JP2006509840A - 過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置するために有用なインドリルピラジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置することにおけるその使用に関する。

Description

本願は、２００２年１１月１２日に出願された米国仮出願第６０／４２５４９０号に、そして２００３年４月７日に出願された米国仮出願第６０／４６０，９１５号に、そして２００３年６月３０日に出願された米国仮出願第６０／４８４，２０２号に優先権を請求する。

本発明は、新規なインドリルピラジノン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物、ならびに過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患の予防および／もしくは処置のためのそれらの化合物および組成物の使用に関する。

［発明の記述］
本発明の化合物
本発明の１つの態様は、式Ｉ

［式中、

は０、１もしくは２個のＮ原子を含有する６員の芳香環を表し；
Ｒ^１およびＲ^２はＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、

場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により

およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは、場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、ピロリジニルおよび

から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（該アルコキシは、場合により

で置換されていてもよい）から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択され、ただし、

が１もしくは２個のＮ原子を含有する場合、Ｒ^１およびＲ^２は各々Ｈでなければならず、そしてＲ^１およびＲ^２はそれらが結合している隣接するＣ原子と一緒になってベンゾ、ジオキソロおよびイミダゾ（該イミダゾは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよい）から選択される環を形成し、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、

がＮ原子を含有しない場合にのみ、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ^３はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）フェニル（該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ^４はＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、ＯＳｉ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_３、テトラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、各々場合によりＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、

場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル（ここで、該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮおよび

から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮおよび

から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３および

から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニルで置換されていてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルもしくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピロリジニル、

およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいオキサジアゾリル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ、

場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびにＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ならびに場合によりＣＦ_３、ハロおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＯ−ピリジルから選択され；
Ｒ^５はＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され；
Ｒ^６はＯＨ、ＮＨＲ^１０、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８（ここで、［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］は、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル］（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換される）、場合によりＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいモルホリニル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいチオモルホリニル、場合によりピラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フラニル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、

場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ピロリニジル、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、

および場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよいピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピぺラジニル、ならびに場合によりフェニル、ピリジル、ピロリジニルおよびオキソ−ジヒドロベンズイミダゾリルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピペリジニルから選択され；
Ｒ^７はＮＨ_２、ピロリジニル、

ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（該アルキルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ^８は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピリジル、ピペリジニル、ピラニルおよびフェニルから選択され、ここで、各環部分は、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^９は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、

場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮで置換されていてもよいフェニル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルで置換されていてもよい）、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、そして

がＮ原子を含有しない場合にのみ、Ｒ^９はまたピリジル、チエニルおよびＮＨＲ^１０からも選択され；
Ｒ^１０はＨ、インドリル、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、ピラゾリル、

Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２フェニルおよびＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＣＦ_３で２回まで置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいイミダゾリル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいフリル、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｏ）、ならびに場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロおよびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＳ（Ｏ）_２−フェニル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびフェニル（該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピラゾリル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいベンゾチアゾリル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいチアゾリル、場合によりＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいチアジアゾリル、場合によりＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、インドリル、

場合によりＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいＯ−ピリジル、場合によりピリジル、

ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、１個のアルキル基は、場合によりフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、もしくは場合により

で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりフェノキシ（ここで、該フェノキシは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいインダゾリルから選択され；
Ｒ^１１およびＲ^１２はＨ、ＦおよびＣｌから各々独立して選択され、ただし、Ｒ^１１およびＲ^１２の一方がＦもしくはＣｌである場合、もう一方はＨでなければならず；
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ_２およびＮＨから選択され、そしてＸがＮＨである場合、ＮＨ上のＨは、場合によりピリジル、ピラジニル、フェニル、もしくは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２およびフェニル（該フェニルは、場合によりＣＮおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えられていてもよく、そしてＸがＯ、ＳもしくはＣＨ_２である場合、

部分は、

部分における任意のＨ原子を（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えることにより場合により置換されていてもよい］
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。

上記に同定する用語は、全体にわたって下記の意味を有する：

という用語は、０、１もしくは２個のＮ原子を含有する６員の芳香環を表す。すなわち、Ａｒの１つの態様は、６個のＣ原子を含有する芳香環である。これらの６個のＣ原子には、Ａｒ環が隣接するピラジノン環と共有する２個のＣ原子が包含される。この定義にはまた、１もしくは２個のＣ原子がＮ原子で置き換えられている上記の芳香環も包含される。該Ｎ原子は、Ａｒ環および隣接するピラジノン環により共有される隣接するＣ原子にそれらが位置することができないことを除いて芳香環上の任意の位置に位置することができる。６員の芳香Ｎ含有環の例には、ピリド、ピリミド、ピラジノおよびピリダゾが包含される。

Ｒ^１およびＲ^２は、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって環を形成する場合に、Ｒ^１／Ｒ^２環とＡｒ環の間で共有される２個の隣接するＣ原子を介してＲ^１／Ｒ^２環がＡｒ環に縮合しているようにＲ^１およびＲ^２の各々はＡｒ環と共有する隣接するＣ原子に結合していることを除いて任意の利用可能なＣ原子でＡｒ環に各々独立して結合している。

Ｒ^４は、インドール部分の５もしくは６原子のいずれかでコア分子のインドリル部分に結合している。

Ｒ^５は、Ｒ^４基により占められていないインドール部分上の５もしくは６原子でコア分子に結合している。すなわち、Ｒ^４がインドリル部分の５原子に結合している場合、Ｒ^５はインドリル部分の６原子に結合しており、そしてその逆もそうである。

「場合により置換されていてもよい」という用語は、他に示されない限り、そのように改変される部分が、示される置換基の１個〜少なくとも２個までを有することができることを意味する。各置換基は、該置換が化学的に可能でありそして化学的に安定である限り、そのように改変される部分上の任意のＨ原子を置き換えることができる。例えば、化学的に不安定な化合物は、２個の置換基の各々が各置換基のヘテロ原子を介して単一のＣ原子に結合しているものである。化学的に不安定な化合物の別の例は、アルコキシ基がアルケンの不飽和炭素に結合してエノールエーテルを形成するものである。任意の部分上に２個の置換基がある場合、各置換基はもう一方の置換基とは独立に、従って、該置換基は同じものであるかもしくは異なることができるように選択される。

「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」および「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」および「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」という用語は、それぞれ、約１個から約３個、約４個もしくは約６個までのＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭素基を意味する。そのような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。

「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル」という用語は、３個〜約６個の炭素原子の飽和単環式アルキル基を意味し、そしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような基が包含される。

「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」という用語は、アルケニル基における少なくとも２個の隣接するＣ原子が二重結合により連結される約２個〜約６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素基を意味し、ただし、Ｃ原子が１個の隣接するＣ原子に二重結合している場合、それは任意の他の隣接するＣ原子に単結合していなければならない。アルケニル基は、単結合によって分子の残りに結合している。

「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」という用語は、アルキニル基における少なくとも２個の隣接するＣ原子が三重結合により連結される約２個〜約６個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素基を意味し、ただし、Ｃ原子が１個の隣接するＣ原子に三重結合している場合、それは任意の他の隣接するＣ原子に単結合していなければならない。アルキニル基は、単結合によって分子の残りに結合している。

「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ」、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」および「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」という用語は、それぞれ、約１個から約３個、約４個もしくは約６個までのＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭素基を意味し、該炭素基はＯ原子に結合している。該Ｏ原子は、分子の残りへのアルコキシ置換基の結合点である。そのような基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。

「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩから選択される原子を意味する。

「フェノキシ」という用語は、Ｏ原子に結合しているフェニル環を意味し、該Ｏ原子は分子の残りに結合している。

（Ｏ）が化学式に用いられる場合、それは＝Ｏを意味する。すなわち、＝Ｏはそれが結合しているＣもしくはＳ原子に二重結合しているＯ原子を意味する。

式「Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２」は、Ｎ原子に結合している２個の可能なアルキル基の各々が、それらが同じものであることができるかもしくはそれらが異なることができるようにもう一方とは独立に選択されることを意味する。

フェニル環もしくは複素環が分子の残りに結合している場合、それは、置換が化学的に可能でありそして化学的に安定である限り、分子の残りへの結合でフェニル環上もしくは複素環上の任意のＨ原子をそれぞれ置き換えることにより結合している。

は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニルもしくはピペラジニルを意味する。各々は、場合により上記のように置換されていてもよい。

本発明の代表的な化合物を表１に例として示す。

＊製造方法：この縦列中の番号は、該横列に同定する特定の化合物を製造するために、番号が付けられた特定の実施例（下記）と同様の方法に従う順序を示す。

不斉（すなわち、化合物の鏡像を該化合物上に重ね合わせることができない）は、分子の固有の構造のために式（Ｉ）の化合物に存在することができる。そのような不斉分子の例には、ある種のアレニル化合物が包含される。本発明の化合物はまた、選択する様々な置換基の位置および性質により１個もしくはそれ以上の不斉中心を含有することもできる。単一の不斉中心を有する分子は、鏡像異性体（Ｒ，Ｓ）の混合物であることができ、または単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体であることができる。１個より多くの不斉中心を有する分子は、ジアステレオマーの混合物であることができ、または単一のジアステレオマーであることができる。さらに、化合物は既定の結合、例えば特定の化合物の２個の置換された芳香環を連結する中心結合の周りの束縛回転のために不斉を示すことができる。全てのそのような立体配置および立体構造（鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の光学異性体を包含する）は、本発明の範囲内に包含されるものとする。式（Ｉ）の化合物の分離された、純粋なもしくは部分的に精製された立体異性体は、各々、本発明の範囲内に包含される。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらす絶対立体配置もしくは立体構造を有するものである。

本発明の化合物の製薬学的に許容しうる塩の使用もまた、本発明の範囲内である。「製薬学的に許容しうる塩」という用語は、目的とする治療用途に許容しうる特性を有する本発明の化合物の無機もしくは有機塩のいずれかをさす。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照。

本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、当該技術分野において周知の手段により無機もしくは有機酸もしくは塩基から形成される通常の無毒の塩および第四級アンモニウム塩が包含される。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が包含される。酸付加塩という用語はまた、本発明の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。

塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩が包含される。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルを包含する硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルを包含するハロゲン化アラルキルなどのような因子で四級化することができる。

本発明の適切な化合物のエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはペンチルエステルなどを包含するアルキルエステルのような製薬学的に許容しうるエステルである。メチルエステルが好ましいが、フェニル−（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルのようなさらなるエステルを用いることができる。

内容が明らかに別に示さない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」などの用語を本明細書において用いる場合はいつでも、それらには基準化合物の化学的に実現可能な製薬学的に許容しうる塩および／もしくはエステルならびに全ての立体異性体が包含されるものとする。
本発明の化合物を製造する方法
一般に、本発明に使用する化合物は、市販されている、日常的な通常の化学的方法もしくは本明細書に記述する合成に従って製造可能な出発物質を用いて、当該技術分野において既知である標準的な技術により、それらと同様の既知の方法により、そして／もしくは本明細書に記述する方法により製造することができる。

一般に、Ｒ^３がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルもしくはＯＨである式（Ｉ）、式（Ｉａ）［式中、Ｒ^３はＨである］、（Ｉｂ）［式中、Ｒ^３はＮＯ_２である］および（Ｉｃ）［式中、Ｒ^３はＮＨ_２である］の化合物は、スキーム１に示すように合成することができる。Ｒ^３がＯＨである式（Ｉ）の化合物は、第一段階の前にＯＨ基の保護を必要とし；脱保護は、第三段階中に行われることができる。Ｒ^３が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物は、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｅｒ Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｔｅｉｌ Ｂ：Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ，３０Ｂ（１１−１２），９５４−８；１９７５のものと同様の３段階方法によりＲ^３がＨである（Ｉａ）から製造される。Ｒ^１もしくはＲ^２が場合により置換されていてもよいアミンもしくはピロリジニルである化合物（スキーム４を参照）、またはＲ^３がＨでありそしてＲ^４がＳ（Ｏ）_２Ｒ^７である化合物（スキーム１１を参照）を除いて、保護基での式（ＩＩ）の置換されたインドールの処理は、式（ＩＩＩ）のＮ−保護されたインドールをもたらす。次に、式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護し、そして求電子物質でクエンチして式（ＩＶ）のジカルボニルインドール化合物を生成せしめる。式（ＩＶ）化合物を式（Ｖ）のアリール１，２−ジアミンと縮合して式（Ｉａ）の化合物を生成せしめることができる。式（Ｉａ）［式中、Ｒ^３はＨである］の化合物のニトロ化により、式（Ｉｂ）［式中、Ｒ^３はＮＯ_２である］の３−ニトロインドール化合物を生成せしめることができる。式（Ｉｂ）の化合物のニトロ官能基の還元により、式（Ｉｃ）化合物［式中、Ｒ^３はＮＨ_２である］を生成せしめることができる。

式（ＩＩ）は容易に入手可能であり、もしくはスキーム１５（Ｒ^４が場合により置換されていてもよいフェニルもしくは場合により置換されていてもよいピリジルである式ＩＩの合成について）、スキーム１６（Ｒ^４が場合により

で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであるＢｏｃ保護された式（ＩＩ）［すなわち、式ＩＩＩ］の合成について）、スキーム１９（Ｒ^４がＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２である式（ＩＩ）の合成について）およびスキーム２１（Ｒ^３がＨである式（ＩＩ）の合成について）を参照。

式（Ｖ）は容易に入手可能であり、または置換された

がジ−ニトロ化合物として容易に入手可能であるスキーム１４、もしくは置換された

がニトロアニリン化合物として容易に入手可能であるスキーム２０を参照。

Ｒ^３がＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルもしくはＮＨＣ（Ｏ）フェニルである化合物は、スキーム５に従って、式（Ｉｃ）から出発して合成される。

反応スキーム２、３、５〜１０、１２および１３は、各々、ある種のＲ^４サブ基（ｓｕｂ−ｇｒｏｕｐ）を有する化合物を製造する方法を記述し、ここで、出発物質は、式（Ｉａ）［スキーム８、これは、式（Ｉａ）におけるように、Ｒ^３がＨである場合、もしくはＲ^３がアルキルである場合に適用することができる］、式（Ｉｂ）［スキーム２、３、６、７、９、１０、１２および１３、これらは、Ｒ^３がＮＯ_２であるか、またはＨもしくはアルキルである場合に適用することができる］のＲ^４-サブ基化合物である。前述のように、反応スキーム１からの式（１ｃ）（式中、Ｒ^３はＮＨ_２であり、そしてＲ^４は限定されずに記述するとおりである）は、スキーム５に従って、Ｒ^３がＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルもしくはＮＨＣ（Ｏ）フェニルである化合物に転化することができる。

スキーム２は、Ｒ^３がＮＯ_２でありそしてＲ^４がＣＮである式（Ｉ）の化合物を標準的な官能基操作によりＲ^４がＣ（Ｏ）Ｒ^６である式（Ｉ）の化合物に転化することができる方法を示す。例えば、シアノインドール（Ｉｄ）をインドールカルボン酸（Ｉｅ）に塩基性条件下で加水分解することができる。アミンと酸（Ｉｅ）のカップリングにより、一般式（Ｉｆ）の様々なアミドを生成せしめる。

Ｒ^３がＮＯ_２でありそしてＲ^１１およびＲ^１２が両方ともＨである他の式（Ｉ）化合物は、スキーム３に示すようなイミダゾリルカルボニル中間体続いて還元を用いる２段階方法による式（Ｉｇ）のアルコールへの酸（Ｉｅ）の転化によって製造することができる。ＳＯＢｒ_２のようなハロゲン化剤でのアルコール（Ｉｇ）の処理により、式（Ｉｈ）の化合物を生成せしめる。アルコールもしくはアミンのいずれかとハロゲン化物（Ｉｈ）の反応により、それぞれ、エーテル（Ｉｉ）もしくはアミン（Ｉｊ）を生成せしめる。

Ａｒ環がベンゾであり、Ｒ^１もしくはＲ^２がアミノ置換基でありそしてＲ^３がＨである式（Ｉｋ）の化合物は、スキーム４に示すように製造することができる。式（ＶＩＩ）のアニリンへの式（ＶＩ）のジフルオロニトロベンゼンの転化は、フルオロニトロベンゼンのアンモニア置換により成し遂げられる。式（ＶＩＩＩ）のアミンによる式（ＶＩＩ）の化合物からの第二のフルオロ基の置換により、式（ＩＸ）のフェニレンジアミン中間体を生成せしめる。（ＩＸ）におけるニトロ基の還元、続いてケトエステル（ＩＶ）との分子内縮合により、式（Ｉｋ）の化合物を生成せしめる。

Ｒ^３がＮＨ_２である式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム５に示すようにアルキル化するかもしくはアシル化して式（Ｉｍ）の化合物を生成せしめることができる。

Ｒ^３がＮＯ_２でありそしてＲ^４がアミド置換されたピロリジンアミドである、スキーム２に記述する方法を用いて製造する、式（Ｉｎ）の化合物の製造をスキーム６に示す。ピロリジンアミド（Ｉｎ）は、第１級アミン誘導体（Ｉｏ）に転化することができ、それをアシル化してアミド（Ｉｐ）を生成せしめることができる。

Ｒ^３がＮＯ_２でありそしてＲ^４がアシルスルホンアミドある式（Ｉｑ）の化合物は、スキーム７に示すように製造する。インドールカルボン酸（Ｉｅ）をスルホンアミドと反応させてスルホニルカルボキサミド（Ｉｑ）を生成せしめる。

Ｒ^３がＨでありそしてＲ^４がピリジルオキシ基である式（Ｉｔ）の化合物の製造をスキーム８に示す。式（Ｉｒ）のメトキシインドールをヒドロキシインドール（Ｉｓ）に転化し、次にハロピリジンとカップリングしてビアリールエーテル（Ｉｔ）を示すように生成せしめることができる。

Ｒ^３がＮＯ_２でありそしてＲ^４が尿素置換されたピロリジンアミドである他の式（Ｉｗ）化合物は、スキーム９に示すように製造することができる。保護されたアミン（Ｉｕ、スキーム２に記述する方法を用いて製造する）をＴＦＡと反応させて式（Ｉｖ）のＮ−メチルアミンを生成せしめることができる。第二級アミン（Ｉｖ）を尿素（Ｉｗ）に転化することができる。

Ｒ^３がＮＯ_２でありそしてＲ^４がオキサジアゾールである他の式（Ｉ）化合物は、スキーム１０に示すように式（Ｉｘ）の脱水複素環への式（Ｉｆ）のアミドの転化により製造することができる。

式（Ｉｙ）の化合物は、スキーム１１に示すように製造することができる。例えば、式（Ｘ）のボロン酸インドールを塩化アリールと結合させて式（ＸＩ）のインドールを生成せしめることができる。式（ＸＩ）の塩化アリールの酸性加水分解により、式（Ｉｙ）のキノキサリノンを生成せしめることができる。

スキーム１２に示すようにＲ^３がＮＯ_２でありそしてＲ^４がヒドロキシメチルである式（Ｉｇ）のヒドロキシメチルインドールをイソシアネートと反応させて式（Ｉｚ）のカルバメートを生成せしめることができる。

スキーム１３に示すように式（Ｉｅ）の化合物を式（ＸＩＩ）の酸塩化物に転化し、そしてアルコールと反応させて式（Ｉａａ）のエステル誘導体を生成せしめることができる。

中間体の製造
上記のスキーム１において使用する式（Ｖ）の化合物は市販されているか、もしくはスキーム１４に示すように適切な１，２−ジニトロアリール前駆体（ＸＩＩＩ）を還元することにより製造することができる。

Ｒ^４がフェニルもしくはピリジルである式（ＩＩＩｂ）のビアリールインドール化合物は、スキーム１５に示すように製造することができる。式（ＩＩｂ）のインドールボロン酸と場合により置換されていてもよい臭化フェニルもしくはピリジルとの間でパラジウム触媒クロスカップリングを行って式（ＩＩｃ）のインドールを生成せしめる。インドール窒素での保護（ＩＩｃ）により、式（ＩＩＩｂ）のビアリール中間体を生成せしめる。

Ｒ^４がモルホリニルで置換されたアルコキシ基である、式（Ｉ）の化合物を製造するために用いる中間体インドールは、スキーム１６に示すようにヒドロキシインドール（ＩＩＩｃ）から製造することができる。式（ＩＩＩｅ）のアミンへの式（ＩＩＩｃ）の転化は、中間体ハロエーテル（ＩＩＩｄ）を経て２段階で成し遂げられる。式（ＩＩＩｅ）インドールは、上記のスキームにおいて式（Ｉ）の最終生成物に進められる。

Ｒ^４がピペラジンで置換されたアルキルもしくはアシル基である式（Ｉ）化合物の製造において置換されたピペラジンを用いる場合、該置換されたピペラジンは、塩化メチルスルホニルでの処理の際にスルホンアミド（ＸＶ）への式（ＸＩＶ）の化合物の転化により製造することができる。生成物のＮ−Ｂｏｃ保護されたピペラジン（ＸＶ）は、スキーム１７に示すようにＴＦＡのような酸に（ＸＶ）を供することにより式（ＸＶＩ）の一置換のピペラジンに転化することができる。得られる式（ＸＶＩ）は、例えば、スキーム２における最終段階に用いることができる。

式（ＸＶＩＩＩ）のアミン誘導体は、スキーム１８に示すように還元的アミノ化によって式（ＸＶＩＩ）のケトンの転化により製造することができる。このスキームは、Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル］［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］にそして置換されたＮ［Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２に転化するアミン化合物の合成を含み、そして例えばスキーム２の最終段階、スキーム３における式（Ｉｊ）を製造するための最終段階に、そしてスキーム４における化合物（ＶＩＩＩ）として挿入することができる。

式（ＩＩＩｆ）の化合物は、スキーム１９に示すように製造することができる。式（ＸＸ）のアニリンへの式（ＸＩＸ）のフルオロニトロベンゼンの転化は、（ＸＩＸ）のフッ素の置換により成し遂げることができる。ニトロアニリン（ＸＸ）は、アミノインドール（ＩＩＩｆ）に転化することができる。

式（Ｖｂ）の化合物は、スキーム２０に示すように製造することができる。アリールボロン酸での式（ＸＸＩ）のブロモニトロアニリンのパラジウム補助カップリングにより、式（ＸＩＩ）のアリールニトロアニリンを生成せしめることができる。ニトロ基の還元により、式（Ｖｂ）のジアミンを生成せしめることができる。

式（ＩＩＩｇ）の化合物は、スキーム２１に示すように式（ＸＸＩＩＩ）のアニリンから合成することができる。アニリンを式（ＸＸＩＶ）のジアゾニウム塩に転化し、続いて式（ＸＸＶ）の置換されたフェニルヒドラジンに還元することができる。ヒドラジンを式（ＸＸＶＩ）のフェニルヒドラゾンに転化することができ、それは酸補助環化を受けて式（ＩＩＩｇ）の置換されたインドールを生成せしめることができる。

中間体にもしくは式（Ｉ）の化合物に結合している感受性もしくは反応性置換基は、上記の製造中に保護されそして脱保護される必要があり得ることが理解されるべきである。保護基は、一般に、当該技術分野において周知である常法により付加しそして取り除くことができる［例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照］。

さらに、それぞれ、ハロゲン化アシル、ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化スルホニルおよび適当な塩基を用いる中間体のそして式（Ｉ）化合物のＮ−もしくはＯ−アシル化、アルキル化もしくはスルホニル化の反応条件は、一般に、当該技術分野において周知であるように、代替可能であることが理解されるべきである。例えば、以下の特定の実施例のいずれかに記述するようなＮ−アシル化をもたらす条件は、ハロゲン化アシルの代わりに適切なハロゲン化スルホニルを用いることによりＮ−スルホニル化をもたらすために用いることもできる。

下記の特定の実施例は、本明細書に記述する本発明を説明するために提示するが、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

略語および頭字語
下記の略語を本開示の全体にわたって用いる場合、それらは以下の意味を有する：
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
セライト(R) 珪藻土のＣｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．ブランドの登録商標
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ_６ ジメチルスルホキシド−ｄ_６
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
^１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
Ｒ_ｆ ＴＬＣ保持因子
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ テトラメチルシラン

一般的な実験方法
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Ｊ＆Ｗ ＤＢ−５カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）を有するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０ガスクロマトグラフを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａ質量分析計で得られた。イオン供給源を２５０℃で保ち、そしてスペクトルをスキャン当たり２秒で５０〜８００原子質量単位からスキャンした。

高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、下記のいずれかを用いて得られた：
（Ａ）クォータナリポンプ、２５４ｎｍで設定した可変波長検出器、ＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ。スペクトルは、供給源におけるイオンの数に従って可変イオン時間を用いて１２０〜１２００原子質量単位からスキャンした。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリルおよびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。０．５分の初期保持および０．５分の９５％ Ｂでの最終保持とともに１．０ｍＬ／分の流速で３．５分にわたる１０％ Ｂから９５％までの勾配溶出を用いた。全実行時間は６．５分であった。
もしくは
（Ｂ）２台のＧｉｌｓｏｎ ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレイ検出器、ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）、およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ単一四重極質量分析計を備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム。スペクトルは、１．５秒にわたって１２０〜８００原子質量単位からスキャンした。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ））データもまた、アナログチャンネルとして得られた。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中２％のアセトニトリルおよびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中２％の水であった。０．５分の初期保持および０．５分の９０％ Ｂでの最終保持とともに１．５ｍＬ／分の流速で３．５分にわたる１０％ Ｂから９０％までの勾配溶出を用いた。全実行時間は４．８分であった。余分の切り替え弁をカラム切り替えおよび再生に用いた。

通常の1次元ＮＭＲ分光学を３００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計上で行った。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｓから入手した重水素化溶媒に溶解し、そして５ｍｍ ＩＤ Ｗｉｌｍａｄ ＮＭＲチューブに移した。スペクトルは、２９３Ｋで得られた。化学シフトは、ｐｐｍスケールで記録し、そして^１ＨスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ_６の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ_３ＣＮの１．９３ｐｐｍ、ＣＤ_３ＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＤ_２Ｃｌ_２の５．３２ｐｐｍそしてＣＤＣｌ_３の７．２６ｐｐｍ、そして^１３ＣスペクトルではＤＭＳＯ−ｄ_６の３９．５ｐｐｍ、ＣＤ_３ＣＮの１．３ｐｐｍ、ＣＤ_３ＯＤの４９．０ｐｐｍ、ＣＤ_２Ｃｌ_２の５３．８ｐｐｍそしてＣＤＣｌ_３の７７．０ｐｐｍのような適切な溶媒シグナルを基準とした。

［実施例１］
３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

段階１．２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２５０ｍＬの丸底フラスコに４０ｍＬのＴＨＦ中２．０ｇ（９．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）のＮ−Ｂｏｃインドールを置いた。混合物を−７８℃に冷却し、そして１．１ｅｑｕｉｖ（６．３３ｍＬ、ペンタン中１．６Ｍ）のｔ−ＢｕＬｉを滴下して加えた。混合物を３０分間攪拌させ、そして２０ｍＬのＴＨＦ中２．１７ｇ（１８．４ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）のシュウ酸ジメチルを１度に素早く加えた。次に、反応物をｒｔまで温めさせた。３０分後にＴＬＣにより反応は完了しているように見えた。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、そして分液漏斗に移し、そこでそれをＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して２．０２ｇ（７２％）の所望の生成物を黄色の油状物として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＣＮ）δ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３２（９Ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）。

段階２．３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

２５ｍＬの丸底フラスコに１０ｍＬの酢酸中３００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１１８ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）の１，２−フェニレンジアミンを置いた。フラスコに還流冷却器を備え付け、そして１３０℃で２時間加熱した。この時点で、Ｂｏｃ基の完全な除去を保証するために１ｍＬのＴＦＡを加えた。次に、混合物を室温まで冷却させ、そして１０ｍＬの水で希釈した。得られる沈殿物を濾過し、そして追加の２０ｍＬの水ですすいで１９９ｍｇ（７７％）の所望の生成物を橙色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６２（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．９６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６２．２３。

［実施例２］
３−（３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

還流冷却器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに３０ｍＬのベンゼンおよび６ｍＬのＤＭＦ中の３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（実施例１、４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を置いた。混合物を１００℃に加熱し、そして５３８ｍｇ（４．５９ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）の亜硝酸イソアミルを加えた。２時間後に、反応は完了しているように見え、そしてｒｔに冷却させた。溶媒を真空中で除き、そして残留物をＣＨ_３ＣＮに懸濁し、そして超音波処理した。残留固体を濾過して４０４ｍｇ（８６％）の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．８６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０７．２２。

［実施例３］
３−（３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

２５ｍＬの丸底フラスコにアルゴン下で１０ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを置いた。これに５ｍＬのＴＨＦを加えた。この混合物に１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３−（３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノン（実施例２）を３ｍＬのＤＭＦおよび５ｍＬのＴＨＦにおける溶液として加えた。大気をバルーンでＨ_２の１つ（ｏｎｅ ｏｆ Ｈ_２）に転化し、そして反応物をｒｔで１時間攪拌させた。次に、Ｈ_２を除き、そして混合物を一面の（ａ ｂｌａｎｋｅｔ ｏｆ）アルゴン下でセライト(R)を通して濾過した。次に、溶媒を除いて７１ｍｇ（７８％）の所望の生成物を赤色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．３３分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７７．２８。

［実施例１２］
６，７−ジメトキシ−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

段階１．５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

１００ｍＬの丸底フラスコに２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２．０ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を置いた。この溶液にＤＭＡＰ（０．８６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで０．５時間攪拌させた。この時点で、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．０７ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をさらに２時間攪拌した。次に、反応物を水でクエンチし、そしてエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで連続的に洗浄し、次にＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮して３．２６ｇ（９６％）の所望の生成物を白色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。

段階２．（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）（オキソ）酢酸メチルの製造

１００ｍＬの丸底フラスコに２５ｍＬのＴＨＦ中２．０ｇ（８．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階１）を置いた。混合物を−７８℃に冷却し、そして１．１ｅｑｕｉｖ（５．３４ｍＬ、ペンタン中１．７Ｍ）のｔ−ＢｕＬｉを滴下して加えた。混合物を１時間攪拌させ、そして５ｍＬのＴＨＦ中２．１４ｇ（１８．１６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑｕｉｖ）のシュウ酸ジメチルを一度に素早く加えた。次に、反応物を０℃に温めさせ、そしてＴＬＣによりモニターした場合に、完了するまで攪拌した（約２時間）。混合物を３０ｍＬの水で希釈し、そして分液漏斗に移し、そこでそれをＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて褐色の残留物を生成せしめた。残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて不溶性の黄色の固体を生成せしめ、それを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、そして精製して４４４．３ｍｇ（２３．６％）の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。

段階３．６，７−ジメトキシ−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

２５ｍＬの丸底フラスコに５ｍＬの酢酸中１１４．１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の５−シアノ−２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール（段階２）および１３２．６ｍｇの１，２−ジアミノ−４，５−ジメトキシベンゼン塩酸塩（０．５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）を置いた。フラスコに還流冷却器を備え付け、そして１３０℃で３時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却させ、そして５ｍＬの水で希釈した。得られる沈殿物を濾過し、そして追加の１０ｍＬの水、５ｍＬのＭｅＣＮですすぎ、オーブン中で乾燥させて１２７．１ｍｇ（７３．４％）の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．６８分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７．２。

［実施例１３］
６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

段階１．５−フルオロ−２−ニトロアニリンの製造

該化合物は、ＷＯ ０２／２２５９８に記述されているように製造した。ドライアイス冷却器（アセトン／ドライアイス）を備えた丸底フラスコに２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１５ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。溶液中にアンモニアを−７８℃で１０分間泡立てた。反応物を室温に温めさせ、そして反応物を７時間還流した。攪拌することを一晩続け、冷却器を取り除いた後にアンモニアを蒸発させた。反応物をジクロロメタンで希釈し、そして水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して固体を生成せしめた。該固体をクロマトグラフィーにより精製して１０．５ｇ（７２％）の５−フルオロ−２−ニトロアニリンを生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ６．３８−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．９８−８．０９（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ＲＴ＝２．４８；［Ｍ＋Ｈ］＝１５７。

段階２．（３Ｓ）−１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンの製造

該化合物は、ＷＯ ０２／２２５９８に記述されているように製造した。還流冷却器を備えた丸底フラスコに１−メチル−２−ピロリジン（４０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロアニリン（４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌溶液に（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（５．８５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を８０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を氷水上に注いだ。生成物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して固体を生成せしめた。生成物をクロマトグラフィーにより精製して４．７ｇ（７４％）の（３Ｓ）−１−（３−アミノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，７Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１６（ｔ，１Ｈ），３．２２−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．８（ｄｔ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），６．００−６．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．８３（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ＲＴ＝０．２５；［Ｍ＋Ｈ］＝２５１。

段階３．６−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

該化合物は、実施例４９〜５０の段階２に記述する方法を用いて、実施例１の段階１の生成物と実施例１３の段階２において製造する生成物との反応により製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７２（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｔ，１Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．９９−１．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０６分；［Ｍ＋Ｈ］＝３７４。

［実施例１８］
３−｛５−［３−（１−ピペラジニル）プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

段階１．５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

実施例１２の段階１に記述する方法に従って製造する、５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中１０％のＰｄ／Ｃの混合物に加えた。ギ酸アンモニウムを加え、そして反応物を６時間攪拌した。混合物を一面のアルゴン下でセライト(R)を通して濾過し、そして次に溶媒を除いた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３．５ｇの５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４％）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．４２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５９（ｓ，９Ｈ）。

段階２．５−（３−ブロモプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２５０ｍＬのフラスコに１００ｍＬのアセトン中の５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を置いた。１，３−ジブロモプロパン（５．７４ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（５．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱して５時間還流した。反応物を室温に冷却し、そして水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して４．７ｇの５−（３−ブロモプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４％）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９９−７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．５５分；［Ｍ］^＋＝２５４．１。

段階３．５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２５０ｍＬのフラスコに５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−（３−ブロモプロポキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を置いた。モルホリン（０．４１ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．３８ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱して５時間還流した。反応物を室温に冷却し、そして水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、そして酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。次に、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１．１ｇの５−［３−（モルホリニル）プロポキシ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２％）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９３−７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．４６−２．２３（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．６１分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６１．３。

段階４．２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

該化合物は、出発物質として実施例１８の段階３の生成物およびシュウ酸ジメチルを用いて、実施例１の段階１に記述する方法により製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８６−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｄ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．４７−２．２４（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。

段階５．３−｛５−［３−（１−ピペラジニル）プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

該化合物は、出発物質として実施例１８の段階４の生成物および１，２−フェニレンジアミンを用いて、実施例１の段階２に記述する方法により製造した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），２．４６−２．２３（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．４５分；［Ｍ＋Ｈ］＝４０５。

［実施例２１］
Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの製造

２０ｍＬの褐色バイアルに３ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＤＭＦ中の２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（実施例１７、７５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および０．１０ｍＬ（０．７４ｍｍｏｌ）のＴＥＡを置いた。これにＰｙＢＯＰ（３９．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および３−（４−モルホリニル）プロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をｒｔで攪拌させた。４５分後に、揮発性物質を除き、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ ０．１％ ＴＦＡ）によって精製した。所望の画分を合わせ、そしてＣＨ_３ＣＮを真空中で除いた。残留水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮに懸濁し、超音波処理し、そして固体を濾過して２３ｍｇ（２１％）の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．３０分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２．２９。

［実施例２２］
３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の製造

冷却器を有する１５ｍＬの丸底フラスコに６ｍＬの４Ｍ ＫＯＨ中の３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例１９、５２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を置いた。混合物を１２０℃で３時間加熱した。この時点で、反応物をｒｔに冷却させ、そして濃ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、そして６０℃で真空中で乾燥させて５２ｍｇ（９５％）の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５８分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５１．２６。

［実施例４９〜５０］
３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−［３−（４−モルフィニル）プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［３−（４−モルフィニル）プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

段階１．５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−２−ニトロアニリンの製造

５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−２−ニトロアニリン（７０６ｍｇ、６９％）は、Ｃｓ_２ＣＯ_３により触媒される、１，３−ジブロモプロパンでの３−アミノ−４−ニトロフェノール（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＯ−アルキル化、続いてピリジンにより触媒されるモルホリンのＮ−アルキル化により２段階で得られた：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｄ，１Ｈ），３．９８−３．８４（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），２．５０−２．２２（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．２５分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８２．３。

段階２．３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−［３−（４−モルフィニル）プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノキサリノンおよび３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［３−（４−モルフィニル）プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノキサリノンの製造

２５ｍＬの丸底フラスコに１０ｍＬの酢酸中の（５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル）（オキソ）酢酸メチル（２５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例１２、段階２）および２１９ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−２−ニトロアニリン（段階１から）、続いて鉄粉（２１９ｍｇ）を置いた。フラスコに還流冷却器を備え付け、そして１３０℃で２時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却させ、そして８０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。得られる沈殿物を濾過し、そして水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、１０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、そして減圧下で濃縮して残留物を生成せしめた。２つの位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／５％ ＭｅＯＨ／Ｈｅｘ）により分離して４５ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［３−（４−モルフィニル）プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノキサリノン（実施例４９，１７％）および１５ｍｇの３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−［３−（４−モルフィニル）プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノキサリノン（実施例５０，５％）を生成せしめた。

実施例４９、３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［３−（４−モルフィニル）プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノキサリノン：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０１（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．８１（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１１分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．２。

実施例５０、３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−７−［３−（４−モルフィニル）プロポキシ］−２（１Ｈ）−キノキサリノン：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０１（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．２１分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．２。

［実施例５６］
３−アミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド

５００ｍＬの丸底フラスコに２５０ｍＬのＤＭＦ中の３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３．７７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ、実施例２２）を置いた。これに１．６５ｍＬのトリエチルアミン（１１．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。全ての固体が溶解すると、６．１６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）のＰｙＢＯＰ(R)を加えた。室温で５分間攪拌した後、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（１．０６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を加え、そして混合物を一晩（１７時間）攪拌させた。この時点で、混合物を低真空下に置き（〜１０分）、そして乾式アルゴンを逆注入した（ｂａｃｋ ｆｉｌｌｅｄ）。これに３７７ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ（乾式）を加え、大気を真空下で除き、そして水素の１つに転化した。還元をＨＰＬＣによって追跡し、ここで、出発物質の消費後に、Ｐｄを一面のアルゴン下で濾過により除いた。濾液を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ（５〜８５％ ０．１％ ＴＦＡ ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ ＴＦＡ 水）によって精製した。所望の画分を合わせ、そしてＣＨ_３ＣＮを真空中で除いた。次に、残留水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。有機化合物を分離し、水（１００ｍＬ）そして次にブライン（１００ｍＬ）ですすぎ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。赤色の固体に７５ｍＬの熱水を加え、そして固体を超音波処理し、そして次に濾過して２．７７ｇ（６６％）の所望の生成物を赤色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１１分；［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．２；ＥＡ 計算Ｃ６４．４４；Ｈ５．４１；Ｎ１７．８９，実測Ｃ６４．１８，Ｈ５．１９，Ｎ１７．７０。

［実施例１０４］
３−アセチルアミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドの製造

５０ｍＬの丸底フラスコに５ｍＬのＴＨＦ中５２．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、
１ｅｑｕｉｖ）の３−アミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）メチルアミド（実施例５６）を置いた。これに１２．６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、０．０１３ｍｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）のピリジンおよび１１．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、０．０１０ｍＬ、１．１ｅｑｕｉｖ）の塩化アセチルを加えた。これを室温で７２時間攪拌させた。次に、混合物を４０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで希釈し、そして分液漏斗に移した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて４５ｍｇ（７８％）の純粋な所望の生成物を橙色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．１１（ｂｒｍ，７Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．６３分；［Ｍ＋Ｈ］＝４３４．１４。

［実施例１３４］
３−アミノ−２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの製造

２５ｍＬのフラスコに２−（６，７−ジクロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（０．１００ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０３７ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を置いた。この溶液にＰｙＢＯＰ（０．１３７ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）そして次にＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミン（０．０３４ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌させた。ＳｎＣｌ_２（０．２２６ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を３０ｍＬの水に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機化合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ ０．１％ ＴＦＡ）により精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｓ，２Ｈ），０．９３（ｂｒ ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＝５０１．１。

［実施例１５１］
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３−アミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミドの製造

段階１．３−（５−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の（（３Ｒ）−１−｛［３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５６を製造するために記述する実験方法を用いて製造する、０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られる赤色の溶液をｒｔで３時間攪拌し、その後に揮発性物質を除き、そしてＥｔ_２Ｏを加えた。揮発性物質を除いて黄色の粗残留物を生成せしめた。この残留物にＥｔ_２Ｏを加え、そして混合物を超音波処理した。沈殿した黄色の固体を濾過し、そしてＥｔ_２Ｏで洗浄し、その後にオーブン中で乾燥させて３６０ｍｇの黄色の固体（８８％）を生成せしめた。この物質を精製せずに次の段階の反応に使用した。

段階２．Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛［３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミドの製造

５０ｍＬのｒｂフラスコにＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（５−｛［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を置いた。この溶液にＡｃＣｌ（０．０１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで３時間攪拌させた。Ｐｄ／Ｃを加え、そして大気をＨ_２に転化し、その後に反応物を３時間攪拌した。得られる赤色の溶液を濾過し、そして濃縮して残留物を生成せしめ、それをＨＰＬＣ（ＣＨ_３ＣＮ／水＝１５〜８０％）によって精製して１４．６ｍｇの赤色の固体（１８％）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．９７分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１．０。

［実施例１５２］
５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

段階１．４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾニトリルの製造

ＤＭＥ（５５ｍＬ）中の５−インドリルボロン酸（１．５０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液を通してＮ_２を１０分間泡立てた。この溶液に１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィン−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（１：１）（０．３８２ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２２ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液および４−ブロモベンゾニトリル（１．６０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を通してＮ_２を１０分間泡立て、その後に混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して２．２４ｇの茶色がかった粗固体残留物を生成せしめ、それを精製せずに次の段階の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２４（ｓ １Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，４Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ）。

段階２．５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

１００ｍＬのｒｂフラスコに１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾニトリル（２．２４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を置いた。この溶液にＤＭＡＰ（０．６３０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで０．５時間攪拌させた。Ｂｏｃ_２Ｏ（２．２４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を２時間攪拌した。次に、反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、そしてＥｔ_２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ（２ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して２．２０ｇ（６７％）の黄色がかった白色の固体を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１３−８．１１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，４Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。

［実施例１５５］
３−｛３−アミノ−５−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

ＳＯＣｌ_２（２０．０ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）の溶液に３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（実施例２２、２５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、そして得られる褐色の懸濁液を８５℃で４時間加熱した。懸濁液を減圧下で濃縮し、そして残留物を真空中で２４時間乾燥させて２６２ｍｇの薄黄色の固体を生成せしめた。粗酸塩化物をさらに精製せずに使用した。固体を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に懸濁し、そして４−フェニルピペリジン（１２８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）をｒｔで、続いてＥｔ_３Ｎ（０．１１０ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は数分後に清澄な溶液になり、そしてそれをｒｔで２４時間攪拌した。溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、そして反応物を１ａｔｍおよびｒｔで２時間水素化した。反応物をＤＭＦ（１００ｍＬ）で希釈して赤色の沈殿物（生成物）を溶解し、次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出し、そして有機化合物を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶液を濾過し、そして真空中で濃縮して赤色の残留物を生成せしめた。粗生成物をＤＭＦに溶解し、そして逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して赤色の固体を生成せしめた。これをＣＨ_２Ｃｌ_２およびヘキサンに懸濁し、超音波処理し、そして濾過し、ヘキサンで洗浄して乾燥させた後に生成物を９％の収率（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）で赤レンガ色の固体粉末として生成せしめた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０（６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６４．２＠ＲＴ＝２．８７分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４３（１Ｈ，ｓ），１０．８１（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．３５（９Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｖ ｂｓ），３．００（２Ｈ，ｂｓ），２．８３（１Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ）。

［実施例１５６］
３−［３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

段階１．３−［３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

ｒｔで無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（実施例２２、４．３６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（３．０３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、そして濃い琥珀色の溶液をｒｔで４８時間攪拌した。反応物を３０℃で減圧下で２００ｍＬの容量に濃縮し、次に無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、そしてＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）中のＮａＢＨ_４（９８０ｍｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）のｒｔ溶液を加えながら強く攪拌した。最初の間気体を生成する反応物を０℃で４０分間攪拌し、次に、２分にわたって加える濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を氷浴中で５分間攪拌し、次にｒｔで飽和ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）の攪拌溶液に１０分にわたって少しずつ加えた。これをＥｔＯＡｃ（３Ｘ１Ｌ）で抽出した。黄色の沈殿物を２相から濾過し、そして水、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次に濾過し、そして約５０ｍＬ（ＤＭＦ）の容量に濃縮した。これを１：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、３０分間超音波処理し、次に２４時間静置させた。黄色の沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ、次にヘキサンで洗浄した。２つの沈殿物を合わせ、そしてＰ_２Ｏ_５下で真空中で乾燥させて生成物を６４％の収率（２．７４ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）で黄色の固体として生成せしめた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６９（ＥｔＯＡｃ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．０＠ＲＴ＝２．１３分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８０（２Ｈ，ｖ ｂｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。

段階２．３−［３−ニトロ−５−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

無水ＤＭＦ（１５．０ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）中の３−［３−ニトロ−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（３．０４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）、続いてＳＯＢｒ_２（１７．５ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を周囲温度で１分にわたって加えた。反応物は熱くなり、そして数分間強く泡立つ。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、この期間中に反応物は濃灰色の溶液になる。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（１．７Ｌ）で注意深くクエンチした。反応温度を２５℃未満に保ち、そして最終ｐＨは７．５である。クエンチ中に２相水層に生じる黄色の沈殿物を濾過して分離し、Ｈ_２Ｏ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水性物（Ｔｈｅ ａｑｕｅｏｕｓ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして残留ＤＭＦ（５ｍＬ）中の黄色の半懸濁液に真空中で濃縮した。これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈し、そして多量のヘキサンを加えて（２００ｍＬ）黄色の沈殿物を生成せしめた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、上記で得られる沈殿物に加え、そして合わせた固体をＰ_２Ｏ_５下で真空中で乾燥させて生成物を黄色の固体（２．８１ｇ、７５％）として生成せしめた。粗臭化物をさらに精製せずに使用した。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３５（６６％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９８．９／４００．８＠ＲＴ＝２．８５分。

段階３．３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

ｒｔで無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の粗３−［３−アミノ−５−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（１．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして琥珀色の溶液をｒｔで５時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、次に真空中で濃縮して黄色の油状物を生成せしめた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を９９％の収率（１０５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）で黄色の固体として生成せしめた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３３（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．０＠ＲＴ＝１．７３分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１１（１Ｈ，ｂｓ），１２．８２（１Ｈ，ｂｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．５７（４Ｈ，ｍ），２．３４（４Ｈ，ｍ）。

段階４．３−［３−アミノ−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

ｒｔで無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。反応物を１ａｔｍで１時間水素化した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により直接精製して生成物を２８％の収率（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で赤レンガ色の固体として生成せしめた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７５．８＠ＲＴ＝１．５１分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３８（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．３５（４Ｈ，ｂｓ）。

［実施例１５８］
１−（メチルスルホニル）ピペラジンの製造

段階１．４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（０．６５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、その後に塩化メタンスルホニル（０．４０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで一晩攪拌させた。反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して０．８０ｇの黄色がかった白色の固体（９３％）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．４１−３．３８（ｔ，４Ｈ），３．０８−３．０４（ｔ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

段階２．１−（メチルスルホニル）ピペラジンの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで３時間攪拌し、その後に揮発性物質を除いた。Ｅｔ_２Ｏを残留物に加え、次に真空中で除いて黄色の残留物を生成せしめた。Ｅｔ_２Ｏを加え、そして混合物を超音波処理した。白色の固体沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そしてオーブン中で乾燥させて５３０ｍｇの黄色がかった白色の固体（６４％）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０６（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６５．１。

［実施例１６０］
３−｛３−アミノ−５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

ｒｔで２−メトキシエタノール（２９．４ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ）中の粗３−［３−アミノ−５−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５６、段階１〜２を参照；１．５０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に最小量の無水ＤＭＦを加えて清澄な溶液（３５ｍＬ）を生成せしめた。これにＫ_２ＣＯ_３粉末（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および追加のＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応物を濾過してＫ_２ＣＯ_３を除き、そして油状残留物に濃縮した。これをＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解し、そして再濾過してさらに多くのＫ_２ＣＯ_３固体を除いた。溶媒を再び真空中で除き、そして粘性物質を真空中で３時間乾燥させて全ての溶媒を除いた。エーテル結合（ｅｔｈｅｒ−ｃｏｕｐｌｅｄ）中間体を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そして１０％ Ｐｄ／Ｃを加えた（３．０ｇ）。これを１ａｔｍで４５分間水素化した。赤色の反応溶液を濾過してＰｄ／Ｃを除き、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、次に５０ｍＬ（ＤＭＦ）の容量に濃縮した。これを再濾過して微量のＰｄ／Ｃおよびさらに多くの沈殿したＫ_２ＣＯ_３を除いた。濾液を３０ｍＬのＤＭＦの容量にさらに濃縮し、そして逆相分取ＨＰＣＬにより精製した。所望の画分をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して赤色の固体を生成せしめた。これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）に懸濁し、そしてヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。赤レンガ色の固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そしてＰ_２Ｏ_５下で真空中で乾燥させて生成物を２９％の収率（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で生成せしめた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．７０（ＥｔＯＡｃ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５．１＠ＲＴ＝２．１４分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４０（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ）。

［実施例１９６］
３−アミノ−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの製造

２５ｍＬのｒｂフラスコに３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（実施例２２、０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．０５９ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３８ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（０．０６０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌させ、その後にフラスコをアルゴンでパージした。Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）をフラスコに加え、そしてバルーンに水素を供給し、そしてフラスコをパージした（３ｘ）。水素化をｒｔで１２時間攪拌させた。次に、反応混合物を濾過し、そしてＨＰＬＣにより精製した。次に、所望の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え（５ｍＬ）、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして次に濃縮して赤色の固体を生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４），３．８５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．７７分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０．１。

［実施例２１４］
Ｎ−（１−｛［３−アミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ−メチルウレアの製造

段階１．３−（５−｛［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のメチル（１−｛［３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５６を製造するために記述する実験方法を用いて製造する、０．７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、そして得られる赤色の溶液をｒｔで一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、そしてエチルエーテルを加えた。揮発性物質を再び蒸発させて黄色の粗残留物を生成せしめた。この残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ９に塩基性化した。沈殿した黄色の固体を濾過し、水で洗浄し、そしてオーブン中で乾燥させて４７１ｍｇの黄色の固体（８３％）を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに使用した。

段階２．Ｎ−（１−｛［３−アミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ−メチルウレアの製造

２５ｍＬのｒｂフラスコにトルエン（１０ｍＬ）中の３−（５−｛［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を置いた。この懸濁液にイソシアン酸イソプロピル（０．０２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流で一晩攪拌させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物にエーテルを加え、続いて超音波処理した。沈殿した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、そしてオーブン中で乾燥させて所望の黄色の固体を生成せしめた。この黄色の粗固体をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液にＰｄ／Ｃを加えた。大気を水素に転化し、そして反応物を３時間攪拌した。得られる赤色の溶液を濾過し、そしてＰｄ残留物をＤＭＦで洗浄した。赤色の溶液を濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＝１５〜８０％）によって精製した。画分を合わせ、そして蒸発させてアセトニトリルを除いた。赤色の溶液を塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ_３）、そして赤色の沈殿物を濾過し、水（５ｘ）で洗浄し、そしてオーブン中で乾燥させて６６ｍｇの赤色の固体（５９％）を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．３９（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０９−０．９５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．１７分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８８．１。

［実施例２１７］
３−［３−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造

段階１．３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（実施例６、１．８０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。溶液にＢＢｒ_３（５．８４ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をｒｔで２４時間攪拌した。反応物を氷（２００ｇ）上に注いだ。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨおよび水（１：６）において結晶化させて１．７０ｇ（９９％）の生成物を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄＪ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）ＲＴ＝２．２７；２７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

段階２．３−［５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４４．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで２時間攪拌した。溶液に３，４，５−トリクロロピリジン（６５．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２９．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に一晩加熱した。反応物をｒｔに冷却させ．そして水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。粗生成物を黄色の固体として沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて１２０ｍｇ（７９％）の生成物を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６０（ｂ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄＪ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）ＲＴ＝３．７７；４２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

段階３．３−［５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−［５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に亜硝酸イソアミル（８０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で２時間加熱し、次にｒｔに冷却させた。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物を黄色の固体として沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて９５ｍｇ（６２％）の粗生成物を生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。

段階４．３−［３−アミノ−５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オンの製造

ＡｃＯＨ（２ｍＬ）および水（２０μＬ）中の３−［５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気した。活性化鉄粉（３２５メッシュ、９５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）により精製して３５ｍｇ（４９％）の所望の生成物を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．００（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ＭＳ）ＲＴ＝２．９９；４３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

［実施例２２８］
３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

段階１．５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドールの製造

２５０ｍＬのｒｂフラスコに７５ｍＬのＤＭＦ中の５−ヒドロキシインドール（５．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を置いた。これにイミダゾール（２．７ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）およびＴＢＤＭＳＣｌ（５．９０ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）を加え、そして反応物を室温で２時間攪拌させた。ＤＭＦを真空中で除き、そして残留物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃを除き、そして水性物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて９．２ｇの白色の固体を生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。

段階２．５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

２５０ｍＬのｒｂフラスコに７５ｍＬのＴＨＦ中９．３ｇ（３７．６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の５−ｔ−ブチルジメチルシロキシインドールを置いた。これに４−ＤＭＡＰ（４．８ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８．６ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ）を加え、この後に気体発生は明白であった。気体発生が止まった後（５分）、ＴＬＣによって反応は完了しているように見えた。次にＴＨＦを除き、そして残留物を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機化合物を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。次に、残留物をシリカプラグを通して濾過してあらゆる残留４−ＤＭＡＰを除いた。所望の画分を合わせ、そして蒸発させて１２．２ｇの白色の固体を生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。

段階３．５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

５００ｍＬのｒｂフラスコに１００ｍＬのＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−５−ｔ−ブチルジメチルシロキシインドール（１２．２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を置いた。これを−７８℃に冷却し、ここで、２４．１ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、３８．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。これを１時間攪拌させ、ここで、シュウ酸ジメチル（９．１ｇ、２．２ｅｑｕｉｖ）を４０ｍＬのＴＨＦにおける溶液として一度に素早く加えた。次に、反応物を室温に温めさせ、そしてさらに２時間攪拌した。この時点で、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。次に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して８．９ｇ（５８％）を白色の固体として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６０（２５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。

段階４．３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

５００ｍＬのｒｂフラスコに２５０ｍＬのＡｃＯＨ中のＮ−Ｂｏｃ−５−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メチルオキサリルインドール（８．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を置いた。これに１，２−フェニレンジアミン（２．４ｇ、１．１ｅｑｕｉｖ）を加え、そして反応混合物を１３０℃で加熱した。１時間後に、１．７ｍＬのＴＦＡ（１．１ｅｑｕｉｖ）を加え、溶液を赤色に変化させた。２分後に、反応物を室温に冷却し、そして６０ｍＬの水に注ぎ入れ、黄色の固体をもたらした。固体を濾過し、６０℃で真空中で乾燥させて７．８ｇ（９９％）の所望の生成物を黄色の固体として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．９８分；［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．３。

［実施例２３６］
３−［３−アミノ−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

段階１．３−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

２５ｍｌのｒｂフラスコに５ｍｌのＤＭＦ中の３−［３−ニトロ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（実施例１９、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を置いた。これにＮａＮ_３（５８．９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（４８．４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、その後に反応物を１２０℃で加熱した。１時間後に、ほんのわずかな生成物のみが見られ、そして１ｍｌの水を加えた、さらに１時間攪拌することは、ほんのわずかな変化しかもたらさなかった。追加のＮａＮ_３（１７６ｍｇ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１４５ｍｇ）を加え、そして反応物を週末にわたって攪拌させた。この時点で、出発物質は残っていなかった。固体を濾過して分離し、そして揮発性物質（〜２ｍｌ）の大部分を除いた。次に、混合物を水で希釈し、そして濾過して１１７ｍｇ（６９％）の黄色の固体を生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２２分；［Ｍ＋Ｈ］＝３７５．０。

段階２．３−［３−アミノ−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

２５ｍｌのｒｂフラスコに６ｍｌのＤＭＦ中の３−［３−ニトロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を置いた。これに触媒の１０％ Ｐｄ／Ｃを加え、そして溶存気体を真空下で除いた。大気をＨ_２の１つに転化し、そして反応物を完了するまでｒｔで攪拌させた。次に、Ｐｄ／Ｃを濾過して分離し、そして揮発性物質を真空中で除いた。固体をＣＨ_３ＣＮに懸濁し、２分間超音波処理し、そして再濾過してあらゆる残留ＤＭＦを除いた。所望の生成物を赤色の固体（８４ｍｇ、８２％）として単離した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６；テトラゾールＮ−Ｈ 記述されていない）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．０９分；［Ｍ＋Ｈ］＝３４５．０。

［実施例２６６］
３−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

段階１．３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドールの製造

１００ｍＬのｒｂフラスコに３−ヒドロキシインドール（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（１１．３ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。イミダゾール（０．７６７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（０．０５７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１８時間攪拌させ、その後にそれを濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。

段階２．３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

１００ｍＬのｒｂフラスコに３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール（０．６００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および１００ｍＬまでの（ｂｙ １００ｍＬ ｏｆ）ＴＨＦ、続いてＤＭＡＰ（０．３１１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ−カーボネート（０．５５６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔで３時間攪拌させ、その後にそれを濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。

段階３．３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

１００ｍＬのｒｂフラスコに３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、１．４４ｍｏｌ）および１００ｍｌのＴＨＦを加えた。反応物を−７８℃に冷却し、その後にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、０．９３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を３０分にわたってゆっくり加えた。次に、溶液を−７８℃で２時間攪拌させ、その後にシュウ酸ジメチル（０．４２５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌させ、その後にそれを０℃に１．５時間温めた。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。残留物をＨｅｘ／ＥｔＯＡＣ（１：１）でカラムクロマトグラフィーにより精製して８０％純粋である物質を生成せしめた。この物質をさらに精製せずに次の反応に利用した。

段階４．３−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

１００ｍＬのｒｂフラスコに３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、続いて１，２−フェニレンジアミン（０．０１０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３ｍＬ）を加えた。次に、混合物を１００℃で１８（時間？）加熱した。次に、混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．９４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．７。

［実施例３０４］
３−［３−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

３０ｍＬのｒｂフラスコにＮ’−アセチル−３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボヒドラジドカルバメート（実施例５６を製造するために記述する実験方法を用いて製造する、０．２００ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、続いて５ｍＬのＤＭＦ／ベンゼン（１／１）を加えた。Ｐ_２Ｏ_５（０．２８４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１００℃で１８時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、その後に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、そして大気をＨ_２に転化した。混合物を一晩攪拌し、その後にそれを水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。残留物をＨＰＬＣにより精製して０．００９ｇの赤色の固体（５％）を生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．３２分；［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．３。

［実施例３０７］
３−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの製造

段階１．Ｎ−（２−メトキシエチル）シクロペンチルアミンの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のシクロペンタノン（２．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（１．７８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７．０５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（１．３６ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を加えることにより反応物をクエンチし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して０．７０ｇ（２０．５％）の粗遊離塩基を黄色がかった油状物として生成せしめ、それをさらに精製せずに次の段階の反応に使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｔ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．７６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４４．２。

段階２．３−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの製造

実施例５６からの方法を用いて、実施例３０７、段階１の生成物および３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キノキサリニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（実施例２２）から３−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドを赤色の固体（５０ｍｇ、３９％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３８−６．９８（ｍ，６Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．２０（ｍ，７Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．７４分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．２。

［実施例３１９］
５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

段階１．Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−３−ジメチル−４−ニトロアニリンの製造

還流冷却器を備えた丸底フラスコに１−メチル−２−ピロリジン（１５０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌溶液にＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２１ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を８０℃で３時間加熱した。ｒｔに冷却した後、生成物をクロマトグラフィーにより精製して１０．５ｇ（７２％）の黄色の固体を生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６２（ｍ，２Ｈ）。

段階２．Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン

還流冷却器を備えた丸底フラスコにＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−３−ジメチル−４−ニトロアニリン（９．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を還流で３時間加熱した。ｒｔに冷却した後、揮発性成分を真空中で除き、そして油状残留物をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴン下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（９５０ｍｇ）に加えた。大気をバルーンでＨ_２に転化し、そして反応物をｒｔで１７時間攪拌させた。次に、Ｈ_２を除き、そして混合物を一面のアルゴン下でセライト^(R)を通して濾過した。次に、溶媒を除き、そして生成物をクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物は、赤色の油状物（７．９ｇ、９２％）であった。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．８０−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５２（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．２４（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．２７分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０５．０９。

段階３．５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

実施例１２、段階１に記述する方法を用いて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（７．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）から５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の固体（７．２ｇ、６１％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．６３（ｓ，９Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，４Ｈ），６．４３−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｄ，１Ｈ）。

段階４．５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

実施例１８、段階２に記述する方法を用いて、５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）から５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物（３．６ｇ、８０％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．５９（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｄ，１Ｈ）。

段階５．３−｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６，７−ジメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの製造

実施例１２、段階３に記述する方法を用いて、５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノ−４，５−ジメチルベンゼン（６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から３−｛５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−６，７−ジメチルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンを赤色の粉末（２０４ｍｇ、８８％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３５（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，４Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６１（１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．８６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．４６。

［実施例３３６〜３３７］
２−［７−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび２−［６−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造

段階１．（４’−フルオロ−３−ニトロビフェニル−４−イル）アミンの製造

ＤＭＥ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−ニトロアニリン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を通してＮ_２を１０分間泡立て、その後に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（１：１）（０．６０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液および４−フルオロフェニルボロン酸（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でさらに１０分間泡立て、そして次に６０℃で１時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して粗残留物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１でクロマトグラフィーにかけて２．８ｇ（８８％）の生成物を橙色の固体として生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１６（ｓ１Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０８（ｄ，１Ｈ）。

段階２．４’−フルオロビフェニル−３，４−ジアミンの製造

乾いたフラスコにアルゴン下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０１３ｇ）を加えた。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および（４’−フルオロ−３−ニトロビフェニル−４−イル）アミン（２．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、その後に大気を水素に転化し、そして混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濃縮して２．２６ｇ（９６％）の紫色がかった固体を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｄ，１Ｈ），６．５５−６．５３（ｄ，１Ｈ），４．５９−４．５４（ｄ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．７４分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０３．２。

段階３．２−［７−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび２−［６−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの製造

ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４’−フルオロビフェニル−３，４−ジアミン（２．２８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および２−［メトキシ（オキソ）アセチル］−１Ｈ−インドール（５）（２．３３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水で希釈した。沈殿した黄色の固体を濾過し、水（５ｘ）で洗浄し、そしてオーブン中で乾燥させて３．１１ｇ（８０％）の黄色の固体を生成せしめた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８３−１２．７９（ｄ，１Ｈ），１２．２１−１２．１９（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０５−７．６４（ｍ，６Ｈ），７．５５−７．３２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．４９分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．３。

［実施例３５４］
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの製造

段階１．２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの製造

ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１６４ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに２，３−ジクロロキノキサリン（０．６６９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、（５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）ボラン酸（０．７００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．９５１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＥ（５ｍＬ）を加えた。反応物に水（０．５ｍＬ、窒素で１０分間泡立てる）を加え、そして混合物を７５℃に１時間加熱した。追加の１０ｍｏｌ％のＰｄを加え、そして混合物を１．５時間攪拌した。ボロン酸を消費すると反応物を真空下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製して０．３００ｇの褐色の固体（３１％）を生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．３４分；［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．１。

段階２．Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの製造

２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（０．２８０ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして還流（１３０℃）で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除き、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして濃縮して生成物を赤色の固体（０．２５０ｇ、９３％）として生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．７１分；［Ｍ＋Ｈ］＝４１３．６。

段階３．Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの製造

実施例２に記述する方法を用いて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）からＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドを濃い黄色の固体（０．０８５ｇ、７６％）として得た。この物質を精製もしくは特性化せずに利用した。

段階４．３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドの製造

実施例３に記述する方法を用いて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（０．０８５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）からＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドを赤色の固体（０．０１２ｇ、１７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝２．５９分；［Ｍ＋Ｈ］＝４２８．５。

［実施例３７５］
［３−アミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチルフェニルカルバメートの製造

段階１．［３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチルフェニルカルバメートの製造

ｒｔで無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［５−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１５６、０．１００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルイソシアネート（０．１９３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、そして琥珀色の溶液を８０℃で２４時間攪拌した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して０．０９９ｇの黄色の固体（７２％）を生成せしめた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．８０（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５６．２および［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４７８．１＠ＲＴ＝３．４８分。

段階２．［３−アミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチルフェニルカルバメートの製造

氷ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）中の［３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチルフェニルカルバメート（０．０４０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間超音波処理し、その後に微細な黄色の懸濁液に鉄粉（３２５メッシュ、０．１００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下でｒｔで２時間攪拌した。赤色の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）にゆっくり加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して０．０２６ｇの赤色の固体（７０％）を生成せしめた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６１（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．２＠ＲＴ＝２．８７分。

［実施例４１８］
３−アミノ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸シクロヘキシルの製造

ＳＯＣｌ_２（２０．０ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）の溶液に３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（実施例２２、２５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）をｒｔで加え、そして得られる褐色の懸濁液を８５℃で４時間加熱した。懸濁液を減圧下で濃縮し、そして残留物を真空中で２４時間乾燥させて２６２ｍｇの３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニルクロリドを薄黄色の固体として生成せしめた。２５０ｍＬのｒｂフラスコに３−ニトロ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニルクロリド（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）を置いた。これにシクロヘキサノール（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２１（ｍｍｏｌ？））を加え、そして反応物を６０℃で１８時間攪拌させた。ＳｎＣｌ_２（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を６０℃で１２時間攪拌させた。反応物を水（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機化合物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分を濃縮して０．０２６ｇの赤色の固体（３３％）を生成せしめた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．５５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣＭＳ ＲＴ＝３．３８分；［Ｍ＋Ｈ］＝４０３．３。

本発明の化合物のバリエーションは、上記の方法を用いて、もしくは当該技術分野において既知である他の標準的な化学的方法により、容易に入手可能でありそして／もしくはすでに本明細書に記述されている適切な出発物質を用いることにより容易に製造することができる。

一般に、本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野において周知である手段により化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造することができる。例えば、所望の塩は、その遊離塩基もしくは遊離酸形態の精製された化合物をそれぞれ適当な有機もしくは無機酸、または適当な有機もしくは無機塩基と別個に反応させ、そしてこのようにして形成される塩を単離することにより製造することができる。塩基性化合物の場合、例えば、遊離塩基をＴＨＦのような適当な溶媒において無水ＨＣｌで処理し、そして塩を塩酸塩として単離する。酸性化合物の場合、例えば、エーテルのような適当な溶媒における無水アンモニアでの遊離酸の処理およびその後のアンモニウム塩の単離により塩を得ることができる。これらの方法は従来のものであり、そして当業者に容易に明らかである。

本明細書に同定する化合物のエステルは、常法により、例えば、酸触媒により促進されるアルコールとカルボン酸化合物との反応により、もしくはミツノブ条件下でカルボン酸化合物とアルコールとの反応により得ることができる。これらの方法は従来のものであり、そして当業者に容易に明らかである。

本発明の化合物の異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野において既知である標準的な技術により成し遂げることができる。

本発明の化合物の組成物
本発明の化合物は、適切に調合された製薬学的組成物においてそれを必要とする患者への投与により所望の薬理学的効果を得るために利用することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状もしくは疾患の処置（予防的処置を包含する）を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。従って、本発明には、製薬学的に許容しうる担体および本発明の化合物またはその塩もしくはエステルの製薬学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物が包含される。製薬学的に許容しうる担体は、該担体に起因する任意の副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように有効成分の有効活性と一致する濃度で患者にとって比較的無毒でありそして無害である任意の担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置する特定の症状に対して結果をもたらすかもしくは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、持続および徐放性製剤、経口的、非経口的、局所的、経鼻的、経眼的（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）、経耳的（ｏｔｉｃａｌｌｙ）、舌下、経直腸的、経膣的などを包含する任意の有効な通常の投与単位形態物を用いて当該技術分野において周知である製薬学的に許容しうる担体とともに投与することができる。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、メルト（ｍｅｌｔ）、散剤、液剤、懸濁剤もしくはエマルジョンのような固形もしくは液状製剤に調合することができ、そして製薬学的組成物の製造のための当該技術分野に既知の方法に従って製造することができる。固形単位投与形態物は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびにラクトース、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性増量剤を含有する通常の硬殻もしくは軟殻ゼラチンタイプのものであることができるカプセル剤であることができる。

別の態様として、本発明の化合物は、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアルゴム、トラガカントゴム、アカシアのような投与後の錠剤の分解および溶解を助けることを目的とする崩壊剤、錠剤造粒の流れを良くすることならびに錠剤金型およびパンチの表面への錠剤材料の接着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、および錠剤の美的品質を高めそしてそれらを患者にいっそう受け入れやすくすることを目的とする、色素、着色剤、およびペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香料と組み合わせてラクトース、ショ糖およびコーンスターチのような通常の錠剤ベースで錠剤にすることができる。経口用液状投与形態物に使用する適当な賦形剤には、製薬学的に許容しうる界面活性剤、沈殿防止剤もしくは乳化剤を加えたもしくは加えないいずれかの、第二リン酸カルシウムならびに水およびアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール）のような希釈剤が包含される。様々な他の物質が、コーティングとしてもしくはそうでなければ投与単位の物理的形状を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤もしくはカプセル剤は、シェラック、糖もしくは両方でコーティングすることができる。

分散可能な粉末および顆粒は、水性懸濁剤の製造に適している。それらは、分散もしくは湿潤剤、沈殿防止剤および１つもしくはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散もしくは湿潤剤および沈殿防止剤は、上記のとおりのものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味料、香料および着色剤もまた存在することができる。

本発明の製薬学的組成物はまた、水中油滴型エマルジョンの形態であることもできる。油相は、流動パラフィンのような植物油もしくは植物油の混合物であることができる。適当な乳化剤は、（１）アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、（２）ダイズおよびレシチンのような天然に存在するリン脂質、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから得られるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）酸化エチレンと該部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有することもできる。

油状懸濁剤は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油のような植物油に、または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することにより調合することができる。油状懸濁剤は、例えば、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。懸濁剤はまた、１つもしくはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１つもしくはそれ以上の着色剤；１つもしくはそれ以上の香料；およびショ糖もしくはサッカリンのような１つもしくはそれ以上の甘味料を含有することもできる。

シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖のような甘味料で調合することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、ならびにメチルおよびプロピルパラベンのような防腐剤、ならびに香料および着色剤を含有することもできる。

本発明の化合物はまた、石鹸もしくは洗剤のような製薬学的に許容しうる界面活性剤、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースのような沈殿防止剤、または乳化剤および他の製薬学的添加剤を加えたもしくは加えない、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドのような滅菌した液体もしくは液体の混合物であることができる製薬学的担体を有する生理学的に許容しうる希釈剤における化合物の注入可能な投薬量として、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼球内に、滑液嚢内に、筋肉内にもしくは腹腔内に投与することもできる。

本発明の非経口用製剤に使用することができる油の実例となるのは、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が包含される。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が包含され、そして適当な洗剤には、陽イオン洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸およびスルホコハク酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド；非イオン洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに混合物が包含される。

本発明の非経口組成物は、典型的に、溶液中で約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有する。防腐剤およびバッファーもまた、都合よく用いることができる。注入の部位での刺激を最小限に抑えるかもしくはなくすために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の間である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができ、または所望のＨＬＢを有する２つもしくはそれ以上の成分の混合物であることができる。

非経口製剤に使用する界面活性剤の実例となるのは、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエートおよびプロピレングリコールとプロピレンオキシドとの縮合により形成される、疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物である。

製薬学的組成物は、滅菌した注入可能な水性懸濁剤の形態であることができる。そのような懸濁剤は、適当な分散もしくは湿潤剤および例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような沈殿防止剤；レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物もしくは脂肪酸と無水ヘキシトールから得られる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散もしくは湿潤剤を用いて既知の方法に従って調合することができる。

滅菌した注入可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶媒における滅菌した注入可能な液剤もしくは懸濁剤であることもできる。用いることができる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油が溶媒もしくは懸濁媒質として都合よく用いられる。この目的のために、合成のモノ−もしくはジグリセリドを包含する任意の無菌性の（ｂｌａｎｄ）不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注入物質の製造に用いることができる。

本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体でありそしてそのために直腸において融解して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。

本発明の方法において用いる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続もしくは不連続注入を与えるために用いることができる。製薬学的因子の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用することにより本明細書に組み込まれる、１９９１年６月１１日に交付された米国特許第５，０２３，２５２号を参照）。そのようなパッチは、製薬学的因子の連続、パルスもしくはオンデマンド送達用に構築することができる。

非経口投与のための制御放出製剤には、当該技術分野において既知であるリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が包含される。

機械的送達装置によって患者に製薬学的組成物を導入することが望ましいかもしくは必要であり得る。製薬学的因子の送達のための機械的送達装置の構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、脳に直接薬剤を投与するための直接技法は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの配置を含む。体の特定の解剖学的領域への因子の運搬に用いる１つのそのような埋め込み可能な送達系は、１９９１年４月３０日に交付された米国特許第５，０１１，４７２号に記述されている。

本発明の組成物はまた、必要もしくは所望に応じて、担体もしくは希釈剤と一般に呼ばれる、他の通常の製薬学的に許容しうる配合成分を含有することもできる。適切な投与形態物のそのような組成物を製造するための常法を利用することができる。そのような成分および方法には、以下の参考文献に記述されているものが包含され、これらの各々は引用することにより本明細書に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９，５３（６），３２４−３４９；およびＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７，５１（４），１６６−１７１。

目的とする投与経路用の組成物を調合するために必要に応じて用いることができる一般に使用される製薬学的成分には、以下のものが包含される：
酸性化剤（例には、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例には、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
吸着剤（例には、粉末セルロースおよび活性炭が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
エアゾール噴射剤（例には、二酸化炭素、ＣＣｌ_２Ｆ_２、Ｆ_２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ_２およびＣＣｌＦ_３が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
空気置換剤（ａｉｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｇｅｎｔｓ）（例には、窒素およびアルゴンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
抗真菌性防腐剤（例には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
抗微生物性防腐剤（例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
酸化防止剤（例には、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
結合剤（例には、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエンコポリマーが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
緩衝剤（例には、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
運搬剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例には、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液および注射用静菌水が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
キレート剤（例には、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
着色剤（例には、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色２０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、Ｄ＆Ｃ緑色５号、Ｄ＆Ｃ橙色５号、Ｄ＆Ｃ赤色８号、カラメルおよび酸化鉄赤が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
清澄剤（例には、ベントナイトが包含されるがこれに限定されるものではない）；
乳化剤（例には、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グルセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
封入剤（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例には、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
香料（例には、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
湿潤剤（例には、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
磨砕剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例には、鉱油およびグリセリンが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
油（例には、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
軟膏ベース（例には、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例には、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、１価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
可塑剤（例には、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
溶媒（例には、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
硬化剤（例には、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
座薬ベース（例には、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例には、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキシトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
沈殿防止剤（例には、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
甘味料（例には、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤接着防止剤（例には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（例には、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース（ｌｉｑｕｉｄ ｇｌｕｃｏｓｅ）、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよび糊化済澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例には、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶質セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよび澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例には、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、リン酸水素カルシウムが包含されるがこれに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉および澱粉が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤流動促進剤（例には、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤潤滑剤（例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）（例には、二酸化チタンが包含されるがこれに限定されるものではない）；
錠剤研磨剤（例には、カルナバ蝋および白蝋が包含されるがこれらに限定されるものではない）；
増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例には、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが包含されるが、これらに限定されるものではない）；
等張化剤（例には、デキストロースおよび塩化ナトリウムが包含されるがこれらに限定されるものではない）；
増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）（例には、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが包含されるがこれらに限定されるものではない）；ならびに
湿潤剤（例には、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが包含されるがこれらに限定されるものではない）。

当業者は、前の情報を利用して、本発明を最大限に利用することができると考えられる。それにもかかわらず、以下のものは、本発明の方法に用いることができる製薬学的製剤の例である。これらは説明する目的のためだけであり、そして決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。

本発明の製薬学的組成物は、以下のように説明することができる：
滅菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を滅菌した注入可能な水を用いて作り、そして必要に応じてｐＨを調整する。溶液を滅菌した５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍＬに投与用に希釈し、そして６０分にわたってＩＶ注入として投与する。

ＩＶ投与用の凍結乾燥粉末：滅菌した製剤を（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウムおよび（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０で製造することができる。該製剤を滅菌した注入可能な食塩水もしくはデキストロース５％で１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それを食塩水もしくはデキストロース５％で０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬにさらに希釈し、そして１５〜６０分にわたってＩＶボーラスもしくはＩＶ注入により投与する。

筋肉内用懸濁液：下記の溶液もしくは懸濁液を筋肉内注射用に製造することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物、
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール

硬殻カプセル剤：標準的な２ピース硬質ガランティーン（ｇａｌａｎｔｉｎｅ）カプセルに各々１００ｍｇの粉末有効成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを詰めることにより多数の単位カプセル剤を製造する。

軟質ゼラチンカプセル剤：大豆油、綿実油もしくはオリーブ油のような消化可能な油における有効成分の混合物を製造し、そして溶融ゼラチンに容積移送式ポンプを用いて注入して１００ｍｇの有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を生成せしめる。カプセルを洗浄し、そして乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤ミックスを製造することができる。

錠剤：投与単位が１００ｍｇの有効成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇの澱粉および９８．８ｍｇのラクトースであったように常法により多数の錠剤を製造する。味を良くし、正確さおよび安定性を高めもしくは吸収を遅らせるために適切な水性および非水性コーティングを適用することができる。

即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、常法および新規な方法により製造される固形経口用投与形態物である。これらの単位は、薬剤の即時溶解および送達に水なしに経口的に服用される。有効成分を糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体に混合する。これらの液体を凍結乾燥および固体状態抽出技術により固形錠剤もしくはカプレットに凝固させる。薬剤成分を粘弾性および熱弾性糖およびポリマーもしくは発泡性成分とともに圧縮して水の必要なしに即時放出を目的とする多孔性マトリックスを製造することができる。

薬理学的疾患を処置する方法
本発明はまた、哺乳類過剰増殖性疾患の処置もしくは予防に、またはそれらを処置するかもしくは予防するための薬剤の製造において本明細書に記述する化合物もしくは組成物を使用する方法にも関する。この方法は、該疾患を処置するかもしくは予防するために有効な本発明の化合物、その製薬学的に許容しうる塩もしくはエステル、または組成物の量をヒトを包含するそれを必要とする患者（もしくは哺乳類）に投与することを含んでなる。

過剰増殖性疾患には、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌のような充実性腫瘍ならびにそれらの遠隔転移が包含されるがこれらに限定されるものではない。これらの疾患にはまた、リンパ腫、肉腫および白血病も包含される。

本発明はまた、本明細書に記述する哺乳類過剰増殖性疾患の予防のための予防薬もしくは化学予防薬として本発明の化合物を使用する方法にも関する。この方法は、該疾患の発症を遅らせるかもしくは軽減するために有効な本発明の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルの量をヒトを包含するそれを必要とする哺乳類に投与することを含んでなる。

乳癌の例には、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性腺管癌および非浸潤性小葉癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。

心臓血管系の過剰増殖性疾患の例には、再狭窄が包含されるがこれに限定されるものではない。

気道の癌の例には、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。

脳腫瘍の例には、脳幹およびｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、ならびに神経外胚葉性および松果体部腫瘍が包含されるがこれらに限定されるものではない。

神経系の腫瘍には、グリア芽細胞腫が包含されるがこれに限定されるものではない。

男性生殖器官の腫瘍には、前立腺癌および睾丸癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。女性生殖器官の腫瘍には、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。

消化管の腫瘍には、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌および唾液腺癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。

尿路の腫瘍には、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌および尿道癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。

眼癌には、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。

肝臓癌の例には、肝細胞癌（繊維層板バリアント（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ ｖａｒｉａｎｔ）を有するもしくは有さない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。

皮膚癌には、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。

頭頸部癌には、喉頭癌／下咽頭癌／鼻咽頭癌／口腔咽頭癌、ならびに口唇癌および口腔癌が包含されるがこれらに限定されるものではない。

リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。

肉腫には、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が包含されるがこれらに限定されるものではない。

白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が包含されるがこれらに限定されるものではない。

これらの疾患はヒトにおいて十分に特性化されており、そしてまた本発明の化合物および／もしくは製薬学的組成物の投与により同様に処置することができる他の哺乳類においても同様の病因で存在する。

本発明の化合物の有用性は、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロでのそれらの活性により説明することができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床設定における抗腫瘍活性との間の関連は、当該技術分野において非常に確立されている。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ １９９３，１１（６），５２８−３５）、タキソテール（Ｂｉｓｓｅｒｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １９９５，６（３），３３９）およびトポイソメラーゼインヒビター（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，３７（５），３８５−９３）の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイを用いて示された。

本発明の化合物および組成物は抗増殖活性を示し、従って、上記の適応症、例えば、過剰増殖性疾患により媒介される適応症を処置するために有用である。過剰増殖性疾患により媒介される適当症は、その進行が増殖によって少なくとも部分的に進む疾患もしくは症状を意味する。下記のアッセイは、本明細書に同定する疾患の処置に関連する化合物活性を決定することができる方法の１つである。

インビトロ腫瘍モデルアッセイ
抗増殖活性の測定は、下記のように評価することができる。ＨＣＴ−１１６のようなヒト腫瘍細胞系を供給業者（ＣＣＬ−２４７，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）により推奨される条件下で培養した。アッセイプレートを準備するために、細胞を単細胞懸濁液として培養皿から取り除き、そして９６ウェルプレートに５０００個の細胞／ウェルで平板培養した。上記の式１により例示される試験化合物を１００％のジメチルスルホキシドに１０ｍｍｏｌｅ／Ｌの濃度で溶解し、そして培養培地における最終ジメチルスルホキシド濃度が０．２５％を超えないように使用する濃度に希釈した。細胞平板培養の翌日に、試験化合物を適切な希釈で培養培地に加え、そして試験化合物と細胞を通常の細胞培養条件下で７２時間接触したままにした。阻害活性は、製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）により提供される説明書を用いて、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキットを使用して測定した。増殖阻害％は、式％阻害＝（試験化合物での値／試験化合物なしの値）ｘ１００を用いて計算した。

本発明の代表的化合物を上記のアッセイにおいて試験し、そして有効であることが見出された。

さらに、本発明の化合物は、血管新生依存性疾患の予防および／もしくは処置において、またはそれらを処置するための薬剤の製造において有用である。例えば、眼血管新生疾患、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管腫、血管線維腫、乾癬、加齢性黄斑変性症、血管芽細胞腫、血管腫、疼痛および関節リウマチを包含するリウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患のような炎症性疾患、ならびに例えばいわゆる充実性腫瘍および白血病のような液状腫瘍を包含する腫瘍性疾患のような多数の疾患は、血管新生と関連することが既知である。血管新生インヒビターとして、本発明の化合物はまた、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、結腸癌および子宮頸癌、黒色腫のような充実性腫瘍増殖、腫瘍転移、ならびに当該技術分野において周知であるような同類を制御するためにも有用である。

直径が約１〜２ｍｍより小さい腫瘍は、腫瘍細胞に直接拡散によって酸素および栄養を受け取ることができる。しかしながら、血管新生は、その直径を越えて増殖する腫瘍の絶対的必須条件とされている。腫瘍血管新生の阻害において重要な役割を果たす主要なメカニズムには、血管のない休眠腫瘍への血管、特に毛細血管の増殖の阻害が包含され、アポトーシスと増殖との間で得られるバランスのために正味の腫瘍増殖がないことをもたらす。処置への別の経路は、腫瘍に関連する血管新生の阻害により血流を介した全身にわたる腫瘍細胞の移動を減らすこともしくは防ぐことによってである。さらに、通常は血管の内側を覆う内皮細胞により周囲組織に及ぼされるパラクリン増殖刺激効果をなくすために内皮細胞増殖を阻害することができる。

抗血管新生活性の測定は、下記のように評価することができる：
異種移植腫瘍モデルアッセイ：
メスのＮｃｒヌードマウス［Ｔａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＮＹ］に５ｘ１０^６個のＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房腫瘍細胞（ＮＣＩ，ＭＤ）を０日に皮下に接種した。腫瘍が約７５〜１５０ｍｍ^３のサイズに達すると、腫瘍を保有する動物を群当たり１０匹のマウスを有する数群に無作為に分け、そして賦形剤もしくは試験化合物のいずれかでの処置を与えた。全ての試験化合物は、ＰＥＧ４００：エタノール：５０ｍＭメタンスルホン酸（４０：１０：５０，ｖ／ｖ／ｖ）賦形剤において調合し、そして経口で１４日間与えた。投与容量は、０．１ｍＬの被験物質／１０ｇの体重もしくは１０ｍＬ／ｋｇであった。研究の経過中に、各腫瘍の長さおよび幅を２もしくは３日ごとに電子カリパスで測定し、そして［長さ（ｍｍ）ｘ幅（ｍｍ）２］／２の式に基づいて各測定時点で腫瘍サイズを計算した。動物の体重もまた同時に記録した。全ての動物を化合物投与後に毎日臨床的徴候に関して観察した。処置期間の最後に、コントロール動物および試験化合物で処置した動物の両方からの腫瘍を切除し、そして１０％緩衝ホルマリンにおいて固定し、そしてパラフィンに包埋した。組織切片を免疫組織化学用に調製し、そして抗ＣＤ３１抗体（ｓｃ−１５０６，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）で染色し、そして製造業者の説明書に従ってＡＢＣキット（Ｖｅｃｔｏｒ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を用いて発色させた。未処置の腫瘍に対する総面積のパーセンテージとしてのＣＤ３１染色の量をＩｍａｇｅＰｒｏ Ｐｌｕｓ（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ）ソフトウェアを用いて切片の画像から決定した。

本発明の代表的化合物を上記のアッセイにおいて試験し、そして腫瘍サイズを減少することにおいてそして血管新生を阻害することにおいて有効であることが見出された。

標準的な毒性試験によりそして哺乳類における上記に同定する症状の予防および／もしくは処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、そしてこれらの症状を処置するために用いられる既知の薬剤の結果とこれらの結果の比較により上記の疾病もしくは疾患の予防および／もしくは処置に有用な化合物を評価することが既知である上記のそして他の標準的な実験室技術に基いて、本発明の化合物の有効な投薬量を各所望の適応症の予防および／もしくは処置に対して容易に決定することができる。これらの症状の１つの予防および／もしくは処置において投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の形態、処置の期間（予防的処置を包含する）、処置する患者の年齢および性別、ならびに予防するそして／もしくは処置する症状の性質および程度のような考慮すべき事柄に従って大きく異なることができる。

投与する有効成分の総量は、１日当たり一般に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。単位投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有することができ、そして１日当たり1回もしくはそれ以上投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を包含する注射による投与、ならびに注入技術の使用の１日投薬量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／総体重のｋｇである。１日の直腸投与処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／総体重のｋｇである。1日の膣投与処方計画は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／総体重のｋｇである。１日の局所投与処方計画は、毎日１〜４回の間投与する０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日の用量を維持するために必要とされるものである。１日の吸入投与処方計画は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／総体重のｋｇである。

もちろん、各患者の特定の初期および継続投与処方計画は、主治医である診断医により決定されるような症状の性質および重傷度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢および一般的条件、投与の期間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って異なる。本発明の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の投与形態および投与の回数は、通常の予防および／もしくは処置試験を用いて当業者によって確定されることができる。

本発明の化合物は、単独の製薬学的因子としてまたは１つもしくはそれ以上の他の製薬学的因子と組み合わせて投与することができ、ここで、該組み合わせは、許容し難い不都合な影響をもたらさない。例えば、本発明の化合物は、他の抗過剰増殖薬もしくは他の適応症薬などと、ならびにその混合および組み合わせと組み合わせることができる。

例えば、組成物に加えることができる任意の抗過剰増殖薬には、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、引用することにより本明細書に組み込まれる、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（１９９６）の第１１版における癌化学療法薬剤処方計画に記載される化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない。

本発明の組成物との使用に適当な他の抗過剰増殖薬には、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン１リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンのような、引用することにより本明細書に組み込まれる、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌにより刊行された、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），編集者Ｍｏｌｉｎｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，頁１２２５−１２８７（１９９６）における腫瘍性疾患の処置および／もしくは予防において使用されることが一般に認められた化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない。

本発明の組成物との使用に適当な他の抗過剰増殖薬には、エポチロン、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗癌剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。

当業者は、前の情報および当該技術分野において利用可能な情報を用いて、本発明を最大限に利用することができると考えられる。

本明細書に記述されるような本発明の精神もしくは範囲からそれずに本発明に変更および改変を行うことができることは、当業者に明らかであるはずである。

Claims (14)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   

   

   は０、１もしくは２個のＮ原子を含有する６員の芳香環を表し、
   Ｒ^１およびＲ^２はＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、
   

   

   場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；場合により
   

   

   およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、ピロリジニルおよび
   

   

   から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（該アルコキシは場合により
   

   

   で置換されていてもよい）から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択され、ただし、
   

   

   が１もしくは２個のＮ原子を含有する場合、Ｒ^１およびＲ^２は各々Ｈでなければならず、そして
   Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している隣接するＣ原子と一緒になってベンゾ、ジオキソロおよびイミダゾ（該イミダゾは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよい）から選択される環を形成し、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、
   

   

   がＮ原子を含有しない場合にのみ、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって環を形成し、
   Ｒ^３はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から選択され；
   Ｒ^４はＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、ＯＳｉ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_３、テトラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル；各々場合によりＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、
   

   

   場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル（ここで、該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮおよび
   

   

   から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮおよび
   

   

   から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３および
   

   

   から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニルで置換されていてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルもしくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピロリジニル、
   

   

   およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいオキサジアゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ、
   

   

   場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびにＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル；Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）；ならびに場合によりＣＦ_３、ハロおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＯ−ピリジルから選択され、
   Ｒ^５はＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、
   Ｒ^６はＯＨ、ＮＨＲ^１０、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル；場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８（ここで、［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］は場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル］（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されている）；場合によりＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいモルホリニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいチオモルホリニル；場合によりピラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フラニル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、
   

   

   場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ピロリニジル、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、
   

   

   および場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよいピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピぺラジニル；ならびに場合によりフェニル、ピリジル、ピロリジニルおよびオキソ−ジヒドロベンズイミダゾリルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピペリジニルから選択され、
   Ｒ^７はＮＨ_２、ピロリジニル、
   

   

   ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（該アルキルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
   Ｒ^８は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピリジル、ピペリジニル、ピラニルおよびフェニルから選択され、ここで、各環部分は場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^９は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、
   

   

   場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮで置換されていてもよいフェニル；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルで置換されていてもよい）；ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、そして
   

   

   がＮ原子を含有しない場合にのみ、Ｒ^９はまたピリジル、チエニルおよびＮＨＲ^１０からも選択され、
   Ｒ^１０はＨ、インドリル；場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、ピラゾリル、
   

   

   Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２フェニルおよびＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＣＦ_３で２回まで置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいイミダゾリル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいフリル、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｏ）、ならびに場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロおよびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＳ（Ｏ）_２−フェニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびフェニル（該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピラゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいベンゾチアゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいチアゾリル；場合によりＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいチアジアゾリル；場合によりＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、インドリル、
   

   

   場合によりＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいＯ−ピリジル、場合によりピリジル、
   

   

   ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、１個のアルキル基は、場合によりフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、もしくは場合により
   

   

   で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；場合によりフェノキシ（ここで、該フェノキシは場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル；ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいインダゾリルから選択され、
   Ｒ^１１およびＲ^１２はＨ、ＦおよびＣｌから各々独立して選択され、ただし、Ｒ^１１およびＲ^１２の一方がＦもしくはＣｌである場合、他方はＨでなければならず；
   ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ_２およびＮＨから選択され、そしてＸがＮＨである場合、ＮＨ上のＨは場合によりピリジル、ピラジニル、フェニル、もしくは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２およびフェニル（該フェニルは場合によりＣＮおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えられていてもよく、そしてＸがＯ、ＳもしくはＣＨ_２である場合、
   

   

   部分は場合により
   

   

   部分における任意のＨ原子を（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えることにより置換されていてもよい］
   の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
2. 

   がＮ原子を含有しない６員環を表す請求項１の化合物。
3. Ｒ^１およびＲ^２がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＦおよびＣＦ_３から各々独立して選択され；Ｒ^３がＨ、ＮＨ_２およびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され；Ｒ^４がＨ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；そしてＲ^５がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＦおよびＣＮから選択される請求項２の化合物。
4. Ｒ^５がＨおよびＦから選択され；そしてＲ^４がＨ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２および場合により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される請求項３の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２が各々Ｈであり；Ｒ^３がＮＨ_２であり；Ｒ^４がＣＯＲ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２およびＮ［（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル］［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；Ｒ^５がＨであり；Ｒ^６がＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２およびＮ［（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル］［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］であり；Ｒ^７がＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２であり；そしてＲ^１１およびＲ^１２が各々Ｈである請求項４の化合物。
6. 

   が１もしくは２個のＮ原子を含有する６員の芳香環である請求項１の化合物。
7. Ｒ^３がＨ、ＮＨ_２およびＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選択され；Ｒ^４がＨ、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、場合により置換されていてもよいフェニルおよび場合により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；そしてＲ^５がＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＦおよびＣＮから選択される請求項６の化合物。
8. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   

   

   は０、１もしくは２個のＮ原子を含有する６員の芳香環を表し、
   Ｒ^１およびＲ^２はＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、
   

   

   場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；場合により
   

   

   およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、ピロリジニルおよび
   

   

   から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（該アルコキシは場合により
   

   

   で置換されていてもよい）から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択され、ただし、
   

   

   が１もしくは２個のＮ原子を含有する場合、Ｒ^１およびＲ^２は各々Ｈでなければならず、そして
   Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している隣接するＣ原子と一緒になってベンゾ、ジオキソロおよびイミダゾ（該イミダゾは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよい）から選択される環を形成し、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、
   

   

   がＮ原子を含有しない場合にのみ、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって環を形成し、
   Ｒ^３はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から選択され；
   Ｒ^４はＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、ＯＳｉ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_３、テトラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル；各々場合によりＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、
   

   

   場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル（ここで、該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮおよび
   

   

   から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮおよび
   

   

   から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３および
   

   

   から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニルで置換されていてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルもしくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピロリジニル、
   

   

   およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいオキサジアゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ、
   

   

   場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびにＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル；Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）；ならびに場合によりＣＦ_３、ハロおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＯ−ピリジルから選択され、
   Ｒ^５はＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、
   Ｒ^６はＯＨ、ＮＨＲ^１０、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル；場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８（ここで、［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］は場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル］（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されている）；場合によりＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいモルホリニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいチオモルホリニル；場合によりピラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フラニル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、
   

   

   場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ピロリニジル、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、
   

   

   および場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよいピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピぺラジニル；ならびに場合によりフェニル、ピリジル、ピロリジニルおよびオキソ−ジヒドロベンズイミダゾリルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピペリジニルから選択され、
   Ｒ^７はＮＨ_２、ピロリジニル、
   

   

   ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（該アルキルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
   Ｒ^８は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピリジル、ピペリジニル、ピラニルおよびフェニルから選択され、ここで、各環部分は場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^９は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、
   

   

   場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮで置換されていてもよいフェニル；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルで置換されていてもよい）；ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、そして
   

   

   がＮ原子を含有しない場合にのみ、Ｒ^９はまたピリジル、チエニルおよびＮＨＲ^１０からも選択され、
   Ｒ^１０はＨ、インドリル；場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、ピラゾリル、
   

   

   Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２フェニルおよびＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＣＦ_３で２回まで置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいイミダゾリル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいフリル、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｏ）、ならびに場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロおよびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＳ（Ｏ）_２−フェニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびフェニル（該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピラゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいベンゾチアゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいチアゾリル；場合によりＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいチアジアゾリル；場合によりＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、インドリル、
   

   

   場合によりＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいＯ−ピリジル、場合によりピリジル、
   

   

   ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、１個のアルキル基は、場合によりフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、もしくは場合により
   

   

   で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；場合によりフェノキシ（ここで、該フェノキシは場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル；ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいインダゾリルから選択され、
   Ｒ^１１およびＲ^１２はＨ、ＦおよびＣｌから各々独立して選択され、ただし、Ｒ^１１およびＲ^１２の一方がＦもしくはＣｌである場合、他方はＨでなければならず；
   ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ_２およびＮＨから選択され、そしてＸがＮＨである場合、ＮＨ上のＨは場合によりピリジル、ピラジニル、フェニル、もしくは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２およびフェニル（該フェニルは場合によりＣＮおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えられていてもよく、そしてＸがＯ、ＳもしくはＣＨ_２である場合、
   

   

   部分は場合により
   

   

   部分における任意のＨ原子を（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えることにより置換されていてもよい］
   の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルの有効量を処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる過剰増殖性疾患を処置する方法。
9. 過剰増殖性疾患が乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、白血病、リンパ腫、グリア芽細胞腫および頭頸部癌から選択される請求項８に記載の方法。
10. 過剰増殖性疾患が乳癌、肺癌、結腸癌および膵臓癌から選択される請求項９に記載の方法。
11. 式Ｉ
    

    

    ［式中、
    

    

    は０、１もしくは２個のＮ原子を含有する６員の芳香環を表し、
    Ｒ^１およびＲ^２はＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、
    

    

    場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；場合により
    

    

    およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、ピロリジニルおよび
    

    

    から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（該アルコキシは場合により
    

    

    で置換されていてもよい）から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択され、ただし、
    

    

    が１もしくは２個のＮ原子を含有する場合、Ｒ^１およびＲ^２は各々Ｈでなければならず、そして
    Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している隣接するＣ原子と一緒になってベンゾ、ジオキソロおよびイミダゾ（該イミダゾは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよい）から選択される環を形成し、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、
    

    

    がＮ原子を含有しない場合にのみ、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって環を形成し、
    Ｒ^３はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から選択され；
    Ｒ^４はＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、ＯＳｉ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_３、テトラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル；各々場合によりＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、
    

    

    場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル（ここで、該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮおよび
    

    

    から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮおよび
    

    

    から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３および
    

    

    から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニルで置換されていてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルもしくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピロリジニル、
    

    

    およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいオキサジアゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ、
    

    

    場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびにＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル；Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）；ならびに場合によりＣＦ_３、ハロおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＯ−ピリジルから選択され、
    Ｒ^５はＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、
    Ｒ^６はＯＨ、ＮＨＲ^１０、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル；場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８（ここで、［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］は場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル］（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されている）；場合によりＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいモルホリニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいチオモルホリニル；場合によりピラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フラニル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、
    

    

    場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ピロリニジル、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、
    

    

    および場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよいピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピぺラジニル；ならびに場合によりフェニル、ピリジル、ピロリジニルおよびオキソ−ジヒドロベンズイミダゾリルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピペリジニルから選択され、
    Ｒ^７はＮＨ_２、ピロリジニル、
    

    

    ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（該アルキルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
    Ｒ^８は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピリジル、ピペリジニル、ピラニルおよびフェニルから選択され、ここで、各環部分は場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ^９は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、
    

    

    場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮで置換されていてもよいフェニル；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルで置換されていてもよい）；ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、そして
    

    

    がＮ原子を含有しない場合にのみ、Ｒ^９はまたピリジル、チエニルおよびＮＨＲ^１０からも選択され、
    Ｒ^１０はＨ、インドリル；場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、ピラゾリル、
    

    

    Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２フェニルおよびＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＣＦ_３で２回まで置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいイミダゾリル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいフリル、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｏ）、ならびに場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロおよびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＳ（Ｏ）_２−フェニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびフェニル（該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピラゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいベンゾチアゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいチアゾリル；場合によりＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいチアジアゾリル；場合によりＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、インドリル、
    

    

    場合によりＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいＯ−ピリジル、場合によりピリジル、
    

    

    ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、１個のアルキル基は、場合によりフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、もしくは場合により
    

    

    で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；場合によりフェノキシ（ここで、該フェノキシは場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル；ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいインダゾリルから選択され、
    Ｒ^１１およびＲ^１２はＨ、ＦおよびＣｌから各々独立して選択され、ただし、Ｒ^１１およびＲ^１２の一方がＦもしくはＣｌである場合、他方はＨでなければならず；
    ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ_２およびＮＨから選択され、そしてＸがＮＨである場合、ＮＨ上のＨは場合によりピリジル、ピラジニル、フェニル、もしくは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２およびフェニル（該フェニルは場合によりＣＮおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えられていてもよく、そしてＸがＯ、ＳもしくはＣＨ_２である場合、
    

    

    部分は場合により
    

    

    部分における任意のＨ原子を（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えることにより置換されていてもよい］
    の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルの有効量を処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる血管新生疾患を処置する方法。
12. 血管新生疾患が糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管線維症、リウマチ性炎症性疾患、腫瘍性疾患および充実性腫瘍増殖から選択される請求項１１の方法。
13. 血管新生疾患が乳癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌および膵臓癌から選択される請求項１２の方法。
14. 式Ｉ
    

    

    ［式中、
    

    

    は０、１もしくは２個のＮ原子を含有する６員の芳香環を表し、
    Ｒ^１およびＲ^２はＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、
    

    

    場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；場合により
    

    

    およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から各々独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、ピロリジニルおよび
    

    

    から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（該アルコキシは場合により
    

    

    で置換されていてもよい）から各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから各々独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから各々独立して選択され、ただし、
    

    

    が１もしくは２個のＮ原子を含有する場合、Ｒ^１およびＲ^２は各々Ｈでなければならず、そして
    Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している隣接するＣ原子と一緒になってベンゾ、ジオキソロおよびイミダゾ（該イミダゾは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよい）から選択される環を形成し、ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、
    

    

    がＮ原子を含有しない場合にのみ、それらが結合している隣接するＣ原子と一緒になって環を形成し、
    Ｒ^３はＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から選択され；
    Ｒ^４はＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、ＯＳｉ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_３、テトラゾリル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル；各々場合によりＯＨ、Ｆ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、
    

    

    場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨフェニル（ここで該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３、ＣＮおよび
    

    

    から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮおよび
    

    

    から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３および
    

    

    から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で２回まで置換されていてもよいピロリジニルで置換されていてもよい、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルもしくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピロリジニル、
    

    

    およびＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｆ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいオキサジアゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロ、
    

    

    場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびにＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル；Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）；ならびに場合によりＣＦ_３、ハロおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＯ−ピリジルから選択され、
    Ｒ^５はＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択され、
    Ｒ^６はＯＨ、ＮＨＲ^１０、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｏ−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル；場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８（ここで、［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］は場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）；Ｎ［（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル］（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（ここで、該アルキルは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されている）；場合によりＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ピリジル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよびピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいモルホリニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいチオモルホリニル；場合によりピラジニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニル、Ｃ（Ｏ）−フラニル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］Ｒ^８、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、
    

    

    場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３および（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、ピロリニジル、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、
    

    

    および場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよいピリジルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピぺラジニル；ならびに場合によりフェニル、ピリジル、ピロリジニルおよびオキソ−ジヒドロベンズイミダゾリルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピペリジニルから選択され、
    Ｒ^７はＮＨ_２、ピロリジニル、
    

    

    ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル（該アルキルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ＮＨ−フェニル（該フェニルは場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ハロおよびＣＦ_３から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシで２回まで置換されていてもよい）、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され、
    Ｒ^８は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ピリジル、ピペリジニル、ピラニルおよびフェニルから選択され、ここで、各環部分は場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ^９は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＯＨ、
    

    

    場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮで置換されていてもよいフェニル；Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、該アルキル基の各々は、独立して、場合によりＯＨ、ＣＮ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、フェニル、フリル、テトラヒドロフリル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびピリジルで置換されていてもよい）；ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２で置換されていてもよいピロリジニルから選択され、そして
    

    

    がＮ原子を含有しない場合にのみ、Ｒ^９はまたピリジル、チエニルおよびＮＨＲ^１０からも選択され、
    Ｒ^１０はＨ、インドリル；場合によりＯＨ、Ｆ、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ベンズイミダゾリル、インドリル、チエニル、ピラゾリル、
    

    

    Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、各アルキルは、独立して、場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｓ（Ｏ）_２フェニルおよびＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル、場合によりＣＦ_３で２回まで置換されていてもよいピリジル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルで２回まで置換されていてもよいイミダゾリル、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいフリル、ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｏ）、ならびに場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジニルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、ハロおよびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいＳ（Ｏ）_２−フェニル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびフェニル（該フェニルは、場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、ＣＦ_３およびＣＮから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいピラゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいベンゾチアゾリル；場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいチアゾリル；場合によりＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいチアジアゾリル；場合によりＣＮ、ハロ、ＣＦ_３、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２、インドリル、
    

    

    場合によりＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいＯ−ピリジル、場合によりピリジル、
    

    

    ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｆおよびフェニル、ならびに場合によりＮ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２（ここで、１個のアルキル基は、場合によりフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、もしくは場合により
    

    

    で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル；場合によりフェノキシ（ここで、該フェノキシは場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル；ならびに場合により（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで２回まで置換されていてもよいインダゾリルから選択され、
    Ｒ^１１およびＲ^１２はＨ、ＦおよびＣｌから各々独立して選択され、ただし、Ｒ^１１およびＲ^１２の一方がＦもしくはＣｌである場合、他方はＨでなければならず；
    ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ_２およびＮＨから選択され、そしてＸがＮＨである場合、ＮＨ上のＨは場合によりピリジル、ピラジニル、フェニル、もしくは場合によりＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル］_２、Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、Ｎ［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］_２およびフェニル（該フェニルは場合によりＣＮおよび（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシから独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される２個までの置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えられていてもよく、そしてＸがＯ、ＳもしくはＣＨ_２である場合、
    

    

    部分は場合により
    

    

    部分における任意のＨ原子を（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置き換えることにより置換されていてもよい］
    の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含んでなる製薬学的組成物。