TW202214654A

TW202214654A - 稠合喹唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202214654A
Application number: TW110121192A
Authority: TW
Inventors: 李心; 董懷德; 曾長根; 鐘家鑫; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2021-06-10
Publication date: 2022-04-16
Also published as: WO2021249475A1; CN115697994A

Abstract

本公開涉及稠合喹唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的稠合喹唑啉類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為SOS1抑制劑的用途和在製備用於治療藉由對SOS1的抑制而改善的疾病或病症的藥物中的用途。

Description

稠合喹唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本公開屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的稠合喹唑啉類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為SOS1抑制劑的用途和在製備用於治療藉由對SOS1的抑制而改善的疾病或病症的藥物中的用途。

RAS是在腫瘤中突變率最高的致癌基因之一，約30%的人類惡性腫瘤與RAS基因的突變有關。RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，約占85%。KRAS被啟動以後，藉由以RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和TIAM1-RAc為代表的眾多下游信號通路，調控細胞增殖、存活、遷移及代謝等多個方面的功能。KRAS基因突變後，蛋白持續處於活化狀態，導致下游信號通路持續啟動而促進腫瘤發生。

由於KRAS蛋白表面缺乏傳統意義上的小分子結合位點，並與鳥苷酸有著超高親和力而極難被抑制，長久以來被認為是不可成藥的藥物靶點。但基於KRAS異常啟動在癌症進展中的重要性和普遍性，KRAS一直並仍然是藥物開發非常關注的靶點。目前針對抑制KRAS通路的藥物開發思路主要有以下幾個方面：

1)針對KRAS G12C開發的小分子共價抑制劑，可以將G12C突變體不可逆地鎖定在失活狀態，目前安進和mirati公司的臨床I期資料都顯示了不俗的效果。但KRAS G12C的突變只是其諸多突變的一種，其他重要突變體諸如G12V、G12D、G12S、G12A、G13V/D等依然缺乏有效藥物。

2)在KRAS上尋找其它可以靶向更多突變體的位點：主要針對結合下游效應分子的位點/與蛋白分子啟動相關的位點，目前都處於臨床前階段，對活性抑制的IC₅₀普遍在微莫耳級別。

3)針對KRAS下游信號蛋白的抑制：例如針對RAF、MEK、ERK等抑制劑的開發，目前臨床上單用多效果不佳。

4)針對KRAS上游通路的抑制：如SHP2的抑制劑等。

5)針對KRAS的修飾及定位：如法尼基轉移酶等阻斷KRAS的膜定位從而達到抑制其作用的效果。

6)藉由RNAi的方法敲低KRAS的表現。

總體而言，除了KRAS G12C抑制劑以外，目前仍缺乏對多種突變有效的廣譜KRAS抑制劑。而阻斷KRAS的啟動分子與KRAS的結合，如選擇性抑制SOS1，即鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)的小分子抑制劑，能藉由干擾RAS-SOS1相互作用而阻斷KRAS的啟動，能達到廣譜抑制KRAS活性的目的。

KARS蛋白是一種小GTP酶(small GTPase)，在細胞內，KRAS蛋白在失活狀態(與鳥苷二磷酸(GDP)結合)和啟動狀態(與鳥苷三磷酸(GTP) 結合)之間轉換。這種轉變受到鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)和GTP酶啟動蛋白(GAP)的調控。KRAS的GEF主要有三類，分別是SOS(sevenless son)1&2、Ras-GRF和Ras-GRP，其中後兩類只在神經元及白細胞中表現，只有SOS在多種組織中廣泛表現，被認為在RAS的啟動中發揮主導作用。由於SOS1的表現量較SOS2更高，且較SOS2的活性更強，目前針對SOS的研究主要集中在SOS1。SOS1對於KRAS蛋白的具體啟動途徑如下：上游信號(如生長因子)啟動膜表面受體後，藉由SHP2-Grb2啟動SOS1，SOS1與KRAS結合，藉由引起一系列構象變化，催化KRAS與GDP的解離，進而與GTP結合，形成具有活性的KRAS-GTP。

已經公開的作為SOS1抑制劑的化合物的專利包括WO2018115380A1、WO2019122129A1、WO2018172250A1和WO2016077793A1等。

本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中，

環A為芳基或雜芳基；

環B為5-6員雜環基或雜芳基；

R⁰選自烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、環烷基羰基、雜環基羰基、-NHC(O)R¹⁰、雜芳基、環烷基和雜環基，其中該環烷基氧基、雜環基氧基、環烷基羰基、雜環基羰基、雜芳基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、側氧、羧基、=NH、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹、-(CH₂)_t-C(O)R⁹和-NHC(O)R¹¹的一個或多個取代基所取代；

其中，R⁹和R¹¹相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、羥基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基和雜環基；該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、氰基、羧基的一個或多個取代基所取代；

R¹⁰選自氫、烷基、羥烷基、羥基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基和雜環基；該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、氰基、羧基的一個或多個取代基所取代；

R¹選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基和環烷基；

R²選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、羥基、氰基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基和氰基中的一個或多個取代基所取代；

R³選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個取代基所取代；

R⁴選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基和-NR⁶R⁷；

R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、-NR⁶R⁷、氰基和硝基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基和-NR⁶R⁷中的一個或多個取代基所取代；

R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、硝基、羥基、羥烷基、-S(O)₂烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

p為0、1、2、3、4或5；

q為0、1或2

n為0、1、2、3、4或5；

t為0、1、2、3、4或5。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、環烷基和雜環基，其中該環烷基氧基、雜環基氧基、環烷基和雜環基各自獨立地任選地被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹和-C(O)R⁹中的一個或多個取代基所取代；

其中，R⁹選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基和雜環基；

R⁸相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、硝基、羥基、羥烷基、-S(O)₂烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基取代；

其中R⁶、R⁷和q如通式(I)中所定義。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中環B為五員或六員雜環基，較佳為五員雜環基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中G¹、G²和G³相同或不同，且各自獨立地選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子，條件是G¹、G²和G³不同時為碳原子；

r為0或1；較佳地，r為0；

虛線表示單鍵或雙鍵；

環A、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如通式(I)中所定義。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中虛線表示單鍵。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，G¹和G²為碳原子，G³為氧原子；或G²和G³為碳原子，G¹為氧原子；或G¹和G³各自獨立地為氧原子或氮原子，G²為碳原子。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)和(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)或通式(VII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中，

環A、R⁰、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁸、p和n如通式(I)和(II)中所定義(通式(VI)中R⁵可任選取代在N上)。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)和(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III-1)、通式(IV-1)、通式(V-1)、通式(VI-1)或通式(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中，環A、R⁰、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁸、p和n如通式(I)和(II)中所定義(通式(VI-1)中R⁵可任選取代在N上)。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中r為0。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中環A為C_6-10芳基或5-10員雜芳基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中環A選自苯基、噻吩基、吡咯基、二氫苯并呋喃基和呋喃基；該二氫苯并呋喃基可為二氫苯并呋喃-4-基、二氫苯并呋喃-5-基、二氫苯并呋喃-6-基、二氫苯并呋喃-7-基；

較佳地，環A選自苯基、噻吩基、吡咯基和呋喃基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自烷氧基、雜環基氧基和雜環基，其中該雜環基氧基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹和-C(O)R⁹中的一個或多個取代基取代；其中，R⁹選自氫、烷基、鹵烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷和羥烷基；R⁶、R⁷和q如通式(I)中所定義。在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自烷氧基、雜環基氧基和雜環基，該雜環基氧基和雜環基可選自四氫呋喃基氧基、氮雜環丁烷基氧基、四氫吡咯基氧基、環丁基氧基、氫化硫吡喃基氧基、嗎啉基羰基、C_1-6烷氧基、氫化吡啶基、氮雜環丁烷基、哌嗪基、環己基、氫化硫吡喃基和氫化吡喃基；其中該雜環基氧基和雜環基各自獨立地任選地被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹和-C(O)R⁹中的一個或多個取代基取代；其中，R⁹選自氫、烷基、鹵烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷和羥烷基；R⁶、R⁷和q如通式(I)中所定義；

較佳地，R⁰選自C_1-6烷氧基、五員雜環基氧基和六員雜環基，該五員雜環基氧基和六員雜環基各自獨立地任選地被-C(O)R⁹和羥基中的一個或多個取代基取代，其中R⁹為C_1-6烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基和鹵烷基，q為1或2。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自四氫呋喃基氧基、氮雜環丁烷基氧基、C_1-6烷氧基、氫化吡啶基和氫化吡喃基，該氫化吡啶基、氮雜環丁烷基氧基和氫化吡喃基各自獨立地任選地被-C(O)R⁹和/或羥基中的一個或多個取代基取代，其中R⁹為C_1-6烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基和鹵烷基，q為1或2；

較佳地，R⁰選自四氫呋喃基氧基、C_1-6烷氧基、氫化吡啶基和氫化吡喃基，該氫化吡啶基和氫化吡喃基各自獨立地任選地被-C(O)R⁹和/或羥基中的一個或多個取代基取代，其中R⁹為C_1-6烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基和鹵烷基，q為1或2。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自四氫呋喃基氧基、C_1-6烷氧基、哌啶基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基氧基、四氫吡喃基和二氫吡喃基，該哌啶基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基氧基、四氫吡喃基和二氫吡喃基各自獨立地任選地被羥基和/或-C(O)R⁹中的一個或多個取代基取代，其中R⁹為C_1-6烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基和鹵烷基，q為1或2；

較佳地，R⁰選自四氫呋喃基氧基、C_1-6烷氧基、哌啶基、四氫吡啶基、四氫吡喃基和二氫吡喃基，該哌啶基、四氫吡啶基、四氫吡喃基和二氫吡喃基各自獨立地任選地被羥基和/或-C(O)R⁹中的一個或多個取代基取代，其中R⁹為C_1-6烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基和鹵烷基，q為1或2；

更佳地，R⁰選自四氫呋喃基氧基或四氫吡啶基，該四氫吡啶基任選地被-C(O)R⁹取代，其中R⁹為C_1-6烷基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自3-6員環烷基，該3-6員環烷基任選地被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羧基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基和-(CH₂)_t-C(O)R⁹中的一個或多個取代基取代；其中，R⁹選自羥基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基和雜環基；該環烷基和雜環基各自獨立地任選地被選自烷基、烷氧基和氰基中的一個或多個取代基取代；R⁶和R⁷各自獨立地選自烷基和羥烷基；R⁶、R⁷和q如通式(I)中所定義；

較佳地，R⁰選自3-6員環烷基，該3-6員環烷基任選地被選自鹵素、C_1-6烷基和羥基取代。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰為

或

；環C選自環烷基和雜環基；

較佳地，R⁰選自

、

、

、

和

；W選自氧原子、硫原子、

、

、NR^13a和CR^13bR^13c；

R¹³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、側氧、=NH、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹、-(CH₂)_tC(O)R⁹和-NHC(O)R¹¹；

R^13a、R^13b和R^13c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹、-(CH₂)_tC(O)R⁹和-NHC(O)R¹¹；

j為0、1或2；

k為1或2；

u為0、1、2、3、4或5；

v為0、1、2或3；

t、R⁹和R¹¹如通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)中所定義。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自

、

、

、

、

、

、

、

、

和

；

v為0、1、2或3；

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R^13a為C_1-6烷基、-S(O)₂R⁹和-(CH₂)_t-C(O)R⁹；R⁹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、羥基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、3-6員環烷基和3-6員雜環基，該C_1-6烷基、3-6員環烷基和3-6員雜環基任選可被C_1-6烷氧基和氰基取代；R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基；t為0、1或2；q為0、1或2；

較佳地，R^13a為-(CH₂)_t-C(O)R⁹；R⁹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、羥基和-(CH₂)_qNR⁶R⁷，該C_1-6烷基任選可被C_1-6烷氧基和氰基取代；R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；t為0或1；q為0或1；

更較佳地，R^13a為-(CH₂)_t-C(O)R⁹；R⁹選自C_1-6烷基；t為0。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R¹³為氫原子。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R^13b為氫原子。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R^13c為羥基或-(CH₂)_t-C(O)R⁹；R⁹選自羥基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷和3-6員雜環基；該3-6員雜環基任選被C_1-6烷基取代；R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基；t為0、1或2；q為0、1或2；

較佳地，R^13c為-(CH₂)_t-C(O)R⁹；R⁹選自羥基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷和3-6員雜環基；該3-6員雜環基任選被C_1-6烷基取代；R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自C_1-6烷基和C_1-6羥烷基；t為0；q為0。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中u為0或1。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中j為0或1。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中k為1。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中v為0。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁸相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、硝基、羥基、羥烷基、-S(O)₂烷基和芳基，其中該烷基、鹵烷基、羥烷基和芳基各自獨立地任選地被選自羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、羥烷基和-(CH₂)_qNR⁶R⁷中的一個或多個取代基取代，q為0、1或2；R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基和羥烷基；

較佳地，R⁸相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、C_1-6羥烷基和C_6-10芳基，其中該C_1-6鹵烷基任選地被一個或多個羥基取代，該C_6-10芳基任選地被一個或多個-(CH₂)_qNR⁶R⁷取代；R⁶和R⁷選自氫或C_1-6烷基，q為0、1或2。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基和羥烷基；

較佳地，R¹選自氫、C_1-6烷基和鹵素。

更佳地，R¹為甲基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R²選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選地被選自烷氧基、鹵烷氧基和胺基中的一個或多個取代基取代；

較佳地，R²選自氫和C_1-6烷基。

更佳地，R²為甲基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)和(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R³選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基，其中該烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基各自獨立地任選地被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

較佳地，R³選自氫和C_1-6烷基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁴選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基和羥烷基；

較佳地，R⁴為氫。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基、-NR⁶R⁷和氰基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素和-NR⁶R⁷中的一個或多個取代基所取代；R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基和羥烷基；

較佳地，R⁵為氫或甲基，更佳為氫。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基和羥烷基；

較佳地，R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地選自氫和C_1-6烷基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹⁰為-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地為氫或C_1-6烷基，q為1或2。

較佳地，R¹⁰為-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，各自獨立地為甲基，q為1。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹¹為環烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地為氫或C_1-6烷基，q為1或2。

較佳地，R¹¹為環丙基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地為甲基，q為1。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)和(VII-1)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中n為1或2，較佳為2。

表A本公開的典型化合物包括但不限於：

本公開的另一方面涉及通式(IA-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中，

R¹選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基和環烷基；

環B、R⁰、R⁴、R⁵和p如中所通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IA-2)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中：

G¹為氧原子或硫原子；

環A、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如中所通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IA-3)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中，

X為鹵素；

環A、環B、R¹-R⁵、R⁸、p和n如通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIA-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中，

虛線、G¹-G³、R⁰-R¹、R⁴-R⁵、p、和r如通式(II)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIA-3)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中X為鹵素；

虛線、環A、G¹-G³、R¹-R⁵、R⁸、p、r和n如通式(II)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIIA-1)、(IVA-1)、(VA-1)、(VIA-1)或(VIIA-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中R⁰-R¹、R⁴-R⁵和p如通式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIIA-2)或(IVA-2)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中環A、R⁰-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III)或(IV)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIIA-3)、(IVA-3)、(VA-3)、(VIA-3)或(VIIA-3)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中X為鹵素；

環A、R¹-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIIA-4)、(IVA-4)、(VA-4)、(VIA-4)或(VIIA-4)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中R⁰-R¹、R⁴-R⁵、和p如通式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)或(VII-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIIA-5)或(IVA-5)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中環A、R⁰-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III-1)或(IV-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIIA-6)、(IVA-6)、(VA-6)、(VIA-6)或(VIIA-6)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中X為鹵素；

環A、R¹-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)或(VII-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIaA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

其中，Q¹、Q²和Q³相同或不同，且各自獨立地選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子；

R¹²相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、側氧、羧基、=NH、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹、-(CH₂)_t-C(O)R⁹和-NHC(O)R¹¹；

j為0或1；

k為0、1、2、3、4或5；

虛線、R¹-R⁵、G¹-G³、R⁸、R⁹、R¹¹、p、r、n和t如通式(II)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIIaA)或(III-1aA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽：

j為0或1；

k為0、1、2、3、4或5；

R¹-R²、R⁴-R⁵、R⁸、R⁹、R¹¹、p、n和t如通式(III)中所定義。

本公開的典型化合物包括但不限於：

本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽與通式(IB)化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中環A、環B、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：

以通式(IA-2)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽為原料經還原反應製備得到通式(I-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中G¹為氧原子或硫原子；

環A、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如通式(I)中所定義。

以通式(IA-3)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽為原料經反應製備得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽；該反應可以用過渡金屬催化交叉偶聯如Suzuki或Herck偶聯等、金屬鹵化物加成如格氏加成、親核取代、Ullmann反應等引入R⁰，較佳為經Ullmann反應、Suzuki反應或格氏反應，

其中X為鹵素；

環A、環B、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本公開通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本公開進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於抑制SOS1的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於治療和/或預防SOS1介導的疾病的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於治療和/或預防癌症、炎症、RAS病、努南綜合症(NS)、伴有多斑的努南綜合症(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合症(CM-AVM)、科斯特洛綜合症(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，較佳癌症；該癌症較佳黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、頭頸鱗狀細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該RAS病較佳為1型神經纖維瘤病(NF1)；該肺癌較佳為非小細胞肺癌，進一步佳為轉移性非小細胞肺癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞白血病或急性髓性白血病；該淋巴瘤較佳為彌漫性大B細胞淋巴瘤；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤；該骨瘤較佳為骨軟骨瘤。

本公開還涉及一種抑制SOS1的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A或所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。

本公開還涉及一種治療和/或預防SOS1介導的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物。

本公開還涉及一種治療和/或預防癌症、炎症、RAS病、努南綜合症(NS)、伴有多斑的努南綜合症(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合症(CM-AVM)、科斯特洛綜合症(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病、或其它增殖性疾病的方法，較佳治療癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物；其中該癌症較佳選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、頭頸鱗狀細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該RAS病較佳為1型神經纖維瘤病(NF1)；該肺癌較佳為非小細胞肺癌，進一步佳為轉移性非小細胞肺癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞白血病或急性髓性白血病；該淋巴瘤較佳為彌漫性大B細胞淋巴瘤；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤；該骨瘤較佳為骨軟骨瘤。

本公開進一步涉及一種通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本公開還涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作SOS1抑制劑。

本公開還涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防SOS1介導的疾病。

本公開還涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防癌症、炎症、RAS病、努南綜合症(NS)、伴有多斑的努南綜合症(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合症(CM-AVM)、科斯特洛綜合症(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病、或其它增殖性疾病，較佳用於治療和/或預防癌症；其中該癌症較佳選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、頭頸鱗狀細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該RAS病較佳為1型神經纖維瘤病(NF1)；該肺癌較佳為非小細胞肺癌，進一步佳為轉移性非小細胞肺癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞白血病或急性髓性白血病；該淋巴瘤較佳為彌漫性大B細胞淋巴瘤；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤；該骨瘤較佳為骨軟骨瘤。

本公開中所述的SOS1介導的疾病選自癌症、炎症、RAS病、努南綜合症(NS)、伴有多斑的努南綜合症(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合症(CM-AVM)、科斯特洛綜合症(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病、或其它增殖性疾病；較佳為癌症；該癌症較佳選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、頭頸鱗狀細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該RAS病較佳為1型神經纖維瘤病(NF1)；該肺癌較佳為非小細胞肺癌，進一步佳為轉移性非小細胞肺癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞白血病或急性髓性白血病；該淋巴瘤較佳為彌漫性大B細胞淋巴瘤；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤；該骨瘤較佳為骨軟骨瘤。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本公開的組成物。因此，本公開的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本公開的化合物也可以配製成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。

作為一般性指導，本公開活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料可以選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入甜味劑和矯味劑以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油、或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定迴圈濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本公開化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、疾病的嚴重性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

[發明的詳細說明]

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個(例如1、2、3、4、5或6個)碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2- 三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳含有1至6個(例如1、2、 3、4、5或6個)碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至8個(例如3、4、5、6、7和8個)碳原子，更較佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員的雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

、

等；較佳

和

。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或硫的雜原子，該硫可任選被側氧或=NH取代(即形成亞碸、碸或

)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更較佳包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最較佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或硫的雜原子，該硫可任選被側氧或=NH取代(即形成亞碸、碸或

)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或硫的雜原子，該硫可任選被側氧或=NH取代(即形成亞碸、碸或

)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或硫的雜原子，該硫可任選被側氧或=NH取代(即形成亞碸、碸或

)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(如1、2、3或4個)、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“伸芳基”、“伸雜芳基”。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”或“側氧”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“環烷基羰基”指環烷基-C(O)-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基羰基”指雜環基-C(O)-，其中雜環基如上所定義。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

術語“氫化”指根據環中雙鍵的個數，可為二氫、四氫、六氫等，如對於氫化吡啶基，包括二氫吡啶基、四氫吡啶基和六氫吡啶基(即哌啶基)，又如對於氫化吡喃基，包括二氫吡喃基和四氫吡喃基。

本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。本公開還包括各種氘化形式的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A化合物。在製備氘代形式的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和表A化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。

“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1~5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“溶劑化物”是指本公開的化合物與一種或多種，較佳地為1-3種，無論是有機的還是無機的溶劑分子的物理結合。該物理結合包括氫鍵。在某些情況下，例如，當在結晶固體的晶格中摻入一種或多種，較佳1-3種溶劑分子時，溶劑化物將被分離。示例性的溶劑化物包括但不限於水合物、乙醇化物、甲醇化物和異丙醇化物。溶劑化方法是本領域公知的。

“前藥”是指可以在生理條件下，例如藉由在血液中水解，在體內轉化以產生活性原藥化合物。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更較佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵的時，通常僅出於說明目的給出數位，而不是限制。

[本公開化合物的合成方法]

為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：

方案一

本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(IA-1)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽與通式(IB)化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼和縮合劑存在下反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中環A、環B、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如通式(I)中所定義。

方案二

本公開通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

以通式(IA-2)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽為原料在催化劑作用下經還原反應製備得到通式(I-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中G¹為氧原子或硫原子；較佳為氧原子；

環A、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如通式(I)中所定義。

方案三

以通式(IA-3)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽為原料經反應製備得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽；該反應可以用過渡金屬催化交叉偶聯如Suzuki或Herck偶聯等、金屬鹵化物加成如格氏加成、親核取代、Ullmann反應等引入R⁰，

其中X為鹵素；

環A、環B、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如通式(I)中所定義。

方案四

本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(IIA-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽與通式(IB)化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼和縮合劑存在下反應，得到通式(II)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中虛線、環A、G¹-G³、R⁰-R⁵、R⁸、p、r和n如通式(II)中所定義。

方案五

以通式(IIA-3)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽為原料經反應製備得到通式(II)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽；該反應可以用過渡金屬催化交叉偶聯(如Suzuki或Herck偶聯等、金屬鹵化物加成如格氏加成、親核取代、Ullmann反應等引入R⁰，

其中X為鹵素；

虛線、環A、R⁰-R⁵、R⁸、p、r和n如通式(II)中所定義。

方案六

本公開通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)或通式(VII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(IIIA-1)、(IVA-1)、(VA-1)、(VIA-1)或(VIIA-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽與通式(IB-1)化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼和縮合劑存在下反應，得到通式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中環A、R⁰-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中所定義。

方案七

本公開通式(III)或(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

以通式(IIIA-2)或(IVA-2)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽為原料在催化劑作用下經還原反應製備得到通式(III)或(IV)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

方案八

以通式(IIIA-3)、(IVA-3)、(VA-3)、(VIA-3)或(VIIA-3)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽為原料經反應製備得到通式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽；該反應可以用過渡金屬催化交叉偶聯如Suzuki或Herck偶聯等、金屬鹵化物加成如格氏加成、親核取代、Ullmann反應等引入R⁰，

其中X為鹵素；

環A、R⁰-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)中所定義。

方案九

本公開通式(III-1)、通式(IV-1)、通式(V-1)、通式(VI-1)或通式(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(IIIA-4)、(IVA-4)、(VA-4)、(VIA-4)或(VIIA-4)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽與通式(IB-2)化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)在鹼和縮合劑存在下反應，得到通式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)或(VII-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中環A、R⁰-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)或(VII-1)中所定義。

方案十

本公開通式(III-1)或(IV-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

以通式(IIIA-5)或(IVA-5)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽為原料在催化劑作用下經還原反應製備得到通式(III-1)或(IV-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中環A、R⁰-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III-1)或(IV-1)中所定義。

方案十一

以通式(IIIA-6)、(IVA-6)、(VA-6)、(VIA-6)或(VIIA-6)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽為原料經反應製備得到通式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)或(VII-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽；該反應可以用過渡金屬催化交叉偶聯如Suzuki或Herck偶聯等)、金屬鹵化物加成如格氏加成、親核取代、Ullmann反應等引入R⁰；

其中X為鹵素；

環A、R⁰-R²、R⁴-R⁵、R⁸、p和n如通式(III-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)或(VII-1)中所定義。

方案十二

對於以上通式(I)、(I-1)、(II)、(III)、(III-1)、(IV)、(IV-1)、(V)、(V-1)、(VI)、(VI-1)、(VII)和(VII-1)，當基團R⁰為

時，可藉由如下氧化反應製備這些通式(由於不涉及反應位點的基團反應前後不變，因此僅列出反應位點處基團的變化)：

R¹²相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、側氧、羧基、=NH、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹、-(CH₂)_t-C(O)R⁹和-NHC(O)R¹¹中的一個或多個取代基取代；

j為0或1；

k為0、1、2、3、4或5；其中R⁹-R¹¹和t如通式(I)中所定義。

例如，對於通式(II)，當R⁰為

時，其為通式(IIa)：

其製備方法為：

通式(IIaA)經氧化反應製備得到通式(IIa)，

j為0或1；

k為0、1、2、3、4或5；

虛線、R¹-R⁵、G¹-G³、R⁸-R⁹、R¹¹、p、r、n和t如通式(II)中所定義。

又如，對於通式(III)和(III-1)，當R⁰為

時，其為通式(IIIa)和(III-1a)：

其製備方法為：

通式(IIIaA)或(III-1aA)經氧化反應製備得到通式(IIIa)或(III-1a)，

j為0或1；

k為0、1、2、3、4或5；

R¹-R²、R⁴-R⁵、R⁸-R⁹、R¹¹、p、n和t如通式(III)中所定義。

方案十三

時，可藉由如下還原反應製備這些通式(由於不涉及反應位點的基團反應前後不變，因此僅列出反應位點處基團的變化)：

j為0或1；

k為0、1、2、3、4或5；

其中R⁹-R¹¹和t如通式(I)中所定義。

例如，對於通式(II)，當R⁰為

時，其為通式(IIb)：

其製備方法為：

通式(IIaA)經還原反應製備得到通式(IIb)，

j為0或1；

k為0、1、2、3、4或5；

上述反應中所述的縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。

該Ullmann反應可在金屬催化劑/配體/鹼的存在下進行，該金屬催化劑包括但不限於碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、Cu(OTf)₂PhH、Cu、CuO、Cu₂O、Cu(OAc)₂，較佳為碘化亞銅；配體包括但不限於1,10-菲羅啉、4,7-二氯菲羅啉、4,7-二甲氧基菲羅啉、四甲基菲羅啉、TEMDA(CAS登記號110-18-9)、N,N’-二甲基-1,2-乙二胺、TMHD(CAS登記號1118-71-4)、環己基-1,2-二胺、N,N’-二甲基環己基-1,2-二胺、水楊醛肟、N-二乙基水楊醯胺、8-羥基喹啉等，較佳為1,10-菲羅啉；鹼如下定義，較佳為碳酸銫。

上述反應中所述的鹼包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳為N,N-二異丙基乙胺或1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯。

上述還原反應中所用的催化劑包括但不限於鈀碳、鐵粉、雷尼鎳、鋅粉、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等，較佳為鈀碳。所用的還原劑包括但不限於氫氣、稀鹽酸、醋酸或稀硫酸，較佳為氫氣。

上述氧化反應中所用的催化劑體系包括但不限於PhSiH/Mn(dpm)₂(或Mn(dpm)₃或Mn(acac)₂或Co(sdmg)₃)、四苯基卟啉錳(III)配合物/NaBH₄(或Pt-H₂)、四苯基卟啉鈷(II)配合物/NaBH₄(或EtNBH₄)、(二(水楊基-γ-亞胺基丙基)甲胺)鈷(II)/一級醇、Co(acac)₂、Co(salen)、Co(acacen)、BH₃等；所用的氧化劑包括但不限於氧氣、空氣、過氧化氫等，其中Mn(dpm)₂為二(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)錳，Mn(dpm)₃為三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)錳(CAS登記號為14324-99-3，又名：三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳)，Mn(acac)₂為二(乙醯丙酮)錳(II)(CAS登記號14024-58-9)，Co(acac)₂為二(乙醯丙酮)鈷(II)(CAS登記號193620-63-2)、Co(salen)為N,N'-二(水楊基)乙二胺鈷(II)(CAS登記號14167-18-1)、Co(acacen)為N,N'-二(乙醯丙酮)乙二胺鈷(II)、Co(sdmg)₃為二(N-水楊亞基-2-胺基異丁酮)鈷酸鈉(CAS登記號704900-51-6)；較佳催化劑體系為PhSiH/Mn(dpm)₃或PhSiH/Mn(acac)₂，較佳氧化劑為氧氣。

上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水、N,N-二甲基乙醯胺或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。

[實施例]

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)，THERMO Ultimate 3000- Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相層析法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489液相層析儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相層析儀。

高效液相製備層析法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型層析儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型層析儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱層析法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的矽膠管柱層析法的沖提劑的體系，和薄層層析法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

N-((R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺1

第一步

2-胺基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯1b

將化合物4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯1a(10.0g，31.5mmol，上海畢得醫藥有限公司)溶於四氫呋喃(100mL)，加入10% Pd/C(1.6g，1.5mmol)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮乾得到標題化合物1b(6.0g)，產率：96.5%。

MS m/z(ESI)：198.0[M+1]。

第二步

2-胺基-4-(2,2-二甲氧基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯1c

將化合物1b(2.7g，13.7mmol)溶於乙腈(50mL)，加入碳酸銫(9.0g，27.6mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(3.5g，20.7mmol)，加熱至回流反應16小時。冷卻過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1c(3.5g)，產率：89.7%。

MS m/z(ESI)：286.2[M+1]。

第三步

4-胺基-7-甲氧基苯并呋喃-5-羧酸甲酯1d

將化合物1c(150mg，0.5mmol)溶於氯苯(10mL)，加入AMBERLYST(R)15(20mg)，加熱至120℃反應14小時。冷卻過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1d(40mg)，產率：34.4%。

MS m/z(ESI)：222.0[M+1]。

第四步

6-甲氧基-2-甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-酚1e

將化合物1d(40mg，0.2mmol)溶於乙腈(3.0mL)，加入甲烷磺酸(35mg，0.4mmol)，封管加熱至100℃反應12小時。冷卻後用2N氫氧化鈉水溶液中和，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1e(30mg)，產率：72.0%。

MS m/z(ESI)：231.1[M+1]。

第五步

2-甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4,6-二酚1f

將化合物1e(460mg，2.0mmol)溶於氯仿(50mL)，加入三溴化硼(4.0mL，1M二氯甲烷溶液)，加熱至回流反應16小時。冷卻，用1N碳酸氫鈉水溶液中和，過濾，固體用水洗後烘乾得到標題化合物1f(350mg)，產率：81.7%。

MS m/z(ESI)：217.0[M+1]。

第六步

(S)-2-甲基-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-酚1h

將化合物1f(250mg，1.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入碳酸銫(753mg，2.3mmol)和1g(420mg，1.7mmol，Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,4092-4108)，加熱至60℃反應1小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1h(200mg)，產率：60.4%。

MS m/z(ESI)：287.0[M+1]。

第七步

(S)-2-甲基-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-酚1i

將化合物1h(300mg，1.0mmol)溶於甲醇(10mL)，加入10%的鈀碳催化劑(50mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物1i(75mg)，產率：24.8%。

MS m/z(ESI)：289.0[M+1]。

第八步

將化合物1i(150mg，0.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物(R)-1-(3-1-胺基乙基-5-(三氟甲基)苯胺鹽酸鹽1j(233mg，0.96mmol，採用專利申請“WO2018/115380”中說明書第106頁的實施例B-6n公開的方法製備而得)、N,N-二異丙基乙基胺(200mg，1.6mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(345mg，0.8mmoL)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(158mg，1.0mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1(45mg)，產率：18.2%。

MS m/z(ESI)：475.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.48(s,1H),6.88(d,2H),6.70(d,1H),5.52(q,1H),5.13(dt,1H),4.68(t,2H),3.94-3.86(m,3H),3.81(td,1H),3.39(t,2H),2.36(s,3H),2.22-2.04(m,2H),1.53(d,3H)。

實施例2

N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺2

第一步

N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺2b

將化合物1h(30mg，0.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，依次加入化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺鹽酸鹽2a(30mg，0.13mmol，採用專利申請“EP2018086197”中說明書第141頁的實施例B-5公開的方法製備而得)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(60mg，0.14mmoL)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(32mg，0.2mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物2b(20mg)，產率：41.7%。

MS m/z(ESI)：458.1[M+1]。

第二步

將化合物2b(20mg，0.04mmol)溶於甲醇(10mL)，加入10%的鈀碳催化劑(10mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物2(4.0mg)，產率：20%。

MS m/z(ESI)：460.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.63(s,1H),7.58(t,1H),7.46(t,1H),7.21(t,1H),7.01(t,1H),5.84(q,1H),5.25(d,1H),4.78(t,3H),4.01(d,2H),3.93(dt,1H),3.49(t,2H),2.40(s,3H),2.28(p,1H),2.19(t,1H),1.67(d,3H)。

實施例3

2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)乙-1-醇3

第一步

2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)乙-1-醇3b

將化合物1h(50mg，0.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物(R)-2-(3-(1-胺基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇鹽酸鹽3a(58mg，0.23mmol，採用專利申請“US2019194192”中說明書第105頁的實施例B-5公開的方法製備而得)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(100mg，0.23mmoL)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(53mg，0.35mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物3b(60mg)，產率：70.4%。

MS m/z(ESI)：488.0[M+1]。

第二步

2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)-乙-1-醇3

將化合物3b(60mg，0.12mmol)溶於甲醇(10mL)，加入10%的鈀碳催化劑(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物3(14.7mg)，產率：24.4%。

MS m/z(ESI)：490.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.62(s,1H),7.56(t,1H),7.44(t,1H),7.18(t,1H),5.85(q,1H),5.25(dq,1H),4.77(t,2H),4.10-4.01(m,2H),4.00(d,3H),3.92(td,1H),3.48(t,2H),2.41(s,3H),2.33-2.16(m,2H),1.66(d,3H)。

實施例4

(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺4

第一步

(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺4 ^a

將化合物1e(30mg，0.13mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，依次加入化合物1j(40mg，0.16mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(37mg，0.16mmoL)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(30mg，0.2mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物4a(10mg)，產率：18.4%。

MS m/z(ESI)：417.1[M+1]。

第二步

將化合物4a(10mg，0.02mmol)溶於甲醇(5mL)，加入10%Pd/C(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物4(2.0mg)，產率：20.0%。

MS m/z(ESI)：419.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.58(s,1H),7.00(s,1H),6.97(s,1H),6.80(t,1H),5.62(q,1H),4.82-4.74(m,2H),3.97(s,3H),3.49(t,2H),2.46(s,3H),1.63(d,3H)。

實施例5

(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺5

第一步

(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-2-甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺5a

將化合物1e(200mg，0.87mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，依次加入化合物2a(196mg，0.87mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(576mg，1.30mmoL)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(198.4mg，1.3mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應5小時。冷卻，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物5a(80mg)，產率：22.9%。

MS m/z(ESI)：401.9[M+1]。

第二步

將化合物5a(30mg，0.075mmol)溶於甲醇(5mL)，加入10%Pd/C(10mg)，氫氣置換三次，攪拌反應36小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物5(5mg)，產率：16.6%。

MS m/z(ESI)：404.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.66(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.25-7.22(m,2H),7.03(t,1H),4.82-4.78(m,3H),4.01(s,3H),3.52-3.48(m,2H),3.42(s,3H),1.70(d,3H)。

實施例6

2-甲基-N-((R)-1-(4-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺6

第一步

N-((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺6b

將化合物1i(50mg，0.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，依次加入(R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙胺鹽酸鹽6a(125mg，0.52mmol，採用專利申請“WO2018/172250”中說明書第117頁的實施例INT-29公開的方法製備而得)、N,N-二異丙基乙基胺(67mg，0.52mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(115mg，0.26mmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(53mg，0.35mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物6b(50mg)，產率：60.5%。

MS m/z(ESI)：476.0[M+1]。

第二步

將化合物6b(50mg，0.11mmol)溶於1,4-二噁烷(4mL)，加入水(1mL)，室溫攪拌10分鐘，依次加入四三苯基膦鈀(60mg，0.05mmol)、碳酸鉀(30mg，0.21mmol)和2-(N-甲基胺基甲基)苯硼酸頻那醇酯(40mg，0.16mmol)，氮氣置換三次，加熱至100℃攪拌反應16小時。冷卻，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物6(7.2mg)，產率：13.2%。

MS m/z(ESI)：517.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.53(s,1H),7.41(d,1H),7.32(d,1H),7.30(s,2H),7.18(s,1H),7.13(s,1H),6.05(q,1H),5.20(dq,1H),4.79(t,2H),4.03-3.96(m,3H), 3.90(td,1H),3.72(s,2H),3.51(t,2H),2.54(s,3H),2.28-2.21(m,4H),2.21-2.13(m,1H),1.78(d,3H)。

實施例7

N-(R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-4-胺7

第一步

3,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯7b

將化合物3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯7a(9g，45.9mmol，上海畢得醫藥有限公司)溶解於乙酸酐(60mL)，冰水浴下滴加硝酸(2g，45.9mmol)。攪拌10分鐘後，向反應體系中加入冰水，析出淺綠色固體，過濾，收集濾餅即得到標題化合物7b(7.6g)，產率：68.7%。

MS m/z(ESI)：242.0[M+1]。

第二步

3-羥基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯7c

將化合物7b(0.71g，3.0mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下，加入三氯化鋁(1.58g，11.8mmol)，攪拌反應3小時。將反應體系倒入冰的稀鹽酸中淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，飽和氯化鈉溶液(10mL)水洗後，過濾並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物7c(673mg)，產率：92.5%。

MS m/z(ESI)：228.0[M+1]。

第三步

2-胺基-3-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯7d

將化合物7c(3.32g，14.6mmol)溶解於甲醇(25mL)中，加入10%的鈀碳催化劑(0.3g)，用氫氣置換3次，攪拌反應16小時後，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物7d(2.88g)，產率：99.8%。

MS m/z(ESI)：198.0[M+1]。

第四步

2-胺基-3-(2,2-二甲氧基乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯7e

將化合物7d(0.53g，2.7mmol)溶解於乙腈(15mL)，依次加入溴乙醛二甲醇(0.7g，4.1mmol)和碳酸銫(1.8g，5.5mmol)，加熱回流16小時。反應液過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物7e(767mg)，產率：63.2%。

MS m/z(ESI)：286.0[M+1]。

第五步

7-胺基-4-甲氧基苯并呋喃-6-羧酸甲酯7f

將化合物7e(2.0g，7.0mmol)溶解於多聚磷酸(20mL)，於100℃加熱攪拌2小時。停止加熱，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7左右，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物7f(800mg)，產率：51.6%。

MS m/z(ESI)：222.0[M+1]。

第六步

6-甲氧基-2-甲基呋喃并[3,2-h]喹唑啉-4-酚7g

將化合物7f(0.41g，1.9mmol)溶解於乙腈(20mL)中，滴加甲烷磺酸(0.2g，2.1mmol)，於100℃封管加熱攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和pH至7左右，得到標題化合物7g(427mg)，產率：93.7%。

MS m/z(ESI)：231.0[M+1]。

第七步

2-甲基呋喃并[3,2-h]喹唑啉-4,6-二酚7h

將化合物7g(0.6g，2.60mmol)溶解於氯仿(20mL)中，滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，5.21mL)，加熱至80℃攪拌反應16小時。冷卻，減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉中和後過濾，收集固體即得標題化合物7h(563mg)，產率：88.7%。

MS m/z(ESI)：217.0[M+1]。

第八步

(S)-2-甲基-6-(四氫呋喃-3-基)氧基)呋喃并[3,2-h]喹唑啉-4-酚7i

將化合物7h(0.06g，277.53μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物1g(0.07g，288.90μmol)與碳酸銫(0.18g，552.45μmol)，於60℃加熱攪拌1小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物7i(79mg)，產率：50.3%。

MS m/z(ESI)：287.0[M+1]。

第九步

(S)-2-甲基-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-4-酚7j

將化合物7i(0.04g，139.72μmol)溶解於甲醇(5mL)中，加入10%的鈀碳催化劑(0.01g，27.94μmol)，用氫氣置換3次，攪拌反應16小時，反應液過濾，減壓濃縮得到粗產物7j(32mg)，產率：79.4%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：289.0[M+1]。

第十步

將化合物7j(0.04g，138.7454μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物(R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯乙胺鹽酸鹽1j(0.057g，279.15μmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.053g，410.08μmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(0.122g，275.84μmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(0.053g，348.14μmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物7(10mg)，產率：15%。

MS m/z(ESI)：475.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.14(s,1H),6.99(d,2H),6.81(s,1H),5.64(q,1H),5.37-5.19(m,1H),4.77(t,2H),3.99(dddd,4H),3.39-3.24(m,5H),2.33(qd,1H),2.19(dt,1H),1.64(d,3H)。

實施例8

2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)乙-1-醇8

採用實施例7中的合成路線，將第十步原料化合物1j替換為化合物3a，製得化合物化合物8(10mg)，產率：11.8%。

MS m/z(ESI)：490.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.58(t,1H),7.45(t,1H),7.20(d,2H),5.86(q,1H),5.26(t,1H),4.78(t,2H),4.18-3.84(m,6H),3.28-3.30(m,2H),2.45-2.31(m,4H),2.21(dt,1H),1.69(d,3H)。

實施例9

(R)-1-(4-(6-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-8-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-h]喹唑啉-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮9

第一步

(E)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-2-(羥胺亞基)乙醯胺9c

將水合氯醛9b(5.60g，33.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)和無水硫酸鈉(27.76g，195.4mmol)溶於50mL水，依次加入化合物苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-胺9a(4g，29.2mmol，上海韶遠試劑有限公司)、硫酸羥胺(24.9g，151.7mmol)、濃鹽酸(3.1mL)。室溫攪拌10分鐘，然後加熱至60℃反應1.5小時，最後恢復室溫反應過夜。反應析出固體，靜置後過濾，將濾餅抽乾得到標題化合物9c(4.5g)。產率：74.1%。

MS m/z(ESI)：209.0[M+1]。

第二步

6H-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-g]吲哚-6,7(8H)-二酮9d

將化合物9c(4.5g，21.6mmol)溶於70mL甲磺酸，加熱到45℃反應1小時。冷卻後，倒入冰水中攪拌1小時，反應析出固體，靜置後過濾，將濾餅抽乾得到標題化合物9d(3.76g)。產率：91.0%。

MS m/z(ESI)：191.9[M+1]。

第三步

4-胺基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-5-羧酸9e

依次將化合物9d(3.76g，19.7mmol)和氫氧化鈉(6.3g，157.5mmol)溶於45mL水中，冰浴下緩慢滴加30%的雙氧水(22.3g，196.7mmol，24mL)，攪拌30分鐘。加入2M稀鹽酸中和至pH為7左右，體系析出固體，靜置後過濾，水洗，將濾餅抽乾得到標題化合物9e(2.33g)。產率：65.4%。

MS m/z(ESI)：182.0[M+1]。

第四步

4-胺基-7-溴苯并[d][1,3]二氧雜環戊-5-羧酸9f

將化合物9e(1.833g，10.1mmol)溶於50mL乙腈，室溫分批加入N-溴丁二醯亞胺(1.8g，10.1mmol)反應2小時。反應析出固體，靜置後過濾，將濾餅抽乾得到標題化合物9f(2.6g)。產率：98.8%。

MS m/z(ESI)：259.9[M+1]。

第五步

4-溴-8-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-h]喹唑啉-6(7H)-酮9g

將化合物9f(2.6g，10.0mmol)溶於20mL乙酸酐，加熱回流反應8小時。反應完成後，減壓濃縮除去乙酸酐，加入30mL氨水，室溫攪拌4小時。然後，加入30mL 10%的氫氧化鈉水溶液，加熱到60℃反應30分鐘。將反應液冷卻室溫，冰浴下滴加濃鹽酸調節pH至8左右，體系析出大量固體，靜置後過濾，將濾餅抽乾得到標題化合物9g(1.8g)。產率：63.6%。

MS m/z(ESI)：282.8[M+1]。

第六步

(R)-4-溴-8-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-h]喹唑啉-6-胺9i

將化合物9g(66mg，233μmol)和化合物(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺鹽酸鹽9h(63mg，233μmol，採用專利申請“CN110167928A”中說明書第89頁的實施例B-6a公開的方法製備而得)溶於2.5mL無水N,N-二甲基甲醯胺，依次加入N,N-二異丙基乙胺(30mg，232μmol)、1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(53mg，348μmol)和苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(134mg，303μmol)，氬氣氛下攪拌10分鐘，然後加熱至80℃反應5小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物9i(116mg)，產率：99.6%。

MS m/z(ESI)：498.8[M+1]。

第七步

(R)-1-(4-(8-甲基-6-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-h]喹唑啉-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮9k

將化合物9i(116mg，232μmol)、化合物1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮9j(80mg，319μmol，上海韶遠試劑有限公司)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(19mg，23μmol)和無水碳酸鈉(50mg，472μmol)溶於3mL二噁烷和0.4mL水中，氬氣置換3次，加熱至80℃反應8小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物9k(100mg)，產率：79.2%。

MS m/z(ESI)：544.0[M+1]。

第八步

將化合物9k(100mg，184μmol)溶於10mL乙醇中，加入10%的鈀碳催化劑(100mg，94μmol)，用氫氣置換3次，攪拌反應16小時。將反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物9(6.4mg)，產率：7%。

MS m/z(ESI)：516.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ 7.23-7.12(m,1H),7.05(d,,1H),6.91(d,1H),6.80(s,1H),6.18(t,2H),5.64(t,1H),4.87-4.70(m,1H),3.92(d,1H),3.18(q,1H),3.08-2.95(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.58(s,3H),2.10(d,3H),2.00-1.86(m,2H),1.75(qd,2H),1.64(dd,3H)。

實施例10

(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-8-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-h]喹唑啉-6-胺10

第一步

(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-溴-8-甲基-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-h]喹唑啉-6-胺10a

將化合物9g(120mg，424μmol)和化合物1j(103mg，428μmol)溶於3mL無水N,N-二甲基甲醯胺，依次加入N,N-二異丙基乙胺(55mg，426μmol)、1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(129mg，847μmol)和苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(282mg，638μmol)，氬氣氛下攪拌10分鐘，然後加熱至80℃反應5小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物10a(198mg)，產率：99.5%。

MS m/z(ESI)：468.9[M+1]。

第二步

將化合物10a(198mg，422μmol)、化合物2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷10b(133mg，633.1012μmol，上海韶遠試劑有限公司)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(34mg，42μmol)和無水碳酸鈉(90mg，849μmol)溶於3mL二噁烷和0.4mL水中，氬氣置換3次，加熱至80℃反應8小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物10(20.6mg)，產率：10.3%。

MS m/z(ESI)：473.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，氯仿-d)：δ 7.10(s,1H),7.06(s,1H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),6.50(s,1H),6.21(s,2H),5.75-5.55(m,2H),4.36(d,2H),3.95(t,2H),3.86(s,2H),2.59(d,5H),1.65(d,3H)。

實施例11

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)乙-1-酮11

第一步

(E)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)-2-(羥胺亞基)乙醯胺11b

將化合物2,3-二氫苯并呋喃-4-胺11a(7g，51.79mmol，上海畢得醫藥有限公司)和硫酸羥胺(43g，261.97mmol)溶於水(100mL)，依次加入濃鹽酸(6.17mL)、2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(9.4g，56.83mmol)、無水硫酸鈉(51g，359.04mmol)。先加熱至60℃攪拌反應30分鐘，再冷卻至室溫繼續攪拌反應16小時，反應液過濾，收集濾餅即得到標題化合物11b(10.7g)，產率：93.6%。

MS m/z(ESI)：207.0[M+1]。

第二步

7,8-二氫-1H-呋喃并[2,3-g]吲哚-2,3-二酮11c

將化合物11b(4.0g，19.4mmol)與甲烷磺酸(9.3g，96.76mmol)混合後，加熱至45℃攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯(30mL)稀釋後，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，即得標題化合物11c(1.5g)，產率：40.9%。

MS m/z(ESI)：190.0[M+1]。

第三步

4-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸11d

將化合物11c(1.5g，7.93mmol)與氫氧化鈉固體(2.55g，63.75mmol)溶解於水(10mL)中，冰水浴下加入雙氧水(4.50g，39.65mmol，30% purity)。室溫攪拌30分鐘後，加入2M稀鹽酸中和至pH為7左右，體系析出固體，靜置後過濾，水洗，將濾餅抽乾得到標題化合物11d(0.8g)，產率：56.3%。

MS m/z(ESI)：180.0[M+1]。

第四步

4-胺基-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯11e

將化合物11d溶解於二氯甲烷(20mL)與甲醇(2mL)中，滴加三甲基矽烷化重氮甲烷(2M，11.82mL)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物11e(0.5g)，產率：54.5%。

MS m/z(ESI)：194.1[M+1]。

第五步

4-胺基-7-碘-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯11f

將化合物11e(0.15g，776.40μmol)溶解於乙腈(5mL)中，加入N-碘丁二醯亞胺(0.175g，777.83μmol)，冰水浴下攪拌1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物11f(0.22g)，產率：88.8%。

MS m/z(ESI)：320.0[M+1]。

第六步

6-碘-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-酚11g

將化合物11f(0.2g，626.77μmol)溶解於乙腈(3mL)中，加入甲烷磺酸(0.07g，728.36μmol)，100℃封管加熱攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液中和pH至7左右，析出固體，過濾收集固體即為標題化合物11g(0.18g)，產率：87.5%。

MS m/z(ESI)：329.0[M+1]

第七步

(R)-2,2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((6-碘-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)乙-1-醇11h

將化合物11g(0.08g，243.82μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，依次加入化合物3a(74mg，289.4μmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.038g，294.02μmol)、1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(0.075g，492.66μmol)和苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(0.215g，486.12μmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物11h(60mg)，產率：46.5%。

MS m/z(ESI)：530.0[M+1]。

第八步

將化合物11h(0.04g，75.57μmol)與N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)(19.37mg，151.14μmol)溶解於四氫呋喃(2mL)中，於-20℃滴加異丙基溴化鎂(1M四氫呋喃溶液，377.86μL)，保持溫度攪拌1小時後，加入1-乙醯哌啶-4-酮(21.3368mg，151.14μmol)，並升至室溫攪拌10小時。反應液加入甲醇淬滅，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物11(2mg)，產率：4.8%。

MS m/z(ESI)：545.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.21(s,1H),7.61(t,1H),7.47(t,1H),7.21(t,1H),5.90(q,1H),4.78(t,2H),4.61(s,3H),4.49(d,1H),3.67(t,1H),3.50-3.42(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.45(s,5H),2.18(s,3H),1.79(dd,13.8Hz,2H),1.69(d,3H)。

實施例12

(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺12

第一步

6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-酚12a

將化合物11g(40mg，122μmol)、化合物10b(51mg，243μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(20mg，23μmol)和無水碳酸鈉(26mg，245μmol)溶於4mL N,N-二甲基甲醯胺和1mL水中，氮氣置換3次，加熱至100℃反應3小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物12a(30mg)，產率：86.5%。

MS m/z(ESI)：285.0[M+1]。

第二步

將化合物12a(30mg，106μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，依次加入化合物1j(50mg，208μmol)、N,N-二異丙基乙基胺(27mg，209μmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(93mg，210μmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(30mg，210μmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物12(18mg)，產率：37%。

MS m/z(ESI)：471.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.34(s,1H),7.07(s,1H),6.89(t,1H),6.80(d,1H),6.43(dt,1H),5.62(dt,2H),4.78(t,2H),4.36(q,2H),3.95(t,2H),3.85(s,2H),3.53(t,2H),2.63-2.57(m,5H),1.65(d,3H)。

實施例13

(R)-1-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮13

採用實施例12中的合成路線，將第一步原料化合物10b替換為化合物9j製得標題化合物13(30mg)，產率：33.4%。

MS m/z(ESI)：512.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.03(d,1H),7.01-6.95(m,2H),6.80(d,1H),6.41(ddt,1H),5.63(q,1H),4.76(td,2H),4.26-4.20(m,2H),3.81(t,1H),3.75(t,1H),3.46(t,2H),2.76-2.72(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.48(s,3H),2.17(d,3H),1.63(d,3H)。

實施例14

(R)-2-(3-(1-((6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇14

將化合物11h(60mg，113μmol)、化合物10b(48mg，228μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(48mg，56μmol)和無水碳酸鈉(24mg，226μmol)溶於4mL二噁烷和1mL水中，氮氣置換3次，加熱至100℃反應3小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物14(12mg)，產率：21.6%。

MS m/z(ESI)：486.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.54(t,1H),7.51-7.46(m,1H),7.40(s,1H),7.18(t,1H),6.47(tt,1H),5.83(q,2H),4.79(t,2H),4.40(q,2H),4.15(t,2H),3.99(t,2H),3.53(td,2H),2.64(dt,2H),2.54(s,3H),1.71(d,3H)。

實施例15

(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺15

第一步

7-碘-2,3-二氫苯并呋喃-4-胺15 ^a

將化合物11a(8g，37mmol)溶解於乙腈(100mL)中，冰水浴下加入N-碘丁二醯亞胺(9.1g，40.4mmol)，保持溫度攪拌1小時，再自然升至室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物15a(8.5g)，產率：88%。

MS m/z(ESI)：261.9[M+1]。

第二步

7-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-胺15b

將化合物15a(2g，7.6mmol)、化合物10b(2.4g，11.4mol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(650mg，767.7μmol)和無水碳酸鈉(1.6g，15.1mmol)溶於40mL 1,4-二噁烷和10mL水中，氮氣置換3次，加熱至100℃反應2小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物15b(1.2g)，產率：72.1%。

MS m/z(ESI)：218.0[M+1]。

第三步

7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-胺15c

將化合15b(1g，4.6mmol)溶於甲醇(20mL)，加入10%的鈀碳催化劑(300mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物15c(730mg)，產率：72.3%。

MS m/z(ESI)：220.0[M+1]。

第四步

(E)-2-(羥胺亞基)-N-(7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)乙醯胺15d

將化合物15c(0.7g，3.19mmol)、硫酸羥胺(2.6g，15.84mmol)溶於水(15mL)，依次加入濃鹽酸(0.32mL)、2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(792mg，4.79mmol)、無水硫酸鈉(3.2g，22.5mmol)，先加熱至60℃攪拌反應1.5小時，再冷卻至室溫繼續攪拌反應16小時，反應液過濾，收集濾餅，即得到標題化合物15d(0.8g)，產率：86.3%。

MS m/z(ESI)：291.1[M+1]。

第五步

5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7,8-二氫-1H-呋喃并[2,3-g]吲哚-2,3-二酮15e

將化合物15d(0.8g，2.75mmol)與甲烷磺酸(13g，135.3mmol)混合後，加熱至45℃攪拌1小時。反應液用乙酸乙酯稀釋後，飽和氯化鈉洗滌，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，即得標題化合物15e(750mg)，產率：99.5%。

MS m/z(ESI)：274.0[M+1]。

第六步

4-胺基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸15f

將化合物15e(750mg，2.74mmmol)與氫氧化鈉固體(1.1g，27.5mmol)溶解於水(10mL)中，冰水浴下加入雙氧水(1.7g，26.8mmol，30%純)。室溫攪拌30分鐘後，加入2M稀鹽酸中和至pH為7左右，體系析出固體，靜置後過濾，水洗，將濾餅抽乾得到標題化合物15f(720mg)，產率：99.6%。

MS m/z(ESI)：264.0[M+1]。

第七步

4-胺基-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯15g

將化合物15f(700mg，2.73mmmol)溶解於二氯甲烷(10mL)與甲醇(1mL)中，滴加三甲基矽烷化重氮甲烷(2M，4.1mL)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物15g(250mg)，產率：33%。

MS m/z(ESI)：278.1[M+1]。

第八步

2-甲基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4(3H)-酮15h

將化合物15g(56mg，201.9μmol)溶解於乙腈(2mL)中，加入甲烷磺酸(39mg，405.8μmol)，100℃封管加熱攪拌16小時。冷卻後用2N氫氧化鈉水溶液中和，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物15h(50mg)，產率：86.4%。

MS m/z(ESI)：287.1[M+1]。

第九步

將化合物15h(30mg，104.7μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，依次加入化合物1j(50mg，208μmol)、N,N-二異丙基乙基胺(27mg，209μmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(93mg，210μmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(30mg，210μmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物15(14.2mg)，產率：28.6%。

MS m/z(ESI)：473.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.08(s,1H),6.90(t,1H),6.80(t,1H),5.62(m,2H),4.76(t,2H),4.09(m,2H),3.85(s,2H),3.61-3.51(m,3H),3.06(m,1H),2.57(s,3H),2.03-1.87(m,2H),1.83(m,2H),1.65(d,3H)。

實施例16

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮16

採用實施例12中的合成路線，將第一步原料化合物10b替換為化合物9j，第二步原料化合物1j替換為化合物3a製得標題化合物16(50mg)，產率：44%。

MS m/z(ESI)：527.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.56-7.53(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.41-7.40(m,1H),7.20-7.17(m,1H),6.38-6.27(m,1H),5.93-5.81(m,2H),4.81-4.76(m,2H),4.31-4.30(m,1H),4.20-4.12(m,3H),3.88-3.85(m,1H),3.72-3.70(m,1H),3.55-3.51(m,2H),2.71-2.64(m,2H),2.54(s,3H),2.20-2.17(d,3H),1.71-1.70(d,3H)。

實施例17

(R)-1-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮17

第一步

6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮17b

將化合物2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸17a(5g，23mmol，上海畢得醫藥有限公司)溶於2mL乙酸酐中，回流反應8小時，冷卻靜止過夜，稍微攪拌後析出大量固體，過濾，濾餅少量乙酸酐洗滌。將濾餅加入到40mL氨水中，室溫攪拌4小時，再加入60mL 10%氫氧化鈉溶液，於60℃攪拌0.5小時，冷卻至室溫，冰水浴下滴加濃鹽酸，調節pH至8左右(先溶解，後析出固體)，過濾，濾餅水洗，真空乾燥後得白色固體，即標題化合物17b(4.5g)，產率：81.4%。

MS m/z(ESI)：269.0[M+1]。

第二步

6-溴-7-甲氧基-2-甲基-8-硝基喹唑啉-4(3H)-酮17c

將化合物17b(0.6g，2.23mmol)用5mL濃硫酸溶解，緩慢加入2mL濃硝酸，室溫反應0.5小時。將反應液緩慢倒入冰水中，析出大量固體，過濾，濾餅用水洗滌，真空乾燥得到粗品標題化合物17c(700mg)，產率：99.9%。

MS m/z(ESI)：314.0[M+1]。

第三步

8-胺基-6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮17d

將化合物17c(700mg，2.23mmol)用10mL甲醇溶解，依次加入氯化銨(1.12g，22.28mmol)和鐵粉(1.12g，20.06mmol)，加熱到80℃反應4小時。冷卻至室溫後，將反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物17d(633mg)，產率：99.9%。

MS m/z(ESI)：284.1[M+1]。

第四步

8-胺基-6-溴-7-羥基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮17e

將化合物17d(633mg，2.23mmol)用10mL氫溴酸溶液，加熱到100℃反應16小時。冷卻至室溫後析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，真空乾燥得到粗品標題化合物17e(600mg)，產率：99.7%。

MS m/z(ESI)：270.0[M+1]。

第五步

6-溴-2-甲基-3,8,9,10-四氫-4H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-4-酮17f

將化合物17e(1.1g，4.07mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，加入1,2-二溴乙烷(385mg，2mmol)和無水碳酸鉀(1.69g，12.2mmol)，加熱至90℃攪拌反應1小時，再加入1,2-二溴乙烷(385mg，2mmol)，繼續90℃攪拌反應1小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物17f(0.2g)，產率：16.5%。

MS m/z(ESI)：296.1[M+1]。

第六步

(R)-6-溴-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-4-胺17g

將化合物17f(100mg，0.34mmol)、化合物3b(80mg，0.34mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(44mg，0.34mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(194mg，0.44mmol)、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(77mg，0.51mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌10分鐘，然後60℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物17g(146mg)，產率：84.4%。

MS m/z(ESI)：512.2[M+1]。

第七步

(R)-1-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮17h

將化合物17g(146mg，285.0μmol)和化合物9i(93mg，370.5μmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(23.2mg，28.5μmol)和碳酸鈉(60.4mg，570.0μmol)，氮氣氛下，加熱至80℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物17h(55mg)，產率：34.6%。

MS m/z(ESI)：557.1[M+1]。

第八步

將化合物17h(105mg，197.9μmol)溶於甲醇5mL，加入鈀碳催化劑(乾)50mg，氫氣置換3次，攪拌反應16小時，過濾，濾液減壓濃縮減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物17(1.5mg)，產率：8.8%。

MS m/z(ESI)：529.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.46-7.33(m,1H),6.97(d,2H),6.79(s,1H),5.61(dq,1H),4.70(d,1H),4.34(s,2H),4.07-3.99(m,1H),3.50(s,2H),3.25(td,2H),2.79-2.66(m,1H),2.47(d,3H),2.14(d,3H),1.98-1.84(m,2H),1.75(dddd,2H),1.61(d,3H)。

實施例18

(R)-1-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮18

將化合物17h(180mg，269.5μmol)溶於5mL甲醇中，加入鐵粉(135.5mg，2.43mmol)和氯化銨(144.2mg，2.69μmol)，回流反應1小時，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物18(20mg)，產率：14.1%。

MS m/z(ESI)：527.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.35(s,1H),7.00(s,1H),6.96(d,1H),6.80(s,1H),5.91(dd,1H),5.59(q,1H),4.31(q,2H),4.21(dq,2H),3.82-3.75(m,1H),3.73(t,1H),3.51(t,2H),2.72-2.61(m,1H),2.57(s,1H),2.47(s,3H),2.18(d,3H),1.61(dd,3H)。

實施例19

(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-4-胺19

第一步

6-溴-7,8-二羥基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮19 ^a

將化合物9g(2g，7.06mmol)用20mL氫溴酸溶液溶解，加熱到100℃反應2天。冷卻至室溫後析出固體，過濾，濾餅用水洗，真空乾燥得到粗品標題化合物19a(1.9g)，產率：99%。

MS m/z(ESI)：271.0[M+1]。

第二步

6-溴-2-甲基-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-4(3H)-酮19b

將化合物19a(1.2g，4.42mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加入1,2-二溴乙烷(833mg，4.43mmol)和無水碳酸鉀(1.83g，13.4mmol)，加熱至80℃攪拌反應2小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物19b(0.17g)，產率：12.7%。

MS m/z(ESI)：297.1[M+1]。

第三步

(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-溴-2-甲基-8,9-二氫[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-4-胺19c

將化合物19b(54mg，0.18mmol)、化合物1j(44mg，0.18mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(23.5mg，0.18mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(120.6mg，0.28mmol)、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(55.3mg，0.36mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌10分鐘，然後80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物19c(80mg)，產率：90.9%。

MS m/z(ESI)：483.2[M+1]。

第四步

將化合物19c(80mg，165.6μmol)和化合物10b(58mg，276μmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(15mg，18μmol)和碳酸鈉(40mg，377.0μmol)，氮氣氛下，加熱至80℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物19(6.1mg)，產率：6.8%。

MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.06(s,1H),7.01(s,1H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),5.94(s,1H),5.75-5.51(m,2H),4.46(dd,2H),4.34(dt,4H),3.92(t,2H),3.90-3.72(m,2H),2.62(s,3H),2.59-2.49(m,2H),1.64(d,3H)。

實施例20

N-((R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-4-胺20

第一步

8-羥基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-6-羧酸甲酯20b

將化合物3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯20a(3g，16.3mmol，上海畢得醫藥有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，加入1,2-二溴乙烷(4.59g，24.4mmol)和碳酸銫(8.49g，26.0mmol)，加熱至90℃攪拌反應1.5小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物20b(1.8g)，產率：52.5%。

MS m/z(ESI)：211.0[M+1]。

第二步

7-溴-8-羥基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-6-羧酸甲酯20c

將化合物20b(1.1g，5.2mmol)溶於50mL氯仿，室溫分批加入二溴海因(655mg，7.0mmol)反應14小時。反應液用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液(30mL)和水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物20c(1.3g)，產率：85.9%。

MS m/z(ESI)：289.1[M+1]。

第三步

(S)-7-溴-8-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-6-羧酸甲酯20d

將化合物20c(500mg，1.73mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸銫(845mg，2.6mmol)和1g(461mg，1.9mmol)，加熱至95℃反應1小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物20d(500mg)，產率：80.4%。

MS m/z(ESI)：359.1[M+1]。

第四步

(S)-7-溴-5-硝基-8-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-6-羧酸甲酯20e

將化合物20d(500mg，1.39mmol)溶於濃硫酸(5mL)，冰浴下加入硝酸鉀(154mg，1.53mmol)，維持溫度反應1小時。反應液加入20mL冰水稀釋，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液(30mL)和水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物20e(300mg)，產率：53.3%。

MS m/z(ESI)：421.0[M+18]。

第五步

(S)-5-胺基-8-((四氫呋喃-3-基)氧基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己-6-羧酸甲酯20f

將化合20e(150mg，0.37mmol)溶於甲醇(5mL)，加入10% Pd/C(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物20f(70mg)，產率：63%。

MS m/z(ESI)：296.0[M+1]。

第六步

(S)-2-甲基-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-4-酚20g

將化合物20f(70mg，0.24mmol)溶於乙腈(2.0mL)，加入甲烷磺酸(45.6mg，0.48mmol)，封管加熱至100℃反應12小時。冷卻後用2N氫氧化鈉水溶液中和，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物20g(60mg)，產率：83%。

MS m/z(ESI)：305.1[M+1]。

第七步

將化合物20g(60mg，0.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物1j(52.2mg，0.22mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(180mg，0.4mmoL)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(92mg，0.6mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物20(13mg)，產率：13.4%。

MS m/z(ESI)：491.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.28(s,1H),7.02-6.96(m,2H),6.82(d,1H),5.63(q,1H),5.19(dt,1H),4.41(tp,4H),4.07-3.98(m,3H),3.93(td,1H),2.47(s,3H),2.35-2.17(m,2H),1.64(d,3H)。

實施例21

(R)-1-(4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酮21

採用實施例11中的合成路線，將第七步原料化合物3a替換為化合物1j，製得標題化合物21(5.3mg)，產率：5%。

MS m/z(ESI)：530.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.16(s,1H),7.01(d,2H),6.82(d,1H),5.65(d,1H),4.78(t,2H),4.53-4.43(m,1H),3.85(ddd,1H),3.65(tt,1H),3.47(t,2H),3.25-2.98(m,1H),2.50(s,3H),2.48-2.33(m,2H),2.17(s,3H),1.84-1.71(m,2H),1.65(d,3H)。

實施例22

(R)-4-(4-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)四氫-2H-吡喃-4-醇22

採用實施例11中的合成路線，將第七步原料化合物3a替換為化合物1j並將第八步原料化合物1-乙醯哌啶-4-酮替換為化合物四氫吡喃酮，製得標題化合物22(3mg)，產率：10.5%。

MS m/z(ESI)：489.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.14(s,1H),7.01(d,2H),6.82(s,1H),5.65(q,1H),4.80(t,2H),3.99(t,2H),3.85(dd,2H),3.48(t,2H),2.58(td,2H),2.50(s,3H),1.75-1.58(m,4H),1.39-1.28(m,1H)。

實施例23

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮23

第一步

(R)-2-(3-(1-((6-溴-2-甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-醇23 ^a

將化合物17f(140mg，0.47mmol)、化合物3a(120mg，0.34mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(60.7mg，0.47mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(311mg，0.71mmol)、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(142.9mg，0.94mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌10分鐘，然後80℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物23a(220mg)，產率：94.2%。

MS m/z(ESI)：497.2[M+1]。

第二步

將化合物23a(110mg，221.9μmol)和化合物9i(73mg，290.7μmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(18mg，22μmol)和碳酸鈉(50mg，471.0μmol)，氮氣氛下，加熱至80℃ 反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物23(55mg)，產率：34.6%。

MS m/z(ESI)：542.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.55(t,1H),7.43(t,1H),7.38(s,1H),7.17(t,1H),5.91(d,1H),5.84(q,1H),4.35-4.25(m,2H),4.21(dq,2H),4.03(td,2H),3.78(td,1H),3.72(t,1H),3.50(s,2H),2.66(s,1H),2.57(s,1H),2.41(s,3H),2.17(d,3H),1.63(dd,3H)。

實施例24

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)-2-(二甲胺基)乙酮24

第一步

4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽24b

將化合物24a(1g，3.23mmol)溶於4N，20mL的鹽酸1,4-二噁烷溶液中，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮得到粗產物24b(790mg)，產率：99.4%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：210.1[M+1]。

第二步

2-(二甲基胺基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮24c

將化合物24b(790mg，3.22mmol)和N,N-二甲基甘胺酸(336mg，3.25mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)溶於25mL四氫呋喃中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.86g，4.89mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.05g，8.12mmol)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物24c(800mg)，產率：83.4%。

MS m/z(ESI)：295.1[M+1]。

第三步

(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-6-碘-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺24d

將化合物11g(90mg，274.3μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，依次加入化合物2a(124mg，549.5μmol)、N,N-二異丙基乙胺(70mg，541.6μmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(243mg，549.4μmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(84mg，551.8μmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物24d(90mg)，產率：65.7%。

MS m/z(ESI)：500.1[M+1]。

第四步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲基胺基)乙酮24e

將化合物24d(90mg，180.2μmol)和化合物24c(79.5mg，270.4μmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(15.2mg，18μmol)和碳酸鈉(38.2mg，360.5μmol)，氮氣氛下，加熱至80℃反應5小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物24e(30mg)，產率：30.8%。

MS m/z(ESI)：540.2[M+1]。

第五步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基胺基)乙酮24

將化合物24e(30mg，55.6μmol)溶於甲醇(5mL)，加入10%的鈀碳催化劑(10mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。將反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物24(3mg)，產率：10%。

MS m/z(ESI)：542.2[M+1]。

1H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.00(s,1H),7.60(s,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.03(t,1H),5.87(d,1H),4.77(t,2H),4.61(s,1H),4.21(s,1H),3.48(m,3H),3.22- 3.15(m,2H),2.78(m,1H),2.42(s,3H),2.37(s,6H),2.10-1.94(m,3H),1.85(d,2H),1.69(d,3H)。

實施例25

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酮25

採用實施例11中的合成路線，將第七步原料化合物3a替換為化合物2a，製得化合物25(10mg)，產率：9.7%。

MS m/z(ESI)：515.2[M+1]。

1HNMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.20(s,1H),7.61(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),7.01(t,1H),5.87(q,1H),4.77(t,2H),4.50-4.44(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.65(td,1H),3.44(t,2H),3.17-3.11(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.42(s,3H),2.41-2.34(m,1H),2.16(s,3H),1.82(d,1H),1.81-1.71(m,1H),1.68(d,3H)。

實施例26

(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)四氫-2H-吡喃-4-醇26

採用實施例11中的合成路線，將第八步原料化合物1-乙醯哌啶-4-酮替換為化合物四氫吡喃酮，製得化合物26(3.5mg)，產率：4.6%。

MS m/z(ESI)：504.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.19(s,1H),7.61(t,1H),7.46(t,1H),7.21(t,1H),5.90(q,1H),4.80(t,2H),4.60(s,2H),4.12-3.97(m,4H),3.86(dd,2H),3.47(t,2H),2.59(tt,2H),2.45(s,3H),1.72-1.66(d,3H)。

實施例27

(R)-3-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-側氧丙腈27

第一步

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氫哌啶-1(2H)-碳酸第三丁酯27 ^a

將化合物24d(300mg，0.6mmol)和化合物24a(371mg，1.19mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(76mg，0.09mmol)和碳酸鈉(191mg，1.8mmol)，氮氣氛下，加熱至90 ℃反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物27a(300mg)，產率：90%。

MS m/z(ESI)：555.2[M+1]。

第二步

(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(1,2,3,6-四氫哌啶-4-基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽27b

將化合物27a(180mg，0.32mmol)溶於5mL 4N鹽酸1,4-二噁烷溶液中，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮得到粗產物27b(150mg)，產率：94%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：455.2[M+1]。

第三步

(R)-3-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-側氧丙腈27c

將化合物27b(160mg，0.35mmol)和2-氰基乙酸(45mg，0.53mmol，百靈威)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(200mg，0.53mmol)和N,N-二異丙基乙胺(183mg，1.41mmol)，攪拌反應4小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物27c(180mg)，產率：98%。

MS m/z(ESI)：522.2[M+1]。

第四步

將化合物27c(70mg，134.2μmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)和異丙醇(5mL)，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(40mg，66μmol)和苯矽烷(28mg，258μmol)，氧氣置換三次，攪拌反應16小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物27(8mg)，產率：11%。

MS m/z(ESI)：540.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.21(s,1H),7.61(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),7.01(t,1H),5.86(t,1H),4.78(d,2H),4.50-4.38(m,1H),3.75-3.65(m,2H),3.44(t,2H),3.22-3.16(m,1H),2.48(dq 2H),2.42(s,3H),1.84-1.73(m,2H),1.67(d,3H),1.31(d,2H)。

實施例28

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌嗪-2-酮28

第一步

將化合物24d(100mg，200.3μmol)溶於1,4-二噁烷(3mL)，加入哌嗪-2-酮(60mg，599μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(34mg，58μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(27mg，29μmol)、碳酸銫(130mg，398μmol)，氮氣置換三次，90℃攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物27(20mg)，產率：21%。

MS m/z(ESI)：472.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.44(t,1H),7.20(t,1H),7.00(t 1H),5.83(q,1H),4.77(d,2H),3.95-3.82(m,2H),3.57-3.39(m,6H),2.39(s,3H),1.67(d,3H)。

實施例29

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-甲基丁烷-1-酮29

第一步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-羥基-3-甲基丁烷-1-酮29 ^a

將化合物27b(115mg，0.25mmol)和β-羥基異戊酸(50mg，0.43mmol，上海皓鴻)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(144mg，0.37mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130mg，1.0mmol)，攪拌反應4小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物29a(100mg)，產率：71%。

MS m/z(ESI)：555.2[M+1]。

第二步

將化合物29a(50mg，90μmol)溶於甲醇(5mL)，加入10%的鈀碳催化劑(20mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。將反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物29(8mg)，產率：16%。

MS m/z(ESI)：557.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.99(s,1H),7.57(t,1H),7.45(t,1H),7.21(t,1H),7.00(t,1H),5.89-5.81(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.45(t,2H),3.23(td,1H),3.18-3.08(m,1H),2.76(td,1H),2.70-2.53(m,2H),2.39(s,3H),2.05-1.91(m,2H),1.83(dq,2H),1.66(d,3H),1.32(d,8H)。

實施例30

(1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸30-P1

(1R,4s)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸30-P2

第一步

4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己基-3-烯-1-羧酸甲酯30b

將化合物24d(200mg，0.4mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己基-3-烯羧酸甲酯30a(210mg，0.8mmol，上海畢得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(34mg，40μmol)和無水碳酸鈉(85mg，800μmol)溶於6mL 1,4-二噁烷和2mL水中，氮氣置換3次，加熱至100℃反應3小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物30b(200mg)，產率：98.0%。

MS m/z(ESI)：512.0[M+1]。

第二步

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸甲酯30c

將化合物30b(200mg，0.4mmol)溶於甲醇(15mL)，加入10%的鈀碳催化劑(20mg，0.4mmol)，氫氣置換三次，室溫攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物30c(70mg)，產率：33.2%。

MS m/z(ESI)：514.0[M+1]。

第三步

將化合物30c(20mg，39μmol)溶於甲醇(5mL)，加入2N氫氧化鈉溶液(1.2mL)，加熱至50℃反應2小時。冷卻至室溫，用6N稀鹽酸中和，減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物9.3mg和2.9mg，產率：47.8%，14.9%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：500.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間10.47分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 23%-42%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.11(s,1H),7.63(t,1H),7.51(t,1H),7.27(t,1H),7.03(t,1H),5.94(q,1H),4.82(t,2H),4.61(s,2H),3.48(t,2H),2.88(tt,1H),2.50(d,3H),2.34(tt,1H),2.19-2.08(m,2H),2.01(dd,2H),1.72(d,3H),1.62(qd,2H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：500.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.52分鐘，純度：97.2%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 23%-42%)。

實施例31

((1S,4s)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基環己基)(嗎啉基)甲酮31-P1

((1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基環己基)(嗎啉基)甲酮31-P2

第一步

4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己-3-烯羧酸31a

將化合物30b(120mg，0.23mmol)和氫氧化鋰(50mg，2.0mmol)溶於5mL甲醇/四氫呋喃/水=2/2/1的混合溶劑中，攪拌反應15小時。減壓濃縮，1N鹽酸調pH=3，減壓濃縮，得到粗品標題化合物31a(110mg)，產率：94.2%。

MS m/z(ESI)：498.1[M+1]。

第二步

(4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-基)(嗎啉基)甲酮31b

將化合物31a(110mg，0.22mmol)和嗎啡啉(58mg，0.66mmol，百靈威)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(78mg，0.33mmol)和N,N-二異丙基乙胺(86mg，0.66mmol)，攪拌反應3小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物31b(80mg)，產率：63.8%。

MS m/z(ESI)：567.2[M+1]。

第三步

將化合物31b(80mg，141μmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)和異丙醇(5mL)，加入二(乙醯丙酮)錳(18mg,70μmol)和苯矽烷(23mg,211μmol)，氧氣置換三次，攪拌反應16小時。用高效液相製備層析法純化所得標題化合物20mg和10mg，產率：24.2%，12.1%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：585.6[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.28分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.16(s,1H),7.62(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.03(s,1H),5.90(q,1H),4.79(t,2H),3.78-3.52(m,8H),3.48(t,2H),2.83-2.81(m,3H),2.44(d,3H),1.99(d,3H),1.81-1.79(m,2H),1.70(d,4H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：585.6[M+1]。

HPLC分析：保留時間13.11分鐘，純度：99.3%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.19(s,1H),7.62(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),7.03(s,1H),5.87(q,1H),4.77(t,2H),3.79-3.54(m,8H),3.48(t,2H),2.83-2.80(m,3H),2.43(d,3H),2.09-2.06(m,3H),1.81-1.79(m,2H),1.66(t,4H)。

實施例32

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-yl)四氫-2H-吡喃-4-醇32

採用實施例11中的合成路線，將第七步原料化合物3a替換為化合物2a，第八步原料化合物1-乙醯哌啶-4-酮替換為化合物四氫吡喃酮，製得化合物32(13mg)，產率：5.5%。

MS m/z(ESI)：474.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.19(s,1H),7.63(td,1H),7.53-7.43(m,1H),7.23(t,1H),7.02(t,1H),5.89(q,1H),4.80(t,2H),4.06-3.95(m,2H),3.92-3.80(m,2H),3.46(t,2H),2.66-2.52(m,2H),2.44(s,3H),1.77-1.64(m,5H)。

實施例33

(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇33-P1

(1r,4R)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇33-P2

第一步

4-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己-3-烯醇33b

將化合物24d(200mg，0.4mmol)、化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯醇33a(179mg，0.8mmol，上海畢得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(32mg，39μmol)和無水碳酸鈉(85mg，800μmol)溶於6mL 1,4-二噁烷和2mL水中，氮氣置換3次，加熱至100℃反應3小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物33b(150mg)，產率：79.7%。

MS m/z(ESI)：470.1[M+1]。

第二步

將化合物33b(150mg，319.5μmol)溶於異丙醇(5mL)和二氯甲烷(0.5mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(38.6mg，63.8μmol)，攪拌5分鐘後，加入苯矽烷(69.1mg，638μmol)，氧氣置換3次，攪拌反應20小時，反應液過濾並濃縮後，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物33-P1(17mg)和33-P2(12mg)，產率：10.9%，7.7%。

單一構型化合物(較短保留時間)33-P1

MS m/z(ESI)：488.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間10.42分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.19(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.03(t,1H),5.88(q,1H),4.78(t,2H),3.70(tt,1H),3.45(t,2H),2.44(s,3H),2.37(tt,2H),2.01-1.74(m,6H),1.69(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)33-P2

MS m/z(ESI)：488.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間12.02分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)，

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.17(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.03(t,1H),5.89(q,1H),4.86-4.74(m,2H),4.06(t,1H),3.46(t,2H),2.71-2.59(m,2H),2.44(s,3H),2.09(tt,2H),1.69(d,3H),1.72-1.61(m,4H)。

實施例34

(1R,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基環己烷-1-醯胺34-P1

(1S,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基環己烷-1-醯胺34-P2

第一步

4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸34a

將化合物30c(50mg，97μmol)溶於甲醇(4mL)，加入2N氫氧化鈉溶液(1.4mL)，加熱至50℃反應2小時。冷卻至室溫，用6N稀鹽酸中和，減壓濃縮，得標題化合物34a(48mg)。

MS m/z(ESI)：500.0[M+1]。

第二步

將化合物34a(48mg，0.17mmol)和(2S)-1-(甲基胺基)丙烷-2-醇(20mg，0.19mmol，上海畢得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，依次加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(47mg，0.2mmoL)和二異丙基乙基胺(25mg，0.2mmol)，室溫攪拌反應14小時。減壓濃縮，用高效液相製備層析法純化所得標題化合物12mg和11mg，產率：21.9%，20.1%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：571.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.39分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 23%-42%)

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.02(s,1H),7.61(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.03(t,1H),5.87(q,1H),4.76(t,2H),4.02(td,1H),3.57-3.50(m,1H),3.50-3.44(m,2H),3.25(s,1H),3.00(s,1H),2.91(ddt,2H),2.42(s,3H),2.10-1.90(m,4H),1.90-1.74(m,2H),1.69(d,3H),1.24(d,3H),1.17(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：571.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間13.47分鐘，純度：97.2%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 23%-42%)

實施例35

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺35

採用實施例11中的合成路線，將第七步原料化合物3a替換為化合物2a，將第八步原料替換為N,N-二甲基-4-側氧環己烷甲醯胺(採用專利申請“WO2013/27001”中說明書第123頁的intermediate 57公開的方法製備而得)，製得化合物35(3mg)，產率：5.5%。

MS m/z(ESI)：543.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.24(s,1H),7.64(t,1H),7.49(t,1H),7.25(t,1H),7.03(t,1H),5.90(q,1H),4.80(d,3H),3.46(t,2H),3.19(s,3H),2.98(s,3H),2.80(td,1H),2.45(s,3H),2.40(td,1H),2.12(td,2H),1.81(dt,2H),1.72-1.64(m,5H)。

實施例36

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-(二甲基胺基)乙酮36

將化合物24e(50mg，92.67μmol)溶於二氯甲烷(0.4mL)和異丙醇(4mL)的混合溶液中，冰水浴下加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(15mg，24.80μmol)，攪拌3分鐘後加入苯矽烷(30mg，277.23μmol)，在氧氣氛下室溫攪拌16小時。減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物36(15mg)，產率：29.0%。

MS m/z(ESI)：558.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.22(s,1H),7.64-7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.02(t,1H),5.89(q,1H),4.78-4.75(m,2H),4.63-4.47(m,4H),4.01-3.98(m,1H),3.61(m,1H),3.33(s,6H),3.22-3.19(m,2H),2.51-2.30(m,7H),1.70-1.69(d,3H)。

實施例37

1-((S)-3-((4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酮37

第一步

(S)-3-((4-羥基-2-甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯37b

將化合物1f(200mg，0.925mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸銫(603mg，1.85mmol)和(R)-3-(對甲苯磺醯氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯37a(310mg，0.907mmol，採用專利申請“WO2008/133734”中說明書第40頁的實施例公開的方法製備而得)，加熱至60℃反應1小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物37b(89mg)，產率：25.0%。

MS m/z(ESI)：386.0[M+1]。

第二步

(S)-2-甲基-6-(吡咯烷-3-基氧基)呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-酚37c

將化合物37b(89mg，0.231mmol)溶於甲醇(5mL)，加入鹽酸的1,4-二噁烷溶液(4.6mmol，4M，1.17mL)，攪拌反應6小時。減壓濃縮，得到標題化合物37c(65mg)，產率：98.6%。

MS m/z(ESI)：285.9[M+1]。

第三步

e(S)-1-(3-((4-羥基-2-甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酮37d

將化合物37c(65mg，0.202mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，依次加入乙酸酐(30mg，0.29mmol)和三乙胺(45mg，0.44mmol)，室溫反應1小時。減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物37d(50mg)，產率：75.6%。

MS m/z(ESI)：328.0[M+1]。

第四步

1-((S)-3-((4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酮37e

將化合物37d(50mg，0.153mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物3a(42mg，0.164mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(81mg，0.183mmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(47mg，0.308mmol)，氮氣置換三次，加熱至70℃反應12小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物37e(45mg)，產率：55.7%。

MS m/z(ESI)：529.0[M+1]。

第五步

將化合物37e(40mg，0.076mmol)溶於甲醇(10mL)，加入10%的鈀碳催化劑(30mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物37(14mg)，產率：28.2%。

MS m/z(ESI)：531.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.72-7.70(m,1H),7.58(t,1H),7.46(t,1H),7.21(t,1H),5.87(q,1H),5.31-5.25(m,1H),4.91-4.78(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.86-3.59 (m,4H),3.53-3.49(m,2H),2.44(s,3H),2.40-2.19(m,2H),2.14-2.09(d,3H),1.69-1.68(d,3H)。

實施例38

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-3-羥基-3-甲基丁烷-1-酮38

將化合物29a(50mg，91.1μmol)溶於5mL異丙醇和0.5mL二氯甲烷中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(15mg，24.8μmol)，攪拌10分鐘後冰浴下加入苯矽烷(20mg，180.3μmol)，氧氣置換3次，自然升至室溫攪拌反應14小時。反應液過濾減壓濃縮，用高效液相製備層析法純化所得標題化合物38(5mg)，產率：9.7%。

MS m/z(ESI)：573.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.23(d,1H),7.63(t,1H),7.49(t,1H),7.24(t,1H),7.13-6.91(t,1H),5.90(q,1H),4.78(m,2H),4.54(m,1H),4.02(d,1H),3.64(td,1H),3.46(q,2H),3.23-3.14(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.53-2.39(m,5H),1.85-1.74(m,2H),1.74-1.66(m,3H),1.34(d,6H)。

實施例39

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮39

採用實施例23中的合成路線，將第一步原料化合物3a替換為化合物2a，製得化合物39(10mg)，產率：2.2%。

MS m/z(ESI)：512.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.58(t,1H),7.47(t,1H),7.40(s,1H),7.22(t,1H),7.02(s,1H),5.93(t,1H),5.84(q,1H),4.60(s,1H),4.31(q,2H),4.23(dq,2H),3.80(td,1H),3.74(t,1H),3.52(t,1H),2.72-2.57(m,2H),2.42(s,3H),2.19(d,3H),1.65(dd,3H)。

實施例40

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)乙烷酮40

將化合物39(50mg，97.7μmol)溶於4mL異丙醇和0.4mL二氯甲烷中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(13mg，21.5μmol)，攪拌10分鐘後冰浴下加入苯矽烷(21.2mg，195.5μmol)，氧氣置換3次，自然升至室溫攪拌反應14小時。反應液過濾減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物40(8mg)，產率：15.4%。

MS m/z(ESI)：530.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.77-7.61(m,2H),7.49(d,1H),7.24(d,1H),7.14-6.92(m,1H),5.88-5.84(m,1H),4.64-4.50(m,1H),4.35-4.33(m,2H),3.87-3.84(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.23-3.16(m,1H),2.49-2.42(m,5H),2.21(s,3H),1.96-1.90(m,2H),1.67(d,3H)。

實施例41

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酮41

將化合物23(725mg，1.24mmol)溶於甲醇10mL，加入10%鈀碳催化劑(250mg)，氫氣置換3次，攪拌反應16小時，過濾，濾液減壓濃縮至乾，用高效液相製備層析法純化所得標題化合物41(21mg)，產率：2.9%。

MS m/z(ESI)：544.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.57(d,1H),7.50-7.37(m,2H),7.18(t,1H),5.86(dt,1H),4.73(d,1H),4.35(t,2H),4.13-3.99(m,3H),3.51(t,2H),3.27(dd,2H),2.76(td, 1H),2.41(d,3H),2.17(s,3H),1.98(d,1H),1.96-1.88(m,1H),1.79(tq,2H),1.66(d,3H)。

實施例42

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酮42

第一步

6-溴-2,10-二甲基-9,10-二氫-3H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-4(8H)-酮42a

將化合物17f(1.16g，3.93mmol)溶於20mL乙腈，加入冰乙酸(1.18g，19.6mmol)和甲醛水溶液(3.2g，39.2mmol)，攪拌反應1小時後，再加入氰基硼氫化鈉(1.17g，19.6mmol)，反應8小時後，再加入氰基硼氫化鈉(1.17g，19.6mmol)，攪拌反應14小時，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物42a(635mg)，產率：52.1%。

MS m/z(ESI)：310.1[M+1]。

第二步

(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-4-胺42b

將化合物42a(230mg，0.74mmol)、化合物2a(210mg，0.93mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(287.5mg，2.22mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(656mg，1.48mmol)、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(225.8mg，1.48mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌10分鐘，然後80℃攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物42b(261mg)，產率：73.1%。

MS m/z(ESI)：481.1[M+1]。

第三步

(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮42c

將化合物42b(146mg，0.3mmol)、化合物9j(152mg，0.6mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(24mg，40μmol)和無水碳酸鈉(64mg，0.6mmol)溶於6mL 1,4-二噁烷和2mL水中，氮氣置換3次，加熱至80℃反應3小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物42c(72mg)，產率：45.1%。

MS m/z(ESI)：526.2[M+1]。

第四步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酮 42

將化合物42c(72mg，137μmol)溶於甲醇10mL，加入10%鈀碳催化劑(70mg)，氫氣置換3次，攪拌反應16小時，過濾，濾液減壓濃縮減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物42(9mg)，產率：12.4%。

MS m/z(ESI)：528.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 7.54(q,1H),7.47(t,1H),7.18(td,1H),7.06(d,1H),6.93(t,1H),5.81(dt,2H),4.84(d,1H),4.33-4.11(m,2H),3.95(d,1H),3.24(ddd,4H),3.12(s,3H),2.69(dd,1H),2.54(d,3H),2.15(d,3H),2.00(d,1H),1.92(d,1H),1.75(td,1H),1.69(d,4H)。

實施例43

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮43

採用實施例19中的合成路線，將第三步原料化合物1j替換為化合物3a，將第四步原料化合物10b替換為化合物9j，製得化合物43(10mg)，產率：4.6%。

MS m/z(ESI)：543.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.70(s,1H),7.57(t,1H),7.45(t,1H),7.20(t,1H),5.98(q,1H),5.86(q,1H),4.41(t,4H),4.24(dq,2H),4.04(td,2H),3.80(td,1H),3.75(t,1H),2.68(s,1H),2.59(s,1H),2.43(s,3H),2.19(d,3H),1.66(d,3H)。

實施例44

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酮44

將化合物43(25mg，46.1μmol)溶於5mL甲醇中，加入10%鈀碳催化劑(15mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備層析法純化所得標題化合物44(7mg)，產率：27.9%。

MS m/z(ESI)：545.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.72(s,1H),7.57(q,1H),7.45(t,1H),7.20(t,1H),5.87(qd,1H),4.76-4.71(m,2H)4.49-4.39(m,4H),4.13-4.00(m,3H),3.31-3.25(m,1H),2.77(td,1H),2.43(d,3H),2.18(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.79(ttd,2H),1.67(d,3H)。

實施例45

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酮45

第一步

(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-4-胺45a

將化合物19b(300mg，1mmol)、化合物2a(229.2mg，1mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(1.3g，3mmol)、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(461.2mg，3mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌10分鐘，然後80℃攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物45a(300mg)，產率：63.4%。

MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。

第二步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮45b

將化合物45a(300mg，640.7μmol)和化合物9j(341.3mg，961μmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(51.2mg，64.1μmol)和碳酸鈉(135.8mg，1.28mmol)，氮氣氛下，加熱至80℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得標題化合物45b(40mg)，產率：12%。

MS m/z(ESI)：513.1[M+1]。

第三步

將化合物45b(40mg，78μmol)溶於4mL異丙醇和0.4mL二氯甲烷中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(15mg，24.8μmol，上海畢得)，攪拌10分鐘後冰浴下加入苯矽烷(30mg，277.2μmol，上海畢得)，氧氣置換3次，自然升至室溫攪拌反應14小時。反應液過濾，減壓濃縮，用高效液相製備層析法純化所得標題化合物45(8mg)，產率：19.3%。

MS m/z(ESI)：531.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.91(s,1H),7.62(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.03(m,1H),5.87(d,1H),4.53-4.47(m,1H),4.43(s,4H),3.90-3.83(m,1H),3.73-3.64(m,1H),3.23-3.14(m,1H),2.54-2.44(m,2H),2.43(s,3H),2.18(s,3H),1.92(d,1H),1.86(d,1H),1.69(d,3H)。

實施例46

2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)乙醇46

採用實施例20中的合成路線，將第七步原料化合物1j替換為化合物3a，製得化合物46(20mg)，產率：15.6%。

MS m/z(ESI)：506.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.01(d,1H),7.60(t,1H),7.41(t,1H),7.37(s,1H),7.24(t,1H),5.80(dd,1H),5.76-5.70(m,1H),5.19(t,1H),4.33(dq,4H),4.03-3.78(m,6H),2.34(dd,1H),2.31(s,3H),2.06(dt,1H),1.60(d,3H)。

實施例47

(R)-4-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)四氫-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物47

將4-四氫-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物47a(60.2mg，400.6μmol，上海畢得)、化合物24d(100mg，200.3μmol)溶於2mL1,4-二噁烷中，依次加入碘化亞銅(19mg，100.2μmol)、1,10-菲羅啉(18mg，100.2μmol)、碳酸銫(130.5mg，400.6μmol)，氮氣置換，微波120℃反應1小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物47(20mg)，產率：19.1%。

MS m/z(ESI)：522.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.85(s,1H),7.59(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.03(s,1H),5.84(q,1H),4.82(t,3H),3.50(q,4H),3.05(dt,2H),2.49(dt,2H),2.43-2.31(m,5H),1.68(d,3H)。

實施例48

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)乙酮48

將化合物42c(32mg，60.8μmol)溶於4mL異丙醇和0.4mL二氯甲烷中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(15mg，24.8μmol，上海畢得)，攪拌10分鐘後冰浴下加入苯矽烷(20mg，184.8μmol，上海畢得)，氧氣置換3次，自然升至室溫攪拌反應14小時。反應液過濾減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物48(6mg)，產率：17.8%。

MS m/z(ESI)：544.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.94(d,1H),7.67-7.54(m,1H),7.46(d,1H),7.22(t,1H),7.02(dd,1H),5.94-5.79(m,1H),4.62(s,1H),4.49(d,1H),4.30(s,2H),3.85(d,1H),3.67(d,1H),3.21(s,2H),3.00(d,3H),2.53-2.33(m,5H),2.17(d,3H),1.90(dd,2H),1.68(d,3H)。

實施例49

(R)-4-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)-1-亞胺基四氫-2H-硫代吡喃1-氧化物49

第一步

2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4,6-二酚49a

將化合物1f(100mg，426.5μmol)溶於甲醇10mL，加入鈀碳催化劑(乾)100mg，氫氣置換3次，攪拌反應16小時，過濾，濾液減壓濃縮，即得標題化合物49a(100mg)，產率：99.%。

MS m/z(ESI)：219.1[M+1]。

第二步

2,2,2-三氟-N-(4-羥基-1-氧化四氫-2H-硫代吡喃-1-亞基)乙醯胺49c

將四氫-2H-硫代吡喃-4-醇49b(2g，16.9mmol，上海畢得)溶於50mL二氯甲烷中，加入三氟乙醯胺(2.87g，25.4mmol，上海畢得)、二乙醯氧基碘苯(8.18g，25.4mmol，上海韶遠)、氧化鎂(2.73g，67.7mmol)、二聚醋酸銠(224.4mg，507.6μmol，上海泰坦)，攪拌反應18小時，反應液過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物49c(800mg)，產率：19.2%。

MS m/z(ESI)：246.1[M+1]。

第三步

1-氧化-1-((2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基)四氫-2H-硫代吡喃-4-基4-甲苯磺酸酯49d

將化合物49c(400mg，1.63mmol)、對甲苯磺醯氯(466.5mg，2.44mmol，上海畢得)和三乙胺(330mg，3.26mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，加入4-二甲胺基吡啶(20mg，163μmol)，反應液攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物49d(164mg)，產率：25.1%。

MS m/z(ESI)：400.1[M+1]。

第四步

4-((4-羥基-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)-1-亞胺基四氫-2H-硫代吡喃-1-氧化物49e

將化合物49a(90mg，412.4μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸銫(268.8mg，824.9μmol)和49d(164.7mg，412.4μmol)，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物49e(30mg)，產率：20.8%。

MS m/z(ESI)：350.1[M+1]。

第五步

將化合物49e(30mg，85.8μmol)、化合物2a(24.4mg，128.8μmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(113.9mg，257.6μmol)、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(39.2mg，257.6μmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，80 ℃攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物49(4mg)，產率：8.9%。

MS m/z(ESI)：521.1[M+1]。

¹HNMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.87(s,1H),7.59(q,1H),7.47(q,1H),7.27-7.19(m,1H),7.02(t,1H),5.87-5.79(m,1H),4.85-4.81(m,3H),3.63-3.46(m,4H),3.22-3.10(m,2H),2.47(dd,2H),2.42(s,3H),2.39-2.32(m,2H),1.69(d,3H)。

實施例50

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮50

第一步

2-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮50 ^a

將化合物24b(1.7g,6.92mmol)溶解於四氫呋喃(5mL)中，依次加入甲氧基乙酸(805mg，8.93mmol，上海韶遠試劑有限公司)、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(4.63g，12.17mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.63g，20.35mmol)，攪拌反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物50a(1.2g)，產率：52.5%。

MS m/z(ESI)：282.0[M+1]。

第二步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙酮50b

將化合物24d(0.16g，320.4μmol)、化合物50a(0.12g，426.8μmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中，依次加入磷酸鉀(0.28g，1.32mmol)和四三苯基膦鈀(0.05g，43.27μmol)，90℃加熱攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，過濾減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物50b(120mg)，產率：71.2%。

MS m/z(ESI)：527.2[M+1]。

第三步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-甲氧基乙烷-1-酮50

將化合物50b(50mg,95.0μmol)溶於異丙醇(4mL)和二氯甲烷(0.4mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(5mg，19.7μmol)，攪拌3分鐘後，加入苯矽烷(0.013g，120.13μmol)，氧氣置換3次，攪拌反應14小時，反應液過濾並濃縮後，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物50(10mg)，產率：19.3%。

MS m/z(ESI)：545.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.29(s,1H),7.64(t,1H),7.50(t,1H),7.25(t,1H),7.02(t,1H),5.92(q,1H),5.23(s,1H),5.01(s,1H),4.84-4.77(m,2H),4.47(d,1H),4.30(d,1H),4.18(d,1H),3.81(d,1H),3.59(t,1H),3.46(s,3H),3.20(t,1H),2.56-2.36(m,5H),1.78(t,2H),1.71(d,3H)。

實施例51

(R)-4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮51

將化合物11h(0.23g，434.54μmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.2g，850.75μmol，上海畢得)溶於1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中，加入磷酸鉀(0.28g，1.32mmol)，四三苯基膦鈀(0.05g，43.2μmol)，90℃下反應3小時。反應液冷卻至室溫，過濾並減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物51(35mg)，產率：15.8%。

MS m/z(ESI)：511.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.47(s,1H),7.72(d,1H),7.61(t,1H),7.52-7.37(m,1H),7.22(t,1H),7.15(d,1H),7.00(dd,2.0Hz,1H),5.90(d,1H),4.84(t,2H),4.05(td,2H),3.64(s,3H),3.52(t,2H),2.46(s,3H),1.70(d,3H)。

實施例52

(1S,4s)-4-(4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸52-P1

(1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1-羧酸52-P2

採用實施例30中的合成路線，將第一步原料化合物24d替換為化合物11h，製得標題化合物52，再藉由高效液相製備層析法得到標題化合物3.22mg和2.8mg，產率：(3.3%，2.9%)。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：530.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間12.4分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.01(s,1H),7.60(t,1H),7.46(t,1H),7.21(t,1H),5.89(q,1H),4.78-4.73(m,2H),4.05(td,2H),3.52-3.44(m,2H),3.19(q,1H),2.87(s,1H),2.43(s,3H),2.31-2.18(m,2H),2.14-2.01(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.68(d,1H),1.62(dt,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：530.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間14.5分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.98(s,1H),7.61(t,1H),7.48-7.41(m,1H),7.20(t,1H),5.90(q,1H),4.75(t,2H),4.05(td,2H),3.47(dd,2H),2.96-2.83(m,1H),2.55(s,1H),2.43(s,3H),2.35(d,2H),1.88(p,2H),1.77(d,2H),1.68(d,3H),1.65-1.57(m,1H),1.40-1.26(m,1H)。

實施例53

(1S,4s)-4-(4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-N,N-二甲基環己烷-1-甲醯胺53-P1

(1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-N,N-二甲基環己烷-1-甲醯胺53-P2

將化合物52(100mg，188.8μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入二甲胺的四氫呋喃溶液(1M，377.6μL)、N,N-二異丙基乙胺(0.04g，395.3μmol)、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.133g，378.71μmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮，殘餘物用液相製備純化得到標題化合物5mg和8mg，產率：(4.8%，7.6%)。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：557.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.2分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.01(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.46(t,1H),7.21(t,1H),5.88(q,1H),4.76(t,2H),4.05(td,2H),3.47(t,2H),3.17(s,3H),2.98(s,3H),2.93-2.85(m,1H),2.79(t,1H),2.43(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.81(ddd,2H),1.70-1.66(m,5H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：557.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間12.6分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.97(s,1H),7.61(td,1H),7.46(td,1H),7.21(t,1H),5.90(q,1H),4.75(t,2H),4.05(td,2H),3.47(t,2H),3.14(s,3H),3.09-3.04(m,1H),2.98(s,3H),2.97-2.91(m,1H),2.43(s,3H),2.19-2.09(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.79(dddt,4H),1.69(d,3H)。

實施例54

(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸54

第一步

(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯54a

將化合物27b(108mg，220.45μmol)溶於乙腈(5mL)中，依次加2-溴乙酸第三丁酯(0.043g，220.45μmol)和碳酸鉀(0.092g，665.67μmol)，70℃反應4小時後，過濾並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物54a(100mg)，產率：79.9%。

MS m/z(ESI)：569.0[M+1]。

第二步

(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸54

將化合物54a(0.15g，263.79μmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，緩慢滴加鹽酸的二噁烷溶液(5g，263.79μmol)，攪拌2小時，反應液減壓濃縮後，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物54(40mg)，產率：29.6%。

MS m/z(ESI)：513.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.18(s,1H),7.62(t,1H),7.50(t,1H),7.25(t,1H),7.03(t,1H),5.90(d,1H),5.36(t,1H),4.83(t,2H),4.62(s,1H),4.03(s,1H),3.76(s,1H),3.66-3.56(m,2H),3.53-3.46(m,2H),3.06(s,1H),2.47(s,3H),2.21(t,1H),2.10-2.00(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.71(d,3H),1.66-1.58(m,1H)。

實施例55

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酮55

將化合物16(0.1g，189.9μmol)溶於5mL甲醇中，加入10%的鈀碳催化劑(0.01g)，攪拌16小時後，過濾並濃縮得到粗產物，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物55(24.88mg)，產率：24.8%。

MS m/z(ESI)：529.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.01(s,1H),7.58(t,1H),7.46(t,1H),7.20(t,1H),5.89(dt,1H),4.77(t,2H),4.76-4.72(m,1H),4.04(dq,2H),3.48(t,2H),3.28(dd,2H),3.20-3.11(m,1H),2.76(td,1H),2.44(s,3H),2.18(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.96(d,1H),1.84(ddt,2H),1.68(d,3H)。

實施例56

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮56

第一步

6-溴-2-甲基-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-4-酚56b

採用實施例11中的合成路線，將第一步化合物2,3-二氫苯并呋喃-4-胺11a替換為化合物2,3-二氫苯并呋喃-7-胺56a，製得標題化合物56b(300mg)，產率：78.5%。

MS m/z(ESI)：281.1[M+1]。

第二步

1-(4-(4-羥基-2-甲基-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮56c

化合物56b(0.155g，551.4μmol)與化合物9i(0.277g，1.1mmol)溶解於4mL N,N-二甲基甲醯胺和1mL水中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(0.093g，113.8μmol)和碳酸鈉(0.117g，1.1mmol)，氮氣氛下，於100℃反應2小時。冷卻並減壓濃縮，濃縮後粗產物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到，得到標題化合物56c(55mg)，產率：30.7%。

MS m/z(ESI)：326.1[M+1]。

第三步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮56

將化合物56c(52mg，0.159mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物3a(70mg，0.319mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(141mg，0.318mmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(49mg，0.321mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應12小時。反應液冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物56(20mg)，產率：23.8%。

MS m/z(ESI)：527.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.73(d,1H),7.59(t,1H),7.46(t,1H),7.21(t,1H),6.03(s,1H),5.88(q,1H),4.76(t,2H),4.26(dt,2H),4.04(td,2H),3.86(td,1H),3.80(t,1H),3.48-3.42(m,2H),2.71(s,1H),2.64(s,1H),2.43(s,3H),2.21(d,3H),1.68(d,3H)。

實施例57

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)丙酮57

第一步

1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙酮57a

將化合物24b(0.9g，4.3mmol)和三乙胺(2.18g，21.5mmol)溶於5mL二氯甲烷中，冰水浴下滴加丙醯氯(0.6g，6.48mmol)，5分鐘後，移至室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物57a(1.14g)，產率：70.1%。

MS m/z(ESI)：266.2[M+1]。

第二步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙烷-1-酮57b

將化合物24d(0.12g，240.3μmol)和化合物57a(0.1g，77.1μmol)溶於4mL二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(0.041g，48.4μmol)和碳酸鈉(0.051g，481.1μmol)，100℃反應3小時。反應液過濾並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物57b(100mg)，產率：81.5%。

MS m/z(ESI)：511.3[M+1]。

第三步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)丙-1-酮57

將化合物57b(80mg，156.7μmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)和異丙醇(5mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(20mg，33.1μmol)和苯矽烷(20mg，462μmol)，氧氣置換三次，攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，用高效液相製備層析法純化所得標題化合物57(30mg)，產率：24.1%。

MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.22(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.02(t,1H),5.89(q,1H),4.78(t,2H),4.51(d,1H),3.90(d,1H),3.64(t,1H),3.45(t, 2H),3.17(t,1H),2.50(q,2H),2.45(s,3H),1.79(dd,2H),1.69(d,3H),1.33(d,2H),1.19(t,3H)。

實施例58

(1R,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基環己烷甲醯胺58-P1

(1S,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基環己烷甲醯胺58-P2

採用實施例31中的合成路線，原料化合物嗎啡啉替換為化合物(S)-1-甲胺基-2-丙醇，製得標題化合物43mg，22mg，產率：20.8%，10.6%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：587.1[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.4分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.20(d,1H),7.64(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.03(t,1H),5.89(q,1H),4.80(t,2H),4.02(tt,1H),3.61-3.51(m,1H),3.46(t,2H),3.27-3.16(m,2H),3.00(s,1H),2.96-2.75(m,1H),2.44(s,3H),2.42-2.28(m,2H),2.26-2.00(m,2H),1.82(d,2H),1.69(d,3H),1.25(d,3H),1.17(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：587.1[M+1]。

HPLC分析：保留時間16.2分鐘，純度：98.9%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)。

實施例59

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-羥乙酮59

採用實施例27中的合成路線，將第三步原料化合物氰基乙酸替換為化合物2-羥基乙酸，用高效液相製備層析法純化得標題化合物59(15mg)，產率：9.6%。

MS m/z(ESI)：531.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,甲醇-d ₄)：δ 8.22(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.03(t,1H),5.89(q,1H),4.78(t,2H),4.54-4.42(m,1H),4.40-4.24(m,2H),3.67(d,1H),3.58(td,1H),3.45(t,2H),3.24(td,1H),2.44(s,5H),1.87-1.74(m,2H),1.69(d,3H)。

實施例60

(R)-環丙基(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)甲酮60

採用實施例57中的合成路線，將第一步原料化合物丙醯氯替換為化合物環丙基甲醯氯，製得標題化合物60(30mg)，產率：24.1%。

MS m/z(ESI)：541.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.23(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.03(t,1H),5.89(q,1H),4.78(t,2H),4.47(d,1H),4.28(d,1H),3.71(t,1H),3.46(t,2H),3.21(t,1H),2.57-2.48(m,1H),2.44(s,3H),2.11-2.00(m,1H),1.85(d,1H),1.75(d,1H),1.69(d,3H),1.40-1.26(m,2H),1.00-0.77(m,3H)。

實施例61

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-氟乙酮61

第一步

2-氟乙酸61b

將2-氟乙酸乙酯61a(0.5g，4.7mmol)用甲醇(20mL)溶解，加入氫氧化鈉(1M，10mL)，攪拌反應14小時。減壓濃縮，殘餘物中加入少量水溶解，用1M鹽酸中和pH到7-8，減壓濃縮得到標題化合物61b(367mg)粗品，不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：77.1[M-1]。

第二步

2-氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮61c

將化合物24b(923.8mg，3.8mmol)和化合物61b(367mg，4.7mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(1.82g，14.1mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.21g，9.4mmol)，氮氣氛下室溫反應14小時。反應液濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物61c(600mg)，產率：47.4%。

MS m/z(ESI)：270.2[M+1]。

第三步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙酮61d

將化合物24d(115mg，230μmol)和化合物61c(93mg,，346μmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(19mg，23.3μmol)和無水碳酸鈉(49mg，461μmol)，氮氣置換3 次，加熱至90℃反應14小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物61d(100mg)，產率：84.3%。

MS m/z(ESI)：515.2[M+1]。

第四步

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-氟乙烷-1-酮61

將化合物61d(100mg，194pmol)溶於異丙醇(2mL)和二氯甲烷(0.2mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(24mg，40μmol)，攪拌3分鐘後，加入苯矽烷(63mg，582μmol)，氧氣置換3次，室溫反應14小時，反應液過濾並濃縮後，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物61(8mg)，產率：7.7%。

MS m/z(ESI)：533.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.24(s,1H),7.62(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.01(t,1H),5.89(q,1H),5.29-5.06(m,2H),4.79(t,2H),4.53-4.40(m,1H),3.60(dd,2H),3.45(t,2H),3.28-3.18(m,1H),2.45(s,5H),1.86-1.74(m,2H),1.69(d,3H)。

實施例62

((1R,4r)-4-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基環己基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮62-P1

((1S,4s)-4-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基環己基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮62-P2

第一步

4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯羧酸62 ^a

將化合物30a(1g，3.76mmol)和一水合氫氧化鋰(631mg，15mmol)溶於10mL四氫呋喃、2mL水和5mL甲醇的混合溶劑中，室溫攪拌16小時，滴加2N鹽酸，調節PH至5-6，減壓濃縮，得到標題化合物62a(1.8g)，不經純化直接下一步。

MS m/z(ESI)：251.1[M-1]。

第二步

(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯-1-基)甲酮62b

將化合物62a(500mg，1.98mmol)和1-甲基-哌嗪(238.4mg，2.38mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.13g，2.97mmol)和N,N-二異丙基乙胺(512mg，4.0mmol)，攪拌反應16小時，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物62b(300mg)，產率45%。

MS m/z(ESI)：335.1[M+1]。

第三步

(4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己-3-烯-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮62c

將化合物24d(100mg，200.3μmol)、化合物62b(133.9mg，0.4mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(33.92mg，40μmol)和無水碳酸鈉(42.46mg，0.4mmol)溶於10mL二噁烷和2mL水中，氬氣置換3次，100℃反應3小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A得化合物62c(100mg)，產率86%。

MS m/z(ESI)：580.2[M+1]。

第四步

將化合物62d(100mg，172.5μmol)溶於異丙醇(5mL)和二氯甲烷(0.5mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(60mg，99.2μmol)，攪拌5分鐘後，加入苯矽烷(60mg，554μmol)，氧氣置換3次，攪拌反應20小時，反應液過濾並濃縮後，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物15mg，10mg，產率：14.5%，9.7%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：598.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間10.12分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 20%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.15(s,1H),7.73(t,1H),7.63(t,1H),7.23(t,1H),7.14(t,1H),5.91(q,1H),4.86-4.77(m,3H),3.65-3.61(m,4H),3.47-3.44(m,2H),2.95-2.93(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.50-2.42(m,4H),2.33(s,3H),2.21(s,3H),1.98-1.97(m,1H),1.85-1.83(m,2H),1.71-1.66(m,5H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：598.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.59分鐘，純度：99.2%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 20%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.20(s,1H),7.65(t,1H),7.50(t,1H),7.25(t,1H),7.13(t,1H),5.91(q,1H),4.68-4.56(m,3H),3.70-3.66(m,4H),3.48-3.44(m,2H),2.81-2.77(m,1H),2.53-2.51(m,2H),2.46-2.42(m,4H),2.39(s,3H),2.35(s,3H),2.20-2.09(m,1H),1.82-1.79(m,2H),1.70-1.66(m,5H)。

實施例63

(4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)((R)-四氫呋喃-3-基)甲酮63

採用實施例27中的合成路線，將第三步原料化合物氰基乙酸替換為化合物(R)-四氫呋喃-3-羧酸，用高效液相製備層析法純化得標題化合物63(20mg)，產率：19.3%。

MS m/z(ESI)：571.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.22(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.02(t,1H),5.89(q,1H),4.78(t,3H),4.55-4.43(m,2H),4.08-3.97(m,2H),3.92(dt,2H),3.88-3.79(m,1H),3.66(ddt,1H),3.60-3.50(m,1H),3.46(t,2H),3.20(ddd,1H),2.55-2.34(m,4H),2.20(ddt,2H),1.80(ddt,1H),1.70(d,3H)。

實施例64

(1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基環己烷甲醯胺64-P1

(1S,4s)-4-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基環己烷甲醯胺64-P2

採用實施例62中的合成路線，將第二步原料化合物1-甲基-哌嗪替換為化合物2-甲基-1-甲基胺基-丙烷-2-醇，製得標題化合物30mg與10mg，產率：29.1%，9.7%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：601.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間10.65分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.19(s,1H),7.62(t,1H),7.48(t,1H),7.24(td,1H),7.03(t,1H),5.90(q,1H)，4.79(t,2H),3.49-3.39(m,2H),3.26(s,3H),3.00-2.91(m,2H),2.44(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.69(d,3H),1.29-1.24(m,2H),1.22-1.18(m,2H),1.17(s,6H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：601.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間12.15分鐘，純度：98.9%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.23-8.15(m,1H),7.64(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.03(t,1H),5.89(q,1H),4.80(t,2H),3.56-3.41(m,4H),3.30(s,3H),3.06(s,1H),2.85(t,1H),2.43(s,3H),2.37-2.28(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.82(d,2H),1.69(d,3H),1.38-1.26(m,2H),1.19(s,6H)。

實施例65

(4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)((S)-四氫呋喃-3-基)甲酮65

採用實施例27中的合成路線，將第三步原料化合物氰基乙酸替換為化合物(S)-四氫呋喃-3-羧酸，用高效液相製備層析法純化得標題化合物65(16mg)，產率：7.7%。

MS m/z(ESI)：571.3[M+1]。

實施例66

1-((S)-3-((4-((((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酮66

將化合24d(100mg，0.2mmol)和化合物(S)-1-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(517.3mg，4mmol)溶於1,4-二噁烷中，加入1,10-菲羅啉(144mg，0.8mmol)、碳酸銫(261mg，8mmol)、碘化亞銅(152mg，0.8mmol)，氮氣置換，微波120℃反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法純化得到標題化合物66(4.0mg)，產率：3.9%。

MS m/z(ESI)：501.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.75(d,1H),7.61(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),7.01(t,1H),5.81(q,1H),5.30-5.25(m,2H),3.88-3.76(m,4H),3.73-3.66(m,1H),3.58-3.48(m,2H),2.41(s,3H),2.40-2.25(m,2H),2.11(d,3H),1.69(d,3H)。

實施例67

1-((S)-3-((4-((((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫-[1,4]二氧雜環己并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-基)乙酮67

第一步

(R)-1-乙醯吡咯烷-3-基4-甲基苯磺酸酯67b

將(R)-1-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酮67a(1g，7.74mmol)、4-二甲胺基吡啶(95mg，0.77mmol)、三乙胺(1.5g，14.8mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入4-甲苯磺醯氯(1.7g，8.9mmol)，攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物67b(800mg)，產率36.4%。

MS m/z(ESI)：284.0[M+1]。

第二步

採用實施例20中的合成路線，將第三步原料1g替換為化合物67b，第七步原料化合物1j替換為化合物2a，製得化合物67(20mg)，產率：13.3%。

MS m/z(ESI)：517.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)：7.60-7.58(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.42(d,1H),7.24-7.22(m,1H),7.14-7.03(m,1H)，5.85(q,1H),5.26-5.19(m,1H),4.44-4.41(m,4H),3.83-3.80(m,4H),3.31-2.41(m,5H),2.34(d,3H),1.69(d,3H)。

實施例68

(S)-3-((4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)-N-甲基吡咯烷-1-甲醯胺68

第一步

(S)-3-((4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯68 ^a

將化合物24d(100mg，0.2mmol)和(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(375mg,2mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷中，加入1,10-菲羅啉(144mg，0.8mmol)、碳酸銫(261mg，0.8mmol)、碘化亞銅(152mg，0.8mmol)，氮氣置換，微波120℃反應3小時，反應液減壓濃縮後用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物68a(30mg)，產率：26.8%。

MS m/z(ESI)：559.2[M+1]。

第二步

N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-吡咯烷-3-基氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺68b

將化合物68a(30mg，53.7μmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用5mL二氯甲烷和1mL甲醇溶解，加入少量固體碳酸氫鈉，攪拌20分鐘，調節pH至鹼性，過濾濃縮後得到粗產物68b(24mg)，產率：98%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：459.2[M+1]。

第三步

將化合物68b(100mg，218.1μmol)和N,N-二異丙基乙胺(66.2mg，654.3μmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入N-甲基-1-咪唑甲醯胺(27.3mg，218.1μmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮後，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物68(15mg)，產率：13.3%。

MS m/z(ESI)：516.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.70(s,1H),7.61(t,1H),7.49(t,1H),7.25-7.21(m,1H),7.14(t,1H),5.86(q,1H),5.36-5.25(m,1H),4.81(t,2H),3.70-3.65(m,2H),3.57(t,2H),3.49(t,2H),2.76(s,3H),2.41(s,3H),2.41-2.27(m,2H),1.69(d,3H)。

實施例69

(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺69

第一步

N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醯胺69b

將化合物24b(676mg，3.23mmol)、化合物69a(805mg，4.85mmol)和無水碳酸鉀(894mg，6.47mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，氮氣氛下攪拌反應14小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物69b(457mg)，產率：47%。

MS m/z(ESI)：295.1[M+1]。

第二步

(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺69c

將化合物24d(100mg，200.3μmol)和化合物69b(177mg，601.6μmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(17mg，21μmol)和無水碳酸鈉(45mg，425μmol)，氮氣置換3次，加熱至90℃反應14小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物69c(72mg)，產率：67%。

MS m/z(ESI)：540.1[M+1]。

第三步

(R)-2-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺69

將化合物69c(72mg，133.4μmol)溶於異丙醇(3mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(16mg，26.7μmol)，攪拌3分鐘後，加入苯矽烷(43mg，400μmol)，氧氣置換3次，室溫反應14小時，反應液過濾並濃縮後，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物69(15mg)，產率：20%。

MS m/z(ESI)：558.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 7.61(s,1H),7.52(t,1H),7.46(d,1H),7.17(t,1H),6.92(t,1H),6.02(d,1H),5.80(t,1H),4.78(t,2H),3.61-3.43(m,2H),3.26(s,2H),3.09(s,3H),2.96(s,3H),2.87(d,2H),2.66(t,2H),2.50(s,3H),2.41(d,2H),1.87(d,3H),1.68(d,3H)。

實施例70

(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮70

第一步

將化合物11g(90mg，274.3μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，依次加入化合物2a(124mg，549.5μmol)、N,N-二異丙基乙胺(70mg，541.6μmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(243mg，549.4μmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(84mg，551.8μmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物24d(90mg)，產率：65.7%。

MS m/z(ESI)：500.1[M+1]。

第二步

將化合物24d(500mg，1.0mmol)和1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮70a(400mg，3.47mmol)溶於1,4-二噁烷10mL中，加入1,10-菲羅啉(180mg,1.0mmol)、碳酸銫(978mg，3.0mmol)、碘化亞銅(95mg，0.5mmol)，氮氣置換15分鐘，微波125℃反應4.5小時，反應液減壓濃縮後用高效液相製備層析法純化得到標題化合物70(100mg)，產率：20%。

MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.58(t,1H),7.47(d,2H),7.22(t,1H),7.01(t,1H),5.83(t,1H),5.26-5.18(m,1H),4.79(d,2H),4.70-4.64(m,1H),4.51-4.39(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.03(dt,1H),3.49(t,2H),2.40(d,3H),1.93(s,3H),1.67(d,3H)。

實施例71

(1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺71-P1

(1S,4s)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺71-P2

第一步

N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)環己-3-烯甲醯胺71a

將化合物62a(150mg，595μmol)和2M的N,N-二甲基胺(595μL，1.2mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(154mg，1.2mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(280mg，1.2mmol)，氮氣氛下室溫反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物71a(150mg)，產率：90%。

MS m/z(ESI)：280.1[M+1]。

第二步

4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-N,N-二甲基環己-3-烯甲醯胺71b

將化合物42a(288mg，598μmol)和化合物71a(360mg，1.3mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(48mg，59μmol)和無水碳酸鈉(128mg，1.2mmol)，氮氣置換3次，加熱至90℃反應14小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物71b(69mg)，產率：20.8%。

MS m/z(ESI)：554.0[M+1]。

第三步

將化合物71b(69mg，125μmol)溶於異丙醇(2mL)和二氯甲烷(0.2mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(15mg，25μmol)，攪拌3分鐘後，加入苯矽烷(41mg，378.88μmol)，氧氣置換3次，室溫反應14小時，反應液過濾並濃縮後，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物3.22mg和2.8mg，產率：(2.9%，2.1%)。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：572.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.2分鐘，純度：98%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-55%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 7.50(dt,7.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.18(t,1H),6.92(t,1H),5.80(d,2H),5.34(s,1H),4.36-4.19(m,2H),3.29-3.21(m,2H),3.12(d,6H),2.98(s,3H),2.63(t,1H),2.55(s,3H),2.19(dt,4H),2.03(dd,4H),1.68(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：572.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間13.1分鐘，純度：98%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-55%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 7.57(t,1H),7.47(t,1H),7.37(s,1H),7.18(t,1H),6.95(t,1H),5.88-5.72(m,1H),5.35(t,1H),4.31(dq,2H),4.12(s,1H),3.32-3.19(m,2H),3.19-3.00(m,6H),2.95(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.53(d,4H),2.26-2.08(m,3H),1.99(dt,4H),1.70(d,3H)。

實施例72

(R)-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮72

採用實施例27中的合成路線，將第三步原料化合物氰基乙酸替換為化合物1-甲基-3-氮雜環丁烷羧酸，製得標題化合物72(6.0mg)，產率：11.6%。

MS m/z(ESI)：570.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 8.21(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.02(t,1H),5.92-5.85(m,1H),4.78(t,3H),4.47(d,2H),3.69(s,2H),3.59(dd,2H),3.46(dd,2H),3.24-3.15(m,2H),3.10-2.89(m,1H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),1.77(t,2H),1.69(d,3H),1.62(m,1H)。

實施例73

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-1-亞胺基四氫-2H-硫代吡喃-1-氧化物73

第一步

(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯)乙基)-6-(3,6-二氫-2H-硫代吡喃-4-基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺73b

將化合物24d(800mg，1.6mmol)和2-(3,6-二氫-2H-硫代吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷73a(725mg，3.2mmol，上海畢得)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(130mg，0.16mmol)和碳酸鈉(400mg，3.2mmol)，氮氣氛下，加熱至90℃反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物73b(660mg)，產率：87%。

MS m/z(ESI)：471.9[M+1]。

第二步

4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-1-亞胺-3,6-二氫-2H-硫代吡喃1-氧化物73c

將化合物73b(660mg，1.4mmol)溶於5mL乙醇中，加入醋酸碘苯(1.4g，4.1mmol)和乙酸銨(430mg，5.6mmol)，室溫反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物73c(200mg)，產率：28%。

MS m/z(ESI)：502.8[M+1]。

第三步

將化合物73c(460mg，915μmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)和異丙醇(5mL)，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(110mg，180μmol)和苯矽烷(250mg，2.3mmol)，氧氣置換三次，攪拌反應16小時。用高效液相製備層析法純化所得標題化合物73(40mg)，產率：5.4%。

MS m/z(ESI)：521.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.29(d,1H),7.63(t,1H),7.49(t,1H),7.24(t,1H),7.02(t,1H),5.90(q,1H),4.81(td,2H),3.64(dtd,2H),3.47(td,2H),3.24-2.94(m,4H),2.45(d,3H),2.10(dt,2H),1.70(d,3H)。

實施例74

(R)-1-(3-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮74

採用實施例11中的合成路線，將第八步原料化合物11h替換為化合物24d，將1-乙醯哌啶-4-酮替換為1-乙醯氮雜環丁烷-3-酮，製得化合物化合物74(20mg)，產率：8.5%。

MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：88.26(d,1H),7.61(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.02(t,1H),5.88(q,1H),4.87-4.78(m,3H),4.62(d,1H),4.36(dt,1H),4.14(d,1H),3.49(t,2H),2.44(s,3H),1.97(s,3H),1.69(d,3H)。

實施例75

(R)-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮75

採用實施例50中的合成路線，將第一步原料甲氧基乙酸替換為化合物四氫吡喃-4-甲酸，製得化合物75(40mg)，產率：38.7%。

MS m/z(ESI)：585.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.21(s,1H),7.64(t,1H),7.49(t,1H),7.25(t,1H),7.22(t,1H),5.81(q,1H),4.78-7.75(m,2H),4.51(q,1H),4.04-4.01(m,3H),3.66-3.65(m,1H),3.65(t,2H),3.51(t,2H),3.25(q,1H),3.20(q,1H),2.45-2.42(m,5H),1.88-1.74(m,4H),1.69-1.66(m,5H)。

實施例76

(R)-1-(4-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)乙酮76

採用實施例70中的合成路線，將第八步原料化合物1-乙醯基-3-羥基氮雜環丁烷替換為化合物N-乙醯基-4-羥基哌啶，製得化合物76(2.0mg)，產率：7.6%。

MS m/z(ESI)：515.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.77(s,1H),7.58(t,1H),7.46(t,1H),7.22(t,1H),7.01(t,1H),5.84(q,1H),5.19(s,1H),4.78(s,2H),3.82(ddd,2H),3.64(ddd,1H),3.59-3.42(m,3H),2.41(s,3H),2.15(s,3H),2.06-1.96(m,2H),1.85(dtd,2H),1.68(d,3H)。

實施例77

N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2,10-二甲基-6-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-4-胺77

第一步

4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯77b

將化合物4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯77a(20.48g，112.4,mmol)用冰醋酸(100mL)溶解，冰浴下緩慢加入硝酸(9.4mL)，恢復室溫反應2小時。向反應液中加入冰水，固體過濾抽乾得到化合物77b(20g)，產率78%。

MS m/z(ESI)：227.9[M+1]。

第二步

3-胺基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯77c

將化合物77b(20g，88.04mmol)溶於用甲醇(200mL)，加入10%鈀碳催化劑(濕)(9.37g)，氫氣置換，攪拌反應過夜。反應液用矽藻土過濾，減壓濃縮得到粗品化合物77c(18g)，不經純化直接下一步。

MS m/z(ESI)：198.0[M+1]。

第三步

8-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯77d

將化合物77c(18g，91.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1000mL)，加入無水碳酸鉀(37.87g，274mmol)和1,2-二溴乙烷(17.4g，92.6mmol)，80℃反應1小時。降至室溫，反應液用矽藻土過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物77d(20.1g，90mmol)，產率：98.6%。

MS m/z(ESI)：224.0[M+1]。

第四步

7-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯77e

將化合物77d(10.7g，47.9mmol)用乙腈(250mL)溶解，冰浴下加入N-溴丁二醯亞胺(5.12g，28.8mmol)，攪拌反應2小時。原料少量剩餘，補加350mg N- 溴代丁二醯亞胺，反應完全，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到化合物77e(14.2g)，產率：98.6%。

MS m/z(ESI)：301.9[M+1]。

第五步

7-溴-8-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯77f

將化合物77e(5.84g，19.36mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)，冰浴下加入氫化鈉(890mg，23.2mmol，60%純)反應10分鐘，加入碘甲烷(4.12g，29mmol)室溫反應過夜。冰浴下加入飽和氯化銨淬滅，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物77f(2.75g)，產率：44.9%。

MS m/z(ESI)：315.9[M+1]。

第六步

7-溴-8-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯77g

將化合物77f(2.75g，8.7mmol)溶於乾燥二氯甲烷(40mL)，冰浴下加入三溴化硼(1M，35mL，35mmol，adamas)，攪拌反應4小時。反應結束，用飽和碳酸氫鈉淬滅，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物77g(1.56g)，產率：59.6%。

MS m/z(ESI)：302.0[M+1]。

第七步

7-溴-8-羥基-4-甲基-5-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯77h

將化合物77g(1.56g，5.2mmol)溶於濃硫酸(10mL)，冰浴下加入硝酸鉀(577mg，5.7mmol)，保持溫度反應1小時。將反應液緩慢滴加到冰水中，加入二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，減壓濃縮得到標題化合物77h(1.7g)，產率：94.4%。

MS m/z(ESI)：347.0[M+1]。

第八步

(R)-7-溴-4-甲基-5-硝基-8-((四氫呋喃-3-基)氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯77i

將化合物77h(0.9g，2.5mmol)和化合物1g(942mg，3.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸銫(1.69g，5.2mmol)，90℃反應2小時。將反應液過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物77i(850mg)，產率：78.6%。

MS m/z(ESI)：417.0[M+1]。

第九步

(R)-5-胺基-4-甲基-8-((四氫呋喃-3-基)氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯77j

將化合物77i(850mg，2.04mmol)溶於甲醇(10mL)，加入10%鈀碳催化劑(乾)(850mg，798.7μmol)，氫氣置換，攪拌反應14小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得標題化合物77j(300mg)，產率：47.8%。

MS m/z(ESI)：309.2[M+1]。

第十步

(R)-5-胺基-4-甲基-8-((四氫呋喃-3-基)氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸77k

將化合物77j(150mg，486.5μmol)溶於甲醇(2mL)，加入氫氧化鈉(1M，1mL)，60℃反應4小時。降至室溫，反應液減壓濃縮後，加少量水溶解，用1M鹽酸中和至pH=7左右，加入二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮得到標題化合物77k(100mg)，產率：70%。

MS m/z(ESI)：295.2[M+1]。

第十一步

(R)-2,10-二甲基-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)-9,10-二氫-3H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-4(8H)-酮77l

將化合物77k(100mg，340μmol)溶於乙酸酐(4mL)，140℃反應8小時，冷卻後減壓濃縮得到固體，再加入氨水(6mL)攪拌反應4小時，加入10%氫氧化鈉溶液(6mL)，60℃反應30分鐘。冷卻至室溫，冰水浴下滴加濃鹽酸，調節pH至7-8。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物77l(51mg)，產率：47.3%。

MS m/z(ESI)：318.1[M+1]。

實施例77

將化合物77l(51mg，161μmol)和化合物2a(55mg，244μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，依次加入N,N-二異丙基乙胺(42mg，321μmol)、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(49mg，321μmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(142mg，321μmol)，90℃反應12小時。反應液減壓濃縮，用高效液相製備層析法純化得到標題化合物77(3mg)，產率：3.8%。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 7.69(t,1H),7.45(t,1H),7.18(t,1H),6.91(t,2H),5.84(t,1H),5.38(t,1H),4.50-4.35(m,2H),4.19(q,1H),4.09(d,1H),3.88(td,1H),3.77(dd,1H),3.65(d,1H),3.46-3.31(m,2H),3.11(s,3H),2.50(s,3H),2.23(dt,1H),2.00(dd,1H),1.75(d,3H)。

實施例78

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基四氫-2H-硫代吡喃-1,1-二氧化物78

採用實施例11中的合成路線，將第七步原料化合物3a替換為2a，第八步原料化合物1-乙醯哌啶-4-酮替換為四氫-4H-硫代吡喃-4-酮1,1-二氧化物，製得化合物78(13mg)，產率：10%。

MS m/z(ESI)：522.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.29(s,1H),7.63(t,1H),7.49(t,1H),7.24(t,1H),7.02(t,1H),5.89(q,1H),3.65-3.56(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.10(td,3H),3.03-2.97(m,3H),2.44(s,3H),2.13(dt,2H),1.70(d,3H)。

實施例79

(R)-2-(3-(1-((6-乙氧基-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙烷-1-醇79

採用實施例49中的合成路線，將第四步化合物49d替換為化合物對甲苯磺酸乙酯，將第五步化合物2a替換為化合物3a製得化合物79(5mg)，產率：13.7%。

MS m/z(ESI)：448.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.64(s,1H),7.61-7.55(m,1H),7.45(td,1H),7.20(t,1H),5.86(q,1H),4.79(t,2H),4.25(q,2H),4.05(td,2H),3.49(t,2H),2.43(s,3H),1.68(d,3H),1.49(t,3H)。

實施例80

rac-(R)-環丙基(3-((4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮80

第一步

(R)-3-((4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯80b

將3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯80a(242mg，1.39mmol，上海畢得)和化合物11h(180mg，340μmol)溶於2mL 1,4-二噁烷中，依次加入碘化亞銅(259mg，1.36mmol)、1,10-菲羅啉(245mg，1.36mmol)、碳酸銫(443mg，1.36mmol)，氮氣置換，微波120℃反應2小時。冷卻至室溫，過濾並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物80b(30mg)，產率：15.3%。

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。

第二步

(R)-2-(3-(1-((6-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-基)胺基)乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙醇80c

將化合物80b(50mg，87μmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用5mL二氯甲烷和1mL甲醇溶解，加入固體碳酸氫鈉攪拌20分鐘，調節PH至鹼性，過濾，濃縮後得到粗產物80c(30mg)，產率：72.6%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：475.2[M+1]。

第三步

(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺80

將化合物80c(30mg，63.2μmol)和N,N-二異丙基乙胺(50mg，95.7μmol)溶於2mL二氯甲烷中，冰浴下加入環丙基甲醯氯(10mg，61μmol)，自然升至室溫反應1小時，反應液減壓濃縮後，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物80(3mg)，產率：8.7%。

MS m/z(ESI)：543.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.62-7.57(m,1H),7.49(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.21(td,1H),5.86(q,1H),5.28(s,1H),4.86-4.78(m,3H),4.49(dddt,1H),4.42(ddt,1H),4.12-3.97(m,3H),3.54-3.47(m,2H),2.43(d,3H),1.69(d,3H),1.67-1.62(m,1H),0.97-0.83(m,4H)。

實施例81

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮81

採用實施例61中的合成路線，將第二步原料化合物2-氟乙酸61b替換為化合物2-甲基-2-羥基丙酸，製得標題化合物81(7mg)，產率：8.5%。

MS m/z(ESI)：559.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.20(s,1H),7.62(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),7.01(t,1H),5.87(q,1H),4.76(t,2H),4.50(d,2H),3.59(s,1H),3.44(t,2H),3.27-3.09(m,1H),2.43(s,5H),1.80(d,2H),1.68(d,3H),1.49(s,6H)。

實施例82

2,2-二氟-2-(2-氟-3-((R)-1-((8-甲基-4-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-h]喹唑啉-6-基)胺基)乙基)苯基)乙烷-1-醇82

第一步

(S)-8-甲基-4-((四氫呋喃-3-基)氧基)-[1,3]二氧雜環戊并[4,5-h]喹唑啉-6-醇82a

將化合物9g(200mg，0.71mmol)溶於(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃(3mL)中，加入1,10-菲羅啉(63mg，0.35mmol)、碳酸銫(690mg，2.12mmol)、碘化亞銅(67mg，0.35mmol)，氮氣置換，微波120℃反應1小時，反應液減壓濃縮後用矽膠管柱層析法純化得到標題化合物82a(40mg)，產率：19.5%。

MS m/z(ESI)：291.0[M+1]。

第二步

將化合物82a(40mg，0.14mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物3a(52mg，0.21mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(122mg，0.27mmoL)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(42mg，0.28mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物82(10mg)，產率：14.7%。

MS m/z(ESI)：492.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.62-7.60(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.44(t,1H),6.25(s,2H),5.85(q,1H),5.25(dq,1H),4.15-4.0(m,5H),4.0-3.93(m,1H),2.40(s,3H),2.35-2.22(m,2H),1.67(d,3H)。

實施例83

(S)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-2-酮83

第一步

2-側氧-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯83b

將2,4-二側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯83a(1.2g，5.6mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，依次加入N,N-二異丙基乙胺(1.7g，16.8mmol)和4-二甲胺基吡啶(120mg，0.98mmol)，冰浴下滴加三氟甲磺酸酐(2.38g，8.4mmol)，自然升至室溫反應2小時後，反應液中加入水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物83b(1.2g)，產率：61.7%。

MS m/z(ESI)：346.2[M+1]。

第二步

2-側氧-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯83c

將化合物83b(1.1g，3.18mmol)溶於30mL 1,4-二噁烷中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(233mg，0.31mmol)和乙酸鉀(940mg，9.57mmol)，80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物83c(600mg)，產率：58.2%。

MS m/z(ESI)：324.2[M+1]。

第三步

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-6-側氧-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯83d

將化合物24d(210mg，0.42mmol)和化合物83c(200mg，0.618mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷和1mL水中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(68mg，0.083mmol)和碳酸鈉(88mg，0.83mmol)，氮氣保護，加熱至100℃反應3小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物83d(200mg)，產率：85.2%。

MS m/z(ESI)：569.2[M+1]。

第四步

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮83e

將化合物83d(234mg，411.5μmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入1.5mL三氟醋酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物83e(150mg)，產率：77.8%。

MS m/z(ESI)：469.2[M+1]。

第五步

將化合物83e(150mg，320.2μmol)溶於二氯甲烷(0.5mL)和異丙醇(5mL)，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(39mg，64.5μmol)和苯矽烷(87mg，804μmol)，氧氣置換三次，攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物83(20mg)，產率：12.8%。

MS m/z(ESI)：487.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.27(d,1H),7.63(d,1H),7.49(t,1H),7.24(td,1H),7.03(td,1H),5.89(p,1H),4.81(td,2H),3.70(tdd,1H),3.48(t,2H),3.38-3.35(m,1H),3.21(dd,1H),2.72-2.62(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.45(d,3H),1.98-1.89(m,1H),1.69(d,3H)。

實施例84

(R)-N-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺84

第一步

(R)-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)胺基甲酸第三丁酯84a

將化合物24d(150mg，300.4μmol)溶於1,4-二噁烷(3mL)，加入胺基甲酸第三丁酯(75mg，640.2μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(15mg，31.4μmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(28mg，30.5μmol)和碳酸銫(196mg，601.5μmol)，氮氣置換三次，回流反應6小時。反應液降至室溫，過濾後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物84a(90mg)，產率：61.3%。

MS m/z(ESI)：4891[M+1]。

第二步

(R)-N ⁴-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4,6-二胺84b

將化合物84a(90mg，184.2μmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，殘餘物用5mL二氯甲烷和1mL甲醇攪拌20分鐘溶解，加入固體碳酸氫鈉，調節pH至鹼性，過濾濃縮後得到粗產物84b(70mg)，產率：97.8%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：389.2[M+1]。

第三步

將化合物84b(70mg，0.18mmol)和N,N-二甲基甘胺酸(25mg，0.24mmol，上海韶遠)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(103mg，0.27mmol)和N,N-二異丙基乙胺(47mg，0.36mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮後用高效液相製備層析法純化得到標題化合物84(25mg)，產率：29.2%。

MS m/z(ESI)：474.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.58(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.03(t,1H),5.87(q,1H),4.88-4.84(m,2H),3.54(t,2H),3.24(s,2H),2.45(s,6H),2.43(s,3H),1.68(d,3H)。

實施例85

(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮85

第一步

(R)-6-溴-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8-二氫呋喃并[3,2-h]喹唑啉-4-胺85a

將化合物56b(0.3g，1.07mmol)與化合物3a(0.29g，1.28mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入N,N-二異丙基乙胺(0.276g，2.1mmol)、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(0.54g，2.14mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(0.95g，2.14mmol)，室溫攪拌10分鐘後，升溫至80℃，攪拌16小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物85a(0.4g)，產率：82.9%。

MS m/z(ESI)：453.1[M+1]。

第二步

將化合物85a(220mg，0.486mmol)和化合物70a(224mg，1,94mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷中，加入1,10-菲羅啉(350mg，1.94mmol)、碳酸銫(634mg，1.94mmol)、碘化亞銅(370mg,1.94mmol)，氮氣置換，微波120℃反應3小時，反應液減壓濃縮後用高效液相製備層析法純化得到標題化合物85(4mg)，產率：1.7%。

MS m/z(ESI)：487.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.60(s,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.16-6.84(m,2H),5.85(q,1H),5.28-5.24(m,1H),4.86-4.73(m,3H),4.55(t,1H),4.31(dt,1H),4.03(t,1H),3.38(t,2H),2.39(s,3H),1.96(s,3H),1.71(d,3H)。

實施例86

(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺86

第一步

(R)-3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯86a

將化合物80a(300mg，600.9μmol，上海畢得)和化合物24d(312mg，1.8mmol)溶於2mL1,4-二噁烷中，依次加入碘化亞銅(458mg，2.4mmol)、1,10-菲羅啉(433mg，2.4mmol)和碳酸銫(783mg，2.4mmol)，氮氣置換，微波120℃反應2小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物86a(120mg)，產率：36.6%。

MS m/z(ESI)：545.2[M+1]。

第二步

(R)-6-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺86b

將化合物86a(30mg，55.1μmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用5mL二氯甲烷溶解，加入固體碳酸氫鈉，調節PH至鹼性，過濾濃縮後得到粗產物86b(24mg)，產率：98%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：445.2[M+1]。

第三步

將化合物86b(24mg，54.1μmol)和N,N-二異丙基乙胺(24.3mg，166.5μmol)溶於2mL二氯甲烷中，冰浴下加入甲基磺醯氯(7mg，61μmol)，自然升至室溫反應1小時，反應液減壓濃縮後，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物86(5mg)，產率：17.2%。

MS m/z(ESI)：523.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.61(t,1H),7.51(s,1H),7.50(t,1H),7.25(t,1H),7.14(t,1H),5.87(q,1H),5.25-5.20(m,1H),4.84-4.60(m,2H),4.44-4.42(m,2H),4.11-4.07(m,2H),3.53-3.50(m,2H),3.04(s,3H),2.42(s,3H),1.69(d,3H)。

實施例87

(R)-環丙基(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮87

採用實施例86中的合成路線，將第三步原料化合物甲基磺醯氯替換為化合物環丙基甲醯氯，製得標題化合物87(139mg)，產率：45%。

MS m/z(ESI)：513.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.60(t,1H),7.50(s,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.03(t,1H),5.85(q,1H),5.28(tt,1H),4.82(t,3H),4.48(m,1H),4.42(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.57-3.43(m,2H),2.44-2.40(m,3H),1.69(d,3H),1.64(td,1H),0.91(dd,2H),0.87(dt,2H)。

實施例88

2-甲基-N-((R)-1-(3-(甲胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺88

將化合物1(50mg，105.3μmol)溶於3mL濃硫酸中，0℃加入2mL甲醛水溶液，自然升至室溫反應14小時，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至7左右，二氯甲烷萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物88(4mg)，產率：7.7%。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.59(s,1H),6.98(d,1H),6.90(d,1H),6.68(d,1H),5.66(q,1H),5.27-5.21(m,1H),4.79(t,2H),4.05-3.99(m,3H),3.92(td,1H),3.50(t,2H),2.79(s,3H),2.48(s,3H),2.33-2.16(m,2H),1.65(d,3H)。

實施例89

(R)-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)(嗎啡啉)甲酮89

第一步

(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-羧酸甲酯89a

將化合物24d(100，mg，200.3μmol)、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(33.89mg，40.05μmol)、三乙胺(55.36mg，547.1μmol)、甲醇(5.0mL)混合，一氧化碳置換三次，80℃回流反應3小時後，反應液矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物89a(85mg)，產率：98%。

MS m/z(ESI)：432.4[M+1]。

第二步

(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-羧酸89b

將化合物89a(100mg，231.80μmol)溶於水(1.0mL)和乙腈(5.0mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(38.94mg，927.2μmol)，40℃反應5小時，反應液減壓濃縮，除去大部分溶劑後，加入1N鹽酸調節pH至中性。乙酸乙酯萃取(10mL×2)後，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮即得標題化合物89b(70.0mg)，收率：72%。

MS m/z(ESI)：418.4[M+1]。

第三步

將化合物89b(70.0mg，168μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入嗎啉(21.9mg，251.5μmol)、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(95.6mg，252μmol)和N,N-二異丙基乙胺(43.3mg，335μmol)。攪拌反應1小時後，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物89(30mg)，產率：37%。

MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.26(s,1H),7.60(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.02(t,1H),5.86(q,1H),4.83(t,2H),3.79(dt,4H),3.69(t,2H),3.51(t,2H),3.41(d,2H),2.45(s,3 H),1.67(d,3H)。

實施例90

N-((R)-1-(3-(二甲胺基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺90

將化合物1(10mg，21.1μmol)溶於3mL乙腈，加入冰乙酸(6.3mg，105.4μmol)和甲醛水溶液(0.5mL)，攪拌反應1小時後，再加入氰基硼氫化鈉(12.6mg，210.8mmol)，反應14小時後，反應液濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物90(4mg)，產率：37.7%。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.59(s,1H),7.10-7.04(m,2H),6.80(t,1H),5.68(q,1H),5.27-5.22(m,1H),4.79(t,2H),4.06-3.96(m,3H),3.92(td,1H),3.50(t,2H),2.98(s,6H),2.48(s,3H),2.32-2.16(m,2H),1.67(d,3H)。

實施例91

(R)-3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)環丁醇91

採用實施例70中的合成路線，將第八步原料化合物70a替換為化合物環丁烷-1,3-二醇，製得標題化合物91(10mg)，產率：10.8%。

MS m/z(ESI)：459.9[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.59(t,1H),7.51-7.47(m,1H),7.46(s,1H),7.23(t,1H),7.03(t,1H),5.86(q,1H),5.11(tt,1H),4.82-4.74(m,3H),4.60-4.53(m,1H),3.50(t,2H),2.50(m,3H),2.41(s,3H),1.69(d,3H)。

實施例92

(R)-N-(1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)環丙烷甲醯胺92

第一步

(R)-(1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯92b

將化合物24d(250mg，500.7μmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)，加入氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽92a(209mg，1.0mmol，上海畢得)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(58.6mg，100.1μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(45.8mg，50μmol)和碳酸銫(130mg，398μmol)，氮氣置換三次，100℃攪拌反應14小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物92b(50mg)，產率：18.4%。

MS m/z(ESI)：544.2[M+1]。

第二步

(R)-6-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺92c

將化合物92b(50mg，91.9mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用2mL二氯甲烷和0.5mL甲醇溶解，加入固體碳酸氫鈉，攪拌10分鐘調節pH至鹼性，過濾濃縮後得到粗產物92c(40mg)，產率：98%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：444.2[M+1]。

第三步

將化合物92c(30mg，67.6μmol)和N,N-二異丙基乙胺(17.5mg，135.3μmol)溶於2mL二氯甲烷中，冰浴下加入環丙基甲醯氯(10.6mg，101.5μmol)，自然升至室溫反應1小時，反應液減壓濃縮後，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物92(2mg)，產率：5.8%。

MS m/z(ESI)：512.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.59(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),7.14-6.92(t,1H),7.12(s,1H),5.86(q,1H),4.78-4.68(m,3H),4.60(s,2H),4.37(dt,2H),3.85(dt,2H),3.44(d,2H),2.41(s,3H),1.68(d,3H),1.65-1.60(m,1H),0.95-0.86(m,2H),0.80(dt,2H)。

實施例93

(1S,,4s)-4-(((((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)環己醇93-P1

(1R,4r)-4-((4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)環己醇93-P2

將化合物24d(50mg，100.1μmol)和環己烷-1,4-二醇93a(23.3mg，200.3μmol)溶於5mL 1,4-二噁烷中，加入1,10-菲羅啉(72.2mg，400.6μmol)、碳酸銫(130.5mg，400.6μmol)和碘化亞銅(76.3mg，400.6μmol)，氮氣置換，微波120℃反應3小時，反應液減壓濃縮後用高效液相製備層析法純化得到標題化合物5mg，35mg，產率：10.2%，6.1%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：488.1[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.17分鐘，純度：98.5%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-42%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.70(s,1H),7.61(t,1H),7.49(t,1H),7.24(t,1H),7.14(t,1H),5.87(q,1H),4.80(t,2H),4.60-4.55(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.51(t,2H),2.41(s,3H),2.23-2.19(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.69(d,3H),1.64-1.59(m,2H),1.53-1.46(m,2H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：488.1[M+1]。

HPLC分析：保留時間13.52分鐘，純度：97.2%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-42%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.73(s,1H),7.60(t,1H),7.49(t,1H),7.24(t,1H),7.14(t,1H),5.88(q,1H),4.80(t,2H),4.69-4.60(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.50(t,2H),2.42(s,3H),2.23-2.20(m,2H),2.09-2.02(m,2H),1.87-1.71(m,4H)1.69(d,3H)。

實施例94

rac-(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-氟乙酮94

將化合物86b(100mg，0.224mmol)和化合物61b(35.1mg，0.449mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(58.2mg，0.449mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(105.8mg，0.449mmol)，氮氣氛下攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物94(20mg)，產率：17.6%。

MS m/z(ESI)：505.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.60(t,1H),7.49(d,2H),7.24(t,1H),7.14-6.92(t,1H),5.85(q,1H),5.35-5.23(m,2H),4.82(d,4H),4.44(dtd,1H),4.19-4.11(m,1H),3.51(t,2H),2.42(s,3H),1.69(d,3H)。

實施例95

(R)-4-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇95

採用實施例57中的合成路線，將第一步原料化合物丙醯氯替換為化合物甲基磺醯氯，製得標題化合物95(70mg)，產率：33.9%。

MS m/z(ESI)：551.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,甲醇-d ₄)：δ 8.22(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.23(t,1H),7.02(t,1H),5.89(q,1H),4.81(t,2H),3.67(dt,2H),3.47(t,2H),3.28(t,2H),2.92(s,3H),2.59(tt,2H),2.44(s,3H),1.85(dt,2H),1.69(d,3H)。

實施例96

(S)-1-(4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-羥基丙烷-1-酮96

採用實施例27中的合成路線，將第三步原料化合物氰基乙酸替換為化合物L-乳酸，用高效液相製備層析法純化所得標題化合物96(32mg)，產率：25.7%。

MS m/z(ESI)：545.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.22(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.02(t,1H),5.89(q,1H),4.77(t,2H),4.67(q,1H),4.51-4.45(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.46(t,2H),3.27-3.18(m,2H),2.56-2.46(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.44(s,3H),1.81(t,2H),1.69(d,3H),1.38(dd,3H)。

實施例97

(R)-1-(3-((4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮97

採用實施例70中的合成路線，原料化合物24d替換為化合物11h，製得標題化合物97(6mg)，產率：4.0%。

MS m/z(ESI)：517.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ 7.58(t,1H),7.50-7.43(m,2H),7.21(t,1H),5.86(q,1H),5.24(t,1H),4.82(t,2H),4.73-4.66(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.32(dd,1H),4.04(ddd,3H),3.51(t,2H),2.43(s,3H),1.95(s,3H),1.69(d,3H)。

實施例98

(R)-4-((4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)四氫-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物98

採用實施例49中的合成路線，將第四步化合物49d替換為化合物1,1-二氧基四氫-2H-硫代吡喃-4-基-4-甲基苯磺酸(採用專利申請“WO2014/170842 A2”中說明書第166頁的Example 95公開的方法製備而得)，將第五步化合物2a替換為化合物3a製得化合物98(21mg)，產率：29.6%。

MS m/z(ESI)：552.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 7.52(td,1H),7.47(td,1H),7.17(t,1H),7.07(s,1H),5.79(p,1H),5.67(d,1H),5.34(dd,1H),4.84(tt,1H),4.82-4.74(m,2H),4.19-4.05(m,2H),3.61-3.44(m,4H),2.95(dt,2H),2.51(s,3H),2.47(dq,2H),2.41-2.31(m,2H),1.70(d,3H)。

實施例99

(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3,3-二氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇99-P1

(1r,4R)-1-(4-(((R)-1-(3,3-二氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇99-P2

第一步

(R)-N-(1-(3,3-二氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)-6-碘-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺99b

將化合物11g(200mg，609.56μmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，依次加入化合物(R)-1-(3,3-二氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙烷-1-胺鹽酸鹽99a(133mg，667.68μmol，採用專利申請“US2019194192”中說明書第105頁的實施例B-5公開的方法製備而得)、N,N-二異丙基乙胺(160mg，1.23mmol)、苯并三唑-1-三(三甲胺基)-三氟磷酸鹽(540mg，1.22mmol)和1,8-二氮雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(310mg，1.23mmol)，氮氣置換三次，加熱至80℃反應14小時。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物99b(300mg)，產率：96.6%。

MS m/z(ESI)：510.1[M+1]。

第二步

採用實施例33中的合成路線，將第一步原料化合物24d替換為化合物99b，製得標題化合物99-P1(20mg)和99-P2(40mg)產率：6.8%，13.7%。

單一構型化合物99-P1(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：498.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間12.5分鐘，純度：99.2%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.13(s,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.07(t,1H),5.82(q,1H),4.83-4.70(m,4H),3.71(dp,1H),3.46(t,2H),2.48(s,3H),2.38(td,2H),1.93-1.79(m,4H),1.78-1.72(m,2H),1.67(d,3H)。

單一構型化合物99-P2(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：498.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間14.3分鐘，純度：98.7%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d4)：δ 8.12(s,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.07(t,1H),5.83(q,1H),4.83-4.73(m,4H),4.06(t,1H),3.47(t,2H),2.65(ddd,2H),2.48(s,3H),2.09(tt,2H),1.73-1.64(m,5H),1.61(d,2H)。

實施例100

(R)-1-(3-((4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-氟乙酮100

第一步

1-(2-氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯100b

將化合物氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽100a(1g，9.12mmol，上海韶遠)和化合物61b(712.36mg，9.12mmol)溶解於四氫呋喃(20mL)中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(2.95g，22.8mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(4.16g，10.9mmol)，攪拌反應14小時。反應液濃縮後溶於50mL二氯甲烷，加入對甲苯磺醯氯(2.06g，10.8mmol)、三乙胺(1.37g，13.5mmol)、4-二甲胺基吡啶(1.1g，9mmol)，反應液攪拌16小時後。減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系B純化得到標題化合物100b(800mg)，產率：20.8%。

MS m/z(ESI)：288.2[M+1]。

第二步

採用實施例49中的合成路線，將第四步原料化合物49d替換為化合物100b，將第五步原料化合物2a替換為化合物3a，製得標題化合物100(5mg)產率：8.2%。

MS m/z(ESI)：535.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.60(t,1H),7.48-7.44(m,2H),7.22(t,1H),5.88(q,1H),5.29-5.27(m,1H),5.04(s,1H),4.88(s,1H),4.61-4.58(m,4H),4.46-4.42(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.08-4.02(m,2H),3.53-3.49(m,2H),2.43(s,3H),1.69(d,3H)。

實施例101

(R)-1-(3-((4-((1-(3,3-二氟-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮101

採用實施例70中的合成路線，將第七步原料化合物2a替換為化合物99a，製得標題化合物101(3mg)產率：1.06%。

MS m/z(ESI)：497.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.52(d,1H),7.47(s,1H),7.42(dt,1H),7.05(t,1H),5.79(q,1H),5.24(dq,1H),4.80-4.68(m,2H),4.47(s,2H),4.36-4.29(m,2H),4.05(dd,2H),3.52(t,2H),2.44(s,3H),1.95(s,3H),1.68(d,3H)。

實施例102

(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇102-P1

(1r,4R)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇102-P2

第一步

4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己-3-烯醇102 ^a

將化合物42b(0.2g，416μmol)和化合物33a(140mg，625μmol)溶於1,4-二噁烷(3mL)和水(0.6mL)中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(34mg，42μmol)和無水碳酸鈉(90mg，849μmol)，氮氣置換3次，加熱至100℃反應14小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物102a(100mg)，產率：48.3%。

MS m/z(ESI)：498.9[M+1]。

第二步

將化合物102a(100mg，200.6μmol)溶於異丙醇(2mL)和二氯甲烷(0.2mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(36mg，60μmol)，攪拌3分鐘後，加入苯矽烷(65mg，601μmol)，氧氣置換3次，攪拌反應14小時，反應液過濾並濃縮後，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物102-P1(4.3mg)和102-P2(3.2mg)，產率：(4.2%，3.1%)。。

單一構型化合物102-P1(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：517.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間12.5分鐘，純度：98%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm：5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-55%)

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.95(s,1H),7.59(d,1H),7.46(s,1H),7.21(t,1H),7.01(t,1H),5.99-5.72(m,1H),5.34(s,1H),4.59(s,1H),4.32(s,2H),3.68(s,1H),3.21(s,2H),2.97(s,3H),2.45(s,3H),2.35(d,2H),1.97(d,4H),1.67(d,3H)。

單一構型化合物102-P2(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：517.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間13.8分鐘，純度：98%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 30%-55%)

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.92(s,1H),7.60(t,1H),7.45(d,1H),7.21(t,1H),7.01(t,1H),5.86(d,1H),5.34(s,1H),4.63-4.51(m,1H),4.33(s,2H),4.06(s,1H),3.21(s,1H),2.99(d,3H),2.84(d,1H),2.61(q,2H),2.44(s,3H),2.13(td,4H),1.67(d,3H)。

實施例103

(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-氟乙酮103

第一步

(R)-3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯103 ^a

將化合物42b(244mg，507μmol)和80a(352mg，2mmol，上海畢得)溶於5mL 1,4-二噁烷中，依次加入碘化亞銅(386mg，2mmol)、1,10-菲羅啉(365mg，2mmol)、碳酸銫(661mg，2mmol))，氮氣置換，微波120℃反應6小時。冷卻至室溫，過濾並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物103a(50mg)，產率：17.2%。

MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。

第二步

(R)-6-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-4-胺103b

將化合物103a(50mg，81μmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後殘餘物用5mL二氯甲烷和1mL甲醇溶解，加入固體碳酸氫鈉攪拌20分鐘，調節pH至鹼性，過濾濃縮後得到粗產物103b(41mg)，產率：99%，產物不經純化，直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：474.1[M+1]。

第三步

(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)-2-氟乙酮103b

將化合物103b(41mg，86.6μmol)和61b(14mg，179.3899μmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(22mg，170μmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(41mg，174μmol)，自然升至室溫反應1小時，反應液減壓濃縮後，殘餘物用高效液相製備層析法純化所得標題化合物103(2mg)，產率：4.3%。

MS m/z(ESI)：534.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.57(t,1H),7.46(t,1H),7.21(t,1H),7.16(d,1H),7.01(t,1H),5.82(q,1H),5.23(dt,1H),5.03(d,1H),4.94-4.92(m,1H),4.58(s,2H),4.50-4.07(m,4H),3.20(t,2H),3.00(d,3H),2.42(d,3H),1.67(dd,3H)。

實施例104

(R)-1-(3-((4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2,10-二甲基-9,10-二氫-8H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹唑啉-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮104

將化合物42b(200mg，416μmol)和1-乙醯基-3-羥基氮雜環丁烷70a(191mg，1.66mmol)溶於5mL 1,4-二噁烷中，加入1,10-菲羅啉(191mg，1.66mmol)、碳酸銫(541mg，1.66mmol)、碘化亞銅(316mg，1.66mmol)，氮氣置換，微波120℃反應6小時，反應液減壓濃縮後用高效液相製備層析法純化得到標題化合物104(9mg)，產率：4.2%。

MS m/z(ESI)：516.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 7.72-7.61(m,1H),7.53(t,1H),7.40(s,1H),7.29(t,1H),7.02(t,1H),5.97(q,1H),5.23(d,1H),4.74(dt,1H),4.51(dd,1H),4.42(t,2H),4.37-4.26(m,1H),4.03(td,1H),3.25(t,2H),2.84(s,3H),2.61(s,3H),1.95(s,3H),1.76(d,3H)。

實施例105

1-((2R,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)-2-氟乙烷-1-酮105-P1

1-((2R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)-2-氟乙烷-1-酮105-P2

第一步

(R)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯105b

將化合物(R)-2-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯105a(1.0g，4.7mmol)用四氫呋喃(20mL)溶解，-78℃加入雙三甲基矽基胺基鋰(1M四氫呋喃溶液，5.6mL，5.6mmol)，攪拌反應0.5小時，加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(2.0g，5.6mmol)，繼續反應2小時後加飽和氯化銨20mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相合併減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物105b(1.6g)，產率：97.1%

MS m/z(ESI)：346.1[M+1]。

第二步

(R)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯105c

將化合物105b(1.1g，3.18mmol)溶於30mL 1,4-二噁烷中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(350mg，0.47mmol)、乙酸鉀(940mg，9.57mmol)、聯硼酸頻那醇酯(0.89g，3.5mmol)，80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物105c(1.01g)，產率：98.1%。

MS m/z(ESI)：324.2[M+1]。

第三步

(R)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶105d

將化合物105c(500mg，189μmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，加入4N的鹽酸二噁烷溶液1.5mL，室溫反應1小時，反應液濃縮後得到標題化合物105d(400mg)，產率：99.1%。

MS m/z(ESI)：224.2[M+1]。

第四步

(R)-2-氟-1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙烷-1-酮105e

將化合物61b(350mg，4.5mmol)和105d(400mg，1.8mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(695mg，5.38mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(845mg，3.58mmol)，氮氣氛下室溫反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物105e(600mg)，產率：49.4%。

MS m/z(ESI)：284.1[M+1]。

第五步

1-((R)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-2-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氟乙烷-1-酮105f

將化合物24d(100mg，200μmol)和化合物105e(113mg,，400μmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(25mg，29.3μmol)和無水碳酸鈉(64mg，590μmol)，氮氣置換3次，加熱至100℃反應3小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物105f(90mg)，產率：85.0%。

MS m/z(ESI)：529.5[M+1]。

第六步

將化合物105f(100mg，189μmol)溶於異丙醇(2mL)和二氯甲烷(0.2mL)中，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(34mg，56μmol)，攪拌3分鐘後，加入苯矽烷(61mg，563μmol)，氧氣置換3次，室溫反應14小時，反應液過濾並濃縮後，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物105-P1(20mg)和105-P2(10mg)，產率：19.3%，9.7%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：547.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間10.2分鐘，純度：98.7%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.19(s,1H),7.61(t,1H),7.47(t,1H),7.22(t,1H),7.00(t,1H),5.86(d,1H),5.16(d,1H),4.76(t,2H),3.47-3.34(m,3H),2.56(d,2H),2.42(s,2H),1.81(s,2H),1.77(d,2H),1.67(d,2H),1.59(d,3H),1.48(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：547.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.4分鐘，純度：98.7%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.19(s,1H),7.63(t,1H),7.44(t,1H),7.22(t,1H),7.01(t,1H),5.86(d,1H),5.19(d,1H),4.76(t,2H),3.45-3.38(m,3H),2.56(d,2H),2.45(s,2H),1.82(s,2H),1.72(d,2H),1.67(d,2H),1.54(d,3H),1.41(d,3H)。

實施例106

(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基哌啶-1-基)-2-氟乙烷-1-酮106

採用實施例61中的合成路線，將第三步原料化合物24d替換為化合物11h製得化合物106(10mg)，產率：9.6%。

MS m/z(ESI)：563.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.21(s,1H),7.66-7.53(m,1H),7.45(td,1H),7.19(t,1H),5.89(q,1H),5.26-5.06(m,2H),4.77(t,2H),4.46(d,1H),4.03(td,2H),3.65-3.51(m,2H),3.44(t,2H),3.27-3.15(m,1H),2.44(s,5H),1.85-1.73(m,2H),1.67(d,3H)。

實施例107

(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇107-P1

(1r,4R)-1-(4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇107-P2

採用實施例33中的合成路線，將第一步原料化合物24d替換為化合物11h製得標題化合物107-P1(7mg)和107-P2(9mg)，產率：6.7%，8.6%。

單一構型化合物107-P1(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：518.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.5分鐘，純度：99.2%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.20(s,1H),7.62(t,1H),7.50-7.44(m,1H),7.21(t,1H),5.91(q,1H),4.79(t,2H),4.05(td,2H),3.70(tt,1H),3.46(t,2H),2.63(tdd,2H),2.46(s,3H),2.42-2.33(m,2H),1.89-1.78(m,4H),1.69(d,3H)。

單一構型化合物107-P2(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：518.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間13.4分鐘，純度：98.7%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.18(s,1H),7.60(t,1H),7.52-7.40(m,1H),7.20(t,1H),5.91(q,1H),4.79(t,2H),4.09-3.97(m,3H),3.44(t,2H),2.63(tdd,2H),2.46(s,3H),2.14-1.98(m,2H),1.73-1.58(m,7H)。

實施例108

(1S,4s)-4-(4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N-甲基環己烷-1-甲醯胺108-P1

(1R,4r)-4-(4-(((R)-1-(3-(1,1-二氟-2-羥乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-N-甲基環己烷-1-甲醯胺108-P2

採用實施例62中的合成路線，將第二步原料化合物1-甲基-哌嗪替換為甲胺鹽酸鹽，第三步原料化合物24d替換為化合物11h製得標題化合物108-P1(17mg)和108-P2(7mg)，產率：18.2%，7.5%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：559.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間12.5分鐘，純度：99.2%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 15%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.14(s,1H),7.61(t,1H),7.46(t,1H),7.21(t,1H),5.90(q,1H),4.77(t,2H),4.05(td,2H),3.45(t,2H),2.83-2.66(m,5H),2.44-2.50(m,4H),2.03(tt,2H),1.80(d,2H),1.76-1.65(m,5H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：559.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間14.3分鐘，純度：98.7%(層析管柱；X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 15%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.19(d,1H),7.62(t,1H),7.50-7.43(m,1H),7.21(td,1H),5.90(dt,1H),4.78(td,2H),4.05(td,2H),3.46(t,2H),2.76(s,3H),2.45(s,3H),2.35(qd,3H),2.14-2.04(m,2H),1.81(d,2H),1.73(d,2H),1.69(dd,3H)。

實施例109

1-((2R,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)乙烷-1-酮109-P1

1-((2R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)乙烷-1-酮109-P2

採用實施例105中的合成路線，將第三步原料化合物61b替換為化合物乙酸製得化合物109-P1(100mg)和109-P2(45mg)，產率：24.1%，10.8%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間10.6分鐘，純度：98.2%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 15%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.18(s,1H),7.63(t,1H),7.48(t,1H),7.24(t,1H),7.02(t,1H),5.90-5.85(m,1H),4.61(s,2H),3.48(t,1H),3.33(s,3H),2.58(d,1H),2.44(s,3H),2.39(dd,1H),2.17(s,2H),1.75(d,2H),1.69(d,3H),1.35(d,2H),1.20(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.3分鐘，純度：98.7%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 15%-45%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.18(s,1H),7.61(t,1H),7.46(d,1H),7.21(t,1H),7.01(t,1H),5.90-5.83(m,1H),4.75(t,2H),3.78-3.76(m,1H),3.31(s,3H),2.51(d,2H),2.42(s,3H),2.16(s,2H),1.77(d,2H),1.67(d,2H),1.56(d,3H),1.44(d,3H)。

實施例110

(1s,4S)-1-(2-氯-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇110-P1

(1r,4R)-1-(2-氯-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己烷-1,4-二醇110-P2

第一步

4-胺基-7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-羧酸甲酯110 ^a

將化合物11e(1.03g，5.33mmol)溶解於乙腈(35mL)中，加入N-溴丁二醯亞胺(948.89mg，5.33mmol)，冰水浴下攪拌1小時。反應液減壓濃縮後用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物110a(1.41g)，產率：97%。

MS m/z(ESI)：271.8[M+1]。

第二步

6-溴-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮110b

將化合物110a(0.30g，1.1mmol)和尿素(662.14mg，11.02mmol)混合。加熱至240℃敞口反應15分鐘，結束反應，冷卻至室溫，加入3N氫氧化鈉溶液2mL，100℃反應1小時，冷卻至室溫，濃鹽酸調至pH=4，固體析出，過濾即為產物110b(0.31g)，產率：99%。

MS m/z(ESI)：282.9[M+1]。

第三步

6-溴-2,4-二氯-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉110c

將化合物110b(0.31g，1.1mmol)與三氯氧磷(3.00mL)混合，100℃封管反應14小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用二氯甲烷稀釋，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液中和後用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物110c(84mg)，產率：24%。

MS m/z(ESI)：318.9[M+1]。

第四步

(R)-6-溴-2-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-4-胺110d

將化合物110c(104.00mg，0.33mmol)和化合物2a(80.67mg，0.36)溶於四氫呋喃(10mL)中，隨後滴加N,N-二異丙基乙基胺(126.02mg，0.98mmol)，室溫反應兩天，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物110d(153.00mg)，產率99%。

MS m/z(ESI)：471.8[M+1]。

第五步

4-(2-氯-4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)環己基-3-烯基-1-醇110e

將化合物110d(68.00mg，0.14mmol)、化合物33a(35.46mg，0.16mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(23.50mg，0.028mmol)和碳酸鈉(30.49mg，0.29mmol)溶於水(0.40mL)和二噁烷(1.60mL)，氮氣氛下，100℃反應3小時，反應液減壓濃縮後用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物110e(45.1mg)，產率64%。

MS m/z(ESI)：489.9[M+1]。

第六步

將化合物110e(45.10mg，0.092mmol)、三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)錳(11.13mg，0.018mmol)和苯矽烷(29.89mg，0.28mmol)溶於二氯甲烷(0.1mL)和異丙醇(1.00mL)中，氧氣置換後反應兩天，反應液減壓濃縮後，殘餘物用高效液相製備層析法純化得到標題化合物110-P1(6mg)，110-P2(6mg)，產率：13%，13%。

單一構型化合物110-P1(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：508.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間10.1分鐘，純度：98.7%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.22(s,1H),7.64(t,1H),7.52(t,1H),7.27(t,1H),7.03(s,1H),5.83(q,1H),4.81(t,2H),4.06(t,1H),3.43(t,2H),2.64(tdd,2H),2.09(tt,2H),1.71(d,3H),1.69-1.45(m,4H)。

單一構型化合物110-P2(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：508.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.9分鐘，純度：99.1%(層析管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)：δ 8.25(s,1H),7.64(t,1H),7.52(t,1H),7.27(t,1H),7.03(s,1H),5.82(q,1H),4.80(t,2H),3.69(p,1H),3.42(t,2H),2.40-2.28(m,2H),1.98-1.74(m,6H),1.71(d,3H)。

實施例111

1-((2S,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮111-P1

1-((2S,4R)-4-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[2,3-h]喹唑啉-6-基)-4-羥基-2-甲基哌啶-1-基)乙-1-酮111-P2

採用實施例105中的合成路線，將第一步原料化合物105a替換為化合物(S)-2-甲基-4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯，第三步原料化合物61b替換為化合物乙酸製得化合物111-P1(25mg)和111-P2(12mg)，產率：10.9%，5.2%。

單一構型化合物(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間10.4分鐘，純度：98.5%(層析管柱：SharpSil-T，30*50mm,5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 15%-45%)。

1H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.18(s,1H),7.61(t,1H),7.45(d,1H),7.21(t,1H),7.02(t,1H),5.91-5.85(m,1H),4.75(t,2H),3.79-3.76(m,1H),3.30(s,3H),2.51(d,2H),2.42(s,3H),2.17(s,2H),1.78(d,2H),1.67(d,2H),1.55(d,3H),1.42(d,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.1分鐘，純度：98.7%(層析管柱：SharpSil-T，30*50mm,5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 15%-45%)。

1H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.18(s,1H),7.63(t,1H),7.46(t,1H),7.23(t,1H),7.01(t,1H),5.92-5.87(m,1H),4.61(s,2H),3.50(t,1H),3.33(s,3H),2.58(d,1H),2.43(s,3H),2.37(dd,1H),2.17(s,2H),1.75(d,2H),1.70(d,3H),1.36(d,2H),1.21(d,3H)。

實施例112

(1s,4S)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[3',2'：4,5]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)環己烷-1,4-二醇112-P1

(1r,4R)-1-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[3',2'：4,5]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)環己烷-1,4-二醇112-P2

第一步

(R)-6-氯-N ⁴-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基嘧啶-4,5-二胺112b

將化合物112a(0.4g，2.24mmol)、化合物2a(0.51g，2.24mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1g，7.73mmol)溶於2mL N,N-二甲基乙醯胺中，微波160℃反應2小時。冷卻，反應液中加入水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物112b(558mg)，產率：75.1%。

MS m/z(ESI)：331.1[M+1]。

第二步

3-溴呋喃-2-羧酸甲酯112d

將化合物3-溴呋喃-2-羧酸112c(5g，26.2mmol)溶於50mL二氯甲烷和5mL甲醇中，冰浴下滴加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(20mL，2M正己烷溶液)，滴加完畢，恢復室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物112d(4.91g)，產率：91.4%。

MS m/z(ESI)：204.9[M+1]。

第三步

(2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基)硼酸112e

將化合物112d(788mg，3.84mmol)溶於10mL 1,4-二噁烷中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(280.6mg，0.38mmol)、乙酸鉀(1.13g，11.5mmol)、聯硼酸頻那醇酯(2.93g，11.5mmol)，80℃攪拌反應14小時。冷卻，藉由矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物112e(600mg)，產率：91.8%。

MS m/z(ESI)：171.1[M+1]。

第四步

(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基呋喃并[3',2'：4,5]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6(5H)-酮112f

將化合物112b(300mg，907.1μmol)和化合物112e(462mg,，2.71mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中，依次加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(74mg，90.7μmol)和無水碳酸鉀(450mg，3.25mmol)，氮氣置換3次，加熱至110℃反應16小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物112f(200mg)，產率：56.7%。

MS m/z(ESI)：389.1[M+1]。

第五步

(R)-6-氯-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基呋喃并[3',2：4,5]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺112g

將化合物112f(200mg，515μmol)與三氯氧磷(15mL)混合，加入N,N-二異丙基乙基胺(133mg，1.03mmol)，100℃反應3小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用二氯甲烷稀釋，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合併有機相並減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物112g(172mg)，產率：82.1%。

MS m/z(ESI)：407.1[M+1]。

第六步

4-(4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基呋喃并[3',2'：4,5]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)環己-3-烯-1-醇112h

將化合物112g(172mg，422.8μmol)、化合物33a(190mg，847.8μmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(35mg，42.8μmol)和無水碳酸鈉(100mg，943.5μmol)溶於6mL 1,4-二噁烷和2mL水中，氮氣置換3次，加熱至110℃反應16小時。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析法以沖提劑體系C純化得到標題化合物112h(190mg)，產率：95.9%。

MS m/z(ESI)：469.2[M+1]。

第七步

(R)-1-(4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基呋喃并[3',2'：4,5]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)環己烷-1,4-二醇112i

將化合物112h(215mg，458.9μmol)溶於異丙醇(5mL)和二氯甲烷(0.5mL)中，加入三(二戊醯甲烷)錳(56mg，92.6μmol)，攪拌5分鐘後，加入苯矽烷(124mg，1.14mmol)，氧氣置換3次，攪拌反應16小時，反應液過濾並減壓濃縮後，用矽膠管柱層析法以沖提劑體系A純化得到標題化合物112i(114mg)，產率：51%。

MS m/z(ESI)：487.2[M+1]。

第八步

(R)-1-(4-((-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[3',2'：4,5]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)環己烷-1,4-二醇112

(1s,4S)-1-(4-((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)胺基)-2-甲基-8,9-二氫呋喃并[3',2'：4,5]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)環己烷-1,4-二醇112-P1

將化合物112i(114mg，234.3μmol)溶於乙醇(10mL)，加入10%的鈀碳催化劑(100mg)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物112，粗品用高效液相層析法(Waters-2545，層析管柱：SharpSil-T，30*50mm,5μm；流動相A：水(含10mmol/L的碳酸氫銨)；流動相 B：乙腈；20分鐘梯度：25%-55%，流速：30mL/min)製備純化，得到標題化合物112-P1(10.6mg)和112-P2(9.5mg)，產率：9.2%，8.2%。

單一構型化合物112-P1(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：489.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間11.6分鐘，純度：98.5%(層析管柱：SharpSil-T，30*50mm，5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.66(t,1H),7.49(t,1H),7.24(t,1H),7.02(t,1H),5.85(q,1H),4.86(t,2H),3.70(tt,1H),3.53-3.46(m,2H),2.47(s,3H),2.45-2.35(m,2H),1.88(q,4H),1.69(d,3H),1.67-1.61(m,2H)。

單一構型化合物112-P2(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：489.0[M+1]。

HPLC分析：保留時間13.12分鐘，純度：98.1%(層析管柱：SharpSil-T，30*50mm，5μm；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)B-乙腈，梯度配比：A 25%-55%)。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.66(t,1H),7.49(t,1H),7.25(t,1H),7.02(t,1H),5.84(q,1H),4.86(t,2H),4.06(t,1H),3.49(t,2H),2.76(qd,2H),2.47(s,3H),2.10(td,2H),1.70(t,5H),1.52-1.39(m,2H)。

測試例：

生物學評價

測試例1、本公開化合物抑制KRAS蛋白各亞型G12D或G12V與SOS1蛋白間的相互作用能力。

以下方法用來測定化合物抑制KRAS蛋白各亞型G12D或G12V與SOS1蛋白間的相互作用能力。實驗方法簡述如下：

一、實驗材料及儀器

1)生物素標記試劑盒(Dojindo，LK03)

2)GDP(SIGMA，G7127)

3)AlphaLISA谷胱甘肽受體珠(Glutathione Acceptor Beads)(PerkinElmer，AL109C)

4)AlphaScreen鏈黴親和素供體珠(Streptavidin Donor Beads)(PerkinElmer，6760002S)

5)384-孔微板(PerkinElmer，6007290)

6)BSA(上海生工，A600332-0100)

7)吐溫-20(Diamond，A100777-0500)

8)GST-TEV-SOS1(564-1049)(維亞生物科技，SOS1-191010)

9)KRas G12D、KrasG12V(由上海磐超生物科技有限公司生產提供)

10)磷酸鹽緩衝液(PBS)PH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)

11)多功能酶標儀(PerkinElmer，Envision)

二、實驗步驟

實驗準備：

1)實驗開始之前先配製實驗緩衝液：1 x PBS+0.1%BSA+0.05%吐溫20。

2)KRAS G12D、KRAS-G12V蛋白用生物素標記試劑盒進行生物素標記。

實驗步驟：

1)先將生物素標記後的KRAS G12V或KRAS G12D蛋白分別與SOS1蛋白和GDP混合室溫孵育備用。

2)將AlphaLISA谷胱甘肽受體珠和AlphaScreen鏈黴親和素供體珠在使用前1：1混合成40μg/ml備用。

3)將化合物用實驗緩衝液配製成起始濃度為40μM，5倍梯度稀釋，10個梯度系列濃度點。

4)在384孔微板中，每孔加入10μL KRAS G12V或KRAS G12D蛋白與SOS1和GDP混合物和5μL稀釋好的化合物，室溫，避光孵育30分鐘。

5)然後每孔加入5μL AlphaLISA谷胱甘肽受體珠和AlphaScreen鏈黴親和素供體珠混合物，室溫，避光孵育60分鐘。

6)在多功能酶標儀上讀取螢光值。

7)用Graphpad Prism計算得到化合物的IC₅₀值。

三、實驗資料

本公開化合物抑制KRAS蛋白各亞型G12D或G12V與SOS1蛋白間的相互作用能力，測得的IC₅₀值見表1。

結論：本公開化合物能很好的抑制KRAS蛋白各亞型G12D或G12V與SOS1蛋白間的相互作用。

測試例2：H358細胞ERK磷酸化抑制實驗生物學評價

一、測試目的

本實驗藉由檢測化合物對細胞ERK磷酸化抑制作用，根據IC₅₀大小評價本公開化合物對KRAS靶點(含G12C突變)的抑制作用。

二、實驗方法

H358細胞(ATCC，CRL-5807)用含有10%胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將H358細胞以25,000個/孔的密度種於96孔板，每孔190μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.1% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱孵育1個小時。1小時後，取出96孔細胞培養板，吸掉培養基，每孔加入200μL PBS (上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封閉液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解緩衝液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振盪器上室溫震盪裂解40分鐘。裂解後用移液器吹打混勻，每孔各轉移16μL裂解液分別至兩塊HTRF 96孔檢測板(Cisbio，66PL96100)中，之後兩塊板分別加入4μL預混的phospho-ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL預混的total-ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板離心機中離心1分鐘，室溫避光孵育過夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶標儀(BMG Labtech，S/N 471-0361)讀取337nm波長激發，665nm和620nm波長發射的螢光值。

三、資料分析

用Graphpad Prism軟體根據化合物濃度和pERK/total ERK的比值計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表2。

表2 H358細胞ERK磷酸化抑制活性資料

結論：本公開化合物對H358細胞ERK磷酸化具有較好的抑制作用。

測試例3：H358細胞增殖抑制實驗生物學評價

一、測試目的

藉由測試本公開化合物對H358細胞的增殖抑制作用，評價本公開化合物對KRAS靶點(含G12C突變)的抑制作用。

二、實驗方法

H358細胞(ATCC，CRL-5807)用完全培養基即含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培養基(Hyclone，SH30809.01)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將H358細胞以1500個細胞/孔的密度種於96低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL細胞懸液，2000rpm室溫離心5分鐘後放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.1% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱培養120小時。第七天，取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL CellTiter-Glo® 3D試劑(Promega，G9682)，室溫震盪25分鐘後，吹吸混勻並取出50μL轉移至白色不透底的96孔板(PE，6005290)中，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值。

三、資料分析

用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表3。

結論：本公開化合物對H358細胞增殖具有較好的抑制作用。

測試例4：本公開化合物在裸鼠體內的藥物代謝動力學評價

1、摘要

以裸鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了裸鼠灌胃(ig)給予化合物33-P1後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在裸鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

化合物33-P1

2.2 試驗動物

BALB/C裸鼠18隻，雌性，平均分為2組，每組各9隻，購自浙江維通利華試驗動物有限責任公司，動物生產許可證號：SCXK(浙)2019-0001。

2.3 藥物配製

稱取一定量的化合物33-P1，加0.5%CMCNa配製成均勻混懸液(破碎、攪拌給藥)。

2.4 給藥

裸鼠灌胃給藥，給藥劑量分別為75mg/kg、150mg/kg，給藥體積均為0.2mL/10g。

3、操作

裸鼠灌胃給藥化合物33-P1，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1h內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。

測定不同濃度的藥物給藥後裸鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的裸鼠血漿20μL，加入50μL內標溶液(喜樹鹼100ng/ml)，200μL乙腈，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

結論：本公開化合物在裸鼠體內具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢。

測試例5：本公開化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學評價

1、摘要

以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃(ig)給予化合物33-P1後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

化合物33-P1

2.2 試驗動物

SD大鼠8隻，雌雄各半，購自浙江維通利華試驗動物有限責任公司，動物生產許可證號：SCXK(浙)2019-0001，隨機分兩組；禁食一夜後灌胃給藥。

2.3 藥物配製

稱取一定量的化合物33-P1，加1%HPMC K100LV+10%TPGS配置成均勻混懸液(破碎、攪拌給藥)。

2.4 給藥

大鼠灌胃給藥，給藥劑量分別為100.0mg/kg、200mg/kg，給藥體積均為10mL/kg。

3、操作

大鼠灌胃給藥化合物33-P1，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由眼眶採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1h內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2h進食。

測定不同濃度的藥物給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入50μL喜樹鹼(100ng/ml)，200μL乙腈，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

結論：本公開化合物在大鼠體內具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢。

測試例6：本公開化合物在犬體內的藥物代謝動力學評價

1、摘要

以犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了犬灌胃(ig)給予化合物33-P1後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在犬體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

化合物33-P1

2.2 試驗動物

比格犬4隻，雌雄各半，禁食一夜。由美迪西普亞醫藥科技(上海)有限公司動物儲備庫(999M-004)提供。所有動物均為體檢合格、無異常健康的比格犬。

2.3 藥物配製

稱取一定量的化合物33-P1，加5%體積的DMSO、20%體積PG和20%體積PEG400使其溶解，然後加入55%生理鹽水配製成澄明溶液。

2.4 給藥

給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為5.0mL/kg。

3、操作

犬灌胃給藥化合物33-P1，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小時，由頸靜脈或前肢靜脈採血1.0ml，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心5分鐘(4℃)，1h內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後3h進食。

測定不同濃度的藥物給藥後犬血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的犬血漿10μL，加入乙腈400μL(含內標溶液喜樹鹼(100ng/ml))，渦旋混合1分鐘，離心7分鐘(18000轉/分鐘)，取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

結論：本公開化合物在犬體內具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢。

測試例7：本公開化合物對人肝微粒體CYP450酶的抑制作用

本公開化合物對人肝微粒體CYP450酶的抑制作用採用如下實驗方法測定：

一、實驗材料及儀器

1、磷酸緩衝液(20×PBS，購買自生工)，

2、NADPH(ACROS，A2646-71-1),

3、人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.905002,Donor35),

4、ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex),

5、ZORBAX Extend-C18,3×50mm,3.5μm(美國安捷倫公司)，

6、CYP探針受質。

二、實驗步驟

1、溶液配製

1)100mM磷酸緩衝液(PBS)的配製

取50mL濃度為2000mM的PBS溶液，加超純水950mL，稀釋至1000mL，混合均勻，再用pH計調溶液的pH至7.4，即得pH 7.4的PBS溶液，放置4℃冰箱保存(保存期限為6個月)。

2)NADPH溶液的配製

精密稱取NADPH粉末適量，加入PBS緩衝溶液溶解，配成濃度為5mM的溶液，備用(現配現用)。

3)肝微粒體溶液的配製

取人肝微粒體儲存液(濃度為20mg/mL)適量，用濃度為7.5mM的MgCl₂溶液稀釋至0.25mg/mL微粒體溶液，備用(現配現用)。

4)MgCl₂溶液的配製

稱取MgCl₂粉末適量，用PBS溶液配置成300mM的儲備液，置於4℃冰箱保存，備用。精密該溶液適量，加入100mM PBS溶液稀釋成7.5mM的工作液，即可(現配現用)。

5)受試化合物溶液的製備

a.精密稱取適量的受試化合物標準品，加入DMSO配成濃度為30mM的儲備液，置於4℃冰箱保存。

b.精密移取該儲備液適量，加入DMSO溶液適量稀釋成濃度為10、3、1、0.3、0.03和0.003mM的系列溶液I。精密移取上述系列溶液I適量，加入乙腈適量稀釋成濃度為3、1、0.3、0.1、0.03、0.003、0.0003mM的系列溶液II。精密移取上述系列溶液II適量，加入PBS適量稀釋成濃度為150、50、15、5、1.5、0.15、0.015μM的工作液，備用。

6)CYP探針受質和選擇性抑制劑的選擇

a.探針受質儲備液的配製：稱取各探針受質適量，加入DMSO配製成儲備液，其濃度如下表7所示。

b.探針受質工作液的配製：精密移取探針受質儲備液適量，加入PBS溶液稀釋200倍，得探針受質工作液，其濃度如下表7所示。

表7

2、肝微粒體孵育及樣品製備

反應體系中蛋白濃度，受質和抑制劑的濃度如下表8所示。

表8

3、操作過程

1)精密移取人肝微粒體溶液(0.25mg/mL)40μL，探針受質溶液20μL和受試化合物溶液20μL於96孔板中，在37℃水浴中預孵育5分鐘。

2)預孵育5分鐘後取出，加入20μL濃度為5mM的NADPH溶液，啟動反應，在37℃水浴中孵育30分鐘。每個樣本平行兩份。

3)孵育結束後，加入250μL含內標的乙腈溶液終止反應，800rpm搖10分鐘後，3700rpm離心10分鐘，精密移取上清液100μL加入80μL蒸餾水稀釋，並於800rpm搖10分鐘，吸取上清液進行LC-MS/MS分析。

數值經Graphpad Prism計算分別得到藥物對人肝微粒體CYP3A4T睾酮6β-羥基化和CYP3A4M咪達唑侖1-羥基化代謝抑制的IC₅₀值見表9。

結論：本公開化合物30μM濃度範圍內不會發生基於CYP3A4T睾酮6β-羥基化和CYP3A4M咪達唑侖1-羥基化代謝位點的代謝性藥物相互作用。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

環A為芳基或雜芳基；

環B為5-6員雜環基或雜芳基；

R⁰選自烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、環烷基羰基、雜環基羰基、-NHC(O)R¹⁰、雜芳基、環烷基和雜環基，其中該環烷基氧基、雜環基氧基、環烷基羰基、雜環基羰基、雜芳基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、側氧、羧基、=NH、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹、-(CH₂)_t-C(O)R⁹和-NHC(O)R¹¹的一個或多個取代基所取代；

其中，R⁹和R¹¹相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、羥基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基和雜環基；該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、氰基、羧基的一個或多個取代基所取代；

R¹⁰選自氫、烷基、羥烷基、羥基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基和雜環基；該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、氰基、羧基的一個或多個取代基所取代；

R¹選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基和環烷基；

R²選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、羥基、氰基、環烷基和雜環基，其中該烷基、環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基和氰基中的一個或多個取代基所取代；

R³選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基的一個或多個取代基所取代；

R⁴選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基和-NR⁶R⁷；

R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基氧基、雜環基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、-NR⁶R⁷、氰基和硝基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基和-NR⁶R⁷中的一個或多個取代基所取代；

R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、硝基、羥基、羥烷基、-S(O)₂-烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

p為0、1、2、3、4或5；

q為0、1或2；

n為0、1、2、3、4或5；

t為0、1、2、3、4或5。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中，R⁰選自烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、環烷基和雜環基，其中該環烷基氧基、雜環基氧基、環烷基和雜環基各自獨立地任選地被選自鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、胺基、硝基、氰基、-S(O)₂R⁹和-C(O)R⁹中的一個或多個取代基所取代；

其中，R⁹選自氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基和雜環基；

R⁸相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、硝基、羥基、羥烷基、-S(O)₂烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自羥基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、硝基、羥烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基取代；

其中R⁶、R⁷和q如請求項1中所定義。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中環B為五員或六員雜環基。
如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中，

G¹、G²和G³相同或不同，且各自獨立地選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子，條件是G¹、G²和G³不同時為碳原子；

r為0或1；較佳地，r為0；

虛線表示為雙鍵或單鍵；

環A、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如請求項1或2中所定義。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，

G¹和G²為碳原子，G³為氧原子；或者

G²和G³為碳原子，G¹為氧原子；或者

G¹和G³各自獨立地為氧原子或氮原子，G²為碳原子。
如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)或通式(VII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中，

環A、R⁰、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁸、p和n如請求項1或2中所定義。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III-1)、通式(IV-1)、通式(V-1)、通式(VI-1)或通式(VII-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中，環A、R⁰、R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁸、p和n如請求項1或2中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中環A為C_6-10芳基或5-10員雜芳基。
如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，環A選自苯基、噻吩基、吡咯基、二氫苯并呋喃基和呋喃基；較佳地，環A選自苯基、噻吩基、吡咯基和呋喃基。
如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自C_1-6烷氧基、5員雜環基氧基和6員雜環基，該5員雜環基氧基和6員雜環基各自獨立地任選被選自-C(O)R⁹和羥基的一個或多個取代基所取代，其中R⁹為C_1-6烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基和鹵烷基，q為1或2。
如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁰選自四氫呋喃基氧基、C_1-6烷氧基、氫化吡啶基、氮雜環丁烷基氧基和氫化吡喃基，該氫化吡啶基、氮雜環丁烷基氧基和氫化吡喃基各自獨立地任選被選自-C(O)R⁹和羥基的一個或多個取代基所取代，其中R⁹為C_1-6烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基和鹵烷基，q為1或2；

較佳地，R⁰選自四氫呋喃基氧基、C_1-6烷氧基、氫化吡啶基和氫化吡喃基，該氫化吡啶基和氫化吡喃基各自獨立地任選被選自-C(O)R⁹和羥基的一個或多個取代基所取代，其中R⁹為C_1-6烷基或-(CH₂)_qNR⁶R⁷，R⁶和R⁷相同或不同，且各自獨立地選自氫、烷基和鹵烷基，q為1或2。
如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R⁸相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、-(CH₂)_qNR⁶R⁷、C_1-6羥烷基和C_6-10芳基，其中該C_1-6鹵烷基任選地被一個或多個羥基取代，該C_6-10芳基任選地被一個或多個-(CH₂)_qNR⁶R⁷取代；R⁶和R⁷選自氫或C_1-6烷基，q為0、1或2。
如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R¹選自氫、C_1-6烷基和鹵素。
如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R²選自氫和C_1-6烷基。
如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R³選自氫和C_1-6烷基。
如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁴為氫。
如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R⁵為氫或甲基，較佳為氫。
化合物，其結構式如下：
一種通式(IA-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

R¹選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基和環烷基；

環B、R⁰、R⁴、R⁵和p如請求項1或2中所定義。
一種通式(IA-2)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

G¹為氧原子或硫原子；

環A、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如請求項1或2中所定義。
一種通式(IA-3)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中，

X為鹵素；

環A、環B、R¹-R⁵、R⁸、p和n如請求項1或2中所定義。
一種化合物，其結構式如下：
一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽與通式(IB)化合物或其鹽反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中環A、環B、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如請求項1或2中所定義。
一種製備通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：

以通式(IA-2)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其鹽為原料經還原反應製得通式(I-1)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中G¹為氧原子或硫原子；

環A、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如請求項1或2中所定義。
一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：

以通式(IA-3)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽為原料經Ullmann反應、Suzuki反應或格氏反應製得通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，

其中X為鹵素；

環A、環B、R⁰-R⁵、R⁸、p和n如請求項1或2中所定義。
一種醫藥組成物，其含有如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者如請求項26所述的醫藥組成物在製備用於抑制SOS1的藥物中的用途。
一種如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者如請求項26所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防癌症、炎症、RAS病、努南綜合症(NS)、伴有多斑的努南綜合症(NSML)、毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合症(CM-AVM)、科斯特洛綜合症(CS)、心-面-皮膚綜合症(CFC)、萊格斯綜合症、遺傳性牙齦纖維瘤病、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，較佳癌症；該癌症較佳黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、肝細胞癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、頭頸鱗狀細胞癌、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該RAS病較佳為1型神經纖維瘤病(NF1)；該肺癌較佳為非小細胞肺癌，進一步佳為轉移性非小細胞肺癌；該白血病較佳為慢性淋巴細胞白血病或急性髓性白血病；該淋巴瘤較佳為彌漫性大B細胞淋巴瘤；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤；該骨瘤較佳為骨軟骨瘤；結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌；肉瘤較佳為骨肉瘤。