WO2004050088A1 - Ｊｎｋ阻害剤 - Google Patents

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WO2004050088A1
WO2004050088A1 PCT/JP2003/015481 JP0315481W WO2004050088A1 WO 2004050088 A1 WO2004050088 A1 WO 2004050088A1 JP 0315481 W JP0315481 W JP 0315481W WO 2004050088 A1 WO2004050088 A1 WO 2004050088A1
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substituted
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Fumihiko Kanai
Toshiaki Kumazawa
Jun-Ichi Saito
Junichi Shimada
Ryo Hirose
Michio Ichimura
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a JM inhibitor useful for treating a neurodegenerative disease of the brain and the like.
  • the present invention also relates to an indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which exhibits a JM inhibitory action and is useful for the treatment of brain neurodegenerative diseases and the like.
  • JNK c-Jun N-terminal kinase: C-Jun N-terminal Kinase
  • C-Jun N-terminal Kinase is used for physical and chemical stress such as hypertonic stimulation, ultraviolet rays, and protein synthesis inhibitors
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor- ⁇ : Tumor Necrosis Factor-
  • IL-1 Interleukin-1
  • cytokines such as Interleukin-1 and are transcription factors of AP-1 (Activator Protein-1). It is an enzyme that phosphorylates Jun to increase its transcriptional activity, and is involved in stress response and apoptosis.
  • JNK plays an essential role in apoptosis of apoptosis of PC12 cells by serum deprivation ⁇ ceramide, and various cell lines ⁇ rat neonatal striatum ⁇ It is known that JNK is activated during apoptosis in culture [Japanese clinical study, vol. 56, p. 1779 (1998); Journal “Bob. Biologica nore”, Journal of Biological Chemistry, 273, 3756 (1998)] 0
  • JNK inhibitors are considered to be useful as therapeutic agents for neurodegenerative diseases.
  • oxindole derivatives and the like have been known as JNK inhibitors (W000 / 35906, WOOO / 35909, W000 / 35921, etc.).
  • R 2A is a hydrogen atom, in two Toro, NR 3D R 4D [wherein, R 3D and R 4 D are the same or are different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alk R 7 represents a hydrogen atom or the like, and R 7 represents a hydrogen atom or the like.
  • An object of the present invention is to provide a JNK inhibitor useful for the treatment of cerebral neurodegenerative diseases, etc.
  • An object of the present invention is to provide a nordazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (22).
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted aroyl, a heteroaroyl or a lower alkoxycarbonyl Represents
  • R 3A and R 4A are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aryl group. Represents unsubstituted aryl, heteroaroyl or lower alkoxy canoleboninole),
  • C-Jun N-terminal kinase c-Jun N-terminal kinase
  • indazole derivative represented by the following formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 5 represents phenyl substituted or unsubstituted with pyridyl or aromatic amino
  • R 3B and R 4B are the same or different and represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted aroyl, or a heteroaroyl
  • R 3C and R 4G are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted aryl.
  • a therapeutic agent for cerebral neurodegenerative disease comprising at least one of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • Cerebral neurodegenerative diseases include cerebral infarction, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, AIDS encephalopathy, transmissible spongiform encephalopathy, multiple sclerosis, myogenic lateral sclerosis, A disease selected from multisystem atrophy, attention deficit hyperactivity disorder, Huntington's disease, diabetic neuropathy and traumatic neurodegenerative disease.
  • the therapeutic agent for brain neurodegenerative disease according to (3).
  • a therapeutic agent for acute phase cerebral infarction comprising at least one of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a therapeutic agent for cerebral neurodegenerative diseases comprising at least one of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (2).
  • Neurodegenerative diseases include cerebral infarction, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, AIDS encephalopathy, transmissible spongiform encephalopathy, multiple sclerosis, impaired lateral sclerosis, and multiple system atrophy (6)
  • the therapeutic agent for brain neurodegenerative disease according to (6) which is a disease selected from disease, attention deficit hyperactivity disorder, Huntington's disease, diabetic neuropathy and traumatic neurodegenerative disease.
  • a therapeutic agent for acute phase cerebral infarction comprising at least one of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (2).
  • a JNK inhibitor comprising, as an active ingredient, the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (2).
  • a method for treating and / or preventing a disease derived from activation of JNK which comprises administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a method for treating and / or preventing a cerebral neurodegenerative disease which comprises administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1).
  • a method for treating and / or preventing acute cerebral infarction which comprises administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a method for treating a neurodegenerative disease characterized by administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof described in (2). And / or preventive measures.
  • a method for treating and / or preventing acute cerebral infarction which comprises administering an effective amount of the indazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (2).
  • the alkyl portion of the lower alkoxycarbonyl is, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, isobutylinole, sec butinole, tert-butinole, pentinole, neopentinole, hexyl, heptyl, octyl, etc.
  • Lower alkenyl represents, for example, straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, more specifically, vinyl, acryl, butyr, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, otathenyl and the like. .
  • Lower alkynyl is, for example, alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, more specifically, ethininole, propininole, butul, pentyl, hexininole, heptininole And octule.
  • Lower alkanols are, for example, straight-chain or branched C 1-8 alkanols, more specifically formyl, acetyl, propionyl, butylinole, isobutyrinole, isobutylinole, isotino Nore, Pinotku Loinore, Hexanoinole, Heptanoyl, Ottatanyl, etc.
  • aryl portion of an aryl, an aryl, and an aryl are amino, for example, fenole, naphthyl, and the like.
  • Heterocyclic groups include, for example, pyrrolidinyl, piberidinyl, 1,2-dihydropyridyl, N-substituted or unsubstituted piperazinyl (substituents on the nitrogen atom are lower alkyl or lower alkanoyl, etc.
  • Alkyl and lower alkanol are as defined above, morpholyel, thiomorpholinyl, birazolinyl, oxazolinyl, dioxorael, tetrahydrobiranil, N-substituted or unsubstituted homopiperazinyl (on nitrogen atom)
  • the substituent is a lower alkyl or a lower alkyl group, and the lower alkyl group and the lower alkyl group have the same meanings as described above), for example, furyl, phenyl, phenyl, pyrrolyl, and the like.
  • heteroaryl moiety in heteroaryl is, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrimidinyl, indolinole, coumarininole, benzoimidazole.
  • substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl and substituted lower alkynyl are the same or different and each have 1 to 3 substituents, for example, a) Hydroxy,
  • R 8 and R 9 are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyl, or R 8 and R 9 are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic group (The heterocyclic group may contain an oxygen atom, a sulfur atom, or another nitrogen atom.)
  • the substituted lower alkynyl and the substituted lower alkenyl, lower alkoxycarbonyl has the same meaning as described above, and the lower alkyl portion of the lower alkyl and the lower alkoxy is the alkyl of the above-mentioned lower alkoxycarboyl. Synonymous with part.
  • the aryl, heteroaroyl and heterocyclic groups are as defined above.
  • a heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom is, for example, pyrrolidinyl, monorefolino, thiomorpholine.
  • aryl portion of aryl sulfel is synonymous with the aryl described above.
  • Substituents in substituted aryl, substituted aryl, substituted pyridyl and substituted heterocyclic groups may be the same or different and have 1 to 3 substituents, e.g., a) substituted or unsubstituted lower alkoxy,
  • R 1 Q and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, aralkyl, lower alkanol, aroyl or lower alkoxycarbonyl, Represents
  • substituent in the substituted aryl the substituted aryl, the substituted pyridyl and the substituted heterocyclic group, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alcohol and aryl are as defined above. It is.
  • the aralkyl part of aralkyl has the same meaning as the above-mentioned aralkyl, and the alkylene part of aralkyl represents the lower alkyl obtained by removing one hydrogen atom.
  • the substituent in the substituted lower alkyl and the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent in the substituted lower alkenyl.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, and aspartate.
  • organic salts such as glutamate.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metals such as magnesium salt and potassium salt.
  • Salts, aluminum salts, zinc salts, etc., and the ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • the organic amine addition salts include morpholin, piperidine and the like. And the like.
  • Amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Me, Ac, Ph, and Bz in the following reaction steps, structural formulas, tables, and the like mean methyl, acetyl, phenyl, and benzoyl, respectively. Further, the definition of each group in the following reaction step (unless otherwise specified) is the same as the definition of each group described above.
  • Compound ( ⁇ ) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (II) can be prepared by a known method [for example, The Journal of Organic 'Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 19 (1987); Can be produced from the compound (A) obtained according to the method described in "Chem. Tree” (Can. J. Chem.), 51, 792 (1973)] by the following steps. .
  • the base potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride or the like is used.
  • the compound (B) and the base are each used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the compound (A).
  • the reaction is usually performed at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, and is completed in 1 to 72 hours.
  • a compound having a specific functional group in R 5 or R 6 moiety (l ib) is obtained analogously to the preparation 1 or known methods (for example, JP-A-2-32059) R It can also be produced from a compound (C) having another functional group at the 5 or R 6 moiety by the following steps.
  • Steps 2_1 to 2_8 not all compounds shown as compound (lib) and the like are included in the scope of compound (II), but are represented as compound (lib) for convenience. . Further, even if the compound is described as the compound (C) in the following Steps 2-1 to 2-8, some compounds are included in the compound ( ⁇ ).
  • R 5a , R 6a , R 5b and R 6b each represent a group defined in each of the following steps 2 —;! To 2-8. However, in each of the following steps 2 _ 1 to 2 _ 8 Especially the definition If not, R 5a and R 5b are synonymous with R 5 and R 6a and R 6b are synonymous with R 6 )
  • step 2-1 at least one of R 5a and R 6a represents a substituent containing a lower alkoxy group, and at least one of R 5b and R 6b contains a carboxy Represents a substituent
  • the compound (lib) can be obtained by subjecting the compound to
  • the acid or base is used in 0.1 to 10 equivalents relative to compound (C).
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 20 ° C and 100 ° C and is completed in 1 to 24 hours.
  • R 6a represents nitrogen and R 6b represents amino.
  • the compound (C) is treated with concentrated hydrochloric acid in water or ethanol alone or in a mixed solvent or in a non-solvent. Or a reducing agent such as tin or iron in the presence of an acid such as acetic acid, or in a solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a catalyst such as palladium, carbon dioxide, platinum dioxide or Raney nickel
  • a hydrogen donor such as hydrazine hydrate or ammonium formate.
  • R 5a and R 6a represents a substituent containing a carboxy shea
  • R 5b and one also less of R 6b are C0NR 3D R 4 D (wherein , R 3D and R 4D have the same meanings as R 3e and R 4e , respectively)
  • Compound (C) is converted to dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, In a solvent such as N, N-dimethylformamide or N-methylbiperidone or in a mixed solvent thereof, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Salts, polymer bound-1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, condensing agents such as triphenylphosphinoxide and trifluormethansulfonic anhydride, and 1-hydroxybenzo Application Benefits Azonore presence activating agent such as N- human Dorokishikohaku San'i mi de, (wherein, R 3D and Masorezore the same meanings as defined above) HNR 3D R 4 D compound represented by the ([pi iota) reaction By doing so, compound (lib) can be
  • the condensing agent, the activator and the compound (III) are used in amounts of 1 to 20 equivalents to the compound (C), respectively.
  • the reaction is usually performed at a temperature between -20 ° C and 80 ° C, and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • a salt may be prepared by mixing it with an activator before use in the reaction.
  • R 6a represents amino
  • R 6b is NHC0R 12 (where R 12 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl) Represents a substituent containing
  • R 12 lower alkyl and aryl / heteroaryl are as defined above.
  • the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent in the above-mentioned substituted lower alkenyl, and the substituent in the substituted aryl has the same meaning as described above.
  • Compound (C) was dissolved in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylbiperidone, or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylbiperidone, or a mixed solvent thereof.
  • the base, compound (IV) or compound (V), condensing agent, activator and compound (VI) are each used in an amount of 1 to 20 equivalents based on compound (C).
  • the reaction is usually performed at a temperature between -20 ° C and 80 ° C, and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • R 6a represents halogen and R 6b represents carboxy.
  • Compound (C) is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran or the like with a strong base such as sodium hydride or n-butyllithium. After the treatment, the compound (lib) can be obtained by reacting gas or solid carbon dioxide.
  • the compound (C) is used in an amount of 1 to 10 equivalents of a strong base and 1 to 200 equivalents of carbon dioxide.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between -80 ° C and 30 ° C and is completed in 1 to 24 hours.
  • R 6a represents halogen and R 6b represents substituted or unsubstituted lower alkynyl.
  • Compound (C) was treated with palladium acetate, bis (benzonitryl) dichloropalladium, in a single or mixed solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, and getylamine.
  • Palladium catalysts such as bis (acetonitrinole) dichloro-nodium (palladium), dichloro (bistripheninolephosphine) palladium, tetrax (triphen-norephosphine) palladium, and tris
  • ligands such as phenylphosphine, tributylphosphine, tri (0-trinole) phosphine and tri (tert-butyl) phosphine
  • cuprous halides such as Halogen in cuprous halide is as defined above
  • a catalyst such as triethylamine
  • getyl Substituted or unsubstituted alkynes substituted alkyls
  • bases such as pyridine, diisopropylamine, etc.
  • the substituted or unsubstituted alkyne is 1 to 10 equivalents
  • the palladium catalyst and the ligand are each 0.01 to 10 equivalents
  • the cuprous halide and the base are each 0 to 10 equivalents to the compound (C). Used in equivalents.
  • the reaction is usually carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C and is completed in 1 to 120 hours.
  • R 5a and R 6a are a substituent containing honoleminole or lower alkoxycarbonyl, and at least one of R 5b and R 6b contains hydroxymethyl Is a substituent
  • the sodium borohydride, lithium borohydride, lithium hydride can be obtained by mixing the compound (C) in a solvent such as water, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, ether, or dichloromethane alone or in a mixed solvent.
  • the compound (lib) can be obtained by treating with a reducing agent such as aluminum or diisobutylaluminum hydride.
  • the reducing agent is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on compound (C).
  • the reaction is usually performed at a temperature between -78 ° C and 100 ° C, and is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • step 2 8 R 6a is formyl, R 6 b is substituted or is a lower alkenyl of Hi ⁇ conversion
  • R 13 are as defined above, R" is a compound represented by a is) methyl or Echiru (VI II) or in R 13 CH two PPh 3 (wherein, R 13 has the same meaning as defined above), whereby compound (lib) can be obtained.
  • the base potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydride, n-butyllithium and the like are used.
  • Compound (C) Compound (VII), compound (VIII) or compound (IX) is used in 1 to 10 equivalents, and the base is used in 1 to 10 equivalents.
  • the reaction is usually performed at a temperature of 0 ° C to 100 ° C, and is completed in 1 to 72 hours.
  • the conversion of the functional group contained in R 5 or R 6 in the compound ( ⁇ ) and the starting compound may be performed by other known methods besides the above-mentioned steps [eg, Comprehensive • Organic Transformation] (Comprehensive Organic Transformations), R. C. Larock, (1989)].
  • the compound (C) to be used as a raw material of the step 2-2 can be produced by the following step 3 (in the following formula, the compound (C) as the raw material of the step 2-2) Is referred to as compound (E) for convenience).
  • Compound (E) can be obtained by treating compound (D) with a mixture of concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid.
  • Concentrated nitric acid and concentrated sulfuric acid are used in an amount of 5 to 100 equivalents to the compound (D).
  • the reaction is usually performed at a temperature between -10 ° C and 20 ° C and is completed in 1 to 24 hours.
  • the compound ( ⁇ ) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above methods.
  • Compound (I) can be synthesized according to the production method of compound (II) described above or according to a known method, or can be obtained by purchasing a commercial product.
  • the isolation and purification of the product in the above production method is used in ordinary organic synthesis. For example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, and the like can be appropriately combined.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Compounds (I) and (II) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers, tautomers or optical isomers, but the possible isomers and any ratios of the isomers are possible. Are also used in the present invention or included in the present invention.
  • the compound when it is desired to obtain a salt of the compound (I) or the compound ( ⁇ ), when the compound (I) or the compound ( ⁇ ) is obtained in the form of a salt, the compound may be purified as it is, or when it is obtained in the free form. May be obtained by dissolving or suspending compound (I) or compound (II) in an appropriate solvent and adding an acid or a base to form a salt.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents. These adducts are also used in the present invention or are included in the present invention.
  • compound (I) examples include, for example, compounds 1 and 2.
  • compound (II) examples include, for example, working examples other than compounds 1 and 2. Table 1
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms depending on its pharmacological action, administration purpose and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. It is desirable that these pharmaceutical compositions are in a unit dosage form suitable for oral or parenteral administration such as injection.
  • excipients such as lactose and mannite; disintegrants such as starch; lubricants such as magnesium stearate; binders such as polyvinyl alcohol and hydroxypropyl cellulose; sucrose fatty acids Surfactants such as esters and sorbite fatty acid esters may be used in accordance with ordinary methods. Tablets containing 200 mg of active ingredient per tablet are preferred. is there.
  • water, saline, olive oil, vegetable oils such as peanut oil, etc., solvents such as sodium oleate and propylene glycol, sodium benzoate and sodium salicylate , Urethane, etc., solubilizing agents such as sodium chloride, glucose, etc., preservatives such as phenol, cresol, P-hydroxybenzoate, chlorobutanol, etc., ascorbic acid, sodium metabisulfite And the like may be used in a conventional manner.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally as an injection, etc., and the effective dose and frequency of administration are determined based on the administration form, patient age, body weight, although it depends on the symptoms, it is usually preferable to administer 0.1 to 50 mg / kg per day.
  • the crude extract of C0S-7 cells expressing mouse JNK3 was used as the enzyme solution.
  • the Glutathione-S-transferase (GST) -JSAPl (JNK / SAPK associated protein 1) fusion protein was expressed in E. coli, and the crude extract was affinity-purified using a Glutathione Sepharose 4B column.
  • Enzyme solution 3 / L, 50 / L reaction solution containing test compound [In this reaction solution, DMS0 solution (weight ratio) containing physiological saline Z test compound is adjusted to 991], 50 / L of substrate solution (final concentration: 3 i mol / L ATP), and 0.75 ⁇ Ci / mL [ ⁇ - 33 P] - ATP, 66 ⁇ g I mL of GST-JSAPl fusion protein reaction solution (1.5 ⁇ mol IL) 30 Incubated for 15 minutes at ° C. The reaction was stopped by adding ethanol, and the GST-JSAP1 fusion protein was precipitated.
  • the precipitated protein was passed through a filter mate filter (Packard Instruments) and adsorbed on the Unifinol letter plate GF / B. TopCount-HTS (Packard Instruments) to use have to GST-JSAPl fusion protein [ ⁇ - 33 P] quantitated the write only take the radioactivity from -ATP, was calculated enzyme inhibitory activity.
  • the enzyme inhibitory activity was calculated as the 50% enzyme activity inhibitory concentration (IC 50 ) by the Probita) method using statistical analysis software SAS (Release 6.12, SAS Institute, Inc).
  • test compound Differentiated like cells.
  • DMS0 solution A dilution series of the test compound in DMS0 solution was prepared and diluted with 1% Pseudoma serum and a medium containing penicillin / streptomycin without NGF (DMS0 final concentration 0.1%). Remove medium and wash twice with 0.5 mL of test compound, 1% poma serum, and medium containing penicillin / streptomycin and no NGF, and re-add 0.5 mL to each well. After the addition of the above medium, the cells were cultured in a carbon dioxide incubator at 37 ° C for 24 hours.
  • the absorbance at ntii was measured.
  • the absorbance at 590 ntn was subtracted from the absorbance at 630 nm for each well (difference in absorbance).
  • the value for cells without NGF removal was 100%, and the value for cells without NGF was 100%.
  • the cell death inhibitory effect (%) of the test compound was calculated.
  • N, N-Dimethylformamide (1.0 mL, 13 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was poured on ice and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Dissolved compound G (31 mg, 0.13 mmol) was dissolved in N-methylpyrrolidone (0.4 mlj) and trietinoreamin (0.072 mL, 0.52 mmol) ⁇ ⁇ and salted lime benzoinole (0.045 mL, 0.39 mmol)
  • the reaction solution was added with ice water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 4 compound 5 (14 mg, 0.13 mmol), triethylamine (0.072 mL, 0.52 tntnol) and salt 5 mg, 33%).
  • Example 6 Compound G (30 mg, 0.13 mmol) N 3- ( Fuenirusuruho sulfonyl) propionic acid (41 mg, 0.19 mmol), 1 - human Dorokishibenzoto Riazo Honoré monohydrate (29 trig, 0.19 mmo Compound 7 (25 mg, 46%) was obtained from 1) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl pill) carbodiimide hydrochloride (36 rag, 0.19 mmol).
  • Example 8 (E) -5- [5-oxo-5- (2-Chenyl) pentaneamide] -3- [2- (3-pyridyl) vinyl] -1 ⁇ -indazole (Compound 8)
  • compound G (30 mg, 0.13 mmol
  • 5-oxo-5- (2-cheninole) valeric acid 38 mg, 0.19 mmol
  • 1-hydroxybenzotriazolone monohydrate Hydrate compound 29 mg, 0.19 mmol
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) hydrorubodiimide hydrochloride 36 mg, 0.19 mmol
  • Example 6 compound G (30 mg, 0.13 mmol), 2-pyrazinecarboxylic acid (24 mg, 0.19 mmol), 1-hydroxybenzotriazolone monohydrate (29 mg, 0.19 mmol) )) And 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride (36 mg, 0.19 mmol) to give compound 9 (6.4 trig, 15%).
  • Example 6 compound G (30 mg, 0.13 mmol), 5-methoxyindole-3-acetic acid (39 mg, 0.19 mmol), 1-hydroxybenzotriazole-hydrate (29 mg, 0.19 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (36 mg, 0.19 mmol), compound 10 (21 mg, 39%) Got.
  • Example 6 compound G (30 mg, 0.13 mmol), isonicotinic acid (24 mg, 0.19 mmol), 1-hydroxybenzotriazo monomonohydrate (29 mg, 0.19 mmol) and 1 Compound 11 (8.7 rag, 20%) was obtained from -ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (36 mg, 0.19 mmol).
  • Example 6 compound G (30 mg, 0.13 mmol), nicotinic acid (23 mg, 0.19 mmol), 1-hydroxybenzotriazolone (29 mg, 0.19 mmol) and 1-ethyl-3- ( Compound 13 (8.6 mg, 20%) was obtained from 3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (36 mg, 0.19 mmol).
  • Step 2 of Example 12 the compound 14 (10 mg, 0.031 mmol) was treated with a 1 mol IL aqueous sodium hydroxide solution (0.22 mL, 0.22 mmol). Compound 15 (8.6 mg, 85%) was obtained.
  • Example 16 (E) -5- [2- (4-Methoxycarbonylphenyl) vinyl ]-(E) -3- [2- (3-Pyridyl) vinyl] -1H-indazole (Compound 16)
  • Compound F 46 nig, 0.20 mraol
  • bromide 4 -Methoxykanolevoninolefeniggretinol
  • Compound 16 (16 mg, 21%) was obtained from trifenolinolephosphonium (128 mg, 0.260 mtnol) and potassium carbonate (38 mg, 0.27 mmol). Obtained.
  • the aqueous layer is made alkaline with 10 rnol IL sodium hydroxide aqueous solution, and the target substance is extracted from the organic layer with a dilute sodium hydroxide aqueous solution. Extracted.
  • the aqueous layers were combined, washed with ethyl acetate, acidified with 6 mol I L hydrochloric acid, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain Compound 19 (655 mg, 71%).
  • Triphenylenolephosphine oxide (207 mg, 0.745 mmol) was added to dichloromethane (1.5 mL), and trifleoleolomethanesulfonic anhydride (0.061 mL, 0.37 mmol) was added at 0 ° C. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To this reaction solution was added a suspension of the compound (19 mg, 39 mg, 0.15 mmol) and 1,2-phenylenediamine (16 mg, 0.15 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL). And stirred for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 14 Compound 14 (201.3 mg, 0.66 mmol) obtained in Example 14 was dissolved in dichloromethane (40 mL), and diisobutylaluminum hydride (1.0 mol IL toluene solution) 2.6 mL (2.63 mmol), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, then gradually heated to room temperature, and further stirred for 1 hour. The reaction was stopped by adding water, an aqueous solution of sodium (+)-sodium potassium tartrate and chloroform were added, and the precipitated yellow solid was obtained by suction filtration and washed with water.
  • Example 14 bromide (5-iod-1H-indazol-3-ylmethyl) triphenylphosphonium (5.753 g, 9.60 mmol), N- (2-honoleminorefenyl) ) Based on benzamide (2.161 g, 9.59 mmol) and carbonic acid rim (3.977 g, 28.77 mmol), (E) —3— [2- (2benzinoleaminophenyl) vinylinole] —5-node— 1H-Indazonole (3.373 g, 76%) was obtained.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a JNK inhibitor useful for the treatment of cerebral neurodegenerative diseases or a novel indazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof that exhibits JNK inhibitory activity and is useful for the treatment of cerebral neurodegenerative diseases, etc. Is provided.

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Description

明細書
JNK阻害剤
技術分野
本発明は、 脳神経変性疾患の治療等に有用な JM阻害剤に関する。 また 本発明は、 JM阻害作用を示し、 脳神経変性疾患の治療等に有用なイ ンダ ゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩に関する。
背景技術
JNK (c-Jun N末キナーゼ ： C- Jun N-terminal Kinase) は、 高張刺激や 紫外線、 タンパク質合成阻害剤等の物理的、 化学的ス ト レスや TNF- α (腫 揚壊死因子 - α ： Tumour Necrosis Factor- ) 、 IL-l (インターロイキ ン- 1 ： Interleukin-1) 等のサイ トカインによつて活性化され、 AP- 1 (ァ タティベータ一プロテイン- 1 ： Activator Protein-1) 転写因子である Junをリ ン酸化してその転写活性を上昇させる酵素であり 、 ス ト レス応答 やアポ トーシスに関与している。 特にアポ トーシスでは、 血清除去によ る PC12細胞のアポ トーシスゃセラミ ドを介したアポトーシスで JNKが必須 の役割を果たしていること、 また種々の細胞株ゃラ ッ ト新生児線条体祌 経細胞初代培養のアポトーシスの際に JNKが活性化されていることが知ら れている [日本臨床 56卷、 1779頁 （ 1998年） ； ジャーナル ' ォブ . バイ ォロジカノレ ' ケミス ト リー (Journal of Biological Chemistry) 、 273 卷、 3756頁 （ 1998年） ] 0
現在、 JNKには JNK1、 JNK2、 JNK3の 3種のサブタイプが存在することが 知られており、 JNK3のノ ックァゥ トマウスにおいて、 興奮性神経毒によ る海馬の細胞死が顕著に低減されること も報告されている [ネイチヤー (Nature) 、 389卷、 865頁 （1997年） ] 。 従って、 JNK阻害剤は脳神経変 性疾患治療剤と して有用であると考えられる。
従来、 JNK阻害剤と しては、 ォキシィン ドール誘導体等が知られている (W000/35906, WOOO/35909, W000/35921等） 。
インダゾール誘導体と しては、 種々の化合物が知られている （特開平 2 - 32059号、 W001/53268, WO02/10137等） 。 その中で W002八 0137記載のィ匕 合物は JNK阻害活性を有することが示されている。 特開平 2-32059号においては、 式 （I I I )
Figure imgf000004_0001
{式中、 R2Aは水素原子、 ニ トロ、 NR3DR4D [式中、 R3Dおよび R4 Dは、 同一ま たは異なって水素原子、 置換も しく は非置換の低級アルキル、 低級アル カノィル （該低級アルカノィルの炭素数は 1〜6である） 等を表す] 等を 表し、 R7は水素原子等を表し、
Arはピリ ジル、 置換もしく は非置換の 2-ォキソクロメニル （2-ォキソク ロメ二ル基はそのベンゼン環上でェテュル基 （-CH=CH_) と結合し、 2-ォ キソクロメニル基上の置換基は炭素数 1〜6の低級アルキルまたは炭素数 1 〜 6の低級アルコキシである） 、 フエニルまたは置換フエ -ル [該置換フエ -ル上の置換基 Qla、 Q2aおよび aは同一または異なって、 水素原子、 ハロ ゲン、 炭素数 1〜 6の低級ァノレキル、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1〜6の低級ァ ノレコキシ、 ニ ト ロ、 ニ ト ロ ソ、 カノレボキシ、 炭素数 1〜 6の低級ァノレコキ シカルボエル、 NR3ER4E (式中、 R3Eおよび R4Eは前記 R3Dおよび R4Dと同義であ る） または 0 (CH2) ndNR3D 1R4D 1 (式中、 ndは 1〜6の整数であり、 R3D 1および R4D 1 は前記 R3Dおよび R4Dと同義である） を表すか、 Qla〜 aの任意の 2つが一緒 になって- 0 (CR3FR4F) 0_ (式中、 末端の 2つの酸素原子はフエニル基上の オルト位でフエニル基に結合し、 R3Fおよび R4Fは同一または異なって、 水 素または炭素数 1〜6の低級アルキルを表すか、 R3Fと R4Fが一緒になつて炭 素数 4〜5のアルキレン基を形成する） を表す。 但し、 該置換フ -ニルの 置換基 Qla、 Q2aおよび Q3aは同時に水素ではない] を表す） で表される化合 物が開示されている。
W00 1 /53268においては、 細胞分化抑制作用を有する式 （I V)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1Bは CH=CH-R1C (式中、 RKは置換も しく は非置換のアルキル、 置 換も しくは非置換のァリール、 置換も しく は非置換の複素環基等を表す） を表し、 R2Bは CH=CH- R1C1 (式中、 R1C1は置換もしく は非置換のァリール、 置換も しく は非置換のへテロアリ ール等を表す） を表す] で表される化 合物が開示されている。
W002/10137においては、 JNK阻害活性を有する式 （V)
Figure imgf000005_0002
[式中、 R1B1は CH = CH- R1D (式中、 R1Dは置換されていてもよいァリール、 置 換されていてもよいへテロアリール等を表す） を表し、 R2B1は水素原子、 アミノ等を表す] で表される化合物が開示されている。
発明の開示
本発明の目的は、 脳神経変性疾患の治療等に有用な JNK阻害剤を提供す ること、 および J還阻害作用を示し、 脳神経変性疾患の治療等に有用な新 規ィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供すること にある。
本発明は、 以下の （ 1 ) 〜 （ 2 2 ) に関する。
( 1 ) 式 （I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1は置換もしく は非置換のァリール、 または置換もしく は非置 換の複素環基を表し、
R2は、
a ) 水素原子、
b ) NR3R4 (式中、 R3および R4は同一または異なって、 水素原子、 置換も しく は非置換の低級アルカノィル、 置換も しく は非置換のァロイル、 へ テロアロイルまたは低級アルコキシカルボニルを表す） 、
c ) 力ノレボキシ、
d ) C0NR3AR4A (式中、 R3Aおよび R4Aは同一または異なって、 水素原子、 置 換も しく は非置換の低級アル力ノィル、置換も しくは非置換のァリール、 置換も.しくは非置換のァ口ィル、 へテロアロイルまたは低級アルコキシ カノレボニノレを表す） 、
e ) 置換もしく は非置換の低級アルケニル、 または
f ) 置換も しくは非置換の低級アルキニル
を表す]
で表されるイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効 成分と して含有する JNK ( c-Ju n N末キナーゼ ： c-Jun N-t ermi nal Ki na se) 阻害剤。
( 2 ) 式 ( I I )
Figure imgf000007_0001
[式中、 R5は置換もしく は非置換のピリジルまたはァ口ィルァミ ノで置 換されたフエニルを表し、
R6は、
a ) NR3BR4B (式中、 R3Bおよび R4Bは同一または異なって、 水素原子、 置換 もしく は非置換の低級アルカノィル、 置換もしく は非置換のァロイル、 またはへテロアロイルを表す） 、
b ) カノレボキシ、
c ) C0NR3CR4C (式中、 R3Cおよび R4Gは同一または異なって、 水素原子また は置換も しく は非置換のァリールを表す） 、
d ) 置換もしく は非置換の低級アルケニル、 または
e ) 置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表す]
で表されるィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩。
( 3 ) 第 （ 1 ) 項記載のインダゾール誘導体またはその薬理的に許容さ れる塩の少なく と も一つを含有する脳神経変性疾患治療剤。
( 4 ) 脳神経変性疾患が脳梗塞、 パーキンソン病、 アルヅハイマー病、 進行性核上性麻痺、 A IDS脳症、 伝播性海綿状脳症、 多発性硬化症、 筋発 育不'全性側索硬化症、 多系統委縮病、 注意欠陥多動性障害、 ハンチン 卜 ン病、 糖尿病性神経症および外傷性神経変性疾患から選ばれる疾患であ ,る第 （ 3 ) 項記載の脳神経変性疾患治療剤。
( 5 ) 第 （ 1 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容さ れる塩の少なく と も一つを含有する急性期脳梗塞治療剤。
( 6 ) 第 （ 2 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容さ れる塩の少なく と も一つを含有する脳神経変性疾患治療剤。
( 7 ) 脳神経変性疾患が脳梗塞、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 進行性核上性麻痺、 AIDS脳症、 伝播性海綿状脳症、 多発性硬化症、 筋発 育不全性側索硬化症、 多系統委縮病、 注意欠陥多動性障害、 ハンチン ト ン病、 糖尿病性神経症および外傷性神経変性疾患から選ばれる疾患であ る第 （ 6 ) 項記載の脳神経変性疾患治療剤。
( 8 ) 第 （ 2 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容さ れる塩の少なく と も一つを含有する急性期脳梗塞治療剤。
( 9 ) 第 （ 2 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容さ れる塩の少なく と も一つを含有する医薬。
( 1 0 ) 第 （ 2 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容 される塩を有効成分と して含有する JNK阻害剤。
( 1 1 ) 第 （ 1 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする JNKの活性化に由来する疾 患の治療および または予防方法。
( 1 2 ) 第 （ 1 ) 項記載のインダゾール誘導体またはその薬理的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする脳神経変性疾患の治療お よび/または予防方法。
( 1 3 ) 第 （ 1 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする急性期脳梗塞の治療およ び/または予防方法。
( 1 4 ) 第 （ 2 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする JNKの活性化に由来する疾 患の治療および Zまたは予防方法。
( 1 5 ) 第 （ 2 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする脳神経変性疾患の治療お よび/または予防方法。
( 1 6 ) 第 （ 2 ) 項記載のインダゾール誘導体またはその薬理的に許容 される塩の有効量を投与することを特徴とする急性期脳梗塞の治療およ び/または予防方法。
( 1 7 ) JNK阻害剤の製造のための第 （ 1 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体 またはその薬理的に許容される塩の使用。
( 1 8 ) 脳神経変性疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための第
( 1 ) 項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩の 使用。
( 1 9 )急性期脳梗塞の治療およびノまたは予防剤の製造のための第（ 1 ) 項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
( 2 0 ) JNK阻害剤の製造のための第 （ 2 ) 項記載のィンダゾール誘導体 またはその薬理的に許容される塩の使用。
( 2 1 ) 脳神経変性疾患の治療および Zまたは予防剤の製造のための第
( 2 ) 項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩の 使用。.
( 2 2)急性期脳梗塞の治療およびノまたは予防剤の製造のための第（ 2 ) 項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩の使用。 以下、 式 （I) で表される化合物を化合物 （I) という。 他の式番号の 化合物についても同様である。
本明細書中の化合物の各基の定義において、 低級アルコキシカルボ二 ルのアルキル部分は、例えば炭素数 1 ~ 8の直鎖または分岐状のアルキル、 よ り具体的にはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 ィ ソブチノレ、 sec ブチノレ、 tert-ブチノレ、 ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシ ル、 ヘプチル、 ォクチル等を表す。
低級アルケニルは、 例えば炭素数 2〜8の直鎖または分岐状のアルケニ ル、 よ り具体的にはビ -ル、 ァ リル、 ブテュル、 イ ソブテニル、 ペンテ ニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 オタテニル等を表す。
低級アルキニルは、 例えば炭素数 2〜8のアルキニル、 よ り具体的には ェチニノレ、 プロピニノレ、 ブチュル、 ペンチ-ル、 へキシニノレ、 へプチ二 ル、 ォクチュル等を表す。
低級アルカノィルは、 例えば炭素数 1〜8の直鎖または分岐状のアル力 ノィル、 よ り具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリノレ、 イ ソブチリノレ、 ノくレ リ ノレ、 イ ソノく レ リ ノレ、 ピノくロイノレ、 へキサノィノレ、 ヘプタノィル、 オタタノィル等を表す。
ァリール、 ァロイルおよびァロイルァミ ノのァリール部分は、 例えば フエュノレ、 ナフチル等を表す。
複素環基は、 例えばピロ リ ジニル、 ピベリジニル、 1， 2-ジヒ ドロ ピリ ジル、 N-置換も しく は非置換のピペラジニル （窒素原子上の置換基は低 級アルキルまたは低級アルカノィル等であり、 低級アルキルぉよび低級 アルカ ノ ィルはそれぞれ前記と同義である） 、 モルホ リ エル、 チオモル ホリニル、 ビラゾリニル、 ォキサゾリ ニル、 ジォキソラエル、 テ トラヒ ドロビラニル、 N-置換もしく は非置換のホモピペラジニル （窒素原子上 の置換基は低級アルキルまたは低級アル力ノィル等であり、 低級アルキ ルぉよび低級アル力ノィノレはそれぞれ前記と同義である） 等の脂肪族複 素環基または例えばフ リ ル、 チェニル、 ピロ リル、 ピリ ジル、 イ ミダゾ リ ル、 ピラゾリ ル、 ト リァゾリ ル、 チアゾリ ル、 ォキサゾリ ル、 ォキサ ジァゾリ ル、 ピリ ミジェル、 イ ン ドリノレ、 クマリニル、 ベンゾイ ミダゾ リ ル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ベンズィ ミダゾリノレ、 ベンズォキサゾリ ノレ、 ベンゾチアゾリル、 キノ リノレ、 イ ソキノ リ ル、 キナゾリニル、 ピラジュ ル等の芳香族複素環基を表す。
ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分は、 例えばフ リ ル、 チェ ニル、 ピロ リル、 ピリ ジル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 卜 リアゾリル、 チアゾリ ル、 ォキサゾリ ル、 ォキサジァゾリ ル、 ピリ ミジニル、 イ ン ド リノレ、 クマリ ニノレ、 ベンゾイ ミダゾリノレ、 ベンゾォキサゾリ ル、 ベンゾ チアゾリル、 キノ リル、 イソキノ リノレ、 キナゾリニル、 ピラジュル等の 芳香族複素環基を表す。
置換低級アルケニル、 置換低級アルキニルおよび置換低級アル力ノィ ルにおける置換基と しては、 同一または異なって、 置換数 1〜3の、 例え ば a ) ヒ ドロキシ、
b ) 低級アルコキシ
c ) ォキソ、
d ) カノレボキシ、
e ) 低級ァノレコキシカノレボニノレ、
f ) NR8R9 [式中、 R8および R9は同一または異なって、 水素原子、 または 低級アルキルを表すか、 または R8と R9が隣接する窒素原子と一緒になつて 複素環基 （該複素環基は酸素原子、 硫黄原子または他の窒素原子を含ん でもよい） を形成する] 、
g ) C0NR8AR9A (式中、 R8Aおよび R9Aはそれぞれ前記^および R9と同義である）、 h ) 置換ァリール （該置換ァリールにおける置換基は、 カルボキシまた は低級アルコキシカルボニル等である） 、
i )置換も しく は非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、 低級アルコキシ等である） 、
j ) ヘテロァロイノレ、
k ) ァ リ ーノレスノレホニノレ等
があげられる。
置換低級アルケニル、 置換低級アルキニルおよび置換低級アル力ノィ ルにおける置換基の定義において、 低級アルコキシカルボニルは前記と 同義であり、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分は、 前記の低級アルコキシカルボエルのアルキル部分と同義である。 ァ リー ル、 ヘテロァロイルおよび複素環基はそれぞれ前記と同義である。 隣接 する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基 （該複素環基は酸素原 子、 硫黄原子または他の窒素原子を含んでもよい） は、 例えばピロ リジ ニル、 モノレホ リ ノ、 チオモルホ リ ノ、 ビラ ゾリ ジニノレ、 ピペリ ジノ 、 ピ ペラジニル、 N-置換ピペラジニル （窒素原子上の置換基は低級アルキル または低級アルカノィル等である） 、 ホモピペラジニル、 N-置換ホモピ ペラジニル （窒素原子上の置換基は低級アルキルまたは低級アル力ノィ ル等である） 、 ピロ リル、 インドリル、 イ ソインドリル等を表す。 ァリ 一ルスルホエルのァリール部分は前記ァリールと同義である。 置換ァリール、 置換ァロイル、 置換ピリ ジルおよび置換複素環基にお ける置換基と しては、 同一または異なって、 置換数 1〜3の、 例えば a ) 置換もしく は非置換の低級アルコキシ、
b ) カルボキシ、
c ) 低級アルコキシカルボ二ノレ
d ) NR10Rn (式中、 R1 Qおよび R1 1は同一または異なって、 水素原子、 置換 も しくは非置換の低級アルキル、 ァラルキル、 低級アルカノィル、 ァロ ィルまたは低級アルコキシカルボニルを表す） 、
e ) C0NR10AR11A (式中、 R1 ()Aおよび R11Aはそれぞれ前記 Rl flおよび R11と同義で ある） 、
f ) 置換も しく は非置換の低級アルキル、
g ) ォキソ、
h ) ホノレミル等
があげられる。
置換ァリール、 置換ァロイル、 置換ピリ ジルおよび置換複素環基にお ける置換基の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アル コキシカルボニル、 低級アル力ノィルぉよびァ口ィルはそれぞれ前記と 同義である。 ァラルキルのァリール部分は前記ァリールと同義であり、 ァラルキルのアルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を 1つ除去 したものを表す。 置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシにおける 置換基は前記置換低級アルケニルにおける置換基と同義である。
化合物（I )の薬理的に許容される塩は、薬理的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミ ノ酸付加塩等を包含 する。 酸付加塩と しては塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 酢酸 塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 ァス パラギン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩等の有機酸塩があげられ、 金属塩と して はナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩等のアルカ リ金属塩、 マグネシウム塩、 力 ルシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげ られ、 アンモニゥム塩と してはアンモニゥム、 テ トラメチルアンモニゥ ム等の塩があげられ、 有機アミ ン付加塩と してはモルホリ ン、 ピペリジ ン等の付加塩があげられ、 アミノ酸付加塩と してはリジン、 グリ シン、 フエ二ルァラニン等の付加塩があげられる。
次に化合物 （Π) の製造法について説明する。
なお、 以下に記載の反応工程、 構造式、 表等における Me、 Ac、 Ph、 Bz はそれぞれメチル、 ァセチル、 フエニル、 ベンゾィルを意味する。 また、 以下に記載の反応工程【こおける各基の定義は、 特に断らない限り、 前記 それぞれの基の定義と同義である。
また、 以下に示す製造法において、 定義した基が実施方法の条件下で 変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常 用される保護基の導入および脱離方法 [例えば、 プロテクティブ ' グルー プス · イ ン · オーガニック · シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョ ン · ワイ リー ' アン ド ' サンズ · インコーポレイテツ ド （John Wiley & Sons Inc. ) (1981年） ] 等を用いることによ り、 目的化合物を得ることができる。 また、 必要に 応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えること もできる。
化合物 （Π) は、 以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法 1
化合物 （Π) は、 公知の方法 [例えば、 ザ · ジャーナル · ォブ · ォー ガニック ' ケミス ト リー （J. Org. Chem. ) 、 52巻、 19頁 （1987年） ； 力 ナディァン · ジャーナル■ ォブ ' ケミ ス ト リ ー （Can. J. Chem. ) 、 51卷、 792頁 （ 1973年） ] に準じて得られる化合物 （A) から、 下記の工程によつ て製造することができる。
Figure imgf000013_0001
(式中、 Xは塩素、 臭素またはヨ ウ素を表し、 R5および R6はそれぞれ前記 と同義である）
工程 1
ィ匕合物 （A) を、 メ タノール、 ェタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 N， N - ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 塩基存在 下、 化合物 （B) と反応させることによ り、 化合物 （Π ) を得ることがで きる。
塩基と しては、 炭酸カリ ウム、 カ リ ゥム t ert -ブ トキシド、 水素化ナ ト リ ウム等が用いられる。 化合物 （A) に対して、 化合物 （B) および塩基 はそれぞれ 1〜 10当量用いられる。 反応は通常 0°C〜100°Cの間の温度で行 われ、 1〜72時間で終了する。
製造法 2
化合物（I I )のうち、 R5または R6部分に特定の官能基を有する化合物（l ib) は、 製造法 1 または公知の方法 （例えば、 特開平 2-32059号） に準じて得 られる R5または R6部分に他の官能基を有する化合物 （C) から、 下記のェ 程によっても製造することができる。
なお、 下記の工程 2 _ 1〜 2 _ 8において化合物 （l ib) 等と示す全て の化合物が化合物 （I I ) の範囲に含まれるわけではないが、 便宜上、 化 合物 （l ib) と表す。 また、 下記の工程 2— 1〜 2— 8において化合物 （C) と表記された化合物であっても、 化合物 （Π ) に含まれる化合物もある。
Figure imgf000014_0001
(式中、 R5a、 R6a、 R5bおよび R6bはそれぞれ下記の各工程 2 — ；！〜 2— 8で 定義する基を表す。 ただし、 下記の各工程 2 _ 1〜 2 _ 8で特に定義の ない場合は、 R5aおよび R5bは R5と同義であり、 R6aおよび R6bは R6と同義であ る）
工程 2— 1
(工程 2 — 1 においては、 R5aおよび R6aのうち少なく とも 1つは低級アル コキシ力ルポ-ルを含む置換基を表し、 R5bおよび R6bのう ち少なく とも 1 つはカルボキシを含む置換基を表す）
ィ匕合物 （C) を水中、 または水とメ タノール、 ェタノール、 テ トラヒ ド 口フラン等との混合溶媒中、 水酸化ナ ト リ ゥム等の塩基または塩酸等の 酸存在下、 加水分解に付すことによ り、 化合物 （l ib) を得ることができ る。
化合物 （C) に対して、 酸または塩基は 0. 1〜10当量用いられる。 反応 は通常 20°C〜 100°Cの間の温度で行われ、 1〜 24時間で終了する。
工程 2— 2
(工程 2 — 2においては、 R6aはニ トロを表し、 R6bはァミ ノを表す） 化合物 （C) を水、 エタノール等の単独も しく は混合溶媒中または無溶 媒で、 濃塩酸、 酢酸等の酸存在下、 スズ、 鉄等の還元剤で処理するか、 または水、 メタノール、 ェタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 N, N-ジメチ ルホルムアミ ド等の溶媒中も しく はそれらの混合溶媒中、 パラジウム炭 素、 二酸化白金、 ラネーニッケル等の触媒存在下、 水素雰囲気下も しく はヒ ドラジン水和物、 ギ酸アンモニゥム等の水素供与体存在下、 還元反 応に付すことによ り、 化合物 （l ib) を得ることができる。
化合物 （C) に対して、 スズ、 鉄等の還元剤は 1〜20当量、 触媒は 0. 5〜 100重量％、 水素供与体は 1〜100当量用いられる。 反応は通常 0°C〜100°C の間の温度で行われ、 1〜 72時間で終了する。
工程 2— 3
[工程 2 — 3においては、 R5aおよび R6aのうち少なく とも 1つはカルボキ シを含む置換基を表し、 R5bおよび R6bのうち少なく と も 1つは C0NR3DR4 D (式 中、 R3Dおよび R4Dはそれぞれ前記 R3eおよび R4eと同義である） を含む置換基 を表す]
化合物 （C) をジク ロロメタン、テ トラヒ ドロフラン、 1， 4 -ジォキサン、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 N-メチルビペリ ドン等の溶媒中またはそれ らの混合溶媒中、 ジシク ロへキシルカルボジィ ミ ド、 1 -ェチル - 3- ( 3 -ジ メチルァミ ノプロ ピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩、 ポリマーバウンド- 1 -ェ チル- 3- ( 3-ジメチルァ ミ ノプロ ピル） カルボジイ ミ ド、 ト リ フエニルホ スフイ ンォキシ ド · ト リ フルォロ メ タンスルホン酸無水物等の縮合剤、 および 1 -ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾーノレ、 N-ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ド 等の活性化剤存在下、 HNR3DR4 D (式中、 R3Dおよび まそれぞれ前記と同義 である） で示される化合物 （Ι Π ) と反応させることによ り、 化合物 ( l ib ) を得ることができる。
化合物 （C) に対して、 縮合剤、 活性化剤および化合物 （I I I ) はそれ ぞれ 1〜 20当量用いられる。反応は通常- 20°C〜 80°Cの間の温度で行われ、 30分間〜 24時間で終了する。 なお化合物 （I I I ) の種類によっては、 あら かじめ活性化剤と混合することにより塩を調製してから反応に用いるこ ともできる。
工程 2— 4
[工程 2— 4においては、 R6aはァミ ノを表し、 R6bは NHC0R12 (式中、 R12 は置換も しく は非置換の低級アルキル、 置換も しく は非置換のァリール またはへテロアリールを表す） を含む置換基を表す]
R12の定義において、 低級アルキル、 ァリ ールおょぴヘテロァリールは それぞれ前記と同義である。 置換低級アルキルにおける置換基は、 前記 の置換低級アルケニルにおける置換基と同義であり、 置換ァリ ールにお ける置換基は前記と同義である。
化合物（C ) をジク ロ ロ メ タン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 1 , 4-ジォキサン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν-メチルビペリ ドン等の溶媒中またはそれ らの混合溶媒中、 ト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 Ρ -ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン、 ポリ ビニルピリ ジン、 4-モノレホ リ ノ メチルポリ スチレン、 4-ピぺ リ ジノポリ スチレン等の塩基存在下、 RL 2,C0C1 (式中、 R12は前記と同義で ある） で示される化合物 （IV) または（R12C0) 20 (式中、 R12は前記と同義 である） で示される化合物 （V) と反応させるカ またはジシク ロへキシ ルカルボジイ ミ ド、 1 -ェチル- 3- ( 3-ジメ チルァ ミ ノプロ ピル） カルポジ ィ ミ ド塩酸塩、 ポリマーバゥンド_ 1 _ェチル -3- ( 3 -ジメチルァミ ノプロ ピル）カルボジイ ミ ド等の縮合剤、および卜ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾー ル、 N-ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ド等の活性化剤存在下、 R12C02H (式中、 R12は前記と同義である） で示される化合物 （VI ) と反応させることによ り、 化合物 （l ib ) を得ることができる。
化合物 （C) に対して、 塩基、 化合物 （IV) または化合物 （V) 、 縮合 剤、 活性化剤および化合物 （VI ) はそれぞれ 1〜20当量用いられる。 反応 は通常- 20°C〜 80°Cの間の温度で行われ、 30分間〜 24時間で終了する。 工程 2— 5
(工程 2 — 5においては、 R6aはハロゲンを表し、 R6bはカルボキシを表す） 化合物 （C) をテ トラヒ ドロフラン等の溶媒中、 水素化ナ ト リ ウム、 n- プチルリチゥム等の強塩基で処理した後、 気体も しく は固体の二酸化炭 素等を反応させることによ り、 化合物 （l ib) を得ることができる。
化合物 （C) に対して、 強塩基は 1〜10当量、 二酸化炭素は 1〜200当量 用いられる。 反応は通常- 80°C〜30°Cの間の温度で行われ、 1〜24時間で 終了する。
工程 2 — 6
(工程 2 — 6においては、 R6aはハロゲンを表し、 R6bは置換もしく は非置 換の低級アルキニルを表す）
化合物 （C) をテ トラヒ ドロフラン、 1 , 4-ジォキサン、 Ν, Ν-ジメチルホ ルムアミ ド、 水、 ジェチルァミ ン等の単独または混合溶媒中、 酢酸パラ ジゥム、 ビス （ベンゾニ ト リル） ジク ロ ロパラジウム、 ビス （ァセ トニ ト リ ノレ） ジク ロ ロ ノヽ "ラジウム、 ジク ロ ロ （ビス ト リ フエ二ノレホスフィ ン） パラジウム、 テ トラキス （ ト リ フエ-ノレホスフィン） パラジウム等のパ ラジウム触媒、およびト リ フエニルホスフィ ン、 ト リ ブチルホスフィ ン、 ト リ （0-ト リノレ） ホスフィ ン、 ト リ （t ert-ブチル） ホスフィ ン等の配位 子存在下も しくは非存在下、 ハロゲン化第一銅 （該ハロゲン化第一銅に おけるハロゲンは前記と同義である）等の触媒存在下もしく は非存在下、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルア ミ ン等の塩基存 在下もしく は非存在下、 置換も しくは非置換のアルキン （該置換アルキ ンにおける置換基は前記置換アルキニルにおける置換基と同義である） と反応させることによ り、 化合物 （l i b) を得るこ とができる。
化合物 （C) に対して、 置換もしく は非置換のアルキンは 1〜10当量、 パラジゥム触媒および配位子はそれぞれ 0. 0 1〜 10当量、 ハロゲン化第一 銅および塩基はそれぞれ 0〜 10当量用いられる。 反応は通常 0°C〜150°Cの 間の温度で行われ、 1〜120時間で終了する。
工程 2— 7
(工程 2— 7においては、 R5aおよび R6aのう ち少なく とも 1つはホノレミノレ または低級アルコキシカルボニルを含む置換基であり、 R5bおよび R6bのう ち少なく とも 1っはヒ ドロキシメチルを含む置換基である）
ィ匕合物 （C) を水、 メタノール、 エタノール、 2-プロパノール、 テ トラ ヒ ドロフラン、 エーテル、 ジクロロメタン等の単独または混合溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化リチウムアル ミニゥム、 水素化ジィ ソブチルアルミニウム等の還元剤で処理すること によ り、 化合物 （l ib) を得ることができる。
化合物 （C) に対して、 還元剤は 1〜10当量用いられる。 反応は通常- 78 °C〜 100 °Cの間の温度で行われ、 5分間〜 24時間で終了する。
工程 2— 8
(工程 2— 8においては、 R6aはホルミルであり、 R6 bは置換も しく は非置 換の低級アルケニルである）
ィ匕合物 （C) をメタノール、 エタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 N， N-ジ メチルホルムアミ ド、 トルエン等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、 塩基存在下もしく は非存在下、 R13CH2P+Ph3 · X— (式中、 Xは前記と同義で あり、 R13は置換低級アルケニルにおける置換基または水素原子である） で示される化合物 （V I I ) 、 R13CH2P (0) (0R") 3 . (式中、 R13は前記と同義で あり、 R"はメチルまたはェチルである） で示される化合物 （VI I I) また は R13CH二 PPh3 (式中、 R13は前記と同義である） で示される化合物 （IX) と 反応させることによ り、 化合物 （l i b ) を得ることができる。
塩基と しては、 炭酸カリ ウム、 カ リ ゥム t ert-ブトキシド、 水素化ナ ト リ ウム、 n -プチルリチウム等が用いられる。 化合物 （C) に対して、 化合 物 （VII) 、 化合物 （VIII) または化合物 （IX) は 1〜10当量、 塩基は 1〜 10当量用いられる。 反応は通常 0°C〜100°Cの問の温度で行われ、 1~72時 間で終了する。
化合物 （Π) および原料化合物における R5または R6に含まれる官能基の 変換は、 上記工程以外にも公知の他の方法 [例えば、 コンプリへンシブ • オーガ-ック · 卜 ランスフォーメーショ ンス (Comprehensive Organic Transformations) , R . C . ラロ ック (Larock) 著、 （ 1989年） ] によ つても行うことができる。
工程 2 — 2の原料と して用いる化合物 （C) は、 以下の工程 3によ り製 造することができる （以下の式においては、 工程 2 — 2の原料となる化 合物 （C) を便宜上、 化合物 （E) と記載する） 。
Figure imgf000019_0001
工程 3
化合物 （D) を濃硝酸一濃硫酸混合物で処理することによ り、 化合物 (E) を得ることができる。
化合物 （D) に対して、 濃硝酸および濃硫酸は 5〜100当量用いられる。 反応は通常- 10°C〜20°Cの間の温度で行われ、 1〜 24時間で終了する。 上記の方法を適宜組み合わせて実施することによ り、 所望の位置に所 望の官能基を有する化合物 （Π) を得ることができる。
化合物 （I) は、 上記の化合物 （Π) の製造方法に準じてまたは公知の 方法に準じて合成するか、 市販品を購入することによ り入手することが できる。
上記製造法における生成物の単離、 精製は、 通常の有機合成で用いら れる方法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種ク ロマ トグラフィ一等を適宜組み合わせて行う ことができる。 また、 中間体に おいては、 特に精製することなく次の反応に供すること も可能である。 化合物 （I) および化合物 （II) には、 位置異性体、 幾何異性体、 互変 異性体または光学異性体のよ うな異性体が存在し得るが、 可能な異性体 および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明で使用されるか 本発明に包含される。
化合物 （I) または化合物 （Π) の塩を取得したい場合には、 化合物 （I) または化合物（Π)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、 また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物（I)または化合物（II) を溶解または懸濁し、 酸または塩基を加え塩を形成させればよい。
また、化合物（I) またはその薬理的に許容される塩、および化合物（II) またはその薬理的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒との付加物の 形で存在すること もあるが、 それら付加物も本発明で使用されるかまた は本発明に包含される。
化合物 （I) の具体例と しては、 例えば化合物 1および 2があげられ る。 化合物 （Π) の具体例と しては、 例えば化合物 1および 2以外の実 施例化合物があげられる。 第 1表
Figure imgf000020_0001
化合物番号 RA 塩
1 OCH2CH2NMe2 HCI
Figure imgf000021_0001
 )
Figure imgf000022_0001
第 3表 （ 2
Figure imgf000023_0001
第 4表
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
化合物 （I ) またはその薬理的に許容される塩は、 その薬理作用、 投与 目的等に応じ、 そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができ る。 本発明の製薬組成物は、 活性成分と して有効な量の化合物 （I ) また はその薬理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合し て製造できる。 この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、 広い範囲の形態をとることができる。 これらの製薬組成物は、 経口的ま たは注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望 ま しい。
錠剤の調製にあたっては、 例えば乳糖、 マンニッ ト等の賦形剤、 デン プン等の崩壊剤、 ステアリ ン酸マグネシウム等の滑沢剤、 ポリ ビニルァ ルコール、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース等の結合剤、 ショ糖脂肪酸ェ ステル、 ソルビッ ト脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法に従って用 いればよい。 錠剤 1個あたり l 200mgの活性成分を含有する錠剤が好適で ある。
注射剤の調製にあたっては、 水、 生理食塩水、 オリ一ブ油、 落花生油 等の植物油、 ォレイ ン酸ヱチル、 プロ ピレングリ コール等の溶剤、 安息 香酸ナ ト リ ゥム、 サリチル酸ナ ト リ ウム、 ウレタン等の可溶化剤、 食塩、 グルコース等の等張化剤、 フエノール、 ク レゾール、 P-ヒ ドロキシ安息 香酸エステル、 クロロブタノール等の保存剤、 ァスコルビン酸、 ピロ亜 硫酸ナ ト リ ゥム等の抗酸化剤等を常法によ り用いればよい。
化合物 （I) またはその薬理的に許容される塩は、 経口的または注射剤 等と して非経口的に投与可能であり、 その有効用量および投与回数は投 与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等によ り異なるが、 通常一日当たり、 0. l〜50mg/kg を投与するのが好ま しい。
次に化合物 （I) の活性について試験例で説明する。
試験例 1 JNK3阻害作用
マウス J N K 3を発現させた C 0 S - 7細胞粗抽出液を標記酵素液とした。また、 Glutathione - S- transferase (GST) -JSAPl ( JNK/ SAPK associated protein 1) 融合タンパク質を E. coliで発現させ、 その粗抽出液を Glutathione Sepharose 4B カラムを用いてァフィ二ティ精製した。 酵素液 3 / L、 試験 化合物を含む 50 / Lの反応液 [該反応液においては、 生理食塩水 Z試験 化合物を含む DMS0溶液 （重量比） =99 1に調整されている] 、 50/ Lの 基質溶液（終濃度 3 i mol / L ATP)、および 0.75 μ Ci / mL [ γ - 33P] - ATP、 66 μ g I mL (1.5 μ mol I L) の GST- JSAPl融合タンパク質反応液を 30°C で 15分間ィンキュペー ト した。 ェタノールを添加して反応を停止し、 GST-JSAP1融合タンパク質を沈殿させた。沈殿したタンパク質をフィルター メイ トノヽ一べスター (Packard Instruments) で滤過し、 ュニフイノレター プレー 卜 GF/Bに吸着させた。 TopCount-HTS (Packard Instruments) を用 いて GST- JSAPl融合タンパク質への [γ -33P] -ATPからの放射活性の取り込 みを定量し、 酵素阻害活性を算出した。 酵素阻害活性は 50%酵素活性阻害 濃度（IC50)と して、統計解析ソフ ト SAS (Release 6.12、SAS Institute, Inc) を用いて Probita)法によ り算出した。
結果を、 第 5表に示す。 第 5表
化合物番号 JNK3阻害活性 （IC50 / μ M)
1 <0.5
2 <0.5
6 <0.5
7 1.2
9 0.55
11 <0.5
12 <0.5
14 <0.5
15 <0.5
17 <0.5
18 <0.5
19 <0.5
21 <0.5
23 <0.5
24 <0.5
25 <0.5
26 <0.5 試験例 2 神経成長因子 （NGF) によ り分化した副腎細胞株 PC12の、 NGF 除去による細胞死抑制作用
10%ゥマ血清、 5%牛胎児血清、 およびペニシリ ン/ス ト レプ トマイシン を含む Roswell Park Memorial Institute' s Medium (RPMI) 1640培地 (GIBCO BRL, Life Technologies) で 6. 0 x 104個 / mL に調製した PC12 細月包を polyethyleneimineでコー ト した 2 4穴マノレチディ ッシュ (Nulge Nunc International, 番号 ： 143982) 4こ各ウエノレあたり 0. 5 mL ずつ分注 した。 細胞をディ ッシュに接着させた後、 培地を除き、 0. 5 mLの 1%ゥマ 血？青、ぺニシ y ン /ス 卜 レプ卜マイシン、および 50 ng I mしマクス nerve growth factor (NGF) を含む RPMI 1640培地を加え、 炭酸ガスイ ンキュベーター内 で 37°Cで 9〜12日培養し神経細胞様に分化せた。 試験化合物の DMS0溶液の 希釈系列を作製し、 1%ゥマ血清、 およびペニシリ ン/ス ト レプ トマイシン を含み NGFを含まない培地で希釈した（DMS0終濃度 0. 1%)。培地を除き、 0. 5 mLの試験化合物、 1%ゥマ血清、 およびペニシリ ン/ス ト レプ トマイ シ ンを含み NGFを含まない培地で 2度洗浄し、 改めて各ゥエルに 0. 5 mLの上 記培地を添加した後、 炭酸ガスィンキュベータ一内で 37°Cで 24時間培養 した。 培地を除き、 各ゥエルに 0. 2 mしの試験化合物を含まない 1%ゥマ血 清、 ペニシリ ン/ス ト レプ トマイ シン、 NGF、 および 1 mg / mL 3 - (4, 5 - dimethyl- 2- thiazolyl) - 2， 5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide ( TT) を含む培地を添加した後、 炭酸ガスイ ンキュベーター内で 37 °C で 4時間培養した。 各ゥエルに 0.6 niL. の DMS0をカ卩え、 0.2 mLを 96ゥエル マノレチタイタ一プレー ト （Nulge Nunc International, 番号 ： 167008) に 移し、 マイク ロプレー ト リーダー EL3401 (BI0-TEK) で 590 nm、 および 630 ntiiでの吸光度を測定した。 各ゥエルごとの 630 nmでの吸光度から 590 ntnでの吸光度を減じた値 （差吸光度） を算出し、 NGF除去をしていない細 胞での値を 100%、 NGFを除去した細胞での値を 0%と して既知濃度の試験化 合物で処理した細胞から得られた差吸光度を比較することによ り、 試験 化合物細胞死抑制作用 （％)を算出した。
結果を第 6表に示す。 第 6表
化合物 試験化合物 3/ mol 1 L に
おける
細胞死抑制活性 （％)
1 63
2 44
4 64
14 62 発明を実施するた >めの最良の形態
以下に、 実施例によ り本発明を詳細に説明する。
実施例に用いられるプロ トン核磁気共鳴スぺク トル H-NMR)において は、 化合物および測定条件によって交換性水素が明瞭には観測されない ことがある。 尚、 シグナルの多重度の表記と しては通常用いられるもの を用いるが、 brとは見かけ上巾広いシグナルであることを表す。
実施例 1 (E)- 3- [2- (4-ベンズアミ ドピリ ジン- 3-ィル） ビュル]
-(E) -5- (2-カルボキシビュル）- 1H-イ ンダゾール （化合物 2 3 )
工程 1
参考例 5に準じて、 ヨ ウ化（5-ブロモ - 1H-ィンダゾール- 3-ィルメチル） 卜 リ フエ二ノレホスホニゥム (502 mg, 0.908 mmol)、 4一 tert—ブ 卜キシカ ノレボニルアミ ノ ビリ ジン-;-カルボキサルデヒ ド （202 mg, 0.908 mmol) および炭酸カ リ ウム （377 mg, 2.72 mmol)よ り 、 （E)- 5_ブロモ
-3 - [2— (4— tert-ブ トキシカノレポニノレア ミ ノ ピリ ジン- 3 ィノレ） ビニノレ]— 1H— インダゾール（271 mg, 72%)を得た。
-画 (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 1.48 (s, 9H)， 7.47 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 7.48 - 7.61 (m, 3H)， 7.65 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H)， 8.41 (s, 1H), 8.87 (s， 1H)， 9.43 (brs, 1H), 13.40 (brs, 1H).
TOF- S (m/z)； 415 [M+l] +
工程 2
(E)-5-ブロモ -3- [2- (4- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ ピリ ジン- 3-ィ ル）ビニノレ]- 1H-ィ ンダゾール（271 mg, 0.651 mmol)をテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン（7.5 mL)に懸濁させ、 水素化ナ ト リ ゥム（94 mg, 2.3 mmol)を加えて室 温にて 30分間撹拌した後、 - 78°Cに冷却し、 n-ブチルリチウム （1.56 mol Iしへキサン溶液） 2.5 mL(3.9 mmo 1)を加えて同温度にて 1時間撹拌した。 反応液に N， N-ジメチルホルムアミ ド（1.0 mL， 13 mmol)を加えて同温度に てさ らに 1時間撹拌し、 反応液を氷上に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧 下溶媒を留去 した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （ク ロ 口ホルム/メタノールノアンモニア水 =20ノ 1ノ 1) にて精製することによ り、 (E)-3- [2- (4-tert-ブ トキシカルボ-ルァ ミ ノ ピリ ジン- 3-ィノレ） ビニ ル]- 1H-イ ンダゾール- 5_カルボキサルデヒ ド（132 mg, 56%)を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 1.49 (s, 9H)， 7.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.82 (s， 1H)， 8.91 (s, 1H), 9.44 (brs, 1H), 10.07 (s, 1H), 13.67 (brs, 1H).
工程 3
(E) -3- [2- (4- tert-ブ トキシカルボニルア ミ ノ ピリ ジン- 3-ィル） ビニ ル]- 1H-イ ンダゾール- 5-カルボキサルデヒ ド（332 mg, 0.912 tnmol)に ト リ フルォロ酢酸（3.77 mL, 49. Immol) を加えて 40°Cにて 2時間撹拌した。 残渣に氷水を加え、 10 mol I L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液にてアル力 リ性 と し、 生じた沈殿を瀘取することによ り、 （E)- 3 - [2 -（4-アミ ノ ビリ ジン -3 -ィル）ビエル]- 1H-インダゾ一ル- 5-カルボキサルデヒ ド（256 mg, 定量 的）を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 6.43 (brs, 2H)， 6.61 (d, J = 5.6. Hz， 1H), 7.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.67 (d， J 二 8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd， J = 1.2 Hz, 8.9 Hz, 1H)， 7.96 (d， J = 5.6 Hz, 1H)， 8.51 (s， 1H), 8.87 (s， 1H), 10.08 (s， 1H), 13.59 (brs, 1H) . 工程 4
後述の実施例 4に準じて、 （E)- 3-[2-(4-ァミ ノ ピリ ジン -3-ィル）ビニ ル]- 1H-インダゾール -5-カルボキサルデヒ ド（85 mg， 0.27 mmol) , ト リ ェチノレア ミ ン（0.374 mL， 2.68 tntno 1)および塩ィ匕べンゾィノレ（0. 154 mL, 1.34 mmol)よ り、 （E)- 3- [2- (4-ベンズアミ ドピリ ジン- 3-ィル）ビニル]- 1H-ィ ンダゾール -5-カルボキサルデヒ ド（90 mg, 92°/。）を得た。
'H-N R (270 MHz, DMS0_d6) δ 7.54 - 7.74 (m, 7H)， 7.86 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 8.04 - 8.07 (m, 2H) , 8.50 (d， J = 5.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.82 (s， 1H)， 10.52 (brs, 1H)， 13.63 (brs, 1H). 工程 5
後述の実施例 1 4に準じて、 （E) -3- [2- (4-ベンズアミ ドピリ ジン- 3 -ィ ル）ビュル]- 1H-インダゾール -5-カルボキサルデヒ ド（62 mg, 0. 17 mmol) およびト リ フェニルホスホラニリデン酢酸 tert -プチル（146 mg, 0.388 mmol)よ り、 （E)- 3-[2- (4-ベンズァミ ドピリ ジン- 3-ィル）ビニル] — (E)—5— (2— tert フ、、トキシカノレポニノレビ'二ノレ）一 1H—ィンタ、、ゾーノレ（80 mg, 定 量的）を得た。
-讀 (270 MHz, DMS0-d6) 8 ； 1.51' (s， 9H)， 6.59 (d， J = 15.8 Hz, 1H) , 7.53 - 7.56 (m, 8H) , 8.05 - 8.08 (m, 2H) , 8.48 - 8.50 (m, 3H) , 9.11 (s, 1H)， 10.48 (brs, 1H) , 13.36 (brs, 1H) .
工程 6
実施例 1の工程 3に準じて、 （E)- 3- [2- (4-ベンズァミ ドピリ ジン- 3 -ィ ル）ビ-ノレ]- (E) -5- (2- tert-ブ トキシカルボ二ルビニル） -1H-ィンダゾ一 ノレ（78 mg， 0. 17 mmol)を ト リ フノレオロ齚酸（0.60 mL， 7.8mmol)で処理す ることによ り、 化合物 2 3 (47 mg, 69%)を得た。
XH-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 6.60 (d， J = 16.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.83 (m, 8H)， 8.03 - 8. 10 (m, 3H) , 8.49 (s, 1H)， 8.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H)， 10.70 (brs, 1H), 13.46 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 411 [M+l] +
実施例 2 (E)- 3- [2-(4-ベンズアミ ドピリジン- 3-ィル）ビュル]- 5- (4 -力 ルボキシベンズアミ ド）- 1H -インダゾーノレ （化合物 2 4 )
工程 1
参考例 5に準じて、 ヨ ウ化（5-二 ト口 - 1H-ィンダゾール -3-ィルメチル） ト リ フエェノレホスホニゥム（525 mg， 1.01 mmol)、 4-ベンズアミ ドピリ ジ ン- 3-カルボキサルデヒ ド（214 mg, 0.946 mmol)および炭酸力 リ ウム（392 mg, 2.84 mmol)よ り、 （E)— 3— [2—（4一べンズアミ ドピリジン一 3—ィノレ）ヒ、、二 ノレ ]— 5_二 ト口一 1H—ィンタソ'一ノレ （196 mg, 54%)を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0- d6) δ ； 7.53 - 7.66 (m， 4H) , 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 8.05 (dt， J = 1.6 Hz, 6.9 Hz, 2H) , 8.21 (dd, J = 2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H)， 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H)， 9. 16 (s， 1H)， 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 384 [M - 1]—
工程 2
後述する参考例 4に準じて、 （E)- 3- [2-(4-ベンズアミ ドピリ ジン- 3-ィ ノレ） ヒ、、二ノレ ]—5_ニ ト ロ一 1H—インタ、、：/一ノレ （194 mg, 0.503 mmol)を 10%ノ、。ラ ジゥム炭素 （50%含水品， 194 mg) 存在下、 ヒ ドラジ /一水和物（0.49 mL， 10 mmol)で処理することによ り、 （E)- 5-ァミ ノ -3- [2- (4-ベンズァミ ドピ リ ジン- 3-ィル）ビニル]- 1H-インダゾール（137 mg, 77%)を得た。
'H-NMR (270 MHz, D S0-d6) δ ； 4.68 (brs, 2H) , 6.79 (dd, J = 2.0 Hz, 8.9 Hz, 1H)， 7.00 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.52 - 7.65 (m， 4H) , 8.03 (dt, J = 1.7 Hz, 6.6 Hz, 2H)， 8.43 (d， J = 5.6 Hz, 1H)， 9.01 (s， 1H) , 10.40 (brs, 1H) , 12.76 (brs, 1H) . 工程 3
後述の実施例 4 に準じて、 （E) -5 -ァミ ノ -3- [2- (4-ベンズアミ ドピリ ジ ン一3—ィノレ）ヒ、'二ノレ]—1H—イ ンタ、'ソ'一ノレ（133 mg' 0.374 mmol) N ト リェチノレ ァミ ン（0.42 mL, 3.0 mmol)および塩化テレフタル酸モノ メ チル（446 mg, 2.25 mmol)よ り、 （E)—3— [2- (4—ベンズア ミ ドピリジン— 3—ィノレ） ビニノレ] -5 -（4ーメ トキシカノレボニルベンズア ミ ド）— 1H-イ ンダゾーノレ（157 tng， 81%) を得た。
TOF-MS (m/z)； 518[M+1]+
工程 4
後述の実施例 1 2の工程 2に準じて、 （E)- 3- [2-(4-ベンズア ミ ドピリ ジン— 3—ィノレ） ビュノレ]— 5-(4—メ ト キシカノレポニノレベンズア ミ ド）— 1H-イ ン ダゾール（100 mg, 0. 193 mmol)を 1 mol I L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（30 mL, 30 mmol)で処理することによ り、 化合物 2 4 (63 mg, 65%)を得た。
-匪 R (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 7.38 - 7.67 (m, 8H) , 8.00 (dd, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz, 2H)， 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.46 (d， J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H) , 9. 10 (s, 1H)， 10.42 (brs, 1H), 10.44 (brs, 1H), 13.21 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 504[M+1]+
実施例 3 (E)- 5-ァセ トア ミ ド- 3- [2-(3-ピリ ジル）ビニル]- 1H-イ ンダゾ ール （化合物 3 )
化合物 G (58 mg, 0.25 mmo 1 )をピリ ジン（0.60 mL)に溶解し、 無水酢酸 (0.070 mL, 0.74 mmol)を加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液に氷水 を加え、 クロ 口ホルム一メ タノール混合溶媒にて抽出し、 飽和食塩水に て洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣を薄層ク口マ トグラフィー （ク ロロホノレム メタノ一ノレノアンモニァ 水 =9 1/1) で精製し、 さ らに酢酸ェチルにて 卜 リチユ レ一シヨ ンする ことによ り、 化合物 3 (26 mg， 38%)を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) 5 ； 2.07 (s， 3H) , 7.37 (d， J = 16.7 Hz, 1H)'， 7.41 (dd, J = 4.5 Hz, 7.9 Hz, 1H)， 7.49 (m, 2H)， 7.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 8. 14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H) , 8.46 (d， J = 4.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H)， 13.18 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 279 [M+l]+
実施例 4 (E)-5-ベンズアミ ド- 3-[2- (3-ピリ ジル） ビニル ]-1Η-イ ンダゾ ール （化合物 4)
ィ匕合物 G (31 mg， 0.13 mmol)を N-メチルピロ リ ドン（0.4 mljに溶解し、 ト リェチノレア ミ ン（0.072 mL, 0.52 mmol) ίοよび塩ィ匕べンゾィノレ（0.045 mL, 0.39 mmol)を加えて室温にて 2時問攪拌した。 反応液に氷水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥 し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を薄層ク ロマ トグラフィー （ク ロ ロホ ルム メ タノール =9Zl) で精製し、 さ らに酢酸ェチルージイ ソプロ ピル エーテル混合溶媒にて ト リチユ レーシヨ ンを行う こ とによ り、 化合物 4 (13 mg, 29%)を得た。
:H-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 7.42 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.43 (m， 1H), 7.54 ― 7.75 (m, 6H) , 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.16 (dd, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H)， 10.32 (brs, 1H), 13.22 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 341 [M+l]+ - 実施例 5 (E)_5-ブタンアミ ド -3- [2- (3-ピリジル）ビエル]- 1H-インダゾ ール （化合物 5 )
実施例 4に準じて、 化合物 G (30 mg， 0.13 mmol)、 卜 リエチルァミ ン (0.072 mL, 0.52 tntnol)および塩 ί匕ノ ' レ リ ノレ（0.046 mL, 0.39 mmol)よ り、 化合物 5 (14 mg, 33%)を得た。
XH-NMR (270 MHz, DMS0-d6) 5 ； 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.35 (m, 2H),
1.61 (m， 2H), 2.33 (t, J = 7. 4 Hz, 2H)， 7.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H),
7.41 (dd, J = 4.6 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, .1 = 16.7
Hz, 1H), 8.14 (d， J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)， 8.46 (dd, J = 1.7
Hz, 4.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1 .7 Hz, 1H), 9.90 (brs , 1H), 13. 16 (brs,
1H).
TOF-MS (m/z)； 321 [M+l] +
実施例 6 (E)- 5- (3-イ ン ドリル）ァセ トア ミ ド- 3- [2- (3-ピリ ジル）ビニル ]- 1H-イ ンダゾール （化合物 6 )
化合物 G (30 mg, 0.13 mmol)、イン ドール一 3—酢酸（33 mg, 0.19 mmol)、 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾーノレ一水和物（29 mg, 0.19 mmol)および 1- ェチル -3- (3-ジメチルァミ ノプロピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩（36 mg, 0.19 mmol) の混合物にテ トラヒ ドロフラン（0.8 mL)を加え、 室温にて 2時間 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 薄層ク ロマ トグラフィー （ク ロ口ホルムノメタ ノール = 9/1) で精製し、 さ らに酢酸ェチルにて ト リチュ レーショ ンを行 う ことによ り、 ィヒ合物 6 (16 mg, 32%)を得た。
-顏 (270 MHz, DMS0-d6) 6 ； 3.76 (s， 2H) , 6.98 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 6.9 Hz, 7.9 Hz, 1H) , 7.28 - 7.65 (m, 8H) , 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.44 (brs, 1H)， 8.79 (brs, 1H) , 10.15 (brs, 1H)， 10.91 (brs, 1H)， 13.17 (brs, 1H) .
T0F-MS (m/z)； 394 [M+l] +
実施例 7 (E)- 5- [3- (フヱニルスルホニル）プロパンア ミ ド] -3- [2- (3 -ピ リ ジル）ビニル]- 1H-ィンダゾール （化合物 7 )
実施例 6に準じて、 化合物 G (30 mg， 0.13 mmol) N 3- (フエニルスルホ ニル）プロ ピオン酸（41 mg, 0.19 mmol) , 1 -ヒ ドロキシベンゾト リアゾー ノレ一水和物（29 trig, 0.19 mmo 1 )および 1 -ェチル - 3- (3-ジメチルアミ ノプ 口 ピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩（36 rag, 0.19 mmol)よ り、 化合物 7 (25 mg, 46%)を得た。
-画 (270 MHz, D S0-d6) δ ； 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 2H) , 7.49 (d， J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d， J = 16.7 Hz, 1H)， 7.63 - 7.75 (m, 3H)， 7.92 - 7.95 (m, 2H) , 8.13 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 1.7 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 1.7 Hz, HI) , 10.12 (brs, 1H)， 13.19 (brs, 1H).
T0F-MS (m/z)； 433[M+1]+
実施例 8 (E)- 5-[5-ォキソ - 5- (2-チェニル）ペンタンア ミ ド]- 3- [2- (3-ピ リ ジル）ビニル ]-1Η-ィンダゾール （化合物 8 ) 実施例 6に準じて、 化合物 G (30 mg, 0.13 mmol)、， 5-ォキソ -5- (2-チ ェニノレ）吉草酸（38 mg, 0. 19 mmol) , 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾーノレ一 水和物（29 mg, 0. 19 mmol)および 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミ ノプロ ピ ル）力ルボジィ ミ ド塩酸塩（36 mg, 0. 19 mmol)より、 ィヒ合物 8 (12 mg, 23%) を得た。
Hl-NMR (270 MHz, DMS0- d6) β ； 1.97 (m, 2H) , 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 3.05 (t, J 二 7.1 Hz, 2H), 7.23 (t， J = 4.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.49 (m, 2H)， 7.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8. 14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)， 8.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.80 (s， 1H), 9.96 (brs, 1H)， 13.17 (brs, 1H) .
T0F-MS (m/z)； 417 [M+l]+
実施例 9 (E)-5- (ピラジンカルボキサミ ド） -3- [2- (3-ピリ ジル）ビニ ル] -1H-イ ンダゾール （化合物 9 )
実施例 6に準じて、 化合物 G (30 mg, 0.13 mmol) , 2-ピラジンカルボ ン酸（24 mg， 0.19 mmol)、 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾーノレ一水和物（29 mg, 0. 19 mmol)および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミ ノプロ ピル）カルボジ イ ミ ド塩酸塩（36 mg， 0. 19 mmol)よ り、 化合物 9 (6.4 trig, 15%)を得た。
XH-NMR (270 MHz, DMS0- d6) δ ； 7.42 (m， 1H)， 7.45 (d， J = 16.3 Hz, 1H)， 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.94 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 8.17 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.94 (d， J = 2.6 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.79 (brs, 1H), 13.26 (brs, 1H) .
T0F-MS (m/z)； 343 [M+l] +
実施例 1 0 (E)- 5- (5-メ トキシィ ン ドール- 3-ィル）ァセ トアミ ド
-3- [2- (3-ピリ ジル）ビュル]- 1H-イ ンダゾール （化合物 1 0 )
実施例 6に準じて、 化合物 G (30 mg, 0.13 mmol) , 5-メ トキシイン ド ール -3 -酢酸（39 mg, 0.19 mmol)、 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾールー水 和物（29 mg, 0.19 mmol)および 1 -ェチル -3- (3-ジメチルァミ ノプロ ピル） 力ルボジィ ミ ド塩酸塩（36 mg, 0.19 mmol)よ り、 化合物 1 0 (21 mg, 39%) を得た。
-麵 (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 3.72 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 6.71 (dd, J = 2.3 Hz, 8.9 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (s， 1H)， 7.34 (d， J = 16.7 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 5.0 Hz, 7.9 Hz, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.62 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 8.12 (d， J = 7.9 Hz, 1H), 8.41 (s， 1H), 8.45 (dd, J = 1.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 10.15 (brs, 1H)， 10.76 (brs， 1H), 13.18 (brs, 1H).
TOF- S (m/z)； 424[M+1]+
実施例 1 1 (E)- 5- (4-ピリ ジンカルボキサミ ド）-3_[2-(3-ピリ ジル） ビニ ル]- 1H-イ ンダゾール （化合物 1 1 )
実施例 6に準じて、 化合物 G (30 mg, 0.13 mmol) , イ ソニコチン酸（24 mg, 0.19 mmol) , 1-ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ノレ一水和物 (29 mg, 0.19 mmol)および 1 -ェチル -3- (3-ジメ チルァ ミ ノプロ ピル）カルボジィ ミ ド塩 酸塩（36 mg, 0.19 mmol)よ り、 化合物 1 1 (8.7 rag， 20%)を得た。
^-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 7.41 (dd, J = 4.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.43 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.57 (d， J = 8.9 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 7.71 (d， J. = 8.9 Hz, 1H)， 7.91 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 8.46 (dd, J = 1.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 8.54 (s， 1H) , 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 10.59 (brs, 1H) , 13.27 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 342[M+1]+
実施例 1 2 (E)- 5- (4-カルボキシベンズアミ ド）- 3- [2-(3-ピリ ジル） ビニ ル]- 1H-イ ンダゾール （化合物 1 2 )
工程 1
実施例 4に準じて、 化合物 G (108 mg， 0.458 mmol), ト リェチルアミ ン（0.51 mL, 3.7 mmol)および塩化テレフタル酸モノ メチノレ（546 mg, 2.75 mmol)よ り 、 （E)- 5-(4-メ トキシカルボニルベンズァ ミ ド）- 3-[2-(3-ピリ ジル）ビニノレ] - 1H-イ ンダゾーノレ（132 mg, 72%)を得た。
lH -画 (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 3.90 (s, 3H)， 7.41 (m， 1H)， 7.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.56 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H)， 8.09 - 8.18 (m, 5H)， 8.46 (dd, J = 1.6 Hz, 4.6 Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H)， 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 10.51 (brs, 1H), 13.25 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 399 [M+l] +
工程 2
(E)_5-(4 -メ トキシカルボニルベンズアミ ド）- 3- [2- (3-ピリ ジル）ビニ ノレ] -1H-ィンダゾール（129 mg, 0.324 mmol)を、テ トラヒ ドロフラン（10 mL) —メタノール（14 mい混合溶媒に溶解し、 1 mol / L水酸化ナト リ ウム水 溶液（5.0 mL， 5.0 mmol)および水 3 mLを加えて、 室温にて 2時間攪拌した。 減圧下有機溶媒を留去し、 1 tnol I L塩酸で pH = 4に調整後、 生成した沈 殿を濾取し、 ェタノ一ルー水混合溶媒にて加熱 ト リチユレーシヨ ンする ことによ り、 化合物 1 2 (77 mg, 62%)を得た。
_匿 (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 7.42 (dd, J = 5.3 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 4H) , 8.17 (dt， J = 1.8 Hz, 7.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.8 Hz, 4.6 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.49 (brs, 1H) , 13.26 (brs, 1H) .
TOF-MS z) 385[M+1] +
実施例 1 3 (E)- 5- (3-ピリ ジンカルボキサミ ド）- 3- [2- (3-ピリ ジル）ビニ ル] -1H-インダゾール （化合物 1 3 )
実施例 6に準じて、 化合物 G (30 mg, 0.13 mmol)、 ニコチン酸（23 mg, 0.19 mmol)、 1—ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾーノレ（29 mg, 0.19 mmol)およ び 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩（36 mg, 0.19 mmol)よ り、 化合物 1 3 (8.6 mg, 20%)を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 7.416 (dd, J = 4.6 Hz, 7.9 Hz, 1H)， 7.424 (dd, J = 16.7 Hz, 1H)， 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.58 (dd, J = 4.7 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J 二 16.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H)， 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.34 (dt, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.5 Hz, 4.6 Hz, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.77 (dd, J = 1.8 Hz, 4.7 Hz, 1H)， 8.83 (d， J = 1.5 Hz, 1H) , 9.16 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 10.52 (brs, 1H), 13.26 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 342 [M+l] +
実施例 1 4 ）-5-(2-メ トキシカルボ二ルビ二ル）-（E)-3-[2- (3-ピリ ジ ル）ビュル] -1H-イ ンダゾール （化合物 1 4 )
化合物 F (32 mg, 0.14 mmol)およびト リ フエニルホスホラニリデン酢 酸メチル（78 mg, 0.23 mmol)の混合物に ト,ノレエン（2 mL)を加えて 30分間 加熱還流した。 反応液を分取薄層クロマ トグラフィー （ク ロ口ホルム / メタノール =9ノ 1) にて精製することによ り、 化合物 1 4 (36 mg, 88%)を 得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 3.74 (s, 3H) , 6.70 (d， J = 16.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 4.6 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J 二 1.2 Hz， 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d， J = 16.1 Hz, 1H), 8.17 (dt, J = 1.7 Hz, 8.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.7 Hz, 4.6 Hz, 1H) , 8.59 (brs, 1H) , 8.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
TOF-MS (m/z)； 306 [M+l] +
実施例 1 5 (E)-5- (2-カルボキシビニル） -(E)- 3- [2- (3-ピリ ジル）ビニ ル]- 1H-イ ンダゾール （化合物 1 5 )
実施例 1 2の工程 2に準じて、 ィヒ合物 1 4 (10 mg, 0.031 mmol)を 1 mol I L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（0.22 mL, 0.22 mmol)で処理することによ り、 化合物 1 5 (8.6 mg， 85%)を得た。
_腫 (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 6.58 (d， J = 15.8 Hz, 1H)， 7.44 (dd, J = 4.0 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d， J = 16.9 Hz, 1H)， 7.70 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.20 (brd, J = 8.1 Hz, 1H)， 8.48 (brd, J = 4.0 Hz, 1H), 8.55 (s， 1H), 8.92 (s, 1H) , 12.28 (brs, 1H)， 13.39 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 292 [M+l] +
実施例 1 6 (E)- 5-[2- (4-メ ト キシカルボニルフエニル）ビニル ]- (E)-3-[2-(3-ピリ ジル） ビニル]- 1H-イ ンダゾール （化合物 1 6 ) 参考例 5に準じて、 化合物 F (46 nig, 0.20 mraol)、 臭化（4-メ トキシカ ノレボニノレフエニグレメチノレ） ト リ フエ二ノレホスホニゥム（128 mg， 0.260 mtnol) および炭酸カ リ ウム（38 mg， 0.27 mmol)よ り、 化合物 1 6 (16 mg， 21%) を得た。
:H-N R (270 MHz, DMSO- d6) 6 ； 3.85 (s, 3H)， 7.39 (d， J = 16.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.6 Hz, 8.3 Hz, 1H)， 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 7.59 (d， J = 16.2 Hz, 1H)， 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.72 (d， J = 16.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.79 (dd, J = 1.0 Hz, 8.9 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.24 (brdd, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H) , 8.43 (brs, 1H)， 8.50 (dd, J = 1.3 Hz, 4.6 Hz, 1H), 8.94 (d， J = 2.0 Hz, 1H) , 13.33 (brs, 1H) .
T0F-MS (m/z)； 382[M+1]+
実施例 1 7 (E)- 5- [2- (4-カルボキシフ ニル）ビュル]- (E)- 3- [2- (3-ピ リジル）ビュル] -1H-イ ンダゾール （化合物 1 7 )
実施例 1 2の工程 2に準じて、 化合物 1 6 (16 mg， 0.041 mmol)を 1 mol I L水酸化ナトリ ゥム水溶液（0.67 mL, 0.67 mraol)で処理することによ り、 化合物 1 7 (12 mg, 82%)を得た。
:H-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) 5 ； 3.85 (s, 3H)， 7.39 (d， J = 16.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.6 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 7.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 7.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 7.75 (J = 8.4 Hz, 2H) , 7.79 (dd, J = 1.0 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.24 (brdd, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H)， 8.43 (brs, 111), 8.50 (dd, J = 1.3 Hz, 4.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 13.33 (brs, 1H).
T0F-MS (m/z)； 368[M+1]+
実施例 1 8 (E)- 5- (3-ヒ ドロ キシ-卜プロ ピン- 1-ィル） -3- [2-(3-ピリ ジ ル）ビニル ]-1Η-イ ンダゾーノレ （化合物 1 8 )
工程 1
化合物 E (2.02 g, 6.73 mmol)をジクロロメ タン（80 mljに懸濁し、 ト リェチノレアミ ン（2.8 mL, 20 mmol)および塩化ベンゼンスノレホニノレ（ 1.94 mL, 15.1 mmol)を加えて室温にて 12時間撹拌した。 反応液に水を加え、 炭酸 カリ ウムにてアルカリ性と した後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムク ロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 2Zl) にて精製 し、 さ らにメ タノールにて ト リチュ レーシヨ ンすることによ り、 1-ベン ゼンスノレホニル体（2.08 g， 70%)を得た。
LH-N R (270 MHz, CDC13) δ ； 7.32 (d， J = 16.7 Hz, 1H) , 7.34 (del, J = 4.8 Hz, 8.1 Hz, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 1.8 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.89 (dt， J = 1.8 Hz, 8.1 Hz, ' 1H) , 8.00 (m, 2H) , 8.06 (dd, J = 0.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz, 1H)， 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
TOF-MS (m/z)； 441 [M+l]+
工程 2
得られたベンゼンスノレホニノレ体（49 mg， 0.11 mmol)、 ジクロ ロ ビス （ ト リ フェニルホスフィ ン）ノ、。ラジウム（7.6 mg, 0.011 mmol)およびョ ゥ化第 一銅（2.3 mg, 0.012 mmol)に、 ァノレゴンガスをバブリ ングした ト リェチ ノレア ミ ン (0.60 mL, 4.3 mmol)およびプロノヽ0ノレギノレアノレコ ーノレ（0.007 mL, 0.1 mmol) を加えて 100°Cにて 1 時間撹拌した。 室温に冷却後、 酢酸ェチ ル、水およびテ トラヒ ドロフランを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を薄層 クロマ トグラフィー（クロ口ホルム メタノール = 9Zl)にて精製すること によ り 、 1-ベンゼンスノレホニル-（E) -5- (3-ヒ ドロキシ- 1-プロ ピン- 1-ィ ル）- 3- [2- (3-ピリ ジル）ビニル ]-1Η-インダゾール（9.8 mg, 21%)を得た。
LH-NMR (270 MHz, CDC13) δ ； 4.55 (s, 2H), 7.32 (d， J = 16.8 Hz, 1H)， 7.33 (dd, J = 4.8 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.63 (m, 5H)， 7.88 (dt, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 3H) , 8.17 (dd, J = 0.7 Hz, 8.7 Hz, 1H ), 8.55 (brd, J = 4.8 Hz, 1H), 8.78 (brs, 1H).
工程 3 1-ベンゼンスノレホニル-（E)_5- (3-ヒ ドロキシ- 1-プロ ピン- 1-ィノレ )-3- [2-(3-ピリ ジル） ビニル]- 1H-イ ンダゾール（21 mg, 0.051 mmol)に メタノール（1 mL)を加え、 加熱還流下 1 mol / L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 (0.5 mL, 0.5 mmol)を加えて 13時間加熱還流した。 室温に冷却後、 酢酸 ェチル、 水およびテ トラヒ ドロフランを加え、 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 を薄層ク ロマ トグラフィー （ク ロ 口ホルム//メ タノール =9ノ 1) にて精製 することによ り化合物 1 8 (5.0 mg, 36%)を得た。
-謹 (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.32 (t， J 二 5.6 Hz, 1H) , 7.38 - 7.43 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H)， 7.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 8.18 (brd, J = 7.9 Hz, 1H), 8.34 (s， 1H), 8.46 (brd, J = 3.6 Hz, 1H) , 8.90 (s， 1H), 13.38 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 276[M+1]+
実施例 1 9 (E)- 3- [2- (3-ピリ ジル）ビュル]- 1H-イ ンダゾール- 5-カルボ ン酸 （化合物 1 9 )
ィ匕合物 E (1.04 g, 3.47 mmol)をテ トラヒ ドロフラン（50 mL)に溶解し、 0°Cにて水素化ナ ト リ ウム（152 mg, 3.81 mmol)を加えて同温度にて 20分 間撹拌した後、 - 78°Cに冷却し、 n-ブチルリチウム （1.56 mol / Lへキサ ン溶液） 3.3 mL(5.1 mmol)を加えて同温度にて 1時間撹拌した。 反応液 に炭酸ガスをパブリ ングし、 同温度にてさ らに 30分間撹拌し、 室温に昇 温後、 ドライアイスを加えてさ らに 30分間撹拌した。 反応液に水および 酢酸ェチルを加えた後、 10 rnol I L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で水層をァ ルカ リ性と し、 希水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で有機層から 目的物を抽出し た。 水層を合して酢酸ェチルで洗浄した後、 6 mol I L塩酸で酸性と し、 生じた沈殿を濾取することによ り、 化合物 1 9 (655 mg, 71%)を得た。
^l-NMR (270 MHz, DMS0- d6) δ ； 7.43 (dd, J = 4.9 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 1.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 1.8 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 8.49 (dd, J = 1.8 Hz, 4.9 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H)， 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.86 (brs, 1H)， 13.52 (brs, 1H) . TOF-MS (m/z)； 266[M+1]+
実施例 2 0 N- (2-ァ ミ ノ フェニル）-（E)- 3- [2-(3-ピリ ジル） ビニル]- 1H - インダゾーノレ- 5-カルボキサミ ド （化合物 2 0 )
ジク ロ ロメ タン（1.5 mL)に ト リ フエ二ノレホスフ ィ ンォキシ ド（207 mg, 0.745 mmol)をカ卩え、 0°Cにて ト リ フノレオロメ タンスルホン酸無水物（0.061 mL, 0.37 mmol)を加えて同温度にて 30分間撹拌した。 この反応液に、 ィ匕 合物 1 9 (39 mg, 0.15 mmol)および 1， 2-フェ二レンジァ ミ ン（16 mg, 0.15 mmol)のテ トラヒ ドロフラン（2 mL)懸濁液を加え、 室温に昇温し 1時間撹 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 クロ 口ホルム で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣を分取薄層ク ロマ トグラフィー （ク ロ口ホルム/メ タノール /アンモニア水 =9//1ノ1) にて精製することによ り、 化合物 2 0 (8.3 mg, 16%)を得た。
- NMR (270 MHz, DMS0 - d6) 8 ； 4.95 (brs, 2H) , 6.62 (dt, J = 1.4 Hz, 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 1.4 Hz, 7.9 Hz, 1H) , 6.98 (dt, J = 1.4 Hz, 7.9 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 1.4 Hz, 7.9 Hz, 1H)， 7.42 (dd, J = 4.7 Hz, 8.1 Hz, 1H)， 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 8.00 (dd, J = 1.2 Hz, 8.7 Hz, 1H) , 8.19 (dt, J = 1.7 Hz, 8.1 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.7 Hz, 4.7 Hz, 1H) , 8.85 (brs, 1H), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 9.75 (brs, 1H), 13.47 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 354[M-1]"
実施例 2 1 (E)-5-(3-ヒ ドロキシ -1-プロペン- 1-ィル） - 3- [2-(3-ピリ ジ ル）ビニル]- 1H-イ ンダゾール （化合物 2 1 )
実施例 1 4で得られた化合物 1 4 (201.3 mg, 0.66 mmol)をジクロロメ タン（40 mL)に溶解し、 -78°Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム （1.0 mol I Lトルエン溶液） 2.6 mL(2.63 mmol)を加え、 同温度にて 1時間攪拌 後、 徐々に室温まで昇温し、 さ らに 1時間攪拌した。 水を加えて反応を停 止し、 （+)-酒石酸ナ ト リ ウムカリ ゥム水溶液とクロ 口ホルムを加え、 析 出した黄色固体を吸引濾過によ り取得し、 水で洗浄した。 濾液をクロ 口 ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リ ウムに て乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣と黄色固体をシリ カゲルカラム クロマ トグラフィー （ク ロ口ホルム メタノール =20ノ1) にて精製する ことによ り、 化合物 2 1 (138.4 mg, 76%)を得た。
Ή-NMR (270 MHz, DMS0_d6) 6 ； 4.12 - 4.18 (m, 2H) , 4.86 (dd, J = 5.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 5.2 Hz, 15.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.62 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 8.12 - 8.22 (m, 2H)， 8.46 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 8.90 (s, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 278[ +1]+
実施例 2 2 (E)- 5- [2- (3-カルボキシフユニル） ビエル]- (E)_3- [2- (3-ピ リ ジル）ビニル]- 1H -イ ンダゾール （化合物 2 2 )
工程 1
化合物 F (55 mg， 0.22 mmol) 臭化（3-メ トキシカノレボニルフエニノレメ チル） ト リ フエ二ノレホスホニゥム（142 mg, 0.289 mmol)およびョ ゥ化リチ ゥム（40 mg, 0.30 jnmol)の混合物にテ トラ ヒ ドロフラン（10 m 、 1,8 -ジ ァザビシク 口 [5.4.0]ゥンデセ -7-ェン（0.15 mL， 1.0 mmol)を加えて終夜 加熱還流した。
室温に冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下 溶媒を留去した。 残渣を薄層クロマ トグラフィー （クロ口ホルムノメタ ノールノアンモニア水 ^OOZlO/l) にて精製することによ り、
(E)-5- [2- (3-メ トキシカルボユルフェニル）ビュル]- (E)- 3- [2- (3-ピリ ジ ル） ビエル]- 1H-イ ンダゾール（24 mg, 29%)を得た。
^-NMR (270 MHz, CDC13) δ ； 3.96 (s, 3H) , 7.16 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.34 - 7.58 (m, 6H)， 7.69 - 7.75 (m, 2H) , 7.92 (dt, J = 1.3 Hz, 6.4 Hz, 1H)， 8.01 (dt, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz, 1H)， 8.06 (brs, 1H), 8.23 (s， 1H), 8.46 (brd, J = 3.6 Hz, 1H), 8.77 (brd, J = 1.7 Hz, 1H)， 10.08 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 382[M+1] + 工程 2
実施例 1 2の工程 2に準じて、 （E)- 5- [2- (3-メ トキシカルボニルフエ ニル）ビニル]- (E)- 3- [2- (3-ピリ ジル）ビニル]- 1H-ィ ンダゾール (24 mg, 0.063 mmol)を 1 mol I L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （1.0 mL, 1.0 mmol)で 処理することによ り、 化合物 2 2 (12 mg, 52%)を得た。
-腿 (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 7.40 (d, J = 16.9 Hz, 1H)， 7.41 - 7.61 (m, 5H), 7.70 (d, J = 16.9 Hz, 1H)， 7.78 - 7.87 (m, 3H) , 8.19 (brd, J = 8.3 Hz, 1H)， 8.20 (s， 1H) , 8.42 (s， 1H) , 8.48 (brd, J = 4.5 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 13.29 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 368 [M+1] +
実施例 2 3 (E)- 3- [2-(2-ベンゾィルァ ミ ノ フェニル） ビュル] -(E) -5- (3- ヒ ドロキシ- 1-プロペン- 1-ィノレ） -1H-ィ ンダゾ一ノレ（ィ匕合物 2 5 ) 工程 1
実施例 1 4に準じて、臭化（5-ブロモ - 1H-ィ ンダゾール -3-ィルメチル） ト リ フエ二ノレホスホニゥム（2.48 g, 4.49 mmol)、 N_ (2-ホノレミ ノレフエ二 ル）ベンズア ミ ド（1.02 g, 4.53 mmol)および炭酸カ リ ウム（1.89 g, 13.67 mmol)よ り 、 （E)-3-[2- (2-ベンゾィルァ ミ ノ フエニル） ビュル]- 5-プロモ -1H-イ ンダゾール（1.39 g， 74%)を得た。
-讓 (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 7.34 - 7.43 (m, 3H)， 7.46 (dd, J = 1.6 Hz, 8.7 Hz, 1H)， 7.51 - 7： 65 (m, 6H) , 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.08 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 10.31 (brs, 1H), 13.31 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 418[M+1]+
工程 2
(E)- 3-[2- (2-ベンゾィノレアミ ノ フェニル） ビニノレ] -5 -ブロモ -1H-ィ ンダ ゾール（1.38 g, 3.29 mmol)をテ ト ラ ヒ ドロ フラン（70 mL)に懸濁させ、 アルゴン雰囲気下、 室温で水素化ナ ト リ ウム（476.4 mg, 11.91 mmol)を 加えて、 同温度で 10分間撹拌した。 その後、 - 78°Cにて n-プチルリチウ ム（1.59 mol I L へキサン溶液） 12.5 mL(19.88 mmol)を加えて同温度で 25分間撹拌した後、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（5.1 mL, 66.08 mmol)を 加えて、 撹拌しながら室温まで昇温した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留 去した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィー（へキサン Z酢酸ェ チル = 2/1)で精製する こ と によ り 、 （E)_3-[2_(2-ベンゾィルァ ミ ノ フエ 二ノレ） ビ、二ノレ ]—5—ホノレ ミ ノレ一 1H—イ ンタ"ソ'一ノレ （724.2 mg, 60%)を得た。
-麵 (270 MHz, DMSO- d6) δ ； 7.34 - 7.43 (m， 3H) , 7.53 - 7.68 (m, 5H)， 7.73 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 - 8.05 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 8.10 (s, 1H)， 8.57 (s, 1H), 9.65 (s， 1H)， 10.34 (s, 1H) , 13.56 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 368[M+1]+
工程 3
(E)— 3-[2— (2—ベンゾィルァ ミ ノ フェニノレ）ビニノレ]— 5—ホノレミノレ— 1H—ィン ダゾール（710.7 mg, 1.93 mmol)およびト リ フエニルホスホラユリデン酢 酸メチル（973.1 mg, 2.91 tnmol)の混合物に トノレェン（70 mL)を力 Πえて 2 時間 30 分間加熱還流した。 生成した沈殿物を濾取する ことによ り、 ）-3-[2-(2-べンゾィルア ミ ノ フェニル） ビエル]- (E)- 5- (2-メ トキシカ ルボニルビ-ル）- 1H-イ ンダゾーノレ （781.4 mg, 85%)を得た。
XH-NMR (270 MHz, DMS0_d6) δ ； 3.77 (s, 3H) , 6.64 (d， J = 15.8 Hz, 1H), 7. 14 - 7.29 (m, 1H)， 7.36 - 7.41 (m, 2H) , 7.52 - 7.79 (m， 7H) , 7.70 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 7.97 - 8.01 (m, 1H) , 8.07 - 8.10 (m, 2H)， 8.35 (s， 1H), 10.32 (s， 1H) , 13.33 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 422 [M - 1]一
工程 4
(E)- 3- [2- (2-ベンゾィルァ ミ ノ フェニル） ビエル]- (E)_5- (2-メ トキシ カルボニルビュル）- 1H-イ ンダゾール（560.2 mg, 1.32 mmol)をテ ト ラ ヒ ドロフラン（55 mL)に溶解し、 -78°Cにて水素化ジィ ソブチルアルミニゥ ム（1.0 mol / L トノレェン溶液） 8.5 mL (8.84 mmol)を力 [Iえ、 同温度にて 1 時間撹拌後、 徐々に室温まで昇温し、 さ らに 1 時間撹拌した。 水を加え て反応を停止し、 （+ ) -酒石酸ナト リ ウムカ リ ゥム水溶液および酢酸ェチ ルを加えて室温で 1時間撹拌した。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムク ロマ トグラフィー（ク ロ口ホルム Z メ タノール = 50/1)で精製するこ とによ り、 ィヒ合物 2 5 (462.0 mg, 88%) を得た。
:H-NMR (270 MHz, DMS0_d6) 6 ； 4.02 - 4. 10 (m, 2H) , 4.78 - 4.88 (m, 1H), 6.26 (dt, J = 4.8 Hz, 15.8 Hz, 1H), 6.37 (d， J = 15.8 Hz, 1H) , 7.34 - 7.37 (m, 3H) , 7.45 - 7.66 (m， 6H) , 7.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H) ,
7.87 (s， 1H) , 7.97 - 8.00 (m， 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8. 11 (s, 1H), 10.31 (brs, 1H) , 13. 13 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 394[M-1]- 実施例 2 4 (E)- 3- [2- (2-ベンゾィルァ ミ ノ フェニル） ビニル ]- 5-(3-ヒ ド 口 キシ- 1-プ口 ピン- 1-ィル） -1H-ィ ンダゾーノレ （化合物 2 6 )
工程 1
公矢 Πの方法 [ヘテロサイタノレズ （HETER0CYCLES)、 43 卷、 2701 頁（1996 年）]に準じて得られた 5-ョ一ド- 1H-ィンダゾール -3 -力ルボン酸ェチル ( 1.432 g, 4.53 mmol)を、 常法によ り水素化ジイソブチルアルミニウム (1.0 mol I L トノレェン溶液） 27 mL(28.08 mmol )で処理すること よ り、 3 -ヒ ドロキシメチル -5-ョー ド -1H-インダゾール（883.2 mg, 71%)を得た。
-丽 (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 5.27 (t, J = 5.9 Hz, 1H)， 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H)，
8.24 (s， 1H), 12.93 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 272[M-1]"
工程 2
3—ヒ ドロキシメチノレ— 5—ョ一 ド -1H-ィンダゾール（1.849 g, 6.75 mmol) および臭化 ト リ フェニノレホスホニゥム（2.31 g, 6.73 mmol)をァセ トニ ト リ ル（150 mい中で終夜加熱還流した。 室温に冷却後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をァセ トニ ト リルにて 卜 リ チユ レーシヨ ンす ることによ り、臭化（5-ョー ド- 1H-ィンダゾール -3-ィノレメチル） ト リ フエ ニルホスホニゥム（3.594 g, 89%)を得た。
LH -画 R (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 5.59 (d， J = 15.2 Hz, 2H), 7.30 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 7.66 - 7.85 (m, 16H)， 13.32 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 519 [M - 79]+
工程 3
実施例 1 4に準じて、臭化（5-ョ一ド- 1H-ィンダゾ一ル- 3 -ィルメチル） ト リ フ エ二ノレホスホニゥム（5.753 g, 9.60 mmol)、 N— (2—ホノレミ ノレフエ二 ノレ）ベンズァミ ド（2.161 g， 9.59 mmol)および炭酸力リ ゥム（3.977 g， 28.77 mmol)よ り 、 （E)— 3— [2- (2 ベンゾィノレア ミ ノフエニル） ビニノレ]— 5—ョ一ド - 1H-イ ンダゾーノレ（3.373 g, 76%)を得た。
匿 (270 MHz, DMSO- d6) 8 ； 7.34 - 7.41 (m, 4H) , 7.51 - 7.65 (m, 6H), 8.00 (dd, J = 5.4 Hz, 5.8 Hz, 1H)， 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8. 10 (d, J = 1.3 Hz, 1H)， 8.24 (s, 1H) , 10.31 (brs, 1H)， 13.28 (brs, 1H).
TOF-MS (m/z)； 466[ +1]+
工程 4
(E)- 3-[2— (2-ベンゾィルァミ ノフエ-ノレ）ビ-ノレ]- 5-ョ一ド - 1H-ィンダ ゾーノレ（139.2 mg， 0.30 mmol)、 ジク ロ ロ ビス （ ト リ フエ二ノレホス フィ ン） ノヽ0ラジゥム (32.6 mg, 0.046 mmol)およびョウイ匕第一銅 (8.6 mg, 0.45 mmol) の混合物 tこ、 ト リエチノレア ミ ン（1.1 mL, 7.88 mmol)、 次 ヽで 3_tert ブ チノレジメチルシリルォキシ- 1 -プロ ピン（0.121 mL, 0.60 mmol)を加えて 60°Cにて 1 時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク 口マ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/1)で精製することによ り、 (E)— 3— [2— (2—ベンゾィノレァミノ フエ二ノレ）ビニノレ ]_5—（3— tert-ブチノレジメ チルシリルォキシ -1-プロ ピン- 1-ィノレ）- 1H-ィンダゾール（62.2 mg, 41%) を得た。
-匪 R (270 MHz, CDC13) δ ； 0. 17 (s, 6H), 0.94 (s, 9H) , 4.52 (s， 2H), 7.20 - 7.67 (m, 8H) , 7.91 - 8.01 (m, 4H) , 10.33 (brs, 1Η) .
TOF-MS (m/z)； 506 [M-1]" 工程 5
(E)- 3-[2- (2-ベンゾィルァミ ノ フエニル）ビニル ]- 5- (3 - tert-ブチノレジ メ チルシリ ノレオキシ- 1-プロ ピン- 1-ィル） -1H-イ ンダゾール（42.5 mg, 0.083 mmol)をテ ト ラ ヒ ドロフラン（ 1 mUに溶解し、 テ ト ラブチルァンモ ニゥムフロ リ ド（1.0 mol / Lテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン溶液）を加えて室温で 3 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下溶媒 を留去した。残渣を分取薄層クロマ トグラフィー（ク ロ口ホルム メタノー ル = 9Zl)で精製することによ り、 化合物 2 6 (30.2 mg， 92%)を得た。
'H-NMR (270 MHz, DMS0-d6) 5 ； 4.31 ズ d， J = 5.7 Hz, 2H) , 5.32 (t, J
= 5.7 Hz, 1H) , 7.34 - 7.42 (m, 4H)， 7.51 - 7.66 (m， 6H) , 7.99 (dd,
J = 5.3 Hz, 5.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.09 (s， 1H), 8. 15
(s， 1H), 10.29 (brs, 1H)， 13.29 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 392 [M - 1]一
参考例 1 (E)-5—ニ トロ- 3— [2— (3—ピリ ジル） ビュル]— 1H—イ ンダゾール
(化合物 D)
濃硝酸（0.013 mL， 2.9 mmol)に、 氷冷下濃硫酸（0.013 niL, 2.5 mmol)、 次いで化合物 2 (93 mg, 0.42 mmol)を加えて室温にて 1時間攪拌した。 反応液を 10 mol I L水酸化ナ ト リ ゥム水溶液にてアル力 リ性と し、 濃縮 乾固後、 エタノールにて再結晶することによ り、 化合物 D (51 mg， 45%) を得た。
. -靈 (270 MHz, DMS0-d6) 5 ； 7.43 (dd, J = 4.7 Hz, 7.7 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 16.6 Hz, 1H)， 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 8.20 - 8.24 (m， 2H) , 8.49 (dd, J = 1.3 Hz, 4.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H)， 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 13.86 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 267 [M+1] +
参考例 2 (E)- 5 -プロモ- 3- [2-(3-ピリ ジル）ビュル]- 1H-イ ンダゾ一ル
(化合物 E)
工程 1
公知の方法 [例えば、 ジャーナル · ォブ ' ジ ' アメ リ カン . ケミカル . ソサイエティー （J. Am. Chem. Soc. ) 、 74巻、 2009頁 （ 1952年） ] に準 じて得られる、 5-ブロモ- 1H-ィンダゾーノレ -3-力ノレボン酸ェチノレ （16.44 g, 61.09 mmol)をテ トラヒ ドロフラン（610 mL)に溶解し、 窒素気流下、 - 78°C にて 1.0 mol / L水素化ジイソブチルアルミニウム （ トルエン溶液） 305 mL(305 mmol)を 20分間かけて加え、 攪拌下徐々に 0°Cまで昇温し、 3時間 攪拌した。 反応液に硫酸ナ ト リ ウム +水和物（98.23 g, 304.9 mmol)を加 えて室温にて終夜攪拌し、 さらに無水硫酸ナ ト リ ゥムを加えて乾燥後、 セライ ト濾過し、 濾液を減圧濃縮することによ り、 5-ブロモ -3-ヒ ドロキ シメチル -1H-インダゾール（13.81 g， 定量的）を得た。
Rf = 0.5 (ク ロ ロホノレム/メ タ ノール =9Zl)
-薩 (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 5.04 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 5.76 (t， J = 5.9 Hz, 1H)， 7.67 - 7.74 (m, 2H)， 8.30 (s, 1H) .
工程 2
5 ブロモ—3—ヒ ドロ キシメチノレ- 1H—イ ンダゾーノレ（100 mg, 0.440 mmol) に、ァセ トニ ト リノレ（3.8 mL)および臭化 トリ フエ二ノレホスホニゥム（301 tng, 0.877 mmol)を加えて 1時間加熱還流した。 室温に冷却後、 不溶物を濾別 し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をァセ トニ ト リルージェチルエーテル混 合溶媒にて ト リチユレーショ ンすることによ り、 臭化（5-ブロモ -1H-ィン ダゾール- 3-ィルメチノレ） ト リ フ エ 二ノレホス ホニゥム（75 mg， 32%)を得た。
XH-NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ； 5.58 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 7.24 - 8.05 (m, 18H), 13.35 (brs, 1H).
工程 3
参考例 5に準じて、 臭化（5-ブロモ -1H -ィンダゾール -3-ィルメチル） ト リ フエニルホスホニゥム（20 mg, 0.036 mmol)、 ピリジン- 3-力ノレボキサ ノレデヒ ド (0.0031 mL, 0.033 mmol)および炭酸力 リ ウム （15 mg, 0. 11 mmol) よ り、 化合物 E (5.8 mg, 58%)を得た。
lH-MR (270 MHz, DMS0 - d6) 6 ； 7.35 (dd, J = 4.8 Hz, 7.7 Hz, 1H)， 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 8.40 (m, 2H)， 8.80 (s， 1H) , 13.35 (brs, 1H). TOF-MS (m/z)； 298[ -1]"
参考例 3 (E)— 5-ホノレ ミ ノレ- 3— [2- (3-ピリ ジル）ビエル]- 1H—ィ ンダゾーノレ (化合物 F)
化合物 E (2.03 g， 6.76 mmol)をテ トラ ヒ ドロフラン（100 mL)に溶解し、 氷冷下水素化ナトリ ゥム（298 mg, 7.44 mmol)を加えて 40分間攪拌した後、 -78°Cに冷却し、 n-ブチルリチウム（1.56 mol / Lへキサン溶液） 6.5 mL(10 mmol)を加えて、 同温度にて 1時間攪拌した。 反応液に Ν,Ν-ジメチルホル ムアミ ド（1.57 mL， 20.3 mmol)を加えて、 同温度にて攪拌しながら飽和 重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて.乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を水 Z 2—プロパノール混合溶媒にて再結晶することによ り、化合物 F (888 mg, 56%)を得た。
-謹 (270 MHz, DMS0-d6) δ ； 7.44 (dd， J = 4.6 Hz, 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (d， J = 16.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.3 Hz, 8.9 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 2.0 Hz, 7.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.0 Hz, 4.6 Hz, 1H)， 8.88 (s, 1H), 8.91 (d， J = 2.0 Hz, 1H) , 10.08 (s, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 250[M+1]+ '
参考例 4 (E)_5-ァミ ノ - 3-[2- (3-ピリ ジル）ビュル]- 1H-イ ンダゾール （ 化合物 G)
化合物 D (1.02 g， 3.84 mmol)をエタノール（200 mL)に懸濁させ、 10% パラジウム炭素（50%含水品， 512 mg)を加え、 70°Cにて攪拌しながらヒ ド ラジン一水和物（1.87 mL, 38.4 mmol)を加えて同温度にて 40分間攪拌し た。 反応混合物を 0°Cに急冷し、 セライ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィ ー （ク ロ 口ホルム/メ タ ノー ル =15ノ 1) で精製し、 さ らにクロ口ホルムにて ト リチユ レ一シヨ ンを行 う ことにより、 化合物 G (592. mg, 65%)を得た。
XH-N R (270 MHz, DMS0_d6) δ ； 4.89 (brs, 2H) , 6.82 (dd, J = 2.0 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.17 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 16.7 Hz, lH), 7.39 (dd, J = 4.6 Hz, 8.1 Hz, 1H)， 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H)， 8.09 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 8.43 (dd， J = 1.8 Hz, 4.6 Hz, 1H) , 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.80 (brs, 1H) .
TOF-MS (m/z)； 237[M+1]+
参考例 5 (E)_3-[2-(3-ピリ ジル） ビニル]- 1H-ィ ンダゾール（化合物 2 ) ョゥ化（1H-ィンダゾール -3-ィルメチル） ト リ フェニノレホスホニゥム（10.0 g, 19.2 mmol)をメ タ ノ ール（120 mL)に懸濁させ、 3-ピリ ジンカルボキサ ルデヒ ド（1.8 mL， 19 mmol)および炭酸カ リ ウム（7.96 g， 57.6 mmol)を 加えて室温にて 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を 1 mol I L塩酸で抽出後、 水層を 10 mol / L水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液にてアルカ リ性と し、 生成した沈殿を濾取後、 エタノール一水 混合溶媒にて再結晶することによ り、 化合物 2 (2. 14 g， 50«を得た。
:H-NMR (270 MHz, DMS0_d6) δ ； 7.21 (dd, J = 7.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd， J = 7.3 Hz, 8.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.51 (d, J 二 16.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 8.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8. 19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.55 (s， 1H) .
TOF-MS (m/z)； 222 [M+l] +
製剤例 1. (錠剤）
常法によ り、 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 2 5 mg
乳糖 60 mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ポリ ビュルァノレコ ーノレ 2 mg
ステアリ ン酸マグネシウム 1 mg
タール色素 微量 産業上の利用可能性
本発明によ り、脳神経変性疾患の治療等に有用な JNK阻害剤、または JNK 阻害作用を示し、 脳神経変性疾患の治療等に有用な新規ィンダゾール誘 導体もしく はその薬理的に許容される塩が提供される。

Claims

Figure imgf000051_0001
[式中、 R1は置換もしく は非置換のァリール、 または置換もしく は非置 換の複素環基を表し、
R2は、
a ) 水素原子、
b ) NR3R4 (式中、 R3および R4は同一または異なって、 水素原子、 置換も しく は非置換の低級アルカノィル、 置換も しく は非置換のァロイル、 へ テロアロイルまたは低級アルコキシカルボエルを表す） 、
c ) カノレボキシ、
d ) C0NR3AR A (式中、 R3Aおよび R4Aは同一または異なって、 水素原子、 置 換もしく は非置換の低級アル力ノィル、置換も しく は非置換のァリール、 置換も しくは非置換のァ 口ィル、 へテロア ロイルまたは低級アルコキシ 力ノレボニルを表す） 、
e ) 置換もしく は非置換の低級ァルケ-ル、 または
f ) 置換もしくは非置換の低級アルキニル
を表す]
で表されるィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効 成分と して含有する JNK ( c-Jun N末キナーゼ ： c- Jun N- t ermi na l Ki na se) 阻害剤。
2 . 式 （I I )
Figure imgf000052_0001
[式中、 R5は置換も しく は非置換のピリジルまたはァ口ィルァミ ノで置 換されたフエニルを表し、
R6は、
a ) NR3BR4B (式中、 R3Bおよび R4Bは同一または異なって、 水素原子、 置換 も しく は非置換の低級アル力ノィル、 置換も しく は非置換のァ口ィル、 またはへテロアロイルを表す） 、
b ) カノレボキシ、
c ) C0NR3CR4C (式中、 R3Gおよび R"は同一または異なって、 水素原子また は置換も しくは非置換のァリールを表す） 、
d ) 置換もしく は非置換の低級アルケニル、 または
e ) 置換も しく は非置換の低級アルキニル
を表す]
で表されるイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩。
3 . 請求の範囲第 1項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩の少なく と も一つを含有する脳神経変性疾患治療剤。
4 . 脳神経変性疾患が脳梗塞、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 進行性核上性麻痺、 AI DS脳症、 伝播性海綿状脳症、 多発性硬化症、 筋発 育不全性側索硬化症、 多系統委縮病、 注意欠陥多動性障害、 ハンチン ト ン病、 糖尿病性神経症および外傷性神経変性疾患から選ばれる疾患であ る請求の範囲第 3項記載の脳神経変性疾患治療剤。
5 . 請求の範囲第 1項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩の少なく と も一つを含有する急性期脳梗塞治療剤。
6 . 請求の範囲第 2項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩の少なく と も一つを含有する脳神経変性疾患治療剤。
7 . 脳神経変性疾患が脳梗塞、 パーキンソン病、 アルツハイ マー病、 進行性核上性麻痺、 A IDS脳症、 伝播性海綿状脳症、 多発性硬化症、 筋発 育不全性側索硬化症、 多系統委縮病、 注意欠陥多動性障害、 ハンチント ン病、 糖尿病性神経症および外傷性神経変性疾患から選ばれる疾患であ る請求の範囲第 6項記載の脳神経変性疾患治療剤。
8 . 請求の範囲第 2項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩の少なく とも一つを含有する急性期脳梗塞治療剤。
9 . 請求の範囲第 2項記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理的に 許容される塩の少なく とも一つを含有する医薬。
1 0 . 請求の範囲第 2項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩を有効成分と して含有する JNK阻害剤。
1 1 . 請求の範囲第 1項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする JNKの活性化に由来す る疾患の治療および/または予防方法。
1 2 . 請求の範囲第 1項記載のイ ンダゾ一ル誘導体またはその薬理的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする脳神経変性疾患の治 療およびノまたは予防方法。
1 3 . 請求の範囲第 1項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする急性期脳梗塞の治療 および Zまたは予防方法。
1 4 . 請求の範囲第 2項記載のィンダゾ一ル誘導体またはその薬理的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする JNKの活性化に由来す る疾患の治療および/または予防方法。
1 5 . 請求の範囲第 2項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする脳神経変性疾患の治 療および または予防方法。
1 6 . 請求の範囲第 2項記載のイ ンダゾール誘導体またはその薬理的に 許容される塩の有効量を投与することを特徴とする急性期脳梗塞の治療 および または予防方法。
1 7 . JM阻害剤の製造のための請求の範囲第 1項記載のィンダゾール誘 導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
1 8 . 脳神経変性疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求 の範囲第 1項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される 塩の使用。
1 9 . 急性期脳梗塞の治療およびノまたは予防剤の製造のための請求の 範囲第 1項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩 の使用。
2 0 . JNK阻害剤の製造のための請求の範囲第 2項記載のィンダゾール誘 導体またはその薬理的に許容される塩の使用。
2 1 . 脳神経変性疾患の治療および/または予防剤の製造のための請求 の範囲第 2項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される 塩の使用。
2 2 . 急性期脳梗塞の治療および または予防剤の製造のための請求の 範囲第 2項記載のィンダゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩 の使用。 ，
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1650194A1 (en) * 2003-07-30 2006-04-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Protein kinase inhibitor
EP1652842A1 (en) * 2003-07-30 2006-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indazole derivatives
WO2006080450A1 (ja) * 2005-01-27 2006-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Igf-1r阻害剤
WO2006118257A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インダゾール-3-イルメチルホスホニウム塩の製造法
WO2008001885A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. INHIBITEUR DE KINASE Abl
WO2008001886A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteur d'aurora
WO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
WO2010087313A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 神経突起伸展促進剤
WO2010087315A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗アルツハイマー病剤
WO2010087306A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗神経変性疾患剤
WO2011118812A1 (ja) * 2010-03-26 2011-09-29 国立大学法人北海道大学 神経変性疾患治療薬
US8501812B2 (en) 2005-03-29 2013-08-06 University Of Massachusetts Therapeutic methods for type I diabetes

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104370897A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途
CN104370888A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途
JP6898306B2 (ja) * 2015-08-07 2021-07-07 ハルビン チェンバオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤であるビニル化合物
WO2020156564A1 (zh) * 2019-02-02 2020-08-06 南京明德新药研发有限公司 作为pd-l1免疫调节剂的乙烯基吡啶甲酰胺基化合物
WO2021088859A1 (zh) * 2019-11-06 2021-05-14 暨南大学 吲唑类化合物及其药用组合物和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0232059A (ja) * 1988-07-18 1990-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール誘導体
WO2001002369A2 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
WO2001053268A2 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2002010137A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as jnk inhibitors
WO2003101968A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI262914B (en) * 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0232059A (ja) * 1988-07-18 1990-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd インダゾール誘導体
WO2001002369A2 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
WO2001053268A2 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2002010137A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as jnk inhibitors
WO2003101968A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YANG D D: "ABSENCE OF EXCITOTOXICITY-INDUCED APOPTOSIS IN THE HIPPOCAMPUS OF MICE LACKING THE JNK3 GENE", NATURE, vol. 389, 1997, pages 865 - 870, XP002214182 *

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1652842A4 (en) * 2003-07-30 2008-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk INDAZOLE DERIVATIVES
EP1652842A1 (en) * 2003-07-30 2006-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indazole derivatives
EP1650194A1 (en) * 2003-07-30 2006-04-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Protein kinase inhibitor
EP1650194A4 (en) * 2003-07-30 2008-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk INHIBITOR OF PROTEIN KINASE
AU2006209712B2 (en) * 2005-01-27 2011-06-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. IGF-1R inhibitor
JP2009108069A (ja) * 2005-01-27 2009-05-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Ｉｇｆ−１ｒ阻害剤
WO2006080450A1 (ja) * 2005-01-27 2006-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Igf-1r阻害剤
US7605272B2 (en) 2005-01-27 2009-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. IGF-1R inhibitor
US8501812B2 (en) 2005-03-29 2013-08-06 University Of Massachusetts Therapeutic methods for type I diabetes
JP4975616B2 (ja) * 2005-04-28 2012-07-11 協和発酵キリン株式会社 インダゾール−３−イルメチルホスホニウム塩の製造法
WO2006118257A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. インダゾール-3-イルメチルホスホニウム塩の製造法
US7759491B2 (en) 2005-04-28 2010-07-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for producing indazol-3-ylmethyl phosphonium salt
WO2008001885A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. INHIBITEUR DE KINASE Abl
WO2008001886A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteur d'aurora
WO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
WO2010087313A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 神経突起伸展促進剤
WO2010087315A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗アルツハイマー病剤
WO2010087306A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗神経変性疾患剤
JP5591720B2 (ja) * 2009-01-29 2014-09-17 株式会社林原 抗神経変性疾患剤
WO2011118812A1 (ja) * 2010-03-26 2011-09-29 国立大学法人北海道大学 神経変性疾患治療薬
JP5733839B2 (ja) * 2010-03-26 2015-06-10 国立大学法人北海道大学 神経変性疾患治療薬

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