WO2006080450A1 - Igf-1r阻害剤 - Google Patents

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WO2006080450A1
WO2006080450A1 PCT/JP2006/301341 JP2006301341W WO2006080450A1 WO 2006080450 A1 WO2006080450 A1 WO 2006080450A1 JP 2006301341 W JP2006301341 W JP 2006301341W WO 2006080450 A1 WO2006080450 A1 WO 2006080450A1
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cancer
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mmol
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Yutaka Kanda
Hiromi Ando
Keiko Kawashima
Takamasa Sugita
Masayo Suzuki
Hisashi Tagaya
Tomoyuki Nakazato
Yoshinori Yamashita
Takeshi Takahashi
Shinji Nara
Hiroaki Nakamura
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a type I insulin-like growth factor receptor (hereinafter referred to as IGF-1R) containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. ) Regarding inhibitors and the like.
  • IGF-1R type I insulin-like growth factor receptor
  • IGF-1R is a receptor-type tyrosine kinase that is very similar in structure to the insulin receptor, and consists of two extracellular ⁇ subunits and two transmembrane ⁇ subunits. Tetramer [EMBO Journal, 5 ⁇ , 2503 (1986); ⁇ ual 'review ⁇ ⁇ ⁇ ob' Biochemistry (Annual Review of Biochemi stry), 69 ⁇ , 373 (the year of 2000)]. Its ligand type I or type II insulin-like growth factor-1, 2, binding to its ⁇ subunit activates the / 3 subunit with the kinase domain, As a result, IGF-1R is activated.
  • IGF-1R Activated IGF-1R phosphorylates many important neighboring substrates, such as type I and type II insulin receptor substrates (insulin receptor subrates -2, -2), resulting in phosphatidylinositol-3 kinase (phosphatidylinosito ⁇ ). 3) to activate Akt, a serine 'threonine kinase, or to activate mitogen-activated protein kinase (MAPK) [Endocrinology, 142, 1073 (2001)].
  • type I and type II insulin receptor substrates insulin receptor subrates -2, -2
  • phosphatidylinosito ⁇ phosphatidylinosito ⁇
  • Akt serine 'threonine kinase
  • MEK mitogen-activated protein kinase
  • Akt and MAPK signaling pathways are known to play important roles in cell transformation, proliferation, survival, invasion and metastasis [Current Cancer Drug Targets, 4 235 (2004); Molecular ⁇ ⁇ ⁇ Pathology, 54 ⁇ , 149 (2001)].
  • these signals flowing from IGF-1R are known to act to protect cancer cells from the cytocidal effect of chemotherapy and radiation therapy, and are considered to be important factors for drug resistance. [Breast Cancer Research and Treatment, 56 ⁇ , 1 (1999); Cancer Research, 57 ⁇ , 3079 (1997) Year) ]. Therefore, blocking these signal pathways may be an effective means of cancer treatment.
  • IGF-1R Increased expression or activity of IGF-1R in many cancer tissues (eg, lung cancer, colon cancer, knee cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, melanoma, brain tumor, multiple myeloma, leukemia, etc.) [Endocrine Reviews, 21 ⁇ , 215 (2000); Nature Reviews Cancer, 4 ⁇ , 505 ( 2004)]. In rare cases, amplification of chromosomes in which IGF-1R is present is also known for breast cancer and melanoma [Jeans Chromosomes Cancer, 11 ⁇ , p. 63 (1994)]. .
  • IGF-1R is considered to be an effective target for cancer treatment, and IGF-1R inhibitors are considered to be useful as therapeutic agents for various cancers.
  • staurosporine has been widely known as a kinase inhibitor [Biochemical & Biophysical Research Communications, 135, 397 (1986)].
  • staurosporine inhibits a large number of kinases in a non-selective manner, it is known that death occurs when administered to animals such as mice.
  • Imatibe which was researched and developed as a selective kinase inhibitor, is reported to be highly toxic to chronic leukemia patients by selectively inhibiting Abl (Ableson) kinase and exhibit high clinical effects. [New England Journal of Medicine, 345, 645 (2022)].
  • IGF-1R inhibitors include pyrimidine derivatives (WO03 / 018021, WO03 / 018022, WO04 / 080980), pyropyrimidine derivatives (WO04 / 043962, WO02 / 92599), cyclic urea derivatives (WO04 / 070050) 1-phenoltetrahydronaphthalene derivatives (WO04 / 065996) and the like are known.
  • Various compounds are known as indazole derivatives.
  • the formula (IA) the formula (IA)
  • R 1A is a hydrogen atom, nitro, NR 1A1 R 1A2 [wherein R 1A1 and R 1A2 are the same or different, a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a lower alkanoyl (including the number of carbon atoms of the lower alk force Noiru represents represents], etc., etc.
  • R 2A represents a hydrogen atom or the like
  • Phenyl or substituted phenyl substituted phenyl (substituents Q 1A , Q 2A and Q 3A on the substituted phenyl are the same or different and are a hydrogen atom, halogen, hydroxy, nitro, nitroso, carboxy, 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3M (wherein nA represents an integer of 1 to 6, R 3A3 and R 3M are the same as R 1A1 and R 1A2 , respectively), a force representing any one of Q 1A , Q 2A and Q 3A Together, 0 (CR 3A5 R 3A6 ) 0- (wherein the two terminal oxygen atoms are bonded to the phenyl group on adjacent carbon atoms on the phenyl group, and R 3A5 And R 3A6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 3A5 and R 3A6 together form an alkylene group having 4 or 5 carbon atoms).
  • the substituents Q 1A , Q 2A and Q 3A on the substituted phenyl are not hydrogen atoms at the same time.
  • Patent Document 2 a formula (IB) having a cell differentiation inhibiting action
  • R 4B represents CH ⁇ CH—R 4B1 (wherein R 4B1 represents a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, etc.)
  • Patent Documents 3 and 4 a formula (IC) having c-jun N-terminal kinase (JNK) inhibitory activity
  • R 4 represents CH ⁇ CH—R 4 ′′ (wherein R 4 ′′ represents a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl, etc.), and R ie Represents halogen, hydroxy, amino, etc.].
  • therapeutic agents for diseases related to asbestos containing the compounds described in Patent Documents 3 and 4 as active ingredients are known! / Talk (WO2005 / 046594).
  • Patent Document 6 also discloses an indazole derivative having JNK inhibitory activity.
  • w F represents a bond or the like
  • x F represents a single bond
  • C 0 etc.
  • Y F represents a single bond
  • C 0 etc.
  • R 7F represents a hydrogen atom or a substituted one. represents also alkyl or the like
  • R 8F represents a hydrogen atom or the like
  • R 1F1, R 1F2, R 1F3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen or the like
  • R UF1, R UF2 is same or different and each is hydrogen
  • a compound represented by an atom, substituted, or alkyl) is disclosed.
  • R 6G1 represents CONR ⁇ R 1 ⁇ (wherein R 1QG1 and R 1QG2 are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, etc.), etc., and R 6G2 represents Represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, etc.].
  • Patent Document 9 a compound having a protein kinase inhibitory activity (IH)
  • R 6H1 , R 6H2 and R 6H3 are the same or different and represent OR UH (wherein R UH represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, etc.), etc.] Compounds are disclosed.
  • X j is (CH 2) CH ⁇ CH (CH 2) (where njl and nJ2 are the same or different, and R 7j represents a substituted or non-substituted aryl, etc.
  • R " 2 , R 1 J3 and R W are the same or different and NR immediately R immediately (wherein R 1 1 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, etc. )
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2-32059
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 01/53268
  • Patent Document 3 International Publication No. 02/10137 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2004/094388 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 2004/050088 Pamphlet
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 03/101968
  • Patent Document 7 International Publication No. 2005/0137171 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 2005/012257 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 2005/012258 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2005/094823 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 “Kimiya Geterotsi klicheskikh Soedinenii”, No. 7, 1978, p. 957-959
  • An object of the present invention is to provide an IGF-1R inhibitor containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (58).
  • R 6 represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or —NR 7a R 7b (where R 7a And R 7b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R and R 7b together with the adjacent nitrogen atom forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group)] or -S (0) R 8 (
  • R 8 represents substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl, or R 4 and R 5 together with the adjacent nitrogen atom -tro, substituted or unsubstituted
  • R 19 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • An IGF-1R inhibitor containing a physically acceptable salt as an active ingredient.
  • an IGF-1R inhibitor comprising as an active ingredient an indazole derivative represented by the above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a method for inhibiting IGF-1R comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (4).
  • R 5 is —S (O) R 8 (wherein R 8 has the same meaning as described above),
  • X 1 , X 2 , R 4 , R 5 , R Ua and R Ub are as defined above, respectively, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 12 and R 13 may be the same or different and each is a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, sialyl alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy carbo Or mono or di (substituted or unsubstituted lower alkyl) amino, or when R 12 and R 13 are located on adjacent carbon atoms, R 12 and R 13 together are methylenedioxy or ethylenedioxy An indazole derivative represented by the formula (1), wherein R 12 and R 13 do not simultaneously represent a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 14 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 15 and R 16 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted lower alkoxy, or when R 15 and R 16 are present on adjacent carbon atoms, R 15 and R 16 may be combined to form methylene dioxy or ethylene dioxy, or an indazole derivative represented by the above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 ′ is a sheared substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkylthio or —C ⁇ C NR ⁇ R ⁇ (wherein R 1Qa and R 1Qb are Indazole derivative represented by the above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 17 is -C ⁇ C NR ⁇ R ⁇ (wherein R 1Qa and R 1Qb have the same meanings as described above), respectively, or the indazole derivative according to (33) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt.
  • An IGF-1R inhibitor comprising the indazole derivative according to any one of (7) to (36) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a medicament comprising the indazole derivative according to any one of (7) to (36) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising the indazole derivative according to any one of (7) to (36) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a hematopoietic tumor therapeutic agent comprising the indazole derivative according to any one of (7) to (36) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a solid cancer therapeutic agent comprising the indazole derivative according to any one of (7) to (36) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for multiple myeloma comprising, as an active ingredient, the indazole derivative according to any one of (7) to (36) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Solid cancer is breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer, head and neck cancer,
  • the solid cancer therapeutic agent according to (41) which is cancer caused by osteosarcoma, melanoma or brain tumor.
  • the solid cancer therapeutic agent according to (41), wherein the solid cancer is colon cancer or knee cancer.
  • a method for inhibiting IGF-1R comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (7) to (36).
  • a method for treating a tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (7) to (36).
  • a method for treating a hematopoietic tumor comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (7) to (36).
  • a method for treating solid cancer comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (7) to (36).
  • a method for treating multiple myeloma comprising a step of administering an effective amount of the indazole derivative according to any one of (7) to (36) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Solid cancer is breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer, rectal cancer, knee cancer, lung cancer, head and neck cancer, The method for treating solid cancer according to (48), wherein the cancer is caused by osteosarcoma, melanoma, or brain tumor.
  • the present invention provides an IGF-1R inhibitor or the like containing an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy carbo, lower alkylthio and lower alkyl part of mono- or di-lower alkylamino include, for example, linear or branched chain having 1 to 10 carbon atoms. , Cyclic or an alkyl as a combination force thereof, and more specifically,
  • Linear or branched lower alkyl includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n_pentyl, neopentyl , N-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nor, n-decyl, etc.
  • Examples of (ii-b) cyclic lower alkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobenthyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2 .2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nor, etc.
  • Examples of lower alkyl having a combination force of linear or branched and cyclic include cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclooctylethyl and the like. I can get lost.
  • the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • an aryl for example, a monocyclic or a condensed ring in which two or more rings are condensed, more specifically, an aryl having 6 to 14 ring carbon atoms, such as a phenol, Naphthyl, indul, anthryl and the like.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • the (iv_a) aromatic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or a condensed aromatic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the like.
  • the type and number of atoms are not particularly limited.
  • the atom may contain one or more heteroatoms selected from the group force consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • Aromatic heterocyclic groups having 5 to 14 atoms such as furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazyl , Triazyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzochel, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinol , Isoquinolyl, Futarajuru, Nafuchiriji alkenyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, purinyl, coumarinyl, Chienoche - Le, thiadiazolyl, and the like.
  • the (iv_b) alicyclic heterocyclic group includes, for example, a monocyclic or a condensed alicyclic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the like.
  • the type and number of heteroatoms included are not particularly limited.
  • the group power consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom may contain one or more heteroatoms selected more specifically.
  • heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom examples include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic The heterocyclic group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic condensed ring containing 3 to 8 membered rings and containing at least one nitrogen atom A heterocyclic group (the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, pyrrolidyl, piperidyl-containing piperazi- Homopiperazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, isoindoleyl, pyrrolinyl, imidazolidyl, pyrrolyl, pyridindicarboxamide, naphthalene dicarboxyl Bromide, 3,4,5
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl (substituent in the substituted aryl is, for example, -tro, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, etc. having 1 to 3 substituents),
  • R 2 ° a and R 2 ° b are the same or different and are a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl [substitution in the substituted lower alkyl
  • the group may be, for example, halogen having 1 to 3 substituents, amino-containing mono- or di-lower alkylamino-containing hydroxy, oxo, nitro, carboxy-containing carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbole, alloy, substituted or unsubstituted lower alkoxy (
  • the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, a hydroxy having 1 to 3 substituents), or the like, or R 2Qa and R 2Qb are substituted or unsubstituted together with the adjacent nitrogen atom
  • Heterocyclic group [Substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is, for example, halogen having 1
  • halogen is as defined in (i) above, and lower alkyl , Lower alkoxy, lower alkoxycarbol and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino are the same as those in (ii) above, and the aryl moiety in aryl, aralkyl, aroyl and aryl sulfonyl is the above (iii).
  • the heterocyclic group is as defined in (iv) above, and the heteroaryl moiety of heteroaroyl is as defined above in (iv-a), and is formed together with the adjacent nitrogen atom.
  • the group is as defined in the above (V).
  • the lower alkanoyl part of lower alkanoyl, lower alkanoylamino and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino includes, for example, straight-chain, branched-chain, cyclic having 1 to 8 carbon atoms Or alkanoyl, which is a combination of these, more specifically formyl, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovalerinole, pivalol, hexanoyl, heptanoyl, otatanyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutyl Examples include carbonyl, cyclopropylcarbonyl, cyclo
  • the alkylene part of the aralkyl is the linear or branched lower alkyl.
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted or unsubstituted aryl
  • substituted aryl include, for example, halogen, hydroxy, nitro, cyano carbonyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbol, aralkyl, aroyl, Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, substituted The number 1 to 3 hydroxy, etc.)],
  • substituted or unsubstituted heteroaroyl substituted or unsubstituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted or unsubstituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted or unsubstituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted or unsubstituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted or unsubstituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • substituted heteroaroyl substituted heteroaroyl
  • Lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents)
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group together [substituents in a substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom are, for example, halogens having 1 to 3 substituents, amino-substituted nitro, hydride Xoxy, oxo, carboxy-containing, lower alkoxycarbol, aralkyl, alloy, heteroaroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents, lower Sub
  • the substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom include (ix_s) or It may be (ix_t).
  • halogen is as defined in (i) above.
  • the lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy carbo, lower alkylthio, lower alkyl sulfol and N-lower alkanol-N-lower alkylamino is as defined in (ii) above, Aroil and aralkyl killing Is the same as (m) above, the heterocyclic group is as defined above (iv), the heteroaryl moiety of heteroaroyl is as defined above (iv-a), and the alicyclic ring in the alicyclic heterocyclic carbonyl
  • the heterocyclic group moiety has the same meaning as the above (iv-b), and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom has the same meaning as the above (V), and is represented by lower alkanoyl
  • the (X) lower alkenyl includes, for example, a linear or branched alkell having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, bur, aryl, 1-probe.
  • 1-Butenyl, 3-Butyl, 2-Pentale, 4-Pentale, 2-Hexane, 5-Hexane, 2-Decel, 9-Decele, etc. Can be mentioned.
  • Lower alkyl includes, for example, linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethul, 2-probule, 3-butul, 4 -Pentyl, 5_hexyl, 9-decyl, etc.
  • Compounds (I), (la), (lb), (Ic), (II), (Ila), (III), (Ilia), (Illb), (IV), (V), (VI ) And (VII) pharmacologically acceptable salts include, for example, pharmacologically acceptable acid-added caro salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. Can be mentioned.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, kenate, lactate, aspartate, glutamic acid Organic salts such as salts, and the like.
  • Metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
  • Ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium
  • organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine. Examples include adducts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • a hematopoietic tumor refers to a tumor in, for example, blood cells, and specific pathological conditions based on these include leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia, myeloma such as multiple myeloma, and lymphoma Etc.
  • leukemia such as chronic myelogenous leukemia and acute myeloid leukemia
  • myeloma such as multiple myeloma
  • lymphoma Etc lymphoma Etc.
  • solid cancer examples include breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer
  • Compound (II) can be prepared by known methods [eg, The Journal of Organic Chemistry, 52, 19 (1987); Canadian Journal of Chemistry. 1 (Can. J. Chem.), 51 ⁇ , 792 (1973)], it can be produced by the following steps.
  • Compound (A) is reacted with compound ( ⁇ ) in the presence of a base in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), or a mixed solvent thereof.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF ⁇ -dimethylformamide
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undek-7-en (DBU), and the like. 1 to 10 equivalents of compound (B) and base are used relative to compound (A). The reaction is usually carried out at a temperature between 0 and 100 ° C and is completed in 1 to 72 hours.
  • step 1 above the corresponding compound (Ha), (III), (Ilia), (Illb), (IV) can be obtained by using the corresponding benzaldehyde derivative instead of compound (B). ), (V), (VI) and (VII) can be synthesized.
  • Compound (II) can also be produced by the following production method 2. [0083] [Chemical 25]
  • Compound (C) is treated with a reducing agent such as tin or iron in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid or acetic acid in a solvent such as water, ethanol or a mixed solvent thereof or in a non-solvent, or water, In a solvent such as methanol, ethanol, THF, DMF or a mixture thereof, in the presence of a catalyst such as palladium carbon, platinum dioxide, or Raney nickel, in a hydrogen atmosphere, or a hydrogen donor such as hydrazine hydrate or ammonium formate.
  • a reducing agent such as tin or iron in the presence of an acid such as concentrated hydrochloric acid or acetic acid in a solvent such as water, ethanol or a mixed solvent thereof or in a non-solvent, or water
  • a solvent such as methanol, ethanol, THF, DMF or a mixture thereof
  • a catalyst such as palladium carbon, platinum dioxide, or Raney nickel
  • the compound (C) is used in an amount of 1 to 20 equivalents of a reducing agent such as tin or iron, 0.5 to 100% by weight of a catalyst, and 1 to 100 equivalents of a hydrogen donor.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 0 and 100 ° C and is completed in 1 to 72 hours.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • R 6 CO H 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide
  • the compound (lie) can be obtained by reacting with the compound (F).
  • the base, compound (D) or compound (E), condensing agent, activator and compound (F) are each used in an amount of 1 to 20 equivalents relative to compound (lib).
  • the reaction is usually between -20 and 80 ° C Done in 30 minutes and finish in 24 hours.
  • Compound (Via) can be produced by the following production method 3.
  • Compound (H) is obtained by subjecting compound (G) to hydrolysis in water or a mixed solvent of water and methanol, ethanol, THF, etc. in the presence of a base such as sodium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid. be able to.
  • a base such as sodium hydroxide or an acid such as hydrochloric acid.
  • the acid or base is used in an amount of 0.1 to 10 equivalents based on Compound (G).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 20-100 ° C. and is completed in 1-24 hours.
  • Compound (H) is dissolved in a solvent such as dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, DMF, N-methylbiperidone, or a mixed solvent thereof, DCC, EDC, polymer bound-1- (3-dimethylaminopropyl) -3- HNR ⁇ R 1 in the presence of a condensing agent such as tilcarbodiimide, triphenylphosphinoxide 'trifluoromethanesulfonic acid anhydride, and an activator such as 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.
  • Compound (Via) can be obtained by reacting with compound (J) represented by the formula (R 1 ⁇ ) e and R 1 are as defined above).
  • the compound (H) is preferably used in an amount of 1 to 20 equivalents of the condensing agent, the activator and the compound (J), respectively.
  • the reaction is usually carried out at temperatures between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • a salt can be prepared in advance by mixing with an activator and used for a force reaction.
  • the functional group transformation in the compound (II) and the raw material compound may be performed by other known methods [for example, Comprehensive 'Organic' Transformations (Comp rehensive Organic Transformations), RC Flock (Larock ), (1989)].
  • a compound (II) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods.
  • Isolation and purification of the product in the above production method is performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, and various chromatography. Can do. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Compounds (1), (la), (lb) and (Ic) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers or optical isomers, but possible isomers and Mixtures in such ratios can also be used in the present invention.
  • Compounds (II), (Ila), (III), (Ilia), (Illb), (IV), (V), (VI) and (VII) include positional isomers, geometric isomers or Although isomers such as optical isomers can exist, possible isomers and mixtures of these isomers in any ratio are also encompassed by the present invention.
  • the compounds (11), (Ila) ⁇ (111), (Ilia), (Illb), (IV), (V), (VI) and (VII) and pharmacologically acceptable salts thereof are: May be present in the form of adducts with water or various solvents. However, these adducts are also included in the present invention.
  • Compounds (I), (la), (lb), (Ic), (II), (Ila), (III), (Ilia), (Illb), (IV), (V), (VI ) And (VII) include, for example, compounds 1 to 354 (Tables 1 to 8).
  • Me, Et, and Ts represent methyl, ethyl, and p-toluenesulfonyl, respectively.
  • Test Example 1 Growth inhibitory activity against blood cancer cell lines and solid cancer cell lines that have been reported to be IGF-dependent
  • the cell proliferation inhibition rate of the test compound against human multiple myeloma cell lines NCI-H929 and KMS-11 was measured by the following method.
  • NCI-H929 cells were cultured in 15% fetal bovine serum (Gibco, catalog number 10099-141), lmmol / L sodium pyruvate (Gibco, catalog number 11360-070), 10 mmol / L HEP ES.
  • test compound was added and cultured in a 5% carbon dioxide incubator at 37 ° C for 72 hours.
  • WST-1 reagent diluted to 50% in RPMI medium ⁇ 4- [3- (4- Iodophenyl)-2- (4-nitrophenyl)-
  • the cell growth inhibition rate of the test compound against human spleen cancer cell line AsPC-l and human colon cancer cell line Colo205 was measured by the following method.
  • RP Ml 1640 medium containing 20% fetal bovine serum, 1 mmol / L sodium pyruvate, 10 mm ol / L HEPES, 4.5 g / L glucose, and penicillin / streptomycin (1: 1) for AsPC-1 cell culture It was used.
  • Colo205 cells were cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum, 1 mmol / L sodium pyruvate, 10 mmol / L HEPES, 4.5 g / L glucose, and penicillin / streptomycin (1: 1). used.
  • test compound was added and cultured in a 5% carbon dioxide incubator at 37 ° C for 72 hours.
  • the cell growth inhibition rate (%) was determined in the same manner as the above multiple myeloma cell line.
  • Test Example 2 IGF-1R inhibitory activity
  • IGF-1R inhibitory activity was measured by the following method.
  • IGF-1R insulin growth factor-1 receptor
  • an active recombinant enzyme catalog number 14-4605 purchased from Upstate was used.
  • Piotin-polyglutamic acid and tyrosine peptide as a substrate on a 96-well plate (FIA-PLATE BLACK 96well FALT-BOTTOM HIGH BINDING, GREEN, Inc., catalog number 655077) coated with neutroavidin (Pierce, catalog number 31000) (Nippon Schering, catalog number 61GT0BAA) was solid-phased, blocked with 0.25% gelatin, and used as a plate for kinase reaction measurement.
  • Final concentration is IGF -1R (200 ⁇ g / L), Tris'HCKpH 7.5) (20 mmol / L), Na VO (0.1 mmol / L), MgCl (1
  • a solution prepared to be A (Bovine Serum Albumin) (0.1%), DMSO (0.1%), and test compound (10 ⁇ mol / L) is added to the well of the plate for kinase reaction measurement in a volume of 50 ⁇ L.
  • the enzyme reaction was performed at 24 ° C for 30 minutes.
  • the plate was washed 4 times with TBS-T [10 mmol / L Tris-Cl (pH 7.5), 150 mmol / L NaCl, 0.05% Tween 20 (Bio-Rad, Catalog No.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention comprises compounds (1), (la), (lb), (Ic), (11), (II a), (111), (Ilia), (Illb), (IV), (V), (VI) and (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or in any other treatment It can be contained as a mixture with an active ingredient for These pharmaceutical preparations can be prepared by any method known in the technical field of pharmaceutics by mixing an active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers. Manufactured.
  • the route of administration can be oral or parenteral, such as intravenously, as desired to use the most effective treatment.
  • Examples of the dosage form include tablets, powders, granules, syrups, injections and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include sugars such as water, sucrose, sorbit, fructose, Daricols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil. And preservatives such as P-hydroxybenzoates, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • Tablets, powders, and granules include excipients such as lactose, glucose, sucrose, and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, and polybutyl alcohol. It can be produced using a binder such as hydroxypropyl cellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution containing an active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier such as a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • a carrier such as a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • these parenteral agents one kind selected from diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc., exemplified for oral agents. Or more auxiliary components can be added.
  • Bebebe ⁇ , -e L-(- ⁇ -/ —, Be- ⁇ ) ”- ⁇ - (3) [ ⁇ ⁇ ]
  • Baie ⁇ , ⁇ ⁇ - ⁇ , 3 ⁇ 4 l 0U "ii IS'O '11 ⁇ ) Baie ⁇ ⁇ e fH ( ⁇ omm 92
  • louiui ⁇ 11 ⁇ 0 ⁇ Be ⁇ ⁇ d fH, 3 ⁇ 4 I 0U TM 92 ' ⁇ ⁇ 09) Be ⁇ -d [/-(
  • Tl7ClOC / 900Zdf / X3d 0S17080 / 900Z OAV 3 ⁇ ⁇ be: ⁇ ciq-— 1-é L- ⁇ ⁇ ? — ⁇ — / —,, be — HI) — s ”— ⁇ — (3) [ ⁇ ]
  • louiui ' ⁇ ⁇ 6) ⁇ be ⁇ / / —, ⁇ - ⁇ -S 3 ⁇ 4 co) 6 3 ⁇ 4? No./—, ⁇ C ⁇ — S— é L-(— S— / —,, — ⁇ ) — S ”— S ⁇ — N— (3) [6220]
  • Example 28 4-[(tert-butoxycarbol) amino] -1-methyl-1H-pyrrole-2-force rubonic acid (184 mg, 0.77 mmol), (E) -2- [2- From (1H-indazol-3-yl) bul] phenolamine (60 mg, 0.26 mmol), EDC (147 mg, 0.77 mmol) and THF (10 mL), (E) — (5 - ⁇ 2- [2- (1 ⁇ -Indazol-3-yl) bulu] -carbcarbamoyl ⁇ -1-methyl-IH-pyrrol-3-yl) power rubamic acid tert-butyl ester (39 mg, 33%).
  • Example 28 4-hydroxybenzoic acid (106 mg, 0.77 mmol), (E) -2- [2- (lH-indazol-3-yl) bur] phe-lamine (60 mg, 0.26 mmol) ), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (117 mg, 0.77 mmol) and EDC (146 mg, 0.77 mmol) to give compound 78 (15 mg, 17%).
  • Example 29 4- (2-methoxyethoxy) benzoic acid (150 mg, 0.77 mmol), salt thiol (84 n 1.15 mmol), DMF (several drops), (E) -2- [ 2- (1H-indazol-3-yl) bule] ferulamine (60 mg, 0.26 mmol) and triethylamine (107 ⁇ L, 0.77 mmol) Compound 78 (49 mg, 46%) was obtained.

Abstract

　式（I）｛式中、R1は-NR4R5［式中、R4は水素原子等を表し、R5は置換もしくは非置換の低級アルキル、-C(=O)R6（式中、R6は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール等を表す）等を表す］等を表し、 R2及びR3は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するI型インスリン様増殖因子受容体（IGF-1R）阻害剤等を提供する。

Description

IGF-1R阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する I型インスリン様増殖因子受容体 (type I insulin-like growth factor recep tor,以下 IGF-1R)阻害剤等に関する。
背景技術
[0002] IGF-1Rは、インスリン受容体 (insulin receptor)に構造が非常に類似した受容体型 チロシンキナーゼであり、 2個の細胞外 αサブユニットと 2個の細胞膜貫通型 βサブュ ニットからなるヘテロ 4量体である [ェンボ 'ジャーナル（EMBO Journal)、 5卷、 2503頁 (1986年）；ァ-ユアル 'レビュ^ ~ ·ォブ 'バイオケミストリー（Annual Review of Biochemi stry)、 69卷、 373頁（2000年）]。そのリガンドである I型または II型のインスリン様増殖 因子（insulin- like growth factor- 1, 2)力 その αサブユニットに結合することにより、 キナーゼドメインをもつ /3サブユニットが活性ィ匕され、その結果 IGF-1Rが活性ィ匕され る。活性化された IGF-1Rは、 I型及び II型インスリン受容体基質（insulin receptor subs trate-1, -2)等、多くの重要な近接基質をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール- 3 キナーゼ（phosphatidylinosito卜 3 kinase)を経由して、セリン'スレオニンキナーゼであ る Aktを活性化、またはマイト一ゲン活性化タンパク質キナーゼ（mitogen-activated pr otein kinase, MAPK)を活性化する [エンドクリノロジー（Endocrinology)、 142卷、 1073 頁 (2001年) ]。 Akt及び MAPKシグナル経路は、細胞の形質転換、増殖、生存、浸潤 及び転移に重要な働きを担うことが知られて ヽる [カレント ·キャンサー ·ドラッグ ·ター ゲッッ（Current Cancer Drug Targets)、 4卷、 235頁（2004年）；モレキュラ^ ~ ·パソロジ 一（Molecular Pathology)、 54卷、 149頁（2001年）]。また、 IGF- 1Rから流れるこれらの シグナルは、化学療法及び放射線療法による殺細胞効果から、癌細胞を保護する働 きがあることが知られており、薬剤耐性の重要な要因であると考えられている [ブレスト 'キャンサー 'リサーチ'アンド'トリートメント（Breast Cancer Research and Treatment) 、 56卷、 1頁（1999年）；キャンサ一'リサーチ（Cancer Research)、 57卷、 3079頁（1997 年) ]。故に、これらのシグナル経路の遮断は、癌治療の有効な手段になりうると考え られる。
[0003] 多くの癌組織 (例えば、肺癌、大腸癌、膝癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、黒色種、脳 腫瘍、多発性骨髄腫、白血病等)で、 IGF-1Rの発現の上昇または活性ィ匕が見られる ことが知られている [エンドクリン'レビューズ（Endocrine Reviews)、 21卷、 215頁（2000 年）；ネイチヤー'レビューズ 'キャンサー（Nature Reviews Cancer)、 4卷、 505頁（2004 年) ]。また、稀ではあるが、 IGF-1Rが存在する染色体の増幅も、乳癌及び黒色腫で 知られている [ジーンズ 'クロモソームス'キャンサー（Genes Chromosomes Cancer)、 11卷、 63頁（1994年）]。
[0004] 故に、 IGF-1Rは、癌治療の有効な標的と考えられ、 IGF-1R阻害剤は様々な癌の 治療薬として有用であると考えられる。
従来、キナーゼ阻害剤としてはスタウロスポリンが広く知られている [バイオケミカル' アンド'バイオフィジカル 'リサーチ'コミュニケーションズ（Biochemical & Biophysical R esearch Communications) , 135卷、 397頁（1986年）]。しかしながらスタウロスポリンは 非常に多くのキナーゼを非選択的に阻害するため、マウス等の動物に投与した場合 、死に至ることが知られている。一方、選択的なキナーゼ阻害剤として研究開発され たィマチ-ブは Abl (Ableson)キナーゼを選択的に阻害することにより慢性白血病患 者に対して毒性が低く、高 、臨床効果を示すことが報告されて 、る [ニューイングラン ド.ジャーナル.ォブ.メデイシン（New England Journal of Medicine)、 345卷、 645頁（2 002年）]。
[0005] IGF-1R阻害剤としては、ピリミジン誘導体 (WO03/018021、 WO03/018022, WO04/ 080980)、ピロ口ピリミジン誘導体 (WO04/043962、 WO02/92599)、環状ゥレア誘導 体 (WO04/070050)、 1-フエ-ルテトラヒドロナフタレン誘導体 (WO04/065996)等が 知られている。またインダゾール誘導体としては、種々の化合物が知られている。 特許文献 1においては、式 (IA)
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0007] {式中、 R1Aは水素原子、ニトロ、 NR1A1R1A2 [式中、 R1A1及び R1A2は、同一または異なつ て水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルカノィル (該低級アル力 ノィルの炭素数は 1〜6である）等を表す]等を表し、 R2Aは水素原子等を表し、 ArAはピ リジル、置換もしくは非置換の 2-ォキソクロメ-ル（2-ォキソクロメ-ルはそのベンゼン 環上でェテュル (-CH=CH_)と結合し、 2-ォキソクロメ-ル上の置換基は炭素数 1〜6 の低級アルキルまたは炭素数 1〜6の低級アルコキシである）、フエ-ルまたは置換フ ェニル [該置換フエニル上の置換基 Q1A、 Q2A及び Q3Aは、同一または異なって水素原 子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、炭素数 1〜6の低級アルキル、 炭素数 1〜6の低級アルコキシ、炭素数 1〜6の低級アルコキシカルボ-ル、 NR3A1R3A2 (式中、 R3A1及び R3A2はそれぞれ前記 R1A1及び R1A2と同義である）または O(CH ) NR3A3
2 nA
R3M (式中、 nAは 1〜6の整数を表し、 R3A3及び R3Mはそれぞれ前記 R1A1及び R1A2と同義 である）を表す力、 Q1A、 Q2A及び Q3Aの任意の 2つが一緒になつて- 0(CR3A5R3A6)0- ( 式中、末端の 2つの酸素原子は、それぞれフエ-ル基上の隣り合う炭素原子上でフエ -ル基に結合し、 R3A5及び R3A6は、同一または異なって水素原子または炭素数 1〜6 の低級アルキルを表すカゝ、 R3A5と R3A6が一緒になつて炭素数 4または 5のアルキレンを 形成する）を表す。但し、該置換フエニル上の置換基 Q1A、 Q2A及び Q3Aは同時に水素 原子ではな 、]を表す }で表される化合物が開示されて!、る。
[0008] 特許文献 2においては、細胞分化抑制作用を有する式 (IB)
[0009] [化 2]
Figure imgf000004_0002
[0010] [式中、 R4Bは CH=CH- R4B1 (式中、 R4B1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしく は非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基等を表す)を表し、 R1Bはアルキ ル、ァリール、 CH=CH- R1B1 (式中、 R1B1は置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換のへテロアリール等を表す)等を表す]で表される化合物が開示されている
特許文献 3及び 4においては、 c-jun N末キナーゼ（c-jun N-terminal Kinase, JNK) 阻害活性を有する式 (IC)
[0011] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0012] [式中、 R4は CH=CH- R4" (式中、 R4"は置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換のへテロアリール等を表す）を表し、 Rieはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等を表 す]で表される化合物が開示されている。また、特許文献 3及び 4記載の化合物を有 効成分として含有するアスベストに関連する疾患の治療剤が知られて！/ヽる (WO2005 /046594)。
特許文献 5にお ヽては、 JNK阻害活性を有する式 (ID)
[0013] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[式中、 R1Dは水素原子、 NR1D1R1D2 (式中、 R1D1及び R1D2は同一または異なって水素原 子、置換もしくは非置換の低級アルカノィル等を表す)等を表し、 R5Dは置換もしくは 非置換のァリール等を表す]で表される化合物が開示されている。 また特許文献 6においても JNK阻害活性を有するインダゾール誘導体が開示されて いる。
非特許文献 1においては、式 (IE)
[0015] [化 5]
Figure imgf000006_0001
[0016] (式中、 Rbbはメトキシまたは-トロを表す)で表される化合物が開示されている。
特許文献 7にお 、ては、キナーゼ阻害活性を有する式 (IF)
[0017] [化 6]
Figure imgf000006_0002
[0018] (式中、 wFは結合等を表し、 xFは単結合、 C=0等を表し、 YFは単結合、 C=0等を表し 、 R7Fは水素原子、置換されていてもよいアルキル等を表し、 R8Fは水素原子等を表し 、 R1F1、 R1F2、 R1F3は同一または異なって水素原子、ハロゲン等を表し、 RUF1、 RUF2は同 一または異なって水素原子、置換されて 、てもよ 、アルキル等を表す)で表される化 合物が開示されている。
[0019] 特許文献 8にお ヽては、抗腫瘍剤として有用な式 (IG)
[0020] [化 7]
Figure imgf000007_0001
[0021] [式中、 R6G1は CONR^R1^ (式中、 R1QG1及び R1QG2は同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す)等を表し、 R6G2は水素原子、置換もしく は非置換の低級アルキル等を表す]で表される化合物が開示されている。
特許文献 9においては、タンパク質キナーゼ阻害活性を有する式 (IH)
[0022] [化 8]
Figure imgf000007_0002
[0023] [式中、 R6H1、 R6H2及び R6H3は同一または異なって ORUH (式中、 RUHは水素原子、置換 もしくは非置換の低級アルキル等を表す)等を表す]で表される化合物等が開示され ている。
特許文献 10においては、式 (IJ)
[0024] [化 9]
Figure imgf000007_0003
[0025] [式中、 Xjは (CH ) CH=CH(CH ) (式中、 njl及び nJ2は同一または異なって、 0から 4の整数を表す)等を表し、 R7jは置換もしくは非置換のァリール等を表し、
Figure imgf000008_0001
R"2、 R 1J3及び RWは同一または異なって NR即 R即 (式中、 R1 1及び R1 2は同一または異なつ て、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す)等を表す]で表される 化合物を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ 3 (Flt-3)阻害剤が開示 されている。
特許文献 1：特開平 2-32059号公報
特許文献 2：国際公開第 01/53268号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 02/10137号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2004/094388号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2004/050088号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 03/101968号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2005/0137171号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 2005/012257号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 2005/012258号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 2005/094823号パンフレット
非特許文献 1 :「キミヤ'ゲテロテイクリシェスキーク 'ソエディネニー（Khimiya Geterotsi klicheskikh Soedinenii)」、第 7卷、 1978年、 p. 957-959
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0026] 本発明の目的は、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する IGF-1R阻害剤等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0027] 本発明は、以下の（1)〜（58)に関する。
(1)式 (I)
[0028] [化 10]
Figure imgf000009_0001
〈式中、 R1はシァノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級 アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 -NR4R5{式中、 R4は水素原子 または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R5は水素原子、置換もしくは非置 換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基、 -C(=S)NH、 -C(=0)R6 [式中、
2
R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または- N R7aR7b (式中、 R7a及び R7bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級 アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R 及び R7bが隣接する窒素原子 と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表す]または- S(0) R8 (
2 式中、 R8は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表す)を表すか、または R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒になつて-トロ、置換 もしくは非置換の複素環基、 -N=CH-R18 (式中、 R18は置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の複素環基を表す)または- N=CH-NR9aR% (式中、 R9a及び R9bは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す)を形成する }または- C(=0)NR1(V°b (式中、 R1Qa及び R1Qbはそれぞれ前記 R 及び R7bと同義である）を表し、 R2及び R3は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カル ボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ 、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の複素環基 、モノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノまたは- CxY-NRHaR1113 ( 式中、 RUa及び RUbはそれぞれ前記 R7a及び R7bと同義であり、 X1及び X2はそれぞれ水 素原子を表すか、または X1及び X2が一緒になつて酸素原子を表す)を表すか、また は R2及び R3が隣接する炭素原子上に位置する場合、 R2及び R3が一緒になつてメチレ ンジォキシまたはエチレンジォキシもしくは R1及び R2が隣接する炭素原子上に位置 する場合、 R1及び R2が一緒になつて
[0030] [化 11]
Figure imgf000010_0001
[0031] (式中、 R19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置 換の複素環基を表す)を形成してもよ ヽ〉で表されるインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する IGF-1R阻害剤。
(2)式 (la)
[0032] [化 12]
Figure imgf000010_0002
[0033] 〈式中、 Rlaはシァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 - NR4aR5a{式中、 R½は前記 R 4と同義であり、 R5aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 -C(=0)R6a [式 中、 R6aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基また は- NR7 7d (式中、 R7e及び R7dは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換 の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表すか、または R及び R7dが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する)を表す]または- S(O) R8a (式中、 R8aは前記 R8と同義である
2
)を表すか、または R4a及び R5aが隣接する窒素原子と一緒になつて-トロ、置換もしく は非置換の複素環基または- N=CH-NR9eR9d (式中、 R9e及び R9dはそれぞれ前記 R9a及 び R9bと同義である）を形成する
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1Qe及び R1Mはそれぞ れ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である）を表し、
R2a及び R3aは同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入力 ルポキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、モノもしくはジ (置換もしくは非 置換の低級アルキル)ァミノまたは- C(=0)NRUeRlld (式中、 RUe及び RUdはそれぞれ前 記 RUa及び RUbと同義である）を表すか、または R2a及び R3aが隣接する炭素原子上に位 置する場合、 R2a及び R3aが一緒になつてメチレンジォキシまたはエチレンジォキシを 形成してもよ ヽ〉で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する IGF-1R阻害剤。
(3)式 (lb)
[0034] [化 13]
Figure imgf000011_0002
[0035] (式中、
Figure imgf000011_0003
R2及び R3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する IGF-1R阻害剤。
(4)式 (Ic)
[0036] [化 14]
Figure imgf000011_0004
[0037] (式中、 Rla、 R2a及び R3aはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する IGF-IR阻害剤。
(5)前記（1)〜 (4)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与する工程を含む IGF-1Rの阻害方法。
(6) IGF-1R阻害剤の製造のための前記（1)〜 (4)の 、ずれかに記載のインダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(7)式 (II)
[0038] [化 15]
Figure imgf000012_0001
[0039] (式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(8)式 (Ila)
[0040] [化 16]
Figure imgf000012_0002
(式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(9) R4が水素原子である前記 (8)記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
(10) R5が置換もしくは非置換の低級アルキルである前記 (8)または (9)記載のインダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (11) R5がべンジルである前記 (8)または（9)記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
[0042] (12) R5が- C(=0)R6 (式中、 R6は前記と同義である）である前記 (8)または（9)記載のィ ンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13) R5が- C(=0)R6b (式中、 R6bは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)である 前記 (8)または (9)記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(14) R5が- C(=0)R6e (式中、 R6eは置換もしくは非置換のァリールを表す)である前記 (8 )または (9)記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(15) R5が- C(=0)R6d (式中、 R6dは置換もしくは非置換の複素環基を表す)である前記 (8)または (9)記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(16) R5が- S(O) R8 (式中、 R8は前記と同義である）である前記 (8)または（9)記載のィ
2
ンダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(17) R4及び R5が水素原子である前記 (8)記載のインダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(18)式 (III)
[0043] [化 17]
Figure imgf000013_0001
[0044] (式中、 X1、 X2、 R4、 R5、 RUa及び RUbはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(19)式（Ilia)
[0045] [化 18]
Figure imgf000014_0001
[0046] (式中、 R4、 R5、 RUa及び RUbはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(20)式（Illb)
[0047] [化 19]
Figure imgf000014_0002
[0048] (式中、 R4、 R5、 RUa及び RUbはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(21) RUa及び RUbが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環 基を形成する前記（18)〜（20)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
(22) RUa及び RUbが同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルである前 記（18)〜（20)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
(23) R4が水素原子であり、 R5が- C(=0)R6d (式中、 R6dは前記と同義である)である前記 (18)〜（22)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
[0049] (24) R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒になつて-トロを形成する前記（18)〜 (22) のいずれか〖こ記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(25) R4及び R5が水素原子である前記（18)〜（22)の 、ずれかに記載のインダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(26)式（IV)
[0050] [化 20]
Figure imgf000015_0001
[0051] (式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義であり、
R12及び R13は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入力 ルポキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルまたはモノもしくはジ (置換もしく は非置換の低級アルキル)アミノを表すか、または R12及び R13が隣接する炭素原子上 に位置する場合、 R12及び R13が一緒になつてメチレンジォキシまたはエチレンジォキ シを形成するが、 R12及び R13が同時に水素原子を表すことはな 、）で表されるインダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0052] (27) R12がメトキシであり、 R13が水素原子である前記 (26)記載のインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(28) R12及び R13がメトキシである前記 (26)記載のインダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(29) R4及び R5が水素原子である前記（26)〜（28)の 、ずれかに記載のインダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(30) R4が水素原子であり、 R5が- C(=0)R6e (式中、 R6eは前記と同義である)である前記 (26)〜（28)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
(31)式 (V) [0053] [化 21]
Figure imgf000016_0001
[0054] (式中、 R14は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
R15及び R16は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまた は置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、または R15及び R16が隣接する炭素 原子上に存在する場合、 R15及び R16が一緒になつてメチレンジォキシまたはエチレン ジォキシを形成してもよ 、）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
(32) R15及び R16が水素原子である前記 (31)記載のインダゾール誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
(33)式 (VI)
[0055] [化 22]
Figure imgf000016_0002
[0056] [式中、 R1'はシァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルキルチオまたは- C^C NR^R^ (式中、 R1Qa及び R1Qbはそれぞれ前記と同義で ある）を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(34) R17が- C^C NR^R^ (式中、 R1Qa及び R1Qbはそれぞれ前記と同義である)である 前記 (33)記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(35) R17が- C(=O)NR1QeR10f (式中、 R1Qeは水素原子を表し、 R1Qfは置換もしくは非置換の 低級アルキルを表す)である前記 (33)記載のインダゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(36)式 (VII)
[0057] [化 23]
Figure imgf000017_0001
[0058] (式中、 R19は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
(37)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する IGF-1R阻害剤。
(38)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(39)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(40)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
[0059] (41)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する固形癌治療剤。
(42)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する多発性骨髄腫治療剤。
(43)固形癌が乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌 、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマまたは 脳腫瘍による癌である前記 (41)記載の固形癌治療剤。 (44)固形癌が大腸癌または膝癌である前記 (41)記載の固形癌治療剤。
(45)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む IGF-1Rの阻害方法。
[0060] (46)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
(47)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む造血器腫瘍の治療方法。
(48)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む固形癌の治療方法。
(49)前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む多発性骨髄腫の治療方法。
(50)固形癌が乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌 、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマまたは 脳腫瘍による癌である前記 (48)記載の固形癌の治療方法。
(51)固形癌が大腸癌または膝癌である前記 (48)記載の固形癌の治療方法。
[0061] (52) IGF-1R阻害剤の製造のための前記（7)〜（36)の!、ずれかに記載のインダゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(53)抗腫瘍剤の製造のための前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(54)造血器腫瘍治療剤の製造のための前記（7)〜（36)の ヽずれかに記載のインダ ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(55)固形癌治療剤の製造のための前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(56)多発性骨髄腫治療剤の製造のための前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のイン ダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[0062] (57)乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、 胆道癌、大腸癌、直腸癌、脾癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍 による癌の治療剤の製造のための前記（7)〜（36)の 、ずれかに記載のインダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(58)大腸癌または膝癌の治療剤の製造のための前記 (7)〜 (36)の 、ずれかに記載 のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0063] 本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する IGF-1R阻害剤等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0064] 以下、式 (I)、 (la)、 (lb)、 (Ic)、 (II)、 (Ila)、 (III)、 (Ilia)、 (Illb)、 (IV)、（V)、 (VI)及 び (VII)で表される化合物をそれぞれィヒ合物 (I)、 (la) , (lb) , (Ic)ゝ (11)、（Ila)、 (III) 、 (Ilia) , (mb)ゝ (IV)、（V)、（VI)及び (VII)という。他の式番号の化合物についても 同様である。
式 (1)、 (la)ゝ (lb) , (Ic)ゝ (Π)、 (Ila)ゝ (III) , (Ilia)、（Illb)、（IV)、（V)、 (VI)及び (VI I)の各基の定義において、
(i)ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
[0065] (ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキルチオ 及びモノもしくはジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分としては、例えば炭素原 子数 1から 10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせ力 なるアルキル が挙げられ、より具体的には、
(ii-a)直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、ェチル、 n- プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n_ペンチ ル、ネオペンチル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノ -ル、 n-デシル等が 挙げられ、
(ii-b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマ ンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3 .3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ-ル等が挙げられ、
(ii-c)直鎖状または分枝鎖状と環状との組み合わせ力 なる低級アルキルとしては 、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロォクチルェチル等が挙 げられる。
[0066] なお、ジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよ い。
(iii)ァリールとしては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリー ル、より具体的には、環構成炭素原子数が 6から 14のァリール、例えばフエ-ル、ナフ チル、インデュル、アントリル等が挙げられる。
(iv)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
[0067] (iv_a)芳香族複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮 環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種 類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群力 選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含んでいてもよぐより具体的には 、環構成原子数 5から 14の芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミ ダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキ サジァゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、トリアジ -ル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェ-ル、ベ ンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリジ ニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル、チエノチェ -ル、チアジアゾリル等が挙げられる。
[0068] (iv_b)脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮 環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種 類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からな る群力 選ばれるヘテロ原子を 1つまたは 2つ以上含んでいてもよぐより具体的には 、環構成原子数 3から 14の脂環式複素環基、例えばピロリジニル、 2,5-ジォキソピロリ ジニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニル、ピペリジル、 1,2-ジヒドロピリジル、ピペラ ジニル、ホモピぺラジュル、モノレホリニノレ、チォモノレホリニノレ、ピラゾリニル、ォキサゾ リニル、ジォキソラニル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチォビラニル、テトラヒドロフリ ル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒド 口キノリル、ジヒドロインドリル、 1,3-ジォキソイソインドリ-ル、ジヒドロチアゾリル等が挙 げられる。
[0069] (v)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくと も 1つの窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複素環基は、他 の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が縮合し た二環または三環性で少なくとも 1つの窒素原子を含む縮環性複素環基 (該縮環性 複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙 げられ、より具体的にはピロリジ -ル、ピペリジ入ピペラジ -ル、モルホリノ、チオモル ホリ入ホモピベリジ入ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テ トラヒドロイソキノリル、イソインドリ-ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、ピロリル、ピリジ ンジカルボキサミド、ナフタレンジカルボキサミド、 3,4,5, 6_テトラヒドロフタルイミド、 1,2 -シクロペンテンジカルボキシイミド、チエノピロリジ-ル等が挙げられる。
[0070] (vi)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置 換低級アルキルチオ及びモノもしくはジ (置換低級アルキル)ァミノにおける置換基と しては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、
(vi— a)ノヽロゲン、
(vi— b)ヒドロキシ、
(vi-c)置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換 基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等である）、
(vi- d)ォキソ、
(vi-e)カノレボキシ、
(vi-f)低級アルコキシカルボ-ル、
(vi-g)ヘテロァロイノレ、
(vi-h)ァリールスルホ -ル、
(vi-i)置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基は、例えば置 換数 1〜3の-トロ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカル ボニル等である）、
(vi-j)置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基は、例えば 置換数 1〜3の-トロ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ カルボ-ル等である）、
(vi-k) CONR2°aR2°b{式中、 R2°a及び R2°bは同一または異なって、水素原子または置 換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3のハロゲン、アミ入モノもしくはジ低級アルキルアミ入ヒドロキシ、ォキソ 、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァロイ ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は 、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]を表す力、または R2Qa及び R2Qbが 隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 [該隣接する窒素 原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜 3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルカノィル、低級 アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（ 該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例 えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]を形成する }、
(vH) NR21aR21b (式中、 R21a及び R21bはそれぞれ前記 R2°a及び R2°bと同義である）、
(vi-m)低級アルカノィルァミノ、
(vi- n) N-低級アルカノィル- N-低級アルキルァミノ、
(vi- 0)低級アルカノィル、
(vi— p)シァノ、
(vi-q)低級アルキルスルホ-ル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換 低級アルキルチオ及びモノもしくはジ (置換低級アルキル)ァミノにおける置換基の定 義 (vi)において、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボ-ル及び N-低級アルカノィル- N-低級アルキルァミノの低級ァ ルキル部分は前記 (ii)と同義であり、ァリール、ァラルキル、ァロイル及びァリールス ルホニルにおけるァリール部分は前記 (iii)と同義であり、複素環基は前記 (iv)と同義 であり、ヘテロァロイルのへテロァリール部分は前記 (iv-a)と同義であり、隣接する窒 素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記 (V)と同義である。 [0072] (vii)低級アルカノィル、低級アルカノィルァミノ及び N-低級アルカノィル- N-低級ァ ルキルァミノの低級アルカノィル部分としては、例えば炭素原子数 1から 8の直鎖状、 分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせ力 なるアルカノィルが挙げられ、より具 体的にはホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ レリノレ、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロプロピルカルボ ニル、シクロブチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロプロピルメチルカ ノレボニノレ、シクロへキシノレカノレボニノレ、 1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロへ プチルカルボ-ル等が挙げられる。
[0073] (viii)ァラルキルのアルキレン部分は、前記直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル
(iト a)力 水素原子を 1つ除いたものと同義である。
(ix)置換ァリール、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される 置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の
(ix- a)ハロゲン、
(ix- b) -卜口、
(ix- c)ニトロソ、
(ix-d)カノレボキシ、
(ix-e)シァノ、
(ix-f)低級アルキルチオ、
(ix-g)低級アルキルスルホ -ル、
(ix-h)置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基 は前記 (vi)と同義である]、
(ix-i)置換もしくは非置換の低級アルケニル [該置換低級アルケニルにおける置換 基は前記置換低級アルキルにおける置換基 (vi)と同義である]、
(ix-j)置換もしくは非置換の低級アルキニル [該置換低級アルキ-ルにおける置換 基は前記置換低級アルキルにおける置換基 (vi)と同義である]、
(ix-k)置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル [該置換低級アルキコキシ カルボニルにおける置換基は前記 (vi)と同義である]、 (ix-1)置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置 換基は前記 (vi)と同義である]、
(ix-m)置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、例えば 置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カノレボキシ、低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である )、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]、
(ix-n) NR22aR22b{式中、 R22a及び R22bは同一または異なって、水素原子、低級アルキ ルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置 換基は、前記 (vi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルケニル [該置換低 級ァルケ-ルにおける置換基は、前記 (k-i)と同義である]、置換もしくは非置換の低 級アルキ-ル [該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記 (ix-j)と同義である] 、置換もしくは非置換の低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基は、 前記 (vi)と同義である]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アル力 ノィルにおける置換基は、前記 (ix-1)と同義である]、置換もしくは非置換のァリール [ 該置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ァミノ 、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラル キル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける 置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ 等である）等である]、置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換 基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、アミ入ニトロ、シァ入カルボキシ、 低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは 非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜 3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキ シにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]、置換もし くは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルにおける置換基は、例えば置換 数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、アミ入ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である )、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]または置換もしくは非置換の複素 環基 [該置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ 、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラル キル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける 置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ 等である)等である]を表すか、または R22a及び R22bが隣接する窒素原子と一緒になつ て置換もしくは非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される 置換複素環基における置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ニトロ、ヒド 口キシ、ォキソ、シァ入カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイ ル、ヘテロァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにお ける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もし くは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置 換数 1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アル力 ノィル (該置換低級アルカノィルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のアミ入ヒド 口キシ、低級アルコキシ、低級アルカノィルアミ入 N-低級アルカノィル -N-低級アル キルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル (該置換脂環 式複素環カルボ-ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、 ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である]を形成する }、
(ix-o) CONR23aR23b (式中、 R23a及び R23bはそれぞれ前記 R22a及び R22bと同義である）、 (ix-p) OR24{式中、 R24は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低 級アルキルにおける置換基は、前記 (vi)と同義である]、置換もしくは非置換のァリー ル [該置換ァリールにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、二 トロ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル 、ァロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換 基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ (該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等であ る)等である]または置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換 基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級ァ ルカノィル、低級アルコキシカルボ-ル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換 の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒド ロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにお ける置換基は、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等である）等である]等を表す }、
(ix-q)置換もしくは非置換のへテロアロイル (該置換へテロアロイルにおける置換基 は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低級アルキル、低級アルコキ シ等である）、
(ix-r)置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル (該置換脂環式複素環カル ボ-ルにおける置換基は、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低級ァ ルキル、低級アルコキシ等である）等が挙げられる。
[0074] 置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基に おける置換基は、前記 (ix-a)〜（ix-r)に加え、後記 (ix_s)または (ix_t)であってもよ い。
(ix-s)ォキソ
(ix-t) -0(CR25aR25b) 0- (式中、 R25a及び R25bは、同一または異なって水素原子また は低級アルキルを表し、 nは 2または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は、置換複素環 基または隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における複素 環基上の同一炭素原子に結合する）
[0075] 置換ァリール、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置 換複素環基における置換基の定義 (ix)にお 、て、ハロゲンは前記 (i)と同義であり、 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキルチオ、低 級アルキルスルホ-ル及び N-低級アルカノィル- N-低級アルキルァミノの低級アル キル部分は前記 (ii)と同義であり、ァリール、ァロイル及びァラルキルのァリール部分 は前記 (m)と同義であり、複素環基は前記 (iv)と同義であり、ヘテロァロイルのへテロ ァリール部分は前記 (iv-a)と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式 複素環基部分は前記 (iv-b)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成さ れる複素環基は前記 (V)と同義であり、低級アルカノィル、低級アルカノィルァミノ及 び N-低級アルカノィル -N-低級アルキルァミノの低級アルカノィル部分は前記 (vii)と 同義であり、ァラルキルのアルキレン部分は前記 (viii)と同義である。
[0076] (X)低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数 2から 10の直鎖状または分枝鎖状 のァルケ-ルが挙げられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1-プロべ-ル、 1-ブテニル 、 3-ブテュル、 2-ペンテ-ル、 4-ペンテ-ル、 2-へキセ -ル、 5-へキセ -ル、 2-デセ -ル、 9-デセ-ル等が挙げられる。
(xi)低級アルキ-ルとしては、例えば炭素原子数 2から 10の直鎖状または分枝鎖状 のアルキ-ルが挙げられ、より具体的にはェチュル、 2-プロビュル、 3-ブチュル、 4- ペンチ-ル、 5_へキシュル、 9-デシ-ル等が挙げられる。
[0077] 化合物 (I)、 (la)、 (lb)、 (Ic)、 (II)、 (Ila)、 (III)、 (Ilia)、 (Illb)、 (IV)、 (V)、 (VI)及 び (VII)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付カロ 塩、金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸 付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等 のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミ- ゥム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモ-ゥム塩としてはアンモ-ゥム、テトラメチルアン モ -ゥム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピぺリジン等の付 加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フエ二ルァラニン等の付カロ 塩が挙げられる。
[0078] 造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態として は具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫 等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
固形癌としては、例えば乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃 癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノ 一マまたは脳腫瘍による癌等が挙げられる。
[0079] 次に化合物 (II)、 (Ila)、 (III)、（Ilia)、 (Illb)、（IV)、 (V)、（VI)及び (VII)の製造法 について説明する。
去 1
化合物（II)は、公知の方法 [例えば、ザ ·ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリ 一（J. Org. Chem.)、 52卷、 19頁（1987年）；カナディアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリ 一（Can. J. Chem.)、 51卷、 792頁（1973年）]に準じて得られる化合物（A)から、下記 の工程によって製造することができる。
[0080] [化 24]
Figure imgf000028_0001
[0081] (式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義であり、 Phはフエニルを表し、 Xは塩素、臭素 またはヨウ素の各原子を表す）
工程 1
化合物（A)を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（THF)、 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド (DMF)等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、塩基存在下、化合物 (Β)と 反応させることにより、化合物（II)を得ることができる。
[0082] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、 1,8- ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク- 7-ェン (DBU)等が用いられる。化合物 (A)に対して、 化合物（B)及び塩基はそれぞれ 1〜10当量用いられる。反応は通常 0〜100 °Cの間 の温度で行われ、 1〜72時間で終了する。
なお上記工程 1にお 、て、化合物（B)の代わりに、対応するべンズアルデヒド誘導 体を用いることでィ匕合物 (Ha)、 (III)、 (Ilia)、 (Illb)、 (IV)、（V)、 (VI)及び (VII)を合 成することができる。
靈
化合物（II)は以下の製造法 2によっても製造することができる。 [0083] [化 25]
Figure imgf000029_0001
[0084] [式中、 R5bは- C(=0)R6 (式中、 R6は前記と同義である）を表す]
工程 2
化合物 (C)を、水、エタノール等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中または無溶 媒で、濃塩酸、酢酸等の酸存在下、スズ、鉄等の還元剤で処理するか、または水、メ タノール、エタノール、 THF、 DMF等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、パラジゥ ム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下、水素雰囲気下またはヒドラジ ン水和物もしくはギ酸アンモニゥム等の水素供与体存在下、還元反応に付すことによ り、化合物（lib)を得ることができる。
[0085] 化合物（C)に対して、スズ、鉄等の還元剤は 1〜20当量、触媒は 0.5〜100重量％、 水素供与体は 1〜100当量用いられる。反応は通常 0〜100 °Cの間の温度で行われ、 1〜72時間で終了する。
工程 3
化合物（lib)をジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 N-メチルビペリドン等の 溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、トリェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリ ジン、ポリビュルピリジン、 4-モルホリノメチルポリスチレン、 4-ピペリジノポリスチレン 等の塩基存在下、 R6COCl (式中、 R6は前記と同義である)で示される化合物 (D)もし くは (R6CO) 0 (式中、 R6は前記と同義である）で示される化合物（E)と反応させるか、
2
またはジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1-(3-ジメチルァミノプロピル)- 3-ェチ ルカルボジイミド塩酸塩（EDC)、ポリマーバウンド- 1-(3-ジメチルァミノプロピル) -3- ェチルカルボジイミド等の縮合剤及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N-ヒドロキシコ ハク酸イミド等の活性化剤存在下、 R6CO H (式中、 R6は前記と同義である）で示され
2
る化合物 (F)と反応させることにより、化合物 (lie)を得ることができる。
[0086] 化合物 (lib)に対して、塩基、化合物 (D)または化合物 (E)、縮合剤、活性化剤及 び化合物（F)はそれぞれ 1〜20当量用いられる。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度 で行われ、 30分間力 24時間で終了する。 化合物 (Via)は以下の製造法 3によって製造することができる。
[化 26]
Figure imgf000030_0001
[0088] (式中、 R1<)e及び R1はそれぞれ前記と同義であり、 R2°は置換もしくは非置換の低級ァ ルキルを表す）
工程 4
化合物（G)を水中、または水とメタノール、エタノール、 THF等との混合溶媒中、水 酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、加水分解に付すことにより、化合 物（H)を得ることができる。
[0089] 化合物（G)に対して、酸または塩基は 0.1〜10当量用いられる。反応は通常 20〜10 0 °Cの間の温度で行われ、 1〜24時間で終了する。
工程 5
化合物（H)をジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 N-メチルビペリドン等の 溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 DCC、 EDC、ポリマーバウンド- 1- (3-ジメチルァ ミノプロピル)- 3-ェチルカルボジイミド、トリフエ-ルホスフィンォキシド 'トリフルォロメタ ンスルホン酸無水物等の縮合剤、及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N-ヒドロキシ コハク酸イミド等の活性化剤存在下、 HNR^R1 (式中、 R1<)e及び R1はそれぞれ前記と 同義である)で表される化合物 (J)と反応させることにより、化合物 (Via)を得ることが できる。
[0090] 化合物 (H)に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物 (J)はそれぞれ 1〜20当量用 いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分間から 24時間 で終了する。なお化合物 (J)の種類によっては、あらかじめ活性化剤と混合すること により塩を調製して力 反応に用いることもできる。 化合物 (II)及び原料ィ匕合物における官能基の変換は、上記工程以外にも公知の 他の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーションズ（Comp rehensive Organic Transformations)、 R. C.フロック (Larock) 、 (1989年) ]によって ち行うことがでさる。
[0091] 上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基 を有する化合物（II)を得ることができる。
化合物（1)、 (la)ゝ (lb)ゝ (Ic)、（IIa)、 (III) , (Ilia)、（Illb)ゝ（IV)、（V)、（VI)及び (VII )は、上記の化合物（II)の製造方法または公知の方法に準じて合成することができる
[0092] 上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、 例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み 合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応 に供することも可能である。
化合物（1)、 (la) , (lb)及び (Ic)には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体 等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体の 、かなる比率における 混合物も本発明に用いることができる。
[0093] 化合物 (II)、 (Ila)、 (III)、（Ilia)、 (Illb)、（IV)、 (V)、（VI)及び (VII)には、位置異性 体、幾何異性体または光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び 該異性体の 、かなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物（1)、 (la)ゝ (lb) , (Ic)ゝ (Π)、 (Ila) , (III) , (Ilia)、 （Illb)、 （IV)、 （V)、 （VI)及 び (VII)の塩を取得したい場合には、該化合物が塩の形で得られるときはそのまま精 製すればよぐまた遊離の形で得られるときは適当な溶媒に該化合物を溶解または 懸濁し、酸または塩基等を加え塩を形成させればょ ヽ。
[0094] 化合物（I)、 (la)、 (lb)及び (Ic)には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体 等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体の 、かなる比率における 混合物も本発明に用いることができる。
また、化合物（11)、 (Ila)ゝ (111)、 (Ilia) , (Illb)、（IV)、（V)、（VI)及び (VII)及びその 薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあ るが、それら付加物も本発明に包含される。
[0095] 化合物 (I)、 (la)、 (lb)、 (Ic)、 (II)、 (Ila)、 (III)、 (Ilia)、 (Illb)、 (IV)、 (V)、 (VI)及 び (VII)の具体例としては、例えばィ匕合物 1〜354が挙げられる（表 1〜表 8)。
表 1〜表 8において、 Me、 Et及び Tsはそれぞれメチル、ェチル及び p-トルエンスル ホニルを表す。
[0096] [表 1-1]
ίΖ-im 600]
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0001
Tl7ClOC/900Zdf/X3d 0S17080/900Z OAV 表 1 一 2
Figure imgf000034_0001
-3]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
ε— τ挲
ll7ClOC/900Zdf/X3d 0S17080/900Z OAV 表 1 4
Figure imgf000036_0001
1-5] 表 1 一 5
Figure imgf000037_0001
1-6] [L-i [ 0]
Figure imgf000038_0001
9 一 τ挲
ll7ClOC/900Zdf/X3d ζε 0S17080/900Z OAV 表 1 一 7
Figure imgf000039_0001
-1]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
- 2]
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
ll7ClOC/900Zdf/X3d 017 0S17080/900Z OAV 表 2— 3
Figure imgf000042_0001
2-4] 表 2— 4
Figure imgf000043_0001
2-5]
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0001
[ε挲] [8θΐο]
Figure imgf000044_0003
e - 2¾
Tl7ClOC/900Zdf/X3d 0S17080/900Z OAV
Figure imgf000045_0001
表 4
Figure imgf000045_0002
[ΐ-9¾ [ΐΐΐθ]
Figure imgf000046_0002
S挲
Figure imgf000046_0001
ll7ClOC/900Zdf/X3d 917 0S17080/900Z OAV
Figure imgf000047_0001
ll7ClOC/900Zdf/X3d 917 0S17080/900Z OAV
Figure imgf000048_0001
ll7ClOC/900Zdf/X3d IP 0S17080/900Z OAV 6-3]
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
[0115] [表 6-5] [9- 9挲] [9Π0]
Figure imgf000051_0001
ll7ClOC/900Zdf/X3d 09 0S17080/900Z OAV
Figure imgf000052_0001
[0117] [表 7-1]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
[0119] [表 7-3]
Figure imgf000055_0001
7-4]
Figure imgf000056_0001
[0121] [表 7-5]
Figure imgf000057_0001
[0122] [表 7-6]
Figure imgf000058_0001
[0123] [表 7-7]
Figure imgf000059_0001
[0124] [表 7-8]
Figure imgf000060_0001
[0125] [表 7-9]
Figure imgf000061_0001
- 10]
Figure imgf000062_0001
[0127] [表 7- 11]
Figure imgf000063_0001
[0128] [表 7- 12]
Figure imgf000064_0001
[0129] [表 7- 13]
Figure imgf000065_0001
[0130] [表 7- 14]
表 7— 1 4
Figure imgf000066_0001
8]
Figure imgf000067_0001
[0132] 次に、代表的な化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例 1 : IGF依存性が報告されている血液癌細胞株、及び固形癌細胞株に対する 増殖抑制活性
ヒト多発性骨髄腫細胞株 NCI-H929、 KMS-11に対する試験化合物の細胞増殖抑 制率の測定を以下の方法で実施した。
[0133] NCI- H929細胞の培養には、 15%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10099- 141)、 lmmol/Lピルビン酸ナトリウム（ギブコ社、カタログ番号 11360- 070)、 10mmol/L HEP ES (ギブコ社、カタログ番号 15630- 80)、 4.5g/Lグルコース（シグマ社、カタログ番号 G 8769)、 0.05mmol/L 2-メルカプトエタノール（ナカライテスタ社、カタログ番号 21418-4 2)、及びペニシリン/ストレプトマイシン（1 : 1) (ギブコ社、カタログ番号 15140-122)を 含む Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMl) 1640培地（ギブコ社、カタログ 番号 11875-093)を使用した。 KMS-11細胞の培養には、 10%牛胎児血清、及びべ- シリン/ストレプトマイシン（1： 1)を含む RPMI 1640培地を使用した。 1 X 105個 ZmLに調 製した NCI- H929細胞（KMS- 11細胞では 7.5 X 104個/ mL)を TC MICROWELL 96U plate (ナルジェン'ヌンク社、カタログ番号 163320)に 80 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 24 時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。最終濃度が 1 mol/Lまた は 10 mol/Lとなるように調製した試験化合物のジメチルスルホキシド (DMSO)溶液 を 20 Lずつ添加した。コントロールのゥエルとブランクプレートには最終濃度が 0.1% となるように DMSOを 20 Lずつ添カ卩した。ブランクプレート以外は、試験化合物添加 後、 5%炭酸ガスインキュベーター内で 37 °Cで 72時間培養した。 RPMI培地で 50%に希 釈した WST- 1試薬 {4- [3- (4- Iodophenyl)- 2- (4- nitrophenyl)-
2H— 5— tetrazolio]— 1,3— benzene disulfonate sodium salt} (ロンュ'グイフグノスアイツク ス社、カタログ番号 1644807)を 20 μ Lカロえ、 37 °Cで 2時間インキュベートした後に、 マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社）を用い 、 450 nm (対照波長 690 nm)の吸光度を測定した。試験化合物を添加せず DMSOの みをカ卩ぇ 72時間培養したゥエル（コントロール）の値を 100%、薬剤添カ卩時のゥエル（ブ ランク）の値を 0%として、試験化合物をカ卩ぇ 72時間培養したゥエルの相対増殖率 (％) を算出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑制率 (%)とした。本 値が大き 、ほど、細胞に対する増殖抑制活性が強 、ことを示して 、る。
ヒト脾臓癌細胞株 AsPC-l、ヒト大腸癌細胞株 Colo205に対する試験化合物の細胞 増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。
AsPC-1細胞の培養には 20%牛胎児血清、 1 mmol/Lピルビン酸ナトリウム、 10 mm ol/L HEPES、 4.5g/Lグルコース、及びペニシリン/ストレプトマイシン（1： 1)を含む RP Ml 1640培地を使用した。 Colo205細胞の培養には、 10%牛胎児血清、 1 mmol/Lピル ビン酸ナトリウム、 10 mmol/L HEPES、 4.5 g/Lグルコース、及びペニシリン/ストレプト マイシン（1： 1)を含む RPMI 1640培地を使用した。 5 X 104個/ mLに調製した AsPC-1 細胞（Colo205細胞では 5 X 104個/ mL)を TC MICROWELL 96F plate (ナルジェン' ヌンク社、カタログ番号 167008)に 80 μ Lずつ播種し、 37 °Cで 24時間、 5%炭酸ガスィ ンキュベータ一内において培養した。最終濃度が 1 /z mol/Lまたは 10 /z mol/Lとな るように調製した試験化合物の DMSO溶液を 20 Lずつ添加した。コントロールのゥ エルとブランクプレートには最終濃度が 0.1%となるように DMSOを 20 μ Lずつ添加した 。ブランクプレート以外は、試験化合物添加後、 5%炭酸ガスインキュベーター内で 37 °Cで 72時間培養した。 RPMI培地で 50%に希釈した WST-1試薬を 20 μ L加え、 37 °C で 2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC を用い、 450 nm (対照波長 690 nm)の吸光度を測定した。以下、上記の多発性骨髄 腫細胞株と同様の方法で細胞増殖抑制率 (%)を求めた。
[0135] 試験例 1の結果を表 9-1〜9-8に示す。
[0136] [表 9-1]
表 9 一 1 ： 細胞増殖抑制率 （％)
Figure imgf000070_0001
2] 表 9 一 2 ： 細胞増殖抑制率 （％)
Figure imgf000071_0001
3] 表 9 一 3 ： 細胞増殖抑制率 （％)
Figure imgf000072_0001
-4]
[S- 6挲] [( O]
Figure imgf000073_0001
(%) * m η Μ mm : ー 6 挲
ll7ClOC/900Zdf/X3d ZL 0S17080/900Z OAV 表 9 一 5 ： 細胞増殖抑制率 （％)
Figure imgf000074_0001
6] 表 9 一 6 ：細胞増殖抑制率 （％)
Figure imgf000075_0001
- 7] 表 9 一 7 ：細胞増殖抑制率 （％)
Figure imgf000076_0001
9-8] 表 9 一 8 ：細胞増殖抑制率 （％)
Figure imgf000077_0001
[0144] 試験例 2 : IGF-1R阻害活性
IGF-1R阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
IGF- 1Rは、アップステート社から購入した活性型リコンビナント酵素 (カタログ番号 1 4-465)を用いた。ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96 ゥエルプレート（FIA- PLATE BLACK 96well FALT- BOTTOM HIGH BINDING,グラ イナ一社、カタログ番号 655077)に基質となるピオチンィ匕ポリグルタミン酸.チロシンべ プチド（日本シエーリング社、カタログ番号 61GT0BAA)を固相化した後、 0.25%のゼラ チンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、 IGF -1R (200 μ g/L)、 Tris'HCKpH 7.5) (20 mmol/L)、 Na VO (0.1 mmol/L)、 MgCl (1
3 4 2 mmol/L)、 MnCl (10 mmol/L)、 ATP (10 μ mol/L)、 2— mercaptoethanol (0.04%)、 BS
2
A (Bovine Serum Albumin) (0.1%)、 DMSO (0.1%)、試験化合物（10 μ mol/L)となるよ うに調製した溶液を 50 μ Lの容量でキナーゼ反応測定用プレートのゥエルに添加し 、酵素反応を 24 °Cで 30分間行った。プレートを TBS-T[10 mmol/L Tris-Cl (pH 7.5) 、 150 mmol/L NaCl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号 170- 6531) ]で 4 回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらに TBS-Tで 4回洗 浄し、時間分解蛍光 (励起波長 340 應、測定波長 615 應)を測定した。試験化合物 を未添加のゥエルでの値を 100%、酵素及び試験化合物を未添加のゥエルでの値を 0% として、酵素及び試験化合物を加えたゥエルでの相対活性 (%)を算出し、その値を 10 0から引いた値を試験化合物の IGF-1R阻害活性 (%)とした。
[0145] 試験例 2の結果を、表 10-1〜10-5に示す。
[0146] [表 10- 1] 表 1 0— 1 : 10 μ mol/Lでの阻害率 （％)
Figure imgf000078_0001
10- 2] 0 - 2 : 10 μ mol/Lでの阻害率 （％)
Figure imgf000079_0001
] 表 1 0— 3 : 10 μ mol/Lでの阻害率 （％)
Figure imgf000080_0001
- 4] 表 1 0— 4 : 10 μ mol/Lでの阻害率 （％)
Figure imgf000081_0001
[表 10- 5]
表 1 0— 5 : 10 μ mol/Lでの阻害率 （％)
Figure imgf000082_0001
化合物（1)、 (la)ゝ (lb) , (Ic)、（Π)、（IIa)、 (III) , (Ilia) , (Illb)、（IV)、（V)、（VI)及 び (VII)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能 であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤 は、動物及び人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (1)、 (la) , (lb) , (Ic)、（11)、 (II a)、 （111)、 (Ilia) , (Illb)、（IV)、（V)、（VI)及び (VII)またはその薬理学的に許容され る塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有す ることができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もし くはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野にぉ 、てよく知られて 、る 任意の方法により製造される。
[0152] 投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口または、 例えば静脈内などの非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられ る。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット 、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のダリコール類、ご ま油、ォリーブ油、大豆油等の油類、 P-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類等を使用して製造できる。 また、錠剤、散剤及び顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱 粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポ リビュルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸ェ ステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
[0153] 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性ィ匕合物を 含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または 塩水とブドウ糖溶液の混合物カゝらなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。 また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー 類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される 1種も しくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
[0154] 化合物 (I)、 (la)、 (lb)、 (Ic)、 (II)、 (Ila)、 (III)、 (Ilia)、（Illb)、 (IV)、 (V)、 (VI)及 び (VII)またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、 患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口 の場合、成人一人当り 0.01 mg〜l g、好ましくは 0.05〜50 mgを一日一回ないし数回 投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り 0.001〜100 mg、好ま しくは 0.01〜10 mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び 投与回数は、前述の種々の条件により変動する。
[0155] 以下に、本発明を実施例でより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも のではない。
実施例 1
[0156] (E)- 3-「2- (2-ニトロフエニル)ビニル 1-1H-インダゾール（化合物 1)
ョ-ド (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（3.12 g, 6.00 mmol) をメタノール（50 mL)に溶解し、 トロべンズアルデヒド（1.00 g, 6.60 mmol)及び炭 酸カリウム (2.82 g, 20.40 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を 加え、析出した固体を濾取し乾燥させた。得られた固体をメタノールでトリチュレーシ ヨンすることにより、化合物 1 (1.05 g, 76%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.25 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, IH)
6
, 7.52-7.63 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.74-7.79 (m, IH), 7.80 (d, J = 16.3 Hz, IH), 8.0
2 (dd, J = 1.3 Hz, 8.2 Hz, IH), 8.06—8.14 (m, 2H).
APCI-MS (m/z); 266 [M+H]+
実施例 2
[0157] (Ε)-2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエニルァミン（化合物 2)
実施例 1で得られた (Ε)- 3-[2-(2-ニトロフエ-ル)ビュル] -1Η-インダゾール（4 g, 15. 08 mmol)をエタノール（68 mL)に溶解して、氷冷下、スズ（3.85 g, 32.40 mmol)及び 濃塩酸 (34 mL, 400 mmol)をカ卩え、 40 °Cで 3時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて中和し、濾過した。濾液に飽和重曹水を加え 、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルにてトリチュレーシヨン することにより、化合物 2 (2.98 g, 84%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 5.29 (s, 2H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, IH), 6.70 (d, J
6
= 7.9 Hz, IH), 6.96-7.01 (m, IH), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.35-7.40 (m, IH), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.56 (d, J= 16.3 Hz, IH), 8.21 (d, J = 8.
3 Hz, IH), 13.05 (br, IH). APCI-MS (m/z); 236 [M+H]
実施例 3
[0158] (E)- 4-フルォロ- N- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}べンズァミド（化 合物 3)
実施例 2で得られた (Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)を THF (1.5 mL)に溶解し、トリェチルァミン（71 μ L, 0.51 mmol)及び p-フルォロベンゾイルク口ライド（45 n 0.38 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した 。さらに反応混合物に炭酸カリウムを加え、しばらく攪拌し、水を加えることで析出した 固体を濾取し、固体をエタノールにてトリチユレーシヨンすることにより、化合物 3 (57 m g, 62%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 6H), 7.48
6
-7.54 (m, 2H), 7.59 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95—7.98 (m, 1H ), 8.14 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 10.30 (s, 1H), 13.15 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 358 [M+H]+
実施例 4
[0159] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエニル 4-メトキシベンズアミド（化 合物 4)
実施例 3に準じ、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及び ρ-メトキシベンゾイルク口ライ ド（65 mg, 0.38 mmol)より化合物 4 (66 mg, 70%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.85 (s, 3H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J
6
= 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.35 (m, 4H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 7.6 0 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.10 (s, 1H), 13.10 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 370 [M+H]+
実施例 5
[0160] (E)- Ν-ί2-「2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}-4-メチルベンズアミド（化合 物 5) 実施例 3に準じ、（Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（119 m g, 0.51 mmol) ,トリェチルァミン（141 L, 1.01 mmol)及び ρ-トルオイルクロライド（14 1 n 1.01 mmol)より化合物 5 (66.3 mg, 37%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.40 (s, 3Η), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.30—7.38
6
(m, 5H), 7.46-7.53 (m, IH), 7.49 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.60 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7. 91-7.98 (m, 5H), 10.19 (s, IH), 13.10 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 354 [M+H]+
実施例 6
[0161] (E)- N- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}ニコチンアミド（化合物 6) 実施例 3に準じ、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（70 mg, 0.30 mmol) ,トリェチルァミン（125 μ L, 0.89 mmol)及びニコチン酸クロライド'塩酸 塩（80 mg, 0.45 mmol)より化合物 6 (80 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.03 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.59
6
-7.65 (m, 4H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.78 (dd, J = 4.8, 4.8 H z, IH), 9.21 (d, J = 1.3 Hz, IH), 10.49 (s, IH), 13.14 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 341 [M+H]+
実施例 7
[0162] (E)- 3-フルォロ- N- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}べンズァミド（化 合物 7)
実施例 3に準じ、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及び 3-フルォロベンゾイルクロラ イド（47 μ L, 0.38 mmol)より化合物 7 (72 mg, 79%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.02 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.48
6
-7.64 (m, 5H), 7.83-7.99 (m, 4H), 10.37 (s, IH), 13.12 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 358 [M+H]+
実施例 8
[0163] (E)- 2-フルォロ- N- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}ベンズァミド（化 合物 8) 実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及び 2-フルォロベンゾイルクロラ イド（45.4 μ L, 0.38 mmol)より化合物 8 (72 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.14 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.34-7.60 (m, 9H), 7.69
6
(d, J = 16.5 Hz, IH), 7.73-7.79 (m, IH), 7.96 (m, IH), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, IH), 10 .27 (s, IH), 13.21 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 358 [M+H]+
実施例 9
[0164] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フ ニル 1ァセトアミド（化合物 9)
実施例 3に準じ、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 μし, 0.51 mmol)及び塩化ァセチル（54 μし, 0.76 mmol)より化合物 9 (10 mg, 14%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.11 (s, 3Η), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.29-7.43 (m, 2
6
H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.87 (d, J = 7.0 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.77 (s, IH), 13.16 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 278 [M+H]+
実施例 10
[0165] (E)- N- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}イソニコチンアミド（化合物 1 0)
実施例 3に準じ、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 μし, 0.51 mmol)及びイソニコチン酸クロライド（68 mg, 0.38 mmol)より化合物 10 (42 mg, 48%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.05 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.31—7.38 (m, 4H), 7.50
6
-7.56 (m, 3H), 7.90-7.99 (m, 4H), 8.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 10.57 (s, IH), 13.14 (br , IH).
APCI-MS (m/z); 341 [M+H]+
実施例 11
[0166] (E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}フラン- 2-カルボキサミド (ィ匕 合物 11)
実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)、トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及び 2-フランカルボ-ルクロライド (37 μ L, 0.38 mmol)より化合物 11 (63 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 6.73 (dd, J = 3.5, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 H
6
z, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.51 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 4H), 10.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 330 [M+H]+
実施例 12
[0167] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル fe。リジン- 2-カルボキサミド( 化合物 12)
実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 μし, 0.51 mmol)及びピコリン酸クロライド（91 mg, 0 .51 mmol)より化合物 12 (68 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.47
6
-7.55 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05—8.13 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.59 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.16 ( br, 1H).
APCI-MS (m/z); 341 [M+H]+
実施例 13
[0168] (E)- 3-「2-(2-ベンジルォキシフエニル)ビニル 1-lH-インダゾール（化合物 13)
ブロモ (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（150 mg, 0.32 mmo 1)をメタノール（2 mL)に溶解し、 0-ベンジルォキシベンズアルデヒド（55 μ L, 0.35 m mol)及び炭酸カリウム (88 mg, 0.63 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合 物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチル Zへ キサン混合溶媒 (2/1)にてトリチュレーシヨンすることにより、化合物 13 (39.3 mg, 38%) を得た。 (9ΐ呦^
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+[H+ ] 9f£ z/m) S -IS3
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H O'S 'O'S = f 'PP) LZ'L '(HI '^H Z'Z = f S0"Z 9 ( P- OSWd 'z 00S) 顺- HT
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Tl7ClOC/900Zdf/X3d 88 0S17080/900Z OAV +[H+ ] 90S Z S -IDdV
•(HI 's) 89·6 '(Ηΐ 'ZH Γ8 = f 'P) 60 •8 '(HI 'ZH = f 'P) 68· '(Ηΐ '^Η Ζ·9ΐ = f 'Ρ) ZS'Z '(Ηΐ '^Η ε·8 = f 'Ρ) 93"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ Ζ·9ΐ = f 'Ρ) SVL '(Ηΐ 'ZH S'Z = f 6S"Z '(HS 'ω) 0S"Z-92"Z '(Ηΐ '^Η S'Z = f 6ΓΖ '(Ηΐ 'ω) εζ '(Η9 'ΖΗ 8·9 = f 'Ρ) ΖΓΐ 9 ( 。SW。 'ζ 00S) Η顺- Ητ
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Ζ 'ω) ^9" '(Ηΐ 'ΖΗ ε·9ΐ = f 'Ρ) 93"Ζ '(Ηΐ '^Η Ζ·6 = f 'Ρ) ·Ζ '(Η 'ω) 6^" -SS" '( Η 'ω) Z£'LSVL '(Ηΐ 'ΖΗ 6"Ζ '6"Ζ = f 'ΡΡ) 00· 9 ( 。SW。 'ζ 00S) Η顺— Ητ
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'§ω 09)ベ ^ -ェ [ / - ( / - ε - /— 、^ベ - Ηΐ)- - (3) 第 ll7ClOC/900Zdf/X3d 68 0 080/900 OAV 実施例 19
[0174] (E)- N- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}- 3-メトキシベンズアミド（化 合物 19)
実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及び 3-メトキシベンゾイルク口ライ ド（72 n 0.51 mmol)より化合物 19 (69 mg, 73%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.85 (s, 3H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.18 (dd, J
6
= 8.2, 8.2 Hz, IH), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.62 (d, J= 16.8 Hz, IH ), 7.63 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 10.26 (s, IH), 13.13 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 370 [M+H]+
実施例 20
[0175] (E)- N- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}- 2-メトキシベンズアミド（化 合物 20)
実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 μ L, 0.51 mmol)、 2-メトキシベンゾイルク口ライド（7 6 μ ΐ, 0.51 mmol)より化合物 20 (25 mg, 26%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.89 (s, 3H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.21-7.41 (m, 4
6
H), 7.48-7.58 (m, 3H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, IH), 10.10 (s, IH), 13.20 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 370 [M+H]+
実施例 21
[0176] (E)- 1-ェチル -3-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}ゥレア（化合物 21 )
(E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)の T HF(1.5 mL)溶液にトリェチルァミン（11 μ L, 0.08 mmol)及びェチルイソシァネート（ 40.3 n 0.51 mmol)をカ卩ぇ室温で 5時間攪拌した。さらに反応混合物に炭酸力リウ ムを加え、 30分間攪拌し、水を加えることで析出した固体を濾取し、固体をエタノール にてトリチュレーシヨンすることにより、化合物 21 (53 mg, 68%)を得た。 +[H+ ] 9f£ Z S -IDdV
•(HI 's) 29"6 '(HI 'ZH Γ
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'(Ηΐ 'ΖΗ ZV = ί 'ΡΡ) 86·9 '{HZ <s) 86·ε 9 ( OS 'ζ OLZ) Η醒- Ητ [Ϊ8Ϊ0]
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1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.09 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.47
6
-7.54 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, IH), 7.65 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.92-7.96 (m, IH), 8. 03 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.86 (s, IH), 8.97 (d, J = 2.5 Hz, IH), 9.31 (s, IH), 10.74 (s , IH), 13.14 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 342 [M+H]+
実施例 29
[0185] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル 1-メチル -IH-ピロール- 2- カルボキサミド (化合物 29)
1-メチル -2-ピロ一ルカルボン酸（1.49 g, 11.9 mmol)を塩化メチレン（12 mL)に溶 解し、 0 °Cで塩化チォ -ル（1.3 mL, 17.85 mmol)及び DMF (276 μ L, 3.57 mmol)を 加え、 40 °Cで 2時間攪拌した後、濃縮した。これを THFに溶解し、（Ε)-2- [2-(1Η-イン ダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（700 mg, 2.98 mmol)及びトリェチルァミン（1. 25 mL, 8.93 mmol)の THF (10 mL)溶液に室温でカ卩え、 60 °Cで 4時間攪拌し、炭酸力 リウム及びメタノール（10 mL)をカ卩えしばらく攪拌した後に、水を加えた。析出した固 体を濾取し、エタノールでリスラリーすることにより化合物 29 (703 mg, 69%)を得た。 1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.86 (s, 3Η), 6.12 (dd, J = 3.8, 3.8 Hz, IH), 7.01
6
-7.09 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, IH), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.51 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7. 50-7.54 (m, IH), 7.63 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.91—7.96 (m, IH), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.77 (s, IH), 13.1 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 343 [M+H]+
実施例 30
[0186] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエニル 2-メチルベンズアミド（化合 物 30)
実施例 3に準じ、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)及び 2-メチルベンゾイルク口ライ ド（120 μ L, 0.77 mmol)より化合物 30 (76 mg, 85%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.17 (s, 3Η), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.33-7.48
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[0610]
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実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及びシクロプロパンカルボ-ルク 口ライド（46 n 0.51 mmol)より化合物 33 (64 mg, 83%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 0.82 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.91—1.96 (m, IH), 7.1
6
7-7.42 (m, 5H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.60 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.86-7.90 (m, IH), 8 .04 (d, J = 8.06 Hz, IH), 10.01 (s, IH), 13.15 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 304 [M+H]+
実施例 34
[0191] (E)- 5-ブロモ - Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}チォフェン- 2-力 ルボキサミド (化合物 34)
実施例 29に準じ、 5-ブロモ -2-チォフェンカルボン酸（158 mg,0.77 mmol)、塩化チ ォ-ル（84 n 1.15 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビ- ル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及びトリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)より 化合物 34 (17 mg, 16%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.08 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.43
6
(d, J = 4.0 Hz, IH), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.59 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.92-7.95 (m, 1 H), 7.97-8.00 (m, 2H), 10.40 (s, IH), 13.16 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 426 [M+H]+
実施例 35
[0192] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル}モルホリン- 4-カルボキサミ ]£ (化合物 35)
実施例 3に準じ、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及び 4-モルホリンカルボ-ルクロ ライド（60 μ ΐ, 0.51 mmol)より化合物 35 (26 mg, 30%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl ) δ 3.33 (br, 4H), 3.55 (br, 4H), 6.91 (s, IH), 7.04-7.28
3
(m, 5H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.47 (s, IH), 7.49 (t, J = 6.6 Hz, IH), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, IH). APCI-MS (m/z); 349 [M+H]
実施例 36
[0193] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}チアゾール - 4-カルボキサミ ]£ (化合物 36)
実施例 29に準じ、 4-チアゾールカルボン酸（158 mg, 0.77 mmol)、塩化チォ-ル（8 4 n 1.15 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ- ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及びトリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)より化合物 36 (52 mg, 64%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDCl ) δ 7.09 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.49 (d,
3
J = 16.7 Hz, IH), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.63 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.89—7.93 (m, IH), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, IH), 9.32 (d, J = 1.8 Hz, IH).
APCI-MS (m/z); 347 [M+H]+
実施例 37
[0194] (E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}イソォキサゾール - 5-カルボ キサミド (化合物 37)
実施例 28に準じ、 5-イソォキサゾールカルボン酸（69 mg, 0.61 mmol)、（E)-2-[2-(l H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) , 1-ヒドロキシベン ゾトリァゾールー水和物（102 mg, 0.66 mmol)、 EDC (138 mg, 0.71 mmol)及び 4-メチ ルモルホリン（94 μし, 1.02 mmol)より化合物 37 (20 mg, 24%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.11—7.15 (m, IH), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.52-7.5
6
9 (m, 3H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.85 (m, IH), 10.79 (s, IH), 13.16 (br'lH).
APCI-MS (m/z); 331 [M+H]+
実施例 38
[0195] (E)- N- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}- N-メチルベンズアミド（化 合物 38)
工程 1
実施例 3に準じ、（Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（100 m g, 0.30 mmol) ,トリェチルァミン（574 L, 2.01 mmol)、ベンゾイルク口ライド（238 μ - べェ ^ ^ - S- 1 -ェ /- ^ - ε - /— 、、 べ - Ηΐ) 」- N- (3) 610] o m
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1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.51—1.63 (m, 2H), 1.77
6
-1.89 (m, 2H), 3.32 (m, IH), 5.36 (br, IH), 7.17-7.33 (m, 3H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.59 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.49 (s, IH), 13.22 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 350 [M+H]+
実施例 46
[0203] (E)- Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}べンゾ「blチォフェン- 2-カル ボキサミド (化合物 46)
実施例 29に準じ、ベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボン酸（136 mg, 0.77 mmol)、塩ィ匕 チォ-ル（84 n 1.15 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビ -ル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及びトリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)よ り化合物 46 (97 mg, 97%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 6.98 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.29-7.42 (m, 4H), 7.49
6
-7.52 (m, 3H), 7.65 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.97—8.05 (m, 3H), 8.08-8.1 1 (m, IH), 8.43 (s, IH), 10.60 (s, IH), 13.13 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 396 [M+H]+
実施例 47
[0204] (E)- N-フエニル -2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1ベンズアミド（化合物 47) 工程 1
ブロモ (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（2.5 g, 5.30 mmol) をメタノール（40 mL)に溶解し、 2-ホルミル安息香酸メチル（954 mg, 5.80 mmol)及び 炭酸カリウム (2.20 g, 15.8 mmol)をカ卩え、室温で 2.5時間攪拌した。反応混合物に水 を加え、析出した固体を濾取した。固体を THF (50 mL)中、 2 mol/L水酸化ナトリウム 水溶液（75mL)を加え加熱還流した。酢酸ェチルを用いて抽出し、水層を 6 mol/L塩 酸で中和した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を乾燥することにより、 (E)- ェ [ / - ( / - ε - /— 、^ベ - Ηΐ)- ¾- (3)、（縱凝） dW r 0。ωΐΐι sn '- Π S
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'ΖΗ 3"9ΐ = f 'Ρ) SS"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 2"ΐ 'Ζ'Ζ = f 'ΡΡ) 6^" '(Ηΐ '^Η 0·ΐ Ό"Ζ '0·8 = f 'ΡΡΡ) 6S"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = f ZS"Z '(Ηΐ '^Η 3"9ΐ = f 'Ρ) SS" '(Ηΐ '^Η 8·0 '6·9 '0·8 = f
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°- (%89 '§ω 8) ^^ C)T0OUIUI 9Z •0 Ί rf ，8)ベ fi ¾ ^ - 、¾α¾ ΐ011™ SS 20ΐ)θα3 (ϊοωιιι 6^-0 Γ3Ζ
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1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 6.99 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.29-7.44 (m, 5H), 7.49
6
-7.55 (m, 3H), 7.63 (d, J = 16.9 Hz, IH), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.80—7.86 (m, 2 H), 7.96-8.00 (m, 2H), 10.57 (s, IH), 13.11 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 380 [M+H]+
実施例 50
[0207] (E)- Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル IH-インドール- 2-カルボ キサミド (化合物 50)
実施例 29に準じ、 2-インドールカルボン酸（123 mg,0.77 mmol)、塩化チォ-ル（84 n 1.15 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ- ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及びトリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)より化合物 50 (72 mg, 74%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 6.94 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, IH)
6
, 7.19-7.51 (m, 8H), 7.56 (s, IH), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.93—8.01 (m, 2H), 10.28 (s, IH), 11.78 (s, IH), 13.10 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 379 [M+H]+
実施例 51
[0208] (Ε)-Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール- 3-ィル)ビニル Ίフエニル 5-ニトロチォフェン- 2-カル ボキサミド (化合物 51)
実施例 29に準じ、 5-二トロ- 2-チォフェンカルボン酸（397 mg, 2.30 mmol)、塩化チ ォ-ル（250 μ L, 3.45 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビ -ル]フエ-ルァミン（180 mg, 0.77 mmol)及びトリェチルァミン（321 μ L, 2.30 mmol) より化合物 51 (256 mg, 86%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.10 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.54
6
-7.57 (m, 3H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, IH), 8.11 (d, J = 3.5 H z, IH), 8.25 (d, J = 4.4 Hz, IH), 10.78 (s, IH), 13.16 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 391 [M+H]+ - ( / - ε - /— 、^ベ - HI)- ¾- (3)、（縱凝） dwr ο。ωΐΐι sri 8) - / ― べェ ^ ,-ェ L - ( — ε— /— 、、 べ — Ηΐ)— S」— S}— N— cm — ε— (3) [ΠΖΟ
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Ζ m ll7ClOC/900Zdf/X3d 0V 0S17080/900Z OAV ル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及びトリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)より 化合物 54 (69 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.12 (t, J = 7.0 Hz, IH), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, IH)
6
, 7.33-7.40 (m, 3H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.70 (d, J = 16.9 Hz, IH), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, IH), 10.06 (s, IH), 13.18 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 380 [M+H]+
実施例 55
[0212] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル 1-メチル -IH-インドール- 2 -カルボキサミド (化合物 55)
実施例 29に準じ、 1-メチル -1H-インドール- 2-カルボン酸（134 mg, 0.77 mmol)、塩 化チォ-ル（84 n 1.15 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル )ビ -ル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及びトリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol )より化合物 55 (56 mg, 57%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 4.03 (s, 3Η), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.16 (t, J
6
= 7.7 Hz, IH), 7.30-7.60 (m, 9H), 7.71 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.97-8.00 (m, IH), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, IH), 10.32 (s, IH), 13.14 (br, IH). APCI-MS (m/z); 393 [M+H]+
実施例 56
[0213] (E)- 5-ァミノ- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル}チォフェン- 2-カル ボキサミド (化合物 56)
化合物 51 (1.5 g, 3.84 mmol)、鉄粉（4.3 g, 76.8 mmol)及び塩化アンモ-ゥム（616 mg, 11.52 mmol)を、室温でエタノール（10.0 mL)及び水（10.0 mL)にカロえ、 50 °Cで 7 時間攪拌した後、セライト濾過した。濾液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和 食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去 した。残渣をクロ口ホルム Z酢酸ェチル混合溶媒にてトリチユレーシヨンすることにより 、化合物 56 (724 mg, 52%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 5.93 (d, J = 4.0 Hz, IH), 6.43 (s, 2H), 7.08 (t, J
6
= 7.3 Hz, IH), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.37 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.47 (d, J = 16.5 Hz, 1 el / f!T- ^ - S- "H/ ェ ε - /— 、、 べ - Ηΐ)- N- (3) [9 ISO]
69 m
+[H+ ] Zlf Z S -IDdV
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ll7ClOC/900Zdf/X3d Z0I- 0S17080/900Z OAV 90-8.00 (m, 5H), 10.11 (s, IH), 11.90 (s, IH), 13.13 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 471 [M+H]+
実施例 62
[0219] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル 5-イソブチリルアミノチオフ ェン -2-カルボキサミド (化合物 62)
実施例 3に準じ、（Ε)- 5-ァミノ- Ν- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビニル]フエ二ル} チォフェン- 2-カルボキサミド（60 mg, 0.17 mmol)、トリェチルァミン（46 μ L, 0.33 mm ol)及びイソブチリルクロライド（108 μし, 0.33 mmol)ょり化合物62 (60 mg, 85%)を得 た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.34—4.38 (m, IH), 6.7
6
4 (d, J = 4.2 Hz, IH), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.48-7.54 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, IH), 7.96—7.99 (m, 2H), 10.08 (s , IH), 11.40 (s, IH), 13.14 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 431 [M+H]+
実施例 63
[0220] (Ε)-Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエニル 5-ニトロフラン- 2-カルボキ ±^£ (化合物 63)
実施例 29に準じ、 5-ニトロ- 2-フランカルボン酸（240 mg,1.53 mmol)、塩化チォ-ル (112 μ L, 1.53 mmol)、 DMF (数滴）、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フ ェ-ルァミン（120 mg, 0.51 mmol)及びトリェチルァミン（321 μ L, 2.3 mmol)より化合 物 63 (139 mg, 73%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.13 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.52
6
-7.58 (m, 3H), 7.69 (d, J = 3.8 Hz, IH), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, IH), 7.99—8.04 (m, 2H ), 10.72 (s, IH), 13.16 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 375 [M+H]+
実施例 64
[0221] (E)- N- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル Ίフエ二ル}- 3-ニトロべンズアミド（化合 物 64) 実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及び 3--トロべンゾイルク口ライド (95 mg, 0.51 mmol)より化合物 64 (87 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.05 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.45
6
-7.55 (m, 3H), 7.70 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.98 (m, 2H), 8.4 5 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.52 (d, J = 7.7 Hz, IH), 8.94 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 385 [M+H]+
実施例 65
[0222] (Ε)-Ν-ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル 4-ニトロべンズアミド（化合 物 65)
実施例 3に準じ、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（71 L, 0.51 mmol)及び 4--トロべンゾイルク口ライド (95 mg, 0.51 mmol)より化合物 65 (87 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.08 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.51
6
-7.57 (m, 2H), 7.62 (d, J = 16.9 Hz, IH), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.98—8.01 (m, 1 H), 8.28-8.34 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
APCI-MS (m/z); 385 [M+H]+
実施例 66
[0223] (E)- Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエニル 3-メチル -5-ニトロチォフエ ン -2-カルボキサミド (化合物 66)
実施例 29に準じ、 3-メチル -5-二トロ- 2-チォフェンカルボン酸（176 mg, 0.94 mmol) 、塩化チォ -ル（83 μ L, 1.31 mmol)、 DMF (数滴）、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3- ィル)ビュル]フエ-ルァミン（100 mg, 0.377 mmol)及びトリェチルァミン（158 μし, 1.1 3 mmol)より化合物 66 (122 mg, 80%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.31 (s, 3H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.35-7.41
6
(m, 3H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.65 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.95—7.99 (m, IH), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.11 (s, IH), 10.40 (s, IH), 13.19 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 405 [M+H]+ ΐ つ。 os tii ) (， o'i)>j¾a¾ T" 0'1) 一 ェ、 π揮 κι。画 s9'o ' e
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Tl7ClOC/900Zdf/X3d s 0S17080/900Z OAV 物 74)
実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)、トリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)及び 2--トロべンゾイルク口ライ ド（101 μ L, 0.77 mmol)ょり化合物74 (75 mg, 77%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.15 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.50
6
(d, J = 16.5 Hz, IH), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.70 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.75-7.96 (m, 4H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, IH), 10.52 (s, IH), 13.17 (br, IH ).
APCI-MS (m/z); 385 [M+H]+
実施例 75
[0232] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル N.N-ジメチルホルムアミジ
(化合物 75)
(E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及 び EDC (146 mg, 0.77 mmol)を DMF(5.0 mL)中、 4時間程度加熱した後、飽和重曹 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルにてト リチユレーシヨンすることにより化合物 75 (36 mg, 38%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.07 (s, 6Η), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (t, J
6
= 7.2 Hz, IH), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.35-7.56 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 8.03—8.10 (m, 2H), 13.04 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 291 [M+H]+
実施例 76
[0233] (E)- 4-ァミノ- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル 1-メチル -IH-ピロ ール -2-カルボキサミドトリフルォロ酢酸塩 (化合物 76)
工程 1
実施例 28に準じ、 4-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -1-メチル -1H-ピロール- 2-力 ルボン酸（184 mg, 0.77 mmol)、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル ァミン（60 mg, 0.26 mmol)、 EDC (147 mg, 0.77 mmol)及び THF (10 mL)より、 （E)— (5 -{2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルカルバモイル}-1-メチル -IH-ピロ ール -3-ィル)力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（39 mg, 33%)を得た。
工程 2
(E)- (5-{2-[2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルカルバモイル}-1-メチル -1 H-ピロール- 3-ィル)力ルバミン酸 tert-ブチルエステル（15 mg, 0.033 mmol)を塩化メ チレン（1.0 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（100 μ L)をカ卩ぇ室温で 5時間攪拌した後 に濃縮、乾燥させることよりィ匕合物 76 (11.3 mg, 96%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.94 (s, 3H), 4.94 (br, 2H), 7.06-7.11 (s, 2H), 7.
6
34-7.42 (m, 4H), 7.48-7.66 (m, 3H), 7.66 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.86-7.90 (m, IH), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, IH).
ESI-MS (m/z); 358 [M+H]+
実施例 77
[0234] (E)- 4-ヒドロキシ- N- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル Ίフエ二ル}ベンズアミド( 化合物 77)
実施例 28に準じ、 4-ヒドロキシ安息香酸（106 mg, 0.77 mmol)、（E)-2-[2-(lH-イン ダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾールー水和物（117 mg, 0.77 mmol)及び EDC (146 mg, 0.77 mmol)より化合物 78 (15 mg, 17%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, IH)
6
, 7.31-7.37 (m, 4H), 7.51 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.50-7.54 (m, IH), 7.60 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.91-7.97 (m, 4H), 10.01 (s, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 403 [M+H]+
実施例 78
[0235] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエニル 4- (2-メトキシエトキシ)ベン ズアミド (化合物 78)
実施例 29に準じ、 4-(2-メトキシエトキシ)安息香酸（150 mg, 0.77 mmol)、塩ィ匕チォ -ル（84 n 1.15 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル ]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及びトリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)よりィ匕 合物 78 (49 mg, 46%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.29 (s, 3H), 3.70 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J
6
= 3.8 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H) , 7.47-7.54 (m, IH), 7.51 (d, J = 17.1 Hz, IH), 7.60 (d, J = 17.1 Hz, IH), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.94-7.96 (m, IH), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, IH), 10.12 (s, IH), 13.11 (b r, IH).
APCI-MS (m/z); 414 [M+H]+
実施例 79
(E)- 4-ヒドロキシメチル- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}べンズ ^£ (化合物 79)
工程 1
実施例 29に準じ、 4-ホルミル安息香酸（556 mg, 3.70 mmol)、塩化チォ-ル（402 μ L, 5.53 mmol)、 DMF (数滴）、（Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ- ルァミン（290 mg, 1.23 mmol)及びトリェチルァミン（516 μ L, 3.70 mmol)より (Ε)- 4-ホ ルミル- N-{2-[2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ル}ベンズアミド（180 mg, 62 %)を得た。
工程 2
(E)- 4-ホルミル- N- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル}ベンズアミド（1 00 mg, 0.27 mmol)をメタノール（1.1 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（120 mg, 2.72 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、 溶媒を留去した。残渣をエタノールにてトリチュレーシヨンすることによりィ匕合物 79 (10 mg, 10%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 5.7 Hz, IH)
6
, 7.04 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.48-7.54 ( m, 3H), 7.51 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.62 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.95-7.99 (m, IH), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.24 (s, IH), 13.12 (br, IH). APCI-MS (m/z); 370 [M+H]+ 実施例 80
[0237] (E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}-4- (モルホリン- 4-ィルメチ ル)ベンズアミド (化合物 80)
(E)- 4-ホルミル- N- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル}ベンズアミド（6 0 mg, 0.16 mmol)をジクロ口エタン（1.5 mL)及び酢酸（10 μ L)に溶解し、モルホリン（ 22 μ L)及び水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（104 mg, 0.49 mmol)をカ卩え、室温 で 20時間攪拌した後に、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルにてトリチユレーシヨンすることにより化合物 80 (21 mg, 30%)を得た
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.39 (s, 2H), 3.57—3.62 (m, 8H), 7.00 (t, J = 7.6
6
Hz, IH), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.60 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.96-7.99 (m, IH), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.24 (s, IH), 13.11 ( br, IH).
APCI-MS (m/z); 439 [M+H]+
実施例 81
[0238] (E)- 2-クロ口- Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール- 3-ィル)ビュル 1フエ-ル 4-二トロべンズァ
(化合物 81)
実施例 29に準じ、 2-クロ口- 4--トロ安息香酸（321 mg, 1.59 mmol)、塩化チォ-ル（ 139 n 1.91 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ -ルァミン（150 mg, 0.64 mmol)及びトリェチルァミン（266 μし, 1.91 mmol)より化合 物 81 (258 mg, 96%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.18 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.50
6
(d, J = 16.7 Hz, IH), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.80 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.31 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, IH), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1 H).
APCI-MS (m/z); 417 [M+H]+
実施例 82 [0239] (E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}-4-メチルスルファニルベン ズアミド (化合物 82)
実施例 29に準じ、 4- (メチルチオ)安息香酸（107 mg, 0.64 mmol)、塩化チォ-ル（5 6 μ L, 0.77 mmol)、 DMF (数滴）、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ- ルァミン（60 mg, 0.26 mmol)及びトリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)より化合物 82 (68 mg, 71%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.56 (s, 3H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.32-7.36
6
(m, 5H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.51 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.48-7.54 (m, IH), 7.6 0 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.96-7.99 (m, IH), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.23 (s, IH), 13.12 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 386 [M+H]+
実施例 83
[0240] (E)- 4-シァノ - N- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}ベンズァミド（化合 物 83)
実施例 3に準じ、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（60 mg, 0.26 mmol) ,トリェチルァミン（107 μ L, 0.77 mmol)及び 4-シァノベンゾイルク口ライ ド（106 mg, 0.64 mmol)より化合物 83 (72 mg, 77%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.07 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.33-7.42 (m, 4H), 7.51
6
(d, J = 3.9 Hz, IH), 7.56 (t, J = 5.1 Hz, IH), 7.60 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.99 (t, J = 5.1 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.54 (s, IH), 13.16 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 365 [M+H]+
実施例 84
[0241] (E)- 4-ァミノ- 2-クロ口- N- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビュル 1フエ-ル}ベンズァ
(化合物 84)
(E)- 2-クロ口- N- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル}- 4--トロべンズ アミド（60 mg, 0.14 mmol)を酢酸（1.0 mL)及び塩酸（0.5 mL)に溶解し、二塩化スズ（ 114 mg, 0.6 mmol)を加え 40 °Cで 2時間攪拌した後に、 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウムをカロ 6" = f 9ΖΊ '(H8 q) 'ε- εε'ε '(HS εο 9 ( oswa 'z οοε) 顺- HT (% 9 's ει·ΐ)98呦^
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APCI-MS (m/z); 497 [M+H]+
実施例 92
[0249] (Ε)-2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1-4.5-ジメトキシフエ二ルァミン（化合物 92 )
実施例 1に準じ、ブロモ (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（2 00 mg, 0.42 mmol)、メタノール（1.50 mL)、 4,5-ジメトキシ- 2--トロべンズアルデヒド（ 102 mg, 0.51 mmol)及び炭酸カリウム（117 mg, 0.84 mmol)より、（E)- 3- [2- (4,5-ジメト キシ- 2--トロフエ-ル)ビュル] -IH-インダゾールを得た。
[0250] 次!、で、上記で得られた (E)-3-[2-(4,5-ジメトキシ- 2-ニトロフエ-ル)ビュル] -1H-ィ ンダゾール（132 mgゝ 0.38 mmol)、エタノール（2.40 mL)、スズ（135 mg, 1.44 mmol) 及び濃塩酸（1.0 mL)から、実施例 2に準じ化合物 92 (110 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.71 (s, 3Η), 3.73 (s, 3H), 5.01 (br, 2H), 6.40 (s,
6
IH), 7.10 (s, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, IH), 7.48-7.51 (m, 2H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, IH), 12.9 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 296 [M+H]+
実施例 93
[0251] (Ε)-2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1-6-メトキシフエ-ルァミン（化合物 93) 実施例 1及び実施例 2に準じ、ブロモ (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホ スホ -ゥム（200 mg, 0.42 mmol)、 3-メトキシ- 2--トロべンズアルデヒド（84.0 mg, 0.51 mmol)及び炭酸カリウム（117 mg, 0.84 mmol)、更に、スズ（96.0 mg, 0.81 mmol)及 び濃塩酸（1.00 mL)より、化合物 93 (71.0 mg, 89%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.81 (s, 3H), 4.95 (br, 2H), 6.62 (dd, J = 7.8, 7.8
6
Hz, IH), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.29 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7 .38 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, IH) 7.53 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.61 (d, J = 16.5 Hz, IH), 8. 23 (d, J= 8.3 Hz, IH), 13.1 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 266 [M+H]+ 'ΡΡ) εΐ·9 '(Η9 'ΖΗ ΓΖ = f 'Ρ) 68·ε '(HS 's) 8 Τ 9 (9p-OS^a 'ζ LZ) Η顺— Ητ °- (%f9 '§ω 0·^)96呦 ¾^(Iouiui wo Ίω 0·0)ベ ^ ^エ ίί ¾ (Iου™ Ζΐ 0 3)26ί¾?^ ΖΟΌ) dViQ、(Ι。画 Ζ 'ϊ^ 30 ) /
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Tl7ClOC/900Zdf/X3d 1731- 0S17080/900Z OAV 実施例 28に準じ、化合物 98 (50.0 mg, 0.12 mmol)、モルホリン（0.02 mL, 0.18 mmol )、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（22.0 mg, 0.15 mmol)、 EDC (34.0 mg, 0. 17 mmol)及び 4-メチルモルホリン（0.03 mL, 0.24 mmol)より得られた粗生成物を、酢 酸ェチル Zへキサン混合溶媒（1/1)で結晶化することによりィ匕合物 100 (45.0 mg, 77
%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.50 (s, 3H), 3.63 (br, 8H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz,
6
IH), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.50 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.55 ( d, J = 8.1 Hz, IH), 7.58 (d, J = 16.7 Hz IH), 7.58-7.62 (m, IH), 7.72 (d, J = 5.0 Hz , IH), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.98 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 473 [M+H]+
実施例 101
[0260] (E)- Ν-ί5-(Ν.Ν-ジェチルカルバモイル) -2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル Ίフエ 二ル}-3-メチルチオフ ン- 2-カルボキサミド（化合物 101)
化合物 98 (50.0 mg, 0.12 mmol)、ジェチルァミン（0.02 mL, 0.18 mmol) , 1-ヒドロキ シベンゾトリァゾールー水和物（22.0 mg, 0.15 mmol)、 EDC (34.0 mg, 0.17 mmol)及 び 4-メチルモルホリン（0.03 mL, 0.24 mmol)より得られた生成物を、酢酸ェチル Zへ キサン混合溶媒（1/1)で結晶化することによりィ匕合物 101 (45.0 mg, 77%)を得た。 1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.14 (br, 6Η), 2.51 (s, 3H), 3.36 (br, 4H), 7.06 (
6
d, J = 5.0 Hz, IH), 7.11 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.30 (d, J = 7.7 Hz IH), 7.35-7.4 0 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.71 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8. 05 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.96 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 459 [M+H]+
実施例 102
[0261] (E)-(R)- Ν-ί5-(3-ァミノピロリジン- 1-ィルカルボニル) -2-「2- Η-インダゾール -3-ィ ル)ビニル 1フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（化合物 102)
実施例 28に準じ、化合物 98 (200 mg, 0.50 mmol)、（R)- (ピロリジン- 3-ィル)カルバミ ン酸 tert-ブチルエステル（0.14 mg, 0.75 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー 水和物（88.0 mg, 0.65 mmol)、 EDC (134 mg, 0.70 mmol)及び 4-メチルモルホリン（0. 1 mL, 1.00 mmol)より得られた生成物を、メタノール（2.00 mL)に溶解させ、 4 moL/L 塩化水素 メタノール溶液 (0.40 mL)を加えて 60 °Cにて 30分間加熱還流した。反応 混合物を減圧下濃縮し、残渣に 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え 抽出した。得られた粗生成物を酢酸ェチルで結晶化することによりィ匕合物 102 (153m g, 65%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.59—1.99 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.08—3.18 (m, 1
6
H), 3.67-3.78 (m, 4H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.3 6 (d, J = 7.7 Hz IH), 7.42-7.45 (m, IH), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, IH ), 8.98 (d, J= 8.2 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.96 (br, IH), 13.2 (br, IH). APCI-MS (m/z); 472 [M+H]+
実施例 103
(E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル l-4-(2-モルホリノエトキシ)フエ-ル 3 -メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（化合物 103)
工程 1
5-ヒドロキシ- 2-二トロべンズアルデヒド（1.00 g, 5.98 mmol)を DMF (15.0 mL)に溶 解し、モルホリノェチルクロライド塩酸塩（1.11 g, 5.98 mmol)及び炭酸カリウム（1.65 g , 12.0 mmol)を加えて 80 °Cで 40分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し水を加え た後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル (2.00 mL) に溶解し、 4 mol/L塩ィ匕水素一メタノール溶液 (2.00 mL)を加えて 0 °Cで攪拌し、析 出した結晶をろ取する事により 5-(2-モルホリノエトキシ)- 2-ニトロべンズアルデヒド塩 酸塩 (1.80 g, 95%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.18—3.22 (m, 2H), 3.40—3.84 (m, 4H), 3.88—4.0
6
4 (m, 4H), 4.63-4.66 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.9 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, IH), 10.3 (s, IH), 11.4 (br, IH).
工程 2
実施例 1に準じ、ブロモ (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（1 .00 g, 2.11 mmol)、工程 1で得られた 5- (2-モルホリノエトキシ)- 2--トロべンズアルデ ヒド塩酸塩（560 mg, 1.76 mmol)、及び炭酸カリウム（580 mg, 4.22 mmol)より 3- [2- (5- '§ω 0 3)ベ ^ -ェ ( 、^ Ηェ, fi s)— [ / - ( / — ε— /— 、^ベ — Ηΐ
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実施例 28に準じ、化合物 98 (100 mg, 0.25 mmol)、 N-メチルェチルァミン（0.03 mL, 0.38 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（44.0 mg, 0.33 mmol)、 EDC ( 67.0 mg, 0.35 mmol)及び 4-メチルモルホリン（0.03 mL, 0.50 mmol)より、化合物 113 ( 96.9 mg, 88%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.13—1.20 (m, 3H), 1.24 (br, 3H), 2.51 (s, 3H), 3
6
.32-3.47 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.11 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, IH), 7.32- 7.4 4 (m, 3H), 7.54-7.68 (m, IH), 7.58 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.65 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.71 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.96 (br, IH), 13.2 (br, IH). APCI-MS (m/z); 445 [M+H]+
実施例 114
[0276] (E)- Ν-ί5-(Ν-(2-ヒドロキシェチル)力ルバモイル) -2-「2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ ニル 1フ 二ル}- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（化合物 114)
実施例 28に準じ、化合物 98 (85.0 mg, 0.21 mmol)、エタノールァミン（0.02 mL, 0.32 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（57.0 mg, 0.27 mmol)及び EDC (57 .0 mg, 0.29 mmol)より、化合物 114 (79.0 mg, 84%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.51 (s, 3Η), 3.36—3.38 (m, 2H), 3.54 (q, J = 5.7
6
Hz, 2H), 4.75 (t, J = 5.7 Hz, IH), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, IH) , 7.38 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.64 (s, 2H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.82-7.89 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2H), 8.50—8.54 (m, IH), 9.99 (br, IH), 13.2 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 447 [M+H]+
実施例 115
[0277] (E)- Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール -3-ィル)ビュル 1-5- (モルホリン- 4-ィルカルボ-ル)フ ニル}-3-メチルチオフ ン- 2-カルボキサミド塩酸塩（化合物 115：化合物 100の塩 酸塩）
化合物 100 (400 mg, 0.84 mmol)をメタノール（10.0 mL)に溶解し、 4 moL/L塩化水 ZO'S '(Ηΐ 'ZH 6· = f 'Ρ) Ml '(Ηΐ '^Η 8·9ΐ = f 'Ρ) 99"Ζ '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) SS'Z '( WZ 'ω) Ϊ9·Ζ— SS'Z '{ΗΖ 'ΖΗ ΓΖ ' ·8 = f 'ΡΡ) 8S"Z '(Ηΐ '^Η ΓΖ 'ΐ·8 = f 'ΡΡ) ΐΓΖ '(Η ΐ 'ZH O'S = f 'Ρ) 90· '(Η9 's) 00·ε '(HS 's) IS 9 ( 。SW。 'z LZ) 顺— HT
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'ZH O'S = f 'P) U'Z '(Ηΐ 29"Z-8S"Z '(HI Ζ·9ΐ = f 'P) 8S"Z '(HI '^H Γ8 = f ' P) SS'Z '(HI 'ZH Ζ·9ΐ = f 'P) OS'Z HZ 'ω) 0^" -9S" '(HI '^H 8"Z = f 'P) ZVL '(HI
'ZH O'S = f 'P) 90"Z '(H8 S9"S '(HS 's) OS 9 ( 。SW。 'z LZ) 顺— HT 。 (%9S 0^)3Πί¾?^ 、つ 眢 ^ ¥ベ 、っ 鷇止
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JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.2 Hz, 1H),
6
7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7 .2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 13.28 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 299 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた (E)- 3- [2- (2-ブロモフエ-ル)ビュル]- 1H-インダゾール（0.26 g, 0. 86 mmol)のァセトニトリル（1.0 mL)溶液に、ジ- tert-ブチルジカルボナート（0.22 g, 1 .0 mmol)及び 4- (ジメチルァミノ)ピリジン（0.011 g, 0.086 mmol)をカ卩え、室温で 1.0時 間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸ェチルを加えて有機層と水層を分離し、有機 層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム)で精製 することにより、（E)- 3-[2-(2-ブロモフエ-ル)ビュル]インダゾール- 1-カルボン酸 tert- ブチル（0.30 g, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.68 (s, 9Η), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J
6
= 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.1 H z, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
ESI-MS (m/z); 399 [M+H]+
工程 3
工程 2で得られた (E)- 3-[2-(2-ブロモフエ-ル)ビュル]インダゾール- 1-カルボン酸 t ert-ブチル（0.23 g, 0.57 mmol)のトルエン（1.5 mL)溶液に、 1-ァセチルピペラジン（ 0.15 g, 1.1 mmol)、炭酸カリウム（0.20 mg, 1.4 mmol)、ジシクロへキシル (2',4',6しトリ イソプロピルビフエ-ル- 2-ィル)ホスファン（0.068 g, 0.14 mmol)、及びトリス (ジべンジ リデンアセトン)ジパラジウム（0.052 g, 0.57 mmol)を順次加え、マイクロウエーブ（300 W)照射下、 121 °Cで 10分間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸ェチルを加えて有 機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン Z酢酸ェチル =90Z10→50Z50)で精製することにより、（E)-3_{2-[2- (4-ァセチルピペラジン- 1-ィル)フエ-ル]ビュル }インダゾール- 1-カルボン酸 tert-ブ チル（0.042 g, 17%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.75 (s, 9Η), 2.13 (s, 3H), 2.94—3.05 (brt, 4H), 3.60
3
-3.70 (brt, 2H), 3.76—3.88 (brt, 2H), 7.07 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.17 (t, J= 7.5, IH), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.37 (d, J = 17.7 Hz, IH), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, IH), 7.50 (d , J = 17.7 Hz, IH), 7.57 (t, J = 6.9 Hz, IH), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.04 (d, J = 7. 5 Hz, IH), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, IH).
工程 4
工程 3で得られた (E)-3-{2-[2- (4-ァセチルビペラジン- 1-ィル)フエ-ル]ビュル }イン ダゾール- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（41 mg, 0.094 mmol)の酢酸ェチル（1. 5 mL)溶液に、 4.0 mol/L塩化水素—酢酸ェチル溶液（0.082 mL, 0.32 mmol)をカロえ 、室温で 2.0時間、加熱還流下 2.0時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水及び酢 酸ェチルを加えて有機層と水層を分離し、水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。全ての 有機層を合わせ、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム Zメタノール =90Z10)で精製することにより化合物 133 (13 mg, 41%)を得た。 1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.03 (s, 3H), 2.81—3.06 (br, 4H), 3.56—3.76 (brt,
6
4H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7. 28 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.39 (t, J = 6.8 Hz, IH), 7.50 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.56 (d, J
= 8.2 Hz, IH), 7.79 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, IH), 13.13 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 347 [M+H]+
実施例 134
(Ε)-2-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フ ノキシ }エタノール（化合物 134) o;n/fH- 、ベ > ^ - ¾a¾ iou"ii ζζ'ο 'ιω zwro) na r o。raui ·ο '§ ΟΓΟ)、
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ll7ClOC/900Zdf/X3d 0S17080/900Z OAV ル及び飽和重曹水を加えて有機層と水層を分離した後、有機層を減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 15/1)で精製する ことにより化合物 138 (8.5 mg, 22 %)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H)
6
, 7.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51-7.66 (m, 5H), 7.77 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 12.72 (s, 1H), 13. 18 (s, 1H).
ESI-MS (m/z); 345 [M- H]—
実施例 139
[0302] (E)- 2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1-Ν- Η-「1.2.41トリァゾール- 3-ィル)ベン ズアミド (化合物 139)
実施例 47の工程 1で得られた (Ε)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]安息香酸 (30 mg, 0.11 mmol)の THF(0.50 mL)溶液に、 4-メチルモルホリン（25 μ L, 0.23 mm ol)、 3—ァミノ— 1,2,4—トリァゾール（14 mg, 0.17 mmol)、 EDC (31 mg, 0.16 mmol)及び 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（20 mg, 0.15 mmol)を順次加え、室温で 2.0 時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸ェチルを加え有機層と水層を分離し、有機 層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノー ル= 10070→90 10)で精製することにょり化合物139 (17 mg, 45 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H)
6
, 7.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.68 (m, 5H), 7.82 (s, 1H ), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.20 (s, 1H).
ESI-MS (m/z); 331 [M+H]+
実施例 140
[0303] (Ε)-3-ί2-「2-(2-フ ニルェチルォキシ)フ ニル 1ビニル 1H-インダゾール（化合物 1
40)
工程 1
2-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.20 mL, 1.9 mmol)の DMF (2.0 mL)溶液に、（2-ブロ モェチル)ベンゼン（0.39 mL, 2.8 mmol)及び炭酸カリウム（0.78 g, 5.6 mmol)をカロえ 、室温で 3.0時間、 80 °Cで 7.5時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加えて 有機層と水層を分離した後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =90Z10→80Z20)で精製することにより 2-(2-フ ェ -ルェチルォキシ)ベンズアルデヒド（0.15 g, 36 %)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
6
, 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.41 (m, 6H), 7.59-7.70 (m, 2H), 10.29 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 227 [M+H]+
工程 2
実施例 1に準じ、（1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（ 0.28 g, 0.61 mmol)、 DBU (0.14 mL, 0.91 mmol)及び工程 1で得られた 2- (2-フエ-ル ェチルォキシ)ベンズアルデヒド（0.15 g, 0.67 mmol)より化合物 140 (0.079 g, 38%)を 得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H)
6
, 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15-7.45 (m, 8H), 7.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 H z, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z); 341 [M+H]+
実施例 141
(E)- 2-「2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1-N- (チォフェン- 2-ィルメチル)ベンズアミ ]£ (化合物 141)
実施例 47の工程 1で得られた (E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]安息香酸 (35 mg, 0.13 mmol)の THF(1.0 mL)溶液に、 4-メチルモルホリン（29 μ L, 0.27 mmol )、 2- (アミノメチル)チォフェン（23 mg, 0.28 mmol)及び EDC (36 mg, 0.19 mmol)を順 次加え、室温で 1.0時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加えて有機層と 水層を分離し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム Zメタノール = ιοοΖο→9θΖΐο)で精製し、さらに得られたィ匕合物をへキサン Ζ 酢酸ェチル混合溶媒 (9/1, 1.0 mL)にて結晶化することによりィ匕合物 141 (11 mg, 17
%)を得た。 +[H+ ] T9S '(ζ/ω) S -IS3
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[0307] (E)- 3- ί2-「2- (4-ニトロベンジルォキシ)フエニル 1ビニル }-1Η-インダゾール（化合物 14 4)
工程 1
実施例 140の工程 1に準じ、 2-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.20 mL, 1.9 mmol)、 1- ブロモメチル -4--トロベンゼン（0.65 g, 2.8 mmol)及び炭酸カリウム（0.26 g, 5.6 mm ol)より 2- (4--トロベンジルォキシ)ベンズアルデヒド（0.20 g, 41%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 5.47 (s, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, IH), 7.30 (d, J
6
= 8.6 Hz, IH), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.81 (d, J = 8.6 H z, 2H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 10.48 (s, IH).
工程 2
実施例 134に準じ、（1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥムブロミ ド (0.10 g, 0.21 mmol) , DBU (47 μし, 0.32 mmol)及び工程 1で得られた 2- (4-ニトロ ベンジルォキシ)ベンズアルデヒド（0.060 g, 0.23 mmol)より化合物 144 (0.0050 g, 6%) を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 5.41 (s, 2Η), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.13 (d, J
6
= 7.8 Hz, IH), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.39 (t, J = 7.6 Hz , IH), 7.56 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.75-7.88 (m, 4H), 7.95 ( d, J = 8.1 Hz, IH), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 13.11 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 372 [M+H]+
実施例 145
[0308] (E)- 2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1-N- (「1.3.41チアジアゾール -2-ィル)ベン ズアミド (化合物 145)
実施例 47の工程 1で得られた (E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]安息香酸 (0.13 g, 0.49 mmol)の THF (2.6 mL)溶液に、 [1,3,4]チアジアゾール -2-ィルァミン（0 .075 g, 0.74 mmol)及び EDC (0.18 g, 0.94 mmol)を加え、室温で 4.5時間攪拌した。 反応混合物に水と酢酸ェチルを加えて有機層と水層を分離し、有機層を減圧濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 100Z0→90Z10 )にて精製し、さらに得られたィ匕合物を酢酸ェチル Zメタノール（1/1, 2.0 mL)にて結 晶化することにより化合物 145 (0.020 g, 12%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H)
6
, 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.72 (m, 5H), 7.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 348 [M+H]+
実施例 146
(E)- 3-「2-(2-メチルスルファニルフ ニル)ビニル 1-lH-インダゾール（化合物 146) 工程 1
2-メチルスルファ-ル安息香酸メチル（0.30 g, 1.7 mmol)のトルエン（3.0 mL)溶液 に、 -78 °Cで水素化ジイソブチルアルミニウム（0.94 mol/Lトルエン溶液， 3.9 mL, 3. 7 mmol)を滴下し、 3.5時間攪拌した。反応混合物に 2-プロパノール (0.20 mL)をカロえ 、 0 °Cに昇温した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム塩水溶液を加えて有機層と水層を 分離した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキ サン Z酢酸ェチル = 90Z 10→70Z30)で精製することにより (2-メチルスルファニルフ ェ -ル)メタノール（0.22 g, 87%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.32 (s, 3Η), 4.49 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.22 (t, J
6
= 5.4 Hz, 1H), 7.12-7.30 (m, 3H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
工程 2
工程 1で得られた (2-メチルスルファユルフェ-ル)メタノール（0.20 g, 1.3 mmol)のジ クロロメタン（4.0 mL)溶液に、セライト（0.40 g)及びピリジ-ゥムクロ口クロメート（0.42 g , 1.9 mmol)を加え、室温で 1.0時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃 縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =95Z5→ 80Z20)で精製することにより 2-メチルスルファ-ルベンズアルデヒド（0.14 g, 69%)を 得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.34 (s, 3H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J
6
= 8.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.20 (s, 1H). 工程 3 (IH-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（0.10 g, 0.21 mmo 1)のメタノール（0.60 mL)溶液に、 DBU (0.047 mL, 0.32 mmol)をカ卩え、続けて工程 2 で得られた 2-メチルスルファ-ルベンズアルデヒド（0.035 g, 0.23 mmol)をカ卩え、室温 で 2.0時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム Zメタノール = 100Z0→95Z5)で精製した。さらに得られた化合 物を塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液で洗浄し、析出した固体を濾別した後、これに飽和 重曹水及び酢酸ェチルを加えて有機層と水層を分離した。有機層を減圧濃縮して、 残渣を酢酸ェチル Ζへキサン（2Z1, 1.0 mL)で洗浄することにより化合物 146 (0.016 g, 28%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.52 (s, 3H), 7.18-7.44 (m, 6H), 7.49 (d, J= 16.1
6
Hz, IH), 7.80 (d, J = 16.1 Hz, IH), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
ESI-MS (m/z); 267 [M+H]+
実施例 147
[0310] (E)-3-(2-o-トリルビニル) -IH-インダゾール（化合物 147)
実施例 134に準じ、（1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥムブロミ ド（0.10 g, 0.21 mmol)、 DBU (0.047 mL, 0.32 mmol)及び 2-メチルベンズアルデヒド（ 0.025 mL, 0.23 mmol)より化合物 147 (0.015 g, 15%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.24 (s, 3Η), 7.17-7.30 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.8
6
Hz, IH), 7.43 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.67 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, IH), 13.15 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 235 [M+H]+
実施例 148
[0311] (Ε)-7-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル l-2-(l-メチル -IH-ピロール- 2-ィル)ベ ンズォキサゾール（化合物 148)
工程 1
実施例 133の工程 1〖こ準じ、ブロモ (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホス ホ -ゥム（5.0 g, 11 mmol)、 DBU (4.0 mL, 27 mmol)、 3--トロサリチルアルデヒド（1.8 +[H+ ] l£f Z S -IDdV •(HI 's) 6Ζτΐ '(Ηΐ 'ZH Γ8 = f 'P) ·8 '(Ηΐ '^Η Ζ·9ΐ = f 'Ρ) Ζ6"Ζ '(Η 'ω) 8Ζ •Ζ— ZS'Z '(Ηΐ 'ZH Z'L = f „·Ζ '(Ηΐ '^Η 'ΐ·8 = f 0^" '(Η2 'ω) SS'Z-SS'Z '(Ηΐ
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Tl7ClOC/900Zdf/X3d 391- 0S17080/900Z OAV 実施例 149
(Ε)-7-「2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1-2- (チォフェン- 2-ィル)ベンズォキサゾ ール（化合物 149)
工程 1
実施例 148の工程 2で得られた (E)- 2-ァミノ- 6-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]フエノール（0.10 g, 0.40 mmol)とピリジン（0.16 mL, 2.0 mmol)の塩化メチレン（1.5 m L)溶液に氷冷下で 2-チォフェンカルボン酸塩化物（85 μ L, 0.80 mmol)をカ卩えて 30 分間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 100Z0→9 0/10)で精製し、次 、で酢酸ェチルで結晶化することにより (Ε)-チォフェン- 2-カル ボン酸- 2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]- 6- [(チォフェン- 2-ィルカルボ-ル） ァミノ]フエ-ルエステル（38 mg, 20%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 3.6 Hz, 1H)
6
, 7.30-7.45 (m, 5H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz , 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 10.11 (s, 1H), 13.19 (s, 1H ).
APCI-MS (m/z); 472 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた (E)-チォフェン- 2-カルボン酸- 2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ -ル] -6- [(チォフェン- 2-ィルカルボ-ル)ァミノ]フエ-ルエステル（34 mg, 0.073 mmo 1)のキシレン（1.0 mL)溶液に p-トルエンスルホン酸一水和物（33 mg, 0.19 mmol)を 加え、窒素雰囲気下 3.0時間加熱還流した。反応混合物を放冷した後、飽和重曹水 を加えて、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム→クロ口ホルム Zメタノール =85Z15)で精製し、次いで 酢酸ェチルで結晶化することにより化合物 149 (6.0 mg, 24%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.28 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 3.9 Hz, 1H)
6
, 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 ( -^w^^ ^。： _n# ^翻 S'Iエ^ tii (s oro)マ fi 邈^ ^继缀 (τ" τ) /
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1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 4.72 (s, 2H), 7.05 (t, J = 3.3 Hz, IH), 7.18 (d, J
6
= 3.3 Hz, IH), 7.26 (t, J = 6.6 Hz, IH), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.43 (t, J = 6.6 Hz , IH), 7.50 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.60 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.61 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.92 (d, J = 16.8 Hz, IH), 8.17 ( d, J = 8.1 Hz, IH), 13.30 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 358 [M+H]+
実施例 151
[0314] (E)- Ν-2-ί6-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1ベンゾ「1.3トジォキソール -5-ィル 1ィ ソインドール- 1.3-ジオン（化合物 151)
実施例 130の工程 1で得られた (Ε)-{6-[2- (1 Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]ベンゾ[ 1, 3]ジォキソール -5-ィル }ァミン（70 mg, 0.25 mmol)のキシレン（1.4 mL)溶液にトリエ チルァミン（7.0 μ L, 0.050 mmol),フタル酸無水物（45 mg, 0.30 mmol)及びモレキュ ラーシーブス 3A (70 mg)を加えて窒素雰囲気下 4.5時間加熱還流した。反応混合物 に水を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層を減圧濃縮した。残渣をメタノール Z水（10 /1)混合溶媒で結晶化することによりィ匕合物 151 (46 mg, 45%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 6.18 (s, 2Η), 6.93—7.14 (m, 3H), 7.31 (t, J = 8.4
6
Hz, IH), 7.47 (s, IH), 7.54 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 7.95-8.07 (m, 4H), 13.05 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 410 [M+H]+
実施例 152
[0315] (E)- 4-ァミノ- 2-ί6-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1ベンゾ「1.3トジォキソール -5- ィル }イソインドール- 1.3-ジオン（化合物 152)
工程 1
実施例 151に準じ、実施例 130の工程 1で得られた (Ε)- {6- [2- (1H-インダゾール- 3- ィル)ビュル]ベンゾ [1,3]ジォキソール -5-ィル }ァミン（0.10 g, 0.36 mmol) ,トリェチル 。 (%zf ee
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ll7ClOC/900Zdf/X3d 091· 0S17080/900Z OAV Ή-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 6.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.8 Hz, 1
6
H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.52 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 4H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 13.1 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 366 [M+H]+
実施例 160
[0323] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエニル }(3-メチルチオフェン- 2-ィル メチレン)ァミン (化合物 160)
化合物 2 (0.060 g, 0.25 mmol)をトルエン（3.0 mL)〖こ溶力し、 3-メチルチオフェン- 2 -カルバルデヒド（55 μ L, 0.51 mmol) ρ-トルエンスルホン酸（少量）をカ卩え、 60 °Cで 2 時間撹拌し、反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をエタノー ルでトリチュレーシヨンすることにより化合物 160 (76 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.31 (s, 3Η), 7.07 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J
6
= 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.48 (m, 4H), 7.54 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8. 12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 13.1 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 345 [M+H]+
実施例 161
[0324] (E)- N- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フ 二ル}チォゥレア（化合物 161) 化合物 2 (0.06 g, 0.26 mmol)のアセトン（3.0 mL)溶液に、ベンゾィルイソチオシァ ナート（0.10 mL, 1.5 mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。水を加えて生じた粗生 成物を濾取し、エタノール（1 mL)で溶解した後に 1 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1 mL)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。 6 mol/L塩酸をカ卩えて中和し、析出した固体を 濾取後、残渣をエタノールでトリチユレーシヨンすることにより化合物 161 (54 mg, 72%) を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.57 (m, 6H), 7.31
6
(d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 13.2 (br, 1H). APCI-MS (m/z); 295 [M+H]
実施例 162
[0325] (Ε)-3-ί2-「2- (ピロール -1-ィル)フ ニル 1ビニル 1H-インダゾール（化合物 162) 化合物 2 (0.060 g, 0.25 mmol)を酢酸（1.0 mL)に溶解し、 2,5-ジメトキシテトラヒドロ フラン (99 μ L, 0.77 mmol)をカ卩ぇ室温で 2時間撹拌した後、水をカ卩ぇ析出した固体 を濾過した。固体をエタノールで再結晶することにより化合物 162 (14 mg, 20%)を得た
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 6.33 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 6.99—7.01 (m, 2H), 7.09
6
(d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.33-7.52 (m, 5H), 7.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 13.1 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 286 [M+H]+
実施例 163
[0326] (E)- N- ί2-「2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}- 2-ピリミジルァミン（化合物 163)
工程 1
2-ブロモベンズアルデヒド（0.35 mL, 3.0 mmol)、 2-アミノビリミジン（0.34 g, 3.6 mm ol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（28 mg, 0.030 mmol)、 9,9-ジメチル- 4,6-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン（38 mg, 0.066 mmol)及び炭酸セシウム（28 mg, 0.030 mmol)の 1,4-ジォキサン（6.0 mL)溶液をアルゴン雰囲気下 100 °Cで 19時 間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン→へキサン Z酢酸ェチル =8Z2)で精製す ることにより、 2- (2-ピリミジルァミノ)ベンズアルデヒド（0.38 g, 64%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 6.83 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.
3
58-7.68 (m, 2H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 1 1.27 (s, 1H).
工程 2
実施例 133の工程 1に準じ、工程 1で得られた 2- (ピリミジン- 2-ィルァミノ)ベンズアル デヒド（73 mg, 0.37 mmol)、ブロモ (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ ニゥム（0.21 g, 0.44 mmol)、 DBU (0.082 mL, 0.55 mmol)及びメタノーノレ（1.1 mL)より 化合物 163 (78 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 6.70 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 6.8, 1.1 Hz, 1
3
H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 10.57 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 314 [M+H]+
実施例 164
(E)- N- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエニル 2-ピリジルァミン（化合物 1 64)
工程 1
実施例 133の工程 1で得られた (Ε)- 3-[2-(2-ブロモフエ-ル)ビュル] -1Η-インダゾ ール（0.35 g, 1.2 mmol)、 3,4-ジヒドロ- 2H-ピラン（0.21 mL, 2.3 mmol)及び p-トルェ ンスルホン酸一水和物（22 mg, 0.12 mmol)の THF溶液を 80 °Cで 8時間撹拌した。反 応混合物を室温まで冷却後、飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプ 口ピルエーテルでリスラリーし、 3- [2- (2-ブロモフエ-ル)ビュル]- 1- (テトラヒドロピラン -2-ィル) -1H-インダゾール（0.39 g, 86%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 1.65—1.85 (m, 3Η), 2.05—2.21 (m, 2H), 2.54—2.68 (m
3
, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 4.04—4.10 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.14 (t , J = 8.4 Hz, 1H), 7.78- 7.47 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
工程 1で得られた 3-[2-(2-ブロモフエ-ル)ビュル]- 1- (テトラヒドロピラン- 2-ィル) -1H -インダゾール（0.12 g, 0.32 mmol)、 2-アミノビリジン（0.38 mg, 0.38 mmol)、トリス (ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム（3.1 mg, 0.0032 mmol)、 9,9-ジメチル- 4,6-ビス (ジ フエ-ルホスフイノ)キサンテン（4.5 mg, 0.0070 mmol)及び炭酸セシウム（0.14 g, 0.44
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ll7ClOC/900Zdf/X3d 9V 0 080/900 OAV 。反応混合物にアンモニア水を加えて反応を停止した。析出した粗生成物を濾取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl→lZ2)で精製し 、次いで酢酸ェチルでトリチュレーシヨンすることにより化合物 165 (45 mg, 8%)を得た
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H)
6
, 7.17(t, J = 7.2 Hz, IH), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, IH), 7.53 (d, J = 16.7 H z, IH), 7.60-7.63 (m, IH), 7.64 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.96 (m, IH), 8. 00 (d, J = 8.2 Hz, IH), 10.5 (br, IH), 13.2 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 391 [M+H]+
実施例 166
[0329] (Ε)-2-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエニルァミノ }チアゾ-ル - 5-カルボン 酸 (化合物 166)
化合物 165 (0.02 g, 0.051 mmol)をメタノール（1.0 mL)に溶解し、 1 mol/L水酸化ナ トリウム水溶液（1.0 mol)を加え、 60 °Cで 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢 酸ェチルで洗净後、水層を 6 mol/L塩酸を用いて中和した。析出した固体を酢酸ェ チルでトリチュレーシヨンすることにより化合物 166 (13 mg, 72%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.49
6
-7.56 (m, IH), 7.53 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.62-7.68 (m, IH), 7.65 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, IH), 8.00 (m, IH), 10.4 (br, IH), 13.2 (br, 1 H).
APCI-MS (m/z); 363 [M+H]+
実施例 167
[0330] (Ε)-1-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル IH-ピロール- 3-カルバル デヒド (化合物 167)
化合物 2 (0.30 g, 1.3 mmol)を酢酸（5.0 mL)に溶力し、 2,5-ジメトキシ- 4-テトラヒドロ フランカルバルデヒド (0.36 mL, 2.6 mmol)を加え 3日間還流した。反応混合物に水を 加えてセライト濾過し、酢酸ェチルで抽出後、有機層を濃縮した。シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl→酢酸ェチル）で精製することにより 化合物 167 (88 mg, 22%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 6.75 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.05 (d, J = 16.2 Hz, 1
6
H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, IH), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, IH), 7.36 (t, J = 7.1 Hz, IH), 7.48 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.60 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7. 93 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, IH), 9.81 (br, IH), 13.2 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 314 [M+H]+
実施例 168
[0331] (Ε)-1-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル IH-ピロール- 3-メタノール
(化合物 168)
化合物 167 (38 mg, 0.16 mmol)をメタノール（2.0 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリ ゥム（12 mg, 0.32 mmol)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を濃縮後、残渣を酢酸ェチルでトリチュレーシヨンすること により化合物 168 (23 mg, 45%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 4.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 5.3 Hz, IH)
6
, 6.30 (t, J = 2.2 Hz, IH), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, IH), 7.14 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.33-7.47 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.54 (d, J = 16.7 Hz, IH ), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, IH), 13.1 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 316 [M+H]+
実施例 169
[0332] (Ε)-2-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ルァミノ }チアゾール - 4-カルボ ン酸ェチルエステル（化合物 169)
ィ匕合物 161 (0.40 g, 1.4 mmol)、エタノール（3.0 mL, 1.5 mmol)、ェチルブロモピル ペート（0.10 mL, 0.8 mmol)を加え、 18時時間還流後、アンモニア水をカ卩えて反応を 停止した。析出した粗生成物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl→lZ2)を用いて精製後、酢酸ェチルでトリチュレーシヨンする ことにより化合物 169 (41 mg, 17%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H)
6
, 7.16 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.52 (d, J = +[H+ ] 9ff Z S -IDdV
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1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.27 (t, J = 7.1 Hz, IH), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.60
6
(d, J = 8.4 Hz, IH), 7.73 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.73-7.78 (m, IH), 7.85 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.85-7.90 (m, IH), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, IH), 13. 2 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 333 [M+H]+
工程 3
実施例 28に準じ、 4-ヒドロキシピペリジン（8.0 mg, 0.08 mmol)、（E)- 3- {2- [2- (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ル }[1, 2,4]ォキサジァゾール- 5-カルボン酸（18 mg, 0.05 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（12 mg, 0.08 mmol)、 EDC (16 mg, 0.08 mmol)及び 4-メチルモルホリン（18 μ L, 0.16 mmol)より化合物 175 (17 mg, 76%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.37—1.52 (m, 2H), 1.72—1.88 (m, 2H), 3.41—3.5
6
1 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, IH), 3.85—3.93 (m, IH), 3.96—3.99 (m, IH), 4.84 (d, J = 4. 0 Hz, IH), 7.21 (t, J = 7.1 Hz, IH), 7.41 (t, J = 7.1 Hz, IH), 7.50—7.59 (m, 2H), 7. 64-7.70 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, IH), 8.13 (t, J = 7.1 Hz, IH), 8.22 (d, J = 16.5 Hz, IH), 13.2 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 416 [M+H]+
実施例 176
(E)- Ν,Ν-ジメチル -3-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フ 二ル}「1,2,41ォキサ ジァゾール- 5-カルボキサミド (化合物 176)
実施例 28に準じ、実施例 175の工程 2で得られた (E)- 3- {2- [2- (1 H-インダゾール- 3- ィル)ビュル]フエ-ル }[1, 2,4]ォキサジァゾール- 5-カルボン酸（0.05 g, 0.15 mmol)ジ メチルァミン一塩酸塩 (19 mg, 0.23 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（ 35 mg, 0.23 mmol) , EDC (43 mg, 0.23 mmol)及び 4-メチルモルホリン（0.05 mL, 0.4 5 mmol)より化合物 176 (28 mg, 52%)を得た。 Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.10 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1
6
H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.5 9 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 360 [M+H]+
実施例 177
[0340] (Ε)-3-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フ 二ル N-メチル「1.2.41ォキサジァ ゾール -5-カルボキサミド (化合物 177)
実施例 28に準じ、実施例 175の工程 2で得られた (E)- 3- {2- [2- (1 H-インダゾール- 3- ィル)ビュル]フエ-ル }[1, 2,4]ォキサジァゾール- 5-カルボン酸（0.05 g, 0.15 mmol)、 メチノレアミン（2.0 mol/L THF溶液， 0.23 mL, 0.23 mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ 一ルー水和物（35 mg, 0.23 mmol)、 EDC (43 mg, 0.23 mmol)及び 4-メチルモルホリ ン（50 μ L, 0.45 mmol)より化合物 177 (25 mg, 48%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.87 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.4
6
0 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 3H), 7.64 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 9.45 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 346 [M+H]+
実施例 178
[0341] (Ε)-3-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フ ニル 4H-「1.2.41ォキサジァゾ- ル -5-オン（化合物 178)
実施例 175の工程 1で得られた (Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]- Ν-ヒド ロキシベンズアミジン（0.06 g, 0.22 mmol)を DMF (1.0 mL)に溶解し、ピリジン（35 μ L , 0.43 mmol)、ェチルクロ口ホルメート（0.12 mL, 1.1 mmol)を加え、 0 °Cで 30分間攪 拌後、水を加え、析出した固体を濾取し、乾燥した。さらに、得られた固体を 0 °Cでト ノレェン（2.0 mL)に溶解し、 tert-ブトキシカリウム（85 mg, 0.76 mmol)を加え 60 °Cで 2 時間攪拌後、フマル酸水溶液を用いて中和した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し 、有機層を濃縮後、残渣を酢酸ェチル Zへキサン混合溶媒でトリチユレーシヨンする ことにより、化合物 178 (18 mg, 23%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.22 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, IH)
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APCI-MS (m/z); 305 [M+H]+
実施例 179
[0342] (Ε)-3-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フ ニル .2.41ォキサジァゾール -5- ィノレメタノーノレ (化合物 179)
実施例 175の工程 2で得られた (E)-3-{2-[2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル]フエ -ル }[1,2,4]ォキサジァゾ -ル- 5-カルボン酸（14 mg, 0.04 mmol)を塩化メチレン（1.0 mL)〖こ溶力し、塩化チォ -ル（5 μ L, 0.06 mmol)、 DMF (数滴）を加え、 30分間攪拌 した後に濃縮した。残渣をジォキサン（1.0 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（16 mg, 0.42 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌後、水を加えて反応を停止した。反応混 合物を酢酸ェチルで抽出、有機層を濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ 口ホルム Zアセトン =4Zl)で精製することによりィ匕合物 179 (3.5 mg, 26%)を得た。 1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 4.88 (s, 2Η), 6.14 (br, IH), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1
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APCI-MS (m/z); 319 [M+H]+
実施例 180
[0343] (E)- 3- (3- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フ ニル Π.2.41ォキサジァゾール -5-ィル)プロパン- 1-オール（化合物 180)
実施例 175の工程 1で得られた (Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル]- Ν-ヒド ロキシベンズアミジン（0.08 g, 0.29 mmol)をピリジン（5.0 mL)に溶解し、ェチルスクシ ユルク口ライド (47 μ L, 0.33 mmol)をカ卩え、 90 °Cで 1時間攪拌後、反応混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮後、残渣をァセトニトリル (5.0 mL)を 加え、 80 °Cで 3.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルにより抽出し、 ' ) SVL '(Ηΐ 'ΖΗ S"Z = f ' ) \ΥΙ '(Ηΐ '^Η VI = f fZ'L '(Ηΐ '^Η S'S = f ZO'S ' (Η2 'ΖΗ ΐ·9 = f Ζ6'£ ΗΖ 'ΖΗ ε·9 = f 9 ( 。SW。 'ζ LZ) 顺- Ητ
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1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.24 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.47
6
(d, J = 16.5 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, IH), 9.22 (d, J = 4.8 Hz, IH) , 9.29 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 367 [M+H]+
実施例 199
[0363] (E)- 4-フルォ口- 2-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル}イソインドール- 1,3-ジオン（化合物 199)
実施例 151に準じ、化合物 2 (80 mg, 0.34 mmol)、トリェチルァミン（9.5 μ L, 0.068 mmol)、 3-フルオロフタル酸無水物（68 mg, 0.41 mmol)、モレキュラーシーブス 3A(8 0 mg)及びキシレン（1.6 mL)より、化合物 199 (37 mg, 29%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.03 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.24 (d, J = 16.5 Hz, 1
6
H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.46-7.66 (m, 4H), 7.61 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.80 (t, J = 8.4 Hz, IH), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.97—8.06 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, IH), 13.15 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 384 [M+H]+
実施例 200
[0364] (E)- 4-ヒドロキシ -2-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル}イソインドール- 1.3-ジオン（化合物 200)
実施例 151に準じ、化合物 2 (80 mg, 0.34 mmol) ,トリェチルァミン（67 μ L, 0.48 m mol)、 3-ヒドロキシフタル酸無水物（66 mg, 0.41 mmol)、モレキュラーシーブス 3A (80 mg)及びキシレン（1.6 mL)より、化合物 200 (64 mg, 49%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 6.97 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.03-7.23 (m, 2H), 7.33 f 'Ρ) S9"Z '(HS 'ω) WL-6VL '(Ηΐ '^Η 9·8 = f 'Ρ) 9^" '(Ηΐ '^Η 9·8 = f 92"Ζ '(Η ΐ 'ΖΗ 3"9ΐ = f 'Ρ) ZZ'L '(Ηΐ '^Η 9"Ζ = f 68·9 9 ( 。SW。 'ζ LZ) Η顺- ΗΤ
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工程 1
化合物 2 (0.10 g, 0.43 mmol)の THF (2.0 mL)溶液にピリジン（0.10 μし, 1.3 mmol) と 2,3-ピリジンジカルボン酸無水物（76 mg, 0.51 mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間攪拌 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロロホルム/メタノール =90/ 10)で精製し、酢酸ェチルで結晶化することにより (Ε)-2-{2- [2-(1Η-インダゾール -3- ィル)ビュル]フエ-ルカルバモイル}ニコチン酸ないし (E)-3-{2-[2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ルカルバモイル}ピリジン- 2-カルボン酸（63 mg, 39%)を得た。 ESI-MS (m/z); 385 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた (E)-2-{2-[2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル]フエ二ルカルバモ ィル }ニコチン酸ないし (E)-3-{2-[2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルカルバ モイル}ピリジン- 2-カルボン酸（20 mg, 0.052 mmol)の THF (1.0 mL)溶液に 1-ヒドロキ シベンゾトリァゾールー水和物（1.6 mg, 0.010 mmol)及び EDC (15 mg, 0.078 mmol) を加えて 30分間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層 を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロロホル ム Zメタノール =90Z10)で精製し、 DMFZ水（1/1)で結晶化することによりィ匕合物 2 05 (7.2 mg, 38%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.2 Hz, 1
6
H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.62 (m, 4H), 7.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 13.12 (s, 1H).
ESI-MS (m/z); 367 [M+H]+
実施例 206
[0370] (Ε)-1-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フ 二ル}ピペリジン- 2-オン（化合物 2 06) •(HI 's) ΙΖτΐ '(Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f 'Ρ) 60·8 '(Ηΐ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) 66· '(Ηΐ '^Η 3"9ΐ = f 'Ρ) 09· '(HS 'ω) 9S'Z— Ζε· '(Η ΐ 'ΖΗ 3"9ΐ = f 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f '；) 9ΓΖ 9 ( 。SW。 'ζ 00S) 顺- ΗΤ
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第
ll7ClOC/900Zdf/X3d 981· 0S17080/900Z OAV ESI-MS (m/z); 384 [M]
実施例 208
[0372] (Ε)-1-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}ピ口リジン- 2-オン（化合物 20 8)
実施例 3に準じ、化合物 2 (0.10 mg, 0.43 mmol)、 4-ブロモブチリルクロリド（59 μ L, 0.51 mmol)、ピリジン（0.10 mL, 1.3 mmol)及び THF (2.0 mL)より、化合物 208 (0.16 g , 98%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44-2.57 (m, 2H), 3.75
6
(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 6H), 7.55 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 13.19 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 304 [M+H]+
実施例 209
[0373] (E)- 5- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}チエノ「2,3- clピロール- 4,6- ジオン (化合物 209)
工程 1
実施例 14で得られた (E)- N-{2-[2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル]フエ二ル}チォ フェン- 2-カルボキサミド（0.28 g, 0.81 mmol)の THF (5.6 mL)溶液に、窒素雰囲気下 -78 °Cで n-ブチルリチウム（2.7 mol/L n-へキサン溶液， 3.0 mL, 8.1 mmol)を滴下し 、そのまま 1.0時間攪拌した。続いて炭酸ガス雰囲気下、 -78 °Cで 30分間、 0 °Cで 2.0 時間攪拌した。反応混合物に 2-プロパノール、続いて飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加えた。酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 100Z0→80Z20)で精製することにより、 (E)-2-{2-[2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルカルバモイル}チォフェン- 3- カルボン酸（0.14 g, 44%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.14 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.24-7.41 (m, 3H), 7.46
6
-7.56 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, IH), 7.89 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, IH), 13.15 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 390 [M+H]+ 。 'Sui
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) ZVL '(Ηΐ 'ΖΗ Z'L = f 'Ρ) 60· '(Ηΐ '^Η S"Z = f S8"9 '(Η2 '^Η S"Z = f ΐ ' ll7ClOC/900Zdf/X3d 061· 0S17080/900Z OAV Hz, IH), 10.38 (s, IH), 13.17 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 388 [M+H]+
工程 2
実施例 206の工程 2に準じ、工程 1で得られた (E)- 2-クロロメチル- Ν-{2-[2-(1Η-イン ダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル}ベンズアミド（35 mg, 0.090 mmol)、 t-ブトキシカリ ゥム（31 mg, 0.28 mmol)及び THF (1.0 mL)より、化合物 213 (23 mg, 73%)を得た。 JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 4.94 (s, 2H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, IH), 7.25 (d, J
6
= 16.5 Hz, IH), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.41-7.55 (m, 5H), 7.58—7.66 (m, 2H), 7.6 9 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.70 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.05 (d, J = 6.2 Hz, IH), 13.09 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 352 [M+H]+
実施例 214
(E)- 5,6-ジクロロ- 2- ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエ二ル}イソインドール -1,3-ジオン（化合物 214)
工程 1
実施例 29に準じ、 4,5-ジクロロフタル酸（0.16 g, 0.68 mmol)、塩化チォ-ル（0.11 m L, 1.5 mmol)、 DMF (26 μ L, 0.34 mmol)及び塩化メチレン（1.6 mL)と実施例 2で得 られた化合物 2 (80 mg, 0.34 mmol)、トリエチルァミン（0.19 mL, 1.4 mmol)及び THF ( 1.6 mL)より (E)- 4,5-ジクロロ- N- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル}フ タルアミド酸 (48 mg, 31%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.16 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.26-7.42 (m, 3H), 7.48
6
(d, J = 16.8 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.74 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.91 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.91 (d, J = 4.3 Hz, IH), 7.97 (s, IH), 8.0 8 (s, IH), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, IH).
工程 2
実施例 205の工程 2に準じ、工程 1で得られた (E)-4,5-ジクロロ- Ν-{2-[2-(1Η-インダ ゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ル}フタルアミド酸（40 mg, 0.088 mmol) , 1-ヒドロキシべ ンゾトリァゾールー水和物（2.7 mg, 0.018 mmol) , EDC (25 mg, 0.13 mmol)及び THF (2.0 mL)より化合物 214 (28 mg, 73%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.07 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.23 (d, J = 16.5 Hz, 1
6
H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.44-7.62 (m, 4H), 7.61 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.38 (s, 2H), 13.15 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 434 [M+H]+
実施例 215
[0379] (E)- Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル 4-メタンスルホ-ルベンズ
^Η (化合物 215)
実施例 29に準じ、 4- (メチルスルホ -ル)安息香酸（151 mg,0.75 mmol)、塩化チォ- ル（66 μ L, 0.91 mmol)、 DMF (70 μ L, 0.91 mmol)及び塩化メチレン（2.0 mL)とィ匕 合物 2 (80 mg, 0.30 mmol)、トリエチルァミン（253 μ ΐ, 1.8 mmol)及び THF (2.0 mL) より、化合物 215 (59 mg, 47%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.27 (s, 3Η), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, IH), 7.36 (t, J
6
= 8.6 Hz, IH), 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.57 (d, J = 5.3 H z, 2H), 7.92-8.08 (m, 4H), 8.15 (d, J = 16.6 Hz, IH), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, IH), 10.54 (s, IH), 13.13 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 418 [M+H]+
実施例 216
[0380] (E)- 4-ァミノ- 2- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビュル 1フエ-ルト 2.3-ジヒドロイソィ ンドール- 1-オン（化合物 216)
工程 1
化合物 2 (70 mg, 0.26 mmol)の DMF (1.4 mL)溶液にトリェチルァミン（91 μ L, 0.68 mmol)と 2-ブロモメチル -3-二トロ安息香酸メチルエステル（79 mg, 0.29 mmol)をカロえ 、窒素雰囲気下 80 °Cで 7.0時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム→クロ口ホルム Zメタノール =90Z10)で精製することにより、（Ε)-2-{2-[2-(1Η-イン ダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル}- 4-二トロ- 2,3-ジヒドロイソインドール- 1-オン（61 mg, 60%)を得た。 louiui 9·χ 'S os'o) エ ^ 濯彔 '¾cH-- ε- [ / ( / - ε - /— 、^ベ - H
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ΟΪ) /— ^ェ ll7ClOC/900Zdf/X3d 0S17080/900Z OAV APCI-MS (m/z); 456 [M+H]
実施例 218
[0382] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 5-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィルカ ルポニル)フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド塩酸塩（化合物 218) 実施例 28に準じ、化合物 98 (0.20 g, 0.50 mmol)、 N-ホルミルピぺラジン（86 mg, 0. 75 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（88 mg, 0.65 mmol)及び EDC (0. 13 g, 0.70 mmol)より (E)-N- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]- 5- (4-ホルミル ピぺラジン- 1-ィルカルボニル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミドを得 た。さらにメタノール（5.0 mL)及び 4 mol/L塩化水素一メタノール溶液（2.0 mL)をカロ え、室温で 2時間攪拌し、アセトン Zエタノール (2/1)混合溶媒で結晶化することによ り化合物 218 (0.16 g, 61%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.51 (s, 3H), 3.76—4.15 (m, 8H), 7.07 (d, J = 5.0
6
Hz, IH), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.54-7.56 (m , 2H), 7.62-7.6
4 (m, 2H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.26 (br, IH), 10.0 (br , IH).
ESI-MS (m/z); 498 [M+H]+
実施例 219
[0383] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 5-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィルカ ルポニル)フ 二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド塩酸塩（化合物 219) 実施例 28に準じ、化合物 98 (0.10 g, 0.25 mmol)、 4-ヒドロキシピペリジン（38 mg, 0 .38 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（44 mg, 0.33 mmol)及び EDC (6 7 mg, 0.35 mmol)より (E)—N— {2— [2— (1H—インダゾール— 3—ィル)ビュル]— 5— (4—ヒドロキ シピペリジン- 1-ィルカルボニル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミドを得 た。さらにメタノール（5.0 mL)及び 4 mol/L塩化水素一メタノール溶液（2.0 mL)をカロ え、室温で 2時間攪拌し、アセトン Zエタノール (2/1)混合溶媒で結晶化することによ り化合物 219 (0.10 g, 77%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.40 (s, 2Η), 1.77 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.18—3.6
6
5 (m, 5H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.12 (d , J = 8.1 Hz, IH), 7.34 (d, J = 8.1, 8.1 'ΡΡ) 8S"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ) SF '(Ηΐ '^Η 6· = f 'Ρ) ΖΟ"Ζ '(Ηΐ 'ω) ^· '(Η
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ESI-MS (m/z); 472 [M+H]+
実施例 222
[0386] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 5-(4-メタンスルホ -ルピペラジン- 1 -ィルカルボニル)フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド塩酸塩 (化合物 22 2)
実施例 28に準じ、化合物 98 (0.20 g, 0.50 mmol)、 4-メタンスルホ -ルピペラジン（0. 15 g, 0.75 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（88 mg, 0.65 mmol)、 ED C (0.13 g, 0.70 mmol)及び N-メチルモルホリン（0.11 g, 1.0 mmol)より (E)- N- {2- [2- (1 H-インダゾール -3-ィル)ビュル]- 5-(4-メタンスルホ -ルピペラジン- 1-ィルカルボ- ル)フエ-ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミドを得た。さらに実施例 115〖こ準じ て、メタノール（1.0 mL)及び 4 mol/L塩化水素 メタノール溶液（0.50 mL)を加え、室 温で 2時間攪拌し、エタノールで結晶化することによりィ匕合物 222 (0.10 g, 35%)を得た
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.50 (s, 3Η), 2.90 (s, 3H), 3.21 (br, 4H), 4.22 (b
6
r, 4H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.12 (d , J = 8.1 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz , 2H), 7.50-7.62 (m, 4H) 7.72 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.04 (d, J = 8.4, 2H), 9.99 (br, 1 H).
APCI-MS (m/z); 550 [M+H]+
実施例 223
[0387] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 5-(ds-2.6-ジメチルモルホリン- 4-ィ ルカルボニル)フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド塩酸塩 (化合物 223) 実施例 28に準じ、化合物 98 (0.20 g, 0.50 mmol)、 cis-2,6-ジメチルモルホリン（85 m g, 0.75 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（88 mg, 0.65 mmol)、 EDC ( 0.13 g, 0.70 mmol)及び N-メチルモルホリン（0.11 g, 1.0 mmol)より (E)- N- {2- [2- (IH- インダゾール -3-ィル)ビュル]- 5-(cis-2,6-ジメチルモルホリン- 4-ィルカルボ-ル)フエ -ル }-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミドを得た。さらに実施例 115に準じて、メタノ
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JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.26 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 3.79 (s,
6
3H), 6.92-6.95 (m, IH), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, IH), 7.33-7.40 (m, IH), 7.51-7.57 (m, 4H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.62 (br, IH), 13.1 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 458 [M+H]+
実施例 229
(E)- Ν-ί5-「2- (ジメチルァミノ)ェチルカルバモイル 1-2-「2-(1Η-インダゾール -3-ィル) ビニル 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド塩酸塩 (化合物 229) 実施例 28に準じ、化合物 98 (0.11 g, 0.25 mmol)、 Ν,Ν-ジメチルエチレンジァミン（0 .04 g, 0.37 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（44 mg, 0.32 mmol)、 E DC (67 mg, 0.35 mmol)より粗 (E)-N- {5- [2- (ジメチルァミノ)ェチルカルバモイル]- 2- [ 2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド を得た。さらにメタノール（2.0 mL)及び 4 mol/L塩化水素 メタノール溶液（0.50 mL) を加え、室温で 2時間攪拌し、エタノールで結晶化することによりィ匕合物 229 (95 mg, 7 6%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.50 (s, 3H), 2.81-2.83 (m, 6H), 3.41-3.44 (m, 2
6
H), 3.67-3.69 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, IH), 7.12 (d , J = 6.9 Hz, IH), 7.37 (dd , J = 8.2, 8.2 Hz, IH), 7.56 (d , J = 8.2 Hz, IH), 7.65 (s, 2H), 7.72 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.99 (br, IH), 10.7 (br, IH). APCI-MS (m/z); 474 [M+H]+ 実施例 230
[0394] (E)- Ν-ί5-(2-ジェチルアミノエチルカルバモイル) -2-「2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ ニル 1フエニル 1-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド塩酸塩 (化合物 230)
実施例 28に準じ、化合物 98 (0.10 g, 0.25 mmol)、 Ν,Ν-ジェチルエチレンジァミン（0 .05 g, 0.37 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（44 mg, 0.32 mmol)、 E DC (67 mg, 0.35 mmol)より粗 (E)-N- {5- (2-ジェチルアミノエチルカルバモイル)- 2- [2 -(1H-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド を得た。さらにメタノール（2.0 mL)及び 4 mol/L塩化水素 メタノール溶液（0.50 mL) を加え、室温で 2時間攪拌し、エタノールで結晶化することによりィ匕合物 230 (75 mg, 7 5%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.18—3.24
6
(m, 6H), 3.42-3.69 (m, 2H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.3 8 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, IH), 7.56 (d , J = 8.6 Hz, IH), 7.65 (s, 2H), 7.72 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 2H), 8.95 (br, IH), 10.2 (br,
IH).
APCI-MS (m/z); 502 [M+H]+
実施例 231
[0395] (S)- (E)- N- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1- 5-「4- (ピロリジン- 2-ィルカルボ ニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル 1フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 231)
N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- L-プロリン（0.20 g, 0.42 mmol)を THF (10 mL)に溶 解し、化合物 99 (0.14 g, 0.42 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（75 m g, 0.54 mmol) , EDC (0.11 g, 0.59 mmol)をカロえ、 60 °Cにて 2時間攪拌した。反応終 了後、酢酸ェチルを加え、飽和重曹水で洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。得ら れた (S)- (E)- N- 2- (4- {4- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]- 3- [(3-メチルチオフエ ン- 2-カルボ-ル)ァミノ]ベンゾィル }ピペラジン- 1-カルボ-ル)ピロリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチルエステルをメタノール（5.0 mL)に溶解し、 4 mol/L塩化水素 メタノー ル溶液（1.0 mL)を加えて 60 °Cにて 2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、
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βΛ+Vi] 693： (z/ui) S -IS3
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、 /— ^ェ ¾呦 ^^ っ "¥11¥ " ^ェ邈 氺最軍 ll7ClOC/900Zdf/X3d 0 080/900 OAV 加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え 抽出した。得られた粗生成物を酢酸ェチルで結晶化することにより、化合物 233 (35 mg, 10%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.90—2.19 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.68-2.73 (m, 3
6
H), 3.31 (br, 2H), 3.58—3.62 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.47 (d, J = 16.8 Hz, IH) 7.53 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.61 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8. 4 Hz, IH), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.84 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 458 [M+H]+
実施例 234
[0398] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィルメチ ル)フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 234)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (E)- N- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.35 g, 0.76 mmol)、トリエチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol)、 1-メチルビペラジ ン（0.25 mL, 2.3 mmol)より、化合物 234 (51 mg, 14%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.17 (s, 3Η), 2.37-2.46 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 3.
6
49 (br, 2H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.25-7.39 (m, 3H), 7 .47 (d, J = 16.6 Hz, IH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.60 (d, J = 16.6 Hz, IH), 7.69 ( d, J = 4.9 Hz, IH), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.84 (br, IH), 13.1 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 472 [M+H]+
実施例 235
[0399] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 5-(4-メタンスルホ -ルピペリジン- 1- ィルメチル)フエ-ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 235)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (E)- N- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.20 g, 0.44 mmol)、トリエチルァミン（0.18 mL, 1.3 mmol)、 4-メタンスルホ- ^ェ ( ^エ { 、^： / -ェ EH-- [ / - ( / - ε - /— 、^ベ - HI)- - ε}- s)-
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Γ8 = f 'Ρ) 0ΓΖ '(HI 'ZH 6· = f 'P) S0"Z '(H2 L'£ HZ ZS - SS '(HS 's)
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Tl7ClOC/900Zdf/X3d 903 0S17080/900Z OAV ルァミンを得た。
ESI-MS (m/z); 351 [M+H]+
工程 2
実施例 2に準じて、工程 1で得られた粗 (Ε)-Ν-(2-{3-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル） ビュル]- 4-二トロフエ-ルォキシ}ェチル)ジェチルァミン（2.0 g, 5.2 mmol)をエタノー ル（20 mL)に溶解させ、室温にてスズ（1.9 g, 16 mmol)、濃塩酸（1.0 mL)で処理する ことにより、（E)- {4- [2- (ジェチルァミノ)エトキシ] -2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビ- ル]フエ-ル}ァミンを得た。実施例 29に準じて、（E)- {4- [2- (ジェチルァミノ)エトキシ] -2 - [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル}ァミン（0.49 g, 1.4 mmol)を THF (15 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.58 ml, 4.2 mmol)と 3-メチルチオフェンカルボ-ル クロライド (0.23 g, 1.4 mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応混合物に飽和重 曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、残渣を酢酸ェチルでト リチユレーシヨンすることにより化合物 237 (0.42 g, 63%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.55—2.63
6
(m, 4H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.89—6.93 (m, 1H), 7.04 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H) , 7.46-7.47 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.70 (br, 1H), 13.1 (s, 1H).
ESI-MS (m/z); 475 [M+H]+
実施例 238
(E)- Ν-ί2-「2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 4-「N-(2-メトキシェチル) -2- (モルホ リン- 4-ィル)ェチルァミノ 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 23 8)
工程 1
実施例 1に準じて、ブロモ (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム (0.14 g, 0.30 mmol)をメタノーノレ（2.0 mL)に溶解し、 5- [N- (2-メトキシェチル)- 2- (モ ルホリン- 4-ィル)ェチルァミノ]- 2--トロべンズアルデヒド（0.10 g, 0.30 mmol)及び炭 酸カリウム（0.12 g, 0.90 mmol)より粗 (E)- 3- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]- N- ΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) SS"Z '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·9ΐ = f 'Ρ) LVL '(HS 'ω) 62'L-fZ'L '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 60· '(Ηΐ 'ΖΗ O'S = f 'Ρ) S0"Z '(Ηΐ '^Η S"S = f 9S' '(Η 'ω) iq-£-W£ '(Η ζ ζε'ε- οε'ε '(Ηε 's) is '(Η8 。swa 'ζ LZ) Η顺- HT
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1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.26—3.29 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 7.22 (t, J
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= 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7. 99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 351 [M+H]+
工程 2
実施例 2に準じ、工程 1で得られた (E)- 3- {[2- [4- (モルホリン- 4-ィル) -2-二トロフエ- ル]ビュル]- 1H-インダゾール（0.41 g, 1.2 mmol)をエタノール（5.0 mL)に溶解して、 氷冷し、スズ (0.29 g, 2.4 mmol)及び濃塩酸 (2.5 mL)をカ卩え、 40 °Cで 2時間攪拌した 。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和した後、濾過 した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢 酸ェチルでトリチュレーシヨンすることにより、（Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ -ル] -5- (モルホリン- 4-ィル)フエ-ルァミン（0.28 g, 75%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.04—3.08 (m, 4H), 3.71-3.74 (m, 4H), 5.20 (br,
6
2H), 6.29 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.33— 7.42 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.9 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 321 [M+H]+
工程 3
実施例 29に準じ、 1-メチル -1H-ピロール- 2-カルボン酸（0.23 g, 1.9 mmol)、塩ィ匕 チォ-ル（0.18 mL, 2.5 mmol)、 DMF (数滴）、工程 2で得られた (E)- 2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビュル]- 5- (モルホリン- 4-ィル)フエ-ルァミン（0.1 g, 0.31 mmol)及び トリェチルァミン（0.26 mL, 1.9 mmol)より、（E)- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビ- ル] -5- (モルホリン- 4-ィル)フエ-ル}-1-メチル -1H-ピロール- 2-カルボキサミドを得た ¾Q¾ I0U™ εΐ Οΐ)
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1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.46 (br, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.49 (br, 4H), 3.53 (
6
s, 2H),4.07 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H),7.05 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7. 09 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.51-7.58 (m, IH), 7.61 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.86 (br, IH), 13.1 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 516 [M+H]+
実施例 249
[0413] (E)- N- (2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1-5- ίΝ- (2-メトキシェチル)- N-「2- (モ ルホリン- 4-ィル)ェチル 1力ルバモイル}フエ-ル)- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサ (化合物 249)
実施例 28に準じ、化合物 98 (0.20 g, 0.50 mmol)、 N- (2-メトキシェチル) -2- (モルホ リン- 4-ィル)ェチルァミン（0.11 g, 0.50 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水 和物（20 mg, 0.15 mmol)及び EDC (0.11 g, 1.7 mmol)より化合物 249 (0.23 g, 80%)を 得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.24 (br, 2Η), 2.52 (s, 3H), 3.16—3.18 (m, 4H), 3
6
.29 (s, 3H), 3.56 (br, 10H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.31 -7.41 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 9.96 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 574 [M+H]+
実施例 250
[0414] (Ε)-2-ί4-フルォ口- 2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル}イソインドール- 1.3-ジオン（化合物 250)
工程 1
実施例 133の工程 1〖こ準じ、ブロモ (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホス ホ -ゥム（2.8 g, 5.9 mmol)、 DBU (1.3 mL, 8.9 mmol)、 5—フルォロ— 2—-トロべンズァ ルデヒド（1.0 g, 5.9 mmol)及びメタノール（17 mL)より (E)- 3- [2- (5-フルォロ- 2-ニトロ フエ-ル)ビュル]- 1H-インダゾール（0.80 g, 48%)を得た。 .^ -^ i—-Z-[^i^/ -f- i^^)-Z -f 、つ S'l) /— ^
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[0417] (E)- Ν-ί5-「Ν- (2-ヒドロキシェチル) -2- (モルホリン- 4-ィル)ェチルァミノメチル 1-2-「2- ( 1H-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル}- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（ 化合物 253)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (Ε)- Ν- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.30 g, 0.64 mmol)、トリエチルァミン（0.30 mL, 2.0 mmol)及び N- (2-ヒドロキ シェチル)- 2- (モルホリン- 4-ィル)ェチルァミン（0.35 g, 2.0 mmol)より、化合物 253 (0. 17 g, 49%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.35 (s, 4H), 2.40—2.46 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.
6
56-2.63 (m, 4H), 3.47—3.51 (m, 2H), 3.52—3.56 (m, 4H),3.68 (s, 2H), 4.60 (br, IH), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.48 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.55-7.64 (m, IH), 7.61 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 4.9 Hz, IH ), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.85 (br, IH), 13.1 (br, IH). ESI-MS (m/z); 546 [M+H]+
実施例 254
[0418] (E)- 4-ァミノ- 2- ί4-フルォロ- 2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビュル Ίフエ-ル}イソィ ンドール- 1.3-ジオン (化合物 254)
工程 1
実施例 151に準じ、実施例 250の工程 2で得られた (Ε)- 4-フルォロ- 2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ルァミン（0.10 g, 0.40 mmol)、トリエチルァミン（11 μ L, 0.068 mmol)、 3--トロフタル酸無水物（92 mg, 0.47 mmol)、モレキュラーシーブス 3A (0.10 g)及びキシレン（2.0 mL)より、（E)- 2- {4-フルォロ- 2- [2- (1H-インダゾール- 3- ィル)ビニル]フエニル }- 4-ニトロイソインドール- 1,3-ジオン（0.12 g, 69%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 7.08 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.25 (d, J = 16.2 Hz, 1
6
H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.75 (d, J = 16.2 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8. 1 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, IH), 13.20 (s, IH). ESI-MS (m/z); 429 [M+H]
工程 2
実施例 2に準じ、工程 1で得られた (E)- 2- {4-フルォロ- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィ ル)ビュル]フエ-ル}- 4-二トロイソインドール- 1,3-ジオン（0.10 g, 0.23 mmol)、スズ（8 3 mg, 0.70 mmol)、濃塩酸（0.41 mL)及びエタノール（2.0 mL)より、化合物 254 (49 m g, 46%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 6.61 (s, 2H), 7.05 (t, J = 7.3, IH), 7.08-7.17 (m,
6
3H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.46-7.60 (m, 3H), 7.73 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, IH), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, IH), 13.18 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 399 [M+H]+
実施例 255
[0419] (E)- N- (5-ίΝ-「2- (ジェチルァミノ)ェチル 1- N-(2-ヒドロキシェチル)力ルバモイル 2-「2 -(1H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル)- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（ 化合物 255)
実施例 28に準じ、化合物 98 (0.30 g, 0.74 mmol)、 2- (2-ジェチルアミノエチル)エタ ノール（0.13 g, 0.81 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（20 mg, 0.15 m mol)及び EDC (0.16 g, 0.81 mmol)より、化合物 255 (0.10 g, 25%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 0.97 (br, 3H), 1.00 (br, 3H), 2.33 (br, 2H), 2.52
6
(s, 3H), 2.66 (br, 2H), 3.33 (br, 4H), 3.51 (br, 4H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.13 ( d , J = 7.4 Hz, IH), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.58 (d, J = 17.1 Hz, IH), 7.65 (d, J = 17.1 Hz, IH), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 9.96 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 546 [M+H]+
実施例 256
[0420] (E)- N- ί5-「N- (2-ヒドロキシェチル) - N- (3-メトキシプロピル)力ルバモイル Ί- 2-「2- Η- インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（化合 物 256)
実施例 28に準じ、化合物 98 (0.30 g, 0.74 mmol)、 2- (3-メトキシプロピルァミノ)エタ βΛ+Vi] OLZ z/m) S -IS3
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6
.29 (s, 3H), 3.56 (br, 8H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 (d , J = 7.6 Hz, 1H), 7.34- 7.44 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H ), 8.02 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 2H), 9.96 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 560 [M+H]+
実施例 260
[0424] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 5-「N-(2-メトキシェチル)- N-メチル 力ルバモイル 1フエ-ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 260)
実施例 28に準じ、化合物 98 (0.30 g, 0.74 mmol)、 N- (2-メトキシェチル)メチルァミン (73 mg, 0.81 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（20 mg, 0.15 mmol)及 び EDC (0.16 mg, 0.81 mmol)より化合物 260 (0.29 g, 82%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.52 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.22 (br, 3H), 3.48 (b
6
r, 4H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (d , J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.53— 7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 9.96 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 475 [M+H]+
実施例 261
[0425] (E)- Ν-ί6-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 2.3-ジメトキシフエ-ル 3-メチルチ ォフェン- 2-カルボキサミド (化合物 261)
臭化 (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.26 g, 0.56 mmol) をメタノール（3.0 mL)に溶解し、 3,4-ジメトキシ- 2--トロべンズアルデヒド（0.12 g, 0.5 6 mmol)及び炭酸カリウム（0.16 g, 1.1 mmol)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。反応混 合物に水を加え、析出した固体を濾取、乾燥後、エタノール (2.0 mL)に溶解し、氷冷 下、スズ (0.12 g, 0.96 mmol)及び濃塩酸（1.0 mL)をカ卩えて 40 °Cで 2時間攪拌した。 氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウムを加えて中和した後濾過し、濾液に 飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を、実施例 29に準 じ、 3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（0.25 g, 1.8 mmol)、塩化チォ-ル（0.19 mL, 2.7 mmol)、 DMF (数滴）及びトリェチルァミン（0.25 mL, 1.8 mmol)より、化合物 261 (3 6 mg, 14%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.32 (s, 3Η), 3.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.03-7.0
6
9 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, IH), 7.39 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.49 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.50-7.52 (m, IH), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.51 (br, IH), 13.1 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 420 [M+H]+
実施例 262
(E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 5-(4-メチルビペラジン- 1-ィル)フエ 二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 262)
臭化 (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.15 g, 0.32 mmol) をメタノール（3.0 mL)に溶解し、 4-(4-メチルビペラジン- 1-ィル) -2--トロべンズアル デヒド（0.12 g, 0.48 mmol)及び炭酸カリウム（88 mg, 0.64 mmol)をカ卩え、室温で 2時 間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取、乾燥後、エタノール (1.0 mL)に溶解し、氷冷下、スズ（53 mg, 0.44 mmol)及び濃塩酸（0.5 mL)を加え、 40 °C で 1時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて 中和したのちに濾過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層 を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒 を留去した。残渣を、実施例 29に準じ、 3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（73 mg, 0. 17 mmol)、塩化チォ -ル（56 μ L, 0.77 mmol)、 DMF (数滴）及びトリェチルァミン（71 μ L, 0.51 mmol)より化合物 262 (24 mg, 30%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.22 (s, 3H), 2.45-2.49 (m, 4H), 3.19—3.31 (m, 4
6
H), 3.33 (s, 3H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.30 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.51 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.67 (d , J = 5.1 Hz, IH), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, IH), 9.75 (br, IH), 13.0 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 458 [M+H]+
実施例 263 +[Η+ ] llf ： (z/ui) S -IS3
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1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.10—1.24 (m, 3H), 1.77-1.99 (m, 2H), 2.43-2.4
6
6 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.76-2.92 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7 .09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8 .2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.85 (br, 1H), 13.1 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 472 [M+H]+
実施例 265
[0429] (E)- Ν-ί5-フルォ口- 2-「2-( H-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル 3-メチルチオ フェン- 2-カルボキサミド (化合物 265)
臭化 (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.83 g, 1.8 mmol)を メタノール（3.0 mL)に溶解し、 4-フルォロ- 2--トロべンズアルデヒド（0.36 g, 2.1 mmo 1)及び炭酸カリウム (0.49 g, 3.5 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物 に水を加え、析出した固体を濾取、乾燥後、エタノール (2.0 mL)に溶解し、氷冷下、 スズ (88 mg, 0.74 mmol)及び濃塩酸（1.0 mL)をカ卩え、 40 °Cで 1時間攪拌した。氷冷 した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和した後濾過した。濾 液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。実施例 29に準じ、 残渣を 3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（0.16 g, 1.1 mmol)、塩化チォ-ル（0.12 m L, 1.7 mmol)、 DMF (数滴）及びトリェチルァミン（0.11 mL, 1.1 mmol)で処理すること により化合物 265 (66 mg, 48%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.33 (s, 3H), 7.03-7.23 (m, 2H), 7.32-7.43 (m, 2
6
H), 7.48-7.78 (m, 5H), 7.93—8.08 (m, 2H), 9.98 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 378 [M+H]+
実施例 266
[0430] (E)- Ν-ί6-「2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 2-メトキシ -3-(2-モルホリノエトキシ) フエ二ル}- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 266)
臭化 (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.32 g, 0.68 mmol) をメタノール (3.0 mL)に溶解し、実施例 263の工程 1と同様に合成した 3-メトキシ -4-(2 -モルホリン- 4-ィルェトキシ)- 2-二トロべンズアルデヒド（0.21 g, 0.68 mmol)及び炭酸 カリウム (0.19 g, 1.4 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、 析出した固体を濾取、乾燥後、これに、エタノール (4.0 mL)に溶解し、氷冷下、スズ（ 0.12 g, 1.0 mmol)及び濃塩酸 (2.0 mL)を加え、 40 °Cで 1時間攪拌した。氷冷した反 応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて中和した後濾過した。濾液に飽 和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。実施例 29に準じ、残渣 を 3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（0.23 g, 1.6 mmol)、塩化チォ-ル（0.17 mL, 2. 4 mmol)、 DMF (数滴）及びトリェチルァミン（0.22 mL, 1.6 mmol)で処理することによ り、化合物 266 (87 mg, 32%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.73-2.78 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.
6
57-3.59 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.18—4.23 (m, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.32-7.38 (m , 1H), 7.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.65 -7.69 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.50 (br, 1H), 13.1 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 519 [M+H]+
実施例 267
(E)- Ν-ί2-「2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 5-「N-(2-メトキシェチル) -2- (モルホ リノェチル)ァミノ 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 267) 工程 1
4-フルォロ- 2-二トロべンズアルデヒド（0.20 g, 1.2 mmol)、 N- (2-メトキシェチル)- 2- モルホリノエチルァミン（1.2 g, 6.5 mmol)、 DMSO (3.5 mL)を加え、 100 °Cで 3時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水に て洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = lZl→酢酸ェチル）で精 製した。得られた 4-[N- (2-メトキシェチル)- N-(2-モルホリノエチル)ァミノ] -2-ニトロべ ンズアルデヒドは実施例 1に準じてメタノール (8.0 mL)に溶解し、臭化 (1H-インダゾー ル- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.21 g, 0.62 mmol)、炭酸カリウム（0.17 g, 1.3 mmol)をカ卩えて室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→ クロ口ホルム Zメタノール =9Zl)により精製し、（E)- N-{4-[2-(lH-インダゾール -3-ィ ル)ビュル]- 3-二トロフエ- }-N- (2-メトキシェチル)- 2-モルホリノエチルァミン（45 m g, 20%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 2.52—2.61 (m, 6Η), 3.37 (s, 3H), 3.55—3.63 (m, 6H),
3
3.71-3.76 (m, 4H), 6.95 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.35-7.49 (m , 3H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z); 452 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた (E)- Ν-{4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]- 3-ニトロフエ-ル} -N- (2-メトキシェチル)- 2-モルホリノエチルァミン（45 mg, 0.10 mmol)をエタノール（2 .0 mL)に溶解して、氷冷し、スズ（25 mg, 0.21 mmol)及び濃塩酸（1.0 mL)を加え、 4 0 °Cで 5時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウムを加えて中 和した後濾過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去 した。実施例 29に準じ、残渣を 3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（46 mg, 0.32 mmol )、塩化チォ -ル（35 μ L, 0.48 mmol)、 DMF (数滴）及びトリェチルァミン（45 μ L, 0. 32 mmol)と反応させることにより化合物 267 (24 mg, 30%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.45-2.48 (m, 8H), 3.28 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.
6
34-3.46 (m, 4H), 3.47—3.60 (m, 4H), 6.67-6.71 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7 .05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8. 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.74 (br, 1H), 13.0 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 546 [M+H]+ (o^呦 ^^ ^ - べェ ^ ^ - ε- ェ
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ll7ClOC/900Zdf/X3d OSS 0S17080/900Z OAV 反応混合物に水を加え、へキサン Z酢酸ェチル (4/1)で有機層を抽出することで、 不純物を除去した。水層を酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水 にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより 4 -(4-メタンスルホ -ルピペラジン- 1-ィル) -2--トロべンズアルデヒド（0.36 g, 96%)を得 た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.92 (s, 3H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J
6
= 5.1 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 314 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 4-(4-メタンスルホ -ルピペラジン- 1-ィル) -2-ニトロべンズアルデ ヒド （0.36 g, 1.1 mmol)のメタノール（5.0 mL)溶液に、臭化 (1H-インダゾール- 3-ィル メチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.54 g, 1.1 mmol)、炭酸カリウム（0.31 g, 2.3 mmol) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶 媒を留去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =4 Zl→酢酸ェチル）〖こより精製し、（E)- 3- {2- [4- (4-メタンスルホ -ルピペラジン- 1-ィル )- 2--トロフエ-ル]ビュル }-1Η-インダゾール（0.48 g, 26%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 2.78 (s, 3Η), 2.97 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 5.
3
1 Hz, 4H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8 .6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z); 428 [M+H]+
工程 3
工程 2で得られた (E)-3-{2-[4- (4-メタンスルホ -ルピペラジン- 1-ィル) - 2-ニトロフエ -ル]ビュル }-1Η-インダゾール（0.13 g, 0.29 mmol)をエタノール（2.0 mL)に溶解し、 氷冷下、スズ (73 mg, 0.62 mmol)及び濃塩酸（1.0 mL)をカ卩え、 40 °Cで 1時間攪拌し た。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウムを加えて中和した後濾過した。 濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸 ェチルにてトリチュレーシヨンすることにより、（Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ- ル]- 5-(4-メタンスルホ -ルピペラジン- 1-ィル)フエ-ルァミン（0.06 g, 52%)を得た。 1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.93 (s, 3Η), 3.23—3.41 (m, 4H), 3.90—4.16 (m, 4
6
H), 6.32 (br, 2H), 7.12 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.13-7.18 (m, IH), (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, IH), 7.47-7.52 (m, IH), 7.52 (d, J = 16.3 Hz, IH), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, IH), 12.9 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 398 [M+H]+
工程 4
実施例 29に準じ、工程 3で得られた (Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (4-メタンスルホ -ルピペラジン- 1-ィル)フエ-ルァミン（55 mg, 0.14 mmol)、 3-メチル チォフェン- 2-カルボン酸（59 mg, 0.42 mmol)、塩化チォ -ル（46 μ L, 0.62 mmol)、 DMF (数滴）及びトリェチルァミン（58 μ L, 0.42 mmol)より、化合物 272 (37 mg, 51%) を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.94 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.31—3.51 (m, 8H), 6.
6
67-7.08 (m, 4H), 7.32 (d, J = 9.9 Hz, IH), 7.35 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.50 (d, J = 7. 8 Hz, IH), 7.52 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.69 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, IH), 9.79 (br, IH), 13.0 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 522 [M+H]+
実施例 273
(E)- Ν-ί5-「4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル 1-2-「2-(1Η-インダゾール -3-ィ ル)ビニル 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 273)
工程 1
4-フルォロ- 2-二トロべンズアルデヒド（0.20 g, 1.2 mmol) , 1-ヒドロキシェチルピぺ ラジン（0.80 mL, 6.5 mmol)、 DMSO (3.5 mL)を加え、 100 °Cで 1.5時間攪拌した。反 応混合物に水を加え、へキサン/酢酸ェチル =4/1で有機層を洗浄することにより、不 純物を除去した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、 4-[4-(2-ヒドロキシェチ ル)ピぺラジン- 1-ィル] -2--トロべンズアルデヒド（0.34 g, 100%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 2.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.
3
49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 280 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 4-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-ニトロべンズアル デヒド（0.33 g, 1.2 mmol)のメタノール（4.0 mL)溶液に、臭化 (1H-インダゾール- 3-ィ ルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.54 g, 1.1 mmol)、炭酸カリウム（0.33 g, 2.4 mmo 1)を加えて、室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し 、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を留去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェ チル =4Zl→酢酸ェチル）により精製し、（E)- 2-(4-{4-[2- (1H-インダゾール -3-ィル） ビュル]- 3-二トロフエ-ル}ピペラジン- 1-ィル)エタノール（0.26 g, 56%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 2.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.
3
35 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z); 386 [M+H]+
工程 3
工程 2で得られた (E)- 2-(4-{4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]- 3-ニトロフエ二 ル}ピペラジン- 1-ィル)エタノール（0.26 g, 0.66 mmol)をエタノール（3.0 mL)に溶解し て、氷冷し、スズ (0.17 g, 1.4 mmol)及び濃塩酸（1.5 mL)をカ卩え、 40 °Cで 1時間攪拌 した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和した後濾 過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水 にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を 酢酸ェチルにてトリチュレーシヨンすることにより、 )— 2— (4— {3—ァミノ— 4— [2— (1H—イン ダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ル}ピペラジン- 1-ィル)エタノール（0.24 g, 100%)を得 8·8 = f 'Ρ) S6"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 9'Ζ = ί 'Ρ) SS" '(Ηΐ '^Η 9'Ζ '8·8 = f 'ΡΡ) WL '(Η '^Η S •S = f S9'S '(Η 'ΖΗ S"S = f 8 '(Η6 's) 9VI 9 (\DQD <ZH OOS) N— HT
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Tl7ClOC/900Zdf/X3d 1783 0S17080/900Z OAV Hz, 1H), 10.2 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 336 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 4-(4-ホルミル- 3-ニトロフエ-ル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チルエステル（1.4 g, 3.0 mmol)のメタノール（10 mL)溶液に臭化 (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.99 g, 3.0 mmol)、炭酸カリウム（0.82 g, 5.9 mmol)を加えて、室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下で溶媒を留去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸 ェチル =4Zl→酢酸ェチル）により精製し、（E)-4-{4-[2-(lH-インダゾール -3-ィル） ビュル]- 3-二トロフエ-ル}ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（0.22 g, 16 %)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.60 (s, 9Η), 2.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.
3
1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z); 450 [M+H]+
工程 3
工程 2で得られた (Ε)-4-{4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-3-ニトロフエ二ル} ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（0.20 g, 0.45 mmol)をエタノール（1.0 mL)に溶解し、氷冷下、鉄（0.50 g, 8.9 mmol)及び水（1.0 mL)を加え、 40 °Cで 1時 間攪拌した。氷冷した反応混合物に水を加えて中和した後濾過した。濾液に飽和重 曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルにてトリチ ユレーシヨンすることにより、（E)-4-{3-ァミノ- 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル] フエ-ル}ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（63 mg, 34%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.49 (s, 9Η), 3.16 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.58 (t, J = 5.
3
3 Hz, 4H), 6.24 (br, 2H), 6.45 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.41-7 .50 (m, 4H), 7.54 (d, J = 16.3 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, IH).
APCI-MS (m/z); 420 [M+H]+
工程 4
実施例 29に準じ、工程 3で得られた (E)- 4- {3-ァミノ- 4- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル )ビ -ル]フエ-ル}ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（63 mg, 0.5 mmol) 、 3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（0.19 g, 1.5 mmol)、塩化チォ-ル（0.16 mL, 2. 2 mmol)、 DMF (数滴）、及びトリェチルァミン（0.21 mL, 1.5 mmol)より、（E)- 4- {4- [2- ( 1H-インダゾール -3-ィル)ビュル] -3-[(3-メチルチオフェン- 2-カルボ-ル)ァミノ]フエ -ル }ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（51 mg, 19%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 1.49 (s, 9Η), 2.60 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.60 (m, 4
3
H), 3.27 (br, 2H), 6.94 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.19-7.34 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.59 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.56-7.59 (m, IH), 7.73 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, IH).
APCI-MS (m/z); 544 [M+H]+
工程 5
工程 4で得られた (Ε)-4-{4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-3-[(3-メチルチオ フェン- 2-カルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (51 mg, 0.09 mmol)をエタノール（2.0 ml)に溶解し、 1 mol/L塩化水素一エタノール 溶液（1.0 mL)を加えて 1時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液を加えて中和した後濾過した。濾液に飽和重曹水をカ卩え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。残渣をメタノールでトリチュレーシヨンすることによりィ匕合物 274 (22 mg, 55%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.83 (m, 4Η), 3.32 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 6.87—6.
6
94 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.30 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, IH), 7.51 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.50 (t, J = 8.6 Hz, IH), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.76 (d , J = 8.8 Hz, IH), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.74 (br, IH), 13.0 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 444 [M+H]+ 実施例 275
(E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル l-5-(2-メトキシエトキシ)フエ二ル}-3-メ チルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 275)
工程 1
4-フルォロ- 2-二トロべンズアルデヒド（0.20 g, 1.2 mmol)、メトキシェタノール（0.28 mL, 3.6 mmol)、 DMSO (2.0 mL)を加え、 60 °Cで 1.5時間攪拌した。反応混合物に水 を加え、へキサン/酢酸ェチル =4/1で有機層を洗浄することにより、不純物を除去し た後に、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、濾液をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン Z酢酸ェチル =4Zl→lZl)により精製、濃縮して 4- (2-メトキシエト キシ) -2-ニトロべンズアルデヒド（28 mg, 10%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.46 (s, 3Η), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 4.
3
5 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, IH), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, IH), 10.3 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 226 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 4- (2-メトキシェトキシ)- 2-二トロべンズアルデヒド（27 mg, 0.12 mm ol)のメタノール（1.0 mL)溶液に臭化 (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホ スホ -ゥム（57 mg, 0.12 mmol)、炭酸カリウム（33 mg, 0.24 mmol)を加えて、室温で 1. 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和 食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した 。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製し、（E)- 3- {2- [4- ( 2-メトキシェトキシ)- 2--トロフエ-ル]ビュル }-1Η-インダゾール（0.04 g, 100%)を得た
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.47 (s, 3Η), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.
3
6 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, IH), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, IH), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.51-7. 58 (m, IH), 7.64-7.12 (m, IH), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.99 (d, J = 16.5 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, IH). APCI-MS (m/z); 339 [M+H]
工程 3
工程 2で得られた (E)- 3- {2- [4- (2-メトキシェトキシ)- 2-ニトロフエニル]ビニル }-1Η-ィ ンダゾール（0.04 g, 0.12 mmol)をエタノール（1.0 mL)に溶解して、氷冷下、スズ（0.0 3 g, 0.25 mmol)及び濃塩酸（1.0 mL)をカ卩え、 40 °Cで 2.5時間攪拌した。氷冷した反 応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて中和した後濾過した。濾液に飽 和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルにて トリチュレーシヨンすることにより、（Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル] -5-(2- メトキシエトキシ)フエ-ルァミン（36 mg, 100%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 3.45 (s, 3Η), 3.72-3.76 (m, 2H), 4.08—4.16 (m, 2H),
3
6.31 (br, 2H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, IH), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, IH), 7.39 (d, J = 6.1 Hz, IH), 7.40-7.58 (m, 3H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, IH).
APCI-MS (m/z); 310 [M+H]+
工程 4
実施例 29に準じ、工程 3で得られた (Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (2-メトキシエトキシ)フエ-ルァミン（36 mg, 0.12 mmol)、 3-メチルチオフェン- 2-カル ボン酸（0.05 g, 0.35 mmol)、塩化チォ -ル（40 μ L, 0.54 mmol)、 DMF (数滴）及びト リエチルァミン（49 μし, 0.35 mmol)より化合物 275 (0.03 g, 58%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.32 (s, 6H), 3.65—3.69 (m, 2H), 4.11—4.15 (m, 2
6
H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, IH), 6.99—7.08 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, IH), 7.33 (d, J = 16. 7 Hz, IH), 7.49-7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7 .85 (d, J = 9.9 Hz, IH), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.85 (br, IH), 13.1 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 434 [M+H]+
実施例 276
(E)- Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1-5- (モルホリン- 4-ィルカルボニル)フ ェ-ル }イソインドール- 1.3-ジオン (化合物 276)
工程 1 実施例 217の工程 1で得られた (E)-4-[2-(l H-インダゾール -3-ィル)ビニル ]- 3-二ト 口安息香酸メチルエステル（1.0 g, 3.1 mmol)のメタノール（20 mL)溶液に 2 mol/L水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（10 mL)を加え、 60 °Cにて 1時間攪拌した。反応混合物を塩酸 (6 mol/L)にて酸性にし、析出した結晶をろ取して 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ -ル] - 3-ニトロ安息香酸を得た。
ESI-MS (m/z); 310 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた粗 4- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]- 3-二トロ安息香酸（1.0 g, 3.2 mmol)をエタノール（30 mL)に溶解させ、スズ（1.2 g, 9.7 mmol)及び濃塩酸（ 7.0 mL)をカ卩えて 40 °Cで反応させ 3-ァミノ- 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル] 安息香酸を得た。この粗生成物（0.65 g, 2.3 mmol)にキシレン（20 mL)、トリエチルァ ミン（0.16 mL, 1.2 mmol)、無水フタル酸（0.41 g, 2.8 mmol)、モレキュラーシーブス 3 A (0.65 mg)を加え、 140 °Cで 4時間加熱した。反応混合物をろ過し、濾液を塩酸 (2 mol/L)にて酸性にし、析出した結晶をろ取して 3-(1, 3-ジォキソ -1,3-ジヒドロイソイン ドール- 2-ィル) -4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸を得た。
ESI-MS (m/z); 410 [M+H]+
工程 3
工程 2で得られた 3- (1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル) -4- [2- (1H-ィ ンダゾール- 3-ィル)ビュル]安息香酸（80 mg, 0.20 mmol)、モルホリン（22 mg, 0.22 m mol)、 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（8.0 mg, 0.06 mmol)及び EDC (42 mg , 0.22 mmol)より化合物 276 (46 mg, 48%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.64 (br, 8H), 7.03 (d, J = 8.2, IH), 7.23 (d, J =
6
16.5 Hz, IH), 7.33 (d , J = 8.2 Hz, IH), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.70 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.96—8.07 (m, 4H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 479 [M+H]+
実施例 277
(E)- Ν-ί5-「4-(3-ヒドロキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル 1-2-「2- Η-インダゾー ル -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 277) 実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (E)- N- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.35 g, 0.77 mmol)、トリエチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol)、 3- (ピペラジン- 1- ィル)プロパン- 1-オール（0.33 g, 2.3 mmol)より化合物 277 (0.11 g, 27%)を得た。 1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.98—2.03 (m, 2H), 2.24-2.49 (m, 10H), 2.51 (s,
6
3H), 3.32 (br, 2H), 3.49 (br, 2H), 5.32 (br, IH), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.25-7.50 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.60 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.8 5 (br, IH), 13.1 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 516 [M+H]+
実施例 278
(E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル l-5-(3-メチルピロリジン- 1-ィルメチル )フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 278)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (E)- N- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.35 g, 0.77 mmol) ,トリェチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol)、 3— [N— (tert—ブトキ シカルボ-ル)メチルァミノ]ピロリジン（0.46 g, 2.3 mmol)より粗生成物を得た。さらに メタノール（5.0 mL)に溶解させ、 4 mol/L塩化水素一メタノール溶液（2.0 mL)をカロえ 60 °Cで 1時間反応した。反応混合物を減圧濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液で中和さ せ、酢酸ェチルで結晶化させることにより化合物 278 (98 mg, 22%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.44—1.50 (m, 2H), 1.94—2.01 (m, 2H), 2.20 (s, 3
6
H), 2.23-2.25 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.69-2.75 (m, IH), 3.08—3.29 (m, IH), 3.58 (b r, 2H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.48 ( d, J = 16.8 Hz, IH), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.61 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.69 (d, J =
4.9 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.84 (br, IH), 13.1
(br, IH).
ESI-MS (m/z); 472 [M+H]+ 実施例 279
(E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1-5-「4- (2-メトキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル 1フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 279)
工程 1
4-フルォロ- 2-二トロべンズアルデヒド（0.20 g, 1.2 mmol)、 1- (2-メトキシェチル)ピ ペラジン（0.94 mL, 6.5 mmol)、 DMSO (3.5 mL)を加え、 100 °Cで 1.0時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、へキサン Z酢酸ェチル (4/1)で有機層を洗浄することで、 不純物を除去した後に、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製し、 4-[4-(2-メトキシェチル)ピぺラジン -1-ィル] -2-二トロべンズアルデヒド（0.23 g, 68%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 2.63—2.69 (m, 8Η), 3.38 (s, 3H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz,
3
2H), 3.56 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, IH), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, IH), 10.2 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 294 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 4-[4- (2-メトキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-ニトロべンズアル デヒド（0.23 g, 0.68 mmol)のメタノール（8.0 mL)溶液に、臭化 (1H-インダゾール- 3- ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.32 g, 0.68 mmol)、炭酸カリウム（0.19 g, 1.4 m mol)を加えて室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により 精製し、（E)- 3- (2- {4- [4- (2-メトキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -2--トロフエ-ル}ビ- ル)- 1H-インダゾ—ル（0.48 g, 100%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 2.77 (m, 8Η), 3.35—3.42 (m, 5H), 3.62—3.64 (m, 2H)
3
, 7.11 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, IH), 7.21-7.36 (m, IH), 7.40-7.58 (m, 2H), 7.61-7.69 ( m, 2H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, IH), 7.93 (d, J = 16.5 Hz, IH), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, IH) +[H+ ] SOS Z S -IDdV
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ll7ClOC/900Zdf/X3d zvz 0S17080/900Z OAV 実施例 280
(E)- Ν-ί5-「Ν-(2-ヒドロキシェチル)メチルァミノ 1- 2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル } フエ二ル}- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 280)
工程 1
4-フルォロ- 2-二トロべンズアルデヒド（0.20 g, 1.2 mmol)の DMSO (3.5 mL)溶液に 2-メチルアミノエタノール（0.52 mL, 6.5 mmol)を加え、 100 °Cで 5.0時間攪拌した。反 応混合物に水を加え、へキサン Z酢酸ェチル (4/1)で有機層を洗浄することで、不 純物を除去した後に、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製し、 4- [N- (2-ヒドロキシェチル)メチルアミ ノ]- 2-二トロべンズアルデヒド（0.20 g, 75%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.18 (s, 3Η), 3.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.
3
5 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.1 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 225 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 4-[N-(2-ヒドロキシェチル)メチルァミノ] -2-ニトロべンズアルデヒド (0.20 g, 0.88 mmol)のメタノール（8.0 mL)溶液に、臭化 (1H-インダゾール- 3-ィルメチ ル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.42 g, 0.88 mmol)、炭酸カリウム（0.24 g, 1.8 mmol)を 加えて室温で 1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有 機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製 し、（E)- 2- (N- {4- [2- (1H-インダゾール- 2-ィル)ビュル]- 3--トロフエ-ル}メチルァミノ) エタノーノレ（0.22 g, 75%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 3.12 (s, 3Η), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 5
3
.6 Hz, 2H), 7.24-7.54 (m, 4H), 7.61-7.69 (m, 4H), 8.10 (m, 1H).
APCI-MS (m/z); 338 [M+H]+
工程 3 (IOUIUI gro 'Sui OS)
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1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.41-2.46 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 3.46—3.55 (m, 4
6
H), 4.41-4.45 (m, IH), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.33-7.4 4 (m, 3H), 7.53-7.61 (m, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.65 (d, J = 16.6 Hz, IH), 7 .72 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.00—8.05 (m, 2H), 9.96 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 516 [M+H]+
実施例 282
[0446] (E)- N- (2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1-5-ίΝ-「2- (モルホリン- 4-ィル)ェチル 1力ルバモイル}フエ二ル)- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 282)
実施例 28に準じ、化合物 98 (0.30 g, 0.74 mmol)、 2-モルホリノエチルァミン（0.11 g, 0.81 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（20 mg, 0.15 mmol)及び EDC (0.16 g, 0.81 mmol)より化合物 282 (0.27 g, 70%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.41-2.49 (m, 6Η), 2.52 (s, 3H), 3.38—3.45 (m, 2
6
H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.64 (s, 2H), 7.72 (d, J = 5.1 H z, IH), 7.80-8.08 (m, 4H), 8.49 (t, J = 5.4 Hz, IH), 9.99 (br, IH), 13.2 (br, IH). ESI-MS (m/z); 516 [M+H]+
実施例 283
[0447] (E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル l-5-「3- (メチルァミノ)ピロリジン- 1-ィ ルカルボ-ル 1フエ-ル}- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 283)
実施例 28に準じ、化合物 98 (0.50 g, 1.2 mmol)、 3-[N- (tert-ブトキシカルボ-ル)メ チルァミノ]ピロリジン（0.26 g, 1.2 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（3 4 mg, 0.25 mmol)及び EDC (0.24 g, 1.2 mmol)より粗生成物を得た。さらにメタノール (10 mL)に溶解させ 4 mol/L塩化水素 メタノール溶液（2.0 mL)をカ卩ぇ 60 °Cで 1時 間反応した。反応混合物を減圧濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液で中和させ、酢酸ェ チルで結晶化させることにより化合物 283 (0.45 g, 75%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.99 (br, 3Η), 2.36 (br, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.33—3
6
.70 (m, 6H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, つ^^。 ·η#
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JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.21 (s, 9H), 2.39—2.46 (m, 4H), 3.43—3.52 (m, 7
6
H), 6.65-6.70 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, IH), 7.24 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, IH), 7.48 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.68 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, IH
), 9.74 (br, IH), 13.0 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 504 [M+H]+
実施例 285
[0449] (E)- 3- (1,3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル) -4-「2- (IH-インダゾール- 3- ィル)ビュル 1-N.N-ジメチルベンズアミド (化合物 285)
実施例 276の工程 3に準じ、実施例 276の工程 2で得られた 3-(1, 3-ジォキソ -1,3-ジ ヒドロイソインドール- 2-ィル) -4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]安息香酸（0.15 g, 0.37 mmol)、ジメチルァミン塩酸塩（33 mg, 0.41 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリア ゾールー水和物（55 mg, 0.41 mmol)及び EDC (99 mg, 0.52 mmol)、メチルモルホリ ン（0.06 mL, 0.55 mmol)より化合物 285 (0.10 g, 63%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.01 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1
6
H), 7.22 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.33-7.36 (m, IH), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.60-7. 63 (m, 2H), 7.69 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.96—8.06 (m, 4H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 437 [M+H]+
実施例 286
[0450] (E)-2-「5-「4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル 1-2-「2-(1Η-インダゾ ール- 3-ィル)ビュル 1フエ-ル 1イソインドール- 1,3-ジオン (化合物 286) ¾ [ ( / - ε - /— :^ベ - HI)- ¾- ,^ - ε i^^ SSi ^^ii ^第
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ESI-MS (m/z); 494 [M+H]+
実施例 289
(E)- Ν-ί5-「4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル 1-2-「2- Η-インダゾ ール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル}チォフェン- 2-カルボキサミド (化合物 289)
工程 1
実施例 217の工程 1で得られた 3-ァミノ- 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]安 息香酸メチル（0.51 g, 1.8 mmol)とトリエチルァミン（0.73 ml, 5.3 mmol)の THF (20 m L)溶液に、 2-チォフェンカルボ-ルクロライド (0.20 g, 1.9 mmol)をカ卩え、 2時間攪拌 した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮す ることにより粗生成物を得た。さらにメタノール（10 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸ィ匕ナト リウム水溶液 (2.0 mL)を加え、 60 °Cにて 1時間攪拌した。反応混合物を塩酸 (6 mol/ L)にて酸性にし、析出した結晶をろ取して (E)-4-[2_(lH-インダゾール _3_ィル)ビ- ル]- 3- [(チォフェン- 2-ィルカルボ-ル)ァミノ]安息香酸（0.28 g, 41%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.08 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H
6
), 7.34-7.55 (m, 2H), 7.62 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.87-8.0 0 (m, 4H), 8.13 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 10.5 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 390 [M+H]+
工程 2
実施例 28に準じ、工程 1で得られた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-3- [(チォフェン- 2-ィルカルボ-ル)ァミノ]安息香酸（0.14 g,0.36 mmol) , 1- (2-ヒドロキシ ェチル)ピぺラジン（0.05 g, 0.40 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（24 mg, 0.18 mmol)及び EDC (76 mg, 0.36 mmol)より化合物 289 (0.15 g, 83%)を得た。 JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.46 (br, 4H), 3.56 (br, 8H), 5.40 (br, 1H), 7.08
6
(dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.44-7.63 (m, 4H) , 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 ( d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.4 (br, 1H), 13.2 (br, 1H). ESI-MS (m/z); 502 [M+H]
実施例 290
[0454] (E)- Ν-ί5-「(4- (2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ル)- 2-「2- Η-インダ ゾール -3-ィル)ビュル Ίフエ-ル 1ベンズアミド (化合物 290)
工程 1
実施例 217の工程 1で得られた 3-ァミノ- 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]安 息香酸メチル（0.30 g, 1.0 mmol)とトリエチルァミン（0.43 ml, 3.1 mmol)の THF (10 m L)溶液にベンゾイルク口ライド (0.13 mL, 1.1 mmol)をカ卩え、 4時間攪拌した。反応混 合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄し、減圧濃縮させ粗生成 物を得た。さら〖ここれをメタノール (20 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5.0 mL)を加え、 60 °Cにて 1時間攪拌した。反応混合物を塩酸 (6 mol/L)にて酸性 にし、析出した結晶をろ取して (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル] -3- (ベン ゾィルァミノ)安息香酸 (0.35 g, 89%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 7.07 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, IH), 7.33-7.42 (m, IH
6
), 7.53-7.74 (m, 6H), 7.87-8.14 (m, 6H), 10.4 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 384 [M+H]+
工程 2
実施例 28に準じ、工程 1で得られた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-3- (ベンゾィルァミノ)安息香酸（0.15 g,0.39 mmol) , 1- (2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン（0 .05 g, 0.43 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（26 mg, 0.20 mmol)及 び EDC (83 mg, 0.43 mmol)より化合物 290 (96 mg, 49%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.41-2.46 (m, 8H), 3.49—3.55 (m, 4H), 4.43 (t, 1
6
H), 7.06 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, IH), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, IH), 7.58-7.6 5 (m, 6H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.09 (br, IH), 10.4 (br , IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 496 [M+H]+
実施例 291
[0455] (E)- Ν-ί5-「4-(3-ヒドロキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル 1-2-「2-(1Η-インダ ゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}フラン- 2-カルボキサミド（化合物 291)
工程 1
実施例 217の工程 1で得られた 3-ァミノ- 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]安 息香酸メチル（0.30 g, 1.0 mmol)とトリエチルァミン（0.43 ml, 3.1 mmol)の THF (10 m L)溶液にフラン- 2-カルボ-ルクロライド（0.11 mL, 1.1 mmol)を加え、 4時間攪拌した 。反応系を酢酸ェチル、飽和重曹水で抽出し、有機層を減圧濃縮させ粗生成物を得 た。さらにメタノール (20 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5.0 mL)を 加え、 60 °Cにて 1時間攪拌した。反応混合物を塩酸 (6 mol/L)にて酸性にし、析出し た結晶をろ取して (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル] -3- [(フラン- 2-カルボ -ル)ァミノ]安息香酸 (0.31 g, 82%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 6.74-6.76 (m, 1H), 7.13 (br, 1H), 7.38-7.41 (m,
6
2H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.98—8.12 (m, 5H), 10.3 (br, 1H), 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 374 [M+H]+
工程 2
実施例 28に準じ、工程 1で得られた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-3- [(フラン- 2-カルボ-ル)ァミノ]安息香酸（0.15 g,0.39 mmol) , 1- (3-ヒドロキシプロピル )ピペラジン（0.06 g, 0.43 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（26 mg, 0. 20 mmol)及び EDC (82 mg, 0.43 mmol)より化合物 291 (0.12 g, 64%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.57—1.62 (m, 2H), 2.35—2.49 (br, 8H), 3.32—3.4
6
7 (m, 4H), 4.44 (br, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.34-7. 41 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.98—8.05 (m, 3H), 10.3 (br, 1H) , 13.2 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 500 [M+H]+
実施例 292
(E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビュル 1-4-メトキシ- 5-「3- (モルホリン- 4-ィル )プロピルォキシ 1フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 292) 工程 1
4- (3-クロ口プロピルォキシ )-5-メトキシ- 2-二トロべンズアルデヒド（0.40 g, 1.5 mmol )をトルエン（6.0 mL)に溶解し、モルホリン（0.38 mL, 4.4 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0.4 4 g, 2.9 mmol)、テトラプチルアンモ -ゥムブロマイド（24 mg, 0.007 mmol)、水（2.0 m L)に溶解した炭酸カリウム（1.0 g, 7.3 mmol)を加え、 100 °Cで 19時間攪拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルにより抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、濾液をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 100Z0→0Z100)により精製、濃縮 して 5-メトキシ- 4-[3- (モルホリン -4-ィル)プロピルォキシ ]-2-ニトロべンズアルデヒド（ 0.26 g, 54%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 2.45—2.11 (m, 2Η), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71—3.
3
75 (m, 8H), 4.01 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 10.4 ( s, 1H).
APCI-MS (m/z); 325 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 5-メトキシ- 4-[3- (モルホリン- 4-ィル)プロピルォキシ ]-2-ニトロべ ンズアルデヒド（0.26 g, 0.79 mmol)のメタノール（8.0 mL)溶液に、臭化 (1H-インダゾ ール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.73 g, 1.5 mmol)、炭酸カリウム（0.34 g , 2.8 mmol)をカ卩えて、室温で 3.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固 体をメタノールにてトリチユレーシヨンすることにより、（E)-3-{2-[5-メトキシ -4- [3- (モル ホリン- 4-ィル)プロピルォキシ ]-2-二トロフエ-ル]ビュル }-1Η-インダゾール（0.39 g, 1 00%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.89—1.95 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 2H), 3.56—3.6
6
0 (m, 8H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56—7.68 (m, 3H), 7.95 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 13.3 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 439 [M+H]+
工程 3
工程 2で得られた (E)-3-{2-[5-メトキシ -4- (3- (モルホリン- 4-ィル)プロピルォキシ )-2 -ニトロフエ-ル]ビュル }-1Η-インダゾール（0.39 g, 0.89 mmol)をエタノール（3.0 mL) に溶解して、氷冷し、スズ (0.22 g, 1.9 mmol)及び濃塩酸（1.5 mL)を加え、 40 °Cで 6 時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和 した後濾過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽 和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロ口ホルム Zメタノー ル =9Zl)により精製し、（E)- 2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]- 4-メトキシ- 5- [ 3- (モルホリン- 4-ィル)プロピルォキシ]フエ-ルァミン（0.32 g, 89%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.84—1.91 (m, 2H), 2.36—2.50 (m, 8H), 3.58 (t, J
6
= 4.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.00 (br, 2H), 6.40 (s, IH), 7. 10-7.21 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.47-7.53 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 13.0 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 409 [M+H]+
工程 4
実施例 29に準じ、工程 2で得られた (Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-4- メトキシ- 5- [3- (モルホリン- 4-ィル)プロピルォキシ]フエ-ルァミン（0.32 g, 0.79 mmol ) 3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（0.34 g, 2.4 mmol)、塩化チォ-ル（0.23 mL, 3.2 mmol)、 DMF (数滴）、及びトリェチルァミン（0.33 mL, 2.4 mmol)より化合物 292 (0.16 mg,通）を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35—2.46 (m, 6H), 3.32
6
(s, 3H), 3.54-3.57 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.93 (m, IH), 7. 02-7.12 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, IH), 7.44 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.52 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9 .71 (br, IH), 13.07 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 533 [M+H]+
実施例 293
(E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 4-メトキシ- 5-「2- (モルホリン- 4-ィル )エトキシ 1フ 二ル 3-メチルチオフ ン- 2-カルボン酸アミド（化合物 293)
工程 1 実施例 292の工程 2に準じ、実施例 292の工程 1と同様に合成できる 5-メトキシ -4-[2 -(モルホリン- 4-ィル)エトキシ] -2-二トロべンズアルデヒド（0.30 g, 0.97 mmol)、メタノ ール（8.0 mL)、臭化 (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.50 g, 1.0 mmol)、炭酸カリウム（0.27 g, 1.9 mmol)より (E)- 3- {2- [5-メトキシ- 4- [2- (モルホ リン- 4-ィル)エトキシ] -2--トロフエ-ル]ビュル }-1Η-インダゾール（0.26 g, 64%)を得 た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57—3.60 (m, 8H), 4.03
6
(s, 3H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 6.9 Hz, IH), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.49-7.69 (m, 4H), 7.96 (d, J = 16.3 Hz, IH), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, IH), 13.3 (br, 1 H).
APCI-MS (m/z); 425 [M+H]+
工程 2
実施例 292の工程 3に準じ、工程 1で得られた (E)- 3- {2- [5-メトキシ- 4- (2- (モルホリン -4-ィル)エトキシ) -2-二トロフエ-ル]ビュル)- 1H-インダゾール（0.26 g, 0.62 mmol) , エタノール（3.0 mL)、スズ（0.16 g, 1.3 mmol)及び濃塩酸（1.5 mL)より、（E)- 2- [2- (1 H-インダゾール -3-ィル)ビュル] -4-メトキシ- 5-(2- (モルホリン- 4-ィル)エトキシ)フエ- ルァミン（0.23 g, 96%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.63-2.72 (m, 2H), 3.55—3.60 (m, 8H), 3.74 (s, 3
6
H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.99 (br, 2H), 6.42 (s, IH), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.37 (t, J = 8 .0 Hz, IH), 7.45-7.53 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, IH), 13.0 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 395 [M+H]+
工程 3
実施例 29に準じ、工程 2で得られた (Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-4- メトキシ- 5- (2-モルホリン- 4-ィルエトキシ)フエ-ルァミン（0.23 g, 0.59 mmol)、 3-メチ ルチオフェン- 2-カルボン酸（0.25 g, 1.8 mmol)、塩化チォ-ル（0.17 mL, 2.4 mmol) 、 DMF (数滴）及びトリェチルァミン（0.25 mL, 1.8 mmol)より化合物 293 (0.14 g, 48%) を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.55—3.71 •(HI 'jq) ζτι '(HI 'jq) 86·6 '(Η
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(E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 4-メトキシ -5- -「N-(2-メトキシェチ ル)メチルアミノ 1プロピルォキシ }フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（化 合物 298)
工程 1
実施例 292の工程 1〖こ準じ、 4- (3-クロ口プロピルォキシ )-5-メトキシ- 2-二トロべンズ アルデヒド（0.40 g, 1.5 mmol)、 N- (2-メトキシェチル)メチルァミン（0.79 mL, 7.3 mmol )、ヨウ化ナトリウム（0.44 g, 2.9 mmol)、テトラブチルアンモ -ゥムブロマイド（24 mg, 0 .007 mmol)及び炭酸カリウム（1.0 g, 7.3 mmol)〖こより、 5-メトキシ- 4- {3- [N- (2-メトキ シェチル)メチルァミノ]プロピルォキシ }-2-ニトロべンズアルデヒド（0.47 g, 99%)を得 た。
JH-NMR (300 MHz, CDCl ) δ 2.04—2.10 (m, 2Η), 2.31 (s, 3H), 2.58—2.63 (m, 4H),
3
3.33 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 ( s, IH), 7.66 (s, IH), 10.4 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 327 [M+H]+
工程 2
実施例 292の工程 2に準じ、工程 1で得られた 5-メトキシ- 4- {3- [N- (2-メトキシェチル) メチルァミノ]プロピルォキシ }- 2-二トロべンズアルデヒド（0.47 g, 1.5 mmol)、メタノー ル（5.0 mL)、臭化 (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.76 g, 1.6 mmol)、炭酸カリウム（0.26 g, 1.9 mmol)より (E)- N- (3- {4- [2- (1H-インダゾール- 3 -ィル)ビニル ]-2-メトキシ- 5-ニトロフエノキシプロピル)- N- (2-メトキシェチル)メチルァ ミン（0.86 g, 100%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.84—1.98 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 3.
6
20 (s, 3H), 3.23-3.31 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.08—4.13 (m, 2H), 6.98—7.01 (m, IH), 7.40 (t, J = 7.1 Hz, IH), 7.47-7.67 (m, 4H), 7.94 (d, J = 16.5 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, IH), 13.3 (br, IH).
APCI-MS (m/z); 441 [M+H]+
工程 3 ΐ ' ) θτΐ '{ ΐ0·8- 06·Ζ '(HI 69"Z-S9"Z '(HI 'ZH V91 = f 'P) WL '(HI ' ω) LVL-9Z'L '(HI 'ZH V91 = f 'P) Z'L HZ 'ω) qZ'L- VL '(HS SI'Z— S6'9 '(HI
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APCI-MS (m/z); 494 [M+H]+
実施例 300
(E)- Ν-ί5-「3- (ジェチルァミノ)プロピルォキシ 1-2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニ ル 1-4-メトキシフエ-ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 300) 工程 1
実施例 292の工程 1〖こ準じ、 4- (3-クロ口プロピルォキシ )-5-メトキシ- 2-二トロべンズ アルデヒド（0.40 g, 1.5 mmol)、ジェチルァミン（1.5 mL, 15 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0 .44 g, 2.9 mmol)、テトラブチルアンモ -ゥムブロマイド（24 mg, 0.07 mmol)及び炭酸 カリウム（1.0 g, 7.3 mmol)より、 4- [3- (ジェチルァミノ)プロピルォキシ ]-5-メトキシ- 2- ニトロべンズアルデヒド（0.30 g, 65%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.03—1.09 (m, 8Η), 2.03—2.12 (m, 2H), 2.57-2.65 (m
3
, 4H), 4.00 (s, 3H), 4.19-4.26 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 311 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 4-[3- (ジェチルァミノ)プロピルォキシ ]-5-メトキシ- 2-ニトロべンズ アルデヒド（0.30 g, 0.96 mmol)のメタノール（5.0 mL)溶液に、臭化 (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.50 g, 1.1 mmol)、炭酸カリウム（0.26 g, 1.9 mmol)を加えて室温で 2.0時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を留去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により 精製し、生成物をエタノール（2.0 mL)に溶解して、氷冷し、スズ (0.28 g, 2.4 mmol) 及び濃塩酸 (4.0 mL)を加え、 40 °Cで 4.5時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mo 1/L水酸ィ匕ナトリウムを加えて中和した後濾過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を実施例 29に準じ、 3-メチルチオフェン- 2 -カルボン酸（77 mg, 0.54 mmol)、塩化チォ -ル（52 μ L, 0.72 mmol)、 DMF (数滴） 及びトリェチルァミン（76 μ L, 0.54 mmol)より化合物 300 (46 mg, 49%)を得た。 Ή-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 0.90—0.97 (m, 8H), 1.81—1.86 (m, 2H), 2.43-2.5
6
0 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.99—4.04 (m, 2H), 6.93—7.09 (m, 3H), 7.35 (t , J = 7.6 Hz, IH), 7.44 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.58 (d, J = 16.5 H z, IH), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.72 (br, IH), 13.1 (br, 1 H).
APCI-MS (m/z); 519 [M+H]+
実施例 301
[0465] (E)- Ν-ί5-「4- (ァセチルァミノ)ピぺリジン- 1-ィルカルボニル 1-2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 301) 実施例 28に準じ、化合物 98 (0.30 g, 0.74 mmol)、 N- (ピペリジン- 4-ィル)ァセトアミ ド（0.20 g, 1.1 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（0.13 g, 0.97 mmol) 及び EDC (0.20 g, 1.0 mmol)より化合物 301 (0.24 g, 60%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.17—1.32 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.
6
14 (br, 2H), 3.82—3.99 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, IH), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.10 ( d, J = 7.7 Hz, IH), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.66 (d, J = 16.6 Hz, IH) , 7.72 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.86 (d, J = 7.7 Hz IH), 8.01-8.06 (m, 2H), 9.97 (br, IH) , 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 528 [M+H]+
実施例 302
[0466] (E)- (S)- N- ί5-「4- (2.3-ジヒドロキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル 1- 2-「2- Η-イン ダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 30 2)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (Ε)- Ν- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.35 g, 0.77 mmol)、トリエチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol)、（S)- 3- (ピペラジン -1-ィル)プロパン- 1,2-ジオール（0.39 g, 2.3 mmol)より化合物 302 (44 mg, 11%)を得 た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.51 (br, 11H), 3.34 (br, 5H), 3.52 (br, 2H), 3.65 'Ρ) 00·8 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 68"Ζ '(Ηΐ '^Η 6· = f 'Ρ) 69"Ζ '(Ηΐ '^Η 8·9ΐ = f 'Ρ) 09 •Ζ '(Ηΐ 'ω) SS'Z— ¾·Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 8·9ΐ = f 'Ρ) LVL '(HS 'ω) 6S" -^" '(Ηΐ '^Η 2"8 = f 'Ρ) 60"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 6· = f 'Ρ) 30"Ζ '(Η2 6 ·ε '(Η2 OS'S '(HS OS'S '(HS
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+[H+ ] 823： (z/ui) S -IS3 •(HI 'Jq) Ζτΐ '(Ηΐ 'Jq) 66·6 '(HI '^H Z'Z = f 'ρ) 8S'8 '(HS '^H ·8 8 = f 'ΡΡ) WT8 '(Η2 'ω) LS'L-ZS'L '(HS 'ω) 2 " -SS" '(Ηΐ '^Η 9"Ζ '9"Ζ = f 'ΡΡ) LZ' L '(Ηΐ 'ZH 9"Z = f 'Ρ) ΐΓΖ '(Ηΐ '^Η 6· = f 'Ρ) LO'L '(Ηΐ 'ω) 82^-32^ '(Ηΐ 'ω) Ζ0
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+[Η+ ] see： (z/ui) S -IS3
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jq) 98·6 '(Ηΐ 'ZH Z'S = ί 'Ρ) 00·8 '(Ηΐ '^Η Z'S = ί 'Ρ) 06"Ζ '(Ηΐ '^Η 6· = f 'Ρ) 0ΓΖ
'(Ηΐ 'ΖΗ 9·9ΐ = f 'Ρ) Ϊ9"Ζ '(Ηΐ 'ω) SS'Z— ¾·Ζ '(Ηΐ '^Η 8·9ΐ = f 'Ρ) 8^" '(HS 'ω) 6
S"Z-S2"Z '(Ηΐ 'ZH Z'S = f 'Ρ) 60"Ζ '(Ηΐ '^Η 6 = f 'Ρ) S0"Z '(Ηΐ Z ' '(Ηΐ
ll7ClOC/900Zdf/X3d 393 J = 8.1 Hz, IH), 9.85 (br, IH), 13.1 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 530 [M+H]+
実施例 305
[0469] (E)- Ν-ί5-「Ν- (2-ヒドロキシェチル)メチルァミノ 1-2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビニ ル 1フエ-ル 1-メチル -1H-ピロール- 2-カルボキサミド (化合物 305)
実施例 29に準じ、実施例 280の工程 3で得られた (Ε)- 2- (Ν- {3-ァミノ- 4- [2- (1H-イン ダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル}メチルァミノ)エタノール（0.05 g, 0.16 mmol)、 1-メ チル -1H-ピロール- 2-カルボン酸（0.06 g, 0.48 mmol)、塩化チォ-ル（53 μ L, 0.72 mmol)、 DMF (数滴）及びトリェチルァミン（67 μ L, 0.48 mmol)ょり化合物305 (56 mg, 84%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.98 (s, 3H), 3.42—3.45 (m, 2H), 3.57—3.59 (m, 2
6
H), 3.87 (s, 3H), 4.73 (t, J = 4.9 Hz, IH), 6.13 (t, J = 2.6 Hz, IH), 6.61 (d, J = 2.6 Hz, IH), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, IH), 6.98—7.01 (m, 2H), 7.03-7.15 (m, IH), 7.20 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, IH), 7.50 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, IH), 9.65 (br, IH), 12.94 (b r, IH).
APCI-MS (m/z); 416 [M+H]+
実施例 306
[0470] (E)- 4-ァミノ- 2- ί5-「4- (3-ヒドロキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル 1-2-「2- Η-ィ ンダゾール -3-ィル)ビュル 1フエ-ル}イソインドール- 1.3-ジオン (化合物 306) 工程 1
実施例 97で得られた (Ε)-4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]- 3-[(3-メチルチ ォフェン- 2-ィルカルボ-ル)ァミノ]安息香酸メチルエステル（6.3 g, 19 mmol)の THF (0.25 L)溶液に窒素雰囲気下 0 °Cで水素化ジイソブチルアルミニウム（0.94 mol/L n —へキサン溶液， 72 mL, 68 mmol)を滴下し、 0 °Cで 1.0時間、室温で 2.0時間攪拌した 。反応混合物に 0 °Cで 2-プロパノールを加え、続いて飽和酒石酸ナトリウムカリウム 水溶液を加えた。酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮、残渣をメタノールで結 晶化することにより、（Ε)-{4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]- 3-ニトロフエ-ル}メ τ-ιζτ '{ΗΖ wz-z^z '{ηζ 9 ·ΐ- ΐ9·ΐ 9 ( oswa 'z οοε) 顺— HT — ε'ΐ— /—、 ベ ^ CH-— ― { -ェ [ / ( / — ε— /— 、^ベ — HI)— ¾— [ /
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APCI-MS (m/z); 515 [M+H]+
実施例 309
[0473] (E)- 4-ァミノ- 2- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビュル 1-5-「4- (3-メトキシプロピル)ピ ペラジン- 1-ィルカルボ-ル 1フエ-ル}イソインドール- 1.3-ジオン (化合物 309) 実施例 28に準じ、実施例 288の工程 1で得られた (Ε)- 4- [2- (1H-インダゾール- 3-ィ ル)ビュル]- 3- (4-二トロ- 1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル)安息香酸（ 0.10 g, 0.22 mmol)、 1— (3—メトキシプロピノレ)ピぺラジン（52 mg, 0.33 mmol)、 1—ヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物（39 mg, 0.29 mmol)、 EDC (59 mg, 0.31 mmol)より 得た粗精製物をエタノール (2.0 mL)に溶解して、氷冷し、スズ (38 mg, 0.32 mmol)及 び濃塩酸（1.0 mL)をカ卩え、 40 °Cで 1時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L 水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和した後濾過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール =9Zl)を用いて精製することによりィ匕合物 309 (0.01 g, 15%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.64—1.69 (m, 2H), 2.32—2.38 (m, 8H), 3.21 (s, 3
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H), 3.32-3.36 (m, 4H), 6.63 (br, 2H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7 .20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.70 (d, J = 1 6.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 13.22 (br, 1H). APCI-MS (m/z); 565 [M+H]+
実施例 310
[0474] (E)- 4-ァミノ- 2- ί2-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビュル 1-5- (4-メトキシピぺリジン- 1- ィルカルボニル)フエ二ル 2.3-ジヒドロイソインドール- 1-オン（化合物 310)
実施例 28に準じ、実施例 288の工程 1で得られた (Ε)- 4- [2- (1H-インダゾール- 3-ィ ル)ビュル]- 3- (4-二トロ- 1 ,3-ジォキソ- 1 ,3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル)安息香酸（ 0.10 g, 0.22 mmol)、 4-メトキシピぺリジン（0.04 mL, 0.33 mmol), 1-ヒドロキシベンゾト リアゾールー水和物（39 mg, 0.29 mmol)、 EDC (59 mg, 0.31 mmol)より得た粗精製 物をエタノール（2.0 mL)に溶解して、氷冷し、スズ（55 mg, 0.46 mmol)及び濃塩酸（1 .0 mL)をカ卩え、 40 °Cで 3時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液を加えて中和した後濾過した。濾液に飽和重曹水をカ卩え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =9 Z を用いて精製することによりィ匕合物 310 (22 mg, 20%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.47—1.50 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.
6
35-3.95 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.52 (br, 2H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, IH), 6.96—7.04 (m , 2H), 7.26 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 4H), 7.63 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, IH), 13.16 (br, IH). APCI-MS (m/z); 508 [M+H]+
実施例 311
[0475] (E)- Ν-ί5-「4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺリジン- 1-ィルメチル 1-2-「2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フ 二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（化合物 311) 実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (E)- N- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.35 g, 0.77 mmol)、トリエチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol)、 4- (2-ヒドロキシェ チル)ピぺリジン（0.28 g, 2.3 mmol)より化合物 311 (73 mg, 20%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.36 (br, 2Η), 1.91—1.99 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 2
6
.83 (br, 4H), 3.30 (br, 4H), 3.42-3.44 (m, 4H), 4.33 (br, IH), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.52-7.34 (m, 3H), 7.70 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.88 (br, IH), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, IH), 9.87 (br, IH), 13.1 (br, IH). ESI-MS (m/z); 501 [M+H]+
実施例 312
[0476] (E)- Ν-ί5-「4-(2-ヒドロキシ- 2-メチルプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル 1-2-「2- Η-ィ ンダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 312)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (Ε)- Ν- {2- [2- (1H-インダ ( ιε呦^ ] )ベ - ΐ - /— ベ ε - ,-ェ L - ( - ε - /— 、、 べ
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ll7ClOC/900Zdf/X3d I-Z3 0S17080/900Z OAV 酢酸ェチル（8.0 mL)に溶解、氷冷し、二塩化スズ'二水和物（0.9 g, 4.2 mmol)をカロ え、室温で 9.0時間攪拌した。反応混合物を濾過後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール =9Zl→4Zl)を用いて精製することによりィ匕合物 315 (0.12 g, 18%)を得た。 1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.21 (s, 3H), 2.27-2.35 (m, 4H), 2.50—3.63 (m, 4
6
H) , 6.62 (br, 2H), 7.05 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09—7.13 (m, 2H), 7.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.70 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.78 ( d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.20 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 507 [M+H]+
実施例 316
(E)- 7-ァミノ- 2-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 5-(4-メチルビペラジン- 1- ィルカルボニル)フ 二ル}-2,3-ジヒドロイソインドール- 1-オン（化合物 316)
実施例 28に準じ、実施例 288の工程 1で得られた 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ -ル] -3- (4-二トロ- 1,3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル)安息香酸（0.20 g , 0.44 mmol) , 1-メチルビペラジン（72 μ L, 0.66 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ 一ルー水和物（78 mg, 0.57 mmol)、 EDC (0.12 g, 0.62 mmol)より得た粗生成物をェ タノール（1.0 mL)に溶解して、氷冷し、スズ (43 mg, 0.36 mmol)及び濃塩酸（0.50 m L)を加え、 40 °Cで 1.5時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液を加えて中和した後濾過した。濾液に飽和重曹水をカ卩え、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下で溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =9Z
I)を用いて精製することによりィ匕合物 316 (3.1 mg, 5%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.21 (s, 3H), 2.35—2.50 (m, 4H), 3.33—3.61 (m, 4
6
H), 5.34 (s, 2H), 6.21 (br, 2H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95—7.00 (m, 2H), 7.29-7 .35 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 13.14 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 493 [M+H]+ 実施例 317
[0481] (E)- 4-ァミノ- 2-ί2-「2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 5-「4- (モルホリン- 4-ィル)ピ ペリジン- 1-ィルカルボ-ル 1フエ-ル}イソインドール- 1.3-ジオン (化合物 317) 実施例 28に準じ、実施例 288の工程 1で得られた 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ -ル] -3- (4-二トロ- 1,3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロイソインドール- 2-ィル)安息香酸（0.10 g , 0.22 mmol)、 4- (ピペリジン- 4-ィル)モルホリン（56 mg, 0.33 mmol) , 1-ヒドロキシべ ンゾトリァゾールー水和物（39 mg, 0.29 mmol)、 EDC (59 mg, 0.31 mmol)より得た粗 精製物をエタノール (2.0 mL)に溶解して、氷冷し、スズ (55 mg, 0.46 mmol)及び濃塩 酸（1.0 mL)を加え、 40 °Cで 1.5時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸 化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、濾過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタ ノール =9Zl)で精製することによりィ匕合物 317 (3.0 mg, 2%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.33 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 3.30—3.33 (m, 4H), 3
6
.56 (m, 4H), 6.62 (br, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 3H), 7.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.68 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 13.21 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 577 [M+H]+
実施例 318
[0482] (E)- Ν-ί5-ί4-「2-(2-ヒドロキシエトキシ)ェチル 1ピぺラジン- 1-ィルメチル 2-「2- Η-ィ ンダゾール -3-ィル)ビニル 1-フ 二ル}- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（化合 物 318)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (Ε)- Ν- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.35 g, 0.77 mmol)、トリエチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol) , 1— [2— (2—ヒドロキシ エトキシ)ェチル]ピぺラジン（0.40 g, 2.3 mmol)より化合物 318 (24 mg, 6%)を得た。 1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.44-2.49 (m, 8Η), 2.51 (s, 3H), 3.37—3.41 (m, 2
6
H), 3.46-3.52 (m, 8H), 4.01—4.04 (m, 1H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 6·6 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) εθ·8 '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) 20"8 '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ) ΟΓΖ '(Η
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Tl7ClOC/900Zdf/X3d 0S17080/900Z OAV 7 (s, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 447 [M+H]+
実施例 321
(E)- 4-ァミノ- 2-ί5-「4-(3-メトキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル 1-2-「2- Η-イン ダゾール- 3-ィル)ビニル 1フエニル 2.3-ジヒドロイソインドール- 1-オン（化合物 321) 工程 1
実施例 224の工程 1〖こ準じ、実施例 306の工程 1で得られた (Ε)- {4- [2- (1H-インダゾ ール- 3-ィル)ビュル]- 3-二トロフエ-ル}メタノール（0.30 g, 1.0 mmol) ,四臭化炭素（1 .0 g, 3.1 mmol) ,トリフエ-ルホスフィン（0.80 mg, 3.1 mmol)より、臭化物を得た。更 に、実施例 224の工程 2に準じ、 DMF (6.0 mL)と 1- (3-メトキシプロピル)ピぺラジン（0. 48 g, 3.1 mmol)、トリエチルァミン（0.43 mL, 3.1 mmol)及び THF (6.0 mL)より得られ た粗生成物を単離することなぐ実施例 2に準じ、スズ (0.39 g, 3.3 mmol)、濃塩酸（1. 4 mL)及びエタノール（8.9 mL)で処理することにより、（E)-2-[2-(lH-インダゾール -3 -ィル)ビュル] -5-[4-(3-メトキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]フエ-ルァミン（0. 34 g, 81%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24-2.43 (br, 10H), 2.
6
29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.66 (s, IH), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, IH), 7.25 (d, J = 16.3 Hz, IH), 7.37 (t, J = 7. 3 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.55 (d, J = 16.3 Hz, IH), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, IH), 13.03 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 406 [M+H]+
工程 2
実施例 151に準じ、工程 1で得られた (Ε)-2-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-5 -[4-(3-メトキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]フエ-ルァミン（0.23 g, 0.56 mmol )、トリェチルァミン（16 u L, 0.11 mmol)、 3--トロフタル酸無水物（0.13 g, 0.67 mmol )及びキシレン ZDMF (4/1, 5.7 mL)より (E)- 2- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビ- ル] -5-[4-(3-メトキシプロピル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]フエ-ル}-4--トロイソインド ール- 1,3-ジオン（0.13 g, 41%)を得た。
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ll7ClOC/900Zdf/X3d 6Ζ3 0S17080/900Z OAV 実施例 327
[0491] (E)- N- ί5-「N- (2-ヒドロキシェチル) - N-メチルカルバモイル 1- 2-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビュル 1フエ-ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 327) 実施例 28に準じ、化合物 98 (0.30 g, 0.74 mmol)、 2- (メチルァミノ)エタノール（90 m g, 1.1 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（0.13 g, 0.97 mmol)及び ED C (0.20 g, 1.0 mmol)より化合物 327 (0.12 g, 35%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.52 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.38—3.63 (m, 4H), 4.
6
82 (t, J = 5.6 Hz, IH), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.12 (d , J = 7.1 Hz, IH), 7.35-7.4
6 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.65 (d, J = 16.6 Hz, IH), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7 .98-8.05 (m, 2H), 9.95 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 461 [M+H]+
実施例 328
[0492] (E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 5-「N-メチル - N-(l-メチルビペリジン -4-ィル)力ルバモイル 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 328) 実施例 28に準じ、化合物 98 (0.30 g, 0.74 mmol)、 N-(l-メチルビペリジン- 4-ィル)メ チルァミン（0.16 g, 1.1 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（0.13 g, 0.9
7 mmol)及び EDC (0.20 g, 1.0 mmol)より化合物 328 (0.23 g, 60%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 1.59—2.13 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.86 (br, 4H), 3
6
.32 (s, 3H), 7.06 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.11 (d , J = 7.7 Hz, IH), 7.31-7.48 (m, 3H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.66 (d, J = 16.8 Hz, IH), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.96 (br, IH), 13.2 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 514 [M+H]+
実施例 329
[0493] (E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 5-(4-メチル - 3-ォキソピペラジン- 1- ィルメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 329)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られた (E)- N- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.35 g, 0.77 mmol)、トリエチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol)及び 1-メチルビペラ '§ω L)
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ll7ClOC/900Zdf/X3d 1-83 0S17080/900Z OAV Ή-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 2.01—2.08 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 2H), 2.51 (s, 3
6
H), 2.58-2.79 (m, 2H), 3.31 (br, 5H), 3.93—3.98 (m, IH), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.25-7.43 (m, 3H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.59 (d, J = 16.8 H z, IH), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, IH), 9.84 (br, IH), 13.1 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 472 [M+H]+
実施例 332
(E)- Ν-ί2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 5-ピぺラジン- 1-ィルメチル }フエ- }-Ν-メチルビロール- 2-カルボキサミド (化合物 332)
工程 1
実施例 29に準じて、 Ν-メチルピロ一ルカルボン酸（0.47 g,3.8 mmol)、塩化チォ- ル（0.41 mL, 5.5 mmol)、 DMF (20 μ L, 0.19 mmol)及び塩化メチレン（15 mL)と実施 例 108の工程 1で得られた {3-ァミノ- 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル]フエ-ル} メタノーノレ（0.50 g, 1.9 mmol) ,トリェチルァミン（0.79 mL, 5.7 mmol)及び THF (10 m L)より、（E)-N- {5-ヒドロキシメチル- 2- [2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビュル]フエ-ル} - N-メチルビロール- 2-カルボキサミド（0.52 g, 74%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.88 (s, 3Η), 4.53-4.57 (m, 2H), 5.24—5.33 (m, 1
6
H), 6.12-6.17 (m, IH), 7.01-7.66 (m, 9H), 7.87-8.00 (m, 2H), 9.89 (s, IH), 13.1 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 373 [M+H]+
工程 2
実施例 224の工程 1に準じて、工程 1で得た (E)- N- {5-ヒドロキシメチル- 2- [2- (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)ビュル]フエ- }-N-メチルピロール- 2-カルボキサミド（0.50 g, 1. 3 mmol)、 DMF (30 mL)、トリフエ-ルホスフィン（0.79 g, 2.7 mmol)及び四臭化炭素（ 0.89 g, 2.7 mmol)より (E)-N- {2- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビュル]- 5- (ブロモメチ ル)フエ- }-N-メチルビロール- 2-カルボキサミドを得た。さらに実施例 224の工程 2 に準じ、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（0.75 g, 4.1 mmol)及びトリェチルアミ ン（0.56 mL, 4.1 mmol)より粗生成物を得た。さらにメタノール（5.0 mL)に溶解させ 4
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ll7ClOC/900Zdf/X3d 883 0S17080/900Z OAV -[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル] -2-メトキシフエノキシァセチル }-l-メチルピぺ ラジン（0.20 g, 100%)を得た。
ESI-MS (m/z); 422 [M+H]+
工程 3
実施例 29に準じ、工程 2で得られた (E)- 4- {3-ァミノ- 4- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル )ビ -ル] -2-メトキシフエノキシァセチル }-1-メチルビペラジン（0.20 g, 0.4 mmol)、 3-メ チルチオフェン- 2-カルボン酸（0.12 g, 0.81 mmol)、塩化チォ-ル（0.10 mL, 1.2 mm ol)、 DMF (1 n 0.08 mmol)、塩化メチレン（2 mL)ゝトリェチルァミン（0.17 mL, 1.2 mmol)及び THF (10.0 mL)より、化合物 333 (35 mg, 16%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.21 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.
6
32-3.49 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.33-7.64 (m, 5H), 7.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 13.1 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 546 [M+H]+
実施例 334
(E)- Ν-ί6-「2- (1H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1- 2-メトキシ -3-「2-(2,5-ジォキソイミダ ゾリジン- 1-ィル)エトキシ 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 33 4)
工程 1
化合物 338の工程 3で得られた 2-(4-ジメトキシメチル -2-メトキシ- 3-ニトロフエノキシ) ェチルァミン（0.16 g, 0.56 mmol)の THF (5.0 mL)溶液にトリェチルァミン（0.23 mL, 1 .7 mmol)、イソシアナト酢酸ェチル（0.09 mL, 0.84 mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌 した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより粗生成物 を得た。これをアセトン (2.0 mL)、 6 mol/L塩酸（1.0 ml)の混合液に加え、 2.5時間還 流した。反応混合物を 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液により中和後、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を留去することにより、 4-[2- (2,5-ジォキソイミダゾリジン- 1-ィル)エトキシ] -3 -メトキシ- 2-ニトロべンズアルデヒド（0.08 g, 42%)を得た。 Ή-NMR (300 MHz, CDCl ) δ 3.93 (s, 3H), 4.01—4.08 (m, 4H), 4.36 (t, J = 5.5 Hz,
3
2H), 6.07 (br, IH), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, IH), 9.78 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 324 [M+H]+
工程 2
臭化 (IH-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.12 g, 0.26 mmol) 、工程 1で得られた 4- [2- (2,5-ジォキソイミダゾリジン- 1-ィル)エトキシ] -3-メトキシ- 2- ニトロべンズアルデヒド（0.08 g, 0.24 mmol)、炭酸カリウム（0.07 g, 0.47 mmol)をメタ ノール (3.0 mL)に溶解し、室温で 1.0時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム Zメタノール =9/1)で精製することにより (Ε)-3- (2-{4-[2-(1Η-インダゾール -3- ィル)ビュル] -2-メトキシ- 3-ニトロフエノキシ }ェチル)イミダゾリジン- 2,4-ジオン（0.03 g, 32%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDCl ) δ 3.92 (s, 3Η), 4.00—4.04 (m, 4H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz,
3
2H), 6.04 (br, IH), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.35-7.50 (m , 5H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, IH).
APCI-MS (m/z); 438 [M+H]+
工程 3
工程 2で得られた (E)- 3-(2-{4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-2-メトキシ -3- ニトロフエノキシ }ェチル)イミダゾリジン- 2,4-ジオン（0.03 g, 0.07 mmol)をエタノール（ 2 mL)に溶解して、氷冷し、スズ (0.026 g, 0.2 mmol)及び濃塩酸（1.0 mL)をカ卩え、室 温で 4時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え て中和した後濾過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒 を留去した。得られた粗生成物を実施例 29に準じ、 3-メチルチオフェン- 2-カルボン 酸（0.013 g, 0.09 mmol)、塩化チォ-ル（0.01 mL, 0.12 mmol)、 DMF (0.01 mL)及び トリェチルァミン（0.017 mL, 0.12 mmol)より化合物 334 (1.7 mg, 5%)を得た。 H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2
6
H), 3.94-3.96 (m, 2H), 4.22 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 16.5 Hz,
1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (br, 1H), 9.48 (br, 1H), 13.1 (br, 1H).
APCI-MS (m/z); 532 [M+H]+
実施例 335
(E)- Ν-ί6-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 2-メトキシ -3-(2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソエトキシ)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 335) 工程 1
4-ヒドロキシ- 3-メトキシ- 2-二トロべンズアルデヒド（2.0 g, 10 mmol)の DMF (10 mL) 溶液に、ブロモ酢酸メチル（1.1 mL, 11 mmol)、炭酸カリウム（2.1 g, 15 mmol)を加え 、 1.5時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール =9Zl)で精製することにより (4-ホルミル- 2-メトキシ -3- ニトロフエノキシ)酢酸メチル（2.2 g, 84%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.74 (s, 3Η), 3.91 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.49 (d,
6
J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 270 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた (4-ホルミル- 2-メトキシ- 3-ニトロフエノキシ)酢酸メチル（2.3 g, 8.5 mmol)、臭化 (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（4.4 g, 9.4 m mol)及び炭酸カリウム（2.4 g, 17 mmol)をメタノール（15 mL)に溶解し、室温で 2.0時 間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生 成物をエタノールでリスラリーすることにより (Ε)-{4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビ- ル]- 2-メトキシ- 3-二トロフエノキシ }酢酸メチル（2.8 g, 87%)を得た。
JH-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 3.74 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 7.08 (d,
6
J = 16.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 ^ m 0 ） 一 , ェ O) 0。raui WO 'S S'O)ベ fi ^^ 、^,ェ el
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ll7ClOC/900Zdf/X3d Ζ83 冷し、スズ (0.16 g, 1.4 mmol)及び濃塩酸 (2.0 mL)をカ卩えて室温で 3時間攪拌した。 氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウムを加えて中和し、生成した固体を濾 別した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩 水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより（ E)-4-{3-ァミノ- 4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビュル] -2-メトキシフエノキシァセチ ル}モルホリン（0.17 g, 93%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 3.66—3.70 (m, 8Η), 3.88 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.44 (
3
d, J = 8.6 Hz, IH), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.28 (m, IH), 7.42 (dt, J = 0.9, 7.3 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.50 (d, J = 16.5 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, IH).
APCI-MS (m/z); 409 [M+H]+
工程 6
実施例 29に準じ、工程 5で得られた (E)- 4- {3-ァミノ- 4- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル )ビ -ル] -2-メトキシフエノキシァセチル }モルホリン（0.17 g, 0.43 mmol)、 3-メチルチ ォフェン- 2-カルボン酸（0.18 g, 1.3 mmol)、塩化チォ-ル（0.12 mL, 1.7 mmol)、 DM F (数滴）及びトリェチルァミン（0.18 mL, 1.3 mmol)より化合物 335 (46 mg, 49%)を得 た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.31 (s, 3H), 3.49—3.52 (m, 4H), 3.60—3.63 (m, 4
6
H), 3.81 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 7.03-7.10 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, IH), 7.38 (d, J = 1 6.7 Hz, IH), 7.51 (d, J = 16.7 Hz, IH), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.64 (d, J = 9.0 Hz , IH), 7.68 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.51 (s, IH), 13.1 (br, IH)
APCI-MS (m/z); 533 [M+H]+
実施例 336
(E)- (S)-N-i2-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビニル l-5-(2-メチルビペラジン- 1-ィルメ チル)フエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 336)
実施例 224の工程 2に準じ、実施例 224の工程 1で得られる (E)- N- {2- [2- (1H-インダ ゾール -3-ィル)ビニル ]-5- (ブロモメチル)フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキ サミド（0.35 g, 0.77 mmol)、トリエチルァミン（0.32 mL, 2.3 mmol)及び (S)- 3-メチルビ - s -ベ;^ ri ( ^エ ェ - [ / ( / - ε - /— 、^ベ - HI)- ¾ - — ^ — ε}— s)— ΐ— (3) ' τΠ111 os) /— ^ェ、
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Η 8·9ΐ = f 'Ρ) 63"Ζ ΗΖ 'ω) SS'Z— 6 · '(HS 'ω) £VL-qZ'L '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ = f 'Ρ) ΐΓΖ
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ll7ClOC/900Zdf/X3d 683 0 080/900 OAV ン（0.64 g, 98%)を得た。
ESI-MS (m/z); 393 [M+H]+
工程 3
実施例 29に準じ、工程 2で得られた (E)-ト (2- {3-ァミノ- 4- [2- (1H-インダゾール- 3- ィル)ビュル]- 2-メトキシフエノキシ }ェチル)ピロリジン- 2-オン（0.63 g, 1.6 mmol)、 3-メ チルチオフェンカルボン酸（0.35g, 2.4 mmol)、塩化チォ-ル（0.27 mL, 3.7 mmol)、 DMF (20 μ L, 0.24 mmol)、塩化メチレン（3 mL)ゝトリェチルァミン（0.67 mL, 4.8 mm ol)及び THF (5.0 mL)より、化合物 337 (0.43 g, 50%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.89—2.00 (m, 2H), 2.24 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.51
6
(s, 3H), 3.52 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.33-7.54 (m, 4H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.2
Hz, IH), 9.49 (s, IH), 13.1 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 517 [M+H]+
実施例 338
(E)- Ν-ί6-「2- (IH-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1-2-メトキシ- 3-「2- (プロピルスルホ二 ルァミノ)エトキシ 1フエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 338) 工程 1
4-ヒドロ- 3-メトキシ- 2-二トロべンズアルデヒド（2.0 g, 10 mmol)の DMF (10 mL)溶液 に、 N- (2-ブロモェチル)フタルイミド（2.8 g, 11 mmol)、炭酸カリウム（2.1 g, 15 mmol) を加え、 5時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール =9/1)で精製することにより 4- [2- (フタルイミド)エトキシ ]-3-メトキシ- 2-二トロべンズアルデヒド（0.8 g, 21%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.74 (s, 3H), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J
6
= 5.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.83-7.92 (m, 4H) , 9.78 (s, IH).
APCI-MS (m/z); 371 [M+H]+
工程 2
工程 1で得られた 4-[2- (フタルイミド)エトキシ] -3-メトキシ -2-二トロべンズアルデヒド（ 0.7 g, 1.9 mmol)のメタノール（2.0 mL)溶液に 1 mol/L塩化水素一メタノール溶液（1. 0 mL)を加え 2時間攪拌後、過剰量の炭酸カリウムを加え、 1時間攪拌した。反応混合 物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣を酢酸ェチルでリスラリーすることにより 2-[2-(4-ジメトキシメチル -2-メトキシ- 3--ト ロフエノキシ)ェチル]フタルイミド（0.7 g, 94%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.20 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 4.05 (t, J = 5.1 Hz, 2
6
H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 4H).
APCI-MS (m/z); 417 [M+H]+
工程 3
工程 2で得られた 2-[2-(4-ジメトキシメチル -2-メトキシ- 3-ニトロフエノキシ)ェチル]フ タルイミド（0.05 g, 0.12 mmol)のエタノール（1.0 mL)溶液にヒドラジン 1水和物（6.4 μ L, 0.13 mmol)をカ卩ぇ 3時間還流した。室温に冷却した反応混合物に水を加え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去することにより 2-(4-ジメトキシメチル -2-メトキシ -3-ニトロフエノキ シ)ェチルァミン（0.04 g, 100%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 6H), 3.42 (br, 2
6
H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7. 46 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z); 287 [M+H]+
工程 4
工程 3で得られた 2-(4-ジメトキシメチル -2-メトキシ- 3-ニトロフエノキシ)ェチルァミン (0.5 g, 1.8 mmol)の THF (10 mL)溶液にトリェチルァミン（0.38 mL, 2.7 mmol)、 n-プ 口パンスルホユルク口ライド（0.24 mL, 2.2 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し得られた残渣に、メタノール (6.0 mL) 、 1 mol/L塩酸を加え 15分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去することにより、 [2-(4-ホルミル- 2-メトキシ- 3--トロフエノキシ)ェチル]プロパン- 1 -スルホンアミド（0.39 g, 62%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.
3
80-1.90 (m, 2H), 3.05—3.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H).
APCI-MS (m/z); 347 [M+H]+
工程 5
臭化 (1H-インダゾール- 3-ィルメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム（0.58 g, 1.2 mmol) 及び工程 4で得られた [2- (4-ホルミル- 2-メトキシ- 3--トロフエノキシ)ェチル]プロパン —1—スルホンアミド（0.39 g, 1.1 mmol)のメタノール（5.0 mL)溶液に、炭酸カリウム（0.3 g, 2.2 mmol)を加えて室温で 2.0時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール =9Zl)により精製することにより（E)- N- ({4- [2- (1H-インダゾール- 3-ィル)ビ -ル] -2-メトキシ- 3-二トロフエノキシ }ェチル)プロパン- 1-スルホンアミド（0.3 g, 60%) を得た。
JH-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.81—1.94 (m, 2H), 3.06—3.
3
11 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.45 (br, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
APCI-MS (m/z); 461 [M+H]+
工程 6
工程 5で得られた (E)- N- ({4-[2-(1Η-インダゾール -3-ィル)ビニル ]-2-メトキシ- 3-二 トロフエノキシ }ェチル)プロパン- 1-スルホンアミド（0.3 g, 0.68 mmol)をエタノール（10 mL)に溶解して、氷冷下、スズ (0.24 g, 2.0 mmol)及び濃塩酸（5.0 mL)をカ卩え、室温 で 1時間攪拌した。氷冷した反応混合物に 6 mol/L水酸ィ匕ナトリウムを加えて中和した 後濾過した。濾液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和 Ο) ' τΠ111 S8) (\omm 'I™ s"9) nea (ιοωιιι QZ '§ マ - -ェ fH ( ^ / - ε - /— 、^ベ - Ηΐ)¾ΰ 1 louiui ez <s 0·8)、 ¾ ^ X
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ESI-MS (m/z); 547 [M+H]+
実施例 341
[0505] (E)- Ν-ί6-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 2-メトキシ- 3-「3-(3-ォキソピペラジ ン -1-ィル)プロポキシ 1フエ-ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 341) 実施例 339の工程 5に準じて、実施例 339の工程 4で得られた (E)-3-メチルチオフエ ン- 2-カルボン酸（3-(3-クロ口プロポキシ )-2-メトキシ -6-{2-[1- (3-メチルチオフェン- 2 -カルボ-ル)- 1H-インダゾール- 3-ィル]ビュル }フエ-ル)アミド（0.40 g, 0.66 mmol)、 2-ピペラジノン（0.66 g, 6.6 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0.15 g, 0.99 mmol)及び Ν,Ν-ジ メチルァセトアミド（8.0 mL)より化合物 341 (0.15 g, 41%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.47-2.63
6
(m, 4H), 2.95 (s, 2H), 3.18—3.22 (br, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.0 5 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
ESI-MS (m/z); 546 [M+H]+
実施例 342
[0506] (E)- Ν-ί6-「2- Η-インダゾール -3-ィル)ビュル 1- 2-メトキシ -3-(3-モルホリン- 4-ィル) プロポキシフエニル }- 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 342)
実施例 339の工程 5に準じて、実施例 339の工程 4で得られた (E)-3-メチルチオフエ ン- 2-カルボン酸（3-(3-クロ口プロポキシ )-2-メトキシ -6-{2-[1- (3-メチルチオフェン- 2 -カルボ-ル)- 1H-インダゾール- 3-ィル]ビュル }フエ-ル)アミド（0.35 g, 0.58 mmol) , モルホリン（0.50 mL, 5.8 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0.13 g, 0.87 mmol)及び Ν,Ν-ジメ チルァセトアミド（7.0 mL)より化合物 342 (0.15 g, 48%)を得た。 ェ ^：4 - s -[ / - ( / - ε - /— 、^ベ - HI)- - ,^ - ε})- ΐ-^^d、 - ε- (3)-(Η) ' τΠ111 Οΐ) /— ^ェ、 o'D w^ (\omm S'l <s 6ΐ·0)Χ Ι。ω ω S
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ΐ 'ΖΗ 6·9 = f ΐΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·Ζΐ = f 'Ρ) Ζ0"Ζ '(Ηΐ '^Η 6· = f 'Ρ) 30"Ζ '(Η2 '^Η
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'(Η 'Jq) ZVZ- Z '{HZ 'ΖΗ Z'9 = f 6·ΐ 9 ( 。SW。 'z 00S) 顺- HT
Tl7ClOC/900Zdf/X3d Z63 0S17080/900Z OAV キシ }ァセチル)ピロリジン（0.20 g, 100%)を得た。
ESI-MS (m/z); 409 [M+H]+
工程 3
実施例 29に準じ、工程 2で得られた (R)- (E)- 3-ヒドロキシ- 1- ({3-ァミノ- 4- [2- (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)ビュル] -2-メトキシフエノキシ }ァセチル)ピロリジン（0.20 g, 0.49 m mol)、 3-メチルチオフェンカルボン酸（0.12g, 0.83 mmol)、塩化チォ-ル（0.10 mL, 1 .2 mmol)、 DMF (1 μ L, 0.08 mmol)、塩化メチレン（2 mL)ゝトリェチルァミン（0.22 mL , 1.6 mmol)及び THF (5.0 mL)より、化合物 343 (51 mg, 19%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.79—1.99 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.39—3.45 (m, 2
6
H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.28—4.38 (m, 1H), 4.85—4.90 (m, 2H), 7.01-7. 10 (m, 3H), 7.33-7.64 (m, 5H), 7.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9 .50 (s, 1H), 13.1 (br, 1H).
ESI-MS (m/z); 533 [M+H]+
実施例 344
(E)- N- -「3- (4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル)プロポキシ 1-6-「2-(1Η-インダゾール -3 -ィル)ビュル 1-2-メトキシフエ-ル}3-メチルチオフェン- 2-カルボキサアミド (化合物 34 4)
実施例 339の工程 5に準じて、実施例 339の工程 4で得られた (E)-3-メチルチオフエ ン- 2-カルボン酸（3-(3-クロ口プロポキシ )-2-メトキシ -6-{2-[1- (3-メチルチオフェン- 2 -カルボ-ル)- 1H-インダゾール- 3-ィル]ビュル }フエ-ル)アミド（0.35 g, 0.58 mmol) , 4-ヒドロキシピペリジン（0.58 g, 5.8 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0.13 g, 0.87 mmol)及び Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（7.0 mL)より化合物 344 (0.11 g, 33%)を得た。
'H-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.32—1.46 (m, 2H), 1.64—1.76 (m, 2H), 1.86—1.9
6
5 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.98—4.07 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 17.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7. 36 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 - ε}- N- (3)- OOdTCl1110·8)、 ^ ^ - N'N、 ¾ l。raui 66 <s SI'O)マ fH
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•(HI 's) LV6 '(HI 'ZH Z'S = f 'P) Wl '(HI 'ZH 6'f = f 'P) 89· '(Ηΐ '^Η Z'S = f 'Ρ) 99· '(Ηΐ '^Η Z'S = f ' ) IS'Z '(Ηΐ 'ΖΗ 0"Ζΐ = f 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ΖΗ 0"Ζΐ = f 'Ρ) 8S"Z '(Ηΐ '^Η 2"8 = f 9S"Z '(Ηΐ 'ZH 8"Ζ = f 'Ρ) 2Γ '(Ηΐ 'ZH 8"Ζ = f 'Ρ) 90· '(Ηΐ '^Η 6·， = f 'Ρ) SO' ΗΖ 'ΖΗ Ζ'9
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[0511] (E)- N- - -「(2-ヒドロキシェチル)メチルァミノ 1プロポキシ }-6-「2-(1Η-インダゾール- 3-ィル)ビニル 1-2-メトキシフエ二ル}-3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 34 7)
実施例 339の工程 5に準じて、実施例 339の工程 4で得られた (E)-N- (3- (3-クロロプ 口ポキシ )-2-メトキシ -6-{2-[1- (3-メチルチオフェン- 2-カルボ-ル) -1H-インダゾール -3-ィル]ビュル }フエ-ル) -3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（0.30 g, 0.50 mmol) 、 2- (メチルァミノ)エタノール（0.41 g, 5.0 mmol)、ヨウ化ナトリウム（0.11 g, 0.75 mmol) 及び Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（6.0 mL)より化合物 347 (0.13 g, 50%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.91—2.01 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.
6
49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.12-4.14 (m, 2H), 4.35-4.36 (m, 2H), 5.34 (br , IH), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.36-7.54 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 H z, IH), 9.48 (br, IH), 13.08 (br, IH).
ESI-MS (m/z); 521 [M+H]+
実施例 348
[0512] (E)- N- (6-「2- Η-インダゾール- 3-ィル)ビュル 1- 2-メトキシ- 3- ί3-「(3R 4 )- 3-メトキ シ- 4-メチルァミノピロリジン- 1-ィル 1プロポキシ }フエ-ル)- 3-メチルチオフェン- 2-力 ルボキサミド (化合物 348)
実施例 339の工程 5に準じて、実施例 339の工程 4で得られた (E)-N- (3- (3-クロロプ 口ポキシ )-2-メトキシ -6-{2-[1- (3-メチルチオフェン- 2-カルボ-ル) -1H-インダゾール -3-ィル]ビュル }フエ-ル) -3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（0.30 g, 0.50 mmol) 、 trans- N- (4-メトキシピロリジン- 3-ィル)メチルァミン（0.65 g, 5.0 mmol)、ヨウ化ナトリ ゥム（0.11 g, 0.75 mmol)及び Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（6.0 mL)より化合物 348 (60 m g, 21%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 1.23—1.25 (m, 2H), 1.91—1.94 (m, 2H), 2.14 (m,
6
IH), 2.26 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.50 (br, IH), 3.73 (s, 3H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 3H), 7.33-7.51 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.49 (s, IH), 13.08 (s, IH). ESI-MS (m/z); 576 [M+H]+
実施例 349
(Ε)-ί3-「2- (4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル)エトキシ 1-6-「2- Η-インダゾール -3-ィル) ビニル 1-2-メトキシフエ二ル 3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド (化合物 349) 工程 1
実施例 263の工程 1に準じ、 4-ヒドロキシ -3-メトキシ- 2-ニトロべンズアルデヒド（5.0 g , 25 mmol)、炭酸カリウム（11 g, 76 mmol) , 1-ブロモ -2-クロロェタン（3.2 mL, 38 mm ol)及び DMF (0.10 L)より 4- (2-クロ口エトキシ) -3-メトキシ- 2-二トロべンズアルデヒド（ 4.3 g, 66%)を得た。
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 3.91 (s, 3H), 4.07 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J
6
= 5.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H). 工程 2
実施例 1に準じ、工程 1で得られた 4- (2-クロ口エトキシ) -3-メトキシ- 2-二トロべンズ アルデヒド（2.5 g, 9.6 mmol)、ブロモ (1H-インダゾール -3-ィルメチル)トリフエ-ルホ スホニゥム（4.6 g, 9.6 mmol) , DBU (2.2 mL, 14.4 mmol)及びメタノール（27 mL)より 得られた粗生成物を実施例 2に準じ、スズ (3.4 g, 29 mmol)、濃塩酸（17 mL)及びェ タノール（83 mL)で処理することにより、（E)-3-(2-クロ口エトキシ) -6-[2-(1Η-インダゾ ール- 3-ィル)ビュル]- 2-メトキシフエ-ルァミン（3.3 g, 100%)を得た。
ESI-MS (m/z); 344 [M+H]+
工程 3
実施例 29に準じ、工程 3で得られた (E)- 3- (2-クロ口エトキシ) -6- [2- (1H-インダゾー ル -3-ィル)ビュル] -2-メトキシフエ-ルァミン（3.0 g, 8.8 mmol)、 3-メチルチオフェン カルボン酸（3.4 g, 24 mmol)、塩化チォ -ル（2.5 mL, 34 mmol), DMF (0.28 mL, 4.8 mmol),塩化メチレン（60 mL)、トリェチルァミン（7.1 mL, 50 mmol)及び THF (60 mL) より (E)- (3-(2-クロ口エトキシ) -2-メトキシ -6-{2-[1- (3-メチルチオフェン- 2-カルボ-ル )-1Η-インダゾール -3-ィル]ビュル }フエ-ル) -3-メチルチオフェン- 2-カルボキサミド（ 2.6 g, 49%)を得た。
ESI-MS (m/z); 593 [M]+ ΐ ε m
βΛ+Vi] T9S： (z/ui) S -IS3
•(HI 'jq) 80·ει '(HI 'jq) βνβ '(HI '^Η rs = f 'ρ) wi '(Η
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•(HI 's) 60·εΐ '(Ηΐ 's) 6 ·6 '(Ηΐ '^Η 8"Z = f 'Ρ) '(Ηΐ '^Η 6· = f 'Ρ ) 89· '(Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f 'Ρ) 99· '(Ηΐ '^Η 2"6 = f 'Ρ) 23" '(Ηΐ '^Η 0"Ζΐ = f 'Ρ) Ϊ3"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 0"Ζΐ = f 'Ρ) 6S"Z '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f SS"Z '(Ηΐ '^Η Ζ'6 = f 'Ρ) ΐ· '(Ηΐ 'ζ Η 8"Ζ = f Ζ0"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 6'f = f 'Ρ) S0"Z '(Ηΐ '^Η ε· = f 'Ρ) · '(Η2 '^Η Z'S = f SVf '(HS 's) T '(Ηΐ 'ω) ·ε '(Η2 'ω) ΗΖ 'ΖΗ Z"S = f S "2 '(HS ' s) Z 'Z HZ 'ω) 9Γ2 '(Η2 'ω) U'l '(Η2 'ω) 0 ·ΐ 9 ( 。SW。 'ζ LZ) Η顺- HT
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ll7ClOC/900Zdf/X3d εοε 0S17080/900Z OAV [0515] (Ε)-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}-3-メチルベンゾ¾1チォフェン -2-カルボキサミド (化合物 351)
実施例 29に準じ、 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボン酸（0.14 g, 0.70 mmol) を塩化チォ -ル（79 n 1.1 mmol) , DMF (7.4 μ L, 0.13 mmol)及びジクロロメタン（ 3.0 mL)で処理し、次いで化合物 2 (0.15 g, 0.64 mmol)、トリエチルァミン（0.23 mL, 1 .6 mmol)及び THF (3.0 mL)と反応させることにより化合物 351 (261 mg, 100%)を得た
JH-NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ 2.70 (s, 3H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.31—7.59
6
(m, 8H), 7.69 (d, J = 16.5 Hz, IH), 7.91—8.01 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 10 .22 (s, IH), 13.18 (s, IH).
ESI-MS (m/z); 410 [M+H]+
実施例 352
[0516] (E)- Ν-ί2-「2- (IH-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル}-1-メチル -IH-イミダゾール -2-カルボキサミド (化合物 352)
実施例 29に準じ、 1-メチル -1H-イミダゾール- 2-カルボン酸（59 mg, 0.47 mmol)を 塩化チォ-ノレ（53 μ L, 0.72 mmol) , DMF (5.0 μ L, 0.085 mmol)及びジクロロメタン（ 2.0 mL)で処理し、次いで化合物 2 (0.10 g, 0.43 mmol)、トリエチルァミン（60 μ ΐ, 1. 1 mmol)及び THF (2.0 mL)と反応させることにより化合物 352 (50 mg, 34%)を得た。 1H-NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ 4.00 (s, 3Η), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.15 (s, 1
6
H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, IH), 7.46-7.61 (m, 4H), 7.68 (d, J = 16. 8 Hz, IH), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, IH), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, IH), 10.26 (s, IH), 13.17 ( s, IH).
実施例 353
[0517] (E)- Ν-ί2-「2- ( H-インダゾール -3-ィル)ビニル 1フエ二ル 4-ブロモ - 3-メチルチオフ ェン -2-カルボキサミド (化合物 353)
実施例 29に準じ、 4-ブロモ -3-メチルチオフェン- 2-カルボン酸（0.10 g, 0.47 mmol) を塩化チォ -ル（53 μ L, 0.72 mmol) , DMF (5.0 μ L, 0.085 mmol)及びジクロロメタ ン（2.0 mL)で処理し、次いで化合物 2 (0.10 g, 0.43 mmol)、トリエチルァミン（60 μ L, 晷鎩 峯^ ー^
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- Λ (% z ff) sesi¾^ C)T^ (I™ 0 ） 丄、 ¾ i。raui π
ll7ClOC/900Zdf/X3d SOS 0S17080/900Z OAV 本発明により、インダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する IGF-1R阻害剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 27]
Figure imgf000308_0001
〈式中、 R1はシァノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級 アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 -NR4R5{式中、 R4は水素原子 または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 R5は水素原子、置換もしくは非置 換の低級アルキル、置換もしくは非置換の複素環基、 -C(=S)NH、 -C(=0)R6 [式中、
2
R6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基または- N R7aR7b (式中、 R7a及び R7bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級 アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の複素環基を表すか、または R 及び R7bが隣接する窒素原子 と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する)を表す]または- S(0) R8 (
2 式中、 R8は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリール を表す)を表すか、または R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒になつて-トロ、置換 もしくは非置換の複素環基、 -N=CH-R18 (式中、 R18は置換もしくは非置換のァリール または置換もしくは非置換の複素環基を表す)または- N=CH-NR9aR9b (式中、 R9a及び R9bは同一または異なって水素原子または低級アルキルを表す)を形成する }または- C(=0)NR1(V°b (式中、 R1Qa及び R1Qbはそれぞれ前記 R 及び R7bと同義である）を表し、 R2及び R3は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カル ボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ 、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もしくは非置換の複素環基 、モノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノまたは- CxY-NRHaR1113 ( 式中、 RUa及び RUbはそれぞれ前記 R7a及び R7bと同義であり、 X1及び X2はそれぞれ水 素原子を表すか、または X1及び X2が一緒になつて酸素原子を表す)を表すか、また は R2及び R3が隣接する炭素原子上に位置する場合、 R2及び R3が一緒になつてメチレ ンジォキシまたはエチレンジォキシもしくは R1及び R2が隣接する炭素原子上に位置 する場合、 R1及び R2が一緒になつて
[化 28]
Figure imgf000309_0001
(式中、 R19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置 換の複素環基を表す)を形成してもよ ヽ〉で表されるインダゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する I型インスリン様増殖因子受容体 (IGF- 1R)阻害剤。
式（la)
[化 29]
Figure imgf000309_0002
〈式中、 Rlaはシァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、 - NR4aR5a{式中、 R½は前記 R 4と同義であり、 R5aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 -C(=0)R6a [式 中、 R6aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基また は- NR 7d (式中、 R7e及び R7dは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換 の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環 基を表すか、または R7e及び R7dが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する)を表す]または- S(O) R8a (式中、 R8aは前記 R8と同義である
2
)を表すか、または R4a及び R5aが隣接する窒素原子と一緒になつて-トロ、置換もしく は非置換の複素環基または- N=CH-NR9 9d (式中、 R9e及び R9dはそれぞれ前記 R9a及
Figure imgf000310_0001
(式中、 R1Qe及び R1Mはそれぞ れ前記 R1Qa及び R1Qbと同義である）を表し、
R2a及び R3aは同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入力 ルポキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、モノもしくはジ (置換もしくは非 置換の低級アルキル)ァミノまたは- C(=0)NRUeRlld (式中、 RUe及び RUdはそれぞれ前 記 RUa及び RUbと同義である）を表すか、または R2a及び R3aが隣接する炭素原子上に位 置する場合、 R2a及び R3aが一緒になつてメチレンジォキシまたはエチレンジォキシを 形成してもよ ヽ〉で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する I型インスリン様増殖因子受容体 (IGF-1R)阻害剤。
式 (lb)
[化 30]
Figure imgf000310_0002
(式中、 R\ IT及び R3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する I型インスリン様増殖因 子受容体 (IGF-1R)阻害剤。
式 (Ic)
[化 31]
Figure imgf000311_0001
(式中、 Rla、 R2a及び R3aはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する I型インスリン様増殖 因子受容体 (IGF-1R)阻害剤。
[5] 請求項 1〜4の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩の有効量を投与する工程を含む I型インスリン様増殖因子受容体 (IGF-1R)の 阻害方法。
[6] I型インスリン様増殖因子受容体 (IGF-1R)阻害剤の製造のための請求項 1〜4のい ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[7] 式 (Π)
[化 32]
Figure imgf000311_0002
(式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
式（Ila)
[化 33]
Figure imgf000312_0001
(式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
[9] R4が水素原子である請求項 8記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
[10] R5が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項 8または 9記載のインダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[11] R5がべンジルである請求項 8または 9記載のインダゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
[12] R5が- C(=0)R6 (式中、 R6は前記と同義である）である請求項 8または 9記載のインダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[13] R5が- C(=0)R6b (式中、 R6bは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す)である請求 項 8または 9記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[14] R5が- C(=0)R6e (式中、 R6eは置換もしくは非置換のァリールを表す)である請求項 8ま たは 9記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[15] R5が- C(=0)R6d (式中、 R6dは置換もしくは非置換の複素環基を表す)である請求項 8ま たは 9記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[16] R5が- S(O) R8 (式中、 R8は前記と同義である）である請求項 8または 9記載のインダゾ
2
ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[17] R4及び R5が水素原子である請求項 8記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
[18] 式 (III)
[化 34]
Figure imgf000313_0001
(式中、 X1、 X2、 R4、 R5、 RUa及び RUbはそれぞれ前記と同義である)で表されるインダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[19] 式（Ilia)
[化 35]
Figure imgf000313_0002
(式中、 R4、 R5、 RUa及び RUbはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
[20] 式（mb)
[化 36]
Figure imgf000313_0003
(式中、 R4、 R5、 RUa及び RUbはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
[21] Rlla及び Rllbが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形 成する請求項 18〜20のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
[22] RUa及び RUbが同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項 18〜20のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩。
[23] R4が水素原子であり、 R5が- C(=0)R6d (式中、 R6dは前記と同義である)である請求項 1 8〜22のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩。
[24] R4及び R5が隣接する窒素原子と一緒になつて-トロを形成する請求項 18〜22のい ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[25] R4及び R5が水素原子である請求項 18〜22の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[26] 式（IV)
[化 37]
Figure imgf000314_0001
(式中、 R4及び R5はそれぞれ前記と同義であり、
R12及び R13は同一または異なって水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入力 ルポキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキ シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ルまたはモノもしくはジ (置換もしく は非置換の低級アルキル)アミノを表すか、または R12及び R13が隣接する炭素原子上 に位置する場合、 R12及び R13が一緒になつてメチレンジォキシまたはエチレンジォキ シを形成するが、 R12及び R13が同時に水素原子を表すことはな 、）で表されるインダゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
R12がメトキシであり、 R13が水素原子である請求項 26記載のインダゾール誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
[28] R12及び R13がメトキシである請求項 26記載のインダゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
[29] R4及び R5が水素原子である請求項 26〜28の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[30] R4が水素原子であり、 R5が- C(=0)R6e (式中、 R6eは前記と同義である)である請求項 2
6〜28のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩。
[31] 式 (V)
[化 38]
Figure imgf000315_0001
(式中、 R14は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、
R15及び R16は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまた は置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、または R15及び R16が隣接する炭素 原子上に存在する場合、 R15及び R16が一緒になつてメチレンジォキシまたはエチレン ジォキシを形成してもよ 、）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
[32] R15及び R16が水素原子である請求項 31記載のインダゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
[33] 式 (VI)
[化 39]
Figure imgf000316_0001
[式中、 R17はシァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低 級アルキルチオまたは- C^C NR^R^ (式中、 R1Qa及び R1Qbはそれぞれ前記と同義で ある）を表す]で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[34] R17が- C^C NR^R^ (式中、 R1Qa及び R1Qbはそれぞれ前記と同義である)である請求 項 33記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[35] R17が- C(=O)NR1QeR10f (式中、 R1Qeは水素原子を表し、 R1Qfは置換もしくは非置換の低級 アルキルを表す)である請求項 33記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
[36] 式 (VII)
[化 40]
Figure imgf000316_0002
(式中、 R19は前記と同義である)で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
[37] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する I型インスリン様増殖因子受容体 (IGF-1R)阻害 剤。
[38] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬。
[39] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[40] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
[41] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する固形癌治療剤。
[42] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する多発性骨髄腫治療剤。
[43] 固形癌が乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝 癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳 腫瘍による癌である請求項 41記載の固形癌治療剤。
[44] 固形癌が大腸癌または脾癌である請求項 41記載の固形癌治療剤。
[45] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む I型インスリン様増殖因子受容体 (IGF-1R) の阻害方法。
[46] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
[47] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む造血器腫瘍の治療方法。
[48] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む固形癌の治療方法。
[49] 請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む多発性骨髄腫の治療方法。
[50] 固形癌が乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝 癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳 腫瘍による癌である請求項 48記載の固形癌の治療方法。
[51] 固形癌が大腸癌または膝癌である請求項 48記載の固形癌の治療方法。 [52] I型インスリン様増殖因子受容体 (IGF-1R)阻害剤の製造のための請求項 7〜36の 、 ずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[53] 抗腫瘍剤の製造のための請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩の使用。
[54] 造血器腫瘍治療剤の製造のための請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[55] 固形癌治療剤の製造のための請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[56] 多発性骨髄腫治療剤の製造のための請求項 7〜36の 、ずれかに記載のインダゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[57] 乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道 癌、大腸癌、直腸癌、膝癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による 癌の治療剤の製造のための請求項 7〜36のいずれかに記載のインダゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[58] 大腸癌または脾癌の治療剤の製造のための請求項 7〜36の 、ずれかに記載のイン ダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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