2Н, m), 1.62-1.56 (2Н, m), 0.95-0.91 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z=391.2, 392.9 (MH+)
Пример 3.74: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилмочевина (74)
Температура плавления: 295-296°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.44 (1Н, s), 10.07 (1Н, s), 8.86 (1Н, m), 8.78 (1Н, s), 8.16 (1Н, m), 7.97-7.90 (4H, m), 3.35-3.30 (2Н, m), 1.23-1.18 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z=377.1 (MH+)
Пример 3.75: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-гептил-мочевина (75)
Температура плавления: 289-291°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.41 (1Н, s), 10.08 (1Н, s), 8.93 (1Н, s), 8.77 (1H, s), 8.08 (1H, m), 7.96 (1Н, m), 7.93-7.9 (1Н, m), 7.86 (2H, m), 3.28 (2H, m), 1.60-1.55 (2H, m), 1.40-1.27 (8H, m), 0.83-0.81 (3H, t) ppm
MS (ESI):m/z=447.1 (MH+)
Пример 3.76: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (76)
Температура плавления: 298-300°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.44 (1Н, s), 9.96 (1Н, s), 8.87 (1Н, s), 8.54 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.98 (1H, m), 7.93 (1H, m), 7.88 (2H, m), 3.95-3.91 (1H, m), 1.26-1.25 (6H, d) ppm
MS (ESI):m/z=391.1 (MH+)
Пример 3.77: 1-трет-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (77)
Температура плавления: 292-295°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.45 (1H, s), 9.85 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.67 (1H, s), 7.98-7.96 (1H, m), 7.92-7.90 (2H, m), 7.86 (2H, s), 1.42 (9H, m) ppm
MS (ESI): m/z=405.1 (MH+)
Пример 3.78: 1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (78)
Температура плавления: 283-286°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.45 (1Н, s), 9.99 (1Н, s), 8.87 (1Н, s), 8.67 (1H, m), 7.98-7.97 (2H, m), 7.92-7.91 (2H, m), 7.86 (1Н, s), 3.87-3.83 (1Н, m), 1.92-1.88 (2H, m), 1.68-1.50 (10H, m) ppm
MS (ESI):m/z=445.1 (MH+)
Пример 3.79: 1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (79)
Температура плавления: 258-260°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.44 (1Н, s), 9.97 (1Н, s), 8.88 (1Н, s), 8,67 (1H, m), 7.98-7.91 (3H, m), 7.85 (2H, s), 3.89-3.87 (1Н, m), 1.89-1.84 (2H, m), 1.73-1.55 (12H, m) ppm
MS (ESI): m/z=459.4 (MH+)
Пример 3.80: 1-Циклобутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксисренил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (80)
Температура плавления: 277-280°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.74-11.73 (1Н, d), 11.25 (1Н, s), 10.46 (1Н, s), 8.79 (1H, s), 8.17 (1Н, s), 7.99-7.98 (2H, m), 7.92 (2H, s), 4.73-4.67 (1Н, m), 2.44-2.40 (2H, m), 2.25-2.20 (2H, m), 1.84-1.75 (2H, m) ppm
MS (ESI):m/z=418.9 (MH+)
Пример 3.81: 1-Циклопентил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксисренил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (81)
Температура плавления: 295-296°C
1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.44 (1Н, s), 9.96 (1Н, s), 8.89 (1Н, s), 8,60 (1H, m), 7.99-7.97 (2H, m), 7.92-7.91 (1 H, m), 7.87 (2H, s), 4.10-4.07 (1Н, m), 1.95-1.92 (2H, m), 1.74-1.73 (2H, m), 1.62-1.56 (4H, m) ppm
MS(ESI):m/z=417.1 (MH+)
Пример 3.82: 1-[7-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (82)
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=9.92 (1Н, s), 9.68 (1Н, s), 8.88 (1Н, s), 8.51 (1Н, s), 8.01-7.92 (3H, m), 7.44 (1Н, d), 7.38 (1Н, d), 3.97 (3H, s), 3.94-3.91 (1Н, m), 1.25 (6H, d) ppm
MS (ESI); m/z=387.3 (MH+)
Пример 3.83: 1-Циклопропил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (83)
Температура плавления: 260-262°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.59 (1Н, d), 11.31 (1Н, s), 10.50 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.98 (2H, s), 7.93 (2H, s), 3.25-3.20 (1H, m), 0.91-0.90 (4H, m) ppm
MS (ESI): m/z=405.2 (MH+)
Пример 3.84: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-сренилпропил)-мочевина (84)
Температура плавления: 271-274°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.42 (1H, s), 10.10 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.94-7.93 (1H, m), 7.87 (2H, s), 7.28-7.17 (5H, m), 3.31 (2H, s), 2.70-2.68 (2H, t), 1.91-1.89 (2H, m) ppm
MS (ESI): m/z=467.3 (MH+)
Пример 3.85: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилмочевина (85)
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.45 (1Н, s), 10.16 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.94-7.91 (2H, m), 7.82 (2H, s), 7.70 (1H, s), 7.32-7.36 (4H, m), 7.21 (1H, t), 3.63-3.61 (2H, m), 2.91-2.89 (2H, t) ppm
MS (ESI): m/z=453.1, 455.9 (MH+)
Пример 3.86: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенилмочевина (86)
Температура плавления:>300°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.96 (1Н, s), 10.45 (1Н, s), 10.37 (1Н, s), 8.95 (1H, s), 8.26 (1H, m), 8.03-8.02 (2H, m), 7.98-7.95 (2H, m), 7.73-7.71 (2H, d), 7.4-7.37 (2H, t), 7.10-7.09 (1Н, t) ppm
MS (ESI): m/z=425.1, 427.2 (MH+)
Пример 3.87: 1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (87)
Температура плавления: 226-227°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.71 (1H, t), 11.23 (1H, s), 10.49 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.88 (2H, s), 3.74-3.71 (2H, m), 1.75-1.70 (2H, m), 1.47-1.43 (2H, m), 0.99-0.97 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z=421.2, 425.3 (MH+)
Пример 3.88: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилтиомочевина (88)
Температура плавления: 237-238°С
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.65-11.63 (1Н, t), 11.21 (1Н, s), 10.47 (1Н, s), 8.78 (1H, s), 8.27 (1Н, s), 7.99 (2H, s), 7.90 (2H, s), 3.79-3.74 (2H, m), 1.32-1.30 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z=393.1, 395.2 (MH+)
Пример 3.89: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилтиомочевина (89)
Температура плавления: 237-239°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.69-11.67 (1Н, t), 11.23 (1Н, s), 10.48 (1Н, s), 8.79 (1H, s), 8.2 (1Н, s), 7.99 (2H, m), 7.88 (2H, s), 3.71-3.68 (2H, m), 1.78-1.74 (2H, m), 1.00-0.98 (3Н, t) ppm
MS (ESI): m/z=407.1, 409.3 (MH+)
Пример 3.90: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилтиомочевина (90)
Температура плавления: 237-238°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.72-11.70 (1Н, t), 11.24 (1Н, s), 10.49 (1Н, s), 8.78 (1H, s), 8.13 (1Н, s), 8.00 (2H, m), 7.87 (2H, s), 3.73-3.70 (2H, m), 1.76-1.72 (2H, m), 1.44-1.40 (4H, m), 0.95-0.92 (3H, t) ppm
MS (ESI): m/z=435.2 (MH+)
Пример 3.91: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксисренил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (91)
Температура плавления: 276-278°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.60-11.59 (1Н, d), 11.18 (1H, s), 10.46 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.98 (2H, s), 4.49-4.47 (1H, m), 1.39-1.38 (6H, d) ppm
MS (ESI):m/z=407.1 (MH+)
Пример 3.92: 1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (92)
Температура плавления: 281-283°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.73-11.71 (1H, d), 11.20(1H, s), 10.50 (1H, s), 8.79 (1H, s), 7.99-7.97 (3H, m), 7.85 (2H, s), 4.46-4.41 (1H, m), 2.04-1.99 (2H, m), 1.87-1.81 (2H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.65-1.64 (4H, m), 1.61-1.57 (2H, m) ppm
MS (ESI): m/z=461.2 (MH+])
Пример 3.93: 1-Циклоокгил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (93)
Температура плавления: 288-289°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.82-11.81 (1Н, d), 11.2 (1Н, s), 10.5 (1H, s), 8.78 (1H, s), 7.99-7.95 (3H, m), 7.85 (2H, s), 4.52-4.48 (1H, m), 2.01-1.95 (2H, m), 1.87-1.83 (2H, m), 1.77-1.73 (2H, m), 1.67-1.61 (8H, m) ppm
MS (ESI): m/z=475.5 (MH+)
Пример 3.94: 1-Бензил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (94)
Температура плавления: 275-277°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=12.19-12.18 (1Н, t), 11.39 (1Н, s), 10.50 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7.83 (2H, s), 7.48-7.47 (2H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 4.98-4.97 (2H, d) ppm
MS (ESI): m/z=455.2 (MH+)
Пример 3.95: 1-[7-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (95)
Температура плавления: 275-277
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=10.50 (1H, s), 9.95 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.57 (1H, m), 7.98-7.95 (2H, m), 7.89-7.87 (1H, m), 7.85-7.84 (1H, m), 7.68-7.66 (1H, m), 7.12-7.11 (1H, d), 3.94-3.91 (1H, m), 1.25-1.24 (6H, m) ppm
MS (ESI): m/z=357.2 (MH+)
Пример 3.96: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-тиомочевина (96)
Температура плавления: 248-250°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.72-11.7 (1Н, t), 11.26 (1Н, s), 10.50 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.17 (1H, m), 7.99 (2H, m), 7.87 (2H, s), 7.28-7.24 (4H, m), 7.16-7.14 (1H, m), 3.77-3.73 (2H, m), 2.75-2.73 (2H, m), 2.09-2.07 (2H, m) ppm
MS (ESI): m/z=481.2, 483.4 (MH+)
Пример 3.97: 1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксисренил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилтиомочевина (97)
Температура плавления: 282-285°C
1H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ=11.61-11.58 (1H, t), 11.29 (1H, s), 10.53 (1H, s), 8.76 (1H, s), 7.97 (2H, m), 7.83 (2H, s), 7.68 (1H, m), 7.40-7.39 (2H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.2-7.17 (1H, m), 4.07-4.04 (2H, m), 3.06-3.04 (2H, t) ppm
MS(ESI): m/z=469.1 (MH+)
Биологическое действие соединений согласно настоящему изобретению
Пример 4: Антипролиферативное действие на различные линии опухолевых клеток
Антипролиферативное действие соединений общей формулы I согласно настоящему изобретению было определено с использованием пролиферативных тестов:
а) тест с использованием красителя Alamar Blue (Page et al. Int. J. Oncology 1993, 3, 473);
б) ХТТ тест (Scuderio et al. Cancer Res. 1988, 48, 4827).
Были использованы следующие линии клеток: линия клеток KB/HeLa (шейка матки), линия клеток SKOV-3 (яичники), линия клеток NCI-H460 (легкое), линия клеток РСЗ (простата), РСЗ (прямая кишка), линия клеток MDA-MB468 (молочная железа), линия клеток А549 (легкое), линия клеток U87MG (глиома), линия клеток L363 (лейкемия), линия клеток ТММ (лейкемия), линия клеток RKOp27 (прямая кишка), линия клеток RS4,11 (лейкемия), линия клеток HSB-2 (лейкемия), линия клеток NALM-6 (лейкемия), линия клеток MOLT-3 (лейкемия), линия клеток MOLT-16 (лейкемия), линия клеток MCF-7 (молочная железа), линия клеток MDA-MBA435 (молочная железа) и линия клеток LnCap (простата).
Цитотоксическая активность и активность в отношении подавления роста соединений согласно настоящему изобретению показаны в Таблицах 1а и 1b. Результаты демонстрируют высокую степень подавления пролиферации выбранных линий опухолевых клеток указанными соединениями.
| Таблица 1а | ||||||||||
| Анализ пролиферации, ЕС50 в [мкМ] | ||||||||||
| Vbb | NCI-H460 | SKOV-3 | HCT116 | MDA MB468 | PC-3 | A549 | U87MG | L363 | TMM | RKOP27 |
| 17 | 0,047 | 0,04 | 0,024 | 0,039 | 0,028 | 0,029 | 0,010 | 0,078 | 0,032 | 0,026 |
| 9 | 0,238 | 0,248 | 0,229 | 0,263 | 0,112 | 0,289 | 0,181 | н/о | н/о | 0,176 |
| 12 | 0,085 | 0,067 | 0,042 | 0,125 | 0,051 | 0,076 | 0,077 | н/о | н/о | н/о |
| 15 | 0,714 | 1,81 | 0,475 | 0,835 | 0,309 | 0,836 | 1,336 | н/о | н/о | н/о |
| 18 | 0,038 | 0,032 | 0,021 | 0,030 | 0,016 | 0,046 | 0,008 | н/о | н/о | н/о |
| 22 | 0,027 | 0,030 | 0,007 | 0,053 | 0,011 | 0,008 | 0,002 | н/о | н/о | 0,028 |
| 23 | 0,021 | 0,016 | 0,003 | 0,148 | 0,003 | 0,009 | 0,002 | н/о | н/о | 0,020 |
| 31 | 0,060 | 0,045 | 0,030 | 0,025 | 0,015 | 0,023 | 0,013 | н/о | н/о | н/о |
| 32 | 0,030 | 0,027 | 0,016 | 0,020 | 0,009 | 0,009 | 0,003 | н/о | н/о | н/о |
| 34 | 0,052 | 0,050 | 0,036 | 0,030 | 0,012 | 0,016 | 0,224 | н/о | н/о | 0,058 |
| 36 | 0,064 | 0,042 | 0,043 | 0,043 | 0,009 | 0,034 | 0,111 | н/о | н/о | н/о |
| 41 | 0,218 | н/о | 0,091 | 0,131 | 0,076 | 0,217 | 0,105 | н/о | н/о | н/о |
| 67 | н/о | н/о | 0,325 | 0,384 | 0,188 | 0,352 | 0,222 | н/о | н/о | н/о |
| 68 | н/о | н/о | 0,474 | 1,67 | 0,453 | 0,626 | 0,529 | н/о | н/о | н/о |
| 70 | н/о | н/о | 0,564 | 0,991 | 0,601 | 1,32 | 0,801 | н/о | н/о | н/о |
| 72 | н/о | н/о | 1,82 | 0,779 | 0,880 | 3,26 | 3,19 | н/о | н/о | н/о |
| 73 | н/о | н/о | 1,56 | 0,814 | 1,18 | 3,36 | 4,14 | н/о | н/о | н/о |
| 74 | н/о | н/о | 3,09 | 2,10 | 2,20 | 3,91 | 10,0 | н/о | н/о | н/о |
| 78 | н/о | н/о | 0,809 | 0,436 | 0,306 | 1,18 | 3,11 | н/о | н/о | н/о |
| 79 | н/о | н/о | 0,503 | 0,253 | 0,300 | 1,03 | 1,16 | н/о | н/о | н/о |
| 80 | н/о | н/о | 1,71 | 0,672 | 1,19 | 2,04 | 2,00 | н/о | н/о | н/о |
| 83 | н/о | н/о | 2,09 | 1,05 | 0,955 | 2,29 | 1,97 | н/о | н/о | н/о |
| 85 | н/о | н/о | 1,30 | 1,61 | 1,26 | 1,84 | 0,495 | н/о | н/о | н/о |
| 87 | н/о | н/о | 1,09 | 0,464 | 0,790 | 1,53 | 2,49 | н/о | н/о | н/о |
| 90 | н/о | н/о | 1,01 | 0,318 | 0,556 | 1,09 | 1,23 | н/о | н/о | н/о |
| 93 | н/о | н/о | 0,409 | 0, | 193 | 0,334 | 1 | ,03 | 1,80 | н/о | н/о | н/о | |||||||||
| 94 | н/о | н/о | 0,586 | 0, | 169 | 0,821 | 0, | 891 | 2,08 | н/о | н/о | н/о | |||||||||
| 96 | н/о | н/о | 1,54 | 1 | ,04 | 1,65 | 1 | ,82 | 2,35 | н/о | н/о | н/о | |||||||||
| 97 | н/о | н/о | 0,700 | 0, | 568 | 0,538 | 1 | ,51 | 1,82 | н/о | н/о | н/о | |||||||||
| Таблица 1b | |||||||||||||||||||||
| Анализ пролиферации, ЕС50 в [мкМ] | |||||||||||||||||||||
| Vbb | RS4,11 | HSB-2 | NALM-6 | MOLT-3 | MOLT-16 | KB-HeLa | MCF-7 | MDA-MB435 | LNCaP | ||||||||||||
| 17 | 0,037 | 0,037 | 0,054 | 0,036 | 0,056 | 0,037 | 0,032 | 0,018 | 0,040 | ||||||||||||
Таблица 1а/ 1b: Подавление роста веществами согласно настоящему изобретению в анализе пролиферации на линиях опухолевых клеток
Пример 5: Антипролиферативное действие на резистентные линии опухолевых клеток
Для дальнейшего описания вещества согласно настоящему изобретения были исследованы на резистентных линиях опухолевых клеток в сравнении с нерезистентными линиями опухолевых клеток дикого типа.
Были исследованы следующие линии клеток: линия клеток А2780 (яичник), резистентная к цисплатину линия клеток А2780 (яичник), линия клеток L1210 (лейкемия), резистентная к винкристину линия клеток L1210 (лейкемия), линия клеток MESSA (матка), резистентная к доксорубицину линия клеток MESSA Dx5 (матка), линия клеток NCIH69 (легкое) и резистентная ко множеству лекарственных препаратов линия клеток NCIH69 AR (легкое).
Результаты обобщены ниже в Таблице 3:
| Таблица 3: | ||||||||
| Исследование подавляющего действия хиноксалинов на нерезистентные и резистентные линии опухолевых клеток в пролиферативном тесте ХТТ. | ||||||||
| Анализ пролиферации, ЕС50 в [мкМ] | ||||||||
| Vbb | А2780 | А2780 | L1210 | L1210 | MESSA | MESSA | NCI | NCI |
| cis-Pt | VCR | DX5 | Н69 | Н69 | ||||
| AR | ||||||||
| 17 | 0,0003 | 0,0005 | 0,002 | 0,004 | 0,152 | 0,139 | 0,027 | 0,086 |
| 22 | 0,018 | 0,014 | 0,015 | 0,019 | 0,141 | 0,038 | 0,010 | 0,008 |
| 23 | 0,022 | 0,019 | 0,005 | 0,004 | 0,048 | 0,016 | 0,004 | 0,0008 |
Хиноксалины формулы I согласно настоящему изобретению демонстрируют высокую степень подавления во всех исследованных линиях клеток.
Claims (7)
1. Хиноксалиновые производные общей формулы I:
в которых Х представляет собой: кислород или серу;
R1 представляет собой водород,
R2/R3 представляют собой водород,
R4 представляет собой:
(i) C1-C12-алкил,
(ii) насыщенный C3-C8-циклоалкил, возможно замещенный C6-арилом,
(iii) ненасыщенный C3-C8-циклоалкил,
(iv) гетероциклил, замещенный С(O)CF3,
(v) C1-C6-алкил, замещенный C6-арилом,
при этом указанный C6-арил возможно замещен
F, Cl, Br, I,
-O-C1-C6-алкилом,
C1-C6-алкилом,
C6-арилом или
гидрокси,
(vi) C1-C6-алкил, замещенный C5-гетероарилом,
(vii) C1-C8-алкилен,
(viii) 1-адамантил,
(ix) C1-C6-алкил, замещенный C6-гетероциклилом, содержащим атом азота и атом кислорода,
(x) C1-C6-алкил, замещенный C3-C6-циклоалкилом, или
(xi) C1-C6-алкил, замещенный C6-гетероарилом;
R5 представляет собой водород,
R6 представляет собой
(i) арил, возможно замещенный
C1-C6-алкилом,
-O-C1-C6-алкилом,
гидрокси,
F, Cl, Br, I или
амино, или
(ii) C5-гетероарил, содержащий 2 атома азота,
возможно замещенный C1-C6-алкилом,
R7 и R8 представляют собой водород,
их физиологически приемлемые соли, гидраты, сольваты, причем указанные соединения общей формулы (I) и их соли, гидраты или сольваты могут быть представлены в форме их рацематов, энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей энантиомеров и/или диастереомеров, в форме таутомеров.
в которых Х представляет собой: кислород или серу;
R1 представляет собой водород,
R2/R3 представляют собой водород,
R4 представляет собой:
(i) C1-C12-алкил,
(ii) насыщенный C3-C8-циклоалкил, возможно замещенный C6-арилом,
(iii) ненасыщенный C3-C8-циклоалкил,
(iv) гетероциклил, замещенный С(O)CF3,
(v) C1-C6-алкил, замещенный C6-арилом,
при этом указанный C6-арил возможно замещен
F, Cl, Br, I,
-O-C1-C6-алкилом,
C1-C6-алкилом,
C6-арилом или
гидрокси,
(vi) C1-C6-алкил, замещенный C5-гетероарилом,
(vii) C1-C8-алкилен,
(viii) 1-адамантил,
(ix) C1-C6-алкил, замещенный C6-гетероциклилом, содержащим атом азота и атом кислорода,
(x) C1-C6-алкил, замещенный C3-C6-циклоалкилом, или
(xi) C1-C6-алкил, замещенный C6-гетероарилом;
R5 представляет собой водород,
R6 представляет собой
(i) арил, возможно замещенный
C1-C6-алкилом,
-O-C1-C6-алкилом,
гидрокси,
F, Cl, Br, I или
амино, или
(ii) C5-гетероарил, содержащий 2 атома азота,
возможно замещенный C1-C6-алкилом,
R7 и R8 представляют собой водород,
их физиологически приемлемые соли, гидраты, сольваты, причем указанные соединения общей формулы (I) и их соли, гидраты или сольваты могут быть представлены в форме их рацематов, энантиомеров и/или диастереомеров или в форме смесей энантиомеров и/или диастереомеров, в форме таутомеров.
2. Хиноксалиновые производные общей формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 1)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 2)
1-циклогексил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 3)
1-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (Соединение 4)
1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)-пиперидин-4-ил]мочевина (Соединение 6)
1-бензил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 7)
1-циклопентил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 8)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 9)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 10)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 12)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 13)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-метилмочевина (Соединение 16)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 17)
1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 18)
1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 19)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 20)
1-циклогексил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 21)
1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 22)
1-циклопропил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 23)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 24)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 25)
1-додецил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 26)
1-аллил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 29)
1-циклопентил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 30)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (Соединение 31)
1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 32)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (Соединение 33)
1-циклобутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 34)
1-гексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 35)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (Соединение 36)
1-додецил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 37)
1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 41)
1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 42)
1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 44)
1-адамантан-1-ил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 45)
1-адамантан-1-ил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 49)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)мочевина (Соединение 51)
1-((R)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 53)
1-((S)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 54)
1-((S)-2-фенилциклопропил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 56)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-((S)-2-фенил-циклопропил)мочевина (Соединение 57)
1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 59)
1-втор-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 61)
1-этил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 62)
1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 63)
1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 64)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изобутилмочевина (Соединение 65)
1-(1-этилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 66)
1-(2,2-Диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 67)
1-[7-(4-Аминофенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 68)
1-[7-(4-Гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 69)
1-Изопропил-3-[7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 70)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (Соединение 71)
1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 72)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (Соединение 73)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилмочевина (Соединение 74)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-гептилмочевина (Соединение 75)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 76)
1-трет-бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 77)
1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 78)
1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 79)
1-Циклобутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 80)
1-Циклопентил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 81)
1-[7-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 82)
1-Циклопропил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 83)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-мочевина (Соединение 84)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилмочевина (Соединение 85)
1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 87)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилтиомочевина (Соединение 88)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилтиомочевина (Соединение 89)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилтиомочевина (Соединение 90)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (Соединение 91)
1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 92)
1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 93)
1-Бензил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 94)
1-[7-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 95)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-тиомочевина (Соединение 96)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилтиомочевина (Соединение 97)
1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 98)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-морфолин-4-илпропил)-тиомочевина (Соединение 99)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-тиомочевина (Соединение 100)
1-(2-Циклогекс-1-енилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 101)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-тиофен-2-илэтил)-мочевина (Соединение 102)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-тиомочевина (Соединение 103)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-этилфенил)-этил]-мочевина (Соединение 104)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 105)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (Соединение 106)
1-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 107)
1-(2-Бифенил-4-илэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 108)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,3-диметоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 109)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2-фторфенил)-этил]-мочевина (Соединение 110)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (Соединение 111)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-фторфенил)-этил]-мочевина (Соединение 112)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 113)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 114)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 115)
1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 116)
1-[2-(3-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил] мочевина (Соединение 117)
1-(2-Циклопентилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 118)
1-(2-Циклогексилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 119)
1-(2-Циклогексилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 120)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-тиомочевина (Соединение 121)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-пиридин-3-илэтил)-тиомочевина (Соединение 122)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 1)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 2)
1-циклогексил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 3)
1-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-4-ил]мочевина (Соединение 4)
1-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]-3-[1-(2,2,2-трифторацетил)-пиперидин-4-ил]мочевина (Соединение 6)
1-бензил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 7)
1-циклопентил-3-[7-(3,4-диметоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 8)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 9)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 10)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 12)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 13)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-метилмочевина (Соединение 16)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 17)
1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 18)
1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 19)
1-циклогексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 20)
1-циклогексил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 21)
1-этил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 22)
1-циклопропил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 23)
1-циклопентил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 24)
1-трет-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 25)
1-додецил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 26)
1-аллил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 29)
1-циклопентил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 30)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (Соединение 31)
1-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 32)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (Соединение 33)
1-циклобутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 34)
1-гексил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 35)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (Соединение 36)
1-додецил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 37)
1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 41)
1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 42)
1-циклооктил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 44)
1-адамантан-1-ил-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 45)
1-адамантан-1-ил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 49)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)мочевина (Соединение 51)
1-((R)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 53)
1-((S)-1,2-диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 54)
1-((S)-2-фенилциклопропил)-3-(7-фенилхиноксалин-2-ил)мочевина (Соединение 56)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-((S)-2-фенил-циклопропил)мочевина (Соединение 57)
1-аллил-3-[7-(4-гидрокси-3-метоксифенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 59)
1-втор-бутил-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 61)
1-этил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 62)
1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 63)
1-изопропил-3-[7-(4-метокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]тиомочевина (Соединение 64)
1-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]-3-изобутилмочевина (Соединение 65)
1-(1-этилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)хиноксалин-2-ил]мочевина (Соединение 66)
1-(2,2-Диметилпропил)-3-[7-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 67)
1-[7-(4-Аминофенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 68)
1-[7-(4-Гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 69)
1-Изопропил-3-[7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 70)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилмочевина (Соединение 71)
1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 72)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилмочевина (Соединение 73)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилмочевина (Соединение 74)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-гептилмочевина (Соединение 75)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 76)
1-трет-бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 77)
1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 78)
1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 79)
1-Циклобутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 80)
1-Циклопентил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 81)
1-[7-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 82)
1-Циклопропил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 83)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-мочевина (Соединение 84)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилмочевина (Соединение 85)
1-Бутил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 87)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-этилтиомочевина (Соединение 88)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пропилтиомочевина (Соединение 89)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-пентилтиомочевина (Соединение 90)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилтиомочевина (Соединение 91)
1-Циклогептил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 92)
1-Циклооктил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 93)
1-Бензил-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 94)
1-[7-(3-Хлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-изопропилмочевина (Соединение 95)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-фенилпропил)-тиомочевина (Соединение 96)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-фенэтилтиомочевина (Соединение 97)
1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 98)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(3-морфолин-4-илпропил)-тиомочевина (Соединение 99)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-тиомочевина (Соединение 100)
1-(2-Циклогекс-1-енилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 101)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-тиофен-2-илэтил)-мочевина (Соединение 102)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-тиомочевина (Соединение 103)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-этилфенил)-этил]-мочевина (Соединение 104)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 105)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (Соединение 106)
1-[2-(3-Бром-4-метоксифенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 107)
1-(2-Бифенил-4-илэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 108)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,3-диметоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 109)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2-фторфенил)-этил]-мочевина (Соединение 110)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,4-дихлорфенил)-этил]-мочевина (Соединение 111)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-фторфенил)-этил]-мочевина (Соединение 112)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 113)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-метоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 114)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(2,5-диметоксифенил)-этил]-мочевина (Соединение 115)
1-[2-(4-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 116)
1-[2-(3-Хлорфенил)-этил]-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил] мочевина (Соединение 117)
1-(2-Циклопентилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 118)
1-(2-Циклогексилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-мочевина (Соединение 119)
1-(2-Циклогексилэтил)-3-[7-(3,5-дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-тиомочевина (Соединение 120)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-[2-(4-гидроксифенил)-этил]-тиомочевина (Соединение 121)
1-[7-(3,5-Дихлор-4-гидроксифенил)-хиноксалин-2-ил]-3-(2-пиридин-3-илэтил)-тиомочевина (Соединение 122)
3. Фармацевтическая композиция для лечения опухолевых заболеваний, содержащая фармакологически активное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-2 и фармацевтически приемлемые носители и/или вспомогательные вещества.
4. Соединение по любому из пп.1-2 для применения в качестве лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.
5. Применение соединения по любому из пп. 1-2 для получения лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний.
6. Применение по п.5, отличающееся тем, что указанные опухолевые заболевания представляют собой опухолевые заболевания, резистентные к активным соединениям.
7. Лекарственное средство для лечения опухолевых заболеваний, содержащее по меньшей мере одно хиноксалиновое производное по любому из пп.1-2.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16595309P | 2009-04-02 | 2009-04-02 | |
| EP09157141A EP2241557A1 (de) | 2009-04-02 | 2009-04-02 | Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen |
| US61/165,953 | 2009-04-02 | ||
| EP09157141.4 | 2009-04-02 | ||
| PCT/EP2010/053891 WO2010115719A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-03-25 | Quinoxaline derivatives and their use for treating benign and malignant tumour disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011138477A RU2011138477A (ru) | 2013-05-10 |
| RU2532914C2 true RU2532914C2 (ru) | 2014-11-20 |
Family
ID=40886691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011138477/04A RU2532914C2 (ru) | 2009-04-02 | 2010-03-25 | Хиноксалиновые производные и их применение для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8394801B2 (ru) |
| EP (2) | EP2241557A1 (ru) |
| JP (1) | JP5583201B2 (ru) |
| KR (1) | KR20110136888A (ru) |
| CN (1) | CN102378758A (ru) |
| AR (1) | AR075935A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010233983A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI1010306A2 (ru) |
| CA (1) | CA2757138A1 (ru) |
| CO (1) | CO6501171A2 (ru) |
| EC (1) | ECSP11011363A (ru) |
| IL (1) | IL215025A0 (ru) |
| MX (1) | MX2011010329A (ru) |
| NZ (1) | NZ595064A (ru) |
| PE (1) | PE20120766A1 (ru) |
| RU (1) | RU2532914C2 (ru) |
| SG (1) | SG175014A1 (ru) |
| TW (1) | TWI464150B (ru) |
| UA (1) | UA105211C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010115719A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102464675A (zh) * | 2010-11-12 | 2012-05-23 | 上海医药工业研究院 | 具有抗肿瘤活性的金络合物及其可药用衍生物 |
| US9029378B2 (en) | 2011-07-26 | 2015-05-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituted bicyclic aromatic carboxamide and urea compounds as vanilloid receptor ligands |
| JP2018525371A (ja) * | 2015-07-30 | 2018-09-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | アリール置換された二環式ヘテロアリール化合物 |
| JP7160688B2 (ja) * | 2016-05-24 | 2022-10-25 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用 |
| CN110698418B (zh) * | 2019-09-11 | 2022-07-01 | 广西师范大学 | 一种3-芳胺基喹喔啉-2-甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
| CN115463217B (zh) * | 2021-06-11 | 2024-03-12 | 深圳埃格林医药有限公司 | 己酸羟孕酮在增强肿瘤治疗效果中的应用 |
| CN114605391B (zh) * | 2022-02-21 | 2024-01-26 | 广州六顺生物科技股份有限公司 | 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1990342A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPN842196A0 (en) | 1996-03-05 | 1996-03-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| US6159978A (en) | 1997-05-28 | 2000-12-12 | Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
| US6180632B1 (en) | 1997-05-28 | 2001-01-30 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
| ATE493389T1 (de) | 1997-05-28 | 2011-01-15 | Aventis Pharma Inc | Chinoxalin-derivate die den von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktor und/oder p56lck- tyrosinkinase hemmen |
| US6245760B1 (en) | 1997-05-28 | 2001-06-12 | Aventis Pharmaceuticals Products, Inc | Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases |
| RU2217426C2 (ru) | 1998-06-01 | 2003-11-27 | Шионоги Энд Ко., Лтд. | Цианиминохиноксалиновые производные, способ их получения (варианты), промежуточные соединения и фармацевтическая композиция |
| UA76977C2 (en) * | 2001-03-02 | 2006-10-16 | Icos Corp | Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers |
| WO2003101444A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer |
| US20070254894A1 (en) | 2006-01-10 | 2007-11-01 | Kane John L Jr | Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation |
| WO2008015423A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Sentinel Oncology Limited | Quinoline and quinoxaline n-oxides as chk-1 inhibitors |
| WO2008141065A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Smithkline Beecham Corporation | Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors |
-
2009
- 2009-04-02 EP EP09157141A patent/EP2241557A1/de not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-03-25 PE PE2011001740A patent/PE20120766A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-25 AU AU2010233983A patent/AU2010233983A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-25 WO PCT/EP2010/053891 patent/WO2010115719A1/en active Application Filing
- 2010-03-25 SG SG2011071610A patent/SG175014A1/en unknown
- 2010-03-25 JP JP2012502582A patent/JP5583201B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-25 RU RU2011138477/04A patent/RU2532914C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-25 MX MX2011010329A patent/MX2011010329A/es active IP Right Grant
- 2010-03-25 EP EP10710051A patent/EP2419411A1/en not_active Withdrawn
- 2010-03-25 TW TW099108919A patent/TWI464150B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-03-25 KR KR1020117026033A patent/KR20110136888A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-03-25 CA CA2757138A patent/CA2757138A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-25 CN CN201080014936XA patent/CN102378758A/zh active Pending
- 2010-03-25 NZ NZ595064A patent/NZ595064A/xx unknown
- 2010-03-25 AR ARP100100940A patent/AR075935A1/es unknown
- 2010-03-25 BR BRPI1010306A patent/BRPI1010306A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-03-25 US US12/731,243 patent/US8394801B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-25 UA UAA201111539A patent/UA105211C2/ru unknown
-
2011
- 2011-09-07 IL IL215025A patent/IL215025A0/en unknown
- 2011-09-30 CO CO11128635A patent/CO6501171A2/es active IP Right Grant
- 2011-09-30 EC EC2011011363A patent/ECSP11011363A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1990342A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ595064A (en) | 2013-10-25 |
| SG175014A1 (en) | 2011-11-28 |
| EP2419411A1 (en) | 2012-02-22 |
| KR20110136888A (ko) | 2011-12-21 |
| AR075935A1 (es) | 2011-05-04 |
| AU2010233983A1 (en) | 2011-10-06 |
| RU2011138477A (ru) | 2013-05-10 |
| JP5583201B2 (ja) | 2014-09-03 |
| TWI464150B (zh) | 2014-12-11 |
| US20100266538A1 (en) | 2010-10-21 |
| JP2012522741A (ja) | 2012-09-27 |
| PE20120766A1 (es) | 2012-07-19 |
| IL215025A0 (en) | 2011-11-30 |
| ECSP11011363A (es) | 2011-10-31 |
| WO2010115719A1 (en) | 2010-10-14 |
| US8394801B2 (en) | 2013-03-12 |
| CO6501171A2 (es) | 2012-08-15 |
| MX2011010329A (es) | 2011-10-17 |
| BRPI1010306A2 (pt) | 2017-05-16 |
| EP2241557A1 (de) | 2010-10-20 |
| TW201100391A (en) | 2011-01-01 |
| UA105211C2 (ru) | 2014-04-25 |
| CN102378758A (zh) | 2012-03-14 |
| CA2757138A1 (en) | 2010-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2532914C2 (ru) | Хиноксалиновые производные и их применение для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний | |
| JP5904944B2 (ja) | 縮合環類似体の抗線維症剤 | |
| TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法 | |
| EP2989086B1 (en) | Derivatives of dolastatin 10 and auristatins | |
| JP2006515345A (ja) | オキシム誘導体および薬学的活性剤としてのそれらの使用 | |
| AU2016415412B2 (en) | Antimetastatic 2H-selenopheno[3,2-h]chromenes, synthesis thereof, and methods of using same agents | |
| UA79286C2 (en) | Arylcarbonylpipererazines and heteroarylcarbonylpiperazines and their use in the treatment of benign and malignant tumors | |
| CN110461836B (zh) | 一种选择性抑制激酶化合物及其用途 | |
| JP2008516976A (ja) | 抗増殖活性を有するインダンアミド | |
| FR2896246A1 (fr) | Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
| JP5330377B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 | |
| US20050009809A1 (en) | Acridine derivatives and their use as medicaments | |
| WO2022020890A1 (en) | Treatment of veterinary conditions associated with cd151 | |
| AU2017300486B2 (en) | Benzo-N-hydroxy amide compounds having antitumor activity | |
| JP2005537258A (ja) | 新規アントラセン誘導体及び医薬品としてのその使用 | |
| DE69006188T2 (de) | Verwendung von Chinolyl-und Isochinolyloxazol-2-onen zur Herstellung eines Arzneinmittels zur Behandlung von gegen eine Vielzahl von Arzneimitteln resistenten Tumoren. | |
| RU2317293C2 (ru) | N-замещенные амиды индолил-3-глиоксиловой кислоты противоопухолевого действия, лекарственное средство на их основе, способ их получения и способ лечения опухолевых заболеваний | |
| RU2126001C1 (ru) | Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO2022000071A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors (mmpis) | |
| NZ749473B2 (en) | Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity | |
| JP2019517551A (ja) | 新規な４−（アリール）−Ｎ−（３−アルコキシフロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体及びその抗増殖効果 | |
| JPH09169743A (ja) | ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150326 |