JP2010540455A - オーロラキナーゼの阻害による癌の治療に有用なピロロトリアジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年9月25日出願の米国仮特許出願第60/995,147号の利益を主張するものであり、この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
本発明は、新規化合物およびその調製のための方法、前記化合物を投与する工程を含む疾患、特に癌の治療方法、および疾患、特に癌の治療または予防のための医薬組成物の作製方法に関する。
式中:
R1は、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキル−CF3、−(C3−C6)シクロアルキル、または−(C2−C4)アルキル−NR5R6であり;
R2は、水素または−(C1−C4)アルキルであり;
R3はハロゲンであり;
R4は、−(C1−C4)アルキル、または、1つ以上のヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、もしくはシクロアルキル基で置換されていてもよく;
R5およびR6は同じでも異なっていてもよく、独立して、水素、メチル、エチルであり、または、R5およびR6は、これらに結合する窒素と共にピロリジン環を形成してもよい。
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−エチル−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−イソブチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−シクロプロピル5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−エチル−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−{[(6−エチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(4−{[(6−エチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−エチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−シクロプロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−エチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
のIUPAC名をもつ化合物、またはその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を提供する。
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドジメタンスルホン酸塩;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド塩酸塩;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドジ[(2Z)−ブタ−2−エンジオ酸塩];
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(2E)−ブタ−2−エンジオ酸塩(2:1);
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド臭化水素酸塩;
4−アミノ−5−(4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドシュウ酸塩;または
4−アミノ−5−(4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドビスベンゼンスルホン酸塩;
のIUPAC名をもつ塩を提供する。
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲において用いられる技術的表現に適用される。
本発明の実施形態で用いられる化合物の調製に利用される特定のプロセスは、所望の特定化合物による。特定置換基の選択などのかかる要因は、本発明の特定化合物の調製で従うべき経路において役割を果たす。これらの要因は、当業者によって容易に認識される。
J.March.Advanced Organic Chemistry,4th ed.;John Wiley:New York(1992)
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F.A.Carey;R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry,2nd ed.;Plenum Press:New York(1984)
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A.R.Katritzky;C.W.Rees Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry,Pergamon Press:Oxford,UK(1984)
A.R.Katritzky;C.W.Rees;E.F.V.Scriven,Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry II;Pergamon Press:Oxford,UK(1996)
C Hansch;P.G.Sammes;J.B.Taylor,Eds.Comprehensive Medicinal Chemistry.Pergamon Press:Oxford,UK(1990)。
本発明は、本発明の1つ以上の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することで所望の薬理作用を達成することができる。本発明の目的において、患者は、特定の疾患または疾病の治療を必要とする哺乳類(例:ヒト)である。従って、本発明は、医薬的に許容される担体と、薬学的に有効量の化合物またはその塩とを含む医薬組成物を含む。医薬的に許容される担体は、担体に起因するあらゆる副作用が活性成分の有益な効果を損なうことはないよう、活性成分の効果的な活性と整合性のある濃度で患者に対して比較的非毒性かつ無害である担体が好ましい。化合物の薬学的に有効な量は、治療する特定の症状に結果をもたらす、もしくは、該症状に影響を及ぼす量が好ましい。本発明の化合物は、任意の効果的な従来の単位投与形態物を用いて当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と共に投与することができ、例えば、即時型、徐放型、および持続放出型の製剤を、経口、非経口、局所、鼻腔、眼科的、光学的(optically)、舌下、直腸、または膣に投与する。
酸性化剤(例としては、限定的ではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる);
アルカリ化剤(例としては、限定的ではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
吸着剤(例としては、限定的ではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
エアゾール噴射剤(例としては、限定的ではないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる);
空気置換剤(例としては、限定的ではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
抗真菌性防腐剤(例としては、限定的ではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
抗微生物性防腐剤(例としては、限定的ではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
酸化防止剤(例としては、限定的ではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる);
結合剤(例としては、限定的ではないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる);
緩衝剤(例としては、限定的ではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる);
運搬剤(carrying agents)(例としては、限定的ではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が挙げられる);
キレート剤(例としては、限定的ではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる);
着色剤(例としては、限定的ではないが、FD&C赤色3号、FD&C赤色20号、FD&C黄色6号、FD&C青色2号、D&C緑色5号、D&C橙色5号、D&C赤色8号、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる);
清澄剤(例としては、限定的ではないが、ベントナイトが挙げられる);
乳化剤(例としては、限定的ではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン50ステアレートが挙げられる);
封入剤(encapsulating agents)(例としては、限定的ではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる);
香味料(例としては、限定的ではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる);
湿潤剤(例としては、限定的ではないが、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
磨砕剤(levigating agents)(例としては、限定的ではないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる);
油(例としては、限定的ではないが、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
軟膏ベース(例としては、限定的ではないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が挙げられる);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、限定的ではないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる);
可塑剤(例としては、限定的ではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセリンが挙げられる);
溶媒(例としては、限定的ではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる);
硬化剤(例としては、限定的ではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる);
座薬ベース(例としては、限定的ではないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられる);
界面活性剤(例としては、限定的ではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オキシトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられる);
沈殿防止剤(例としては、限定的ではないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられる);
甘味料(例としては、限定的ではないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる);
錠剤接着防止剤(例としては、限定的ではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
錠剤結合剤(例としては、限定的ではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化澱粉が挙げられる);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例としては、限定的ではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉が挙げられる);
錠剤コーティング剤(例としては、限定的ではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例としては、限定的ではないが、第二リン酸カルシウムが挙げられる);
錠剤崩壊剤(例としては、限定的ではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉および澱粉が挙げられる);
錠剤流動促進剤(例としては、限定的ではないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
錠剤潤滑剤(例としては、限定的ではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquants)(例としては、限定的ではないが、二酸化チタンが挙げられる);
錠剤研磨剤(例としては、限定的ではないが、カルナバ蝋および白蝋が挙げられる);
増粘剤(例としては、限定的ではないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる);
等張化剤(例としては、限定的ではないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる);
粘度増加剤(例としては、限定的ではないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる);ならびに
湿潤剤(例としては、限定的ではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられる)。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
本発明は、哺乳類の疾患、特に、過剰増殖性疾患を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用するための方法に関する。化合物を利用して、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害し、遮断し、減らし、減少させ、および/または、アポトーシスを生じさせることができる。本方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳類に、疾患を治療するのに有効な本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルのある量を投与することを含む。過剰増殖性疾患としては、限定的ではないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳腺、気管、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が挙げられる。それらの疾患としては、リンパ腫、肉腫および白血病も挙げられる。
細胞周期調節においてオーロラキナーゼが果たす基本的な役割に加えて、化学療法抵抗性における使用を調べることに関心が集まっている。例えば、卵巣癌において、化学療法抵抗性の再発は深刻な臨床的問題であり、二次治療は限定的な効果しかもたないため、薬剤耐性を逆転するオーロラキナーゼ操作の潜在的な臨床的役割は臨床的に有用であり得る。
過剰増殖性疾患および血管新生疾患の治療に有用な化合物を評価するための公知の標準の実験技術に基づいて、標準の毒性試験によって、哺乳類における上記で特定した状態の治療を決定するための標準の薬理学的アッセイによって、なおかつ、これらの結果を、それらの状態を治療するのに使用されている既知の医薬と比較することによって、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効投与量を容易に決定することができる。これらの状態の1つの治療において投与すべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物や投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢や性別、および治療する状態の性質や程度の考慮に従って、広い範囲で変動しうる。
本発明の化合物および組成物は、単独の医薬品として、あるいは、組み合わせが許容し得ない副作用を引き起こすものでない場合には、1つ以上の別の活性医薬品との組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明の化合物および組成物は、既知の抗過剰増殖性または他の適応を有する薬剤ならびに、それらの混合物や組み合わせと組み合わせることができる。
略語および頭字語
当該技術分野において通常の技量の有機化学者により利用される略語の包括的リストは、The ACS Style Guide(第3版)またはGuidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに記載されている。前記リストに含まれる略語および当該技術分野における通常の技量の有機化学者により利用される全ての略語は、引用することにより本明細書に組み込まれる。本発明の目的のために、化学元素は元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986−87に従って同定される。
atm 雰囲気
br s 広幅一重項
C 摂氏
Celite 珪藻土濾過剤(Celite Corp社製)
d 二重項
dd 二重項の二重項
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMF−DMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
ES−MS エレクトロスプレイ質量分析
g グラム
h 時間(単数または複数)
1H NMR 陽子核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
J カップリング定数(NMR分光法)
L リットル
M mol L−1(モル)
m 多重項
MHz メガヘルツ
min 分(単数または複数)
ml ミリリットル
mM マイクロモル
mol モル
MS 質量スペクトル、質量分析
m/z 質量電荷比
N 等量L−1(正規)
NMR 核磁気共鳴(Nuclear Magnetic Resonance)
pH 水素イオン濃度の負の対数
q 四重項
RT 滞留時間 (HPLC)
rt 室温
s 一重項
t 三重項
THF テトラヒドロフラン
NMRスペクトルは各化合物について取得し、示された構造と一致していた。
電子衝撃質量スペクトル(EI−MS)は、J&WHP−5カラム(0.25μMコーティング;30m×0.25mm)を有するヒューレットパッカード6890ガスクロマトグラフを備えたヒューレットパッカード5973質量分析計により得られた。イオン源は250℃で維持し、スペクトルはスキャン当たり0.34秒で50〜550amuから走査した。
特に指定のない限り、全ての滞留時間は、LC/MSから得られ、分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィーエレクトロスプレイイオン化質量分析(LC/MS)は、以下のいずれかを用いて得られた:
クォータナリポンプ、254nmに設定した可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム(2.1×30mm、3.5μm)、Gilsonオートサンプラー、およびエレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LCQイオントラップ質量分析計を備えたヒュレット−パッカード1100HPLC。スペクトルは、ソースにおけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて120〜1200amuから走査した。溶離液は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリル、およびB:0.018%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。1.0mL/分の流速で3.5分にわたる10%〜95%Bの勾配溶出を0.5分の初期保持および0.5分の95%Bでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、6.5分であった。
Agilent1100HPLCシステム。Agilent1100HPLCシステムは、Agilent1100オートサンプラーと、クォータナリポンプと、254nmに設定した可変波長検出器とを備えていた。用いたHPLCカラムは、Waters Sunfire C−18カラム(2.1×30mm、3.5μm)であった。HPLC溶離液は、分けることなく、エレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LCQ DECAイオントラップ質量分析計に直接結合させた。スペクトルは、陽イオンモードを用いてソースのイオン数に従って可変イオン時間を用いて140〜1200amuから走査した。溶離液は、A:0.02%のTFAを有する水中2%のアセトニトリル、およびB:0.02%のTFAを有するアセトニトリル中2%の水であった。1.0mL/分の流速で3.0分にわたる10%〜95%Bの勾配溶出を1.0分の初期保持および1.0分の95%Bでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、7.0分であった。
Agilent1100HPLCシステム。Agilent1100HPLCシステムは、Agilent1100オートサンプラーと、クォータナリポンプと、ダイオードアレイとを備えていた。用いたHPLCカラムは、Waters Sunfire C18カラム(2.1×30mm、3.5μm)であった。HPLC溶離液は、1:4に分けて、エレクトロスプレーイオン化を有するFinnigan LTQイオントラップ質量分析計に直接結合させた。スペクトルは、陽または陰イオンモードを用いてソースのイオン数に従って可変イオン時間を用いて50〜800amuから走査した。溶離液は、A:0.1%のギ酸を有する水、およびB:0.1%のギ酸を有するアセトニトリルであった。1.0mL/分の流速で3.0分にわたる10%〜90%Bの勾配溶出を2.0分の初期保持および1.0分の95%Bでの最終保持とともに用いた。全実行時間は、8.0分であった。
調製用HPLCは、一般に、二つのGilson322ポンプ、Gilson215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出器、C−18カラム(例:YMC Pro20×150mm、120A)が備わったGilson HPLCシステムを用いて逆相モードで行った。0.1%TFA水溶液としての溶媒Aと、0.1%TFAのアセトニトリル溶液としての溶媒Bによる勾配溶出を用いた。溶液としてカラムに注入後、化合物は、通常、25mL/分の流速にて15分間かけて溶媒A中10〜90%溶媒Bのような混合溶媒勾配により溶出した。254nmまたは220nmのUVモニタリングにて所望の生成物を含む画分(単数または複数)を回収した。
標準のシリカゲル「フラッシュ・クロマトグラフィー」技術(例:Still,W.C.ら、J.Org.Chem.1978,43,2923−5)、または、Biotage FLASHシステムなどのシリカゲルカートリッジおよび装置を用いて、調製用中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を行った。実験的プロトコルに記載したように、種々の溶出溶媒を用いた。
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドジ[(2Z)−ブタ−2−エンジオ酸塩]の調製
追加の実験において、シュウ酸の量は、モノシュウ酸塩が単離された全ての場合において1〜10等量に変化させた。
本発明の化合物の有用性は、例えば、前述した、オーロラ1および2の生化学アッセイ、および、オーロラ1の自己リン酸化アッセイにおけるin vitro活性によって示すことができる。マウスのヒト腫瘍異種移植片モデルにおけるオーロラキナーゼ阻害と活性間の関連については確立されている(Harringtonら、Nature Medicine 2004,10(3),262)。さらに、ヒト腫瘍異種移植片モデルの活性が臨床の場において抗腫瘍活性と関連していることは、当該技術分野において十分に確立されている。例えば、タキソール(Silvestriniら、Stem Cells 1993,11(6),528−35)、タキソテール(Bisseryら、Anti Cancer Drugs 1995,6(3),339)およびトポイソメラーゼ阻害剤(Edelmanら、Cancer Chemother.Pharmacol.1996,37(5),385−93)の治療的有用性は、腫瘍異種移植片モデルのin vivo使用によって実証されている。
本発明による化合物を、下記の方法で、医薬組成物に変換し得る:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgの乳糖(一水和物)、50mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF、Ludwigshafen、Germanyから)、および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を水中のPVPの5%溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させた後、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。慣用の錠剤プレス機(錠剤型は上を参照)を用いてこの混合物を成形する。印加する成形力は、通常、15kNである。
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのロジゲル(FMC、Pennsylvania、USAからのキサンタンガム)、および99gの水。
本発明による化合物100mgの単回投与量は、10mLの経口懸濁剤によって提供される。
ロジゲルをエタノール中に懸濁させ、活性成分を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。ロジゲルの膨張が完了するまで約6時間攪拌を続ける。
Claims (19)
- 式(I)の化合物:
式中:
R1は、−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキル−CF3、−(C3−C6)シクロアルキル、または−(C2−C4)アルキル−NR5R6であり;
R2は、水素または−(C1−C4)アルキルであり;
R3は、ハロゲンであり;
R4は、−(C1−C4)アルキル、または、1つ以上のヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、もしくはシクロアルキル基で置換されていてもよく;
R5およびR6は同じでも異なっていてもよく、独立して、水素、メチル、エチルであり、または、R5およびR6は、これらに結合する窒素と共にピロリジン環を形成してもよい化合物。 - R1が、メチル、エチル、n−プロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、または2−(ジメチルアミノ)−エチルである請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である請求項1に記載の化合物。
- R3がフッ素または塩素である請求項1に記載の化合物。
- R4がメチルまたはエチルである請求項1に記載の化合物。
- R3がフッ素または塩素であり、R4がメチルまたはエチルである請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の塩である請求項1に記載の化合物。
- 前記塩が、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビス(ベンゼンスルホン酸塩)、重硫酸塩、酪酸塩、ビス(マレイン酸塩)、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、ビス(メタンスルホン酸塩)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、またはウンデカン酸塩である請求項7に記載の化合物。
- 前記塩が、ビス(メタンスルホン酸塩)、塩酸塩、ビス(マレイン酸塩)、ヘミフマル酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、またはビス(ベンゼンスルホン酸塩)である請求項8に記載の化合物。
- 4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−エチル−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−イソブチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−シクロプロピル−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−エチル−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−{[(6−エチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(4−{[(6−エチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}−3−フルオロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−エチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−シクロプロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
4−アミノ−5−(3−クロロ−4−{[(6−エチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド;
のIUPAC名をもつ化合物、またはその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体。 - 4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドジメタンスルホン酸塩;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド塩酸塩;
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドジ[(2Z)−ブタ−2−エンジオ酸塩];
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(2E)−ブタ−2−エンジオ酸塩(2:1);
4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド臭化水素酸塩;
4−アミノ−5−(4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドシュウ酸塩;または
4−アミノ−5−(4−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドビスベンゼンスルホン酸塩;
のIUPAC名をもつ塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその生理的に許容される塩もしくは立体異性体と、医薬的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 前記化合物が治療に有効な量で存在する請求項12に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの別の活性化合物をさらに含む請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記別の活性化合物が抗過剰増殖剤である請求項14に記載の医薬組成物。
- 容器と、請求項12に記載の医薬組成物と、哺乳類の疾患または疾病を治療するための前記医薬組成物を使用するための説明書とを含む包装医薬組成物。
- 1つ以上の請求項1の化合物を細胞に接触させることを含む、哺乳類細胞内のオーロラキナーゼを阻害する方法。
- 治療に有効な量の1つ以上の請求項1の化合物をそれを必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類の過剰増殖性疾患を治療する方法。
- 前記過剰増殖性疾患が、乳腺、気管、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部、頸部、甲状腺、および副甲状腺の癌、または固形腫瘍の遠隔転移である請求項19に記載の方法。
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