JP2007512331A - 過剰増殖性疾患および血管新生に関連した病気の治療に有用なインドリル−チエノ’3,4−b!ピラジン−3−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の化合物
本発明の1つの態様は式I
R1は、H, FおよびClから選択され、
R2は、H, OH, CN、ハロ, C(O)R5,チエニル,ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、各々が場合によりOH、ハロおよび場合により(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシから選択される2個以下の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル, (C2-C6)アルケニルおよび(C2-C6)アルキニル,場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ピロリジニル、
R3 は、H, ハロ, (C1-C3)アルキルおよび (C1-C3)アルコキシから選択され、
R4 は、H, FおよびClから選択され、
R5 は、OH, NHR6、N[(C1-C3)アルキル]R7(ここで、前記アルキルは場合により (C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから選択される1個以下の置換基で置換されていてもよい),N[(C1-C3)アルキル]2(ここで、各アルキルは場合によりCN, OH, (C1-C3)アルコキシ、N[(C1-C3)アルキル]2, ピリジル, フェニル, S(O)2(C1-C3)アルキル, テトラヒドロフリル,S(O)2-フェニル, (C3-C6)シクロアルキルおよび場合により (C1-C3)アルキルで置換されていてもよいフリルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよい)、N[(C3-C6)シクロアルキル](C1-C3)アルキル(ここで、前記アルキルは (C1-C3)アルコキシ, OH, CN, N[(C1-C4)アルキル]2, S(O)2-フェニル, S(O)2(C1-C3)アルキル,フェニル,フリル,テトラヒドロフリル, (C5-C6)シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されている),場合によりN[(C1-C3)アルキル]2, C(O)(C1-C3)アルキル,ピロリジニル,S(O)2(C1-C3)アルキル, S(O)2-フェニル,
R6 は、H,場合により OH, ハロ, (C1-C4)アルコキシ, NHC(O)(C1-C3)アルキル,S-(C1-C3)アルキル,ベンズイミダゾリル、チエニル,
R7 は、 (C1-C3)アルコキシ,ピロリジニル,テトラヒドロピラニル,場合により (C1-C4)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により (C1-C4)アルキルおよび (C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピラニル、場合により (C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピペリジニルおよび場合により (C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)アルキルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、そして
X は、O, S, CH2 および NHから選択されるが、但し
R1 が Fまたは Clの時には R4 が Hであるべきでありかつ R4 がFまたはClの時にはR1 がHであるべきであることを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩である。
R2 は、インドリル部分の5位もしくは6位のいずれかの原子の所で中心分子のインドリル部分と結合している。
R3 は、インドリル部分の5位もしくは6位の原子の中でR2基が占めていない位置の所で中心分子と結合している。即ちR2 がインドリル部分の5位の原子と結合している時にはR3 はインドリル部分の6位の原子と結合しておりそしてその逆も当てはまる。
本発明で用いる化合物の製造は、一般に、本技術分野で公知の標準的技術、それに類似した公知方法および/または本明細書に記述する方法を用い、商業的に入手可能であるか或は常規の通常の化学的方法または本明細書に記述する合成に従って製造可能である出発材料を用いて実施可能である。
以下に示す省略形を用いる時、本開示全体に渡ってそれらは下記の意味を有する:
R2 が場合により置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルである式(IIIb)で表されるビアリールインドール化合物の製造はスキーム3に示すようにして実施可能である。パラジウムを触媒として用いて式(IIb)で表されるインドールホウ素酸と場合により置換されていてもよいフェニルもしくはピリジルブロマイドの間のクロスカップリングを実施することで式(IIc)で表されるインドールを生じさせる。(IIc)のインドールの窒素の所に保護を受けさせることで式(IIIb)で表されるビアリール中間体を生じさせる。
J & W DB-5カラム (0.25 uMの被膜; 30 m x 0.25 mm)が用いられているHewlett Packard 5890ガスクロが備わっているHewlett Packard 5989A質量分析装置を用いて電子衝撃質量スペクトル (EI-MS)を得た。イオン源を250℃に維持しそしてスペクトルを1走査当たり2秒で50-800 amuに及んで走査した。高圧液クロ−エレクトロスプレー質量スペクトル (LC-MS)を下記のいずれかを用いて得た:
(A) 4つ1組のポンプ、可変波長検出器(254nmに設定)、YMC pro C-18 カラム (2 x 23 mm, 120A)およびエレクトロスプレーイオン化によるFinnigan LCQ イオントラップ質量分析装置が備わっているHewlett-Packard 1100 HPLC。源の中のイオンの数に応じて変わるイオン時間を用いてスペクトルを120-1200 amuに及んで走査した。溶離剤は下記であった A:TFAが0.02%の水中2%のアセトニトリル、およびB:TFAが0.018%のアセトニトリル中2%の水。1.0mL/分の流量でBが10%から95%にまで3.5分かけて至らせることに加えて初期保持時間を0.5分にしそしてBが95%の時の最終的保持時間を0.5分にする勾配溶離を用いた。全実施時間を6.5分間にした。
または
(B) 2個のGilson 306ポンプ,Gilson 215 オートサンプラー, Gilson ダイオードアレイ検出器, YMC Pro C-18 カラム (2 x 23mm, 120 A)およびZ−スプレーエレクトロスプレーイオン化による Micromass LCZ 単一四重極質量分析計が備わっているGilson HPLC装置。スペクトルを1.5秒間に渡って120-800 amuに及んで走査した。また、ELSD (Evaporative Light Scattering Detector)データもアナログチャンネルとして取得した。溶離剤は下記であった A:TFAが0.02%の水中2%のアセトニトリル、およびB:TFAが0.018%のアセトニトリル中2%の水。1.5mL/分の流量でBが10%から95%にまで3.5分かけて至らせることに加えて初期保持時間を0.5分にしそしてBが95%の時の最終的保持時間を0.5分にする勾配溶離を用いた。全実施時間を4.8分間にした。カラムの切り替えおよび再生を行う目的で追加的切り替えバブルを用いた。
段階2. (5−シアノ−1H−インドール−2−イル)(オキソ)酢酸メチルの製造
段階3. 2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−2−イル)−1H−インドール−5−カルボニトリルの製造
段階2. 5−(3−ブロモプロポキシ)−1H−インドール−1−カルボン酸t−ブチルの製造
段階3. 5−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−1H−インドール−1−カルボン酸t−ブチルの製造
段階4. 2−[メトキシ(オキソ)アセチル]−5−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−1H−インドール−1−カルボン酸t−ブチルの製造
段階2. 5−(4−シアノフェニル)−1H−インドール−1−カルボン酸t−ブチルの製造
段階2. 1−(メチルスルホニル)ピペラジンの製造
段階2. N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1H−インドール−5−アミン
段階3. 5−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−1H−インドール−1−カルボン酸t−ブチルの製造
段階4. 5−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−[メトキシ(オキソ)アセチル]−1H−インドール−1−カルボン酸t−ブチルの製造
本発明の化合物を適切に調合した薬剤組成物の状態で用いて所望の薬学的効果を必要としている患者にそれを投与することでその効果をカップリングすることができる。本発明の目的で、患者は個々の状態または病気の治療(予防的治療を包含)を必要としている哺乳動物(ヒトを包含)である。従って、本発明は、薬学的に受け入れられる担体と薬学的に有効な量の本発明の化合物またはこれの塩もしくはエステルで構成させた薬剤組成物を包含する。薬学的に受け入れられる担体は、この担体に起因する何らかの副作用が本活性材料が示す有益な効果を無効にすることがないように、比較的無毒でありかつ本活性材料が有効な活性を示す濃度に準じた濃度で患者に有害ではない担体のいずれかである。ある化合物の薬学的に有効な量は、治療すべき個々の状態にある結果をもたらすか或はある影響を及ぼす量である。本発明の化合物を本技術分野で良く知られている薬学的に受け入れられる担体と一緒に投与する時、有効な通常の単位投薬形態物のいずれかを用いて投与してもよく、そのような単位投薬形態物には、例えば経口、非経口、局所、鼻、眼、耳、舌下、直腸、膣など経由の瞬時、徐放および好機放出製剤が含まれる。
酸性化剤(例えばこれらに限定するものでないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などが含まれる)、
アルカリ化剤(例えばこれらに限定するものでないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどが含まれる)、
吸着剤(例えばこれらに限定するものでないが粉末にしたセルロースおよび活性炭が含まれる)、
エーロゾル噴射剤(例えばこれらに限定するものでないが二酸化炭素、CCl2F2、F2CClC−CClF2およびCClF3が含まれる)、
空気追い出し剤(例えばこれらに限定するものでないが窒素およびアルゴンが含まれる)、
抗菌カビ性防腐剤(例えばこれらに限定するものでないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる)、
抗菌性防腐剤(例えばこれらに限定するものでないがベンザルコニウムクロライド、ベンズエトニウムクロライド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロライド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれる)、
抗酸化剤(例えばこれらに限定するものでないがアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる)、
結合用材料(例えばこれらに限定するものでないがブロック共重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエン共重合体が含まれる)、
緩衝剤(例えばこれらに限定するものでないがメタ燐酸カリウム、燐酸ジカリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水化物が含まれる)、
担持剤(例えばこれらに限定するものでないがアカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、胡麻油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が含まれる)、
キレート剤(例えばこれらに限定するものでないがエデト酸ジナトリウムおよびエデト酸が含まれる)、
着色剤(例えばこれらに限定するものでないがFD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび酸化鉄レッドが含まれる)、
清澄剤(例えばこれらに限定するものでないがベントナイトが含まれる)、
乳化剤(例えばこれらに限定するものでないがアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートが含まれる)、
カプセル封じ剤(例えばこれらに限定するものでないがゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれる)、
風味剤(例えばこれらに限定するものでないがアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが含まれる)、
湿潤剤(例えばこれらに限定するものでないがグリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれる)、
ゲル化剤(例えばこれらに限定するものでないが鉱油およびグリセリンが含まれる)、
油(例えばこれらに限定するものでないがラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、胡麻油および植物油が含まれる)、
軟膏基材(例えばこれらに限定するものでないがラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が含まれる)、
浸透増強剤(経皮送達)(例えばこれらに限定するものでないがモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が含まれる)、
可塑剤(例えばこれらに限定するものでないがフタル酸ジエチルおよびグリセロールが含まれる)、
溶媒(例えばこれらに限定するものでないがエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用無菌水および洗浄用無菌水が含まれる)、
硬化剤(例えばこれらに限定するものでないがセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が含まれる)、
座薬基材[例えばこれらに限定するものでないがココアバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が含まれる]、
界面活性剤(例えばこれらに限定するものでないがベンザルコニウムクロライド、ノノキシノール10、オクストキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが含まれる)、
懸濁剤[例えばこれらに限定するものでないが寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム(veegum)が含まれる]、
甘味剤(例えばこれらに限定するものでないがアスパルタム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが含まれる)、
錠剤抗粘着剤(例えばこれらに限定するものでないがステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれる)、
錠剤結合剤(例えばこれらに限定するものでないがアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、架橋していないポリビニルピロリドンおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉が含まれる)、
錠剤およびカプセル用希釈剤(例えばこれらに限定するものでないが二塩基性燐酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、沈澱炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉が含まれる)、
錠剤被覆剤(例えばこれらに限定するものでないが液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが含まれる)、
錠剤直接圧縮用賦形剤(例えばこれらに限定するものでないが二塩基性燐酸カルシウムが含まれる)、
錠剤崩壊剤(例えばこれらに限定するものでないがアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋したポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび澱粉が含まれる)、
錠剤流動促進剤(例えばこれらに限定するものでないがコロイド状シリカ、トウモロコシ澱粉およびタルクが含まれる)、
錠剤用滑剤(例えばこれらに限定するものでないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が含まれる)、
錠剤/カプセル不透明化剤(例えばこれらに限定するものでないが二酸化チタンが含まれる)、
錠剤研磨剤(例えばこれらに限定するものでないがカルナウバ蝋および白蝋が含まれる)、
増粘剤(例えばこれらに限定するものでないが蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれる)、
張性剤(例えばこれらに限定するものでないがデキストロースおよび塩化ナトリウムが含まれる)、
粘度向上剤(例えばこれらに限定するものでないがアルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが含まれる)、および
湿潤剤(例えばこれらに限定するものでないがヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが含まれる)。
無菌IV溶液:
注射可能な無菌水を用いて本発明の所望化合物が5mg/ml入っている溶液を生じさせ、必要ならばpHを調整する。投与に適するように前記溶液を無菌の5%デキストロースで1−2mg/mlになるまで希釈した後、IV輸液として60分かけて投与する。
IV投与用凍結乾燥粉末:
(i)本発明の所望化合物を凍結乾燥粉末として100−1000mg、(ii)クエン酸ナトリウムを32−327mg/mLおよび(iii)デキストラン40を300−3000mg用いて無菌製剤を調製することができる。この配合物を無菌の注射可能食塩水または5%デキストロースで濃度が10から20mg/mLになるように再構成させた後、それを更に食塩水または5%のデキストロースで0.2−0.4mg/mLになるように希釈し、そしてそれをIVボラスまたはIV注入のいずれかで15−60分間投与する。
筋肉内注射の目的で下記の溶液または懸濁液を調製することができる:
水に不溶な本発明の所望化合物 50mg/mL
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 5mg/mL
TWEEN 80 4mg/mL
塩化ナトリウム 9mg/mL
ベンジルアルコール 9mg/mL。
硬質ゼラチン製の標準的ツーピースカプセルの各々に粉末状にした活性材料を100mg、ラクトースを150mg、セルロースを50mgおよびステアリン酸マグネシウムを6mg充填することで、多数の単位カプセルを調製する。
活性材料を消化性油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油などに入れることで生じさせた混合物を調製した後、容量型ポンプを用いて溶融状態のゼラチンの中に注入することで、活性材料が100mg入っている軟質ゼラチン製カプセルを生じさせる。これらのカプセルを洗浄した後、乾燥させる。活性材料をポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールの混合物に溶解させることで水混和性薬剤混合物を生じさせることができる。
通常手順を用いて投薬単位が100mgの活性材料、0.2mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgの澱粉および98.8mgのラクトースになるように多数の錠剤を調製する。味を向上させ、エレガンスを改善しかつ吸収を安定にするか或は遅らせる目的で適切な水性および非水性被膜を付着させてもよい。
これらは通常方法および新規な方法で作られた固体状経口投薬形態である。これらの単位を水無しに経口で服用すると直ちに溶解して薬剤が送出される。本活性材料を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの如き材料が入っている液体の中に混合する。そのような液体を凍結乾燥および固体状態抽出技術で固化させて固体状錠剤またはカプセルにする。この薬剤化合物を粘弾性および熱弾性糖および重合体または沸騰性成分と一緒に圧縮することで、水を用いる必要のない瞬時放出を意図する多孔質マトリックスを生じさせることができる。
本発明は、また、本明細書に記述する化合物または組成物を哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療または予防する目的または前記治療または予防用の薬剤を製造する時に用いる方法にも関する。この方法は、それを必要としている患者(または哺乳動物)(ヒトを包含)に本発明の化合物、これの薬学的に受け入れられる塩もしくはエステルまたは組成物を前記疾患の治療または予防に有効な量で投与することを含んで成る。
抗増殖活性の測定を下記の如く評価することができる。ヒト腫瘍細胞株、例えばHCT−116などの培養をそれの供給業者(CCL−247、American Type Culture Collection、Manassas、VA、米国)などが推奨する条件下で実施する。検定用プレートを調製する目的で、細胞を培養皿から単一の細胞懸濁液として取り出した後、96穴プレートを用いて穴1個当たり5000個の細胞になるように平板培養した。この上に示した式1で例示される試験化合物を100%ジメチルスルホキサイドに濃度が10ミリモル/Lになるように溶解させた後、培養培地中の最終的ジメチルスルホキサイド濃度が0.25%を超えない適切な濃度になるように希釈した。細胞を平板培養した翌日に試験化合物を培養培地に適切な希釈度になるように加えた後、その細胞と試験化合物をこれらが一緒に接触した状態で通常の細胞培養条件下に72時間維持した。CellTiter−Glo検定キットを用い、これの製造業者(Promega、Madison、WI、米国)が提供する説明書を用いて、阻害活性を測定した。式:阻害%=(試験化合物を用いた時の値/試験化合物を用いない時の値)x100を用いて増殖阻害%を計算した。
キセノグラフ腫瘍モデル研究:
0日目にメスのNcrヌードマウス[Taconic Laboratories、NY]に5x106個のMDA−MB−231乳腫瘍細胞(NCI、MD)を皮下接種した。腫瘍の大きさが約75から150mm3に到達した時点で腫瘍を持つ動物を1グループ当たり10匹のマウスになるように数グループに無作為に分けて、それらに媒体または試験化合物のいずれかによる処置を受けさせた。あらゆる試験化合物をPEG 400:エタノール:50mMのメタンスルホン酸(40:10:50、体積/体積/体積)媒体に入れて調合した後、14日間経口投与した。投与体積を体重10kg当たり0.1mLまたは10mL/kgの試験品にした。この試験過程中、2日または3日毎に電子キャリパを用いて各腫瘍の長さと幅を測定し、そして式:[長さ(mm)x幅(mm)2]/2を基にして各測定時間点毎に腫瘍の大きさを計算した。また、同じ時に動物の体重も記録した。あらゆる動物を化合物を投与してから毎日臨床兆候に関して観察した。処置期間が終了した時点で対照動物および試験化合物で処置した動物の両方から腫瘍を切除して、10%緩衝ホルマリンに入れて固定した後、パラフィンに埋め込んだ。免疫組織化学用の組織断片を調製し、抗−CD31抗体(sc−1506、Santa Cruz、CA)を用いて染色した後、ABCキット(Vector、Burlingame、CA)をこれの製造業者の説明書に従って用いることで現像した。ImagePro Plus(Media Cybernetics、Silver Spring、MD)ソフトウエアを用いて断片の画像からCD31染色の量を未処置腫瘍を基準にした全面積のパーセントとして決定した。
Claims (3)
- 式I
R1は、H, FおよびClから選択され、
R2は、H, OH, CN、ハロ, C(O)R5,チエニル,ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、各々が場合によりOH、ハロおよび場合により(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシから選択される2個以下の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル, (C2-C6)アルケニルおよび(C2-C6)アルキニル,場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ピロリジニル、
R3 は、H, ハロ, (C1-C3)アルキルおよび (C1-C3)アルコキシから選択され、
R4 は、H, FおよびClから選択され、
R5 は、OH, NHR6、N[(C1-C3)アルキル]R7(ここで、前記アルキルは場合により (C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから選択される1個以下の置換基で置換されていてもよい),N[(C1-C3)アルキル]2(ここで、各アルキルは場合によりCN, OH, (C1-C3)アルコキシ、N[(C1-C3)アルキル]2, ピリジル, フェニル, S(O)2(C1-C3)アルキル, テトラヒドロフリル,S(O)2-フェニル, (C3-C6)シクロアルキルおよび場合により (C1-C3)アルキルで置換されていてもよいフリルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよい)、N[(C3-C6)シクロアルキル](C1-C3)アルキル(ここで、前記アルキルは (C1-C3)アルコキシ, OH, CN, N[(C1-C4)アルキル]2, S(O)2-フェニル, S(O)2(C1-C3)アルキル,フェニル,フリル,テトラヒドロフリル, (C5-C6)シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されている),場合によりN[(C1-C3)アルキル]2, C(O)(C1-C3)アルキル,ピロリジニル,S(O)2(C1-C3)アルキル, S(O)2-フェニル,
R6 は、H,場合により OH, ハロ, (C1-C4)アルコキシ, NHC(O)(C1-C3)アルキル,S-(C1-C3)アルキル,ベンズイミダゾリル、チエニル,
R7 は、 (C1-C3)アルコキシ,ピロリジニル,テトラヒドロピラニル,場合により (C1-C4)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により (C1-C4)アルキルおよび (C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピラニル、場合により (C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピペリジニルおよび場合により (C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)アルキルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、そして
X は、O, S, CH2 および NHから選択されるが、但し
R1 が Fまたは Clの時には R4 が Hであるべきでありかつ R4 がFまたはClの時にはR1 がHであるべきであることを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。 - 過剰増殖性疾患および血管新生に関連した疾患から選択される疾患の治療を必要としている哺乳動物におけるそれを治療する方法であって、前記哺乳動物に式I
R1は、H, FおよびClから選択され、
R2は、H, OH, CN、ハロ, C(O)R5,チエニル,ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、各々が場合によりOH、ハロおよび場合により(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシから選択される2個以下の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル, (C2-C6)アルケニルおよび(C2-C6)アルキニル,場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ピロリジニル、
R3 は、H, ハロ, (C1-C3)アルキルおよび (C1-C3)アルコキシから選択され、
R4 は、H, FおよびClから選択され、
R5 は、OH, NHR6、N[(C1-C3)アルキル]R7(ここで、前記アルキルは場合により (C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから選択される1個以下の置換基で置換されていてもよい),N[(C1-C3)アルキル]2(ここで、各アルキルは場合によりCN, OH, (C1-C3)アルコキシ、N[(C1-C3)アルキル]2, ピリジル, フェニル, S(O)2(C1-C3)アルキル, テトラヒドロフリル,S(O)2-フェニル, (C3-C6)シクロアルキルおよび場合により (C1-C3)アルキルで置換されていてもよいフリルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよい)、N[(C3-C6)シクロアルキル](C1-C3)アルキル(ここで、前記アルキルは (C1-C3)アルコキシ, OH, CN, N[(C1-C4)アルキル]2, S(O)2-フェニル, S(O)2(C1-C3)アルキル,フェニル,フリル,テトラヒドロフリル, (C5-C6)シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されている),場合によりN[(C1-C3)アルキル]2, C(O)(C1-C3)アルキル,ピロリジニル,S(O)2(C1-C3)アルキル, S(O)2-フェニル,
R6 は、H,場合により OH, ハロ, (C1-C4)アルコキシ, NHC(O)(C1-C3)アルキル,S-(C1-C3)アルキル,ベンズイミダゾリル、チエニル,
R7 は、 (C1-C3)アルコキシ,ピロリジニル,テトラヒドロピラニル,場合により (C1-C4)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により (C1-C4)アルキルおよび (C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピラニル、場合により (C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピペリジニルおよび場合により (C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)アルキルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、そして
X は、O, S, CH2 および NHから選択されるが、但し
R1 が Fまたは Clの時には R4 が Hであるべきでありかつ R4 がFまたはClの時にはR1 がHであるべきであることを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を有効量で投与することを含んで成る方法。 - 担体と式I
R1は、H, FおよびClから選択され、
R2は、H, OH, CN、ハロ, C(O)R5,チエニル,ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、各々が場合によりOH、ハロおよび場合により(C1-C3)アルコキシで置換されていてもよい(C1-C3)アルコキシから選択される2個以下の置換基で置換されていてもよい(C1-C3)アルキル, (C2-C6)アルケニルおよび(C2-C6)アルキニル,場合により(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシ、ピロリジニル、
R3 は、H, ハロ, (C1-C3)アルキルおよび (C1-C3)アルコキシから選択され、
R4 は、H, FおよびClから選択され、
R5 は、OH, NHR6、N[(C1-C3)アルキル]R7(ここで、前記アルキルは場合により (C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから選択される1個以下の置換基で置換されていてもよい),N[(C1-C3)アルキル]2(ここで、各アルキルは場合によりCN, OH, (C1-C3)アルコキシ、N[(C1-C3)アルキル]2, ピリジル, フェニル, S(O)2(C1-C3)アルキル, テトラヒドロフリル,S(O)2-フェニル, (C3-C6)シクロアルキルおよび場合により (C1-C3)アルキルで置換されていてもよいフリルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよい)、N[(C3-C6)シクロアルキル](C1-C3)アルキル(ここで、前記アルキルは (C1-C3)アルコキシ, OH, CN, N[(C1-C4)アルキル]2, S(O)2-フェニル, S(O)2(C1-C3)アルキル,フェニル,フリル,テトラヒドロフリル, (C5-C6)シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されている),場合によりN[(C1-C3)アルキル]2, C(O)(C1-C3)アルキル,ピロリジニル,S(O)2(C1-C3)アルキル, S(O)2-フェニル,
R6 は、H,場合により OH, ハロ, (C1-C4)アルコキシ, NHC(O)(C1-C3)アルキル,S-(C1-C3)アルキル,ベンズイミダゾリル、チエニル,
R7 は、 (C1-C3)アルコキシ,ピロリジニル,テトラヒドロピラニル,場合により (C1-C4)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により (C1-C4)アルキルおよび (C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピラニル、場合により (C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいピペリジニルおよび場合により (C1-C3)アルコキシおよび(C1-C3)アルキルから独立して選択される2個以下の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、そして
X は、O, S, CH2 および NHから選択されるが、但し
R1 が Fまたは Clの時には R4 が Hであるべきでありかつ R4 がFまたはClの時にはR1 がHであるべきであることを条件とする]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を含んで成る組成物。
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-
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- 2004-11-04 WO PCT/US2004/037208 patent/WO2005051957A1/en not_active Application Discontinuation
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WO1999042463A1 (en) * | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists |
WO1999046260A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
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