JPWO2005095341A1 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)[式中、Xは−C(=O)−または−CHR4−(式中、R4は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す)を表し、R1は式(Y)(式中、Ar1はアリール、単環性芳香族複素環基等を表す)で表される基を表し、R2は水素原子等を表し、R3は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール等を表す]で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。
Description
本発明は、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
フムス様チロシンキナーゼ3(Fms like tyrosine kinase 3、以下Flt−3)は血小板誘導増殖因子受容体(PDGFR)ファミリーに属する受容体型のタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)であり、そのリガンドであるFlt−3リガンドの結合によって二量体化されることにより活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であり、細胞増殖や分化に関与している。特に造血幹細胞で発現し、その増殖にFlt−3またはFlk−2(Fetai liver kinase−2)が重要な役割を果たしていることが知られている[セル(Cell)、65巻、1143頁(1991年)]。また近年、Flt−3の細胞膜近傍(Juxtamembrane)の領域でチロシン残基の繰り返し配列が挿入(Internal Tandem Duplication、ITD)される変異により、リガンドの結合なくFlt−3の活性化が生じることが白血病患者検体での検討の結果明らかにされた[リューケミア(Leukemia)、11巻、1447頁(1997年)]。その他、Flt−3の細胞膜近傍領域のアミノ酸配列が長くなったり、短くなったりする変異で、同様なFlt−3の活性化が生じることが示されてきた[ブラッド(Blood)、96巻、3907頁(2000年)]。その他、Flt−3のキナーゼ領域でアミノ酸の点変異によりFlt−3が活性化されていることが示されている[ブラッド(Blood)、97巻、2434頁(2001年)]。これらのFlt−3の変異に基づく恒常的な活性化は細胞増殖シグナルを伝達することにより、細胞の無限増殖を引き起こし、白血病の重要な原因になっていると考えられる。
上述したように、現在、Flt−3の変異としては、細胞膜近傍の領域でのチロシン残基の繰り返し配列の挿入、細胞膜近傍領域の長さの変化、Flt−3のキナーゼ領域でのアミノ酸の点変異等が知られている。サイトカインに依存的な細胞株、例えば32D細胞に、これらの変異遺伝子を導入することにより、サイトカイン非依存的な増殖能が獲得されることが知られている。従って、Flt−3阻害剤は、白血病をはじめとした様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。
3位にスチリル基を有するフタルイミド誘導体が、フォトグラフィック・トナーの材料として知られている(特許文献1参照)。また、7位にスチリル基を有するイソインドリノン誘導体が知られている(非特許文献1参照)。
独国特許出願公開第2141063号明細書 ヘテロサイクルズ(HETEROCYCLES)、1997年、第45巻、p.2217
本発明の目的は、抗腫瘍活性等を有し、造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍等の治療剤等として有用な含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(21)に関する。
(1)式(I)
(1)式(I)
〔式中、Xは−C(=O)−または−CHR4−(式中、R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す)を表し、
R1は
R1は
{式中、Ar1はアリール、以下の置換基群Aから選ばれる同一のもしくは異なる1つまたは2つの置換基で置換されたアリール、単環性芳香族複素環基または以下の置換基群Aから選ばれる同一のもしくは異なる1つまたは2つの置換基で置換された単環性芳香族複素環基を表す;置換基群A[ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、−CONR5R6(式中、R5及びR6は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、またはR5及びR6が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する)及び−NR7R8(式中、R7及びR8は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表す)]}を表し、
R2は水素原子または
R2は水素原子または
(式中、Ar2は前記Ar1と同義である)を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、−NR9R10[式中、R9及びR10は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−C(=O)−R11(式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す)を表す]または
R3は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、−NR9R10[式中、R9及びR10は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−C(=O)−R11(式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す)を表す]または
(式中、Ar3は前記Ar1と同義である)を表す。但しR2が水素原子であり、かつAr1がアリール、2つの低級アルコキシで置換されたアリール、または1つの低級アルキルもしくは低級アルコキシのみで置換されたアリールである場合、R3は水素原子ではない〕で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(2)Ar1が−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールまたは−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換された単環性芳香族複素環基である前記(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(2)Ar1が−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールまたは−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換された単環性芳香族複素環基である前記(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(3)Ar1が−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である前記(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(4)Ar1が−NR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−NR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である前記(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(5)R3がハロゲンまたは−NR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記と同義である)である前記(1)〜(4)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(4)Ar1が−NR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−NR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である前記(1)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(5)R3がハロゲンまたは−NR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記と同義である)である前記(1)〜(4)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(6)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(7)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(8)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ3(Flt−3)阻害剤。
(7)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(8)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ3(Flt−3)阻害剤。
(9)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)阻害剤。
(10)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(11)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
(12)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。
(10)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(11)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
(12)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。
(13)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
(14)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
(15)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の治療方法。
(14)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
(15)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の治療方法。
(16)抗腫瘍剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(17)造血器腫瘍治療剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(18)白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(19)タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(20)フムス様チロシンキナーゼ3(Flt−3)阻害剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(21)繊維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)阻害剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(17)造血器腫瘍治療剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(18)白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(19)タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(20)フムス様チロシンキナーゼ3(Flt−3)阻害剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(21)繊維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)阻害剤の製造のための、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
式(I)の各基の定義において、
(i)ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素数1〜10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
(ii−a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル等を挙げることができ、
(ii−b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等を挙げることができ、
(ii−c)直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等を挙げることができる。
式(I)の各基の定義において、
(i)ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素数1〜10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
(ii−a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル等を挙げることができ、
(ii−b)環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等を挙げることができ、
(ii−c)直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等を挙げることができる。
(ii)アラルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義のうちの(ii−a)直鎖または分枝鎖状の低級アルキルから水素原子を一つ除いたものと同義である。
(iv)アリール、アロイル、アリールスルホニル及びアラルキルのアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等を挙げることができる。
(v)低級アルカノイルとしては、例えば炭素数1〜8の直鎖または分技鎖状の低級アルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等を挙げることができる。
(vi)単環性芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1または2個以上含む単環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的には、環構成原子数5または6の単環性芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
(iv)アリール、アロイル、アリールスルホニル及びアラルキルのアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等を挙げることができる。
(v)低級アルカノイルとしては、例えば炭素数1〜8の直鎖または分技鎖状の低級アルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等を挙げることができる。
(vi)単環性芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1または2個以上含む単環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的には、環構成原子数5または6の単環性芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
(vii)隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基(該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい)等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(viii)ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。
(viii)ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。
(ix)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル及び置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
(ix−a)ヒドロキシ、
(ix−b)オキソ、
(ix−c)カルボキシ、
(ix−d)低級アルコキシ、
(ix−e)低級アルコキシカルボニル、
(ix−f)アリールスルホニル、
(ix−g)ヘテロアロイル、
(ix−h)置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のカルボキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(ix−i)置換もしくは非置換の複素環基(該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等である)、
(ix−j)NR12R13(式中、R12及びR13は、同一または異なって水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表すか、またはR12とR13が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する)、
(ix−k)CONR14R15(式中、R14及びR15は、それぞれ前記R12及びR13と同義である)等が挙げられる。
(ix−a)ヒドロキシ、
(ix−b)オキソ、
(ix−c)カルボキシ、
(ix−d)低級アルコキシ、
(ix−e)低級アルコキシカルボニル、
(ix−f)アリールスルホニル、
(ix−g)ヘテロアロイル、
(ix−h)置換もしくは非置換のアリール(該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のカルボキシ、低級アルコキシカルボニル等である)、
(ix−i)置換もしくは非置換の複素環基(該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3の低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル等である)、
(ix−j)NR12R13(式中、R12及びR13は、同一または異なって水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイルを表すか、またはR12とR13が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する)、
(ix−k)CONR14R15(式中、R14及びR15は、それぞれ前記R12及びR13と同義である)等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル及び置換低級アルカノイルにおける置換基の定義(ix)において、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記(ii)と同義であり、アリール及びアリールスルホニルのアリール部分は前記(iv)と同義であり、低級アルカノイルは前記(v)と同義であり、ヘテロアロイルは前記(viii)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(vii)と同義であり、複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1または2個以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数が5〜14個の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等を挙げることができ、脂環式複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1または2個以上含んでいてもよく、より具体的には、例えばピロリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、1,2−ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、1,3−ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。
(x)置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
(x−a)ハロゲン、
(x−b)ヒドロキシ、
(x−c)ニトロ、
(x−d)シアノ、
(x−e)ホルミル
(x−f)カルボキシ、
(x−g)低級アルコキシカルボニル、
(x−h)アラルキルオキシ、
(x−i)置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、
(x−j)置換もしくは非置換の低級アルコキシ[該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、
(x−k)置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、
(x−l)置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル[該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、
(x−m)置換もしくは非置換のアロイル[該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]、
(x−n)置換もしくは非置換のヘテロアロイル[該置換ヘテロアロイルにおける置換基は、前記置換アロイル(x−m)における置換基と同義である]、
(x−o)NR16R17{式中、R16及びR17は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、前記置換アロイル(x−m)における置換基と同義である]または置換もしくは非置換のアロイル[該置換アロイルにおける置換基は、前記置換アロイル(x−m)における置換基と同義である]を表すか、R16及びR17が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基[該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記置換アロイル(x−m)における置換基と同義である]を表す}、
(x−p)CONR18R19(式中、R18及びR19は、それぞれ前記R16及びR17と同義である)等が挙げられる。
(x−a)ハロゲン、
(x−b)ヒドロキシ、
(x−c)ニトロ、
(x−d)シアノ、
(x−e)ホルミル
(x−f)カルボキシ、
(x−g)低級アルコキシカルボニル、
(x−h)アラルキルオキシ、
(x−i)置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、
(x−j)置換もしくは非置換の低級アルコキシ[該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、
(x−k)置換もしくは非置換の低級アルカノイル[該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、
(x−l)置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル[該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、
(x−m)置換もしくは非置換のアロイル[該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル(該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)、置換もしくは非置換の低級アルコキシ(該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である)等である]、
(x−n)置換もしくは非置換のヘテロアロイル[該置換ヘテロアロイルにおける置換基は、前記置換アロイル(x−m)における置換基と同義である]、
(x−o)NR16R17{式中、R16及びR17は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル[該置換低級アルキルにおける置換基は、前記(ix)と同義である]、置換もしくは非置換のアリール[該置換アリールにおける置換基は、前記置換アロイル(x−m)における置換基と同義である]または置換もしくは非置換のアロイル[該置換アロイルにおける置換基は、前記置換アロイル(x−m)における置換基と同義である]を表すか、R16及びR17が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基[該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記置換アロイル(x−m)における置換基と同義である]を表す}、
(x−p)CONR18R19(式中、R18及びR19は、それぞれ前記R16及びR17と同義である)等が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記(x−a)〜(x−p)に加え、後記(x−q)または(x−r)であってもよい。
(x−q)オキソ
(x−r)−O(CR20R21)nO−(式中、R20及びR21は、同一または異なって水素原子、低級アルキル等を表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基上の同一炭素原子上で結合する)
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義(x)において、ハロゲンは前記(i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記(ii)と同義であり、アラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分は前記(iii)と同義であり、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ及びアロイルのアリール部分は前記(iv)と同義であり、低級アルカノイルは前記(v)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(vii)と同義であり、ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は前記(viii)と同義である。
(x−q)オキソ
(x−r)−O(CR20R21)nO−(式中、R20及びR21は、同一または異なって水素原子、低級アルキル等を表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基上の同一炭素原子上で結合する)
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義(x)において、ハロゲンは前記(i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記(ii)と同義であり、アラルキル及びアラルキルオキシのアルキレン部分は前記(iii)と同義であり、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ及びアロイルのアリール部分は前記(iv)と同義であり、低級アルカノイルは前記(v)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記(vii)と同義であり、ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は前記(viii)と同義である。
化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
造血器腫瘍は、例えば血球細胞等における腫瘍を指し、これらに基づく病態としては具体的には慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病等の白血病、多発性骨髄腫等の骨髄腫、リンパ腫等が挙げられる。
次に化合物(I)の製造法について説明する。
また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis third edition)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)]等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び脱離方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis third edition)、グリーン(T.W.Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1999年)]等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物(I)は、例えば以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法1
化合物(IA)は、公知の方法[例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカルソサエティ(J.Am.Chem.Soc.)、78巻、p.1631(1956年);ヘテロサイクルズ(HETEROCYCLES)、45巻、p.2217、(1997年)]に準じて得られる化合物(AA−1)から、下記の工程によって製造することができる。
製造法1
化合物(IA)は、公知の方法[例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカルソサエティ(J.Am.Chem.Soc.)、78巻、p.1631(1956年);ヘテロサイクルズ(HETEROCYCLES)、45巻、p.2217、(1997年)]に準じて得られる化合物(AA−1)から、下記の工程によって製造することができる。
[式中、Y1は水素原子またはM(RA)p(式中、Mはスズ原子、ホウ素原子またはケイ素原子を表し、RAはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールまたはアリールオキシを表し、pは0〜3の整数を表す)を表し、Z1は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表し、X、R1、R2、R3及びAr1はそれぞれ前記と同義である]
工程1
化合物(IA)は、化合物(AA−1)と1〜30当量の化合物(AB)を、溶媒中、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、−50〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより合成することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
工程1
化合物(IA)は、化合物(AA−1)と1〜30当量の化合物(AB)を、溶媒中、0.001〜1当量の遷移金属触媒存在下、−50〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより合成することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリドン(NMP)、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。
添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
なお、化合物(AA−1)の代わりに6位または7位に塩素、臭素もしくはヨウ素の各原子を有する化合物(AA−2)または化合物(AA−3)を用いて、同様の反応を行うことにより、R2が
(式中、Ar2は前記と同義である)である化合物またはR3が
(式中、Ar3は前記と同義である)である化合物を製造することもできる。さらに、4位、6位及び7位のうちの複数の位置に塩素、臭素もしくはヨウ素の各原子を有する化合物を用いて同様の反応を行うこともできる。
以下に示す各反応工程においても、各反応工程を便宜上一つの側鎖を例にとり示しているが、上記の工程1と同様に、原料化合物または生成物のいずれの位置に側鎖がある場合でも同様の反応を行うことが可能である。
製造法2
化合物(IA)は、化合物(AA−1)と化合物(AC)を反応させて得られる化合物(AD)と化合物(AE)を反応させて製造することもできる。
以下に示す各反応工程においても、各反応工程を便宜上一つの側鎖を例にとり示しているが、上記の工程1と同様に、原料化合物または生成物のいずれの位置に側鎖がある場合でも同様の反応を行うことが可能である。
製造法2
化合物(IA)は、化合物(AA−1)と化合物(AC)を反応させて得られる化合物(AD)と化合物(AE)を反応させて製造することもできる。
(式中、Z2は前記Z1と同義であり、q及びrは同一または異なって1または2を表し、X、Z1、R2、R3、RA、p、M、Ar1はそれぞれ前記と同義である)
工程2
化合物(AD)は、化合物(AA−1)と1〜30当量の化合物(AC)とを、溶媒中、0.001〜1当量のパラジウム触媒存在下、−50〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより合成することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
工程2
化合物(AD)は、化合物(AA−1)と1〜30当量の化合物(AC)とを、溶媒中、0.001〜1当量のパラジウム触媒存在下、−50〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより合成することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒、パラジウム触媒及び添加物としては、例えば製造法1で挙げたものと同一のものを用いることができる。
また、化合物(AD)は、公知の方法[例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、67巻、p.4968(2002年);ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリー(J.Organomet.Chem.)、624巻、p.372(2001年)]に準じて製造することもできる。
工程3
化合物(IA)は、化合物(AD)と1〜30当量の化合物(AE)とを、溶媒中、0.001〜1当量のパラジウム触媒存在下、−50〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
また、化合物(AD)は、公知の方法[例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、67巻、p.4968(2002年);ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリー(J.Organomet.Chem.)、624巻、p.372(2001年)]に準じて製造することもできる。
工程3
化合物(IA)は、化合物(AD)と1〜30当量の化合物(AE)とを、溶媒中、0.001〜1当量のパラジウム触媒存在下、−50〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒、パラジウム触媒及び添加物としては、例えば製造法1で挙げたものと同一のものを用いることができる。
製造法3
化合物(I)のうち、Ar1部分に特定の官能基を有する化合物(Ia)は、製造法1または製造法2に準じて得られるAr1部分に他の官能基を有する化合物(AF)から、下記の工程によっても合成することができる。
製造法3
化合物(I)のうち、Ar1部分に特定の官能基を有する化合物(Ia)は、製造法1または製造法2に準じて得られるAr1部分に他の官能基を有する化合物(AF)から、下記の工程によっても合成することができる。
また、下記の工程4〜7において化合物(AF)と表記された化合物であっても、化合物(I)に含まれる化合物もある。
(式中、Ar1a及びAr1bは、それぞれ下記の各工程4〜8で定義する基を表す)
工程4
(工程4においては、Ar1aは少なくとも1つの低級アルコキシカルボニルで置換されたアリールまたは少なくとも1つの低級アルコキシカルボニルで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ar1bは少なくとも1つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基である)
化合物(AF)を水中、または水とメタノール、エタノール、THF等の混合溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、加水分解に付すことにより、合成することができる。
工程4
(工程4においては、Ar1aは少なくとも1つの低級アルコキシカルボニルで置換されたアリールまたは少なくとも1つの低級アルコキシカルボニルで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ar1bは少なくとも1つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基である)
化合物(AF)を水中、または水とメタノール、エタノール、THF等の混合溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基または塩酸等の酸存在下、加水分解に付すことにより、合成することができる。
化合物(AF)に対して、酸または塩基は0.1〜10当量用いるのが好ましい。反応は通常20〜100℃の間の温度で行われ、1〜24時間で終了する。
工程5
(工程5においては、Ar1aは少なくとも1つのニトロで置換されたアリールまたは少なくとも1つのニトロで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ar1bは少なくとも1つのアミノで置換されたアリールまたは少なくとも1つのアミノで置換された単環性芳香族複素環基である)
化合物(Ia)は、化合物(AF)を水、エタノール等の溶媒中、もしくはそれらの混合溶媒中または無溶媒で、濃塩酸、酢酸等の酸存在下、スズ、鉄等の還元剤で処理するか、または水、メタノール、エタノール、THF、DMF等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下、水素雰囲気下もしくはヒドラジン水和物、ギ酸アンモニウム等の水素供与体存在下、還元反応に付すことにより合成することができる。
工程5
(工程5においては、Ar1aは少なくとも1つのニトロで置換されたアリールまたは少なくとも1つのニトロで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ar1bは少なくとも1つのアミノで置換されたアリールまたは少なくとも1つのアミノで置換された単環性芳香族複素環基である)
化合物(Ia)は、化合物(AF)を水、エタノール等の溶媒中、もしくはそれらの混合溶媒中または無溶媒で、濃塩酸、酢酸等の酸存在下、スズ、鉄等の還元剤で処理するか、または水、メタノール、エタノール、THF、DMF等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等の触媒存在下、水素雰囲気下もしくはヒドラジン水和物、ギ酸アンモニウム等の水素供与体存在下、還元反応に付すことにより合成することができる。
化合物(AF)に対して、濃塩酸、酢酸等の酸は1〜100当量、スズ、鉄等の還元剤は1〜20当量用いるのが好ましい。化合物(AF)に対して、触媒は0.5〜100重量%、水素供与体は1〜100当量用いるのが好ましい。反応は通常0〜100℃の間の温度で行われ、1〜72時間で終了する。
工程6
[工程6においては、Ar1aは少なくとも1つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ar1bは少なくとも1つのCONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールまたは少なくとも1つのCONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換された単環性芳香族複素環基である]
化合物(Ia)は、化合物(AF)を溶媒中、縮合剤及び活性化剤存在下、HNR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で表される化合物(V)と反応させることにより合成することができる。
工程6
[工程6においては、Ar1aは少なくとも1つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ar1bは少なくとも1つのCONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールまたは少なくとも1つのCONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換された単環性芳香族複素環基である]
化合物(Ia)は、化合物(AF)を溶媒中、縮合剤及び活性化剤存在下、HNR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で表される化合物(V)と反応させることにより合成することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、THF、1,4−ジオキサン、DMF、NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)及びその塩酸塩、ポリマーバウンド−1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)及びその塩酸塩、ポリマーバウンド−1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、トリフェニルホスフィンオキシド・トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
活性化剤としては、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N−ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
化合物(AF)に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物(V)はそれぞれ1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常−20〜80℃の間の温度で行われ、30分間から24時間で終了する。なお化合物(V)の種類によっては、あらかじめ活性化剤と混合することにより塩を調製してから反応に用いることもできる。
工程7
(工程7においては、Ar1aは少なくとも1つのハロゲンで置換されたアリールまたは少なくとも1つのハロゲンで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ar1bは少なくとも1つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基である)
化合物(AF)をTHF等の溶媒中、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム等の強塩基で処理した後、気体または固体の二酸化炭素等を反応させることにより、化合物(Ia)を得ることができる。
化合物(AF)に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物(V)はそれぞれ1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常−20〜80℃の間の温度で行われ、30分間から24時間で終了する。なお化合物(V)の種類によっては、あらかじめ活性化剤と混合することにより塩を調製してから反応に用いることもできる。
工程7
(工程7においては、Ar1aは少なくとも1つのハロゲンで置換されたアリールまたは少なくとも1つのハロゲンで置換された単環性芳香族複素環基であり、Ar1bは少なくとも1つのカルボキシで置換されたアリールまたは少なくとも1つのカルボキシで置換された単環性芳香族複素環基である)
化合物(AF)をTHF等の溶媒中、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム等の強塩基で処理した後、気体または固体の二酸化炭素等を反応させることにより、化合物(Ia)を得ることができる。
化合物(AF)に対して、強塩基は1〜10当量、二酸化炭素は1〜200当量用いるのが好ましい。反応は通常−80〜30℃の間の温度で行われ、1〜24時間で終了する。
化合物(I)及び原料化合物におけるAr1aの置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.ラロック(Larock)著、(1989年)]によっても行うことができる。
製造法4
化合物(I)は、下記に示す工程8〜12によって得られる化合物(AG)、化合物(AI)、化合物(AJ)、化合物(AK)、化合物(AN)、化合物(AO)、化合物(AQ)、化合物(AR)、化合物(AS)、化合物(AU)から、製造法1または製造法2に準じた方法によって製造することもできる。
化合物(I)及び原料化合物におけるAr1aの置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、R.C.ラロック(Larock)著、(1989年)]によっても行うことができる。
製造法4
化合物(I)は、下記に示す工程8〜12によって得られる化合物(AG)、化合物(AI)、化合物(AJ)、化合物(AK)、化合物(AN)、化合物(AO)、化合物(AQ)、化合物(AR)、化合物(AS)、化合物(AU)から、製造法1または製造法2に準じた方法によって製造することもできる。
(式中、Z1a及びR3aはそれぞれ前記Z1及びR3と同義である)
工程8
化合物(AH)は、化合物(AG)と1〜30当量のイミド化試薬とを、溶媒中または無溶媒で、−50〜250℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。
工程8
化合物(AH)は、化合物(AG)と1〜30当量のイミド化試薬とを、溶媒中または無溶媒で、−50〜250℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、NMP、水、酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
イミド化試薬としては、例えばアンモニア、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩、ウレア、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)等が挙げられる。
イミド化試薬としては、例えばアンモニア、炭酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩、ウレア、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)等が挙げられる。
(式中、R22は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Z1b及びR3aはそれぞれ前記Z1及びR3と同義である)
工程9
化合物(AJ)は、化合物(AI)を溶媒中、1〜30当量の還元剤と、−90〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
工程9
化合物(AJ)は、化合物(AI)を溶媒中、1〜30当量の還元剤と、−90〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、NMP、酢酸ナトリウム−塩酸、酢酸−酢酸ナトリウム、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム等の各種緩衝液等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。適当な添加物としては、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、メタンスルホン酸、二塩化コバルト等が挙げられる。
工程10
化合物(AK)は、化合物(AI)を1〜30当量のボランまたはボラン化合物と溶媒中、−90〜200℃の間の温度で、5分間から100時間還元反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。適当な添加物としては、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、メタンスルホン酸、二塩化コバルト等が挙げられる。
工程10
化合物(AK)は、化合物(AI)を1〜30当量のボランまたはボラン化合物と溶媒中、−90〜200℃の間の温度で、5分間から100時間還元反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、NMP、水等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ボラン化合物としては、ボラン・THF錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ジボラン等が挙げられる。
工程11
化合物(AK)は、工程9で得られた化合物(AJ)を1〜30当量のヒドロシラン化合物と溶媒中、−90〜200℃の間の温度で、5分間から100時間還元反応させることによっても製造することができる。このとき、0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。
ボラン化合物としては、ボラン・THF錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ジボラン等が挙げられる。
工程11
化合物(AK)は、工程9で得られた化合物(AJ)を1〜30当量のヒドロシラン化合物と溶媒中、−90〜200℃の間の温度で、5分間から100時間還元反応させることによっても製造することができる。このとき、0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ヒドロシラン化合物としては、トリエチルシラン、トリクロロシラン等が挙げられる。
添加剤としては、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン等が挙げられる。
工程12
化合物(AL)は、工程9で得られた化合物(AJ)を酸存在下、1〜溶媒量のR22OH(式中、R22は前記と同義である)と溶媒中または無溶媒で、−90〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることによっても製造することができる。
ヒドロシラン化合物としては、トリエチルシラン、トリクロロシラン等が挙げられる。
添加剤としては、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン等が挙げられる。
工程12
化合物(AL)は、工程9で得られた化合物(AJ)を酸存在下、1〜溶媒量のR22OH(式中、R22は前記と同義である)と溶媒中または無溶媒で、−90〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることによっても製造することができる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
酸としては、濃塩酸、濃硫酸、DL−10−カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。
酸としては、濃塩酸、濃硫酸、DL−10−カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。
(式中、Z1c及びR3cはそれぞれ前記Z1及びR3と同義である)
化合物(AO)は、化合物(AM)をオルトリチウム化した後、ハロゲン化することによって得られる化合物(AN)を還元することによって製造することができる。
工程13
化合物(AN)は、文献[オーガニック・レターズ(Organic Letters)、第1巻、p.1183(1999年)]に記載の方法に準じて得られる化合物(AM)を溶媒中、1〜5当量のリチウム試薬と、−90℃から室温の間の温度で5分間から50時間反応させた後、1〜30当量のハロゲン化試薬と−90〜100℃で反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
化合物(AO)は、化合物(AM)をオルトリチウム化した後、ハロゲン化することによって得られる化合物(AN)を還元することによって製造することができる。
工程13
化合物(AN)は、文献[オーガニック・レターズ(Organic Letters)、第1巻、p.1183(1999年)]に記載の方法に準じて得られる化合物(AM)を溶媒中、1〜5当量のリチウム試薬と、−90℃から室温の間の温度で5分間から50時間反応させた後、1〜30当量のハロゲン化試薬と−90〜100℃で反応させることにより製造することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサンなどが挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
リチウム試薬としては、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
添加物としては、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンなどがあげられる。
リチウム試薬としては、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
添加物としては、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミンなどがあげられる。
ハロゲン化試薬としては、2,2,2−トリフルオロヨードメタン、一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素、ヘキサクロロエタン等が挙げられる。
工程14
化合物(AO)は、化合物(AM)を文献[オーガニック・レターズ(Organic Letters)、第1巻、p.1183(1999年)]に記載の方法に準じて、トリフルオロ酢酸存在下、トリエチルシランで還元することにより合成することができる。
工程15
化合物(AP)は、化合物(AM)を文献[オーガニック・レターズ(Organic Letters)、第1巻、p.1183(1999年)]に記載の方法に準じて、重クロム酸ピリジニウム(PDC)による酸化反応及びトリフルオロ酢酸を用いた脱保護反応に付すことによって合成することができる。
工程14
化合物(AO)は、化合物(AM)を文献[オーガニック・レターズ(Organic Letters)、第1巻、p.1183(1999年)]に記載の方法に準じて、トリフルオロ酢酸存在下、トリエチルシランで還元することにより合成することができる。
工程15
化合物(AP)は、化合物(AM)を文献[オーガニック・レターズ(Organic Letters)、第1巻、p.1183(1999年)]に記載の方法に準じて、重クロム酸ピリジニウム(PDC)による酸化反応及びトリフルオロ酢酸を用いた脱保護反応に付すことによって合成することができる。
(式中、Z1dは前記Z1と同義である)
化合物(AR)または化合物(AS)は、化合物(AQ)をハロゲン化することによって合成することができる。
工程16
化合物(AR)は、化合物(AQ)と1当量のハロゲン化試薬を溶媒中、−50〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることによって合成することができる。また、2当量以上のハロゲン化試薬を用いた場合、化合物(AS)を合成することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
化合物(AR)または化合物(AS)は、化合物(AQ)をハロゲン化することによって合成することができる。
工程16
化合物(AR)は、化合物(AQ)と1当量のハロゲン化試薬を溶媒中、−50〜200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることによって合成することができる。また、2当量以上のハロゲン化試薬を用いた場合、化合物(AS)を合成することができる。このとき、0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラn−ブチルアンモニウムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、N−塩化コハク酸イミド(NCS)、N−臭化コハク酸イミド(NBS)、N−ヨウ化コハク酸イミド(NIS)、一塩化ヨウ素等が挙げられる。
ハロゲン化試薬としては、塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラn−ブチルアンモニウムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、N−塩化コハク酸イミド(NCS)、N−臭化コハク酸イミド(NBS)、N−ヨウ化コハク酸イミド(NIS)、一塩化ヨウ素等が挙げられる。
添加物としては、硫酸銀、酢酸銅、炭酸カルシウム、塩化亜鉛等が挙げられる。
工程17
化合物(AT)は、工程16で合成した化合物(AS)を用い、文献[ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランスアクション1(J.Chem.Soc.Perkin Transaction 1)、p.873(1986年)]に記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物(AT)は1〜30当量のホルムアミドを添加した溶媒中、−50〜100℃の間の温度で、亜硝酸化合物を5分間から100時間反応させた後、トリエチルアミンを添加することにより合成することができる。
工程17
化合物(AT)は、工程16で合成した化合物(AS)を用い、文献[ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・トランスアクション1(J.Chem.Soc.Perkin Transaction 1)、p.873(1986年)]に記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物(AT)は1〜30当量のホルムアミドを添加した溶媒中、−50〜100℃の間の温度で、亜硝酸化合物を5分間から100時間反応させた後、トリエチルアミンを添加することにより合成することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、水、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
亜硝酸化合物としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸tert−ブチル等が挙げられる。
亜硝酸化合物としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸tert−ブチル等が挙げられる。
(式中、Z1e及びR3eはそれぞれ前記Z1及びR3と同義である)
化合物(AV)は、化合物(AU)を亜硝酸化合物と反応させて調整できるジアゾニウム塩とハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
工程18
化合物(AU)を無溶媒でまたは溶媒中、1〜30当量の亜硝酸化合物と−50〜100℃の間の温度で、5分間から48時間反応させることにより対応するジアゾニウム塩を調製し、次いで溶媒中1〜30当量のハロゲン化試薬と−50〜200℃の間の温度で、5分間から48時間反応させることにより、化合物(AV)を製造することができる。
化合物(AV)は、化合物(AU)を亜硝酸化合物と反応させて調整できるジアゾニウム塩とハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
工程18
化合物(AU)を無溶媒でまたは溶媒中、1〜30当量の亜硝酸化合物と−50〜100℃の間の温度で、5分間から48時間反応させることにより対応するジアゾニウム塩を調製し、次いで溶媒中1〜30当量のハロゲン化試薬と−50〜200℃の間の温度で、5分間から48時間反応させることにより、化合物(AV)を製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4−ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、例えばヨウ素、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等が挙げられる。これらハロゲン化銅は、硫酸銅水溶液に塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等を加えた後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくそのまま本工程に使用することもできる。
ハロゲン化試薬としては、例えばヨウ素、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等が挙げられる。これらハロゲン化銅は、硫酸銅水溶液に塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等を加えた後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくそのまま本工程に使用することもできる。
上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物(I)を得ることができる。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物(I)の塩を取得したい場合には、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物(I)を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。
化合物(I)の塩を取得したい場合には、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物(I)を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。
以下、表1及び表2に、本発明の化合物の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
なお、表1及び表2において、Me、Ac及びBocはそれぞれメチル、アセチル及びtert−ブトキシカルボニルを表す。
以下、表1及び表2に、本発明の化合物の具体例を示すが、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されることはない。
なお、表1及び表2において、Me、Ac及びBocはそれぞれメチル、アセチル及びtert−ブトキシカルボニルを表す。
次に、化合物(I)の薬理作用について試験例で説明する。
試験例1:Flt−3阻害活性
Flt−3阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
Flt−3は、ヒトFlt−3の細胞内ドメイン(583−953アミノ酸)のN末端にGST(グルタチオンS−トランスフェラーゼ)を融合したタンパク質を発現するバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ調製した。ニュートロアビジン(ピアス社、カタログ番号31000)をコートした96ウェルプレート(FIA−PLATE BLACK 96well FALT−BOTTOM HIGH BINDING、グライナー社、カタログ番号655077)に基質となるビオチン化ポリグルタミン酸・チロシンペプチド(日本シェーリング社、カタログ番号61GT0BAA)を固相化した後、0.25%のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、GST融合Flt−3(100μg/L)、Tris・Cl(pH7.5)(20mmol/L)、βグリセルホスフェート(5mmol/L)、DTT(Dithiothreitol)(1mmol/L)、Na3VO4(0.1mmol/L)、MgCl2(10mmol/L)、MnCl2(10mmol/L)、ATP(10μmol/L)、BSA(Bovine Serum Albumin)(0.1%)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(0.1%)、試験化合物(10μmol/L)となるように調製した溶液を60μLの容量でキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を室温で60分間行った。反応後、25mmol/Lのエチレンジアミン四酢酸の水溶液を50μL添加することにより、反応を停止させた。プレートをTBS−T[10mmol/L Tris・Cl(pH7.5)、150mmol/L NaCl、0.05%Tween20(バイオラッド社、カタログ番号170−6531)]で4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらにTBS−Tで4回洗浄し、時間分解蛍光(励起波長340nm、測定波長615nm)を測定した。試験化合物を未添加のウェルでの値を100%、酵素及び試験化合物を未添加のウェルでの値を0%として、酵素及び試験化合物を加えたウェルでの相対活性(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のFlt−3阻害活性(%)とした。
試験例1:Flt−3阻害活性
Flt−3阻害活性の測定を以下の方法で実施した。
Flt−3は、ヒトFlt−3の細胞内ドメイン(583−953アミノ酸)のN末端にGST(グルタチオンS−トランスフェラーゼ)を融合したタンパク質を発現するバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ調製した。ニュートロアビジン(ピアス社、カタログ番号31000)をコートした96ウェルプレート(FIA−PLATE BLACK 96well FALT−BOTTOM HIGH BINDING、グライナー社、カタログ番号655077)に基質となるビオチン化ポリグルタミン酸・チロシンペプチド(日本シェーリング社、カタログ番号61GT0BAA)を固相化した後、0.25%のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。最終濃度が、GST融合Flt−3(100μg/L)、Tris・Cl(pH7.5)(20mmol/L)、βグリセルホスフェート(5mmol/L)、DTT(Dithiothreitol)(1mmol/L)、Na3VO4(0.1mmol/L)、MgCl2(10mmol/L)、MnCl2(10mmol/L)、ATP(10μmol/L)、BSA(Bovine Serum Albumin)(0.1%)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(0.1%)、試験化合物(10μmol/L)となるように調製した溶液を60μLの容量でキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を室温で60分間行った。反応後、25mmol/Lのエチレンジアミン四酢酸の水溶液を50μL添加することにより、反応を停止させた。プレートをTBS−T[10mmol/L Tris・Cl(pH7.5)、150mmol/L NaCl、0.05%Tween20(バイオラッド社、カタログ番号170−6531)]で4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらにTBS−Tで4回洗浄し、時間分解蛍光(励起波長340nm、測定波長615nm)を測定した。試験化合物を未添加のウェルでの値を100%、酵素及び試験化合物を未添加のウェルでの値を0%として、酵素及び試験化合物を加えたウェルでの相対活性(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のFlt−3阻害活性(%)とした。
化合物23、27、36、52及び60は、10μmol/Lの濃度で50%以上のFlt−3阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物(I)が有効なFlt−3阻害活性を示し、タンパク質キナーゼ阻害剤として有用であることがわかる。
試験例2:白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV−4−11、ML−1、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。
試験例2:白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV−4−11、ML−1、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。
各細胞の培養には、10%牛胎児血清(ギブコ社、カタログ番号10437−028)、及びペニシリン/ストレプトマイシン(1:1)(ギブコ社、カタログ番号15140−122)を含むRoswell Park Memorial Institute’s Medium(RPMI)1640培地(ギブコ社、カタログ番号11875−093)を使用した。7.5×104個/mLに調製したMV−4−11細胞(ML−1細胞、K562細胞では2.5×104個/mL)をTC MICROWELL 96U plate(ナルジェン・ヌンク社、カタログ番号163320)に80μLずつ播種し、37℃で4時間、5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。ブランクとしてRPMI培地のみを80μL添加したウェルも用意した。MV−4−11細胞、ML−1細胞及びK562細胞に対して、最終濃度が10μmol/Lとなるように調整した試験化合物のDMSO溶液を20μLずつ添加した。コントロールとブランクのウェルには最終濃度が0.1%となるようにDMSOを20μLずつ添加した。試験化合物添加後、5%炭酸ガスインキュベーター内で37℃で72時間培養した。RPMI培地で50%に希釈したWST−1試薬
{4−[3−(4−Iodophenyl)−2−(4−nitrophenyl)−2H−5−tetrazolio]−1,3−benzene disulfonatesodium salt}(ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号1644807)を20μL加え、37℃で2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(モレキュラーデバイス社)を用い、450nm(対照波長690nm)の吸光度を測定した。試験化合物を添加せずDMSOのみを加えたウェル(コントロール)の値を100%、RPMI培地のみのウェルの値を0%として、試験化合物を加えたウェルの相対増殖率(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑制率(%)とした。本値が大きいほど、細胞に対する増殖抑制活性が強いことを示している。
{4−[3−(4−Iodophenyl)−2−(4−nitrophenyl)−2H−5−tetrazolio]−1,3−benzene disulfonatesodium salt}(ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号1644807)を20μL加え、37℃で2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC(モレキュラーデバイス社)を用い、450nm(対照波長690nm)の吸光度を測定した。試験化合物を添加せずDMSOのみを加えたウェル(コントロール)の値を100%、RPMI培地のみのウェルの値を0%として、試験化合物を加えたウェルの相対増殖率(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物の細胞増殖抑制率(%)とした。本値が大きいほど、細胞に対する増殖抑制活性が強いことを示している。
化合物23、27、36、52及び60は、ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV−4−11、ML−1、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562に対して10μmol/Lの濃度で50%以上の細胞増殖阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物(I)はヒト急性骨髄性白血病細胞株MV−4−11、ML−1、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562に対して細胞増殖抑制活性を示すことがわかる。
試験例3:繊維芽細胞増殖因子レセプター3(FGFR3)阻害活性
FGFR3阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。FGFR3は、ヒトFGFR3の細胞内ドメイン(448−759アミノ酸)のN末端にGST(グルタチオンS−トランスフェラーゼ)を融合したタンパク質を発現するバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ調製した。ニュートロアビジン(ピアス社、カタログ番号31000)をコートした96ウェルプレートに基質となるビオチン化ポリグルタミン酸・チロシンペプチド(日本シェーリング社、カタログ番号61GT0BAA)を固相化した後、0.25%のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。50μLの容量で最終濃度が、GST融合FGFR3タンパク8μg/L、20mmol/L Tris・Cl(pH7.5)、0.04%2−メルカプトエタノール、0.04mmol/L Na3VO4、20mmol/L MgCl2、5mmol/L MnCl2、10μmol/L ATP、0.1%BSA、0.1%DMSO、試験化合物10000、3158、997、315、99、31、10または3nmol/Lとなるように調製してキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を24℃で60分間行った。プレートをTBS−T[10mM Tris・Cl(pH7.5)、150mmol/L NaCl、0.05%Tween20(バイオラッド社、カタログ番号170−6531)]で4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらにTBS−Tで4回洗浄し、DELFIA Enhancement Solution(パーキンエルマー社 カタログ番号 1244−105)を添加し、時間分解蛍光(励起波長340nm、測定波長615nm)を測定した。0.1%DMSOを加えた酵素のウェルの値を100%、酵素を未添加のウェルの値を0%として、試験化合物を加えたウェルの相対活性(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のFGFR3阻害率(%)とした。
試験例3:繊維芽細胞増殖因子レセプター3(FGFR3)阻害活性
FGFR3阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。FGFR3は、ヒトFGFR3の細胞内ドメイン(448−759アミノ酸)のN末端にGST(グルタチオンS−トランスフェラーゼ)を融合したタンパク質を発現するバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ調製した。ニュートロアビジン(ピアス社、カタログ番号31000)をコートした96ウェルプレートに基質となるビオチン化ポリグルタミン酸・チロシンペプチド(日本シェーリング社、カタログ番号61GT0BAA)を固相化した後、0.25%のゼラチンでブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレートとして用いた。50μLの容量で最終濃度が、GST融合FGFR3タンパク8μg/L、20mmol/L Tris・Cl(pH7.5)、0.04%2−メルカプトエタノール、0.04mmol/L Na3VO4、20mmol/L MgCl2、5mmol/L MnCl2、10μmol/L ATP、0.1%BSA、0.1%DMSO、試験化合物10000、3158、997、315、99、31、10または3nmol/Lとなるように調製してキナーゼ反応測定用プレートのウェルに添加し、酵素反応を24℃で60分間行った。プレートをTBS−T[10mM Tris・Cl(pH7.5)、150mmol/L NaCl、0.05%Tween20(バイオラッド社、カタログ番号170−6531)]で4回洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体と反応させ、さらにTBS−Tで4回洗浄し、DELFIA Enhancement Solution(パーキンエルマー社 カタログ番号 1244−105)を添加し、時間分解蛍光(励起波長340nm、測定波長615nm)を測定した。0.1%DMSOを加えた酵素のウェルの値を100%、酵素を未添加のウェルの値を0%として、試験化合物を加えたウェルの相対活性(%)を算出し、その値を100から引いた値を試験化合物のFGFR3阻害率(%)とした。
化合物23、27、36、52及び60は、10μmol/Lの濃度で50%以上のFGFR3阻害活性を示した。この結果から、本発明の化合物(I)が有効なFGFR3阻害活性を示すことがわかる。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面活性剤等を常法により用いることができる。錠剤1個あたり1〜200mgの活性成分を含有する錠剤が好適である。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、オリーブ油、落花生油等の植物油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フェノール、クレゾール、p−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01〜100mg/kgを投与するのが好ましい。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例に用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR)においては、化合物及び測定条件によっては交換性水素が明暸には観測されないことがある。尚、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上、巾広いシグナルであることを表す。
下記実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器類によって測定した。
1H−NMR:JEOL JNM−EX270(270MHz)またはJEOL JNM−AL300(300MHz)
MS:JEOL SX−102AQQ(FAB法)またはMicromass Quattro(APCI法)
下記実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器類によって測定した。
1H−NMR:JEOL JNM−EX270(270MHz)またはJEOL JNM−AL300(300MHz)
MS:JEOL SX−102AQQ(FAB法)またはMicromass Quattro(APCI法)
化合物1の合成
工程1
3−アミノフタル酸(5.00g,27.6mmol)を8.4mol/L塩酸(60mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(2.0g,29mmol)の水溶液(10mL)を20分間で滴下し、同温度で3時間撹拌した。次に、ヨウ化カリウム(6.9g,41mmol)及び尿素(291mg)の水溶液(10mL)を滴下した後、室温で20時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで洗浄し、3−ヨードフタル酸(5.0g,収率62%)を得た。
工程2
3−ヨードフタル酸(4.00g,13.7mmol)を無水酢酸に溶解し、145℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、3−ヨードフタル酸無水物(3.6g,収率96%)を得た。
FAB−MS m/z:275[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.56(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),8.01(dd,J=0.8,7.4Hz,1H),8.30(dd,J=0.7,7.9Hz,1H).
工程3
3−ヨードフタル酸無水物(598mg,2.18mmol)をDMF(14mL)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)(4.6mL,22mmol)及びメタノール(0.44mL,11mmol)の水溶液(10mL)を加え、室温で18.5時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムを用いてリスラリーで精製し、3−ヨードフタルイミド(403mg,収率68%)を得た。
APCI−MS m/z:272[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.53(dd,J=7.4,7.8Hz,1H),7.84(dd,J=0.6,7.3Hz,1H),8.22(dd,J=0.6,7.8Hz,1H),11.52(br s,1H).
工程4
3−ヨードフタルイミド(100mg,0.366mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(169mg,0.732mmol)、酢酸パラジウム(4.1mg,0.0018mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(11mg,0.037mmol)及びトリエチルアミン(0.255mL,1.83mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で5.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物1(69mg,収率50%)を得た。
APCI−MS m/z:376[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.36(s,3H),2.45−2.55(m,4H),3.66(br s,2H),3.82(br s,2H),7.31−7.45(m,3H),7.65−7.76(m,4H),8.05(dd,J=1.9,7.0Hz,1H),8.28(d,J=16.7Hz,1H).
工程1
3−アミノフタル酸(5.00g,27.6mmol)を8.4mol/L塩酸(60mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(2.0g,29mmol)の水溶液(10mL)を20分間で滴下し、同温度で3時間撹拌した。次に、ヨウ化カリウム(6.9g,41mmol)及び尿素(291mg)の水溶液(10mL)を滴下した後、室温で20時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで洗浄し、3−ヨードフタル酸(5.0g,収率62%)を得た。
工程2
3−ヨードフタル酸(4.00g,13.7mmol)を無水酢酸に溶解し、145℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、3−ヨードフタル酸無水物(3.6g,収率96%)を得た。
FAB−MS m/z:275[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):7.56(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),8.01(dd,J=0.8,7.4Hz,1H),8.30(dd,J=0.7,7.9Hz,1H).
工程3
3−ヨードフタル酸無水物(598mg,2.18mmol)をDMF(14mL)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)(4.6mL,22mmol)及びメタノール(0.44mL,11mmol)の水溶液(10mL)を加え、室温で18.5時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムを用いてリスラリーで精製し、3−ヨードフタルイミド(403mg,収率68%)を得た。
APCI−MS m/z:272[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.53(dd,J=7.4,7.8Hz,1H),7.84(dd,J=0.6,7.3Hz,1H),8.22(dd,J=0.6,7.8Hz,1H),11.52(br s,1H).
工程4
3−ヨードフタルイミド(100mg,0.366mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(169mg,0.732mmol)、酢酸パラジウム(4.1mg,0.0018mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(11mg,0.037mmol)及びトリエチルアミン(0.255mL,1.83mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で5.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物1(69mg,収率50%)を得た。
APCI−MS m/z:376[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.36(s,3H),2.45−2.55(m,4H),3.66(br s,2H),3.82(br s,2H),7.31−7.45(m,3H),7.65−7.76(m,4H),8.05(dd,J=1.9,7.0Hz,1H),8.28(d,J=16.7Hz,1H).
化合物2の合成
実施例1の工程4に準じて、3−ヨードフタルイミド(180mg,0.659mmol)をアセトニトリル(9mL)に溶解し、3−ビニル安息香酸(195mg,1.32mmol)、酢酸パラジウム(15mg,0.066mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(40mg,0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.919mL,6.59mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=4/1)で精製し、化合物2(62mg,収率32%)を得た。
APCI−MS m/z:292[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.58(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.71(d,J=16.5Hz,1H),7.72(d,J=6.8Hz,1H),7.79−7.93(m,3H),8.19(s,1H),8.22(d,J=16.5Hz,1H),8.28(d,J=7.7Hz,1H),11.39(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3−ヨードフタルイミド(180mg,0.659mmol)をアセトニトリル(9mL)に溶解し、3−ビニル安息香酸(195mg,1.32mmol)、酢酸パラジウム(15mg,0.066mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(40mg,0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.919mL,6.59mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=4/1)で精製し、化合物2(62mg,収率32%)を得た。
APCI−MS m/z:292[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.58(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.71(d,J=16.5Hz,1H),7.72(d,J=6.8Hz,1H),7.79−7.93(m,3H),8.19(s,1H),8.22(d,J=16.5Hz,1H),8.28(d,J=7.7Hz,1H),11.39(s,1H).
化合物3の合成
化合物2(20.0mg,0.0682mmol)をTHF(0.6mL)に溶解し、氷冷下、EDCI(26.1mg,0.136mmol)及びHOBT・1水和物(5.2mg,0.034mmol)を加え、同温度で5分間撹拌した。次いで、N−メチルピペラジン(0.023mL,0.20mmol)を加え、室温で1.7時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物3(24mg,収率94%)を得た。
APCI−MS m/z:376[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.36(s,3H),2.44(br s,2H),2.55(br s,2H),3.52(br s,2H),3.86(br s,2H),7.27−7.47(m,3H),7.63−7.76(m,4H),8.03(d,J=6.6Hz,1H),8.23(d,J=16.5Hz,1H),8.92(br s,1H).
化合物2(20.0mg,0.0682mmol)をTHF(0.6mL)に溶解し、氷冷下、EDCI(26.1mg,0.136mmol)及びHOBT・1水和物(5.2mg,0.034mmol)を加え、同温度で5分間撹拌した。次いで、N−メチルピペラジン(0.023mL,0.20mmol)を加え、室温で1.7時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物3(24mg,収率94%)を得た。
APCI−MS m/z:376[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.36(s,3H),2.44(br s,2H),2.55(br s,2H),3.52(br s,2H),3.86(br s,2H),7.27−7.47(m,3H),7.63−7.76(m,4H),8.03(d,J=6.6Hz,1H),8.23(d,J=16.5Hz,1H),8.92(br s,1H).
化合物4の合成
実施例3に準じて、化合物2(15.0mg,0.0511mmol)をTHF(0.45mL)及びDMF(0.45mL)に溶解し、EDCI(19.6mg,0.102mmol)、HOBT・1水和物(3.9mg,0.026mmol)及びN−アセチルピペラジン(19.6mg,0.153mmol)で処理した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物4(19mg,収率90%)を得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.16(s,3H),3.62(br s,8H),7.33−7.39(m,2H),7.49(dd,J=7.6,7.9Hz,1H),7.65−7.76(m,4H),8.06(dd,J=2.0,6.9Hz,1H),8.26(d,J=16.5Hz,1H).
実施例3に準じて、化合物2(15.0mg,0.0511mmol)をTHF(0.45mL)及びDMF(0.45mL)に溶解し、EDCI(19.6mg,0.102mmol)、HOBT・1水和物(3.9mg,0.026mmol)及びN−アセチルピペラジン(19.6mg,0.153mmol)で処理した後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物4(19mg,収率90%)を得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.16(s,3H),3.62(br s,8H),7.33−7.39(m,2H),7.49(dd,J=7.6,7.9Hz,1H),7.65−7.76(m,4H),8.06(dd,J=2.0,6.9Hz,1H),8.26(d,J=16.5Hz,1H).
化合物5の合成
実施例1の工程4に準じて、3−ヨードフタルイミド(500mg,1.83mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(542mg,3.66mmol)、酢酸パラジウム(32.9mg,0.146mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(89.0mg,0.293mmol)及びトリエチルアミン(2.56mL,18.3mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、残渣をクロロホルム及びクロロホルム/メタノール(9/1)を用いたリスラリーで精製し、化合物5(386mg,収率72%)を得た。
APCI−MS m/z:292[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.64−7.74(m,5H),7.82(dd,J=7.6,7.9Hz,2H),8.21−8.31(m,2H),11.39(br s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3−ヨードフタルイミド(500mg,1.83mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(542mg,3.66mmol)、酢酸パラジウム(32.9mg,0.146mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(89.0mg,0.293mmol)及びトリエチルアミン(2.56mL,18.3mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、残渣をクロロホルム及びクロロホルム/メタノール(9/1)を用いたリスラリーで精製し、化合物5(386mg,収率72%)を得た。
APCI−MS m/z:292[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.64−7.74(m,5H),7.82(dd,J=7.6,7.9Hz,2H),8.21−8.31(m,2H),11.39(br s,1H).
化合物6の合成
実施例3に準じて、化合物5(30.0mg,0.102mmol)をDMF(1.8mL)に溶解し、EDCI(39.1mg,0.204mmol)、HOBT・1水和物(7.8mg,0.051mmol)及びN−アセチルピペラジン(39.2mg,0.306mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物6(29mg,収率70%)を得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.16(s,3H),3.55(br s,4H),3.66(br s,4H),7.34(d,J=16.5Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.72−7.78(m,2H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),8.28(d,J=16.5Hz,1H),8.69(br s,1H).
実施例3に準じて、化合物5(30.0mg,0.102mmol)をDMF(1.8mL)に溶解し、EDCI(39.1mg,0.204mmol)、HOBT・1水和物(7.8mg,0.051mmol)及びN−アセチルピペラジン(39.2mg,0.306mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物6(29mg,収率70%)を得た。
APCI−MS m/z:404[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.16(s,3H),3.55(br s,4H),3.66(br s,4H),7.34(d,J=16.5Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.72−7.78(m,2H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),8.28(d,J=16.5Hz,1H),8.69(br s,1H).
化合物7の合成
実施例3に準じて、化合物5(200mg,0.680mmol)をDMF(12mL)に溶解し、EDCI(260mg,1.36mmol)、HOBT・1水和物(52mg,0.034mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(379mg,2.04mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1、クロロホルム/アセトン=6/1)で精製し、化合物7(117mg,収率37%)を得た。
APCI−MS m/z:460[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.40(s,9H),3.29−3.55(m,8H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.62−7.73(m,4H),7.81(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),8.20(d,J=16.7Hz,1H),8.26(d,J=7.9Hz,1H),11.38(br s,1H).
実施例3に準じて、化合物5(200mg,0.680mmol)をDMF(12mL)に溶解し、EDCI(260mg,1.36mmol)、HOBT・1水和物(52mg,0.034mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(379mg,2.04mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1、クロロホルム/アセトン=6/1)で精製し、化合物7(117mg,収率37%)を得た。
APCI−MS m/z:460[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.40(s,9H),3.29−3.55(m,8H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.62−7.73(m,4H),7.81(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),8.20(d,J=16.7Hz,1H),8.26(d,J=7.9Hz,1H),11.38(br s,1H).
化合物8の合成
化合物7(110mg,0.238mmol)をジクロロメタン(4.4mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(0.285mL,3.71mmol)を加え、4.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製し、化合物8(55mg,収率64%)を得た。
APCI−MS m/z:362[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.87−2.94(m,4H),3.49(br s,2H),3.80(br s,2H),7.35−7.45(m,3H),7.67−7.75(m,4H),8.09(m,1H),8.30(d,J=16.7Hz,1H).
化合物7(110mg,0.238mmol)をジクロロメタン(4.4mL)に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸(0.285mL,3.71mmol)を加え、4.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製し、化合物8(55mg,収率64%)を得た。
APCI−MS m/z:362[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.87−2.94(m,4H),3.49(br s,2H),3.80(br s,2H),7.35−7.45(m,3H),7.67−7.75(m,4H),8.09(m,1H),8.30(d,J=16.7Hz,1H).
化合物9の合成
実施例3に準じて、化合物8(20.0mg,0.0550mmol)をDMF(1mL)に溶解し、EDCI(21mg,0.11mmol)、HOBT・1水和物(4.2mg,0.028mmol)及びメトキシ酢酸(0.0084mL,0.11mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、化合物9(13mg,収率54%)を得た。
APCI−MS m/z:434[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.45(s,3H),3.50(br s,4H),3.60(br s,4H),4.15(s,2H),7.36(d,J=16.5Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.71−7.81(m,2H),8.08(dd,J=1.2,7.5Hz,1H),8.29(d,J=16.7Hz,1H).
実施例3に準じて、化合物8(20.0mg,0.0550mmol)をDMF(1mL)に溶解し、EDCI(21mg,0.11mmol)、HOBT・1水和物(4.2mg,0.028mmol)及びメトキシ酢酸(0.0084mL,0.11mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、化合物9(13mg,収率54%)を得た。
APCI−MS m/z:434[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.45(s,3H),3.50(br s,4H),3.60(br s,4H),4.15(s,2H),7.36(d,J=16.5Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.71−7.81(m,2H),8.08(dd,J=1.2,7.5Hz,1H),8.29(d,J=16.7Hz,1H).
化合物10の合成
工程1
3−ヨードフタルイミド(300mg,1.10mmol)をTHF(6.8mL)に溶解し、2,4,6,8−テトラメチル−2,4,6,8−テトラビニルシクロテトラシロキサン(0.38mL,6.6mmol)、Pd(dba)2(64mg,0.11mmol)、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオライド−THF溶液(7.3mL,7.3mmol)を加え、還流下で4.8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、3−ビニルフタルイミド(73mg,収率38%)を得た。
APCI−MS m/z:172[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):5.60(d,J=12.1Hz,1H),6.01(d,J=16.9Hz,1H),7.67−7.81(m,3H),7.93(d,J=7.7Hz,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−ビニルフタルイミド(30.0mg,0.173mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、[2(4−ブロモフェノキシ)エチル]ジメチルアミン・塩酸塩(146mg,0.519mmol)、酢酸パラジウム(6.2mg,0.028mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(16.8mg,0.0554mmol)及びトリエチルアミン(0.338mL,2.42mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1、クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物10(22mg,収率37%)を得た。
APCI−MS m/z:337[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37(s,6H),2.80(t,J=5.5Hz,2H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=16.5Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.65−7.68(m,2H),8.01(dd,J=4.1,5.0Hz,1H),8.08(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
3−ヨードフタルイミド(300mg,1.10mmol)をTHF(6.8mL)に溶解し、2,4,6,8−テトラメチル−2,4,6,8−テトラビニルシクロテトラシロキサン(0.38mL,6.6mmol)、Pd(dba)2(64mg,0.11mmol)、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオライド−THF溶液(7.3mL,7.3mmol)を加え、還流下で4.8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、3−ビニルフタルイミド(73mg,収率38%)を得た。
APCI−MS m/z:172[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):5.60(d,J=12.1Hz,1H),6.01(d,J=16.9Hz,1H),7.67−7.81(m,3H),7.93(d,J=7.7Hz,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−ビニルフタルイミド(30.0mg,0.173mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、[2(4−ブロモフェノキシ)エチル]ジメチルアミン・塩酸塩(146mg,0.519mmol)、酢酸パラジウム(6.2mg,0.028mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(16.8mg,0.0554mmol)及びトリエチルアミン(0.338mL,2.42mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1、クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物10(22mg,収率37%)を得た。
APCI−MS m/z:337[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.37(s,6H),2.80(t,J=5.5Hz,2H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=16.5Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.65−7.68(m,2H),8.01(dd,J=4.1,5.0Hz,1H),8.08(d,J=16.5Hz,1H).
化合物11の合成
工程1
水素化アルミニウムリチウム(7.0mg,0.18mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、−30℃で、3−ヨードフタルイミド(100mg,0.366mmol)のTHF溶液(2mL)を5分間で加えた。反応液を−30〜0℃へ昇温させながら、4.6時間撹拌した。次に、水素化アルミニウムリチウム(3.0mg,0.073mmol)を0℃で追加し、さらに、1.4時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム・10水和物(1.18g,3.66mmol)を加え、未反応の水素化アルミニウムリチウムを失活させた後、1mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1、クロロホルム/アセトニトリル=3/1)で精製し、3−ヒドロキシ−4−ヨードイソインドリノン(27mg,収率27%)、3−ヒドロキシ−7−ヨードイソインドリノン(24mg,収率23%)を得た。
APCI−MS m/z:276[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):5.85(s,1H),7.29(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−ヒドロキシ−7−ヨードイソインドリノン(15.0mg,0.0545mmol)をアセトニトリル(1.1mL)に溶解し、(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(38.0mg,0.164mmol)、酢酸パラジウム(0.98mg,0.0044mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(2.7mg,0.0087mmol)及びトリエチルアミン(0.038mL,0.27mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物11(17mg,収率83%)を得た。
APCI−MS m/z:378[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.35(s,3H),2.43−2.53(m,4H),3.52(br s,2H),3.80(br s,2H),5.93(s,1H),7.25(d,J=16.5Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.59(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),8.49(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
水素化アルミニウムリチウム(7.0mg,0.18mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、−30℃で、3−ヨードフタルイミド(100mg,0.366mmol)のTHF溶液(2mL)を5分間で加えた。反応液を−30〜0℃へ昇温させながら、4.6時間撹拌した。次に、水素化アルミニウムリチウム(3.0mg,0.073mmol)を0℃で追加し、さらに、1.4時間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム・10水和物(1.18g,3.66mmol)を加え、未反応の水素化アルミニウムリチウムを失活させた後、1mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1、クロロホルム/アセトニトリル=3/1)で精製し、3−ヒドロキシ−4−ヨードイソインドリノン(27mg,収率27%)、3−ヒドロキシ−7−ヨードイソインドリノン(24mg,収率23%)を得た。
APCI−MS m/z:276[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):5.85(s,1H),7.29(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−ヒドロキシ−7−ヨードイソインドリノン(15.0mg,0.0545mmol)をアセトニトリル(1.1mL)に溶解し、(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(38.0mg,0.164mmol)、酢酸パラジウム(0.98mg,0.0044mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(2.7mg,0.0087mmol)及びトリエチルアミン(0.038mL,0.27mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物11(17mg,収率83%)を得た。
APCI−MS m/z:378[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.35(s,3H),2.43−2.53(m,4H),3.52(br s,2H),3.80(br s,2H),5.93(s,1H),7.25(d,J=16.5Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.59(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),8.49(d,J=16.5Hz,1H).
化合物12の合成
工程1
3−ヒドロキシ−7−ヨードイソインドリノン(30.0mg,0.109mmol)をTHF(3mL)及びメタノール(1mL)に溶解し、DL−10−カンファースルホン酸(30mg,0.13mmol)を加え、還流下、0.8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=40/1)で精製し、3−メトキシ−7−ヨードイソインドリノン(28mg,収率89%)を得た。
APCI−MS m/z:290[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.20(s,3H),5.87(s,1H),7.29(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.32(br s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−メトキシ−7−ヨードイソインドリノン(24.6mg,0.0851mmol)をアセトニトリル(1.7mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(39.0mg,0.170mmol)、酢酸パラジウム(2.5mg,0.011mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(6.7mg,0.022mmol)及びトリエチルアミン(0.059mL,0.42mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物12(25mg,収率74%)を得た。
APCI−MS m/z:392[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),2.43(br s,4H),3.19(s,3H),3.50(br s,2H),3.80(br s,2H),5.94(s,1H),6.93(br s,1H),7.25(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.59(m,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),8.51(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
3−ヒドロキシ−7−ヨードイソインドリノン(30.0mg,0.109mmol)をTHF(3mL)及びメタノール(1mL)に溶解し、DL−10−カンファースルホン酸(30mg,0.13mmol)を加え、還流下、0.8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=40/1)で精製し、3−メトキシ−7−ヨードイソインドリノン(28mg,収率89%)を得た。
APCI−MS m/z:290[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.20(s,3H),5.87(s,1H),7.29(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.32(br s,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−メトキシ−7−ヨードイソインドリノン(24.6mg,0.0851mmol)をアセトニトリル(1.7mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(39.0mg,0.170mmol)、酢酸パラジウム(2.5mg,0.011mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(6.7mg,0.022mmol)及びトリエチルアミン(0.059mL,0.42mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物12(25mg,収率74%)を得た。
APCI−MS m/z:392[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),2.43(br s,4H),3.19(s,3H),3.50(br s,2H),3.80(br s,2H),5.94(s,1H),6.93(br s,1H),7.25(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.59(m,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),8.51(d,J=16.5Hz,1H).
化合物13の合成
工程1
ベンゾイルクロライド(10.0g,71.1mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、クミルアミン(11.3mL,78.3mmol)、トリエチルアミン(14.9mL,107mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.87g,7.1mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)ベンズアミド(16.6g,収率98%)を得た。
APCI−MS m/z:240[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82(s,6H),6.43(br s,1H),7.22−7.47(m,8H),7.76(d,J=6.6Hz,2H).
工程2
N−(1−メチル−1−フェニルエチル)ベンズアミド(5.00g,20.9mmol)をTHF(200mL)に溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)(10.1mL,66.9mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、−78℃でsec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,68mL,67mmol)を45分間で滴下し、同温度で1時間撹拌した。次に、DMF(3.6mL,42mmol)を加え、−78℃から室温まで2.3時間で昇温した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜80/20)で精製し、3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(4.63g,収率83%)を得た。
APCI−MS m/z:268[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84(s,3H),1.89(s,3H),6.13(s,1H),7.10−7.42(m,6H),7.50−7.57(m,3H).
工程3
工程2に準じて、3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(800mg,2.99mmol)をTHF(32mL)に溶解し、TMEDA(1.08mL,7.18mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,7.2mL,7.2mmol)、トリメチルシリルクロライド(0.835mL,6.58mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜92/8)で精製し、2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニル−3−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン(760mg,収率62%)を得た。
APCI−MS m/z:412[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.03(s,9H),0.30(s,9H),1.87(s,3H),1.99(s,3H),6.28(s,1H),7.19−7.35(m,5H),7.42−7.51(m,2H),7.62(d,J=6.8Hz,1H).
工程4
工程2に準じて、2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニル−3−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン(321mg,0.780mmol)をTHF(13mL)に溶解し、TMEDA(0.283mL,1.87mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,1.89mL,1.87mmol)及びヨウ化メチル(0.107mL,1.72mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製し、3−メチル−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニル−3−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン(271mg,収率82%)を得た。
APCI−MS m/z:[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):−0.07(s,9H),0.28(s,9H),1.96(s,3H),2.02(s,3H),2.03(s,3H),7.15(dd,J=6.8,7.4Hz,1H),7.26(dd,J=7.4,8.1Hz,2H),7.35(d,J=7.4Hz,2H),7.46−7.54(m,2H),7.61(dd,J=2.1,6.4Hz,1H).
工程5
3−メチル−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニル−3−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン(413mg,0.970mmol)をメタノール(18mL)に溶解し、炭酸カリウム(402mg,2.91mmol)を加え、0℃で0.5時間撹拌した反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、3−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニルイソインドリノン(343mg,収率100%)を得た。
APCI−MS m/z:354[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.26(s,9H),1.98(s,3H),2.00(s,3H),2.03(s,3H),7.16(m,1H),7.24(m,2H),7.36(d,J=7.9Hz,2H),7.57(m,2H),7.61(dd,J=2.0,6.3Hz,1H).
工程6
3−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニルイソインドリノン(50.2mg,0.142mmol)をニトロメタン(2.1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.109mL,1.42mmol)及びトリエチルシラン(0.045mL,0.28mmol)を加え、室温で23.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、3−メチル−7−トリメチルシラニルイソインドリノン(13mg,収率43%)を得た。
APCI−MS m/z:220[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.38(s,9H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),4.66(q,J=6.7Hz,1H),6.87(br s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.51(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.61(d,J=7.3Hz,1H).
工程7
3−メチル−7−トリメチルシラニルイソインドリノン(10.0mg,0.0456mmol)をジクロロメタン(0.6mL)に溶解し、一塩化ヨウ素−ジクロロメタン溶液(1.0mol/L,0.091mL,0.091mmol)を加え、室温で1.3時間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、3−メチル−7−ヨードイソインドリノン(7.7mg,収率62%)を得た。
APCI−MS m/z:274[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51(d,J=6.6Hz,3H),4.61(q,J=6.7Hz,1H),6.89(br s,1H),7.26(dd,J=7.7,8.3Hz,1H),7.43(d,J=7.5Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H).
工程8
実施例1の工程4に準じて、3−メチル−7−ヨードイソインドリノン(7.7mg,0.028mmol)をアセトニトリル(0.77mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(19.5mg,0.0846mmol)、酢酸パラジウム(0.51mg,0.0023mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.4mg,0.0045mmol)及びトリエチルアミン(0.020mL,0.14mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物13(7.8mg,収率74%)を得た。
APCI−MS m/z:376[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=6.8Hz,3H),2.33(s,3H),2.43(br s,4H),3.48(br s,2H),3.73(br s,2H),4.65(q,J=6.5Hz,1H),6.42(br s,1H),7.24(d,J=16.8Hz,1H),7.31(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),7.54(dd,J=7.6,7.7Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),8.62(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
ベンゾイルクロライド(10.0g,71.1mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、クミルアミン(11.3mL,78.3mmol)、トリエチルアミン(14.9mL,107mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.87g,7.1mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、N−(1−メチル−1−フェニルエチル)ベンズアミド(16.6g,収率98%)を得た。
APCI−MS m/z:240[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.82(s,6H),6.43(br s,1H),7.22−7.47(m,8H),7.76(d,J=6.6Hz,2H).
工程2
N−(1−メチル−1−フェニルエチル)ベンズアミド(5.00g,20.9mmol)をTHF(200mL)に溶解し、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)(10.1mL,66.9mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、−78℃でsec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,68mL,67mmol)を45分間で滴下し、同温度で1時間撹拌した。次に、DMF(3.6mL,42mmol)を加え、−78℃から室温まで2.3時間で昇温した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜80/20)で精製し、3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(4.63g,収率83%)を得た。
APCI−MS m/z:268[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.84(s,3H),1.89(s,3H),6.13(s,1H),7.10−7.42(m,6H),7.50−7.57(m,3H).
工程3
工程2に準じて、3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(800mg,2.99mmol)をTHF(32mL)に溶解し、TMEDA(1.08mL,7.18mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,7.2mL,7.2mmol)、トリメチルシリルクロライド(0.835mL,6.58mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜92/8)で精製し、2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニル−3−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン(760mg,収率62%)を得た。
APCI−MS m/z:412[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.03(s,9H),0.30(s,9H),1.87(s,3H),1.99(s,3H),6.28(s,1H),7.19−7.35(m,5H),7.42−7.51(m,2H),7.62(d,J=6.8Hz,1H).
工程4
工程2に準じて、2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニル−3−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン(321mg,0.780mmol)をTHF(13mL)に溶解し、TMEDA(0.283mL,1.87mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,1.89mL,1.87mmol)及びヨウ化メチル(0.107mL,1.72mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製し、3−メチル−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニル−3−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン(271mg,収率82%)を得た。
APCI−MS m/z:[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):−0.07(s,9H),0.28(s,9H),1.96(s,3H),2.02(s,3H),2.03(s,3H),7.15(dd,J=6.8,7.4Hz,1H),7.26(dd,J=7.4,8.1Hz,2H),7.35(d,J=7.4Hz,2H),7.46−7.54(m,2H),7.61(dd,J=2.1,6.4Hz,1H).
工程5
3−メチル−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニル−3−トリメチルシラニルオキシイソインドリノン(413mg,0.970mmol)をメタノール(18mL)に溶解し、炭酸カリウム(402mg,2.91mmol)を加え、0℃で0.5時間撹拌した反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、3−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニルイソインドリノン(343mg,収率100%)を得た。
APCI−MS m/z:354[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.26(s,9H),1.98(s,3H),2.00(s,3H),2.03(s,3H),7.16(m,1H),7.24(m,2H),7.36(d,J=7.9Hz,2H),7.57(m,2H),7.61(dd,J=2.0,6.3Hz,1H).
工程6
3−ヒドロキシ−3−メチル−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)−7−トリメチルシラニルイソインドリノン(50.2mg,0.142mmol)をニトロメタン(2.1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.109mL,1.42mmol)及びトリエチルシラン(0.045mL,0.28mmol)を加え、室温で23.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、3−メチル−7−トリメチルシラニルイソインドリノン(13mg,収率43%)を得た。
APCI−MS m/z:220[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):0.38(s,9H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),4.66(q,J=6.7Hz,1H),6.87(br s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.51(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.61(d,J=7.3Hz,1H).
工程7
3−メチル−7−トリメチルシラニルイソインドリノン(10.0mg,0.0456mmol)をジクロロメタン(0.6mL)に溶解し、一塩化ヨウ素−ジクロロメタン溶液(1.0mol/L,0.091mL,0.091mmol)を加え、室温で1.3時間攪拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、3−メチル−7−ヨードイソインドリノン(7.7mg,収率62%)を得た。
APCI−MS m/z:274[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51(d,J=6.6Hz,3H),4.61(q,J=6.7Hz,1H),6.89(br s,1H),7.26(dd,J=7.7,8.3Hz,1H),7.43(d,J=7.5Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H).
工程8
実施例1の工程4に準じて、3−メチル−7−ヨードイソインドリノン(7.7mg,0.028mmol)をアセトニトリル(0.77mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(19.5mg,0.0846mmol)、酢酸パラジウム(0.51mg,0.0023mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.4mg,0.0045mmol)及びトリエチルアミン(0.020mL,0.14mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物13(7.8mg,収率74%)を得た。
APCI−MS m/z:376[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(d,J=6.8Hz,3H),2.33(s,3H),2.43(br s,4H),3.48(br s,2H),3.73(br s,2H),4.65(q,J=6.5Hz,1H),6.42(br s,1H),7.24(d,J=16.8Hz,1H),7.31(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),7.54(dd,J=7.6,7.7Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),8.62(d,J=16.5Hz,1H).
化合物14の合成
工程1
実施例13の工程2に準じて、3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(800mg,2.99mmol)をTHF(32mL)に溶解し、TMEDA(0.99mL,6.6mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.97mol/L,6.8mL,6.6mmol)及びヨウ素(0.91g,3.6mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0−85/15)で精製し、3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(782mg,収率66%)を得た。
APCI−MS m/z:394[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):1.91(s,3H),1.96(s,3H),6.03(s,1H),7.21−7.42(m,6H),7.56(d,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=7.1Hz,1H).
工程2
実施例13の工程6に準じて、3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(760mg,1.94mmol)をニトロメタン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.50mL,19.4mmol)及びトリエチルシラン(0.62mL,3.9mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜92/8)で精製し、7−ヨードイソインドリノン(454mg,収率90%)を得た。
APCI−MS m/z:260[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):4.35(s,2H),7.26(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H).
工程3
実施例1の工程4に準じて、7−ヨードイソインドリノン(34.8mg,0.134mmol)をアセトニトリル(1.7mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(93.0mg,0.402mmol)、酢酸パラジウム(1.5mg,0.0067mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(4.1mg,0.013mmol)及びトリエチルアミン(0.093mL,0.67mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物14(47mg,収率97%)を得た。
APCI−MS m/z:362[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),2.43(m,4H),3.51(br s,2H),3.81(br s,2H),4.43(s,2H),6.27(br s,1H),7.24(d,J=16.5Hz,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),7.54(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.63(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
実施例13の工程2に準じて、3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(800mg,2.99mmol)をTHF(32mL)に溶解し、TMEDA(0.99mL,6.6mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.97mol/L,6.8mL,6.6mmol)及びヨウ素(0.91g,3.6mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0−85/15)で精製し、3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(782mg,収率66%)を得た。
APCI−MS m/z:394[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):1.91(s,3H),1.96(s,3H),6.03(s,1H),7.21−7.42(m,6H),7.56(d,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=7.1Hz,1H).
工程2
実施例13の工程6に準じて、3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(760mg,1.94mmol)をニトロメタン(30mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.50mL,19.4mmol)及びトリエチルシラン(0.62mL,3.9mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜92/8)で精製し、7−ヨードイソインドリノン(454mg,収率90%)を得た。
APCI−MS m/z:260[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):4.35(s,2H),7.26(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H).
工程3
実施例1の工程4に準じて、7−ヨードイソインドリノン(34.8mg,0.134mmol)をアセトニトリル(1.7mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(93.0mg,0.402mmol)、酢酸パラジウム(1.5mg,0.0067mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(4.1mg,0.013mmol)及びトリエチルアミン(0.093mL,0.67mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物14(47mg,収率97%)を得た。
APCI−MS m/z:362[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),2.43(m,4H),3.51(br s,2H),3.81(br s,2H),4.43(s,2H),6.27(br s,1H),7.24(d,J=16.5Hz,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),7.54(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.63(d,J=16.5Hz,1H).
化合物15の合成
工程1
実施例1の工程4に準じて、7−ヨードイソインドリノン(396mg,1.53mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(453mg,3.06mmol)、酢酸パラジウム(27.5mg,0.122mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(75.0mg,0.245mmol)及びトリエチルアミン(2.13mL,15.3mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、4−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]イソインドリノン(397mg,収率93%)を得た。
APCI−MS m/z:280[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.35(s,2H),7.49(d,J=15.7Hz,1H),7.59(dd,J=7.4,7.6Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.94(m,1H),7.98(d,J=7.8Hz,2H),8.66(m,2H).
工程2
実施例3に準じて、4−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]イソインドリノン(30.0mg,0.107mmol)をDMF(2.4mL)に溶解し、EDCI(41.0mg,0.214mmol)、HOBT・1水和物(8.2mg,0.054mmol)及びN−アセチルピペラジン(41.1mg,0.321mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物15(34mg,収率82%)を得た。
APCI−MS m/z:390[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),3.53(br s,4H),3.64(br s,4H),4.44(s,2H),6.88(br s,1H),7.24(d,J=15.5Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.55(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),8.65(d,J=16.7Hz,1H).
工程1
実施例1の工程4に準じて、7−ヨードイソインドリノン(396mg,1.53mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(453mg,3.06mmol)、酢酸パラジウム(27.5mg,0.122mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(75.0mg,0.245mmol)及びトリエチルアミン(2.13mL,15.3mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、4−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]イソインドリノン(397mg,収率93%)を得た。
APCI−MS m/z:280[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.35(s,2H),7.49(d,J=15.7Hz,1H),7.59(dd,J=7.4,7.6Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.94(m,1H),7.98(d,J=7.8Hz,2H),8.66(m,2H).
工程2
実施例3に準じて、4−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]イソインドリノン(30.0mg,0.107mmol)をDMF(2.4mL)に溶解し、EDCI(41.0mg,0.214mmol)、HOBT・1水和物(8.2mg,0.054mmol)及びN−アセチルピペラジン(41.1mg,0.321mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物15(34mg,収率82%)を得た。
APCI−MS m/z:390[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),3.53(br s,4H),3.64(br s,4H),4.44(s,2H),6.88(br s,1H),7.24(d,J=15.5Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),7.55(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),8.65(d,J=16.7Hz,1H).
化合物16の合成
実施例3に準じて、4−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]イソインドリノン(100mg,0.358mmol)をDMF(8mL)に溶解し、EDCI(137mg,0.716mmol)、HOBT・1水和物(27.4mg,0.179mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(200mg,1.07mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物16(138mg,収率86%)を得た。
APCI−MS m/z:448[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),3.47(br s,8H),4.43(s,2H),6.32(br s,1H),7.24(d,J=16.5Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),7.55(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.64(d,J=16.7Hz,1H).
実施例3に準じて、4−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]イソインドリノン(100mg,0.358mmol)をDMF(8mL)に溶解し、EDCI(137mg,0.716mmol)、HOBT・1水和物(27.4mg,0.179mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(200mg,1.07mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物16(138mg,収率86%)を得た。
APCI−MS m/z:448[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),3.47(br s,8H),4.43(s,2H),6.32(br s,1H),7.24(d,J=16.5Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),7.55(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),8.64(d,J=16.7Hz,1H).
化合物17の合成
実施例8に準じて、化合物16(91.0mg,0.203mmol)をジクロロメタン(3.6mL)に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸(0.469mL,6.09mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物17(32mg,収率46%)を得た。
APCI−MS m/z:348[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.08(br s,1H),2.89(br s,4H),3.47(br s,2H),3.72(br s,2H),4.43(s,2H),7.24(d,J=16.7Hz,1H),7.27(br s,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),7.53(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),8.63(d,J=16.7Hz,1H).
実施例8に準じて、化合物16(91.0mg,0.203mmol)をジクロロメタン(3.6mL)に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸(0.469mL,6.09mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物17(32mg,収率46%)を得た。
APCI−MS m/z:348[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.08(br s,1H),2.89(br s,4H),3.47(br s,2H),3.72(br s,2H),4.43(s,2H),7.24(d,J=16.7Hz,1H),7.27(br s,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),7.53(dd,J=7.6,7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),8.63(d,J=16.7Hz,1H).
化合物18の合成
工程1
3,6−ジクロロフタル酸無水物(500mg,2.30mmol)に炭酸アンモニウム(600mg)を加え、固体のまま180℃で0.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応固体に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、3,6−ジクロロフタルイミド(306mg,収率62%)を得た。
APCI−MS m/z:214[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.83(m,2H),11.67(br s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3,6−ジクロロフタルイミド(50.0mg,0.231mmol)をアセトニトリル(2.5mL)に溶解し、スチレン(0.019mL,0.28mmol)、酢酸パラジウム(2.6mg,0.012mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(7.0mg,0.023mmol)及びトリエチルアミン(0.161mL,1.16mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=30/1)で精製し、化合物18(4.7mg,収率7%)を得た。
APCI−MS m/z:282[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.29−7.43(m,4H),7.58−7.63(m,3H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),8.23(d,J=16.7Hz,1H).
工程1
3,6−ジクロロフタル酸無水物(500mg,2.30mmol)に炭酸アンモニウム(600mg)を加え、固体のまま180℃で0.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応固体に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、3,6−ジクロロフタルイミド(306mg,収率62%)を得た。
APCI−MS m/z:214[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.83(m,2H),11.67(br s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3,6−ジクロロフタルイミド(50.0mg,0.231mmol)をアセトニトリル(2.5mL)に溶解し、スチレン(0.019mL,0.28mmol)、酢酸パラジウム(2.6mg,0.012mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(7.0mg,0.023mmol)及びトリエチルアミン(0.161mL,1.16mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=30/1)で精製し、化合物18(4.7mg,収率7%)を得た。
APCI−MS m/z:282[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.29−7.43(m,4H),7.58−7.63(m,3H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),8.23(d,J=16.7Hz,1H).
化合物19の合成
実施例1の工程4に準じて、3,6−ジクロロフタルイミド(94.0mg,0.434mmol)をアセトニトリル(4.7mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(300mg,1.30mmol)、酢酸パラジウム(14.6mg,0.0651mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(39.6mg,0.130mmol)及びトリエチルアミン(0.302mL,2.17mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1、酢酸エチル/メタノール=10/1、クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物19(27mg,収率15%)を得た。
APCI−MS m/z:410[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.36(s,3H),2.43−2.56(m,4H),3.66(br s,2H),3.83(br s,2H),7.33(d,J=16.9Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=16.5Hz,1H).
実施例1の工程4に準じて、3,6−ジクロロフタルイミド(94.0mg,0.434mmol)をアセトニトリル(4.7mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(300mg,1.30mmol)、酢酸パラジウム(14.6mg,0.0651mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(39.6mg,0.130mmol)及びトリエチルアミン(0.302mL,2.17mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1、酢酸エチル/メタノール=10/1、クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物19(27mg,収率15%)を得た。
APCI−MS m/z:410[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.36(s,3H),2.43−2.56(m,4H),3.66(br s,2H),3.83(br s,2H),7.33(d,J=16.9Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d,J=16.5Hz,1H).
化合物20の合成
工程1
実施例13の工程1に準じて、3−クロロベンゾイルクロライド(10.0g,57.1mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、クミルアミン(9.04mL,62.9mmol)、トリエチルアミン(12.0mL,85.7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(698mg,5.71mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、3−クロロ−N−(1−メチル−1−フェニルエチル)ベンズアミド(15.0g,収率96%)を得た。
APCI−MS m/z:274[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83(s,6H),6.35(br s,1H),7.24(m,1H),7.28−7.38(m,3H),7.44−7.47(m,3H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.73(br s,1H).
工程2
実施例13の工程2に準じて、3−クロロ−N−(1−メチル−1−フェニルエチル)ベンズアミド(7.00g,25.6mmol)をTHF(280mL)に溶解し、TMEDA(12.4mL,81.9mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,82.7mL,81.9mmol)及びDMF(4.36mL,56.3mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、4−クロロ−3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(6.86g,収率89%)を得た。
APCI−MS m/z:302[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94(s,3H),1.98(s,3H),6.26(br s,1H),7.21−7.35(m,4H),7.39−7.51(m,4H),7.58(d,J=7.3Hz,1H).
工程3
実施例13の工程2に準じて、4−クロロ−3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(6.86g,22.7mmol)をTHF(274mL)に溶解し、TMEDA(7.55mL,50.0mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,50.5mL,50.0mmol)及びヨウ素(6.92g,27.3mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜85/15)で精製し、4−クロロ−3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(8.22g,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:428[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.96(s,3H),2.00(s,3H),2.44(d,J=7.9Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.28(m,1H),7.32−7.37(m,2H),7.44−7.47(m,2H),7.85(d,J=8.3Hz,1H).
工程4
4−クロロ−3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(400mg,0.935mmol)をDMF(8mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、PDC(1.76g,4.68mmol)を加え、室温から50℃で4.5時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、3−クロロ−6−ヨード−1−(1−メチル−1−フェニルエチル)フタルイミド(339mg,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:426[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05(s,6H),7.23−7.39(m,6H),7.99(d,J=8.4Hz,1H).
工程5
3−クロロ−6−ヨード−1−(1−メチル−1−フェニルエチル)フタルイミド(330mg,0.775mmol)をジクロロメタン(6.6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.8mL)を加え、室温から還流下で120時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=12/1)で精製し、3−クロロ−6−ヨードフタルイミド(210mg,収率88%)を得た。
APCI−MS m/z:306[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.36(d,J=8.4Hz,1H),8.05(d,J=8.3Hz,1H).
工程6
実施例1の工程4に準じて、3−クロロ−6−ヨードフタルイミド(202mg,0.657mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(195mg,1.31mmol)、酢酸パラジウム(18.0mg,0.0788mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(48.0mg,0.158mmol)及びトリエチルアミン(0.916mL,6.57mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−クロロフタルイミド(184mg,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:326[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.59−7.69(m,3H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,2H),8.17−8.31(m,3H).
工程7
実施例3に準じて、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−クロロフタルイミド(80.0mg,0.244mmol)をDMF(6.4mL)に溶解し、EDCI(94.0mg,0.488mmol)、HOBT・1水和物(19.0mg,0.122mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(136mg,0.732mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1、クロロホルム/アセトン=20/1)で精製し、化合物20(38mg,収率32%)を得た。
APCI−MS m/z:494[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),3.48(br s,8H),7.30(d,J=16.2Hz,1H),7.46(d,J=7.9Hz,2H),7.61(d,J=8.9Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),8.03(br s,1H),8.27(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
実施例13の工程1に準じて、3−クロロベンゾイルクロライド(10.0g,57.1mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、クミルアミン(9.04mL,62.9mmol)、トリエチルアミン(12.0mL,85.7mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(698mg,5.71mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、3−クロロ−N−(1−メチル−1−フェニルエチル)ベンズアミド(15.0g,収率96%)を得た。
APCI−MS m/z:274[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.83(s,6H),6.35(br s,1H),7.24(m,1H),7.28−7.38(m,3H),7.44−7.47(m,3H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.73(br s,1H).
工程2
実施例13の工程2に準じて、3−クロロ−N−(1−メチル−1−フェニルエチル)ベンズアミド(7.00g,25.6mmol)をTHF(280mL)に溶解し、TMEDA(12.4mL,81.9mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,82.7mL,81.9mmol)及びDMF(4.36mL,56.3mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、4−クロロ−3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(6.86g,収率89%)を得た。
APCI−MS m/z:302[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.94(s,3H),1.98(s,3H),6.26(br s,1H),7.21−7.35(m,4H),7.39−7.51(m,4H),7.58(d,J=7.3Hz,1H).
工程3
実施例13の工程2に準じて、4−クロロ−3−ヒドロキシ−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(6.86g,22.7mmol)をTHF(274mL)に溶解し、TMEDA(7.55mL,50.0mmol)、sec−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(0.99mol/L,50.5mL,50.0mmol)及びヨウ素(6.92g,27.3mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0〜85/15)で精製し、4−クロロ−3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(8.22g,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:428[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.96(s,3H),2.00(s,3H),2.44(d,J=7.9Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.23−7.28(m,1H),7.32−7.37(m,2H),7.44−7.47(m,2H),7.85(d,J=8.3Hz,1H).
工程4
4−クロロ−3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(400mg,0.935mmol)をDMF(8mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、PDC(1.76g,4.68mmol)を加え、室温から50℃で4.5時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、3−クロロ−6−ヨード−1−(1−メチル−1−フェニルエチル)フタルイミド(339mg,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:426[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.05(s,6H),7.23−7.39(m,6H),7.99(d,J=8.4Hz,1H).
工程5
3−クロロ−6−ヨード−1−(1−メチル−1−フェニルエチル)フタルイミド(330mg,0.775mmol)をジクロロメタン(6.6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.8mL)を加え、室温から還流下で120時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=12/1)で精製し、3−クロロ−6−ヨードフタルイミド(210mg,収率88%)を得た。
APCI−MS m/z:306[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.36(d,J=8.4Hz,1H),8.05(d,J=8.3Hz,1H).
工程6
実施例1の工程4に準じて、3−クロロ−6−ヨードフタルイミド(202mg,0.657mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(195mg,1.31mmol)、酢酸パラジウム(18.0mg,0.0788mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(48.0mg,0.158mmol)及びトリエチルアミン(0.916mL,6.57mmol)で処理した後、反応液を減圧下、濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−クロロフタルイミド(184mg,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:326[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.59−7.69(m,3H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.95(d,J=7.9Hz,2H),8.17−8.31(m,3H).
工程7
実施例3に準じて、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−クロロフタルイミド(80.0mg,0.244mmol)をDMF(6.4mL)に溶解し、EDCI(94.0mg,0.488mmol)、HOBT・1水和物(19.0mg,0.122mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(136mg,0.732mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1、クロロホルム/アセトン=20/1)で精製し、化合物20(38mg,収率32%)を得た。
APCI−MS m/z:494[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),3.48(br s,8H),7.30(d,J=16.2Hz,1H),7.46(d,J=7.9Hz,2H),7.61(d,J=8.9Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),8.03(br s,1H),8.27(d,J=16.5Hz,1H).
化合物21の合成
実施例8に準じて、化合物20(25.8mg,0.0520mmol)をジクロロメタン(1.3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.20mL,2.6mmol)で処理した後、クロロホルム/メタノール(9/1)を用いたリスラリーで精製し、化合物21(21mg,収率79%)を得た。
APCI−MS m/z:396[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.29(br s,4H),3.69(br s,4H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=16.5Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=15.0Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.87(br s,1H).
実施例8に準じて、化合物20(25.8mg,0.0520mmol)をジクロロメタン(1.3mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.20mL,2.6mmol)で処理した後、クロロホルム/メタノール(9/1)を用いたリスラリーで精製し、化合物21(21mg,収率79%)を得た。
APCI−MS m/z:396[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.29(br s,4H),3.69(br s,4H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=16.5Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=15.0Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.87(br s,1H).
化合物22の合成
実施例3に準じて、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−クロロフタルイミド(30.0mg,0.0920mmol)をDMF(2.4mL)に溶解し、EDCI(35.3mg,0.184mmol)、HOBT・1水和物(7.0mg,0.046mmol)及びN−アセチルピペラジン(35.4mg,0.276mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、化合物22(14mg,収率34%)を得た。
APCI−MS m/z:436[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.16(br s,3H),3.60(br s,8H),7.35(d,J=16.8Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,2H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=16.5Hz,1H).
実施例3に準じて、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−クロロフタルイミド(30.0mg,0.0920mmol)をDMF(2.4mL)に溶解し、EDCI(35.3mg,0.184mmol)、HOBT・1水和物(7.0mg,0.046mmol)及びN−アセチルピペラジン(35.4mg,0.276mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、化合物22(14mg,収率34%)を得た。
APCI−MS m/z:436[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.16(br s,3H),3.60(br s,8H),7.35(d,J=16.8Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,2H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),8.31(d,J=16.5Hz,1H).
化合物23の合成
工程1
実施例13の工程6に準じて、4−クロロ−3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(6.94g,16.2mmol)をニトロメタン(280mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(17.7mL,230mmol)及びトリエチルシラン(7.35mL,46.1mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(4.73g,収率99%)を得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.28(s,2H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),8.96(br s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(22.7mg,0.0773mmol)をアセトニトリル(2.3mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(36.0mg,0.155mmol)、酢酸パラジウム(1.4mg,0.062mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(3.8mg,0.012mmol)及びトリエチルアミン(0.054mL,0.39mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物23(28mg,収率92%)を得た。
APCI−MS m/z:396[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),2.40(br s,4H),3.50(br s,2H),3.73(br s,2H),4.40(br s,2H),7.15(br s,1H),7.22(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),8.55(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
実施例13の工程6に準じて、4−クロロ−3−ヒドロキシ−7−ヨード−2−(1−メチル−1−フェニルエチル)イソインドリノン(6.94g,16.2mmol)をニトロメタン(280mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(17.7mL,230mmol)及びトリエチルシラン(7.35mL,46.1mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてリスラリーで精製し、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(4.73g,収率99%)を得た。
APCI−MS m/z:294[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.28(s,2H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),8.96(br s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(22.7mg,0.0773mmol)をアセトニトリル(2.3mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(36.0mg,0.155mmol)、酢酸パラジウム(1.4mg,0.062mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(3.8mg,0.012mmol)及びトリエチルアミン(0.054mL,0.39mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物23(28mg,収率92%)を得た。
APCI−MS m/z:396[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),2.40(br s,4H),3.50(br s,2H),3.73(br s,2H),4.40(br s,2H),7.15(br s,1H),7.22(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),8.55(d,J=16.5Hz,1H).
化合物24の合成
工程1
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(146mg,0.497mmol)をアセトニトリル(7.3mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(147mg,0.994mmol)、酢酸パラジウム(8.9mg,0.040mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(24.2mg,0.0795mmol)及びトリエチルアミン(0.693mL,4.97mmol)で処理した後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、7−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−4−クロロイソインドリノン(130mg,収率83%)を得た。
APCI−MS m/z:312[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.36(s,1H),7.55(d,J=16.9Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.97−8.00(m,3H),8.61(d,J=16.9Hz,1H),8.92(br s,1H).
工程2
実施例3に準じて、7−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−4−クロロイソインドリノン(30.0mg,0.0956mmol)をDMF(2.4mL)に溶解し、EDCI(36.7mg,0.191mmol)、HOBT・1水和物(7.3mg,0.048mmol)及びN−アセチルピペラジン(36.8mg,0.287mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物24(33mg,収率82%)を得た。
APCI−MS m/z:424[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),3.53(br s,4H),3.65(br s,4H),4.41(s,2H),7.05(br s,1H),7.22(d,J=16.5Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),8.57(d,J=16.7Hz,1H).
工程1
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(146mg,0.497mmol)をアセトニトリル(7.3mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(147mg,0.994mmol)、酢酸パラジウム(8.9mg,0.040mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(24.2mg,0.0795mmol)及びトリエチルアミン(0.693mL,4.97mmol)で処理した後、反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、7−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−4−クロロイソインドリノン(130mg,収率83%)を得た。
APCI−MS m/z:312[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.36(s,1H),7.55(d,J=16.9Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.97−8.00(m,3H),8.61(d,J=16.9Hz,1H),8.92(br s,1H).
工程2
実施例3に準じて、7−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−4−クロロイソインドリノン(30.0mg,0.0956mmol)をDMF(2.4mL)に溶解し、EDCI(36.7mg,0.191mmol)、HOBT・1水和物(7.3mg,0.048mmol)及びN−アセチルピペラジン(36.8mg,0.287mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物24(33mg,収率82%)を得た。
APCI−MS m/z:424[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),3.53(br s,4H),3.65(br s,4H),4.41(s,2H),7.05(br s,1H),7.22(d,J=16.5Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),8.57(d,J=16.7Hz,1H).
化合物25の合成
実施例3に準じて、7−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−4−クロロイソインドリノン(80.0mg,0.255mmol)をDMF(6.4mL)に溶解し、EDCI(97.8mg,0.510mmol)、HOBT・1水和物(19.5mg,0.128mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(142mg,0.765mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物25(109mg,収率88%)を得た。
APCI−MS m/z:482[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),3.47(br s,8H),4.41(s,2H),6.41(br s,1H),7.23(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),8.56(d,J=16.5Hz,1H).
実施例3に準じて、7−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−4−クロロイソインドリノン(80.0mg,0.255mmol)をDMF(6.4mL)に溶解し、EDCI(97.8mg,0.510mmol)、HOBT・1水和物(19.5mg,0.128mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(142mg,0.765mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物25(109mg,収率88%)を得た。
APCI−MS m/z:482[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),3.47(br s,8H),4.41(s,2H),6.41(br s,1H),7.23(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),8.56(d,J=16.5Hz,1H).
化合物26の合成
実施例8に準じて、化合物25(74.5mg,0.155mmol)をジクロロメタン(4.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.955mL,12.4mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製し、化合物26(35mg,収率59%)を得た
APCI−MS m/z:382[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.85(br s,4H),3.48(br s,2H),3.78(br s,2H),4.39(s,2H),7.23(d,J=16.9Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=16.5Hz,1H).
実施例8に準じて、化合物25(74.5mg,0.155mmol)をジクロロメタン(4.5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.955mL,12.4mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製し、化合物26(35mg,収率59%)を得た
APCI−MS m/z:382[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.85(br s,4H),3.48(br s,2H),3.78(br s,2H),4.39(s,2H),7.23(d,J=16.9Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),8.53(d,J=16.5Hz,1H).
化合物27の合成
実施例25(520mg,1.08mmol)をメタノール(10.6mL)に懸濁させ、10%塩化水素−メタノール溶液(7.5mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物27(341mg,収率75%)を得た。
APCI−MS m/z:382[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.17(br s,4H),3.72(br s,4H),4.36(s,2H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.53(d,J=16.5Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),8.56(d,J=16.7Hz,1H),8.89(br s,1H),9.22(br s,2H).
実施例25(520mg,1.08mmol)をメタノール(10.6mL)に懸濁させ、10%塩化水素−メタノール溶液(7.5mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物27(341mg,収率75%)を得た。
APCI−MS m/z:382[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.17(br s,4H),3.72(br s,4H),4.36(s,2H),7.53(d,J=8.3Hz,2H),7.53(d,J=16.5Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),8.56(d,J=16.7Hz,1H),8.89(br s,1H),9.22(br s,2H).
化合物28の合成
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(80.0mg,0.273mmol)をアセトニトリル(6.4mL)に溶解し、4−メチル−5−ビニルチアゾール(0.094mL,0.82mmol)、酢酸パラジウム(7.4mg,0.033mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(20mg,0.066mmol)及びトリエチルアミン(0.381mL,2.73mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=5/1)で精製し、化合物28(29mg,収率36%)を得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.57(s,3H),4.39(s,2H),6.28(s,1H),7.35(d,J=16.1Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=16.1Hz,1H),8.61(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(80.0mg,0.273mmol)をアセトニトリル(6.4mL)に溶解し、4−メチル−5−ビニルチアゾール(0.094mL,0.82mmol)、酢酸パラジウム(7.4mg,0.033mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(20mg,0.066mmol)及びトリエチルアミン(0.381mL,2.73mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=5/1)で精製し、化合物28(29mg,収率36%)を得た。
APCI−MS m/z:291[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.57(s,3H),4.39(s,2H),6.28(s,1H),7.35(d,J=16.1Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),8.19(d,J=16.1Hz,1H),8.61(s,1H).
化合物29の合成
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(300mg,1.02mmol)をアセトニトリル(21mL)に溶解し、スチレン(0.234mL,2.04mmol)、酢酸パラジウム(18.4mg,0.0818mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(49.8mg,0.164mmol)及びトリエチルアミン(1.42mL,10.2mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1)で精製し、化合物29(230mg,収率83%)を得た。
APCI−MS m/z:270[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.39(s,2H),6.36(s,1H),7.23(d,J=16.6Hz,1H),7.31(m,1H),7.37(m,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),8.51(d,J=16.6Hz,1H).
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(300mg,1.02mmol)をアセトニトリル(21mL)に溶解し、スチレン(0.234mL,2.04mmol)、酢酸パラジウム(18.4mg,0.0818mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(49.8mg,0.164mmol)及びトリエチルアミン(1.42mL,10.2mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1)で精製し、化合物29(230mg,収率83%)を得た。
APCI−MS m/z:270[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.39(s,2H),6.36(s,1H),7.23(d,J=16.6Hz,1H),7.31(m,1H),7.37(m,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),8.51(d,J=16.6Hz,1H).
化合物30の合成
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(40.0mg,0.136mmol)をアセトニトリル(2.8mL)に溶解し、N−(2−ビニルフェニル)ベンズアミド(61.0mg,0.272mmol)、酢酸パラジウム(3.1mg,0.014mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(8.3mg,0.027mmol)及びトリエチルアミン(0.190mL,1.36mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=12/1)で精製し、化合物30(30mg,収率57%)を得た。
APCI−MS m/z:389[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.33(s,2H),7.34−7.45(m,4H),7.50−7.61(m,4H),7.76(m,2H),8.01(d,J=7.0Hz,2H),8.44(d,J=16.5Hz,1H),8.85(s,1H),10.17(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、4−クロロ−7−ヨードイソインドリノン(40.0mg,0.136mmol)をアセトニトリル(2.8mL)に溶解し、N−(2−ビニルフェニル)ベンズアミド(61.0mg,0.272mmol)、酢酸パラジウム(3.1mg,0.014mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(8.3mg,0.027mmol)及びトリエチルアミン(0.190mL,1.36mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=12/1)で精製し、化合物30(30mg,収率57%)を得た。
APCI−MS m/z:389[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.33(s,2H),7.34−7.45(m,4H),7.50−7.61(m,4H),7.76(m,2H),8.01(d,J=7.0Hz,2H),8.44(d,J=16.5Hz,1H),8.85(s,1H),10.17(s,1H).
化合物31の合成
工程1
3−アミノフタルイミド(2.00g,12.3mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(2.19g,12.3mmol)を加え、室温で50分間撹拌した。得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(2.21g,収率74%)を得た。
APCI−MS m/z:241[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.53(br s,2H),6.88(d,J=8.9Hz,1H),7.49(d,J=8.9Hz,1H),11.07(br s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(40.0mg,0.166mmol)をアセトニトリル(3.2mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(76.0mg,0.332mmol)、酢酸パラジウム(3.0mg,0.013mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(8.1mg,0.027mmol)及びトリエチルアミン(0.232mL,1.66mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いたリスラリー及び分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物31(43mg,収率66%)を得た。
APCI−MS m/z:391[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.42(br s,3H),2.56(br s,4H),3.59(br s,4H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),7.13(d,J=16.7Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),8.21(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
3−アミノフタルイミド(2.00g,12.3mmol)をメタノール(200mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(2.19g,12.3mmol)を加え、室温で50分間撹拌した。得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(2.21g,収率74%)を得た。
APCI−MS m/z:241[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.53(br s,2H),6.88(d,J=8.9Hz,1H),7.49(d,J=8.9Hz,1H),11.07(br s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(40.0mg,0.166mmol)をアセトニトリル(3.2mL)に溶解し、[(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(76.0mg,0.332mmol)、酢酸パラジウム(3.0mg,0.013mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(8.1mg,0.027mmol)及びトリエチルアミン(0.232mL,1.66mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いたリスラリー及び分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物31(43mg,収率66%)を得た。
APCI−MS m/z:391[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.42(br s,3H),2.56(br s,4H),3.59(br s,4H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),7.13(d,J=16.7Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.82(d,J=8.6Hz,1H),8.21(d,J=16.5Hz,1H).
化合物32の合成
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(500mg,2.07mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、スチレン(0.474mL,4.14mmol)、酢酸パラジウム(37.0mg,0.166mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(101mg,0.331mmol)及びトリエチルアミン(2.89mL,20.7mmol)で処理した後、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物32(364mg,収率67%)を得た。
APCI−MS m/z:263[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.61(br s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.28(m,1H),7.29(d,J=16.3Hz,1H),7.40(dd,J=7.3,7.7Hz,2H),7.53(d,J=7.5Hz,2H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),8.07(d,J=16.7Hz,1H),10.95(br s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(500mg,2.07mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、スチレン(0.474mL,4.14mmol)、酢酸パラジウム(37.0mg,0.166mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(101mg,0.331mmol)及びトリエチルアミン(2.89mL,20.7mmol)で処理した後、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物32(364mg,収率67%)を得た。
APCI−MS m/z:263[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.61(br s,2H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.28(m,1H),7.29(d,J=16.3Hz,1H),7.40(dd,J=7.3,7.7Hz,2H),7.53(d,J=7.5Hz,2H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),8.07(d,J=16.7Hz,1H),10.95(br s,1H).
化合物33の合成
工程1
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(700mg,2.90mmol)をアセトニトリル(49mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(859mg,5.80mmol)、酢酸パラジウム(65.1mg,0.290mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(177mg,0.580mmol)及びトリエチルアミン(4.00mL,29.0mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−アミノフタルイミド(602mg,収率67%)を得た。
APCI−MS m/z:307[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.65(br s,2H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=16.5Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.94(m,3H),8.16(d,J=16.7Hz,1H),10.97(br s,1H).
工程2
実施例3に準じて、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−アミノフタルイミド(300mg,0.976mmol)をDMF(15mL)に溶解し、EDCI(374mg,1.95mmol)、HOBT・1水和物(75.0mg,0.488mmol)及びN−アセチルピペラジン(375mg,2.93mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物33(410mg,収率100%)を得た。
APCI−MS m/z:419[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),3.48(br s,8H),6.67(br s,2H),7.02(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=16.7Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),8.11(d,J=16.7Hz,1H),10.97(br s,1H).
工程1
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(700mg,2.90mmol)をアセトニトリル(49mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(859mg,5.80mmol)、酢酸パラジウム(65.1mg,0.290mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(177mg,0.580mmol)及びトリエチルアミン(4.00mL,29.0mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−アミノフタルイミド(602mg,収率67%)を得た。
APCI−MS m/z:307[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.65(br s,2H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=16.5Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,2H),7.94(m,3H),8.16(d,J=16.7Hz,1H),10.97(br s,1H).
工程2
実施例3に準じて、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−アミノフタルイミド(300mg,0.976mmol)をDMF(15mL)に溶解し、EDCI(374mg,1.95mmol)、HOBT・1水和物(75.0mg,0.488mmol)及びN−アセチルピペラジン(375mg,2.93mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物33(410mg,収率100%)を得た。
APCI−MS m/z:419[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),3.48(br s,8H),6.67(br s,2H),7.02(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=16.7Hz,1H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),8.11(d,J=16.7Hz,1H),10.97(br s,1H).
化合物34の合成
実施例3に準じて、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−アミノフタルイミド(80.0mg,0.260mmol)をDMF(4mL)に溶解し、EDCI(99.7mg,0.520mmol)、HOBT・1水和物(19.9mg,0.130mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(145mg,0.780mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いたリスラリー及び分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物34(76mg,収率61%)を得た。
APCI−MS m/z:477[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.40(s,9H),3.34(br s,8H),6.62(br s,2H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),7.31(d,J=16.5Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),8.10(d,J=16.7Hz,1H),10.95(br s,1H).
実施例3に準じて、3−[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−6−アミノフタルイミド(80.0mg,0.260mmol)をDMF(4mL)に溶解し、EDCI(99.7mg,0.520mmol)、HOBT・1水和物(19.9mg,0.130mmol)及びN−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(145mg,0.780mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いたリスラリー及び分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、化合物34(76mg,収率61%)を得た。
APCI−MS m/z:477[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.40(s,9H),3.34(br s,8H),6.62(br s,2H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),7.31(d,J=16.5Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),8.10(d,J=16.7Hz,1H),10.95(br s,1H).
化合物35の合成
実施例27に準じて、化合物34(59.8mg,0.125mmol)をメタノール(2.4mL)に懸濁させ、10%塩化水素−メタノール溶液(0.86mL)で処理した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=3/1)で精製し、化合物35(12mg,収率25%)を得た。
APCI−MS m/z:377[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.67(br s,1H),3.23−3.40(m,8H),6.61(br s,2H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),7.26(br s,1H),7.30(d,J=16.9Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),8.10(d,J=16.9Hz,1H).
実施例27に準じて、化合物34(59.8mg,0.125mmol)をメタノール(2.4mL)に懸濁させ、10%塩化水素−メタノール溶液(0.86mL)で処理した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=3/1)で精製し、化合物35(12mg,収率25%)を得た。
APCI−MS m/z:377[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.67(br s,1H),3.23−3.40(m,8H),6.61(br s,2H),6.99(d,J=8.9Hz,1H),7.26(br s,1H),7.30(d,J=16.9Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),8.10(d,J=16.9Hz,1H).
実施例36の合成
実施例27に準じて、化合物34(256mg,0.537mmol)をメタノール(10mL)に懸濁させ、10%塩化水素−メタノール溶液(3.69mL)で処理した後、得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物36(69mg,収率63%)を得た。
APCI−MS m/z:377[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.15(m,4H),3.70(m,4H),6.63(br s,2H),7.00(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=16.5Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),8.11(d,J=16.8Hz,1H),9.17(br s,2H),10.94(s,1H).
実施例27に準じて、化合物34(256mg,0.537mmol)をメタノール(10mL)に懸濁させ、10%塩化水素−メタノール溶液(3.69mL)で処理した後、得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、化合物36(69mg,収率63%)を得た。
APCI−MS m/z:377[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.15(m,4H),3.70(m,4H),6.63(br s,2H),7.00(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=16.5Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=9.1Hz,1H),8.11(d,J=16.8Hz,1H),9.17(br s,2H),10.94(s,1H).
実施例37の合成
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解し、4−メチル−5−ビニルチアゾール(0.143mL,1.25mmol)、酢酸パラジウム(11.3mg,0.0498mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(30.3mg,0.0996mmol)及びトリエチルアミン(0.578mL,4.15mmol)で処理した後、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物37(76mg,収率64%)を得た。
APCI−MS m/z:286[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.49(s,3H),6.60(s,2H),6.98(d,J=8.9Hz,1H),7.45(d,J=16.1Hz,1H),7.75(d,J=16.3Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),8.88(s,1H),10.93(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解し、4−メチル−5−ビニルチアゾール(0.143mL,1.25mmol)、酢酸パラジウム(11.3mg,0.0498mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(30.3mg,0.0996mmol)及びトリエチルアミン(0.578mL,4.15mmol)で処理した後、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、化合物37(76mg,収率64%)を得た。
APCI−MS m/z:286[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.49(s,3H),6.60(s,2H),6.98(d,J=8.9Hz,1H),7.45(d,J=16.1Hz,1H),7.75(d,J=16.3Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),8.88(s,1H),10.93(s,1H).
化合物38の合成
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(51.0mg,0.212mmol)をアセトニトリル(9.1mL)に溶解し、N−(2−ビニルフェニル)ベンズアミド(94.7mg,0.424mmol)、酢酸パラジウム(9.6mg,0.0424mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(25.9mg,0.0848mmol)及びトリエチルアミン(0.885mL,6.36mmol)で処理した後、クロロホルム/メタノール(9/1)を用いてリスラリーで精製し、化合物38(45mg,収率55%)を得た。
APCI−MS m/z:384[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.59(s,2H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.36(m,4H),7.57(m,3H),7.74(m,2H),8.02(m,3H),10.12(s,1H),10.94(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(51.0mg,0.212mmol)をアセトニトリル(9.1mL)に溶解し、N−(2−ビニルフェニル)ベンズアミド(94.7mg,0.424mmol)、酢酸パラジウム(9.6mg,0.0424mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(25.9mg,0.0848mmol)及びトリエチルアミン(0.885mL,6.36mmol)で処理した後、クロロホルム/メタノール(9/1)を用いてリスラリーで精製し、化合物38(45mg,収率55%)を得た。
APCI−MS m/z:384[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.59(s,2H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),7.36(m,4H),7.57(m,3H),7.74(m,2H),8.02(m,3H),10.12(s,1H),10.94(s,1H).
化合物39の合成
実施例31(20.0mg,0.0512mmol)をピリジン(1mL)に溶解し、ピバロイルクロライド(0.025mL,0.20mmol)を加え、室温で1.2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、化合物39(14mg,収率59%)を得た。
APCI−MS m/z:475[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(s,9H),2.35(s,3H),2.47(br s,4H),3.53(br s,2H),3.82(br s,2H),7.27(d,J=16.5Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),8.01(d,J=9.1Hz,1H),8.17(d,J=16.7Hz,1H),8.83(d,J=9.1Hz,1H),9.00(br s,1H),10.06(br s,1H).
実施例31(20.0mg,0.0512mmol)をピリジン(1mL)に溶解し、ピバロイルクロライド(0.025mL,0.20mmol)を加え、室温で1.2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、化合物39(14mg,収率59%)を得た。
APCI−MS m/z:475[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.38(s,9H),2.35(s,3H),2.47(br s,4H),3.53(br s,2H),3.82(br s,2H),7.27(d,J=16.5Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),8.01(d,J=9.1Hz,1H),8.17(d,J=16.7Hz,1H),8.83(d,J=9.1Hz,1H),9.00(br s,1H),10.06(br s,1H).
化合物40の合成
実施例39に準じて、化合物31(40.0mg,0.102mmol)をピリジン(2mL)に溶解し、アセチルクロライド(0.037mL,0.51mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1〜10/1)で精製し、化合物40(19mg,収率43%)を得た。
APCI−MS m/z:433[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.29(s,3H),2.36(s,3H),2.45(br s,4H),3.53(br s,2H),3.81(br s,2H),3.98(s,2H),7.29(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=9.1Hz,1H),8.18(d,J=16.7Hz,1H),8.71(d,J=8.9Hz,1H).
実施例39に準じて、化合物31(40.0mg,0.102mmol)をピリジン(2mL)に溶解し、アセチルクロライド(0.037mL,0.51mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1〜10/1)で精製し、化合物40(19mg,収率43%)を得た。
APCI−MS m/z:433[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.29(s,3H),2.36(s,3H),2.45(br s,4H),3.53(br s,2H),3.81(br s,2H),3.98(s,2H),7.29(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=9.1Hz,1H),8.18(d,J=16.7Hz,1H),8.71(d,J=8.9Hz,1H).
化合物41の合成
実施例39に準じて、化合物31(40.0mg,0.102mmol)をピリジン(2mL)に溶解し、(4−ベンジロキシフェニル)アセチルクロライド(133mg,0.510mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1、クロロホルム/アセトン=2/1)で精製し、化合物41(24mg,収率39%)を得た。
APCI−MS m/z:615[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.35(s,3H),2.43−2.53(m,4H),3.52(br s,2H),3.75(s,2H),3.81(br s,2H),5.09(s,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.24−7.45(m,10H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),8.16(d,J=16.7Hz,1H),8.72(d,J=9.1Hz,1H).
実施例39に準じて、化合物31(40.0mg,0.102mmol)をピリジン(2mL)に溶解し、(4−ベンジロキシフェニル)アセチルクロライド(133mg,0.510mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1、クロロホルム/アセトン=2/1)で精製し、化合物41(24mg,収率39%)を得た。
APCI−MS m/z:615[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.35(s,3H),2.43−2.53(m,4H),3.52(br s,2H),3.75(s,2H),3.81(br s,2H),5.09(s,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),7.24−7.45(m,10H),7.63(d,J=8.1Hz,2H),7.99(d,J=9.1Hz,1H),8.16(d,J=16.7Hz,1H),8.72(d,J=9.1Hz,1H).
化合物42の合成
実施例39に準じて、化合物31(30mg,0.077mmol)をピリジン(1.5mL)に溶解し、フェニルアセチルクロライド(0.061mL,0.462mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1、クロロホルム/アセトン=1/1)で精製し、化合物42(18mg,収率45%)を得た。
APCI−MS m/z:509[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.36(s,3H),2.43(br s,2H),2.54(br s,2H),3.52(br s,2H),3.79(br s,2H),3.82(s,2H),7.29(d,J=16.5Hz,1H),7.35−7.43(m,7H),7.63(d,J=7.7Hz,2H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=16.2Hz,1H),8.73(d,J=9.2Hz,1H).
実施例39に準じて、化合物31(30mg,0.077mmol)をピリジン(1.5mL)に溶解し、フェニルアセチルクロライド(0.061mL,0.462mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1、クロロホルム/アセトン=1/1)で精製し、化合物42(18mg,収率45%)を得た。
APCI−MS m/z:509[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.36(s,3H),2.43(br s,2H),2.54(br s,2H),3.52(br s,2H),3.79(br s,2H),3.82(s,2H),7.29(d,J=16.5Hz,1H),7.35−7.43(m,7H),7.63(d,J=7.7Hz,2H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=16.2Hz,1H),8.73(d,J=9.2Hz,1H).
化合物43の合成
実施例39に準じて、化合物33(70.0mg,0.167mmol)をピリジン(3.5mL)に溶解し、フェニルアセチルクロライド(0.066mL,0.50mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=13/1)で精製し、化合物43(37mg,収率42%)を得た。
APCI−MS m/z:537[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),3.28(br s,4H),3.48(br s,4H),3.85(s,2H),7.29−7.38(m,5H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=16.6Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),8.10(d,J=16.8Hz,1H),8.21(d,J=9.1Hz,1H),8.52(d,J=8.9Hz,1H),9.82(s,1H),11.43(s,1H).
実施例39に準じて、化合物33(70.0mg,0.167mmol)をピリジン(3.5mL)に溶解し、フェニルアセチルクロライド(0.066mL,0.50mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=13/1)で精製し、化合物43(37mg,収率42%)を得た。
APCI−MS m/z:537[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),3.28(br s,4H),3.48(br s,4H),3.85(s,2H),7.29−7.38(m,5H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=16.6Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),8.10(d,J=16.8Hz,1H),8.21(d,J=9.1Hz,1H),8.52(d,J=8.9Hz,1H),9.82(s,1H),11.43(s,1H).
化合物44の合成
実施例39に準じて、化合物33(70.0mg,0.167mmol)をピリジン(3.5mL)に溶解し、ピバロイルクロライド(0.062mL,0.50mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=13/1)で精製し、化合物44(19mg,収率23%)を得た。
APCI−MS m/z:503[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):1.38(s,9H),2.16(s,3H),3.35−4.03(m,8H),7.34(d,J=16.9Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.49(br s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),8.07(d,J=9.7Hz,1H),8.22(d,J=16.9Hz,1H),8.75(d,J=8.9Hz,1H).
実施例39に準じて、化合物33(70.0mg,0.167mmol)をピリジン(3.5mL)に溶解し、ピバロイルクロライド(0.062mL,0.50mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=13/1)で精製し、化合物44(19mg,収率23%)を得た。
APCI−MS m/z:503[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):1.38(s,9H),2.16(s,3H),3.35−4.03(m,8H),7.34(d,J=16.9Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.49(br s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),8.07(d,J=9.7Hz,1H),8.22(d,J=16.9Hz,1H),8.75(d,J=8.9Hz,1H).
化合物45の合成
実施例39に準じて、化合物33(70.0mg,0.167mmol)をピリジン(3.5mL)に溶解し、(4−ベンジロキシフェニル)アセチルクロライド(174mg,0.668mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1、クロロホルム/アセトン=3/1)で精製し、化合物45(13mg,収率12%)を得た。
APCI−MS m/z:643[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),3.28(m,4H),3.47(m,4H),3.76(s,2H),5.09(s,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.28−7.42(m,7H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=16.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),8.10(d,J=16.3Hz,1H),8.21(d,J=8.9Hz,1H),8.53(d,J=9.1Hz,1H),9.79(s,1H).
実施例39に準じて、化合物33(70.0mg,0.167mmol)をピリジン(3.5mL)に溶解し、(4−ベンジロキシフェニル)アセチルクロライド(174mg,0.668mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1、クロロホルム/アセトン=3/1)で精製し、化合物45(13mg,収率12%)を得た。
APCI−MS m/z:643[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.01(s,3H),3.28(m,4H),3.47(m,4H),3.76(s,2H),5.09(s,2H),7.00(d,J=8.7Hz,2H),7.28−7.42(m,7H),7.47(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=16.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),8.10(d,J=16.3Hz,1H),8.21(d,J=8.9Hz,1H),8.53(d,J=9.1Hz,1H),9.79(s,1H).
化合物46の合成
実施例39に準じて、化合物32(60.0mg,0.230mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、フェニルアセチルクロライド(0.122mL,0.920mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1、クロロホルム/アセトン=50/1)で精製し、化合物46(55mg,収率63%)を得た。
APCI−MS m/z:383[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.82(s,3H),7.21−7.47(m,10H),7.59(m,2H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),8.08(d,J=16.5Hz,1H),8.80(d,J=9.1Hz,1H),9.61(s,1H).
実施例39に準じて、化合物32(60.0mg,0.230mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、フェニルアセチルクロライド(0.122mL,0.920mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1、クロロホルム/アセトン=50/1)で精製し、化合物46(55mg,収率63%)を得た。
APCI−MS m/z:383[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.82(s,3H),7.21−7.47(m,10H),7.59(m,2H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),8.08(d,J=16.5Hz,1H),8.80(d,J=9.1Hz,1H),9.61(s,1H).
化合物47の合成
実施例39に準じて、化合物32(59.0mg,0.220mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、(4−ベンジロキシフェニル)アセチルクロライド(172mg,0.660mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=80/1、クロロホルム/アセトン=100/1)で精製し、化合物47(26mg,収率25%)を得た。
APCI−MS m/z:489[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.75(s,2H),5.09(s,2H),7.03(d,J=8.9Hz,2H),7.24−7.45(m,11H),7.58(d,J=6.9Hz,2H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),8.09(d,J=16.6Hz,1H),8.79(d,J=8.7Hz,1H),9.63(s,1H).
実施例39に準じて、化合物32(59.0mg,0.220mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、(4−ベンジロキシフェニル)アセチルクロライド(172mg,0.660mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=80/1、クロロホルム/アセトン=100/1)で精製し、化合物47(26mg,収率25%)を得た。
APCI−MS m/z:489[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):3.75(s,2H),5.09(s,2H),7.03(d,J=8.9Hz,2H),7.24−7.45(m,11H),7.58(d,J=6.9Hz,2H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),8.09(d,J=16.6Hz,1H),8.79(d,J=8.7Hz,1H),9.63(s,1H).
化合物48の合成
実施例39に準じて、化合物33(60.0mg,0.230mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、ピバロイルクロライド(0.085mL,0.69mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=100/1、クロロホルム/メタノール=80/1)で精製し、化合物48(24mg,収率30%)を得た。
APCI−MS m/z:349[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.27(s,9H),7.33(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.43(dd,J=7.3,7.7Hz,2H),7.53(d,J=16.9Hz,1H),7.58(d,J=7.3Hz,2H),8.05(d,J=16.9Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),8.59(d,J=8.8Hz,1H),10.04(s,1H).
実施例39に準じて、化合物33(60.0mg,0.230mmol)をピリジン(3mL)に溶解し、ピバロイルクロライド(0.085mL,0.69mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=100/1、クロロホルム/メタノール=80/1)で精製し、化合物48(24mg,収率30%)を得た。
APCI−MS m/z:349[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.27(s,9H),7.33(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.43(dd,J=7.3,7.7Hz,2H),7.53(d,J=16.9Hz,1H),7.58(d,J=7.3Hz,2H),8.05(d,J=16.9Hz,1H),8.22(d,J=8.1Hz,1H),8.59(d,J=8.8Hz,1H),10.04(s,1H).
化合物49の合成
工程1
3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をTHF(5mL)に溶解し、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(0.053mL,0.42mmol)及びボラン−ジメチルスルフィド錯体(0.197mL,3.24mmol)を加え、室温から還流下で4時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を加えた後、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、4−アミノ−7−ブロモイソインドリノン(24mg,収率25%)を得た。
APCI−MS m/z:227[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.05(s,2H),5.52(s,2H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),8.50(s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、4−アミノ−7−ブロモイソインドリノン(24.2mg,0.107mmol)をアセトニトリル(1.9mL)に溶解し、スチレン(0.037mL,0.32mmol)、酢酸パラジウム(2.4mg,0.011mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(6.5mg,0.021mmol)及びトリエチルアミン(0.149mL,1.07mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=12/1、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、化合物49(10mg,収率38%)を得た。
APCI−MS m/z:251[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):3.82(s,2H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),7.06(d,J=16.6Hz,1H),7.22(dd,J=6.4,8.1Hz,1H),7.33(dd,J=7.1,8.2Hz,2H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),8.43(d,J=16.5Hz,1H).
工程1
3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をTHF(5mL)に溶解し、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(0.053mL,0.42mmol)及びボラン−ジメチルスルフィド錯体(0.197mL,3.24mmol)を加え、室温から還流下で4時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸を加えた後、3mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、4−アミノ−7−ブロモイソインドリノン(24mg,収率25%)を得た。
APCI−MS m/z:227[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.05(s,2H),5.52(s,2H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),8.50(s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、4−アミノ−7−ブロモイソインドリノン(24.2mg,0.107mmol)をアセトニトリル(1.9mL)に溶解し、スチレン(0.037mL,0.32mmol)、酢酸パラジウム(2.4mg,0.011mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(6.5mg,0.021mmol)及びトリエチルアミン(0.149mL,1.07mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=12/1、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、化合物49(10mg,収率38%)を得た。
APCI−MS m/z:251[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):3.82(s,2H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),7.06(d,J=16.6Hz,1H),7.22(dd,J=6.4,8.1Hz,1H),7.33(dd,J=7.1,8.2Hz,2H),7.56(d,J=7.6Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),8.43(d,J=16.5Hz,1H).
化合物50の合成
実施例1の工程4に準じて、4−アミノ−7−ブロモイソインドリノン(41.5mg,0.183mmol)をアセトニトリル(4.2mL)に溶解し、(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(95mg,0.37mmol)、酢酸パラジウム(3.3mg,0.015mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(12mg,0.029mmol)及びトリエチルアミン(0.255mL,1.83mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物50(62mg,収率84%)を得た。
APCI−MS m/z:405[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.18(s,3H),3.66(m,8H),4.28(s,2H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),7.09(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),8.56(d,J=16.7Hz,1H).
実施例1の工程4に準じて、4−アミノ−7−ブロモイソインドリノン(41.5mg,0.183mmol)をアセトニトリル(4.2mL)に溶解し、(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(95mg,0.37mmol)、酢酸パラジウム(3.3mg,0.015mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(12mg,0.029mmol)及びトリエチルアミン(0.255mL,1.83mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、化合物50(62mg,収率84%)を得た。
APCI−MS m/z:405[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.18(s,3H),3.66(m,8H),4.28(s,2H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),7.09(d,J=16.5Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),8.56(d,J=16.7Hz,1H).
化合物51の合成
工程1
3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解し、フェニルボラン酸(152mg,1.25mmol)、酢酸パラジウム(7.5mg,0.033mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(20mg,0.066mmol)及びトリエチルアミン(0.578mL,4.15mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で6.3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム/メタノール(9/1)を用いてリスラリーで精製し、3−アミノ−6−フェニルフタルイミド(31mg,収率31%)を得た。
APCI−MS m/z:237[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.49(s,2H),7.01(d,J=8.9Hz,1H),7.32−7.48(m,6H),10.86(s,1H).
工程2
臭化銅(II)(65mg,0.29mmol)をアセトニトリル(2.6mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸t−ブチル(0.049mL,0.41mmol)を加え、15分間撹拌した。次に、反応液に3−アミノ−6−フェニルフタルイミド(27.9mg,0.117mmol)のアセトニトリル溶液(1.3mL)を加えて、氷冷から室温で6時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=15/1)で精製し、3−ブロモ−6−フェニルフタルイミド(30mg,収率84%)を得た。
APCI−MS m/z:300[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.44−7.51(m,6H),7.87(d,J=8.3Hz,1H).
工程3
実施例1の工程4に準じて、3−ブロモ−6−フェニルフタルイミド(20.0mg,0.0662mmol)をアセトニトリル(1.6mL)に溶解し、(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(41mg,0.20mmol)、酢酸パラジウム(1.2mg,0.0053mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(3.2mg,0.011mmol)及びトリエチルアミン(0.092mL,0.66mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=4/1)で精製し、化合物51(30mg,収率94%)を得た。
APCI−MS m/z:478[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80(s,3H),3.54(m,4H),3.65(m,4H),7.34(d,J=16.3Hz,1H),7.44−7.57(m,7H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.41(d,J=16.7Hz,1H).
工程1
3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解し、フェニルボラン酸(152mg,1.25mmol)、酢酸パラジウム(7.5mg,0.033mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(20mg,0.066mmol)及びトリエチルアミン(0.578mL,4.15mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で6.3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム/メタノール(9/1)を用いてリスラリーで精製し、3−アミノ−6−フェニルフタルイミド(31mg,収率31%)を得た。
APCI−MS m/z:237[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.49(s,2H),7.01(d,J=8.9Hz,1H),7.32−7.48(m,6H),10.86(s,1H).
工程2
臭化銅(II)(65mg,0.29mmol)をアセトニトリル(2.6mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸t−ブチル(0.049mL,0.41mmol)を加え、15分間撹拌した。次に、反応液に3−アミノ−6−フェニルフタルイミド(27.9mg,0.117mmol)のアセトニトリル溶液(1.3mL)を加えて、氷冷から室温で6時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=15/1)で精製し、3−ブロモ−6−フェニルフタルイミド(30mg,収率84%)を得た。
APCI−MS m/z:300[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.44−7.51(m,6H),7.87(d,J=8.3Hz,1H).
工程3
実施例1の工程4に準じて、3−ブロモ−6−フェニルフタルイミド(20.0mg,0.0662mmol)をアセトニトリル(1.6mL)に溶解し、(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(41mg,0.20mmol)、酢酸パラジウム(1.2mg,0.0053mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(3.2mg,0.011mmol)及びトリエチルアミン(0.092mL,0.66mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=4/1)で精製し、化合物51(30mg,収率94%)を得た。
APCI−MS m/z:478[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.80(s,3H),3.54(m,4H),3.65(m,4H),7.34(d,J=16.3Hz,1H),7.44−7.57(m,7H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.41(d,J=16.7Hz,1H).
化合物52の合成
工程1
3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をメタノール(3mL)及び酢酸ナトリウム−塩酸緩衝液(1mol/L,pH=3,1mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(314mg,8.3mmol)を加え、室温で0.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム/メタノール(9/1)を用いてリスラリーで精製し、7−アミノ−4−ブロモ−3−ヒドロキシイソインドリノン(78mg,収率77%)を得た。
APCI−MS m/z:243[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):5.64(d,J=9.5Hz,1H),6.16(s,2H),6.21(d,J=9.5Hz,1H),6.58(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),8.65(s,1H).
工程2
実施例13の工程6に準じて、7−アミノ−4−ブロモ−3−ヒドロキシイソインドリノン(228mg,0.938mmol)をニトロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.723mL,9.38mmol)及びトリエチルシラン(0.30mL,1.9mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=5/1)で精製し、7−アミノ−4−ブロモイソインドリノン(148mg,収率69%)を得た。
APCI−MS m/z:227[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):4.25(s,2H),6.56(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H).
工程3
実施例51の工程1に準じて、7−アミノ−4−ブロモイソインドリノン(70.0mg,0.308mmol)をアセトニトリル(5.6mL)に溶解し、フェニルボラン酸(113mg,0.924mmol)、酢酸パラジウム(5.5mg,0.025mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(15mg,0.049mmol)及びトリエチルアミン(0.429mL,3.08mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、7−アミノ−4−フェニルイソインドリノン(59mg,収率86%)を得た。
APCI−MS m/z:225[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.47(s,2H),5.32(s,2H),6.01(s,1H),6.68(d,J=8.3Hz,1H),7.29−7.45(m,6H).
工程4
7−アミノ−4−フェニルイソインドリノン(15.0mg,0.0669mmol)を6mol/L塩酸(0.75mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(5.1mg,0.074mmol)の水溶液(0.5mL)を加え、2間撹拌した。次に、反応液にヨウ化カリウム(16.7mg,0.100mmol)の水溶液(0.5mL)を加えて、同温度で40分間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=12/1)で精製し、7−ヨード−4−フェニルイソインドリノン(5.9mg,収率26%)を得た。
APCI−MS m/z:333[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.40(s,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),7.36−7.51(m,5H),8.01(d,J=7.6Hz,1H).
工程5
実施例1の工程4に準じて、7−ヨード−4−フェニルイソインドリノン(5.8mg,0.017mmol)をアセトニトリル(0.87mL)に溶解し、[(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(13mg,0.052mmol)、酢酸パラジウム(0.4mg,0.0017mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.1mg,0.0035mmol)及びトリエチルアミン(0.024mL,0.17mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=8/1)で精製し、化合物52(4.2mg,収率52%)を得た。
APCI−MS m/z:466[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),3.53−3.65(m,8H),4.49(s,2H),6.47(s,1H),7.28(d,J=16.5Hz,1H),7.39−7.52(m,7H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),8.74(d,J=16.7Hz,1H).
工程1
3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をメタノール(3mL)及び酢酸ナトリウム−塩酸緩衝液(1mol/L,pH=3,1mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(314mg,8.3mmol)を加え、室温で0.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム/メタノール(9/1)を用いてリスラリーで精製し、7−アミノ−4−ブロモ−3−ヒドロキシイソインドリノン(78mg,収率77%)を得た。
APCI−MS m/z:243[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):5.64(d,J=9.5Hz,1H),6.16(s,2H),6.21(d,J=9.5Hz,1H),6.58(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),8.65(s,1H).
工程2
実施例13の工程6に準じて、7−アミノ−4−ブロモ−3−ヒドロキシイソインドリノン(228mg,0.938mmol)をニトロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.723mL,9.38mmol)及びトリエチルシラン(0.30mL,1.9mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=5/1)で精製し、7−アミノ−4−ブロモイソインドリノン(148mg,収率69%)を得た。
APCI−MS m/z:227[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):4.25(s,2H),6.56(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H).
工程3
実施例51の工程1に準じて、7−アミノ−4−ブロモイソインドリノン(70.0mg,0.308mmol)をアセトニトリル(5.6mL)に溶解し、フェニルボラン酸(113mg,0.924mmol)、酢酸パラジウム(5.5mg,0.025mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(15mg,0.049mmol)及びトリエチルアミン(0.429mL,3.08mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、7−アミノ−4−フェニルイソインドリノン(59mg,収率86%)を得た。
APCI−MS m/z:225[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.47(s,2H),5.32(s,2H),6.01(s,1H),6.68(d,J=8.3Hz,1H),7.29−7.45(m,6H).
工程4
7−アミノ−4−フェニルイソインドリノン(15.0mg,0.0669mmol)を6mol/L塩酸(0.75mL)に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム(5.1mg,0.074mmol)の水溶液(0.5mL)を加え、2間撹拌した。次に、反応液にヨウ化カリウム(16.7mg,0.100mmol)の水溶液(0.5mL)を加えて、同温度で40分間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=12/1)で精製し、7−ヨード−4−フェニルイソインドリノン(5.9mg,収率26%)を得た。
APCI−MS m/z:333[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.40(s,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),7.36−7.51(m,5H),8.01(d,J=7.6Hz,1H).
工程5
実施例1の工程4に準じて、7−ヨード−4−フェニルイソインドリノン(5.8mg,0.017mmol)をアセトニトリル(0.87mL)に溶解し、[(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(13mg,0.052mmol)、酢酸パラジウム(0.4mg,0.0017mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.1mg,0.0035mmol)及びトリエチルアミン(0.024mL,0.17mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=8/1)で精製し、化合物52(4.2mg,収率52%)を得た。
APCI−MS m/z:466[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.14(s,3H),3.53−3.65(m,8H),4.49(s,2H),6.47(s,1H),7.28(d,J=16.5Hz,1H),7.39−7.52(m,7H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),8.74(d,J=16.7Hz,1H).
化合物53の合成
実施例29(30.0mg,0.111mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、フェニルボラン酸(41.0mg,0.333mmol)、酢酸パラジウム(2.5mg,0.011mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(8.7mg,0.022mmol)及びトリエチルアミン(0.155mL,1.11mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で9.3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=20/1)で精製し、化合物53(27mg,収率77%)を得た。
APCI−MS m/z:312[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.52(s,2H),6.97(s,1H),7.29−7.52(m,9H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=7.2Hz,2H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),8.71(d,J=16.7Hz,1H).
実施例29(30.0mg,0.111mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、フェニルボラン酸(41.0mg,0.333mmol)、酢酸パラジウム(2.5mg,0.011mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(8.7mg,0.022mmol)及びトリエチルアミン(0.155mL,1.11mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で9.3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=20/1)で精製し、化合物53(27mg,収率77%)を得た。
APCI−MS m/z:312[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.52(s,2H),6.97(s,1H),7.29−7.52(m,9H),7.58(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=7.2Hz,2H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),8.71(d,J=16.7Hz,1H).
化合物54の合成
工程1
3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.28mL,0.83mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(29mg,0.042mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で10時間攪拌した。反応液に10%フッ化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層に1mol/L塩酸を加え、室温で30分間撹拌した。再び、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=8/1)で精製し、3−アセチル−6−アミノフタルイミド(72mg,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:203[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.75(s,3H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H).
工程2
実施例51の工程2に準じて、3−アセチル−6−アミノフタルイミド(70.3mg,0.0344mmol)を臭化銅(II)(125mg,0.561mmol)及び亜硝酸t−ブチル(0.089mL,0.75mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、3−アセチル−6−ブロモフタルイミド(38mg,収率41%)を得た。
APCI−MS m/z:266[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.60(s,3H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),11.68(s,1H).
工程3
実施例1の工程4に準じて、3−アセチル−6−ブロモフタルイミド(20.0mg,0.0746mmol)をアセトニトリル(1.6mL)に溶解し、(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(57.8mg,0.224mmol)、酢酸パラジウム(1.3mg,0.0060mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(3.6mg,0.012mmol)及びトリエチルアミン(0.104mL,0.746mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=2/1)で精製し、化合物54(16mg,収率48%)を得た。
APCI−MS m/z:444[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.16(s,3H),2.78(s,3H),3.60(m,4H),3.72(m,4H),7.37(d,J=16.5Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),8.35(d,J=16.5Hz,1H),8.56(s,1H).
工程1
3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(100mg,0.415mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.28mL,0.83mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(29mg,0.042mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で10時間攪拌した。反応液に10%フッ化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層に1mol/L塩酸を加え、室温で30分間撹拌した。再び、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=8/1)で精製し、3−アセチル−6−アミノフタルイミド(72mg,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:203[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.75(s,3H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H).
工程2
実施例51の工程2に準じて、3−アセチル−6−アミノフタルイミド(70.3mg,0.0344mmol)を臭化銅(II)(125mg,0.561mmol)及び亜硝酸t−ブチル(0.089mL,0.75mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、3−アセチル−6−ブロモフタルイミド(38mg,収率41%)を得た。
APCI−MS m/z:266[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.60(s,3H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),11.68(s,1H).
工程3
実施例1の工程4に準じて、3−アセチル−6−ブロモフタルイミド(20.0mg,0.0746mmol)をアセトニトリル(1.6mL)に溶解し、(4−アセチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(57.8mg,0.224mmol)、酢酸パラジウム(1.3mg,0.0060mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(3.6mg,0.012mmol)及びトリエチルアミン(0.104mL,0.746mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=2/1)で精製し、化合物54(16mg,収率48%)を得た。
APCI−MS m/z:444[M−H]−
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.16(s,3H),2.78(s,3H),3.60(m,4H),3.72(m,4H),7.37(d,J=16.5Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),8.35(d,J=16.5Hz,1H),8.56(s,1H).
化合物55の合成
工程1
実施例51の工程2に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(16.0mg,0.0664mmol)を臭化銅(II)(22.2mg,0.0996mmol)及び亜硝酸t−ブチル(0.016mL,0.13mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、3,6−ジブロモフタルイミド(17mg,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:304[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.71(s,2H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3,6−ジブロモフタルイミド(16.1mg,0.0528mmol)をアセトニトリル(1.9mL)に溶解し、(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(37mg,0.16mmol)、酢酸パラジウム(1.9mg,0.0084mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(5.2mg,0.017mmol)及びトリエチルアミン(0.074mL,0.53mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物55(11mg,収率70%)を得た。
APCI−MS m/z:604[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.36(s,6H),2.54(br s,8H),3.54(br s,4H),3.82(br s,4H),7.36(d,J=16.8Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,4H),7.68(d,J=8.3Hz,4H),8.04(s,2H),8.36(d,J=16.5Hz,2H).
工程1
実施例51の工程2に準じて、3−アミノ−6−ブロモフタルイミド(16.0mg,0.0664mmol)を臭化銅(II)(22.2mg,0.0996mmol)及び亜硝酸t−ブチル(0.016mL,0.13mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、3,6−ジブロモフタルイミド(17mg,収率85%)を得た。
APCI−MS m/z:304[M−H]−
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):7.71(s,2H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3,6−ジブロモフタルイミド(16.1mg,0.0528mmol)をアセトニトリル(1.9mL)に溶解し、(4−メチルピペラジン−1−イル)−(4−ビニルフェニル)メタノン(37mg,0.16mmol)、酢酸パラジウム(1.9mg,0.0084mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(5.2mg,0.017mmol)及びトリエチルアミン(0.074mL,0.53mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=12/1)で精製し、化合物55(11mg,収率70%)を得た。
APCI−MS m/z:604[M+H]+
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ(ppm):2.36(s,6H),2.54(br s,8H),3.54(br s,4H),3.82(br s,4H),7.36(d,J=16.8Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,4H),7.68(d,J=8.3Hz,4H),8.04(s,2H),8.36(d,J=16.5Hz,2H).
化合物56の合成
工程1
実施例31の工程1に準じて、3−アミノフタルイミド(2.15g,13.3mmol)をメタノール(215mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(7.08g,39.8mmol)を加え、室温で15.7時間撹拌した。得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(3.09g,収率73%)を得た。
APCI−MS m/z:319[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.48(br s,2H),7.97(s,1H),11.29(br s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(200mg,0.625mmol)をアセトニトリル(14mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(370mg,2.50mmol)、酢酸パラジウム(21mg,0.094mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(57mg,0.19mmol)及びトリエチルアミン(0.871mL,6.25mmol)で処理した後、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]フタルイミド(284mg,収率100%)を得た。
APCI−MS m/z:453[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.91(s,2H),7.49−7.69(m,5H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.94(m,1H),7.96(d,J=7.9Hz,4H),8.14(d,J=16.8Hz,1H),8.35(s,1H).
工程3
実施例3に準じて、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]フタルイミド(100mg,0.220mmol)をDMF(5mL)に溶解し、EDCI(169mg,0.880mmol)、HOBT・1水和物(33.8mg,0.220mmol)及びN−アセチルピペラジン(169mg,1.32mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、化合物56(36mg,収率24%)を得た
APCI−MS m/z:675[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.02(s,6H),3.50(m,16H),6.88(s,2H),7.47(d,J=8.3Hz,4H),7.51−7.64(m,5H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),8.11(d,J=16.8Hz,1H),8.33(s,1H),11.03(s,1H).
工程1
実施例31の工程1に準じて、3−アミノフタルイミド(2.15g,13.3mmol)をメタノール(215mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(7.08g,39.8mmol)を加え、室温で15.7時間撹拌した。得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄し、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(3.09g,収率73%)を得た。
APCI−MS m/z:319[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.48(br s,2H),7.97(s,1H),11.29(br s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(200mg,0.625mmol)をアセトニトリル(14mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(370mg,2.50mmol)、酢酸パラジウム(21mg,0.094mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(57mg,0.19mmol)及びトリエチルアミン(0.871mL,6.25mmol)で処理した後、酢酸エチル及びクロロホルムを用いたリスラリーで精製し、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]フタルイミド(284mg,収率100%)を得た。
APCI−MS m/z:453[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.91(s,2H),7.49−7.69(m,5H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.94(m,1H),7.96(d,J=7.9Hz,4H),8.14(d,J=16.8Hz,1H),8.35(s,1H).
工程3
実施例3に準じて、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]フタルイミド(100mg,0.220mmol)をDMF(5mL)に溶解し、EDCI(169mg,0.880mmol)、HOBT・1水和物(33.8mg,0.220mmol)及びN−アセチルピペラジン(169mg,1.32mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、化合物56(36mg,収率24%)を得た
APCI−MS m/z:675[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.02(s,6H),3.50(m,16H),6.88(s,2H),7.47(d,J=8.3Hz,4H),7.51−7.64(m,5H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),8.11(d,J=16.8Hz,1H),8.33(s,1H),11.03(s,1H).
化合物57の合成
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(50.0mg,0.156mmol)をアセトニトリル(6mL)に溶解し、4−メチル−5−ビニルチアゾール(0.197mL,1.72mmol)、酢酸パラジウム(5.6mg,0.025mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(15.2mg,0.050mmol)及びトリエチルアミン(0.217mL,1.56mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=2/1)で精製し、化合物57(13mg,収率21%)を得た。
APCI−MS m/z:409[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.54(s,3H),2.56(s,3H),6.80(s,2H),7.10(d,J=15.5Hz,1H),7.60(d,J=15.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.71(s,1H),8.32(s,1H),8.92(d,J=15.0Hz,2H),11.00(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(50.0mg,0.156mmol)をアセトニトリル(6mL)に溶解し、4−メチル−5−ビニルチアゾール(0.197mL,1.72mmol)、酢酸パラジウム(5.6mg,0.025mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(15.2mg,0.050mmol)及びトリエチルアミン(0.217mL,1.56mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=2/1)で精製し、化合物57(13mg,収率21%)を得た。
APCI−MS m/z:409[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.54(s,3H),2.56(s,3H),6.80(s,2H),7.10(d,J=15.5Hz,1H),7.60(d,J=15.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.71(s,1H),8.32(s,1H),8.92(d,J=15.0Hz,2H),11.00(s,1H).
化合物58の合成
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(50.0mg,0.156mmol)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、スチレン(0.143mL,1.25mmol)、酢酸パラジウム(5.3mg,0.023mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(14.0mg,0.0468mmol)及びトリエチルアミン(0.326mL,2.34mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、化合物58(26mg,収率45%)を得た。
APCI−MS m/z:365[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.81(s,2H),7.28−7.58(m,11H),7.75(d,J=7.9Hz,2H),8.04(d,J=16.7Hz,1H),8.29(s,1H),10.98(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(50.0mg,0.156mmol)をアセトニトリル(4mL)に溶解し、スチレン(0.143mL,1.25mmol)、酢酸パラジウム(5.3mg,0.023mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(14.0mg,0.0468mmol)及びトリエチルアミン(0.326mL,2.34mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、化合物58(26mg,収率45%)を得た。
APCI−MS m/z:365[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):6.81(s,2H),7.28−7.58(m,11H),7.75(d,J=7.9Hz,2H),8.04(d,J=16.7Hz,1H),8.29(s,1H),10.98(s,1H).
化合物59の合成
工程1
実施例3に準じて、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]フタルイミド(120mg,0.264mmol)をDMF(6mL)に溶解し、EDCI(202mg,1.06mmol)、HOBT・1水和物(40mg,0.26mmol)及びH−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(295mg,1.58mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−t−ブトキシカルボニルフェニル)ビニル]フタルイミド(125mg,収率60%)を得た。
APCI−MS m/z:791[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,18H),3.48(m,16H),5.64(s,2H),7.17(s,1H),7.20(d,J=16.2Hz,1H),7.41−7.50(m,5H),7.60(m,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.98(s,1H),8.17(d,J=16.5Hz,1H).
工程2
実施例27に準じて、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−t−ブトキシカルボニルフェニル)ビニル]フタルイミド(120mg,0.152mmol)をメタノール(5mL)に懸濁させ、10%塩化水素−メタノール溶液(2.5mL)で処理した後、得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物59(59mg,収率59%)を得た。
APCI−MS m/z:591[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.16(m,8H),3.72(m,8H),6.90(s,2H),7.50−7.68(m,9H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),8.11(d,J=16.8Hz,1H),8.33(s,1H),9.22(m,4H),11.03(s,1H).
工程1
実施例3に準じて、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]フタルイミド(120mg,0.264mmol)をDMF(6mL)に溶解し、EDCI(202mg,1.06mmol)、HOBT・1水和物(40mg,0.26mmol)及びH−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン(295mg,1.58mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=15/1)で精製し、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−t−ブトキシカルボニルフェニル)ビニル]フタルイミド(125mg,収率60%)を得た。
APCI−MS m/z:791[M+H]+
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.48(s,18H),3.48(m,16H),5.64(s,2H),7.17(s,1H),7.20(d,J=16.2Hz,1H),7.41−7.50(m,5H),7.60(m,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.98(s,1H),8.17(d,J=16.5Hz,1H).
工程2
実施例27に準じて、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−t−ブトキシカルボニルフェニル)ビニル]フタルイミド(120mg,0.152mmol)をメタノール(5mL)に懸濁させ、10%塩化水素−メタノール溶液(2.5mL)で処理した後、得られた白色固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物59(59mg,収率59%)を得た。
APCI−MS m/z:591[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.16(m,8H),3.72(m,8H),6.90(s,2H),7.50−7.68(m,9H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),8.11(d,J=16.8Hz,1H),8.33(s,1H),9.22(m,4H),11.03(s,1H).
化合物60の合成
実施例3に準じて、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−カルボニルフェニル)ビニル]フタルイミド(60.0mg,0.132mmol)をDMF(3mL)に溶解し、EDCI(101mg,0.528mmol)、HOBT・1水和物(20.2mg,0.132mmol)及びN−メチルピペラジン(0.088mL,0.79mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製し、化合物60(35mg,収率43%)を得た。
APCI−MS m/z:619[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.19(s,6H),2.32(s,8H),3.33(s,8H),6.86(s,2H),7.43(d,J=7.9Hz,4H),7.44(m,1H),7.53(d,J=16.5Hz,1H),7.56(d,J=16.2Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),8.09(d,J=16.5Hz,1H),8.32(s,1H),11.01(s,1H).
実施例3に準じて、6−アミノ−3,5−ジ[2−(4−カルボニルフェニル)ビニル]フタルイミド(60.0mg,0.132mmol)をDMF(3mL)に溶解し、EDCI(101mg,0.528mmol)、HOBT・1水和物(20.2mg,0.132mmol)及びN−メチルピペラジン(0.088mL,0.79mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製し、化合物60(35mg,収率43%)を得た。
APCI−MS m/z:619[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.19(s,6H),2.32(s,8H),3.33(s,8H),6.86(s,2H),7.43(d,J=7.9Hz,4H),7.44(m,1H),7.53(d,J=16.5Hz,1H),7.56(d,J=16.2Hz,1H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),8.09(d,J=16.5Hz,1H),8.32(s,1H),11.01(s,1H).
化合物61の合成
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(100mg,0.313mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、N,N−ジメチル(4−ビニル)ベンジルアミン(0.329mL,1.88mmol)、酢酸パラジウム(11mg,0.047mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(29mg,0.094mmol)及びトリエチルアミン(0.436mL,3.13mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=4/1)で精製し、化合物61(82mg,収率55%)を得た。
APCI−MS m/z:481[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,12H),3.38(s,2H),3.40(s,2H),6.79(s,2H),7.32(d,J=6.8Hz,4H),7.40−7.53(m,5H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),8.01(d,J=16.5Hz,1H),8.27(s,1H),10.97(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(100mg,0.313mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、N,N−ジメチル(4−ビニル)ベンジルアミン(0.329mL,1.88mmol)、酢酸パラジウム(11mg,0.047mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(29mg,0.094mmol)及びトリエチルアミン(0.436mL,3.13mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=4/1)で精製し、化合物61(82mg,収率55%)を得た。
APCI−MS m/z:481[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,12H),3.38(s,2H),3.40(s,2H),6.79(s,2H),7.32(d,J=6.8Hz,4H),7.40−7.53(m,5H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),8.01(d,J=16.5Hz,1H),8.27(s,1H),10.97(s,1H).
化合物62の合成
実施例53に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(100mg,0.313mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、trans−2−(4−メチルフェニル)ビニルボラン酸(41.0mg,0.333mmol)、酢酸パラジウム(5.6mg,0.025mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(15mg,0.050mmol)及びトリエチルアミン(0.436mL,3.13mmol)で処理した後、析出した白色固体をろ取し、メタノールで洗浄し、化合物62(75mg,収率60%)を得た。
APCI−MS m/z:393[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.31(s,3H),2.33(m,3H),6.77(s,2H),7.02−7.24(m,4H),7.36−7.48(m,5H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.98(d,J=16.7Hz,1H),8.25(s,1H),10.95(s,1H).
実施例53に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(100mg,0.313mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、trans−2−(4−メチルフェニル)ビニルボラン酸(41.0mg,0.333mmol)、酢酸パラジウム(5.6mg,0.025mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(15mg,0.050mmol)及びトリエチルアミン(0.436mL,3.13mmol)で処理した後、析出した白色固体をろ取し、メタノールで洗浄し、化合物62(75mg,収率60%)を得た。
APCI−MS m/z:393[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.31(s,3H),2.33(m,3H),6.77(s,2H),7.02−7.24(m,4H),7.36−7.48(m,5H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.98(d,J=16.7Hz,1H),8.25(s,1H),10.95(s,1H).
化合物63の合成
実施例53に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(82.0mg,0.256mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、trans−2−(4−メトキシフェニル)ビニルボラン酸(182mg,1.02mmol)、酢酸パラジウム(4.6mg,0.020mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(13mg,0.041mmol)及びトリエチルアミン(0.357mL,2.56mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=20/1)で精製し、化合物63(81mg,収率74%)を得た。
APCI−MS m/z:425[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.78(s,3H),3.79(s,3H),6.71(s,2H),6.98(d,J=8.6Hz,4H),7.37−7.46(m,3H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.89(d,J=16.6Hz,1H),8.21(s,1H),10.90(s,1H).
実施例53に準じて、3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(82.0mg,0.256mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、trans−2−(4−メトキシフェニル)ビニルボラン酸(182mg,1.02mmol)、酢酸パラジウム(4.6mg,0.020mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(13mg,0.041mmol)及びトリエチルアミン(0.357mL,2.56mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/アセトニトリル=20/1)で精製し、化合物63(81mg,収率74%)を得た。
APCI−MS m/z:425[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.78(s,3H),3.79(s,3H),6.71(s,2H),6.98(d,J=8.6Hz,4H),7.37−7.46(m,3H),7.50(d,J=8.7Hz,2H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.89(d,J=16.6Hz,1H),8.21(s,1H),10.90(s,1H).
化合物64の合成
工程1
3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(500mg,1.56mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、ホルムアミド(1.24mL,31.2mmol)及び亜硝酸t−ブチル(2.17mL,17.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次に、反応液にトリエチルアミン(2.17mL,15.6mmol)を加えて、さらに、3.3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、3,5−ジブロモフタルイミド(304mg,収率64%)を得た。
APCI−MS m/z:302[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.99(d,J=1.5Hz,1H),8.27(d,J=1.5Hz,1H),11.62(s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3,5−ジブロモフタルイミド(100mg,0.328mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(194mg,1.31mmol)、酢酸パラジウム(11mg,0.049mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(30mg,0.098mmol)及びトリエチルアミン(0.457mL,3.28mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、3,5−ジ[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]フタルイミド(108mg,収率75%)を得た。
APCI−MS m/z:438[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.59(d,J=16.5Hz,1H),7.69−7.79(m,6H),7.96−8.02(m,6H),8.22(d,J=16.7Hz,1H),8.48(s,1H).
工程3
実施例3に準じて、3,5−ジ[2−(4−カルボニルフェニル)ビニル]フタルイミド(50mg,0.11mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、EDCI(84mg,0.44mmol)、HOBT・1水和物(17mg,0.11mmol)及びN−メチルピペラジン(73mg,0.66mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製し、化合物64(25mg,収率38%)を得た。
APCI−MS m/z:604[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.34(s,6H),2.45(m,8H),3.53(m,4H),3.81(m,4H),7.33(d,J=16.2Hz,1H),7.38(d,J=16.3Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,4H),7.57−7.66(m,5H),7.91(s,1H),8.03(s,1H),8.22(d,J=16.5Hz,1H),9.36(s,1H).
工程1
3−アミノ−4,6−ジブロモフタルイミド(500mg,1.56mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、ホルムアミド(1.24mL,31.2mmol)及び亜硝酸t−ブチル(2.17mL,17.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次に、反応液にトリエチルアミン(2.17mL,15.6mmol)を加えて、さらに、3.3時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、3,5−ジブロモフタルイミド(304mg,収率64%)を得た。
APCI−MS m/z:302[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.99(d,J=1.5Hz,1H),8.27(d,J=1.5Hz,1H),11.62(s,1H).
工程2
実施例1の工程4に準じて、3,5−ジブロモフタルイミド(100mg,0.328mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し、4−ビニル安息香酸(194mg,1.31mmol)、酢酸パラジウム(11mg,0.049mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(30mg,0.098mmol)及びトリエチルアミン(0.457mL,3.28mmol)で処理した後、酢酸エチル、クロロホルムを用いてリスラリーで精製し、3,5−ジ[2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]フタルイミド(108mg,収率75%)を得た。
APCI−MS m/z:438[M−H]−
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.59(d,J=16.5Hz,1H),7.69−7.79(m,6H),7.96−8.02(m,6H),8.22(d,J=16.7Hz,1H),8.48(s,1H).
工程3
実施例3に準じて、3,5−ジ[2−(4−カルボニルフェニル)ビニル]フタルイミド(50mg,0.11mmol)をDMF(2.5mL)に溶解し、EDCI(84mg,0.44mmol)、HOBT・1水和物(17mg,0.11mmol)及びN−メチルピペラジン(73mg,0.66mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=6/1)で精製し、化合物64(25mg,収率38%)を得た。
APCI−MS m/z:604[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.34(s,6H),2.45(m,8H),3.53(m,4H),3.81(m,4H),7.33(d,J=16.2Hz,1H),7.38(d,J=16.3Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,4H),7.57−7.66(m,5H),7.91(s,1H),8.03(s,1H),8.22(d,J=16.5Hz,1H),9.36(s,1H).
化合物65の合成
実施例1の工程4に準じて、3,5−ジブロモフタルイミド(60.0mg,0.197mmol)をアセトニトリル(4.2mL)に溶解し、N,N−ジメチル(4−ビニル)ベンジルアミン(0.138mL,0.788mmol)、酢酸パラジウム(6.6mg,0.030mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(18mg,0.059mmol)及びトリエチルアミン(0.275mL,1.97mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1)で精製し、化合物65(39mg,収率42%)を得た。
APCI−MS m/z:466[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,12H),3.40(s,4H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=16.3Hz,1H),7.56−7.71(m,6H),7.95(s,1H),8.10(d,J=16.7Hz,1H),8.39(s,1H).
実施例1の工程4に準じて、3,5−ジブロモフタルイミド(60.0mg,0.197mmol)をアセトニトリル(4.2mL)に溶解し、N,N−ジメチル(4−ビニル)ベンジルアミン(0.138mL,0.788mmol)、酢酸パラジウム(6.6mg,0.030mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(18mg,0.059mmol)及びトリエチルアミン(0.275mL,1.97mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1)で精製し、化合物65(39mg,収率42%)を得た。
APCI−MS m/z:466[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):2.15(s,12H),3.40(s,4H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=16.3Hz,1H),7.56−7.71(m,6H),7.95(s,1H),8.10(d,J=16.7Hz,1H),8.39(s,1H).
本発明により、抗腫瘍活性等を有する含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩等が提供される。
Claims (21)
- 式(I)
R1は
R2は水素原子または
R3は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、−NR9R10[式中、R9及びR10は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは−C(=O)−R11(式中、R11は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す)を表す]または
- Ar1が−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換されたアリールまたは−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)で置換された単環性芳香族複素環基である請求項1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ar1が−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−CONR5R6(式中、R5及びR6はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である請求項1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ar1が−NR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたアリールまたは−NR7R8(式中、R7及びR8はそれぞれ前記と同義である)及び置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換された単環性芳香族複素環基である請求項1記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R3がハロゲンまたは−NR9R10(式中、R9及びR10はそれぞれ前記と同義である)である請求項1〜4のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するフムス様チロシンキナーゼ3(Flt−3)阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する繊維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)阻害剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、腫瘍の治療方法。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、造血器腫瘍の治療方法。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、白血病、骨髄腫またはリンパ腫の治療方法。
- 抗腫瘍剤の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 造血器腫瘍治療剤の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 白血病、骨髄腫またはリンパ腫治療剤の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- フムス様チロシンキナーゼ3(Flt−3)阻害剤の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 繊維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)阻害剤の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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