WO2022222875A1 - 一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2022222875A1
WO2022222875A1 PCT/CN2022/087301 CN2022087301W WO2022222875A1 WO 2022222875 A1 WO2022222875 A1 WO 2022222875A1 CN 2022087301 W CN2022087301 W CN 2022087301W WO 2022222875 A1 WO2022222875 A1 WO 2022222875A1
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alkyl
hydrogen
halogen
methyl
haloalkyl
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PCT/CN2022/087301
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吕贺军
叶文武
高连超
冯昊
任利锋
纪海霞
葛建华
刘军锋
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昆药集团股份有限公司
上海昆恒医药科技有限公司
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of organic materials, in particular to a benzopyrimidine tricyclic derivative and a preparation method and application thereof.
  • Ras protein belongs to GTP-binding protein and is a molecular switch. There are two switch regions in its protein conformation: switch-I (aa 30-38) and switch-II (aa 59-76). KRas will bind to GTP in the active state. , activate downstream cell growth signaling pathways, such as Ras-Raf-MEK-ERK and Ras-PI3K-PDK1-AKT pathways; after GTP becomes GDP, Ras is turned off.
  • Ras will be inactivated immediately after activation; but after the Ras gene mutation (such as KRas(G12C)), the Ras protein continues to remain activated, no longer dependent on the stimulation of the superior signal, and is in a state of continuous binding with GTP, resulting in Downstream signaling pathways are abnormally active, resulting in continued cell proliferation.
  • the Ras gene mutation such as KRas(G12C)
  • the Ras protein continues to remain activated, no longer dependent on the stimulation of the superior signal, and is in a state of continuous binding with GTP, resulting in Downstream signaling pathways are abnormally active, resulting in continued cell proliferation.
  • Ras-selective inhibitors due to the unique molecular structure of Ras and the high similarity of the D-domains of Ras subtypes, it is difficult to develop Ras-selective inhibitors. Since the discovery of Ras 50 years ago, Ras has always been considered as an undruggable target. point.
  • the guanine nucleotide exchange factor (Son of sevenless homolog, SOS) protein is the guanine nucleotide exchange factor (GEF) of Ras.
  • GEF guanine nucleotide exchange factor
  • SOS1 is the guanine nucleus of Ras.
  • Glycide exchange factor, SOS1 binds to Ras-GDP, catalyzes the exchange of GDP and GTP in Ras molecule, and plays an important role in the activation of Ras and the transmission of cell growth and differentiation signals.
  • the Ras pathway can be blocked by inhibiting SOS1, thereby achieving a therapeutic effect of inhibiting tumor cell proliferation.
  • Compounds targeting SOS1 inhibitors can mediate pathways including proteins in the Ras family (eg KRas, NRas, HRas), receptor tyrosine kinases (eg EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/ 3. Diseases with mutations in IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AXL) and GAP (eg NF1). In addition, it has potential applications in other diseases associated with Ras family protein mutations such as neurofibromatosis, Noonan syndrome (NS), cardiofacial skin syndrome (CFC) and hereditary gingival fibromatosis type 1 value.
  • Ras family protein mutations eg KRas, NRas, HRas
  • receptor tyrosine kinases eg EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR
  • the present invention provides a benzopyrimidine tricyclic derivative and its preparation method and application.
  • the benzopyrimidine tricyclic derivatives provided by the present invention can inhibit the interaction between the catalytic site of SOS1 and the Ras family proteins, and exhibit excellent inhibitory effect in terms of SOS1 inhibitors.
  • the present invention provides a benzopyrimidine tricyclic compound represented by formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • (R) does not refer to a substituent, but represents that the structure is an R configuration, and this symbol can be omitted.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, p, o, and n are included, which will be explained one by one below.
  • R 1 is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl; wherein, the C 1-4 alkyl is optionally substituted by one or more substituents; the substituent is halogen or hydroxyl; when When substituted with multiple substituents, the multiple substituents are the same or different. In the present invention, more preferably, R 1 is a methyl group.
  • ring A has two types of structures, specifically: (1) a C 6-10 aryl group, and (2) a 5-10-membered heteroaryl group.
  • p represents the number of R 2 , specifically 1, 2 or 3.
  • each R 2 is independently selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 Haloalkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, hydroxy-C 2-4 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 5 -C 7 aryl, Hydroxy-C 3-6 cycloalkyl, hydroxyl, halogen, -NH 2 , -N(C 1-4 alkyl) 2 , cyano, nitro, -SO 2 -C 1-4 alkyl; wherein, substituted Or the substituent in the unsubstituted C 5 -C 7 aryl group is selected from: C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 , C 1-4 alkoxy, nitro, cyano group, C
  • Ring A is a C 6-10 aryl group of the first type of structure, the collocations of R 2 , p and Ring A are selected as follows]:
  • Ring A is: C 6-10 aryl; preferably phenyl;
  • p means 1, 2 or 3;
  • each R 2 is independently selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 , C 1-4 alkoxy, nitro, cyano ; more preferably: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 .
  • the C 1-4 haloalkyl group is more preferably a C 1-4 alkyl group substituted with 1, 2 or 3 fluorines, including but not limited to -CF 3 , -CHF 2 .
  • ring A and p R substituents together form the following substructure:
  • Rg is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, hydroxy-C 1-4 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered Heterocyclyl, hydroxy-C 3-6 cycloalkyl, hydroxy, halogen, -NH 2 , -SO 2 -C 1-4 alkyl or cyano; wherein, the C 1-4 haloalkyl is preferably substituted by 1 , 2 or 3 fluorine substituted C 1-4 alkyl groups, more preferably -CF 3 , -CHF 2 .
  • Re is selected from: hydrogen, halogen or -NH2 ;
  • Rf is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, halogen, nitro or cyano; wherein, halogen is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, more preferably fluorine.
  • ring A and p R substituents together form the following substructure:
  • Rg is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 ; wherein, the C 1-4 haloalkyl is preferably C 1 substituted with 1, 2 or 3 fluorines -4 alkyl, more preferably -CF 3 and -CHF 2 .
  • Re is selected from: hydrogen, halogen or -NH2 ;
  • Rf is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, halogen, nitro; wherein, halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, more preferably fluorine.
  • ring A and p R substituents together form the following substructure:
  • Ring A is a 5-10-membered heteroaryl group of the second type of structure, the collocations of R 2 , p and Ring A are selected as follows]:
  • Ring A is: a 5-10-membered heteroaryl; preferably a 5-7-membered heteroaryl monocyclic ring, more preferably a pyridine ring, a thiophene ring or a thiazole ring;
  • p 1, 2 or 3;
  • each R 2 is independently selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 , C 1-4 alkoxy, nitro, cyano , substituted or unsubstituted C 5 -C 7 aryl; wherein, the C 1-4 haloalkyl is a C 1-4 alkyl substituted by 1, 2 or 3 fluorines; the substituted or unsubstituted C Substituents in 5 -C 7 aryl are selected from: C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 , C 1-4 alkoxy, nitro, cyano, C 1- 4aminoalkyl , (C 1-4 alkyl) 2 NC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-NH-C 1-4 alkyl.
  • ring A and p R substituents together form the following substructure:
  • the benzopyrimidine tricyclic compound represented by the formula (I) has the structure represented by the formula (IIa) and/or the formula (IIb):
  • the formula (IIa) corresponds to the compound when the above-mentioned ring A is the first type of structure, and the formula (IIb) corresponds to the compound when the above-mentioned change A is the second type of structure;
  • Rg is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, hydroxy-C 1-4 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered Heterocyclyl, hydroxy-C 3-6 cycloalkyl, hydroxyl, halogen, -NH 2 , -SO 2 -C 1-4 alkyl, cyano;
  • Re is selected from: hydrogen, halogen and -NH2 ;
  • Rf is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl and halogen, nitro, cyano, wherein halogen is fluorine, chlorine, bromine, iodine;
  • Ring B is a 5-10 membered heteroaryl
  • Each R 2 is independently selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, hydroxy-C 2-4 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 5 -C 7 aryl, hydroxy-C 3-6 Cycloalkyl, hydroxyl, halogen, -NH 2 , -N(C 1-4 alkyl) 2 , cyano, nitro, -SO 2 -C 1-4 alkyl; wherein, substituted or unsubstituted C 5 Substituents in -C 7 aryl are selected from: C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 , C 1-4 alkoxy, nitro, cyano, C 1-4 Aminoalky
  • p means 1, 2 or 3;
  • Y is selected from: -O-, -N(Rh)-; wherein, Rh is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl , C 6-10 aryl, 3-10-membered heterocyclyl, 5-10-membered heteroaryl, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc) 2 , - S(O)ORc, -S(O)ON(Rc) 2 , wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 3-10 membered heterocyclyl and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, hydroxyl or oxo Substituted, oxo is not on the double
  • Each Rc is independently selected from the group consisting of: hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 0 -C 1 alkylene-C 6-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl or C 5-10 heteroaryl;
  • n 1 or 2.
  • the benzopyrimidine tricyclic compound represented by the formula (I) has the structure represented by the formula (IIa) and/or the formula (IIb):
  • R 1 is methyl
  • Rg is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 ; wherein, the C 1-4 haloalkyl is an alkyl substituted by 1, 2 or 3 fluorines, More preferably -CF 3 , -CHF 2 ;
  • Re is selected from: hydrogen, halogen or -NH2 ;
  • Rf is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, halogen or nitro;
  • Ring B is pyridyl, thienyl
  • Each R 2 is independently selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclic group, substituted or unsubstituted C 5 -C 7 aryl hydroxyl, halogen, -NH 2 , -N(C 1-4 alkyl) 2 , cyano; wherein, substituted or unsubstituted Substituents in C 5 -C 7 aryl are selected from: C 1-4 haloalkyl, halogen, -NH 2 , C 1-4 alkoxy, C 1-4 aminoalkyl, (C 1-4 alkyl ) 2 NC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl-NH-C 1-4 alkyl;
  • p means 1 or 2;
  • R 3 is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, oxo, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra) 2 ; wherein C 1-4 alkyl is optionally replaced by one or more Substitute with one substituent, the substituent is halogen, hydroxyl or -NH 2 , the multiple substituents are the same or different; each Ra is independently selected from: hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-3 haloalkane base, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 3-10 membered heterocyclyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • o 1;
  • Y is selected from: -O-, -N(Rh)-; wherein, Rh is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N( Rc) 2 ;
  • Each Rc is independently selected from the group consisting of: hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 0 -C 1 alkylene-C 6-10 aryl, C 3-10 heterocyclyl or C 5-10 heteroaryl;
  • n 1;
  • X is selected from -O-, -C(Rd) 2 -; wherein, each Rd is independently selected from: hydrogen, C 1-3 alkyl;
  • R 5 and R 6 are independently selected from: hydrogen, halogen.
  • the number of R 3 represented by o outside the parentheses of R 3 is specifically 1 or 2.
  • R 3 is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, oxo, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra) 2 ;
  • C 1-4 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 3-6 membered heterocyclic group are optionally substituted by one or more substituents, and the substituent is halogen, hydroxyl or -NH 2 , the multiple substituents are the same or different;
  • each R is independently selected from: hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 3-10 membered heterocyclyl or 3-10 membered heteroaryl; for example -C(O)N(Ra) 2 has two Ra, these two Ra is independently selected from the above groups, ie the two Ras may be
  • R 4 is selected from: a 3-10-membered saturated heterocyclic group; the 3-10-membered saturated heterocyclic group is optionally substituted by one or more Rb. When substituted with multiple Rbs, the multiple Rbs may be the same or different.
  • Each Rb is independently selected from: C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 3-10 membered heterocyclyl , 5-10-membered heteroaryl, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc) 2 , -S(O)ORc, -S(O)ON(Rc) 2.
  • each Rb is independently selected from: C 1-6 alkyl, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc) 2 , -S(O)ORc ; wherein, the C 1-6 alkyl is optionally substituted by one or more substituents, the substituents are halogen, cyano, hydroxyl, -NH or oxygen, wherein the oxo substitution is not on a double bond , the multiple substituents are the same or different.
  • Each Rc is independently selected from the group consisting of: hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 0 -C 1 alkylene-C 6-10 aryl, 3-10 membered heterocyclic or 5-10 membered heteroaryl.
  • each Rc is independently selected from: hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 0 -C 1 alkylene-C 6 - 10 aryl.
  • R 4 is selected from: tetrahydrofuranyl or pyrrolidinyl; wherein, both the tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl are optionally substituted by one or more Rb; the multiple may be the same or different .
  • Rb is consistent with the aforementioned, and will not be repeated here; the meta-position of tetrahydrofuran and pyridyl alkyl is connected to the parent nucleus, as follows:
  • R 4 is: pyrrolidinyl or pyrrolidinyl substituted by Rb on nitrogen; the number of Rb is one or more, and each Rb is independently selected from C 1-6 alkyl , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc) 2 ; each Rc is independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 0 -C 1 alkylene-C 6-10 aryl.
  • the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 0 -C 1 alkylene-C 6-10 aryl are optionally substituted by one or more substituents, and the substitution group is halogen, amino or hydroxy, and the plurality of substituents are the same or different.
  • R 4 is: pyrrolidinyl or pyrrolidinyl substituted by Rb on nitrogen; the number of Rb is one or more, and each Rb is independently selected from C 1-6 alkyl , -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc) 2 ; each Rc is independently selected from 5-10 membered heteroaryl.
  • the 5-10-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more substituents, and the substituents are halogen, amino or hydroxyl, and the multiple substituents are the same or different.
  • R 4 is: tetrahydrofuranyl or tetrahydrofuranyl substituted by Rb; the number of Rb is one or more, and each Rb is independently selected from C 1-6 alkyl or oxo.
  • R 4 is selected from the following structures:
  • R 5 is selected from: hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl ) 2 or halogen.
  • R 5 is hydrogen.
  • R 6 is selected from: hydrogen, halogen. Preferably in the present invention, R 6 is hydrogen.
  • n is selected from 0, 1 or 2.
  • X is selected from: -O-, -S-, -N(Rd)-, -C(Rd) 2 -; wherein, each Rd is independently selected from: hydrogen, C 1-3 alkyl.
  • X is selected from: -O-, -S-, -CH 2 -.
  • the benzopyrimidine tricyclic compound represented by the formula (I) is selected from the following structures:
  • one is an RR configuration, and the other is an RS configuration
  • one is an RR configuration, and the other is an RS configuration
  • one is an RR configuration, and the other is an RS configuration
  • one is an RR configuration and the other is an RS configuration
  • one is an RR configuration and the other is an RS configuration. details as follows:
  • the present invention further relates to hydrates, solvates, polymorphs, metabolites, derivatives, isomers and prodrugs (including all embodiments thereof) of compounds of formula (I).
  • the present invention further relates to pharmaceutically acceptable salts (including all embodiments thereof) of compounds of formula (I) including pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) (including all embodiments thereof) with inorganic or organic acids or bases .
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts with inorganic acids such as hydrochloride, phosphate, diphosphate, hydrobromide, sulfate, sulfinate, nitrate, and the like; and Salts with organic acids such as malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, acetate, lactate, mesylate, p-toluenesulfonate , 2-hydroxyethylsulfonate, benzoate, salicylates, stearate and alkanoates such as acetate, HOOC-( CH2 ) n- COOH (where n is 0-4) and similar salts.
  • pharmaceutically acceptable cations include, but are not limited to: sodium
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base group by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic and other mixtures thereof, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to within the scope of the present invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl.
  • stereocompounds When they have multiple asymmetric stereocenters, their stereocombination forms and their mixtures are all included in the scope of the present invention, and the selected forms of stereocompounds can be obtained by conventional technical means of those skilled in the art, such as using The introduction of chiral raw materials, chiral resolution and other means.
  • R 4 of the present invention is selected from tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl, and there are stereoisomers, and the stereoisomer fragments have R or S configurations as shown below,
  • the present invention also exists stereoisomerism when R 3 is substituted, and the stereoisomer fragment has R or S configuration as shown below,
  • the compounds as described herein can be formulated into pharmaceutical compositions with human acceptable carriers and administered to mammalian hosts (such as human patients) in various forms suitable for the chosen route of administration, said administration
  • the route is oral or parenteral, by intravenous, intramuscular, topical, transdermal, intrathecal, ocular, intranasal, intraperitoneal or subcutaneous routes.
  • the compounds described herein can be administered systemically, eg, orally or intravenously, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert diluent or an assimilable edible carrier. They can be enclosed in hard or soft shell gelatin capsules, can be compressed into tablets, or can be directly blended with the food of the patient's diet.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert diluent or an assimilable edible carrier.
  • the active compound can be combined with one or more excipients and presented as ingestible tablets, buccal tablets, lozenges, capsules, elixirs, suspensions, syrups , Waxy rice paper capsules, etc.
  • the present invention also provides an application of the compound described in the above technical scheme, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicine for treating and/or preventing a disease; the disease is related to SOS1 or diseases regulated by SOS1.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) (including all embodiments thereof) useful in the treatment or prophylaxis of diseases and/or disorders associated with or regulated by SOS1; in particular for SOS1 and Ras family proteins and/or Diseases and/or disorders for which inhibition of the interaction of RAC1 has therapeutic benefit.
  • the above-mentioned treatment and/or prevention of diseases and/or disorders associated with or regulated by SOS1 includes, but is not limited to, treatment and/or prevention of cancer. More preferred is the group consisting of pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, bile duct epithelial cancer, multiple myeloma, melanoma, uterine cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, acute myeloid leukemia, bladder cancer, urinary Epithelial cancer, gastric cancer, cervical cancer, head and neck squamous cell carcinoma, diffuse large B-cell lymphoma, esophageal cancer, chronic lymphocytic leukemia, hepatocellular carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, glioblastoma cell tumor, renal cancer and sarcoma.
  • pancreatic cancer lung cancer, colorectal cancer, bile duct epithelial cancer, multiple myeloma, melanoma, uterine cancer, endometri
  • the starting materials for the above reactions are generally known compounds, or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof.
  • the various starting materials, intermediates and compounds described herein can be isolated and purified using conventional techniques such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrometry, nuclear magnetic resonance and various other spectroscopic analyses.
  • Alkyl includes straight and branched chains having the specified number of carbon atoms (usually 1-20 carbon atoms, eg, 1-8 carbon atoms, such as 1-6 carbon atoms).
  • C1-6 alkyl includes straight and branched chain alkyl groups of 1-6 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, Hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methylpentyl, etc.
  • Alkylene is another subset of alkyl and refers to the same residue as alkyl, but with two points of attachment. Alkylene groups typically have 2-20 carbon atoms, such as 2-8 carbon atoms, such as 2-6 carbon atoms. When naming an alkyl residue having a specific carbon number, all geometric isomers having that carbon number are intended to be included, eg, "butyl” is intended to include n-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl; “propyl” includes n-propyl and isopropyl. "Lower alkyl” means an alkyl group having 1-4 carbons.
  • Both haloalkyl are derived from the previously defined alkyl (alkenyl, alkynyl) by replacing one or more hydrogen atoms of the hydrocarbon chain with halogen atoms which may be the same or different independently of each other derivative. If the haloalkyl group (haloalkenyl, haloalkynyl) is to be further substituted, the substitution can take place independently of one another in each case in mono- or polysubstituted form on all hydrogen-carrying carbon atoms.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic partially saturated, or fully saturated carbocyclic ring having the specified number of carbon ring atoms (eg, 3-10, or 3-8, or 3-6 ring carbon atoms). Cycloalkyl groups can be monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic, tricyclic). Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, and cyclohexyl, as well as bridged and caged ring groups (eg, bicyclo[2.2.2]octane). Lower cycloalkanes generally refer to C 3-6 monocyclic rings, and in the absence of special instructions, lower cycloalkanes can generally preferably be fully saturated carbocyclic rings.
  • Hydroalkyl (hydroxycyclocycloalkyl) includes one or more hydroxy groups in place of the aforementioned number of carbon atoms (usually 1-20 carbon atoms, such as 1-8 carbon atoms, such as 1-6 carbon atoms) ), straight and branched chain alkyl groups (cycloalkyl groups), combinations of substituents and/or variables are permissible so long as such combinations result in stable compounds or useful synthetic intermediates.
  • Halo-hydroxyalkyl includes one or more hydroxyl groups and halogens in place of the above-mentioned ones having the specified number of carbon atoms (usually 1-20 carbon atoms, eg, 1-8 carbon atoms, such as 1-6 carbon atoms) Combinations of straight and branched chain alkyl groups, substituents and/or variables are permissible so long as such combinations result in stable compounds or useful synthetic intermediates.
  • Aryl means an aromatic carbocyclic ring having the specified number of carbon atoms in the ring (eg, 6-12 or 6-10 carbon atoms).
  • Aryl groups can be monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic, tricyclic). In some cases, both rings of a polycyclic aryl group are aromatic (eg, naphthyl). In other instances, polycyclic aryl groups may include non-aromatic rings fused to aromatic rings (eg, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl), so long as the polycyclic aryl group The group is bonded to the parent structure via an atom in the aromatic ring.
  • 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-5-yl (wherein the moiety is bonded to the parent structure via an aromatic carbon atom) is considered an aryl group
  • 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene is A -1-yl group in which the moiety is bonded to the parent structure via a non-aromatic carbon atom is not considered an aryl group
  • 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl (wherein the moiety is attached to the parent structure via an aromatic carbon atom) is considered to be an aryl group
  • 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl is considered an aryl group.
  • Hydroquinolin-1-yl (wherein the moiety is attached to the parent structure via a non-aromatic nitrogen atom) is not considered an aryl group.
  • aryl does not include or overlap with "heteroaryl” as defined herein, regardless of the point of attachment (eg, quinolin-5-yl and quinoline- 2-radicals are all heteroaryl radicals).
  • the aryl ring can be further substituted with functional groups well known in the art, without affecting the definition of the number of carbon atoms on the aromatic ring.
  • the aryl group is phenyl or naphthyl. In certain instances, the aryl group is phenyl.
  • aryl groups comprising aromatic carbocycles fused to non-aromatic rings are described below.
  • the C 0 -C 1 alkylene-C 6-10 aryl group described herein generally refers to the corresponding aryl group when the C 0 -C 1 alkylene-C 6-10 aryl group is, C 1 alkylene-C When the 6-10 aryl group is used, it generally means that there is a methylene group adjacent to the aryl group, such as a benzyl group.
  • Carboxyl or “carboxyl” means -COOH or a salt thereof.
  • Heteroaryl means an aromatic ring (eg, a 5-12 or 5-10 membered heteroaryl) containing the specified number of ring atoms consisting of one or more heterocyclic atoms selected from N, O, and S. atoms (eg, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms) and the remaining ring atoms are carbon.
  • a 5-membered heteroaryl group is a heteroaryl group having 5 ring atoms.
  • a 6-membered heteroaryl group is a heteroaryl group having 6 ring atoms.
  • the total number of S and O atoms in a heteroaryl group does not exceed 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in a heteroaryl group does not exceed one.
  • a heteroaryl group can be bonded to the parent structure through a carbon or nitrogen atom, as long as the valence permits.
  • pyridyl includes 2-pyridyl, 3-pyridyl, and 4-pyridyl
  • pyrrolyl includes 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, and 3-pyrrolyl.
  • nitrogen may be present in the oxidation state (ie, N+-O-) where the nature of the adjacent atoms and groups permit.
  • heteroaryl ring when sulfur is present in a heteroaryl ring, the sulfur may be present in an oxidation state (ie, S + -O- or SO2) as the nature of the adjacent atoms and groups permit.
  • Heteroaryl groups can be monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic, tricyclic).
  • the heteroaryl group is monocyclic.
  • examples include pyrroles, pyrazoles, imidazoles, triazoles (eg, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-triazole), tetrazole, furan, isoxazole , oxazole, oxadiazole (for example, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), thiophene, isothiazole, thiazole, thiadiazole azoles (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole), pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine (eg, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine) and tetrazine.
  • pyrroles pyrazoles, imidazoles,
  • polycyclic heteroaryl groups may include non-aromatic rings (eg, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl) fused to a heteroaryl ring, so long as the polycyclic Cyclic heteroaryl groups are bonded to the parent structure through atoms in the aromatic ring.
  • non-aromatic rings eg, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl
  • 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazol-2-yl (wherein the moiety is attached to the parent structure via an aromatic carbon atom) is considered a heteroaryl
  • 4,5,6 ,7-Tetrahydrobenzo[d]thiazol-5-yl (wherein the moiety is attached to the parent structure via a non-aromatic carbon atom) is not considered to be a heteroaryl group.
  • polycyclic heteroaryl groups consisting of heteroaryl rings fused to non-aromatic rings are described below.
  • Heterocycloalkyl means a non-aromatic partially saturated or fully saturated ring (eg, 3-10 or 3-7 membered heterocycloalkyl) having the specified number of ring atoms, and is sometimes referred to herein as Referred to as a heterocyclyl, this expression has a unified meaning, the ring atoms are composed of one or more heteroatoms (eg, 1, 2, 3, or 4 heteroatoms) selected from N, O, and S, and the rest The ring atom is carbon.
  • a 5-membered heterocycloalkyl group is a heterocycloalkyl group having 5 ring atoms.
  • a 6-membered heterocycloalkyl group is a heterocycloalkyl group having 6 ring atoms.
  • Heterocycloalkyl can be monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic, tricyclic).
  • heterocycloalkyl include oxanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and Thiomorpholinyl.
  • nitrogen When nitrogen is present in a heterocycloalkyl ring, the nitrogen may be present in the oxidation state (ie, N+-O-) where the nature of the adjacent atoms and groups permit. Examples include piperidinyl N-oxide and morpholinyl-N-oxide.
  • sulfur when sulfur is present in a heterocycloalkyl ring, the sulfur may be present in an oxidation state (ie, S+-O- or -SO2- ) as the nature of the adjacent atoms and groups permit.
  • examples include thiomorpholine S-oxide and thiomorpholine S,S-dioxide.
  • one ring of a polycyclic heterocycloalkyl group can be aromatic (eg, aryl or heteroaryl) so long as the polycyclic heterocycloalkyl group is bonded to the parent structure via a non-aromatic carbon or nitrogen atom.
  • 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl (wherein the moiety is attached to the parent structure via a non-aromatic nitrogen atom) is considered a heterocycloalkyl
  • 1,2,3,4 - Tetrahydroquinolin-8-yl (wherein the moiety is attached to the parent structure via an aromatic carbon atom) is not considered to be a heterocycloalkyl
  • the lower heterocycloalkane generally refers to a C 3-6 monocyclic ring, and in the absence of special instructions, the lower heterocycloalkyl can generally preferably be a fully saturated carbocyclic ring.
  • Alkoxy refers to an alkyl group of the specified number of carbon atoms attached through an oxygen bridge, eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tertiary Butoxy, pentyloxy, 2-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, 3-methylpentyloxy, and the like.
  • Alkoxy is also intended to include a cycloalkyl group as defined above also attached through an oxygen bridge. Alkoxy groups typically have 1-6 carbon atoms attached through an oxygen bridge. "Lower alkoxy" means an alkoxy group having 1-4 carbons.
  • halo includes fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • substituted means that any one or more hydrogens on the designated atom or group are replaced by selection from the designated group, provided that the designated atom's normal valence is not exceeded.
  • substituents and/or variables are permissible so long as such combinations result in stable compounds or useful synthetic intermediates.
  • a stable compound or stable structure is intended to imply that the compound is robust enough to survive isolation from a reaction mixture and subsequent formulation as a reagent of at least practical utility.
  • substituents are named into the core structure. For example, it should be understood that when a (cycloalkyl)alkyl group is listed as a possible substituent, the point of attachment of that substituent to the core structure is in the alkyl moiety.
  • the benzopyrimidine tricyclic derivatives represented by the formula (I) provided by the present invention exhibit exciting inhibitory effects on SOS1 inhibitors, and some compounds even exhibit unexpected pharmacokinetic properties.
  • the compounds provided by the present invention can be used to inhibit the interaction between the catalytic site of SOS1 and Ras family proteins, and the interaction is involved in cell proliferation. Accordingly, the compounds of the present invention are useful in the treatment of disorders of excessive or abnormal cell proliferation.
  • the instrument and method that liquid phase is prepared for separation and purification are as follows:
  • Detection wavelength 214/254nm.
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 7 Preparation of 7-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6 - Methyl carboxylate 1l
  • Step 8 Preparation of 2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,6,7,8-tetrahydrofuran-4H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazoline -4-keto 1m
  • Step 9 Preparation of 4-chloro-2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazole 1n
  • the reaction flow is as follows:
  • the reaction flow is as follows:
  • the reaction flow is as follows:
  • the reaction flow is as follows:
  • the third step preparation of 4-chloro-2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazoline-7(8H)- Ketone 5e
  • the reaction flow is as follows:
  • the reaction flow is as follows:
  • Methyl 4,5-difluoro-2-nitrobenzoate 7a (2.0 g, 9.21 mmol), 3-aminotetrahydrofuran 7b (1.60 g, 18.42 mmol) and sodium carbonate (2.93 g, 27.63 mmol) were dissolved in 20 mL N,N-dimethylformamide, heated to 50°C and reacted for 2 hours.
  • Step 2 Preparation of methyl 4-fluoro-5-((2-methylallyl)(tetrahydrofuran-3-yl)amino)-2-nitrobenzoate 7e:
  • Step 3 Preparation of 4-fluoro-2-nitro-5-((2-oxopropanyl)(tetrahydrofuran-3-yl)amino)benzyl methyl ester 7f:
  • Methyl 4-fluoro-5-((2-methylallyl)(tetrahydrofuran-3-yl)amino)-2-nitrobenzoate 7e (1.20 g, 3.48 mmol) was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran and 20 mL of water , potassium osmate dihydrate (0.06g, 0.17mmol), N-methylmorpholine oxide (0.80g, 6.96mmol) and sodium periodate (2.98g, 13.92mmol) were added under the ice-water bath, and the reaction solution was slowly liters to room temperature, and reacted at 25°C for 17 hours.
  • the fourth step prepare 4-fluoro-5-((2-hydroxypropyl)(tetrahydrofuran-3-yl)amino)-2-nitrobenzoic acid methyl ester 7g:
  • the reaction was slowly poured into 100 mL of ice water to quench the reaction, the pH value was adjusted to 6-7 with 1M hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (100 mL), the organic layer was washed with saturated brine (100 mL), left to separate layers, and the organic layer was spun under reduced pressure.
  • the obtained crude product was dissolved in 10 mL of N,N-dimethylformamide, methyl iodide (0.50 g, 3.52 mmol) and potassium carbonate (0.50 g, 3.62 mmol) were added, and the reaction solution was stirred at 20° C. for 2 hours.
  • Step 6 Preparation of 7-amino-2-methyl-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-carboxylic acid methyl ester 7i
  • Step 7 Preparation of 2,8-dimethyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,6,7,8-tetrahydrofuran-4H-[1,4]oxazino[3,2-g] Quinazolin-4-one 7j
  • Step 8 Preparation of 4-chloro-2,8-dimethyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g ]quinazoline 7k
  • the reaction flow is as follows:
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of methyl 2-bromo-4-(2-oxopropoxy)-5-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)benzoate 9b
  • Step 2 Preparation of 7-bromo-3-methyl-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-carboxylic acid methyl ester 9c
  • Methyl 2-bromo-4-(2-oxopropoxy)-5-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)benzoate 9b (1.20 g, 3.05 mmol) was dissolved in 20 mL of methanol, and acetic acid (0.37 mmol) was added. g, 6.10 mmol) and sodium cyanoborohydride (0.38 g, 6.10 mmol), the reaction solution was reacted at 25° C. for 4 hours.
  • Step 3 Preparation of 7-((tert-butoxycarbonyl)amino)3-methyl-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4] Methyl oxazine-6-carboxylate 9d
  • Step 5 Preparation of 4-chloro-2,7-dimethyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g ]quinazoline 9f
  • the reaction flow is as follows:
  • 1H-Indole-6-carboxylate methyl ester 10a (5.0 g, 28.0 mmol) and acetic acid (50 mL) were added to the reactor and stirred to dissolve.
  • the temperature was controlled with an ice-water bath, and sodium cyanoborohydride (5.3 g, 84.0 mmol) was added in batches at an internal temperature of 10-20° C., with obvious gassing. After the addition was completed, the temperature was naturally raised, and stirring was continued at 20-25° C. for 1-2 h.
  • the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, diluted with water (50 mL), and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3).
  • Indoline 6-carboxylate methyl ester 10b (3.9 g, 19.5 mmol), tetrahydrofuran-3-one 1 g (3.4 g, 39.0 mmol), methanol (40 mL) and acetic acid (1 mL) were sequentially added to the reactor and stirred to dissolve.
  • the temperature was controlled with an ice-water bath, and sodium triacetoxyborohydride (12.5 g, 58.5 mmol) was added in batches at an internal temperature of 10-20° C., and gas evolution was obvious. After the addition was completed, the temperature was naturally raised, and stirring was continued at 20-25° C. for 16-18 h.
  • Step 4 Preparation of 2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrrolo[2,3-g]quinazolin-4-one 10e
  • Step 5 Preparation of 4-chloro-2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-g]quinazoline 10f
  • reaction solution is sent to preparation and separation (separation and purification method 1), and after freeze-drying, N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-2-methyl is obtained -6-(Tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-g]quinazolin-4-amine 10 (11 mg, off-white solid), yield: 34% .
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of benzyl 3-((4-bromo-2-hydroxy-5-(methoxycarbonyl)phenyl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate 11b
  • Step 2 Preparation of 4-(1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidin-3-yl)-7-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxa Methyl oxazine-6-carboxylate 11c
  • Benzyl 3-((4-bromo-2-hydroxy-5-(methoxycarbonyl)phenyl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate 11b (3.0 g, 6.70 mmol), 1,2-dibromoethyl Alkane 1i (6.23 g, 33.48 mmol) and potassium carbonate (3.70 g, 26.80 mmol) were dissolved in 60 mL of N,N-dimethylformamide, and heated to 80° C. to react for 16 hours.
  • Step 5 Preparation of 3-(4-chloro-2-methyl-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidine -Benzyl 1-carboxylate 11f
  • Step 6 Preparation of 3-(4-(((R)-1-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)amino)-2-methyl-7,8-di Hydrogen-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidine-1-carboxylate benzyl ester 11g
  • Step 7 Preparation of N-((R)-1-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-2-methyl-6-(pyrrolidine-3-yl)- 7,8-Dihydro-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-4-amine 11h
  • Step 9 Separation of 1-((S)-3-(4-((R)-1-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)amino)-2-methyl -7,8-Dihydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidin-1-yl)ethan-1-one 11-1 and 1 -((R)-3-(4-((R)-1-(3-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)amino)-2-methyl-7,8-di Hydro-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidin-1-yl)ethan-1-one 11-2:
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of 3-(2-methyl-4-(((R)-1-(2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)amino)-7,8- Benzyl dihydro-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 12a
  • Step 2 Preparation of 2-methyl-N-((R)-1-(2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-6-(pyrrolidin-3-yl) -7,8-Dihydro-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-4-amine 12b
  • the reaction flow is as follows:
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of N-((R)-1-(4-bromothiophen-2-yl)ethyl)-2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro- 6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-4-amine 26b
  • reaction solution was prepared and purified by high performance liquid chromatography (separation and purification method 1) to obtain the target product N-((R)-1-(4-bromothiophen-2-yl)ethyl)-2-methyl-6-( Tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazin[3,2-g]quinazolin-4-amine 26b (80.0 mg, yellow solid), yield: 51 %.
  • N-((R)-1-(4-bromothiophen-2-yl)ethyl)-2-methyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro -6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-4-amine 26b (50.0 mg, 0.08 mmol) and (2-((methylamino)methyl)phenyl)boronic acid 26c ( 30mg, 0.16mmol) was dissolved in 5mL of 1,4-dioxane and 0.5mL of water, followed by the addition of dichloro[1,1-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]palladium(II) (10mg, 0.01 mmol) and potassium carbonate (40 mg, 0.32 mmol), and the reaction temperature was raised to 110 degrees under nitrogen protection for 10 hours.
  • the reaction solution was prepared and purified by high performance liquid chromatography (separation and purification method 1) to obtain the target product 2-methyl-N-((R)-1-(4-(2-((methylamino)methyl)phenyl) )thiophen-2-yl)ethyl)-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazoline-4- Amine 26 (5.0 mg, yellow solid), yield: 10%. MS m/z (ESI): 516.2 [M+1] + .
  • the reaction flow is as follows:
  • the first step preparation of methyl 2-bromo-4-hydroxy-5-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)benzoate 50b
  • Step 2 Preparation of 7-bromo-2,2-dimethyl-3-oxo-4-(tetrahydrofuran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4 ]oxazine-6-carboxylate methyl ester 50c
  • reaction solution was heated to 110 degrees under nitrogen protection for 7 hours, the reaction solution was diluted with 50 mL of water, extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2), the aqueous phase was adjusted to pH 6-7 with 1M HCl, and then ethyl acetate was used to adjust the pH value.
  • Step 5 Preparation of 4-((3-amino-5-(trifluoromethyl)benzyl)amino)-2,8,8-trimethyl-6-(tetrahydrofuran-3-yl)-7,8 -Dihydro-6H-[1,4]oxazine-[3,2-g]quinazolin-7-ol 50f
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of 2-methyl-4-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,3-g]quinazoline-6-carboxylate tert-butyl ester 54b
  • Step 2 Preparation of tert-butyl(R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2-methyl-7,8-di Hydrogen-6H-pyrrolo[2,3-g]quinazoline-6-carboxylate 54c
  • Step 3 Preparation of (R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-g]quinazolin-4-amine 54d
  • reaction solution was concentrated at 25°C to obtain crude product (R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-7,8-dihydro- 6H-Pyrrolo[2,3-g]quinazolin-4-amine 54d was used in the next reaction without purification.
  • Step 4 Preparation of benzyl 3-(4-(((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2-methyl-7,8 -Dihydro-6H-pyrrolo[2,3-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 54e
  • Step 5 Preparation of N-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-6-(pyrrolidin-3-yl)- 7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2,3-g]quinazolin-4-amine 54f
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of 4-(((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2,8,8-trimethyl-6-( Pyrrolidin-3-yl)-6H-[1,4]oxazino[3,2-g]quinazolin-7(8H)-one 57b
  • Step 2 Preparation of 4- ⁇ [(1R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl]amino ⁇ -2,8,8-trimethyl-6-( Pyrrolidin-3-yl)-6H,7H,8H-[1,4]oxazino[3,2-G]quinazolin-7-ol 57c
  • Step 3 Preparation of 1-(3-(4- ⁇ [(1R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl]amino ⁇ -7-hydroxy-2,8 ,8-Trimethyl-6H,7H,8H-[1,4]oxazino[3,2-G]quinazolin-6-yl)pyrrolidin-1-yl)propan-1-one 57e
  • Step 4 Preparing Formula 57
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of methyl 3,3-dimethyl-2-oxindole-6-carboxylate 60b
  • 3,3-dimethyl-2-oxindole-6-carboxylate methyl ester 60b (10.00g, 45.61mmol) was dissolved in 200mL of tetrahydrofuran and cooled to minus ten degrees, and sodium borohydride (5.18g, 136.83mmol) was added. ) and then dropwise added boron trifluoride ether solution (22.66 g, 159.63 mmol), gradually warming up to room temperature and stirring for 4 hours.
  • 3,3-dimethylindole-6-carboxylate methyl ester 60c (3.00g, 12.15mmol) was dissolved in 80mL of acetonitrile, cooled to minus 30 degrees, and then added with N-bromosuccinimide (2.21g , 12.39 mmol), reacted at this temperature for 0.5 hours.
  • the fourth step preparation of methyl 1-(1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidin-3-yl)-5-bromo-3,3-dimethylindole-6-carboxylate 60e
  • Step 5 Preparation of 1-(1-(benzyloxy)carbonyl)pyrrolidin-3-yl)-5-(tert-butoxycarbonyl)amino)-3,3-dimethylindole-6-carboxyl Methyl acid 60f
  • the sixth step prepare 5-acetamidoimidazole-1-(1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidin-3-yl)-3,3-dimethylindole-6-carboxylate methyl ester 60g
  • the reaction solution was concentrated and rotated to dryness to obtain the crude target product 5-acetamidoimidazole-1-(1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidin-3-yl)-3,3-dimethylindole-6- Carboxylic acid methyl ester 60g and benzyl 3-(2,8,8-trimethyl-4-oxo-7,8-dihydro-3H-pyrrole[2,3-g]quinazoline-6(4H )-yl)pyrrolidine-1-carboxylate mixture was used directly in the next step.
  • Step 7 Preparation of benzyl 3-(2,8,8-trimethyl-4-oxo-7,8-dihydro-3H-pyrrole[2,3-g]quinazoline-6(4H) -yl)pyrrolidine-1-carboxylate 60h
  • Step 8 Preparation of benzyl 3-(4-chloro-2,8,8-trimethyl-7,8-dihydro-6H-pyrrole[2,3-g]quinazolin-6-yl)pyrrole Alkane-1-carboxylate 60i
  • Step 9 Preparation of benzyl 3-(4-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2,8,8-trimethyl -7,8-Dihydro-6H-pyrrole[2,3-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 60j
  • Step 10 Preparation of N-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2,8,8-trimethyl-6-(pyrrolidine- 3-yl)-7,8-dihydro-6H-pyrro[2,3-g]quinazolin-4-amine 60k
  • the reaction solution was concentrated to remove the solvent, and the obtained crude product was prepared and purified by high performance liquid chromatography (separation and purification method 1) to obtain the target product 1-(3-(4-((R)-1-(3-(difluoromethyl)) -2-Fluorophenyl)ethyl)amino)-2,8,8-trimethyl-7,8-dihydro-6H-pyrro[2,3-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidine -1-yl)ethanone 60 (6.0 mg, yellow solid), yield: 27%.
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of methyl 5-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-2-bromo-4-hydroxybenzoate 61a
  • Step 2 Preparation of 4-phenyl 6-methyl 7-bromo-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4,6-dicarboxylate 61b
  • Step 3 Preparation of 4-benzyl 6-methyl 7-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazine-4,6 - Diformate 61c
  • Step 4 Preparation of benzyl 2-methyl-4-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazoline-6- Carboxylate 61d
  • Ester 61c (1.37 g, 3.10 mmol) was dissolved in 20 mL of dioxane hydrochloride (4M) solution, acetonitrile (5 mL) was added, the reaction solution was heated to 50 degrees for 2 hours, the solvent was removed by spin-drying under reduced pressure, and acetonitrile (20 mL) was added.
  • Step 5 Preparation of 4-chloro-2-methyl-7,8-dihydro-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazoline-6-carboxylate benzyl ester 61e
  • Step 6 Preparation of benzyl (R)-2-methyl-4-((1-(2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)amino)-7,8-di Hydrogen-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazoline-6-carboxylate 61f
  • Step 7 Preparation of (R)-2-methyl-N-(1-(2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-7,8-dihydro-6H-[ 1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-4-amine 61g
  • Step 8 Preparing Formula 61
  • Compound 62 was prepared with reference to the similar method of Example 25, wherein the starting materials of each compound can be prepared by referring to the existing methods known to those skilled in the art or by commercially available methods, and the similar synthetic methods of intermediates are those skilled in the art referring to existing methods. There are easy ways to get it.
  • the structures and characterizations of the obtained compounds are shown in Table 8.
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of benzyl (R)-4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2-methyl-7,8-dihydro -6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazoline-6-carboxylate 63a
  • Step 2 Preparation of (R)-N-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-6H-[1 ,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-4-amine 63b
  • Step 3 Preparing Formula 63
  • the reaction flow is as follows:
  • Step 1 Preparation of (R)-3-(4-(1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2-methyl-7,8-dihydro -6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-6-yl)benzoic acid methyl ester 64b
  • Step 2 Preparation of (R)-3-(4-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-2-methyl-7,8-di Hydro-6H-[1,4]oxazine[3,2-g]quinazolin-6-yl)benzoic acid 64c
  • the reaction flow is as follows:
  • the reaction solution was concentrated to remove the solvent, and the obtained crude product was prepared and purified by high performance liquid chromatography (separation and purification method 1) to obtain the target product (3-(4-((R)-1-(3-(difluoromethyl)-2 -Fluorophenyl)ethyl)amino)-2,8,8-trimethyl-7,8-dihydro-6H-pyrro[2,3-g]quinazolin-6-yl)pyrrolidine-1 -yl)(phenyl)methanone 73 (6.0 mg, yellow solid), yield: 17%.
  • Compound 79 was prepared with reference to the similar method of Example 24, wherein the starting materials of each compound can be prepared by referring to the existing methods well known to those skilled in the art or by commercially available methods, and the similar synthetic methods of intermediates can be prepared by those skilled in the art with reference to existing methods. There are easy ways to get it.
  • the structures and characterizations of the obtained compounds are shown in Table 11.
  • the Ras family protein selected in this experiment is the 12th mutation of KRas exon 2, namely KRas(G12C), and KRas(G12C) accounts for about 12 of the total KRas mutation types. %, found in approximately 13-30% of lung cancers, 3-5% of colorectal cancers, and 2% of other solid tumors.
  • the assay measures protein-protein interactions by homogeneous time-resolved fluorescence techniques. All protein interactions occurred in 150 mM sodium chloride (SIGMA, S5886), 50 mM HEPES (invitrogen, 15630080), 0.05% bovine serum albumin (SIGMA, B2064). In a 384 reaction plate (Corning, CLS4514), 0.1 ⁇ l of the compound was added, and after centrifugation, 5 ⁇ l of GST-KRas (G12C) protein at a final concentration of 15 nM and GTP at a final concentration of 10 ⁇ M were added.
  • SIGMA sodium chloride
  • HEPES invitrogen, 15630080
  • SB2064 bovine serum albumin
  • the diluted compounds to be tested were added to a 384-well cell culture plate (Corning, LS3830-50EA) using a nanoliter pipetting system (LABCYTE, P-0200). CO 2 constant temperature incubator. Compounds were incubated with cells for 7 days before adding 3D reagent (Promega, 9683), read the luminescence value with Envision multi-function microplate reader (the light signal is proportional to the amount of ATP in the system, and the content of ATP directly indicates the number of living cells in the system), and finally use XLFIT software to use non- A linear fit formula yields the IC50 (50% inhibitory concentration) of the compound.
  • Inhibition rate (%) 100 ⁇ (mean value of negative control-compound reading)/(mean value of negative control-mean value of positive control);
  • Negative control DMSO-treated cells
  • Positive control medium only, no cells.
  • the diluted compounds to be tested were added to a 384-well cell culture plate (Corning, LS3830-50A), and after the MIA PaCa-2 cells were plated, the culture plate was placed at 37 °C, 5% CO2 constant temperature incubator. Compounds were incubated with cells for 7 days before adding 3D reagent (Promega, 9683), read the luminescence value with Envision multi-function microplate reader (the light signal is proportional to the amount of ATP in the system, and the content of ATP directly characterizes the number of living cells in the system). Finally, the XLFIT software was used to obtain the IC50 (half inhibitory concentration) of the compound with a nonlinear fitting formula.
  • Inhibition rate (%) 100 ⁇ (mean value of negative control-compound reading)/(mean value of negative control-mean value of positive control)
  • the diluted compounds to be tested were added to a 384-well cell culture plate (Corning, LS3830-50A), plated into PC-9 cells, and then placed at 37°C. , 5% CO2 constant temperature incubator. Compounds were incubated with cells for 7 days before adding 3D reagent (Promega, 9683), read the luminescence value with Envision multi-function microplate reader (the light signal is proportional to the amount of ATP in the system, and the content of ATP directly characterizes the number of living cells in the system). Finally, the XLFIT software was used to obtain the IC50 (half inhibitory concentration) of the compound with a nonlinear fitting formula.
  • Inhibition rate (%) 100 ⁇ (mean value of negative control-compound reading)/(mean value of negative control-mean value of positive control)
  • mice 3 healthy male ICR mice were orally administered compound 24-1 at a single dose of 15 mg/Kg at 15 min, 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, 4.0 h, 8.0 h, and 12 h after administration. 0.03ml of blood was collected from the submandibular vein for 24 hours, and K2-EDTA was used for anticoagulation. The blood samples were centrifuged within 1 hour to obtain plasma (centrifugation conditions: 6800g, 6 minutes, 2-8°C), and the plasma was determined by LC-MS/MS. The concentration of compound 24-1 in .
  • Sample preparation for LC-MS/MS assay 40 ⁇ L plasma samples were subjected to protein precipitation with 400 ⁇ L methanol containing 10 ng/mL IS (IS is verapamil). The mixture was vortexed for 1 minute and then centrifuged at 18000g for 7 minutes. Transfer 400 ⁇ L of the supernatant to a 96-well plate. 10 ⁇ L of the supernatant was subjected to LC-MS/MS analysis.
  • IS verapamil
  • the compound of formula (I) provided by the present invention has high activity and selectivity, and can be used for the treatment of diseases related to SOS1 inhibitors.

Abstract

本发明提供了一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的苯并嘧啶三环衍生物具有式(Ⅰ)结构，可抑制SOS1催化位点与Ras家族蛋白的相互作用，在SOS1抑制剂方面展现出优异的抑制效果，可用于治疗和/或预防肿瘤学疾病。

Description

一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用
本申请要求于2021年04月19日提交中国专利局、申请号为202110418431.X、发明名称为“苯并嘧啶三环类衍生物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本申请要求于2021年12月16日提交中国专利局、申请号为202111541384.4、发明名称为“苯并嘧啶三环衍生物及制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及有机材料领域，特别涉及一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
20世纪80年代后期以来，人们发现Ras家族(其包含的成员KRas，NRas和HRas)突变与癌症相关，在人类癌症中的发生率高达20％～30％。Ras蛋白属于GTP结合蛋白，是一个分子开关，其蛋白构象中有两个开关区域：开关-I(aa 30-38)和开关-II(aa 59-76)，活性状态下KRas会和GTP结合，启动下游细胞生长信号通路，如Ras-Raf-MEK-ERK和Ras-PI3K-PDK1-AKT途径；在GTP变为GDP后，Ras就关闭了。正常情况下，Ras活化后，会马上失活；但Ras基因突变后(如KRas(G12C))，Ras蛋白持续保持活化状态，不再依赖上级信号的刺激，处于与GTP持续结合的状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而导致细胞持续增殖。然而，由于Ras独特的分子结构以及Ras各亚型D-domain的高度类似等原因，使得开发Ras选择性的抑制剂较为困难，从Ras被发现至今的50年来，Ras一直被认为是不可成药靶点。
鸟苷酸的交换因子(Son of sevenless homolog,SOS)蛋白是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，SOS1作为两个SOS家族蛋白(SOS1和SOS2)之一，是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子，SOS1与Ras-GDP结合，催化Ras分子中GDP与GTP的交换，在Ras的活化、传递细胞生长分化信号中起重要作用。在Ras过度活化的肿瘤中可以通过抑制SOS1阻断Ras通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的治疗作用。
迄今为止SOS1-Ras相互作用愈来愈得到公众的认可，SOS1的小分子抑制剂具有结合SOS1且抑制其与Ras蛋白的结合、催化作用(Evelyn等人，Chem.Biol.2014,21(12):1618-28；，WO2016/077793)，尽管已鉴别出对SOS1具有轻微抑制性效应的化合物，但对鸟嘌呤核苷酸交换及细胞信号转导调节(例如ERK磷酸化)的效应仍较弱。在WO2018/115380及WO2018/172250中公开一类母核为喹唑啉结构SOS抑制剂，此类化合物显著提高了对SOS1与Ras家族蛋白、尤其KRas的相互抑制性效应，且因此显著降低KRas突变癌细胞系中的ERK磷酸化。最近在WO2019122129A1中公开一种新型苄氨基取代的吡啶并嘧啶酮和衍生物作为SOS1抑制剂，同样取得了一定效果。
靶向SOS1抑制剂化合物可以介导包括在Ras家族蛋白路径(例如KRas、NRas、HRas)、受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)及GAP(例如NF1)等突变的疾病。此外，在与Ras家族蛋白突变相关的其他疾病(例如神经纤维瘤病、努南氏综合征(NS)、心面皮肤综合征(CFC)及1型遗传性牙龈纤维瘤病中也具有潜在应用价 值。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用。本发明提供的苯并嘧啶三环衍生物，可抑制SOS1催化位点与Ras家族蛋白的相互作用，在SOS1抑制剂方面展现出优异的抑制效果。
本发明提供了一种式(Ⅰ)所示苯并嘧啶三环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022087301-appb-000001
本发明中，上述式(1)结构中，(R)不是指取代基，是代表结构为R构型，该标志可以省去。本发明上述式(Ⅰ)中，包括R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X、p、o、n，下文逐一说明。
[关于R 1]：
本发明中，R 1选自：氢、C 1-4烷基；其中，所述C 1-4烷基任选地被一个或者多个取代基取代；所述取代基为卤素或羟基；当被多个取代基取代时，所述多个取代基相同或不同。本发明中，更优选的，R 1为甲基。
[关于R 2、p和环A]：
本发明中，环A具有两类结构，具体为：(1)C 6-10芳基，(2)5-10元杂芳基。
p代表R 2的个数，具体为1、2或3。
p个R 2中，每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、羟基-C 2-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基、羟基-C 3-6环烷基、羟基、卤素、-NH 2、-N(C 1-4烷基) 2、氰基、硝基、-SO 2-C 1-4烷基；其中，取代或者未取代的C 5-C 7芳基中的取代基选自：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、C 1-4氨基烷基、(C 1-4烷基) 2N-C 1-4烷基，C 1-4烷基-NH-C 1-4烷基。
【(1)当环A为第一类结构C 6-10芳基时，R 2、p和环A的搭配选择如下】：
环A为：C 6-10芳基；优选为苯基；
p表示1、2或3；
p个R 2中，每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基；更优选为：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2。其中，所述C 1-4卤代烷基更优选为被1、2或3个氟取代的C 1-4烷基，包括但不限于-CF 3、-CHF 2。
本发明中，更优选的，环A与p个R 2取代基一起形成以下亚结构：
Figure PCTCN2022087301-appb-000002
Rg选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、羟基-C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、羟基-C 3-6环烷基、羟基、卤素、-NH 2、-SO 2-C 1-4烷基或氰基；其中，所述C 1-4卤代烷基优选为被1、2或3个氟取代的C 1-4烷基，更优选为-CF 3、-CHF 2。
Re选自：氢、卤素或-NH 2；
Rf选自：氢、C 1-4烷基、卤素、硝基或氰基；其中，卤素选自氟、氯、溴、碘，更优选为氟。
本发明中，更优选的，环A与p个R 2取代基一起形成以下亚结构：
Figure PCTCN2022087301-appb-000003
即前文第一种亚结构，其中：
Rg选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2；其中，所述C 1-4卤代烷基优选为被1、2或3个氟取代的C 1-4烷基，更优选为-CF 3、-CHF 2。
Re选自：氢、卤素或-NH 2；
Rf选自：氢、C 1-4烷基、卤素、硝基；其中，卤素为氟、氯、溴或碘，更优选为氟。
本发明中，最优选的，环A与p个R 2取代基一起形成以下亚结构：
Figure PCTCN2022087301-appb-000004
Figure PCTCN2022087301-appb-000005
【(2)当环A为第二类结构5-10元杂芳基时，R 2、p和环A的搭配选择如下】：
环A为：5-10元杂芳基；优选为5-7元杂芳基单环，更优选为吡啶环、噻吩环或噻唑环；
p为1、2或3；
p个R 2中，每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基；其中，所述C 1-4卤代烷基为被1、2或3个氟取代的C 1-4烷基；所述取代或者未取代的C 5-C 7芳基中的取代基选自：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、C 1-4氨基烷基、(C 1-4烷基) 2N-C 1-4烷基、C 1-4烷基-NH-C 1-4烷基。
本发明中，优选的，环A与p个R 2取代基一起形成以下亚结构：
Figure PCTCN2022087301-appb-000006
在本发明的一些实施例中，所述式(Ⅰ)所示苯并嘧啶三环类化合物具有式(IIa)和/或式(IIb)所示结构：
Figure PCTCN2022087301-appb-000007
所述式(IIa)即对应上述环A为第一类结构时的化合物，式(IIb)对应上述换A为第二类结构时的化合物；
其中：
Rg选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、羟基-C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、羟基-C 3-6环烷基、羟基、卤素、-NH 2、-SO 2-C 1-4烷基、氰基；
Re选自:氢、卤素及-NH 2；
Rf选自：氢、C 1-4烷基及卤素、硝基、氰基，其中卤素为氟、氯、溴、碘；
环B为5-10元杂芳基；
每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、羟基-C 2-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基、羟基-C 3-6环烷基、羟基、卤素、-NH 2、-N(C 1-4烷基) 2、氰基、硝基、-SO 2-C 1-4烷基；其中，取代或者未取代的C 5-C 7芳基中的取代基选自：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、C 1-4氨基烷基、(C 1-4烷基) 2N-C 1-4烷基，C 1-4烷基-NH-C 1-4烷基；
p表示1、2或3；
Y选自：-O-、-N(Rh)-；其中，Rh选自氢、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2、-S(O)ORc、-S(O)ON(Rc) 2，其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、羟基或氧代取代，氧代不在双键上，所述多个取代基相同或不同；
各Rc各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基、C 3-10杂环基或C 5-10杂芳基；
m为1或2。
在本发明的一些实施例中，所述式(Ⅰ)所示苯并嘧啶三环类化合物具有式(IIa)和/或式(IIb)所示结构：
Figure PCTCN2022087301-appb-000008
其中：
R 1为甲基；
Rg选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2；其中，所述C 1-4卤代烷基为被1、2或3个氟取代的烷基，更优选为-CF 3、-CHF 2；
Re选自：氢、卤素或-NH 2；
Rf选自：氢、C 1-4烷基、卤素或硝基；
环B为吡啶基、噻吩基；
每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基羟基、卤素、-NH 2、-N(C 1-4烷基) 2、氰基；其中，取代或者未取代的C 5-C 7芳基中的取代基选自：C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、C 1-4氨基烷基、(C 1-4烷基) 2N-C 1-4烷基，C 1-4烷基-NH-C 1-4烷基；
p表示1或2；
R 3选自：氢、C 1-4烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra) 2；其中，C 1-4烷基任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基为卤素、羟基或-NH 2，所述多个取代基相同或不同；各Ra各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
o为1；
Y选自：-O-、-N(Rh)-；其中，Rh选自氢、C 1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2；
各Rc各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基、C 3-10杂环基或C 5-10杂芳基；
m为1；
X选自-O-、-C(Rd) 2-；其中，各Rd独立的选自：氢、C 1-3烷基；
R 5、R 6独立的选自：氢、卤素。
其中，R 1～R 6、p、o、X的进一步种类选择与前文技术方案及后文技术方案中的种类选择一致，在此不再一一赘述。
[关于R 3和o]：
本发明中，R 3括号外的o代表的R 3个数，具体为1或2。
R 3选自：氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra) 2；其中，C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基为卤素、羟基或-NH 2，所述多个取代基相同或不同；各Ra各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或3-10元杂芳基；例如-C(O)N(Ra) 2中有两个Ra，这两个Ra独立的选自以上基团，即两个Ra可以相同或不同。更优选的，R 3选自氢、甲基、氧代。
或者R 3的结构如下：
两个R 3连接在一起，形成一个3-6元环，与所在母环形成了并环结构，如本领域技术人员熟知的桥环、螺环结构，具体如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000009
[关于R 4]：
本发明中，R 4选自：3-10元饱和的杂环基；所述3-10元饱和的杂环基任选地被一个或多个Rb取代。当被多个Rb取代时，多个Rb可以相同或不同。
各Rb独立地选自：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2、-S(O)ORc、-S(O)ON(Rc) 2、卤素、氰基、羟基或氧代；其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个取代基取代基，所述取代基为卤素、氰基、羟基、-NH 2或氧代，其中氧代取代不在双键上，所述多个取代基相同或不同。本发明优选的，各Rb独立地选自：C 1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2、-S(O)ORc；其中，所述C 1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代基，所述取代基为卤素、氰基、羟基、-NH 2或氧，其中氧代取代不在双键上，所述多个取代基相同或不同。
各Rc各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基。本发明优选的，各Rc各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6- 10芳基。
本发明中，更优选的，R 4选自：四氢呋喃基或吡咯烷基；其中，所述四氢呋喃基和吡咯烷基均任选地被一个或多个Rb取代；所述多个可以相同或不同。其中，Rb的结构与前文所述一致，在此不再赘述；四氢呋喃和吡啶烷基均间位与母核相连，具体如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000010
在本发明的一些实施例中，R 4为：吡咯烷基或在氮上被Rb取代的吡咯烷基；Rb的个数为一个或多个，各Rb独立地选自C 1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2；各Rc各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基。其中，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基均任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基为卤素、氨基或羟基，所述多个取代基相同或不同。
在本发明的一些实施例中，R 4为：吡咯烷基或在氮上被Rb取代的吡咯烷基；Rb的个数为一个或多个，各Rb独立地选自C 1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2；各Rc各自独立地选自5-10元杂芳基。其中，所述5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基为卤素、氨基或羟基，所述多个取代基相同或不同。
在本发明的一些实施例中，R 4为：四氢呋喃基或被Rb取代的四氢呋喃基；Rb的个数为一个或多个，各Rb独立地选自C 1-6烷基或氧代。
在本发明的一些实施例中，R 4选自以下结构：
Figure PCTCN2022087301-appb-000011
[关于R 5]：
本发明中，R 5选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2或卤素。本发明优选的，R 5为氢。
[关于R 6]：
本发明中，R 6选自：氢、卤素。本发明优选的，R 6为氢。
[关于n]：
本发明中，n选自0、1或2。
[关于X]：
本发明中，X选自：-O-、-S-、-N(Rd)-、-C(Rd) 2-；其中，各Rd独立的选自：氢、C 1-3烷基。本发明优选的，X选自：-O-、-S-、-CH 2-。
在本发明的一些实施例中，所述式(Ⅰ)所示苯并嘧啶三环类化合物选自以下结构：
Figure PCTCN2022087301-appb-000012
Figure PCTCN2022087301-appb-000013
Figure PCTCN2022087301-appb-000014
Figure PCTCN2022087301-appb-000015
Figure PCTCN2022087301-appb-000016
Figure PCTCN2022087301-appb-000017
上述通式(Ⅰ)中，与环A相连的碳原子处标注有(R)，代表式(Ⅰ)为R构型结构，标注(R)的位置即为手性碳原子处；(R)本身不代表取代基，仅用于指示构型，可以去除。式1～79均为R构型结构，有些化合物中的(R)标志已省去。
上述式11-1和式11-2中，一个为RR构型，另一个为RS构型；上述式24-1和式24-2中，一个为RR构型，另一个为RS构型；式71-1和式71-2中，一个为RR构型，另一个为RS构型；式72-1和式72-2中，一个为RR构型，另一个为RS构型。具体如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000018
所有上文所提及的结构方面均分别为相应方面的优选实施方案。与本发明的化合物(I)的不同分子部分相关的结构方面可视需要彼此以组合进行获得优选化合物。每一组合表示且界定本发明的化合物(I)的个别实施方案或通用子集，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
本发明进一步涉及式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体及前药(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)包括式(I)化合物(包括其全部实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于：与无机酸的盐，诸如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐诸如乙酸盐、HOOC-(CH 2) n-COOH(其中 n为0-4)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。当他们多个不对称立体中心时，他们的立体组合形式以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内，立体化合物的获选形式可用采用本领域技术人员常规的技术手段获得，例如采用手性原料的引入，手性拆分等手段。
例如：本发明R 4选自四氢呋喃基和吡咯烷基存在立体异构体，立体异构体片段存在R或者S构型如下所示，
Figure PCTCN2022087301-appb-000019
又例如：本发明R 3取代时亦存在立体异构，立体异构体片段存在R或者S构型如下所示，
Figure PCTCN2022087301-appb-000020
在另一方面，如本文中所述的化合物可以和人体可用载体配制成药物组合物，并以适于所选择的施用途径的多种形式施用给哺乳动物宿主(诸如人患者)，所述施用途径即口服地或胃肠外地、通过静脉内、肌肉内、局部、透皮、鞘内、经眼、鼻内、腹膜内或皮下途径。
本文所述化合物可以全身性地施用，例如，与药学上可接受的载体(诸如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)组合地口服或者静脉施用。它们可以被包封在硬或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或可以与患者饮食的食物直接掺合。对于口服治疗剂施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂相组合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
本发明还提供了一种上述技术方案中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用；所述疾病为与SOS1相关或由SOS1调节的疾病。具体的，本发明涉及式(I)化合物(包括其全部实施方案)，其可用于治疗或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病和/或病症；尤其是对SOS1与Ras家族蛋白和/或RAC1的相互作用的抑制具有治疗益处的疾病和/或病症。
更进一步，上述治疗及/或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病和/或病症，包括但是不局限于治疗和/或预防癌症。更优选自由以下组成的群：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、 膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
本发明化合物部分实施例可以由以下反应流程实现：
反应流程1：
Figure PCTCN2022087301-appb-000021
其中，各取代基等与前文技术方案中所述一致，在此不再一一赘述。
反应流程2：
Figure PCTCN2022087301-appb-000022
其中，各取代基等与前文技术方案中所述一致，在此不再一一赘述。
反应流程3：
Figure PCTCN2022087301-appb-000023
其中，各取代基等与前文技术方案中所述一致，在此不再一一赘述。
反应流程4：
Figure PCTCN2022087301-appb-000024
其中，各取代基等与前文技术方案中所述一致，在此不再一一赘述。
反应流程5：
Figure PCTCN2022087301-appb-000025
其中，各取代基等与前文技术方案中所述一致，在此不再一一赘述。其中Y为N时可以进一步通过本领域技术人员熟知的技术进行烷基化、酰基化等反应，实现本申请所要表达的技术方案。
用于以上反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的操作或其显而易见的改进方案来制备。在适当的情况下，使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法，可以分离和纯化本文描述的各种起始原料、中间体和化合物。使用常规方法诸如通过熔点、质谱图、核磁共振和多种其它光谱分析，可以执行这些化合物的表征。
名词解释：
“任选的”或“任选地”是指，随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的例子，以及其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”包括如本文中定义的“烷基”和“取代的烷基”。再如“任选地被一个或多个取代基取代”包括“不取代”的情况和“被取代基取代”的情况。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这样的基团无意引入立体不可实现的、合成不可行的和/或本性不稳定的任何取代或取代型式。
“烷基”包括具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链。例如C 1-6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的例子包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一个子集，是指与烷基相同的残基，但其具有两个连接点。亚烷基通常具有2-20个碳原子，例如2-8个碳原子，诸如2-6个碳原子。当对具有具体碳数的烷基残基命名时，所有具有该碳数的几何异构体意欲被包括在内，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”表示具有1-4个碳的烷基。
“烯基”表示具有指定数目的碳原子(通常1-8个碳原子，例如2-4个碳原子)和至少1个 且优选1-2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链烃基。这样的基团的例子是，例如，乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。在该术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“低级烯基”表示具有1-4个碳的烯基，其可以通过C 2-4烯基来表示。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)均为通过用可相同或不同的卤素原子彼此独立地替代烃链的一或多个氢原子自先前定义的烷基(烯基、炔基)衍生。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)欲进一步经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CF 2CF 3-CHFCF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CHFCH 3、-CF 2CF 2CF 3、-CF 2CH 2CH 3、-CF＝CF 2、-CCl＝CH 2、-CBr＝CH 2、-C≡CCF 3、-CHFCH 2CH 3、-CHFCH 2CF 3等。
“环烷基”表示具有指定数目的碳环原子(例如，3-10、或3-8、或3-6个环碳原子)的非芳族的部分饱和的、或完全饱和的碳环。环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基，以及桥连环基团和笼状环基团(例如二环[2.2.2]辛烷)。低级环烷烃一般是指C 3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“羟基烷基(羟基环环烷基)”包括一个或者多个羟基替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基(环烷基)，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“卤代-羟基烷基”包括一个或者多个羟基和卤素替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“芳基”表示在环中具有指定数目的碳原子(例如，6-12或6-10个碳原子)的芳族碳环。芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。在一些情况下，多环芳基的两个环均是芳族的(例如，萘基)。在其它情况下，多环芳基可以包括与芳族环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。因而，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是芳基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)不被认为是芳基。但是，术语“芳基”不包括如本文中定义的“杂芳基”或不与如本文中定义的“杂芳基”重叠，无论连接点(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基均是杂芳基)。在一些情况下，在没有特殊说明的情况下，芳基环上可以进一步被本领域熟知的官能团取代，不影响对芳香环上的碳原子个数的定义。在一些情况下，芳基是苯基或萘基。在某些情况下，芳基是苯基。下面描述了包含与非芳族环稠合的芳族碳环的芳基的其它例子。本文所述的C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基，一般是指当C 0亚烷-C 6-10芳基时即所述的对应芳基，C 1亚烷-C 6-10芳基时，一般是指芳基相邻还有一个亚甲基，如苄基。
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”表示-COOH或其盐。
“杂芳基”表示含有指定数目的环原子的芳族环(例如，5-12或5-10元杂芳基)，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂芳基是具有5个环原子的杂芳基。6元杂芳基是具有6个环原子的杂芳基。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过1。除非另有说明，否则杂芳基可以通过碳或氮原子结合至母体结构，只要化合价允许。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶 基，“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。此外，当硫存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或SO 2)存在。杂芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。
在一些情况下，杂芳基是单环的。例子包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如，1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在其它情况下，多环杂芳基可以包括与杂芳基环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环杂芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂芳基。下面描述了由与非芳族环稠合的杂芳基环组成的多环杂芳基的例子。
“杂环烷基”表示具有指定数目的环原子的非芳族的部分饱和的或完全饱和的环(例如，3-10或3-7元杂环烷基)，在本文中，有时候也称之为杂环基，该表述为统一含义，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂环烷基是具有5个环原子的杂环烷基。6元杂环烷基是具有6个环原子的杂环烷基。杂环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。杂环烷基的例子包括氧杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。例子包括哌啶基N-氧化物和吗啉基-N-氧化物。此外，当硫存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或-SO 2-)存在。例子包括硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。此外，多环杂环烷基的一个环可以为芳族的(例如，芳基或杂芳基)，只要所述多环杂环烷基经由非芳族碳或氮原子结合至母体结构。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂环烷基。低级杂环烷烃一般是指C 3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级杂环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基还意在包括同样通过氧桥连接的如上定义的环烷基。烷氧基通常具有1-6个通过氧桥连接的碳原子。“低级烷氧基”表示具有1-4个碳的烷氧基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文中使用的术语“取代”是指，在指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，前提条件是，不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，＝O)时，则在所述原子上的2个氢被替代(具体形成羰基C＝O)。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以度过从反应混合物中的分离和随后配制为至少具有实际效用的试剂。除非另外指出，取代基命名至核心结构中。例如，应当理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点是在烷基部分中。
本发明中，部分缩写参见表1：
表1缩写对照表
缩写部分 代表含义
HNO 3 硝酸
DMSO 二甲基亚砜
NaBH(OAc) 3 三乙酰氧基硼氢化钠
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Dioxane 1,4-二氧六环
DIPEA 二异丙基乙胺
NBS N-溴代丁二酰亚胺
CBZ 苄氧羰基
本发明提供的式(Ⅰ)所示苯并嘧啶三环类衍生物在SOS1抑制剂方面展现出令人兴奋的抑制效果，部分化合物更是展现出意外的药代动力学特性。本发明提供的化合物可用于抑制SOS1催化位点与Ras家族蛋白的相互作用，该相互作用参与细胞增殖。因此，本发明的化合物可用于治疗过度或异常细胞增殖的疾病。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明中制备液相进行分离纯化的仪器和方法如下：
仪器：岛津制备液相SIL-10AP。
一、酸法色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，10um
流动相：A：0.05％TFA水溶液B：乙腈
二、碱法色谱柱：Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um
流动相：A：10mmol/L NH 4HCO 3水溶液B：乙腈
柱温：室温；
流速：25ml/min；
检测波长：214/254nm。
实施例1
制备式1化合物：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000026
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000027
第一步：制备2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸1b
将化合物2-溴-4-氟-苯甲酸1a(10.00g,45.66mmol)溶解于浓硫酸(40mL)中，该反应液冰水浴下冷却至0度，缓慢滴加发烟硝酸(4mL)，反应液在0～5度反应1小时，有大量白色固体析出。将反应液缓慢倒入冰水中(300mL)中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤(300mL)，固体干燥得2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸1b(10.50g,白色固体)，产率，80％。MS m/z(ESI)：261.9[M-1] -。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.00(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝10.6Hz,1H)。
第二步：制备2-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸1d
将化合物2-溴-4-氟-5-硝基苯甲酸1b(10.50g，30.33mmol)和乙酰氧肟酸1c(6.83g，90.99mmol)溶解于二甲基亚砜(150mL)中，向该溶液在加入碳酸钾(20.96g，151.65mmol)，反应液加热至80度反应2小时，倒入冰水(600mL)中，用浓盐酸调节PH至4～5，有固体析出，继续搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤(100mL)，旋转蒸发仪干燥，得到2-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸1d(6.90g，淡黄色固体)，产率：87％。MS m/z(ESI)：259.9[M-1] -。
第三步：制备2-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯1e
取2-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸1d(6.90g，26.33mmol)溶解于甲醇(150mL)中，缓慢滴加氯化亚砜(8mL)，滴毕，反应液加热至80度反应4小时，冷却至室温，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到2-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯1e(6.40g，金黄色固体)，产率：88％。MS m/z(ESI)：273.9[M-1] -。
第四步：制备2-溴-4-羟基-5-氨基苯甲酸甲酯1f
取化合物2-溴-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯1e(2.00g，7.25mmol)溶于50mL四氢呋喃中，氮气氛围下加入加入5％铑炭催化剂(0.20g)，反应液在氢气氛围下反应17小时，过滤，滤液旋干得2-溴-4-羟基-5-氨基苯甲酸甲酯1f(1.78g,棕色固体)，产率：97％。MS m/z(ESI)：244.0[M-1] -。
第五步：制备2-溴-4-羟基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯1h
取化合物2-溴-4-羟基-5-氨基苯甲酸甲酯1f(1.78g,7.01mmol)溶解于50mL 1,2-二氯乙烷中，加入四氢呋喃-3-酮1g(1.21g,14.02mmol)，再加入乙酸(0.84g,14.02mmol)，冰水浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.96g,14.02mmol)，反应液继续搅拌2小时，倒入100mL冰水中淬灭，用碳酸氢钠调节PH值至8左右，用二氯甲烷萃取(100mL)，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到2-溴-4-羟基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯1h(1.20g,棕黄色固体)，产率：47％。314.0[M-1] -。
第六步：制备7-溴-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯1j
将2-溴-4-羟基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯1h(1.20g,3.30mmol)，1,2-二溴乙烷1i(3.10g,16.50mmol)和碳酸钾(1.82g,13.20mmol)溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃反应16小时。加入80mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机层用水洗涤(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL)，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到7-溴-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯1j(0.81g，淡黄色油状物)，产率：65％。MS m/z(ESI)：342.0[M+1] +。
第七步：制备7-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯1l
将7-溴-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯1j(1.06g，2.81mmol)，氨基甲酸叔丁酯1k(0.99g，8.43mmol)，碳酸铯(2.75g，8.43mmol)，醋酸钯(0.03g,0.14mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.08g,0.14mmol)溶解于30mL1,4-二氧六环中，反应液在氮气保护下加热至110度反应4小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到7-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯1l(0.91g，棕黄色油状物)，产率：71％。MS m/z(ESI)：379.1[M+1] +。
第八步：制备2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮1m
取7-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯1l(0.85g，2.25mmol)溶解于20mL盐酸二氧六环(4M)溶液中，加入乙腈(3mL)，反应液加热至50度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入乙腈(20mL)，搅拌充分后加入碳酸钠(1.19g,11.25mmol)，反应液加热至90度反应3小时，反应完毕后，冷却至室温，加入20mL水稀释，用1M稀盐酸调到pH＝7-8，浓缩除去乙腈，有棕褐色固体析出，过滤，滤饼减压干燥得到2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮1m(0.34g，白色固体)，产率：53％。MS m/z(ESI)：288.1[M+1] +。
第九步：制备4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉1n
取2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮1m(0.40g，1.39mmol)溶解于15mL甲苯中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.08g，8.34mmol)和三氯氧磷(0.64g，4.17mmol)，反应液加热至80度反应2小时，减压旋干除去溶剂， 加入硅胶拌样，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉1n(0.32g,棕黄色固体)，产率：77％。MS m/z(ESI)：306.1[M+1] +。
第十步：制备式1
取4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉1n(30mg，0.10mmol)和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺1o(61mg，0.30mmol)溶解于3mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(129mg,1.00mmol)，反应液使用微波加热至130度反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺1(8mg,棕黄色固体)，产率：16％。MS m/z(ESI)：474.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.00(s,1H),9.57(dd,J＝7.6Hz,3.2Hz,1H),7.74(s,1H),6.99(s,1H),6.86-6.88(m,2H),6.76(s,1H),5.75(m,1H),4.76-4.80(m,1H),4.35-4.43(m,2H),3.70-3.99(m,5H),3.31-3.45(m,1H),2.54(s,3H),2.31-2.38(m,1H),1.90-1.99(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例2
制备式2化合物：2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000028
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000029
取4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉1n(70mg，0.23mmol)和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺2a(61mg，0.30mmol)溶解于3mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(149mg,1.15mmol)，反应液使用微波加热至140度反应4小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺2(55mg,黄色固体)，产率：51％。MS m/z(ESI)：473.6[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.22(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.53(m,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),5.71-5.75(m,1H),4.84-4.88(m,1H),4.25-4.33(m,2H),3.96-3.99(m,1H),3.83-3.89(m,2H),3.72-3.78(m,1H),3.25-3.37(m,2H),2.63(s,3H),2.33-2.36(m,1H),2.24(d,J＝1.6Hz,3H),1.90-1.96(m,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3
制备式3化合物：N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000030
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000031
取4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉1n(30mg，0.10mmol)和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺3a(47mg，0.25mmol)溶解于3mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.50mmol)，反应液使用微波加热至140度反应4小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺3(9mg,黄色固体)，产率：20％。MS m/z(ESI)：459.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.03(s,1H),9.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝6.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝54.4Hz,1H),6.97(s,1H),5.92-5.96(m,1H),4.80-4.81(m,1H),4.38-4.39(m,2H),3.95-4.00(m,1H),3.82-3.92(m,2H),3.74(dd,J＝15.2Hz,8.4Hz,1H),3.33-3.38(m,2H),2.49(s,3H),2.33-2.38(m,1H),1.91-1.99(m,1H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例4
制备式4化合物：N-((R)-1-(3-(三氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000032
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000033
取4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉1n(30mg，0.10mmol)和(R)-1-(3-(三氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺4a(41mg，0.20mmol)溶解于3mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(65mg,0.50mmol)，反应液使用微波加热至140度反应4小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到N-((R)-1-(3-(三氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺4(6mg,黄色固体)，产率：13％。MS m/z(ESI)：477.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.04(s,1H),9.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(t,J＝6.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(t,J＝7.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),,5.89-5.93(m,1H),4.80-4.81(m,1H),4.38-4.39(m,2H),3.95-4.01(m,1H),3.82-3.93(m,2H),3.74(dd,J＝15.6Hz,J＝8.4Hz,1H)。
实施例5
制备式5化合物：4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮：
Figure PCTCN2022087301-appb-000034
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000035
第一步：制备7-溴-3-氧-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯 5b
将2-溴-4-羟基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯1h(300mg，0.95mmol)和三乙胺(961mg,9.50mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，滴加氯乙酰氯5a(322mg，2.85mmol)，反应液在25℃反应2小时。反应液减压浓缩除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到7-溴-3-氧-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯5b(220mg，无色油状物)，产率：62％。MS m/z(ESI)：356.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.88(s,1H),7.41(s,1H),5.41-5.45(m,1H),4.72(s,2H),4.14-4.20(m,1H),3.87-3.92(m,2H),3.84(s,3H),3.70(q,J＝8.0Hz,1H)2.09-2.21(m,2H)。
第二步：制备2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4,7(8H)-二酮5d
将7-溴-3-氧-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯5b(200mg，0.56mmol)，盐酸乙脒5c(159mg,1.68mmol)，醋酸钯(25mg，0.11mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(65mg,0.11mmol)和碳酸铯(912mg，2.80mmol)溶解于10mL 1,4-二氧六环中，反应液在氮气保护下加热至110度反应4小时，反应液加10mL水稀释，用1M HCl调节PH值至4-5，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机层旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4,7(8H)-二酮5d(85mg，淡黄色固体)，产率：49％。MS m/z(ESI)：302.1[M+1] +。
第三步：制备4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮5e
取2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4,7(8H)-二酮5d(80mg，0.26mmol)溶解于10mL甲苯中，加入N,N-二异丙基乙胺(336mg,2.60mmol)和三氯氧磷(199mg,1.30mmol)，反应液加热至80度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入硅胶拌样，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)得到4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮5e(65mg,黄色固体)，产率：78％。MS m/z(ESI)：320.0[M+1]+。
第四步：制备式5
取4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮5e(30mg，0.10mmol)和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺1o(61mg，0.30mmol)溶解于3mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(58mg,0.45mmol)，反应液使用微波加热至140度反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮5(6mg,白色固体)，产率：14％。MS m/z(ESI)：488.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.90(s,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.88(d,J＝5.6Hz,2H),6.77(s,1H),5.76-5.79(m,1H),4.78-4.89(m,3H),4.14-4.22(m,1H),4.09-4.12(m,1H),3.93-3.96(m,1H),3.84-3.89(m,1H),2.60(s,3H),2.25-2.33(m,1H),1.97-2.03(m,1H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例6
制备式6化合物：4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮：
Figure PCTCN2022087301-appb-000036
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000037
取4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮5e(20mg，0.06mmol)和(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺3a(34mg，0.18mmol)溶解于3mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-二异丙基乙胺(78mg,0.60mmol)，反应液使用微波加热至140度反应4小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮6(8mg,白色固体)，产率：28％。MS m/z(ESI)：473.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.65-7.69(m,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝54.4Hz,1H),7.14(s,1H),5.79-5.84(m,1H),4.96-5.00(m,1H),4.63-4.73(m,2H),4.26(dd,J＝14.8Hz,8.0Hz,1H),4.11-4.14(m,1H),3.87-3.99(m,2H),2.33-2.44(m,2H),2.31(d,J＝1.2Hz,3H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7
制备式7化合物：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000038
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000039
第一步：制备4-氟-2-硝基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯7c
将4,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯7a(2.0g，9.21mmol)，3-氨基四氢呋喃7b(1.60g，18.42mmol)和碳酸钠(2.93g，27.63mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入100mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，静置分层，有机层旋转蒸发仪减压旋干，得到的粗品用制备色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：2)得到4-氟-2-硝基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯7c(2.20g，黄色固体)，产率：84％。MS m/z(ESI)：285.1[M+1] +。
第二步：制备4-氟-5-((2-甲基烯丙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯7e：
将4-氟-2-硝基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯7c(1.00g，3.52mmol)，3-溴-2-甲基丙烯7d(1.43g,10.56mmol),和碳酸铯(2.29g,7.04mmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应液在25℃反应17小时。加入80mL水，用1M盐酸调节PH值至7左右，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，静置分层，有机层减压旋干，得到的粗品用制备色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到4-氟-5-((2-甲基烯丙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯7e(1.20g，黄色油状物)，产率：98％。MS m/z(ESI)：339.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(d,J＝14.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.79(s,1H),4.61-4.63(m,1H),4.03-4.08(m,1H),3.86-3.93(m,6H),3.78-3.83(m,1H),3.66-3.72(m,1H),2.30-2.36(m,1H),1.99-2.05(m,1H),1.71(s,3H)。
第三步：制备4-氟-2-硝基-5-((2-氧丙烷基)(四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲甲酯7f：
将4-氟-5-((2-甲基烯丙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯7e(1.20g，3.48 mmol)溶解于20mL四氢呋喃和20mL水中，冰水浴下加入二水合锇酸钾(0.06g，0.17mmol),N-甲基吗啉氧化物(0.80g，6.96mmol)和高碘酸钠(2.98g，13.92mmol),反应液缓慢升至室温，在25℃反应17小时。乙酸乙酯(50mL)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(50mL)洗涤，静置分层，有机层减压旋干得到4-氟-2-硝基-5-((2-氧代丙烷基)(四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯7f(1.15g，棕黄色油状物)，产率：87％。MS m/z(ESI)：341.1[M+1] +。
第四步：制备4-氟-5-((2-羟丙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯7g：
将4-氟-2-硝基-5-((2-氧代丙烷基)(四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯7f(1.15g，3.01)溶解于20mL甲醇中，冰水浴下加入硼氢化钠(0.11g，3.01mmol)，反应液0℃反应1小时。加100mL水稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，静置分层，有机层减压旋干得到的粗品用制备色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到4-氟-5-((2-羟丙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯7g(0.90g，金黄色油状物)，产率：87％。MS m/z(ESI)：343.1[M+1] +。
第五步：制备2-甲基-7-硝基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯7h
取4-氟-5-((2-羟丙基)(四氢呋喃-3-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯7g(0.50g，1.46mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴下加入钠氢(0.18g,7.30mmol),反应液在20℃反应1小时。缓慢倒入100mL冰水中淬灭反应，用1M盐酸调节PH值至6-7，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，静置分层，有机层减压旋干得到的粗品溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碘甲烷(0.50g,3.52mmol)和碳酸钾(0.50g,3.62mmol),反应液在20℃搅拌2小时。加入100mL冰水稀释，再用1M盐酸调节PH值至6-7，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，静置分层，有机层减压旋干得到的粗品用制备色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)得到2-甲基-7-硝基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯7h(0.36g，棕黄色油状物)，产率：72％。MS m/z(ESI)：323.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝5.6Hz,1H),4.49-4.55(m,1H),3.95-4.23(m,3H),3.89(s,3H),3.74-3.82(m,2H),3.46-3.52(m,1H),2.98-3.17(m,1H),2.34-2.39(m,1H),1.92-1.97(m,1H),1.40(dd,J＝6.4Hz,4.8Hz,3H)。
第六步：制备7-氨基-2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯7i
取2-甲基-7-硝基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯7h(0.36g，1.12mmol)溶解于10mL甲醇中，氮气保护下加入10％钯炭(0.023g，0.11mmol),反应体系再用氢气置换3次，在氢气氛围下20℃反应17小时。反应液过滤，滤液减压旋干得到7-氨基-2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯7i(0.32g，棕黄色固体)。产率：94％。MS m/z(ESI)：293.1[M+1] +。
第七步：制备2,8-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮7j
取7-氨基-2-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯7i(0.32g，1.09mmol)溶解于15mL盐酸二氧六环(4M)溶液中，加入乙腈(3mL)，反应液加热至50度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入乙腈(20mL)，搅拌充分后加入碳酸钠(562mg，5.30mmol)，反应液加热至90度反应3小时，反应完毕后，冷却至室温，加入20mL水稀释，用1M稀盐酸调到pH＝7-8，浓缩除去乙腈，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，静置分层，有机层减压旋干，得到的粗品用制备色谱柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：3)得到2,8- 二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮7j(0.21g,淡黄色固体)，产率：64％。MS m/z(ESI)：302.1[M+1] +。
第八步：制备4-氯-2,8-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉7k
取2,8-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮7j(200mg，0.64mmol)溶解于10mL甲苯中，加入N,N-二异丙基乙胺(827mg，6.40mmol)和三氯氧磷(294mg，1.92mmol)，反应液加热至80度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入硅胶拌样，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)得到4-氯-2,8-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉7k(120mg，黄色固体)，产率：57％。MS m/z(ESI)：320.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.28(d,J＝6.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.55-4.66(m,1H),4.35-4.46(m,1H),4.05-4.14(m,2H),3.81-3.91(m,2H),3.45-3.54(m,1H),2.97-3.19(m,1H),2.77(s,3H),2.40-2.50(m,1H),1.97-2.10(m,1H),1.44-1.47(dd,J＝6.4Hz,J＝4.8Hz,3H)。
第九步：制备式7
取4-氯-2,8-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉7k(35mg，0.11mmol)和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺1o(56mg，0.28mmol)溶解于1mL N-甲基吡咯烷酮中，加入N,N-二异丙基乙胺(142mg,1.10mmol)，反应液使用微波加热至140度反应3小时，反应液用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺7(37mg,棕黄色固体)，产率：69％。MS m/z(ESI)：488.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.88(s,1H),9.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝2.8Hz,1H),6.95-6.96(m,1H),6.84-6.88(m,2H),6.75(s,1H),5.75(t,J＝7.2Hz,1H),4.77(m,1H),4.41-4.45(m,1H),3.70-3.98(m,4H),3.49-3.55(m,1H),2.93-3.08(m,1H),2.54(s,3H),2.30-2.43(m,1H),1.98-2.04(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(dd,J＝6.4Hz,1.6Hz,3H)。
实施例8
制备式8化合物：2,8-二甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000040
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000041
取4-氯-2,8-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉7k(35mg，0.11mmol)和((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺2a(67mg，0.33mmol)溶解于1mL N-甲基吡咯烷酮中，加入N,N-二异丙基乙胺(142mg,1.10mmol)，反应液使用微波加热至140度反应4小时，反应液用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到2,8-二甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺8(29mg,白色固体)，产率：53％。MS m/z(ESI)：487.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.04(s,1H),9.78(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝2.8Hz,1H),5.85-5.88(m,1H),4.83(s,1H),4.39-4.47(m,1H),3.69-4.02(m,4H),3.50-3.55(m,1H),2.94-3.08(m,1H),2.60(s,3H),2.48(s,3H),2.32–2.42(m,1H),1.83-2.03(m,1H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(dd,J＝6.0,2.8Hz,3H)。
实施例9
制备式9化合物：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000042
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000043
第一步：制备2-溴-4-(2-氧丙氧基)-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯9b
将2-溴-4-羟基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯1h(1.30g，4.01mmol)和三乙胺(961mg,9.50mmol)溶解于30mL乙腈中，加入溴丙酮9a(1.10g,8.02mmol)，反 应液在25℃反应17小时。反应液直接减压旋干，得到的粗品用制备色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：2)得到2-溴-4-(2-氧丙氧基)-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯9b(1.20g，无色油状物)，产率：76％。MS m/z(ESI)：372.0[M+1] +。
第二步：制备7-溴-3-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯9c
将2-溴-4-(2-氧丙氧基)-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯9b(1.20g，3.05mmol)溶解于20mL甲醇中，加入醋酸(0.37g,6.10mmol)和氰基硼氢化钠(0.38g,6.10mmol)，反应液在25℃反应4小时。加入10mL碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，静置分层，有机层减压旋干，得到的粗品用制备色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：2)得到7-溴-3-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯9c(0.91g，无色油状物)，产率：81％。MS m/z(ESI)：356.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27(d,J＝15.6Hz,1H),7.09(d,J＝3.6Hz,1H),4.28-4.31(m,1H),3.96-4.14(m,4H),3.89(s,3H),3.78-3.87(m,2H),3.68-3.73(m,1H),2.19-2.37(m,1H),2.02-2.11(m,1H),1.17(t,J＝7.6,3H)。
第三步：制备7-((叔丁氧羰基)氨基)3-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯9d
将7-溴-3-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯9c(0.91g，2.47mmol),氨基甲酸叔丁酯1k(0.87g，7.41mmol),碳酸铯(2.01g，6.18mmol),醋酸钯(0.06g,0.25mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.14g,0.25mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环中，反应液在氮气保护下加热至110度反应4小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到7-((叔丁氧羰基)氨基)3-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯9d(0.72g,棕黄色油状物)，产率：72％。MS m/z(ESI)：354.0[M-56+1] +。
第四步：制备2,7-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮9e
取7-((叔丁氧羰基)氨基)3-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯9d(0.72g，1.77mmol)溶解于20mL盐酸二氧六环(4M)溶液中，加入乙腈(5mL)，反应液加热至50度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入乙腈(20mL)，搅拌充分后加入碳酸钠(0.94g，8.85mmol)，反应液加热至90度反应3小时，反应完毕后，冷却至室温，加入20mL水稀释，用1M稀盐酸调到pH＝7-8，浓缩除去乙腈，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，静置分层，有机层减压旋干，得到的粗品用制备色谱柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：3)得到2,7-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮9e(0.37g，白色固体)，产率：69％。MS m/z(ESI)：302.1[M+1] +。
第五步：制备4-氯-2,7-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉9f
取2,7-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢呋喃-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-酮9e(0.20g，0.66mmol)溶解于10mL甲苯中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.85g，6.60mmol)和三氯氧磷(0.30g，1.98mmol)，反应液加热至80度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入硅胶拌样，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：2)得到4-氯-2,7-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉9f(0.03g，黄色固体)，产率：14％。MS m/z(ESI)：320.1[M+1] +。
第六步：制备式9
取4-氯-2,7-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉9f(30mg，0.10mmol)和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺1o(55mg，0.27mmol)溶解于1mL N-甲基吡咯烷酮中，加入N,N-二异丙基乙胺(116mg,0.90mmol)，反应液使用微波加热至140度反应4小时，反应液用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,7-二甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺9(16.5mg,淡黄色固体)，产率：37％。MS m/z(ESI)：488.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.88(s,1H),9.53(t,J＝4.4Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.03(m,1H),6.84-6.88(m,2H),6.76(s,1H),5.76(t,J＝7.2Hz,1H),4.56-4.61(m,1H),4.31-4.34(m,1H),3.74-4.12(m,6H),2.54(s,3H),2.30-2.43(m,1H),1.95-2.04(m,1H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝5.6Hz,3H)。
实施例10
制备式10化合物：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000044
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000045
第一步：制备吲哚啉6-羧酸甲酯10b
将1H-吲哚-6-羧酸甲酯10a(5.0g，28.0mmol)和醋酸(50mL)加入反应器中，搅拌溶解。用冰水浴控温，在内温10～20℃下将氰基硼氢化钠(5.3g，84.0mmol)分批加入，放气明显。加入完毕后自然升温，并在20～25℃下继续搅拌1～2h。将反应液减压浓缩至干，加入水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，有机相干燥后减压浓缩至干。所得粗品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得吲哚啉6-羧酸甲酯10b(3.9g，类白色固体)，产率：76.1％。MS m/z(ESI)：178.1[M+1] +。
第二步：制备1-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-羧酸甲酯10c
将吲哚啉6-羧酸甲酯10b(3.9g，19.5mmol)、四氢呋喃-3-酮1g(3.4g，39.0mmol)、甲醇(40mL)和醋酸(1mL)依次加入反应器，搅拌溶解。用冰水浴控温，在内温10～20℃下将三乙酰氧基硼氢化钠(12.5g，58.5mmol)分批加入，放气明显。加入完毕后自然升 温，并在20～25℃下继续搅拌16～18h。将反应液减压浓缩至干，加入水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(50mL)洗涤，有机相干燥后减压浓缩至干。所得粗品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得1-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-羧酸甲酯10c(3.9g，油状物)，产率：50％。MS m/z(ESI)：248.1[M+1] +。
第三步：制备5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-羧酸甲酯10d
将5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-羧酸甲酯10c(2.5g，9.9mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)加入反应器中，搅拌溶清。用冰水浴控温，在内温5～10℃下将N-溴代丁二酰亚胺(2.0g，10.9mmol)分批加入。加入完毕后自然升温，并在20～25℃下继续搅拌1～2h。将水(100mL)加入到反应液中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，有机相干燥后减压浓缩至干。所得粗品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-羧酸甲酯10d(2.6g，油状物)，产率：76％。MS m/z(ESI)：326.0[M+1] +。
第四步：制备2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢-4H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-酮10e
将5-溴-1-(四氢呋喃-3-基)吲哚啉-6-羧酸甲酯10d(1.00g，3.04mmol)、盐酸乙脒5c(0.47g，4.56mmol)、碘化亚铜(0.06g，0.30mmol)、L-脯氨酸(0.07g，0.61mmol)、碳酸铯(0.99g，3.04mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)加入到反应器中，氮气保护。反应升温至内温110～120℃，并保温搅拌30～32h。将水(40mL)加入到反应液中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)洗涤，有机相干燥后减压浓缩至干。所得粗品用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：3)得2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢-4H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-酮10e(0.28g，棕色固体)，产率：34％。MS m/z(ESI)：272.1[M+1] +。
第五步：制备4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉10f
将2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6,7,8-四氢-4H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-酮10e(150mg，0.49mmol)、三氯氧磷(225mg，1.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(316mg，2.45mmol)和甲苯(2mL)加入到反应器中，氮气保护。反应升温至内温70～80℃，并保温搅拌2～3h。将反应液减压浓缩至干，所得粗品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉10f(70mg，黄色固体)，产率：44％。MS m/z(ESI)：290.1[M+1] +。
第六步：制备式10
将4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉10f(20mg，0.07mmol)、(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺1o(21mg，0.11mmol)、N,N-二异丙基乙胺(18mg，0.14mmol)和无水乙醇(2mL)加入到微波管中。使反应混合物在130℃微波条件下反应5h。将反应液送制备分离(分离纯化方法一)，冻干后得N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2，3-g]喹唑啉-4-胺10(11mg，类白色固体)，产率：34％。MS m/z(ESI)：458.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.22(s,1H),9.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(d,J＝5.2Hz,2H),6.89(s,1H),6.86(s,1H),6.75(s,1H),5.65–5.73(m,1H),4.45-4.47(m,1H),3.71–3.96(m,4H),3.55–3.67(m,2H),3.18(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.15–2.33(m,1H),1.94–2.03(m,1H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11
制备式11化合物：1-(3-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮：
Figure PCTCN2022087301-appb-000046
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000047
第一步：制备3-((4-溴-2-羟基-5-(甲氧羰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11b
取化合物2-溴-4-羟基-5-氨基苯甲酸甲酯1f(1.8g,7.35mmol)溶解于50mL 1,2-二氯乙烷中，加入苯基N-苄氧羰基-3-吡咯烷酮11a(3.22g，14.69mmol)，再加入乙酸(0.88g，14.69mmol)，冰水浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.11g，14.69mmol)，反应液继续搅拌2小时，倒入100mL冰水中淬灭，用碳酸氢钠调节PH值至8左右，用二氯甲烷萃取(100mL)，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到3-((4-溴-2-羟基-5-(甲氧羰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11b(3.0g,棕黄色固体)，产 率：91％。MS m/z(ESI)：449.0[M+1] +。
第二步：制备4-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯11c
将3-((4-溴-2-羟基-5-(甲氧羰基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11b(3.0g，6.70mmol)，1,2-二溴乙烷1i(6.23g，33.48mmol)和碳酸钾(3.70g，26.80mmol)溶解于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃反应16小时。加入160mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL)，有机层用水洗涤(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL)，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到4-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯11c(2.3g，淡黄色油状物)，产率：73％。MS m/z(ESI)：475.1[M+1] +。
第三步：制备4-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-7-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯11d
将4-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯11c(2.3g，4.85mmol),氨基甲酸叔丁酯1k(1.70g，14.56mmol)，碳酸铯(4.73g，14.56mmol)，醋酸钯(0.06g,0.24mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.14g,0.24mmol)溶解于40mL 1,4-二氧六环中，反应液在氮气保护下加热至110度反应4小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到4-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-7-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯11d(1.2g，棕黄色油状物)，产率：48％。MS m/z(ESI)：512.1[M+1] +。
第四步：制备3-(2-甲基-4-酮-3,4,7,8-四氢呋喃-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11e
取4-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-7-((叔-丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯11d(1.2g，2.35mmol)溶解于20mL盐酸二氧六环(4M)溶液中，加入乙腈(3mL)，反应液加热至50度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入乙腈(20mL)，搅拌充分后加入碳酸钠(1.19g，11.75mmol)，反应液加热至90度反应3小时，反应完毕后，冷却至室温，加入20mL水稀释，用1M稀盐酸调到pH＝7-8，浓缩除去乙腈，有棕褐色固体析出，过滤，滤饼减压干燥得到3-(2-甲基-4-酮-3,4,7,8-四氢呋喃-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11e(0.63g,白色固体)，产率：64％。MS m/z(ESI)：421.1[M+1] +。
第五步：制备3-(4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11f
取苯基3-(2-甲基-4-酮-3,4,7,8-四氢呋喃-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯11e(0.63g，1.50mmol)溶解于15mL甲苯中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.16g,9.0mmol)和三氯氧磷(0.68g,4.5mmol)，反应液加热至80度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入硅胶拌样，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到3-(4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11f(0.38g,棕黄色固体)，产率：58％。MS m/z(ESI)：439.0[M+1] +。
第六步：制备3-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11g
取3-(4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11f(100mg，0.23mmol)和(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺1o(93mg，0.46mmol)溶解于3mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-二异丙基乙胺(148mg,1.15mmol)，反应液使用微波加热至140度反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化得到 3-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11g(96mg,棕黄色固体)，产率：70％。MS m/z(ESI)：607.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol–d 4)δ7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7,27-7.43(m,5H),6.92-6.99(m,3H),6.85(s,1H),5.70-5.82(m,1H),5.09-5.18(m,2H),4.70-4.78(m,1H),4.31-4.43(m,2H),3.59-3.86(m,2H),3.37-3.58(m,4H),2.57(s,3H),2.20-2.29(m,2H),1.69(d,J＝7.2Hz,3H)。
第七步：制备N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-yl)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺11h
将3-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11g(96mg，0.16mmol)，溶解于30mL甲醇中，然后加入钯碳(19mg，10％)，反应体系用氢气置换三次，反应液在氢气氛围下室温反应2小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-yl)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺1lh(64mg，棕黄色油状物)，产率：85％。MS m/z(ESI)：473.1[M+1] +， 1H NMR(400MHz,Methanol–d 4)δ7.71(s,1H),6.95-7.06(m,3H),6.86(s,1H),5.73-5.82(m,1H),4.93-5.07(m,1H),4.39-4.51(m,2H),3.63-3.74(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.34-3.51(m,4H),2.58(d,J＝2.0Hz,3H),2.15-2.53(m,2H),1.71(d,J＝7.2Hz,3H)。
第八步：制备式11
取N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-yl)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺1lh(64mg，0.14mmol)和乙酸-N-琥珀酰亚胺酯11i(44mg，0.28mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，反应液在室温下反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到1-(3-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮11(8mg,白色固体)，产率：18％。MS m/z(ESI)：515.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.60-7.76(m,1H),6.96(m,3H),6.85(s,1H),5.76-5.79(m,1H),4.73-4.85(m,1H),4.41(d,J＝4.4Hz,2H),3.54-3.94(m,3H),3.41-3.54(m,3H),2.58(t,J＝2.0Hz,3H),2.33(q,J＝7.0Hz,1H),2.18-2.27(m,1H),2.09(m,3H),1.70(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,3H)。
第九步：分离1-((S)-3-(4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮11-1和1-((R)-3-(4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮11-2：
将化合物1-(3-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮11(30mg,白色固体)经过制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到1-((S)-3-(4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮11-1(4mg,白色固体)。MS m/z(ESI)：515.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol–d 4)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.90–7.00(m,3H),6.79(s,1H),5.59–5.68(m,1H),4.73–4.87(m,1H),4.28–4.37(m,2H),3.59–3.94(m,3H),3.34–3.58(m,3H),2.41(s,3H),2.26–2.35(m,1H),2.18–2.27(m,1H),2.09(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)。和1-((R)-3-(4-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮11-2(4mg,白色固体)。MS m/z(ESI)：515.0[M+1] +， 1H NMR(400MHz,Methanol–d 4)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.90–6.99(m,3H),6.79(s,1H),5.58–5.69(m,1H),4.74–4.86(m,1H),4.29–4.37(m,2H),3.62–3.93(m,3H),3.35–3.58(m,3H),2.41(s,3H), 2.27–2.32(m,1H),2.16–2.27(m,1H),2.09(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例12
制备式12化合物：1-(3-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮：
Figure PCTCN2022087301-appb-000048
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000049
第一步：制备3-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯12a
取3-(4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯11f(100mg，0.23mmol)和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺2a(93mg，0.46mmol)溶解于3mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-二异丙基乙胺(148mg,1.15mmol)，反应液使用微波加热至140度反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化得到3-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯12a(119mg,棕黄色固体)，产率：86％。MS m/z(ESI)：606.1[M+1] +。
第二步：制备2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺12b
将3-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯12a(119mg，0.20mmol)，溶解于3mL甲醇中，然后加入钯碳(24mg，10％)，反应体系用氢气置换三次，反应液在氢气氛围下室温反应2小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺12b(84mg，棕黄色油状物)，产率：91％。MS m/z(ESI)：472.1[M+1] +。
第三步：制备式12
取2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺12b(40mg，0.08mmol)和乙酰氯12c(8mg，0.10mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(21mg,0.16mmol)，反应液在室温下反应1小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化得到1-(3-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮12(10mg,白色固体)，产率：23％。MS m/z(ESI)：514.0[M+1] +。 1H NMR(400 MHz,Methanol-d 4)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.65(m,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),5.89-5.92(m,1H),4.72-4.88(m,1H),4.37(s,2H),3.56-3.96(m,2H),3.38-3.54(m,4H),2.63(s,3H),2.45(m,3H),2.19-2.38(m,2H),2.11(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例13
制备式13化合物：1-(3-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)丙基-1-酮：
Figure PCTCN2022087301-appb-000050
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000051
第一步：制备式13
取2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺12b(40mg，0.08mmol)和丙酰氯13a(9mg，0.10mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，加入N,N-二异丙基乙胺(21mg,0.16mmol)，反应液在室温下反应1小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化得到1-(3-(2-甲基-4-(((R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮13(12mg,白色固体)，产率：26％。MS m/z(ESI)：528.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.65-7.79(m,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),5.95-5.97(m,1H),4.70-4.88(m,1H),4.40(s,2H),3.84(m,2H),3.52-3.70(m,2H),3.42–3.52(m,2H),2.62(s,3H),2.53(t,J＝2.0Hz,3H),2.32-2.37(m,3H),2.15–2.30(m,1H),1.63–1.77(m,3H),1.10–1.20(m,3H)。
实施例14：制备式14～式23化合物
化合物14～23参照实施例1的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表2。
表2 式14～式23化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000052
Figure PCTCN2022087301-appb-000053
Figure PCTCN2022087301-appb-000054
实施例15：制备式24～式25所示化合物
化合物24-25参照实施例11的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表3。
表3 式24～式25化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000055
Figure PCTCN2022087301-appb-000056
实施例16
制备式26化合物：2-甲基-N-((R)-1-(4-(2-((甲胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000057
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000058
第一步：制备N-((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺26b
将4-氯-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉1n(80mg,0.26mmol)和(R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙胺26a(110mg,0.52mmol)溶于5mL乙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(40mg,0.65mmol)后用微波加热到150度并持续搅拌6小时。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得到目标产物N-((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺26b(80.0mg,黄色固体)，产率：51％。MS m/z(ESI)：475.0[M+1] +。
第二步：制备式26
在氮气保护下，把N-((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺26b(50.0mg,0.08mmol)和(2-((甲氨基)甲基)苯基)硼酸26c(30mg,0.16mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环和0.5mL水中，依次加入二氯[1,1-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(10mg,0.01mmol)和碳酸钾(40mg，0.32mmol)，氮气保护下反应升温至110度反应10小时。将反应液通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得到目标产物2-甲基-N-((R)-1-(4-(2-((甲胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺26(5.0mg,黄色固体)，产率：10％。MS m/z(ESI)：516.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.21(s,1H),9.81(s,1H),9.04(s,2H),7.70(s,1H),7.51(s,1H),7.43-7.49(m,2H),7.38(s,1H),7.25-7.28(m,1H),7.04(s,1H),6.09-6.17(m,1H),4.69-4.77(m,1H),4.35-4.44(m,2H),4.16(s,2H),3.92-3.98(m,1H),3.84-3.89(m,1H),3.75-3.82(m,1H),3.70(dd,J＝15.6,8.4Hz,2H),2.61(s,3H),2.54(s,3H),2.26-2.33(m,1H),1.87-1.96(m,1H),1.81(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例17：制备式28、式33、式39、式41化合物
化合物28,33,39,41参照实施例16方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表4。
表4 式28,33,39,41化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000059
Figure PCTCN2022087301-appb-000060
实施例18
制备式50化合物：N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺：
Figure PCTCN2022087301-appb-000061
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000062
第一步：制备2-溴-4-羟基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯50b
将化合物2-溴-4-羟基-5-[(氧杂环戊烷-3-基)氨基]苯甲酸甲酯1h(1.2g,3.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.74g,5.7mmol)溶解于无水的20mL二氯甲烷中，在氮气保护下反应液降至0度缓慢滴加2-溴-2-甲基丙酰溴50a(0.96g,4.18mmol)反应1小时，反应液加50mL水稀释，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机层合并用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机层旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到粗品2-溴-4-羟基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯50b(2g，红棕色油状物)，直接用于下一步。产率：90％。MS m/z(ESI)：465.9[M+1] +。
第二步：制备7-溴-2,2-二甲基-3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯50c
将化合物粗品2-溴-4-羟基-5-((四氢呋喃-3-基)氨基)苯甲酸甲酯50b(1.6g,3.44mmol)溶解于35mL乙腈中，加入无水碳酸钠(1.2g，11.32mmol)加热至80度反应6小时，反应液降至室温。硅藻土过滤滤液旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:2)得到7-溴-2,2-二甲基-3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯50c(1.2g，浅棕色固体)，产率：79％。MS m/z(ESI)：386.1[M+1] +。
第三步：制备2,8,8-三甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-4,7(8H)-二酮50d
将化合物7-溴-2,2-二甲基-3-氧代-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-羧酸甲酯50c(550mg,1.43mmol)溶解于无水1,4-二氧六环(1mL)再加入盐酸乙脒5c(405mg,4.29mmol)，醋酸钯(84mg，0.37mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(83mg,0.14mmol)和碳酸铯(2.33g,7.15mmol)。反应液在氮气保护下加热至110度反应7小时，反应液加50mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，水相用1M HCl调节PH值至6-7，再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机层合并用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机层旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到2,8,8-三甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-4,7(8H)-二酮50d(120 mg，淡黄色固体)，产率：20％。MS m/z(ESI)：330.1[M+1] +。
第四步：制备N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺50e
将化合物2,8,8-三甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,6-二氢-4H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-4,7(8H)-二酮50d(50mg,0.15mmol),卡特缩合剂(99.5mg，0.22mmol)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(34mg，0.22mmol)溶解于3mL N,N-二甲基乙酰胺中，室温搅拌10分钟。化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺1o(46mg，0.22mmol)加入到上述反应液中，加热至80度反应3小时，反应液加20mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机层合并用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机层旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺50e(27mg，淡黄色固体)，产率：35％。MS m/z(ESI)：516.2[M+1] +。
第五步：制备4-((3-氨基-5-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,8,8-三甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪-[3,2-g]喹唑啉-7-醇50f
将化合物N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺50e(30mg，0.06mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL),冰浴下快速加入1.5M DIBAL-H(0.5mL,0.75mmol),反应慢慢升温至室温搅拌1小时。倒入10mL冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL*2)，有机层旋干得到粗品4-((3-氨基-5-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,8,8-三甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪-[3,2-g]喹唑啉-7-醇50f(30mg，黄绿色油状物)，产率：96％。MS m/z(ESI)：518.2[M+1] +。
第六步：制备式50
将粗品化合物4-((3-氨基-5-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,8,8-三甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪-[3,2-g]喹唑啉-7-醇50f(30mg，0.06mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL),室温下快速加入47％三氟化硼乙醚(0.5mL),三乙基硅烷(0.5mL),反应1小时。加入10mL水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL*2)，有机层旋干得到粗品。粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到N-((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-4-胺50(4.2mg,淡黄色固体)，产率：14％。MS m/z(ESI)：502.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.90(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(s,1H),6.85-6.89(m,2H),6.78(s,1H),6.70(s,1H),5.59-5.63(m,1H),5.55(s,2H),4.87-4.92(m,1H),3.93-3.99(m,1H),3.70-3.88(m,3H),3.01-3.13(m,2H),2.31-2.38(m,4H),1.86-1.91(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H),1.31-1.33(m,6H).
实施例19：制备式51、52、53化合物
化合物51、52、53参照实施例18的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表5。
表5 式51、52、53化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000063
Figure PCTCN2022087301-appb-000064
实施例20
制备式54化合物：1-(3-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙基-1-酮：
Figure PCTCN2022087301-appb-000065
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000066
第一步：制备2-甲基-4-氧代-3,4,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-羧酸叔丁酯54b
将化合物1-(叔丁基)6-甲基5-溴二氢吲哚-1,6-二羧酸54a(1g,2.81mmol)，盐酸乙脒5c(800mg,8.43mmol)，醋酸钯(58mg，0.26mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(300mg,0.52mmol)和碳酸铯(4.58g,14.05mmol)溶解于30mL 1,4-二氧六环中，反应液在氮气保护下加热至110度反应4小时，反应液加50mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，水相用1M HCl调节PH值至6-7，再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机层合并用饱和食盐水(50mL)洗涤，有机层旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到2-甲基-4-氧代-3,4,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-羧酸叔丁酯54b(140mg，淡黄色固体)，产率：16.5％。MS m/z(ESI)：302.1[M+1] +。
第二步：制备叔丁基(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-羧酸盐54c
将化合物2-甲基-4-氧代-3,4,7,8-四氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-羧酸叔丁酯54b(100mg,0.33mmol),卡特缩合剂(219mg，0.49mmol)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(100mg，0.66mmol)溶解于5mL N,N-二甲基乙酰胺中，室温搅拌10分钟。化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1-胺3a(94mg，0.49mmol)加入到上述反应液中，加热至80度反应2小时，反应液加20mL水稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机层合并用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机层旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到叔丁基(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-羧酸盐54c(96mg，淡黄色固体)，产率：61.5％。MS m/z(ESI)：473.5[M+1] +。
第三步：制备(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺54d
将化合物叔丁基(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-羧酸盐54c(70mg,0.15mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)再加入4M盐酸甲醇溶液(3mL)反应液在25℃反应5小时。25℃把反应液浓缩得到粗产物(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺54d，没有纯化直接用于下一步反应。
第四步：制备苄基3-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯54e
将化合物(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺54d(80mg,0.21mmol)溶解于9mL 1,2-二氯乙烷和1mL甲醇中，加入苯基N-苄氧羰基-3-吡咯烷酮11a(92mg,0.42mmol)反应液在25℃反应0.5小时。再加入氰基硼氢化钠(26mg,0.42mmol)反应液继续搅拌18小时。倒入10mL冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取(10mL)，有机层旋干，得到的残留物用大板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到苄基3-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯54e(50mg,黄色油状物)，产率：34％。MS m/z(ESI)：576.2[M+1] +。
第五步：制备N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺54f
将化合物苄基3-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯54e(43mg,0.07mmol)溶解于10mL二氯甲烷和1mL甲醇中，加入10％Pd/C(20mg)，在氢气环境下25℃搅拌18小时。硅藻土过滤除去Pd/C，滤液浓缩旋干得到N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺54f的粗品(20mg,黄色固体)，产率：42.7％。MS m/z(ESI)：442.2[M+1] +。
第六步：制备式54
将化合物N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-4-胺54f(22mg,0.05mmol)溶解于5mL二氯甲烷加入N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol)冰浴反应降温到0度，加入乙酰氯12c(7.85mg,0.1mmol)反应液在25度下反应1小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到1-(3-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-吡咯并[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮54(1.02mg,类白色固体)，产率：3.8％。MS m/z(ESI)：484.2[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.78-7.85(m,1H),7.62-7.70(m,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.37(m,4H),5.75-5.81(m,1H),4.31-4.49(m,1H),3.68-3.85(m,1H),3.44-3.60(m,5H),3.03-3.09(m,2H),2.24-2.28(m,4H),1.98-2.04(m,4H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例21：制备式55、式56所示化合物
化合物55、56参照实施例20的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表6。
表6 式55、56化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000067
实施例22
制备式57化合物：1-(3-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮
Figure PCTCN2022087301-appb-000068
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000069
第一步：制备4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮57b
将化合物苄基3-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8三甲基-7-氧代-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯57a(600mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(15mL)和甲醇(1mL),加入10％的钯碳(100mg),氢气置换反应体系，并在此体系中常温下反应18小时。反应结束后硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮57b(330mg，白色固体)，产率：69.5％。MS m/z(ESI)：500.0[M+1] +。
第二步：制备4-{[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-6H,7H,8H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-7-醇57c
将化合物4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮57b(200mg，0.4mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL),冰浴下快速加入1.5M DIBAL-H(3mL,4.5mmol),反应慢慢升温至室温搅拌3小时。倒入10mL冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机层旋干得到粗品4-{[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-6H,7H,8H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-7-醇57c(200mg，黄绿色油状物)，产率：99％。MS m/z(ESI)：502.0[M+1] +。
第三步：制备1-(3-(4-{[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]氨基}-7-羟基-2,8,8-三甲基-6H,7H,8H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮57e
将化合物粗品4-{[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]氨基}-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-6H,7H,8H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-7-醇57c(200mg，0.36mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL),加入N,N-二异丙基乙胺(150mg,1.2mmol),2,5-二氧代吡咯烷-1-基丙酸酯57d(140mg,0.8mmol),反应室温搅拌18小时。倒入10mL冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取(10mL*2)，有机层旋干得到粗品1-(3-(4-{[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]氨基}-7-羟基-2,8,8-三甲基-6H,7H,8H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮57e(200mg，黄绿色油状物)，产率：90％。MS m/z(ESI)：558.0[M+1] +。
第四步：制备式57
将化合物粗品1-(3-(4-{[(1R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基]氨基}-7-羟基-2,8,8-三甲基-6H,7H,8H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮57e(200mg，0.4mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL),加入三氟乙酸(82mg,0.72mmol),三乙氧基硅烷(118mg,0.72mmol),反应室温搅拌1小时。倒入10mL冰水中淬灭，用二氯甲烷萃取(10mL*2)，有机层旋干得到粗品。反应粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法一)得到1-(3-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪并[3,2-G]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮57(110mg，淡黄色固体)，产率：56.4％。MS m/z(ESI)：542.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.58(m,1H),7.74-7.77(m,2H),7.55-7.59(m,1H),7.10-7.38(m,2H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),5.92-5.98(m,1H),4.75-4.89(m,1H),3.56-3.88(m,4H),3.18-3.27(m,2H),2.48(s,3H),2.27-2.34(m,4H),1.71(d,J＝7.2Hz,1H),1.32-1.34(m,6H),0.98-1.03(m,3H).
实施例23：制备式58、式59所示化合物
化合物58，59参照实施例22的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表7。
表7 式58、59化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000070
实施例24
制备式60化合物：1-(3-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙酮
Figure PCTCN2022087301-appb-000071
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000072
第一步：制备3,3-二甲基-2-氧吲哚-6-羧酸甲酯60b
取2-氧吲哚-6-羧酸甲酯60a(10.0g,52.31mmol)和碘甲烷(7.42g,52.31mmol)溶于300mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中降温至零度，分批加入60％钠氢(4.18g,104.62mmol)并在零度下反应1小时。向反应液中加入水(500mL),乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到3,3-二甲基-2-氧吲哚-6-羧酸甲酯60b(10.00g,白色固体)，产率：87％。MS m/z(ESI)：220.1[M+1] +。
第二步：制备3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60c
将3,3-二甲基-2-氧吲哚-6-羧酸甲酯60b(10.00g,45.61mmol)溶于200mL四氢呋喃中降温至零下十度，加入硼氢化钠(5.18g,136.83mmol)然后再滴加三氟化硼乙醚溶液(22.66g,159.63mmol),逐渐升温至室温下搅拌4小时。然后将反应液降温至零度并用1M盐酸调PH值至酸性,在室温下搅拌3小时，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标产物3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60c(8.00g,白色固体)，产率：71％。MS m/z(ESI)：206.2[M+1] +。
第三步：制备5-溴-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60d
将3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60c(3.00g,12.15mmol)溶于80mL乙腈中，降温至零下三十度然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.21g,12.39mmol)，在此温度下反应0.5小时。向反应液中加入水(30mL),乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到目标产物5-溴-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60d(2.3g,棕色固体)，产率：66％。MS m/z(ESI)：285.9[M+1] +。
第四步：制备1-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-5-溴-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60e
将5-溴-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60d(2.10g,7.39mmol)和3-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯11a(3.24g,14.78mmol)溶于30mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(1.83g,29.56mmol)和一滴醋酸在室温下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标产物1-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-5-溴-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60e(3.1g,黄色油状)，产率：85％。MS m/z(ESI)：487.0[M+1] +。
第五步：制备1-(1-(苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-5-(叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60f
将1-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-5-溴-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60e(2.5g,5.13mmol)和氨基甲酸叔丁酯(3.00g,25.65mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环中，然后依次加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.39g，0.67mmol)，醋酸钯(0.12g，0.51mmol)和碳酸铯(1.67g，5.13mmol)，置换氮气加热至120度持续搅拌10小时。将反应液过滤后浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到目标产物1-(1-(苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-5-(叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60f(2.14g,黄色油状)，产率：80％。MS m/z(ESI)：523.2[M+1] +。
第六步：制备5-乙酰氨基咪唑-1-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60g
将1-(1-(苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-5-(叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60f(1.70g,3.25mmol)溶于20mL乙腈中，然后再加入4mL浓度为3M盐酸二氧六环溶液在50℃下持续搅拌2小时。将反应液浓缩旋干，得到粗品目标产物5-乙酰氨基咪唑-1-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60g和苄基3-(2,8,8-三甲基-4-氧代-7,8-二氢-3H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6(4H)-基)吡咯烷-1-羧酸酯混合物，直接用于下一步。
第七步：制备苄基3-(2,8,8-三甲基-4-氧代-7,8-二氢-3H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6(4H)-基)吡咯烷-1-羧酸酯60h
将5-乙酰氨基咪唑-1-(1-((苄氧基)羰基)吡咯烷-3-基)-3,3-二甲基吲哚-6-羧酸甲酯60i和苄基3-(2,8,8-三甲基-4-氧代-7,8-二氢-3H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6(4H)-基)吡咯烷-1-羧酸酯混合物溶于20mL乙腈中，再加入碳酸钠(1.72g,16.25mmol)在50℃下持续搅拌3小时。将反应液浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得到目标产物苄基3-(2,8,8-三甲基-4-氧代-7,8-二氢-3H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6(4H)-基)吡咯烷-1-羧酸酯60h(1.30g,黄色固体)，产率：92％。MS m/z(ESI)：433.1[M+1] +。
第八步：制备苄基3-(4-氯-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯60i
将苄基3-(2,8,8-三甲基-4-氧代-7,8-二氢-3H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6(4H)-基)吡咯烷-1-羧酸酯60h(1.30g,3.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.88g,30.00mmol)溶于20mL甲苯中，加入三氯氧磷(4.6g,30.00mmol)后加热到110度并持续搅拌10小时。将反应液浓缩，加入15mL冰水用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到目标产物苄基3-(4-氯-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯60i(1.09g,黄色油状)，产率：81％。MS m/z(ESI)：451.1[M+1] +。
第九步：制备苄基3-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯60j
将苄基3-(4-氯-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯60i (0.50g,1.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.55g,4.28mmol)溶于10mL乙醇中，加入(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺3a(0.40g,2.14mmol)后微波加热到140度并持续搅拌12小时。将反应液浓缩除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到目标产物苄基3-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯60j(0.54g,黄色油状)，产率：81％。MS m/z(ESI)：604.1[M+1] +。
第十步：制备N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-4-胺60k
将苄基3-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-羧酸酯60j(0.50g,0.83mmol)溶于15mL二氯甲烷和1mL甲醇中，加入10％的钯碳(0.10g)在氢气环境下室温搅拌12小时。将反应液过滤，浓缩除去溶剂，得到目标产物N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-4-胺60k(0.38g,黄色固体)，产率：97％。MS m/z(ESI)：470.2[M+1] +。
第十一步：制备式60
将N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-4-胺60k(0.02g,0.04mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入2,5-二氧吡咯烷-1-乙酸11i(0.01g,0.08mmol)和N,N-二甲基二异丙基乙胺(0.01g,0.08mmol)在室温搅拌2小时。将反应液浓缩除去溶剂，得到的粗品通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得到目标产物1-(3-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)乙酮60(6.0mg,黄色固体)，产率：27％。MS m/z(ESI)：512.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.11(s,1H),9.50-9.57(m,1H),7.69-7.76(m,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.48(m,1H),7.30-7.38(m,2H),7.10-7.25(m,1H),5.88-5.98(m,1H),4.42-4.52(m,1H),4.31-4.41(m,1H),3.80-3.88(m,1H),3.61-3.78(m,2H),3.47-3.59(m,2H),2.51(s,3H),2.15-2.32(m,2H),1.98(s,3H),1.69(s,3H),1.28-1.38(m,6H).
实施例25
制备式61化合物：(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺
Figure PCTCN2022087301-appb-000073
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000074
第一步：制备甲基5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-溴-4-羟基苯甲酸酯61a
取化合物2-溴-4-羟基-5-氨基苯甲酸甲酯1f(2.8g,11.43mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入氯甲酸苄酯(2.33g,13.71mmol)，再加入碳酸钠(2.42g,22.86mmol)，反应液继续搅拌2小时，倒入100mL水中淬灭，用2N盐酸调节PH值至8左右，用二氯甲烷萃取(100mL)，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到甲基5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-溴-4-羟基苯甲酸酯61a(3.7g,棕黄色固体)，产率：85％。MS m/z(ESI)：380.1[M+1] +。
第二步：制备4-苯基6-甲基7-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4,6-二甲酸酯61b
将甲基5-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-溴-4-羟基苯甲酸酯61a(3.7g,9.76mmol)，1,2-二溴乙烷1i(3.63g,19.53mmol)和碳酸钾(4.04g,29.28mmol)溶解于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃反应16小时。加入160mL水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL)，有机层用水洗涤(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL)，有机层旋干，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到4-苯基6-甲基7-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4,6-二甲酸酯61b(2.8g，淡黄色油状物)，产率：71％。MS m/z(ESI)：406.1[M+1] +。
第三步：制备4-苄基6-甲基7-((叔丁氧羰基)氨基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4,6-二甲酸酯61c
将4-苯基6-甲基7-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4,6-二甲酸酯61b(2.8g，6.91mmol),氨基甲酸叔丁酯1k(0.97g，8.30mmol),碳酸铯(4.49g，13.82mmol),醋酸钯(0.15g,0.69mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.40g,0.69mmol)溶解于40mL1,4-二氧六环中，反应液在氮气保护下加热至110度反应4小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到4-苄基6-甲基7-((叔丁氧羰基)氨基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4,6-二甲酸酯61c(1.37g，棕黄色油状物)，产率：45％。MS m/z(ESI)：443.1[M+1] +。
第四步：制备苄基2-甲基-4-氧代-3,4,7,8-四氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯61d
取4-苄基6-甲基7-((叔丁氧羰基)氨基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4,6-二甲酸酯61c(1.37g，3.10mmol)溶解于20mL盐酸二氧六环(4M)溶液中，加入乙腈(5mL)，反应液加热至50度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入乙腈(20mL)，搅拌充分后加入碳酸钠(0.66g,6.20mmol)，反应液加热至90度反应3小时，反应完毕后，冷却至室温，加入20mL水稀释，用1M稀盐酸调到pH＝7-8，浓缩除去乙腈，有棕褐色固体析出，过滤，滤饼减压干燥得到苄基2-甲基-4-氧代-3,4,7,8-四氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯61d(0.71g,白色固体)，产率：64％。MS m/z(ESI)：352.1[M+1] +。
第五步：制备4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸苄酯61e
取苄基2-甲基-4-氧代-3,4,7,8-四氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯61d(0.71g，2.02mmol)溶解于15mL甲苯中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.56g,12.12mmol)和三氯氧磷(0.93g,6.06mmol)，反应液加热至80度反应2小时，减压旋干除去溶剂，加入硅胶拌样，用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸苄酯61e(0.57g,棕黄色固体)，产率：76％。MS m/z(ESI)：370.0[M+1] +。
第六步：制备苄基(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯61f
取4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸苄酯61e(200mg，0.23mmol)和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺2a(93mg，0.46mmol)溶解于3mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-二异丙基乙胺(148mg,1.15mmol)，反应液使用微波加热至140度反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到苄基(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯61f(165mg,棕黄色固体)，产率：57％。MS m/z(ESI)：537.2[M+1] +。
第七步：制备(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺61g
将苄基(R)-2-甲基-4-((1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯61f(165mg，0.16mmol)，溶解于10mL甲醇中，然后加入钯碳(17mg，10％)，反应体系用氢气置换三次，反应液在氢气氛围下室温反应2小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺61g(109mg，棕黄色油状物)，产率：88％。MS m/z(ESI)：403.1[M+1] +。
第八步：制备式61
取(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺61g(64mg，0.16mmol)，四氢-4H-吡喃-4-酮61h(32mg，0.32mmol)和三乙基硅烷(37mg，0.32mmol)溶解于3mL四氢呋喃中，反应体系用氮气置换三次，然后在冰浴下加入四氯化钛(61mg，0.32mmol)，反应液在冰浴下反应1小时，倒入10mL水中淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8左右，用二氯甲烷萃取(30mL)，有机层旋干，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺61(6mg,白色固体)，产率：8％。MS m/z(ESI)：487.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.25-7.31(m,1H),6.90(s,1H),5.78-5.86(m,1H),4.27-4.30(m,3H),4.08-4.11(m,2H),3.61-3.76(m,2H), 3.36-3.39(m,2H),2.64(s,3H),2.33(s,3H),1.83-1.94(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.63(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例26：制备式62化合物
化合物62参照实施例25的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表8。
表8 式62化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000075
实施例27
制备式63化合物：(R)-1-(4-(4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2022087301-appb-000076
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000077
第一步：制备苄基(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯63a
取4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸苄酯61f(350mg，0.95mmol)和(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺3a(359mg，1.9mmol)溶解于5mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-二异丙基乙胺(368mg,2.85mmol)，反应液使用微波加热至140度反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到苄基(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯63a(327mg,棕黄色固体)，产率：66％。MS m/z(ESI)：523.2[M+1] +。
第二步：制备(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺63b
将苄基(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-羧酸酯63a(327mg，0.63mmol)，溶解于5mL甲醇中，然后加入钯碳(33mg，10％)，反应体系用氢气置换三次，反应液在氢气氛围下室温反应2小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺63b(207mg，棕黄色油状物)，产率：85％。MS m/z(ESI)：389.1[M+1] +。
第三步：制备式63
取(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺63b(55mg，0.14mmol)，1-乙酰哌啶-4-酮62a(40mg，0.28mmol)，对甲苯磺酸(5mg，0.03mmol)溶解于3mL甲苯中，反应液在110度下反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用四氢呋喃溶解，反应体系用氮气置换三次，然后在冰浴下加入三氯硅氢(38mg，0.28mmol)，反应液在冰浴下反应1小时，倒入10mL水中淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH值至8左右，用二氯甲烷萃取(30mL)，有机层旋干，粗品用制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到(R)-1-(4-(4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基) 乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮63(7mg,白色固体)，产率：10％。MS m/z(ESI)：514.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.66(d,J＝6.4Hz,2H),7.51-7.55(m,1H),7.27-7.31(m,1H),6.85-7.17(m,2H),5.96-6.02(m,1H),4.73-4.85(m,2H),4.34-4.37(m,2H),4.09-4.31(m,2H),3.40-3.43(m,2H),2.80(t,J＝12.8Hz,1H),2.53(s,3H),2.16(s,3H),1.82-1.92(m,2H),1.77(d,J＝7.2Hz,3H),1.65-1.75(m,2H)。
实施例28
制备式64化合物：(R)-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪基[3,2-g]喹唑啉-6-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000078
第一步：制备(R)-3-(4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯64b
将(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-4-胺61h(50mg，0.13mmol),3-溴苯甲酸甲酯64a(42mg，0.20mmol),碳酸铯(85mg，0.26mmol),醋酸钯(4mg,0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12mg,0.02mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环中，反应液在氮气保护下加热至110度反应3小时，反应液过滤，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到(R)-3-(4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯64b(28mg，棕黄色油状物)，产率：42％。MS m/z(ESI)：523.1[M+1] +。
第二步：制备(R)-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)苯甲酸64c
将(R)-3-(4-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯64b(28mg，0.20mmol)，溶解于1.5mL四氢呋喃和0.5mL水中，然后加入氢氧化锂(19mg，0.80mmol)，反应液在室温下反应2小时，反应完毕后，旋转蒸发仪旋干除去溶剂，用1M稀盐酸调到pH＝6-7，用二氯甲烷萃取(30mL)，有机层干燥减压旋干得到(R)-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)苯甲酸64c(23mg，棕黄色油状物)，产率： 85％。MS m/z(ESI)：509.1[M+1] +。
第三步：制备式64
取(R)-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪[3,2-g]喹唑啉-6-基)苯甲酸64c(23mg，0.05mmol)和二甲胺盐酸盐64d(41mg，0.5mmol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(29mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(77mg,0.60mmol)，反应液在室温下反应2小时，反应液减压旋干除去溶剂，粗品用制备色谱柱纯化得到(R)-3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-[1,4]恶嗪基[3,2-g]喹唑啉-6-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺64(3mg,白色固体)，产率：12％。MS m/z(ESI)：536.0[M+1] +。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.89(s,1H),7.53-7.67(m,2H),7.44-7.54(m,3H),7.21-7.34(m,2H),6.82-7.15(m,2H),5.94-5.99(m,1H),4.51(t,J＝4.0Hz,2H),3.88(t,J＝4.0Hz,2H),3.12(s,3H),3.03(s,3H),2.54(s,3H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例29：制备式65～72所示化合物
化合物65～72参照实施例11的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表9。
表9 式65～72化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000079
Figure PCTCN2022087301-appb-000080
Figure PCTCN2022087301-appb-000081
实施例30
制备式73化合物：(3-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮
Figure PCTCN2022087301-appb-000082
反应流程如下：
Figure PCTCN2022087301-appb-000083
第一步：制备式73
将N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2,8,8-三甲基-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-4-胺60k(0.03g,0.06mmol)和N,N-二甲基二异丙基乙胺(0.02g,0.18mmol)溶于5mL二氯甲烷中，降温至零度加入苯甲酰氯73a(0.01g,0.09mmol)在室温搅拌1小时。将反应液浓缩除去溶剂，得到的粗品通过高效液相色谱制备纯化(分离纯化方法一)得到目标产物(3-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,8,8-三甲基-7,8-二氢-6H-吡咯[2,3-g]喹唑啉-6-基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮73(6.0mg,黄色固体)，产率：17％。MS m/z(ESI)：574.1[M+1] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.67-7.92(m,1H),7.40-7.62(m,6H),7.06-7.38(m,4H),5.67-5.85(m,1H),4.35-4.55(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.66-3.46(m,3H),3.19-3.29(m,2H),2.50(s,3H),2.20-2.29(m,2H),1.68-1.50(m,3H),1.39-1.18(m,6H).
实施例31：制备式74～78所示化合物
化合物74～78参照实施例30的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表10。
表10 式74～78化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000084
实施例32：制备式79化合物
化合物79参照实施例24的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可参照本领域技术人员所熟知的现有方法或者通过市售进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。所得化合物结构及表征参见表11。
表11 式79化合物的结构及表征结果
Figure PCTCN2022087301-appb-000085
实施例33：测试
1、体外KRas(G12C):SOS1均相时间分辨荧光结合实验
由于SOS1抑制剂对Ras的结合不选择亚型，因而本实验选择的Ras家族蛋白为KRas外显子2的第12位突变即KRas(G12C)，KRas(G12C)约占KRas总突变类型的12％，在大约13-30％的肺癌、3-5％的结直肠癌和2％其他实体瘤中发现。
试验通过均相时间分辨荧光技术来测定蛋白-蛋白之间的相互作用。所有的蛋白相互作用均发生在150mM氯化钠(SIGMA,S5886)，50mM HEPES(invitrogen，15630080)，0.05％牛血清白蛋白(SIGMA,B2064)中。在384反应板(Corning,CLS4514)中，加入0.1微升的化合物，离心后，加入5微升终浓度15nM的GST-KRas(G12C)蛋白和终浓度10μM的GTP混合液。再加入5微升终浓度2.5nM的His-SOS1蛋白溶液，室温反应15分钟。加入10微升预混的100X的Ab Anti-6HIS Tb cryptate Gold(cisbio,61HI2TLA)和25X的MAb Anti GST-XL665(cisbio,61GSTXLA)检测溶液，室温反应60分钟。通过多功能微孔酶标仪检测反应信号，使用GraphPad Prism数据分析软件分析数据。
实验结果参见表12：
表12 本发明化合物对KRas(G12C):SOS1结合的抑制活性
化合物编号 IC50(nM)
1 18.72
2 77.86
3 42.48
4 35.84
5 35.52
6 58.63
7 21.45
8 62.63
9 12.12
10 17.27
11 4.785
11g 38.29
11h 6.585
11-1 3.888
11-2 6.457
12 13.22
13 6.854
14 17.64
15 23.68
16 479
19 229.2
23 147.3
24-1 4.671
24-2 10.19
25 33.28
26 8.16
28 255.3
33 707.5
39 16.23
41 143.2
50 6.2
51 55.4
52 14.11
53 22.59
54 13.8
55 18.16
56 59.28
57 17.48
58 17.15
59 72.84
60 25.96
65 25.41
66 52.41
67 65.13
68 30.78
69 43.72
70 34.05
71-1 9.56
71-2 9.93
72-1 12.46
72-2 14.96
73 98.25
74 51.52
75 20.54
76 77.69
77 38.78
78 23.87
79 39.49
由表12测试结果可以看出，本发明公开的化合物对KRas(G12C):SOS1结合的IC50(nM)值在710以下，大部分化合物的IC50(nM)值甚至达到100以下，证明本发明化合物能够很好抑制KRas(G12C)蛋白与SOS1蛋白之间的相互作用。
2、H358细胞的3D增殖实验
利用纳升移液系统(LABCYTE,P-0200)将稀释好的待测化合物加入384孔细胞培养板(Corning,LS3830-50EA)中，铺入细胞后，将培养板放置于37℃，5％CO 2恒温培养箱。化合物与细胞共孵育7天后，加入
Figure PCTCN2022087301-appb-000086
3D试剂(Promega,9683)，用Envision多功能酶标仪读取发光值(光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数)，最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
抑制率(％)＝100×(阴性对照平均值-化合物读值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)；
阴性对照：DMSO处理的细胞；
阳性对照：只有培养基，没有细胞。
实验结果参见表13：
表13本发明化合物对H358细胞增殖抑制作用
化合物编号 IC50(nM)
1 72.15
2 83.14
3 105.76
4 63.65
5 111.85
7 33.00
9 64.31
10 42.94
11 44.63
11h 87.44
11-1 21.91
11-2 61.31
12 104.04
13 43.62
14 188.71
15 182.28
24-1 52.84
24-2 68.14
25 121.60
26 23.73
39 385.14
由表13测试结果可以看出，本发明公开的化合物对H358细胞增值的IC50(nM)值在390以下，大部分化合物的IC50(nM)值达到200以下、甚至达到150以下，证明本发明化合物对H358细胞增值具有较好的抑制作用。
3、MIA PaCa-2细胞的3D增殖实验
BI-3406作为SOS1::KRAS抑制剂，被用来作为阳性化合物。
利用纳升移液系统(LABCYTE,P-0200)将稀释好的待测化合物加入384孔细胞培养板(Corning,LS3830-50A)中,铺入MIA PaCa-2细胞后，将培养板放置于37℃，5％CO2恒温培养箱。化合物与细胞共孵育7天后，加入
Figure PCTCN2022087301-appb-000087
3D试剂(Promega,9683),用Envision多功能酶标仪读取发光值(光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数)。最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X：化合物浓度log值
Y：抑制率(％)
抑制率(％)＝100×(阴性对照平均值-化合物读值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)
阴性对照：DMSO
阳性对照：Medium only。
实验结果参见表14：
表14 本发明化合物对MIA Paca-2细胞增殖抑制作用
化合物编号 IC50(nM)
1 71.28
3 92.47
4 107.55
10 21.78
11g 95.80
11-1 33.46
13 240.65
24-1 42.52
26 110.82
51 244.59
52 37.3
53 166.38
54 40.65
55 105.91
57 67.46
58 120.9
60 99.32
71-1 110.77
72-1 157.06
75 310.78
78 88.51
79 155.26
由表14测试结果可以看出，本发明公开的化合物对MIA Paca-2细胞增值的IC50(nM)值在320以下，大部分化合物的IC50(nM)值达到250以下、甚至达到150以下，证明本发明化合物对MIA Paca-2细胞增值具有较好的抑制作用。
4、PC-9细胞的3D增殖实验
BI-3406作为SOS1::KRAS抑制剂，被用来作为阳性化合物。
利用纳升移液系统(LABCYTE,P-0200)将稀释好的待测化合物加入384孔细胞培养板(Corning,LS3830-50A)中,铺入PC-9细胞后，将培养板放置于37℃，5％CO2恒温培养箱。化合物与细胞共孵育7天后，加入
Figure PCTCN2022087301-appb-000088
3D试剂(Promega,9683),用Envision多功能酶标仪读取发光值(光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数)。最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X：化合物浓度log值
Y：抑制率(％)
抑制率(％)＝100×(阴性对照平均值-化合物读值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)
阴性对照：DMSO
阳性对照：Medium only。
实验结果参见表15：
表15 本发明化合物对PC9细胞增殖抑制作用
化合物编号 IC50(nM)
52 114.84
53 434.9
54 95.55
57 271.05
58 271.04
60 164.31
79 120.16
由表15测试结果可以看出，本发明公开的化合物对PC9细胞增值的IC50(nM)值在300以下，证明本发明化合物对PC9细胞增值具有较好的抑制作用。
5、药代动力学实验
本实验通过口服给药进行了体内药代动力学评价。
实验方法和条件：雄性健康ICR小鼠3只，按单次15mg/Kg剂量口服给予化合物24-1，于给药药后15min、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12h和24h经颌下静脉取血0.03ml，，K2-EDTA抗凝，血液样本采集后1h内离心得血浆(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)，采用LC-MS/MS测定血浆中化合物24-1的浓度。LC-MS/MS测定的样品制备：将40μL血浆样品用400μL含有10ng/mLIS(IS为维拉帕米)的甲醇进行蛋白质沉淀。将混合物涡旋1分钟，然后以18000g离心7分钟。将400μL上清液转移到96孔板。10μL上清液进行LC-MS/MS分析。
药代动力学参数结果：
表16 本发明化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2022087301-appb-000089
Figure PCTCN2022087301-appb-000090
可以看出，本发明公开的化合物在小鼠体内具有较好的药代吸收活性。
综上可知，本发明提供的式(I)化合物，具有较高的活性和选择性，可用于治疗与SOS1抑制剂相关的疾病。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有近似于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。

Claims (19)

  1. 一种式(Ⅰ)所示苯并嘧啶三环类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022087301-appb-100001
    其中：
    R 1选自：氢、C 1-4烷基；其中，所述C 1-4烷基任选地被一个或者多个取代基取代；所述取代基为卤素或羟基；所述多个取代基相同或不同；
    环A选自：C 6-10芳基、5-10元杂芳基；
    p表示1、2或3；
    每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、羟基-C 2-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基、羟基-C 3-6环烷基、羟基、卤素、-NH 2、-N(C 1-4烷基) 2、氰基、硝基、-SO 2-C 1-4烷基；其中，取代或者未取代的C 5-C 7芳基中的取代基选自：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、C 1-4氨基烷基、(C 1-4烷基) 2N-C 1-4烷基、C 1-4烷基-NH-C 1-4烷基；
    o表示1或2；
    R 3选自：氢、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra) 2；其中，C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基均任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基为卤素、羟基或-NH 2，所述多个取代基相同或不同；各Ra独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或3-10元杂芳基；
    或者两个R 3连接在一起，形成一个3-6元环；
    R 4选自：3-10元饱和的杂环基；所述3-10元饱和的杂环基任选地被一个或多个Rb取代；所述多个Rb相同或不同；
    各Rb独立地选自：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2、-S(O)ORc、-S(O)ON(Rc) 2、卤素、氰基、羟基或氧代；其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个取代基取代基，所述取代基为卤素、氰基、羟基、-NH 2或氧代，其中氧代取代不在双键上，所述多个取代基相同或不同；
    各Rc各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
    n表示0、1或2；
    X选自：-O-、-S-、-N(Rd)-、-C(Rd) 2-；其中，各Rd独立的选自：氢、C 1-3烷基；
    R 5选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2或卤素；
    R 6选自：氢、卤素。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    (1)环A、p及R 2的选择如下：
    环A为：C 6-10芳基；
    p表示1、2或3；
    每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基；
    或
    (2)环A、p及R 2的选择如下：
    环A为：5-10元杂芳基；
    p表示1、2或3；
    每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    (1)环A与p个R 2取代基一起形成以下亚结构：
    Figure PCTCN2022087301-appb-100002
    Rg选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、羟基-C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、羟基-C 3-6环烷基、羟基、卤素、-NH 2、-SO 2-C 1-4烷基或氰基；
    Re选自：氢、卤素或-NH 2；
    Rf选自：氢、C 1-4烷基、卤素、硝基或氰基；其中，卤素为氟、氯、溴或碘；
    或
    (2)环A、p及R 2的选择如下：
    环A为：5-10元杂芳基；
    p表示1、2或3；
    每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基；其中，所述C 1-4卤代烷基为被1个、2个或3个氟取代的C 1-4烷基；所述取代或者未取代的C 5-C 7芳基中的取代基选自：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、C 1-4氨基烷基、(C 1-4烷基) 2N-C 1-4烷基，C 1-4烷基-NH-C 1-4烷基。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    所述式(Ⅰ)所示苯并嘧啶三环类化合物具有式(IIa)和/或式(IIb)所示结构：
    Figure PCTCN2022087301-appb-100003
    其中：
    Rg选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、羟基-C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、羟基-C 3-6环烷基、羟基、卤素、-NH 2、-SO 2-C 1-4烷基、氰基；
    Re选自：氢、卤素或-NH 2；
    Rf选自：氢、C 1-4烷基、卤素、硝基、氰基，其中卤素为氟、氯、溴或碘；
    环B为5-10元杂芳基；
    每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、羟基-C 2-4卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基、羟基-C 3-6环烷基、羟基、卤素、-NH 2、-N(C 1-4烷基) 2、氰基、硝基、-SO 2-C 1-4烷基；其中，取代或者未取代的C 5-C 7芳基中的取代基选自：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、硝基、氰基、C 1-4氨基烷基、(C 1-4烷基) 2N-C 1-4烷基，C 1-4烷基-NH-C 1-4烷基；
    p表示1、2或3；
    Y选自：-O-、-N(Rh)-；其中，Rh选自氢、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2、-S(O)ORc、-S(O)ON(Rc) 2；其中，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基均任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、羟基或氧代取代，氧代不在双键上，所述多个取代基相同或不同；
    各Rc各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基、C 3-10杂环基或C 5-10杂芳基；
    m为1或2。
  5. 根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    所述式(IIa)和/或式(IIb)所示结构中：
    R 1为甲基；
    Rg选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2；其中，C 1-4卤代烷基为被1、2或3个氟取代的烷基；
    Re选自:氢、卤素或-NH 2；
    Rf选自：氢、C 1-4烷基、卤素或硝基；
    环B为：吡啶基或噻吩基；
    每一个R 2独立地选自：氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、羟基-C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C 5-C 7芳基、羟基、卤素、-NH 2、-N(C 1-4烷基) 2、氰基；所述取代或者未取代的C 5-C 7芳基中的取代基选自：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、卤素、-NH 2、C 1-4烷氧基、C 1-4氨基烷基、(C 1-4烷基) 2N-C 1-4烷基，C 1-4烷基-NH-C 1-4烷基；
    p表示1或2；
    R 3选自：氢、C 1-4烷基、氧代、-C(O)ORa、-C(O)NRaRa；其中C 1-4烷基任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基或氨基，所述多个取代基相同或不同；各Ra各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、C 6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；
    o表示1；
    Y选自：-O-、-N(Rh)-；其中，Rh选自C 1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2；Rc选自：氢或C 1-6烷基；
    n为0或1；
    m为1；
    X选自：-O-、-C(Rd) 2-；各Rd独立的选自：氢、C 1-3烷基；
    R 5、R 6独立的选自：氢或卤素。
  6. 根据权利要求1或4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    (1)环A与p个R 2取代基一起形成以下亚结构：
    Figure PCTCN2022087301-appb-100004
    Figure PCTCN2022087301-appb-100005
    (2)环A与p个R 2取代基一起形成以下亚结构：
    Figure PCTCN2022087301-appb-100006
  7. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1为甲基。
  8. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3选自：氢、甲基、氧代。
  9. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    各Rb独立地选自：C 1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2、-S(O) 2Rc或氧代；其中，所述C 1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代基，所述取代基为卤素、氰基、羟基、-NH 2或氧代，其中氧代取代不在双键上，所述多个取代基相同或不同；
    各Rc各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基。
  10. 根据权利要求9所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 4选自：四氢呋喃基或吡咯烷基；其中，所述四氢呋喃基和吡咯烷基均任选地被一个或多个Rb取代；
    各Rb独立地选自：C 1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2、-S(O)ORc、-S(O)ON(Rc) 2或氧代；其中，所述C 1-6烷基任选地被一个或多个取代基取代基，所述取代基为卤素、氰基、羟基、-NH 2或氧代，其中氧代取代不在双键上，所述多个取代基相同或不同；
    各Rc各自独立地选自：氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基。
  11. 根据权利要求10所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 4为：吡咯烷基或在氮上被Rb取代的吡咯烷基；Rb的个数为一个或多个，各Rb独立地选自C 1-6烷基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)N(Rc) 2，各Rc各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 0-C 1亚烷基-C 6-10芳基；
    或
    R 4为：四氢呋喃基或被Rb取代的四氢呋喃基；Rb的个数为一个或多个，各Rb独立地选自C 1-6烷基或氧代。
  12. 根据权利要求10或11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 4选自以下结构：
    Figure PCTCN2022087301-appb-100007
  13. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，X选自：O、CH 2。
  14. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 5为氢，R 6为氢。
  15. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示苯并嘧啶三环类化合物选自以下结构：
    Figure PCTCN2022087301-appb-100008
    Figure PCTCN2022087301-appb-100009
    Figure PCTCN2022087301-appb-100010
    Figure PCTCN2022087301-appb-100011
    Figure PCTCN2022087301-appb-100012
    Figure PCTCN2022087301-appb-100013
  16. 权利要求1～15中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用；
    所述疾病为与SOS1相关或由SOS1调节的疾病。
  17. 根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述疾病是对SOS1与Ras家族蛋白和/或RAC1的相互作用的抑制具有治疗益处的疾病。
  18. 根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述疾病包括癌症。
  19. 根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述癌症包括：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌或肉瘤。
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