JP5583201B2 - キノキサリン誘導体並びに良性の及び悪性の腫瘍疾患の治療のためのその使用 - Google Patents
キノキサリン誘導体並びに良性の及び悪性の腫瘍疾患の治療のためのその使用 Download PDFInfo
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Description
今後数年にわたり、腫瘍症及び腫瘍関連死の劇的な増加が世界的に予測される。2001年には、世界中で約1000万人の人々が癌を患い、600万人の人々がこの疾病が原因で死んでいる。腫瘍の発生は、植物界、動物界及びヒトにおける高等生物の根本的な疾病である。一般に認識されている発癌現象の多段階モデルは、個別の細胞における突然変異の数の累積の結果として、その増殖や分化の挙動に改変がなされ、それは最終的には良性の中間段階を介して転移を伴う悪性段階に達することを想定している。癌又は腫瘍という用語の背後に、200を越える種々の個別の疾病に関する病像が隠されている。腫瘍症は、良性的に又は悪性的に進行しうる。最も重要な腫瘍は、肺、胸部、胃、子宮頚部、前立腺、頭と首、大腸及び小腸、肝臓並びに血液系の腫瘍である。それらは、過程、予後及び療法への応答に関して大きな差異がある。確認される事例の90%超は、充実性腫瘍に関連し、それは、特に進行段階又は転移に際しては現在では治療困難であるか又は治療不可能である。癌制御の3つの柱は、依然として、外科的除去、放射線照射及び化学療法である。大きな進展はあるものの、依然として、生存時間の顕著な延長をもたらす医薬品又は広くにわたる充実性腫瘍の完全な治療さえももたらす医薬品の開発はできていない。従って、癌制御のための新規医薬品を発明することに意義がある。
本発明は、一般式Iのキノキサリン誘導体、その製造並びに前記誘導体を医薬品として、特にヒト及び他の哺乳動物における良性の及び悪性の腫瘍を治療するための医薬品として用いる使用に関する。
Xは、酸素又は硫黄であり、
R1は、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
(iii)シアノ、
(iv)ハロゲン
であり、
R2/R3は、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル
であり、
R4は、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
(iii)非置換もしくは置換のシクロアルキル、
(iv)非置換もしくは置換のヘテロシクリル、
(v)非置換もしくは置換のアリール、
(vi)非置換もしくは置換のヘテロアリール、
(vii)非置換もしくは置換のアルキルアリール
(viii)非置換もしくは置換のアルキルヘテロアリール
であり、かつ
R5〜R8は、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
(iii)非置換もしくは置換のアリール、
(iv)非置換もしくは置換のヘテロアリール、
(v)ハロゲン、
(vi)シアノ、
(vii)ヒドロキシル、
(viii)C1〜C12−アルコキシ、
(ix)アミノ、
(x)カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル又はアルコキシカルボニルアルキル、
(xi)アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルキル
であり、かつ前記置換基R5〜R8の少なくとも1つは、非置換もしくは置換のアリール基又はヘテロアリール基である必要がある]のキノキサリン誘導体によって解決される。
1−シクロペンチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(1)
1−シクロヘキシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(2)
1−シクロヘキシル−3−[7−(3,4−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(3)
1−[7−(3,4−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]尿素(4)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェニル尿素(5)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]尿素(6)
1−ベンジル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(7)
1−シクロペンチル−3−[7−(3,4−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(8)
1−t−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(9)
1−t−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(10)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−チオフェン−2−イル尿素(11)
1−シクロヘキシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(12)
1−シクロペンチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(13)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェニル尿素(14)
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1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−メチル尿素(16)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(17)
1−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(18)
1−エチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(19)
1−シクロヘキシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(20)
1−シクロヘキシル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(21)
1−エチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(22)
1−シクロプロピル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(23)
1−シクロペンチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(24)
1−t−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(25)
1−ドデシル−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(26)
1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(27)
1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(28)
1−アリル−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(29)
1−シクロペンチル−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(30)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピルチオ尿素(31)
1−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(32)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ペンチル尿素(33)
1−シクロブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(34)
1−ヘキシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(35)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−プロピル尿素(36)
1−ドデシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(37)
1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(38)
1−(3−アセチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(39)
1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(40)
1−アリル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(41)
1−シクロオクチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(42)
1−(2,4−ジメチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(43)
1−シクロオクチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(44)
1−アダマンタン−1−イル−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(45)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−p−トリル尿素(46)
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(47)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素(48)
1−アダマンタン−1−イル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(49)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ナフタレン−2−イル尿素(50)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)尿素(51)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ピリジン−3−イル尿素(52)
1−((R)−1,2−ジメチルプロピル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(53)
1−((S)−1,2−ジメチルプロピル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(54)
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1−((S)−2−フェニルシクロプロピル)−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(56)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−((S)−2−フェニルシクロプロピル)尿素(57)
1−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(58)
1−アリル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(D−118068)(59)
1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(60)
1−s−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(61)
1−エチル−3−[7−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(62)
1−イソプロピル−3−[7−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(63)
1−イソプロピル−3−[7−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(64)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソブチル尿素(65)
1−(1−エチルプロピル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(66)
1−(2,2−ジメチル−プロピル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(67)
1−[7−(4−アミノ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(68)
1−[7−(4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(69)
1−イソプロピル−3−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]尿素(70)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ペンチル尿素(71)
1−ブチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(72)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−プロピル尿素(73)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−エチル尿素(74)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ヘプチル尿素(75)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(76)
1−t−ブチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(77)
1−シクロヘプチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(78)
1−シクロオクチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(79)
1−シクロブチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(80)
1−シクロペンチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(81)
1−[7−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(82)
1−シクロプロピル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(83)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(3−フェニル−プロピル)尿素(84)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェネチル尿素(85)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェニル尿素(86)
1−ブチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(87)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−エチルチオ尿素(88)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−プロピルチオ尿素(89)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ペンチルチオ尿素(90)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピルチオ尿素(91)
1−シクロヘプチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(92)
1−シクロオクチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(93)
1−ベンジル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(94)
1−[7−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(95)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(3−フェニル−プロピル)チオ尿素(96)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェネチルチオ尿素(97)
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(98)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)チオ尿素(99)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]チオ尿素(100)
1−(2−シクロヘキセ−1−エニル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(101)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(2−チオフェン−2−イル−エチル)尿素(102)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]チオ尿素(103)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−エチル−フェニル)−エチル]尿素(104)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]尿素(105)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]尿素(106)
1−[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(107)
1−(2−ビフェニル−4−イル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(108)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−エチル]尿素(109)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]尿素(110)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]尿素(111)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]尿素(112)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]尿素(113)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]尿素(114)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]尿素(115)
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(116)
1−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(117)
1−(2−シクロペンチル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(118)
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(119)
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(120)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]チオ尿素(121)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)チオ尿素(122)
本発明による一般式Iのキノキサリンは、医薬品において、特に抗腫瘍剤として、ヒト及び他の哺乳動物の治療のために使用するのに適している。哺乳動物は、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ノウサギ、ヒツジなどの家畜化された動物であってよい。
1−シクロペンチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(1)
1−シクロヘキシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(2)
1−シクロヘキシル−3−[7−(3,4−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(3)
1−[7−(3,4−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]尿素(4)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェニル尿素(5)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル]尿素(6)
1−ベンジル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(7)
1−シクロペンチル−3−[7−(3,4−ジメトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(8)
1−t−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(9)
1−t−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(10)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−チオフェン−2−イル尿素(11)
1−シクロヘキシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(12)
1−シクロペンチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(13)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェニル尿素(14)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−チオフェン−2−イル尿素(15)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−メチル尿素(16)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(17)
1−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(18)
1−エチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(19)
1−シクロヘキシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(20)
1−シクロヘキシル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(21)
1−エチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(22)
1−シクロプロピル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(23)
1−シクロペンチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(24)
1−t−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(25)
1−ドデシル−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(26)
1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(27)
1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(28)
1−アリル−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(29)
1−シクロペンチル−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(30)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピルチオ尿素(31)
1−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(32)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ペンチル尿素(33)
1−シクロブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(34)
1−ヘキシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(35)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−プロピル尿素(36)
1−ドデシル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(37)
1−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(38)
1−(3−アセチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(39)
1−(3,4−ジメチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(40)
1−アリル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(41)
1−シクロオクチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(42)
1−(2,4−ジメチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(43)
1−シクロオクチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(44)
1−アダマンタン−1−イル−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(45)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−p−トリル尿素(46)
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(47)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(4−メトキシフェニル)尿素(48)
1−アダマンタン−1−イル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(49)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ナフタレン−2−イル尿素(50)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)尿素(51)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ピリジン−3−イル尿素(52)
1−((R)−1,2−ジメチルプロピル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(53)
1−((S)−1,2−ジメチルプロピル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(54)
1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(55)
1−((S)−2−フェニルシクロプロピル)−3−(7−フェニルキノキサリン−2−イル)尿素(56)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−((S)−2−フェニルシクロプロピル)尿素(57)
1−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(58)
1−アリル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(D−118068)(59)
1−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(60)
1−s−ブチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(61)
1−エチル−3−[7−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(62)
1−イソプロピル−3−[7−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(63)
1−イソプロピル−3−[7−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(64)
1−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソブチル尿素(65)
1−(1−エチルプロピル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(66)
1−(2,2−ジメチル−プロピル)−3−[7−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(67)
1−[7−(4−アミノ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(68)
1−[7−(4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(69)
1−イソプロピル−3−[7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−キノキサリン−2−イル]尿素(70)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ペンチル尿素(71)
1−ブチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(72)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−プロピル尿素(73)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−エチル尿素(74)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ヘプチル尿素(75)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(76)
1−t−ブチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(77)
1−シクロヘプチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(78)
1−シクロオクチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(79)
1−シクロブチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(80)
1−シクロペンチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(81)
1−[7−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(82)
1−シクロプロピル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(83)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(3−フェニル−プロピル)尿素(84)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェネチル尿素(85)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェニル尿素(86)
1−ブチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(87)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−エチルチオ尿素(88)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−プロピルチオ尿素(89)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−ペンチルチオ尿素(90)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピルチオ尿素(91)
1−シクロヘプチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(92)
1−シクロオクチル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(93)
1−ベンジル−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(94)
1−[7−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−イソプロピル尿素(95)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(3−フェニル−プロピル)チオ尿素(96)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−フェネチルチオ尿素(97)
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(98)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)チオ尿素(99)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]チオ尿素(100)
1−(2−シクロヘキセ−1−エニル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(101)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(2−チオフェン−2−イル−エチル)尿素(102)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]チオ尿素(103)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−エチル−フェニル)−エチル]尿素(104)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]尿素(105)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]尿素(106)
1−[2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(107)
1−(2−ビフェニル−4−イル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(108)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−エチル]尿素(109)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]尿素(110)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]尿素(111)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]尿素(112)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]尿素(113)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]尿素(114)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]尿素(115)
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(116)
1−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(117)
1−(2−シクロペンチル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(118)
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(119)
1−(2−シクロヘキシル−エチル)−3−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]チオ尿素(120)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]チオ尿素(121)
1−[7−(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)キノキサリン−2−イル]−3−(2−ピリジン−3−イル−エチル)チオ尿素(122)
これらの化合物は、遊離塩基としても、あるいは生理学的に認容性の酸の塩として存在してもよい。
出発材料は、市販されているか、又は自体公知の手順によって製造することができる。出発材料B及びCは、本発明による一般式Iのキノキサリンを製造するために有用な中間体である。出発材料及び標的化合物の製造のためには、例えば以下の主要な文献を参照できる。その内容は、本願で参照をもって開示されたものとする:
1)W.C.Lumma他によるJ.Med.Chem.1991,24,93−101;
2)J.P.Horwitz他によるJ.Med.Chem.2001,44,1758−1776
使用されるべき任意の溶剤及び助剤と、適宜、使用されるべき反応パラメータ、例えば反応の温度及び時間は、当業者には、その専門知識によって知られている。
本発明は、以下の実施例によって詳細に説明されるべきであり、これらの実施例に制限されるものではない。
尿素誘導体又はチオ尿素誘導体の製造のための一般手順(GP):
氷冷しつつ、0.45ミリモルの中間体B(実施例2を参照)を、0.71ミリモルの水素化ナトリウム(鉱油中60%濃度の懸濁液)を5mlのジメチルホルムアミドもしくはTHF中に入れた混合物に添加する。0℃で30分間の撹拌をした後に、0.54ミリモルの好適なイソシアネートもしくはイソチオシアネートを2mlのTHF中に溶かしたものを滴加し、そして氷冷を取り除く。室温での16時間の撹拌後に、反応溶液を、膜ポンプ真空下で濃縮乾涸させ、そして残留物を50mlの水及び50mlの酢酸エチル中に取ることで、生成物の沈殿が生ずる。沈殿物を吸引により濾別し、次いで真空乾燥キャビネット中で乾燥させ、こうして標的化合物が得られる。
実施例3.1:
1−シクロペンチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(1)
実施例4 様々な腫瘍細胞系統における抗増殖作用
本発明による一般式Iの化合物の抗増殖作用は、増殖試験:
a)Alamarブルーアッセイ(Page他によるInt.J.Oncology 1993,3,473)
b)XTTアッセイ(Scuderio他によるCancer Res.1988,48,4827)
を使用して測定した。
更なる特徴付けのために、本発明による物質を、非耐性の野生型腫瘍細胞系統と比較して、耐性腫瘍細胞系統において試験した。
Claims (17)
- 一般式I
Xは、酸素又は硫黄であり、
R1は、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
(iii)シアノ、
(iv)ハロゲン
であり、
R2/R3は、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル
であり、
R4は、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
(iii)非置換もしくは置換のシクロアルキル、
(iv)非置換もしくは置換のヘテロシクリル、
(v)非置換もしくは置換のアリール、
(vi)非置換もしくは置換のヘテロアリール、
(vii)非置換もしくは置換のアルキルアリール、
(viii)非置換もしくは置換のアルキルヘテロアリール
であり、かつ
置換基R 5 、R 7 、R 8 は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC 1 〜C 12 −アルキル
であり、かつ
置換基R 6 は、
(i)非置換もしくは置換のアリール、
(ii)非置換もしくは置換のヘテロアリール
であり、
かつ前記置換基は、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロアリール、NH−SO2−アルキル、NH−SO2−アリール、NH−SO2−ヘテロアリール、NH−CO−NH−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロアリール、NH−C(O)O−アルキル、NH−C(O)O−アリール、NH−C(O)O−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、OH、OCF3、O−アルキル、O−アリール、O−CO−アルキル、O−CO−アリール、O−CO−ヘテロアリール、O−C(O)O−アルキル、O−C(O)O−アリール、O−C(O)O−ヘテロアリール、O−CO−NH−アルキル、O−CO−N(アルキル)2、O−CO−NH−アリール、O−CO−NH−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、アルキル−P(O)(OH)2CHO、CO2H、C(O)O−アルキル、C(O)O−アリール、C(O)O−ヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、SO3H、SO2−NH2、SO2−NH−アルキル、SO2−NH−アリール、SO2−NH−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記基"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"及び"ヘテロアリール"はまた置換されていてもよい]のキノキサリン誘導体、それらの生理学的に認容性の塩、水和物、溶媒和物(前記の一般式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物又は溶媒和物は、それらのラセミ体、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形で、又はエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物の形で、互変異性体の形で存在してよい)。 - 一般式Iで示され、その式中、
置換基Xは、独立して、酸素又は硫黄であり、
置換基R1は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
であり、
置換基R2/R3は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル
であり、
置換基R4は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
(iii)非置換もしくは置換のC3〜C8−シクロアルキル、
(iv)非置換もしくは置換のピペリジル、
(v)非置換もしくは置換のフェニル、ナフチル、
(vi)非置換もしくは置換のピリジル、イソキサゾリル、チオフェニル、
(vii)非置換もしくは置換のベンジル
であり、
置換基R5、R7、R8は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル
であり、かつ
置換基R6は、
(i)非置換もしくは置換のフェニルであり、
かつ前記置換基は、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロアリール、NH−SO2−アルキル、NH−SO2−アリール、NH−SO2−ヘテロアリール、NH−CO−NH−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロアリール、NH−C(O)O−アルキル、NH−C(O)O−アリール、NH−C(O)O−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、OH、OCF3、O−アルキル、O−アリール、O−CO−アルキル、O−CO−アリール、O−CO−ヘテロアリール、O−C(O)O−アルキル、O−C(O)O−アリール、O−C(O)O−ヘテロアリール、O−CO−NH−アルキル、O−CO−N(アルキル)2、O−CO−NH−アリール、O−CO−NH−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、アルキル−P(O)(OH)2CHO、CO2H、C(O)O−アルキル、C(O)O−アリール、C(O)O−ヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、SO3H、SO2−NH2、SO2−NH−アルキル、SO2−NH−アリール、SO2−NH−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記基"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"及び"ヘテロアリール"はまた置換されていてもよい、請求項1に記載のキノキサリン誘導体。 - 一般式Iで示され、その式中、
置換基Xは、独立して、酸素又は硫黄であり、
R1は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
(iii)シアノ、
(iv)ハロゲン
であり、
R2/R3は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル
であり、
R4は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC1〜C12−アルキル、
(iii)非置換もしくは置換のシクロアルキル、
(iv)非置換もしくは置換のヘテロシクリル、
(v)非置換もしくは置換のアリール、
(vi)非置換もしくは置換のヘテロアリール、
(vii)非置換もしくは置換のアルキルアリール、
(viii)非置換もしくは置換のアルキルヘテロアリール
であり、
R5、R7、R8は、独立して、
(i)水素、
(ii)非置換もしくは置換のC 1 〜C 12 −アルキル
であり、
前記置換基は、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、N(アルキル)2、NH−CO−アルキル、NH−CO−アリール、NH−CO−ヘテロアリール、NH−SO2−アルキル、NH−SO2−アリール、NH−SO2−ヘテロアリール、NH−CO−NH−アルキル、NH−CO−NH−アリール、NH−CO−NH−ヘテロアリール、NH−C(O)O−アルキル、NH−C(O)O−アリール、NH−C(O)O−ヘテロアリール、NO2、SH、S−アルキル、OH、OCF3、O−アルキル、O−アリール、O−CO−アルキル、O−CO−アリール、O−CO−ヘテロアリール、O−C(O)O−アルキル、O−C(O)O−アリール、O−C(O)O−ヘテロアリール、O−CO−NH−アルキル、O−CO−N(アルキル)2、O−CO−NH−アリール、O−CO−NH−ヘテロアリール、OSO3H、OSO2−アルキル、OSO2−アリール、OSO2−ヘテロアリール、OP(O)(OH)2、アルキル−P(O)(OH)2CHO、CO2H、C(O)O−アルキル、C(O)O−アリール、C(O)O−ヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アリール、CO−ヘテロアリール、SO3H、SO2−NH2、SO2−NH−アルキル、SO2−NH−アリール、SO2−NH−ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記基"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"及び"ヘテロアリール"はまた置換されていてもよく、かつ
R6は、独立して、
(i)非置換もしくは置換のアリール、
(ii)非置換もしくは置換のヘテロアリール
であり、その際、前記置換基は、ハロゲン、C1〜C12−アルキル、ヒドロキシル、C1〜C12−アルコキシからなる群から選択される、請求項1に記載のキノキサリン誘導体。 - 請求項1から3までのいずれか1項に記載の一般式Iのキノキサリン誘導体であって:
1−シクロペンチル−3−[7−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)キノキサリン−2−イル]尿素(化合物1)
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の薬理学的に有効な量を含む医薬組成物。
- 少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 更に、製剤学的に認容性の担体及び/又は助剤を含む、請求項5又は6に記載の医薬組成物。
- 更なる薬理学的に有効な物質が、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タリドミド、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2′,2′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテレ、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ダカルバジン(DTIC)、ヘルセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリーベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、アクチノマイシンD、スニチニブ(ステント)からなる群から選択される、請求項5から7までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- 腫瘍疾患の治療のための医薬品の製造のための、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 活性化合物耐性の腫瘍疾患の治療のための医薬品の製造のための、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物の使用及び請求項10に記載の使用。
- 転移性癌腫の治療のための医薬品の製造のための、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物の使用及び請求項10に記載の使用。
- 更に、医薬品が、少なくとも1種の更なる薬理学的に有効な物質を含む、請求項10から12までのいずれか1項に記載の使用。
- 更なる薬理学的に有効な物質が、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タリドミド、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2′,2′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテレ、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ダカルバジン(DTIC)、ヘルセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリーベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、アクチノマイシンD、スニチニブ(ステント)からなる群から選択される、請求項13に記載の使用。
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載の少なくとも1種のキノキサリン誘導体を含む、腫瘍疾患を治療するための医薬品。
- キノキサリン誘導体と組み合わせて、少なくとも1種の更なる製剤学的に有効な化合物及び/又は製剤学的に認容性の担体及び/又は助剤を含む、請求項15に記載の医薬品。
- 請求項1から3までのいずれか1項に記載の1種以上のキノキサリン誘導体を加工して医薬品調剤とするか、又は認容性の担体及び/又は助剤を用いて製剤学的に有用な形態に変換することを特徴とする、請求項15又は16に記載の医薬品の製造方法。
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