TW202045493A - ２－胺基嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

２－胺基嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本公開涉及2-胺基嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的胺基嘧啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為A2a受體和/或A2b受體拮抗劑的用途和在製備用於治療藉由對A2a受體和/或A2b受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

2-胺基嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的胺基嘧啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為A2a受體和/或A2b受體雙拮抗劑的用途和在製備用於治療藉由對A2a受體和/或A2b受體的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。
腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是許多生理功能的內源性調節劑。在心血管系統、中樞神經、呼吸系統、腎臟、脂肪和血小板的功能調節中發揮重要作用。
在腫瘤研究中發現，腺苷是腫瘤與免疫相互作用中的重要分子，靶向腺苷通路可藉由多重機制有效地抑制腫瘤進展和轉移。低氧的腫瘤微環境為腫瘤細胞提供了一個強大的選擇壓力，從而增加它們的侵襲性。氧供的缺乏導致營養的缺乏，迫使腫瘤細胞和免疫細胞競爭必需的營養物 質。在此過程中，腫瘤細胞可能會抑制淋巴細胞的增殖和效應功能，從而逃避免疫監視，繼續生存，並可播散至其他器官。
腺苷的作用由G蛋白偶聯受體家族介導，目前已知至少有四種亞型的腺苷受體，分類為A1、A2a、A2b和A3。其中A1和A3受體抑制酶腺苷酸環化酶的活性，而A2a和A2b受體刺激該酶的活性，由此調節細胞中環AMP水平，藉由這些受體，腺苷調節廣泛的生理功能。
A2a受體(A2aR)在機體分佈較為廣泛，在中樞神經系統主要表達於紋狀體，在外周、心、肝、肺、腎等組織也均有表達。A2b受體(A2bR)也廣泛表達於各種組織中，但是表達量均較低，與腺苷的親和力也遠低於A2a受體，因此最開始人們對A2b受體的研究較少。
近來研究表明，在缺血低氧、炎症、創傷、移植等諸多病理過程中，腺苷A2a受體的激活可以發揮重要的免疫調節作用，這可能與A2a受體在T細胞、B細胞、單核巨噬細胞、中性粒細胞等多種免疫細胞上表達水平較高有關。此外，A2a受體的活化可以促使機體產生免疫耐受，密切參與了腫瘤細胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，為腫瘤的發生發展創造了有利條件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006Aug1；66(15)：7758-65)證實自然殺傷細胞上的A2aR活化可以藉由升高cAMP和激活PKA，從而抑制自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。還有研究表明，激活A2a受體可以促進黑色素瘤A375細胞、成纖維瘤NIH3T3細胞及嗜鉻細胞瘤PC12細胞等腫瘤細胞的增殖，其作用可能與T細胞上A2a受體的活化可以抑制T細胞活化、增殖、與腫瘤細胞的黏附及對腫瘤細胞產生細胞毒性作用相關；而A2a受體基因敲除的小鼠則可以加強CD8+T細胞抗腫瘤的免疫作用，顯 著抑制腫瘤的增殖。因此，A2a受體拮抗劑可用於腫瘤的治療。此外，Deepak Mittal等人研究發現，A2b受體在多種腫瘤中過度表達，且與三陰性乳腺癌、多發性骨髓瘤和急性髓性白血病的不良預後相關；A2b受體的過表達促進了腫瘤細胞的增殖和遷移；A2b受體抑制劑與化療藥物或免疫檢查點抑制劑聯用可以顯著降低小鼠三陰性乳腺癌模型中的腫瘤轉移；剔除小鼠體內或人結腸癌細胞系中的A2b受體顯著降低結腸癌的轉移和細胞的成瘤性。這些結果均表明，抑制A2b受體可抑制腫瘤的轉移，因此A2b受體也有望成為治療腫瘤的一個理想靶點(Cancer Res.2016 Aug 1；76(15)：4372-82)。
A2a受體和A2b受體都有抑制免疫的作用，因此需要深入研究這兩者之間的相互調節機制，比如當抑制A2a受體時，是否會增加腺苷對A2b受體的敏感性。研究A2a受體和A2b受體雙抑制劑也成為一個值得探索的方向。
儘管對多種腺苷受體亞型均具有顯著生物學活性的化合物可具有治療作用，但它們可導致不想要的副作用。例如腺苷A1受體在組織缺血/缺氧時，在中樞、循環、消化系統和骨骼肌中，細胞在處於缺氧和低氧的應激環境時，胞外聚集的腺苷藉由激活胞膜上的A1受體啟動相應的保護機制，從而增加細胞對缺氧低氧的耐受。位於免疫細胞上的A1受體在低氧環境中能促進細胞免疫應答。另外，A1受體還能降低游離脂肪酸和甘油三酯，參與調節血糖。因此，A1受體的持續阻斷可能會引起機體組織中各種不良反應的發生(Chinese Pharmacological Bulletin,2008,24(5),573-576)。如有文獻報導，在動物模型上，阻斷A1受體將會產生焦慮、覺醒等不良反應(Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,2011,109(3), 203-7)。在心肌缺血期間，腺苷A3受體(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117(1),2008,123-140所述)能在心臟保護中發揮作用，A3受體的持續阻斷可能增加由任何預先存在的或正在發展的缺血性心臟病引起的併發症的可能性，所述缺血性心臟病諸如心絞痛或心衰竭。
目前，雖然已有許多化合物被開發為A2a受體的拮抗劑用於治療很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109103042-A0101-12-0004-6
其中：
環A和環B相同或不同，且各自獨立地為芳基或雜芳基；
環C為7-14員多環雜環基；
L選自鍵、亞烷基、O原子、S原子和NR5；
R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；
m為0、1、2、3或4；
n為0、1、2或3；且
s為0、1、2、3、4、5或6。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環A和環B相同或不同，且各自獨立地為苯基或吡啶基。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物，或其互 變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109103042-A0101-12-0006-7
其中：
環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(I)化合物中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環C選自7-14員螺環雜環基、7-14員稠環雜環基和7-14員橋環雜環基；較佳為7-9員螺環雜環基或7-9員稠環雜環基。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：
環C為
Figure 109103042-A0101-12-0006-9
或
Figure 109103042-A0101-12-0006-10
；
G選自C(R4)2、O原子和N原子；
p、q、r和t相同或不同，且各自獨立地為1或2；
R4如通式(I)化合物中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109103042-A0101-12-0007-11
其中：
G選自C(R4)2、O原子或N原子；
p、q、r和t相同或不同，且各自獨立地為1或2；
s為0、1、2、3或4；
L、R1~R4、m和n如通式(I)中所定義。在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該L為鍵或-CH2-。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IIIaa)所示的化合物：
Figure 109103042-A0101-12-0007-12
其中：
G選自C(R4)2、O原子或N原子；
p、q、r和t相同或不同，且各自獨立地為1或2；
s為0、1、2、3或4；
R1~R4、m和n如通式(I)化合物中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(III)或(IIIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，G為O原子。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、 或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：環C選自
Figure 109103042-A0101-12-0008-16
、
Figure 109103042-A0101-12-0008-17
、
Figure 109103042-A0101-12-0008-41
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1相同或不同，且各自獨立地選自選自氫原子、烷基、鹵烷基和氰基；m為0、1或2。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：R2選自氫原子、鹵素和烷基；較佳為氫原子；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和烷基；n為0、1或2。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109103042-A0101-12-0009-18
Figure 109103042-A0101-12-0010-19
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽。
本公開的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109103042-A0101-12-0010-21
其中：
W為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
環A、環B、環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(I)化合物中所定義。其為製備通式(I)化合物的中間體。
本公開的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109103042-A0101-12-0011-22
其中：
W為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(II)化合物中所定義。其為製備通式(II)化合物的中間體。
本公開的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109103042-A0101-12-0011-23
其中：
W為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
G、L、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)化合物中所定義。其為製備通式(III)化合物的中間體。
本公開的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109103042-A0101-12-0012-25
其中：
W為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
G、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)化合物中所定義。其為製備通式(IIIaa)化合物的中間體。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109103042-A0101-12-0012-26
Figure 109103042-A0101-12-0013-27
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0013-29
通式(IB)的化合物和通式(ID)的化合物發生Click反應，得到通式(IA)的化合物，
其中：
環A、環B、環C、L、W、R1~R4、m、n和s如通式(IA)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0013-30
通式(IA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(I)的化合物，
其中：
W為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
環A、環B、環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(I)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0014-31
通式(IB)的化合物和通式(IC)的化合物發生Click反應，得到通式(I)的化合物，
其中：
環A、環B、環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(I)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0014-32
通式(IIB)的化合物和通式(IID)的化合物發生Click反應，得到通式(IIA)的化合物，
其中：
環C、L、W、R1~R4、m、n和s如通式(IIA)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0015-33
通式(IIA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物，
其中：
W為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(II)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0015-34
通式(IB)的化合物和通式(IIC)的化合物發生Click反應，得到通式(II)的化合物，
其中：
環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(II)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0016-35
通式(IIIB)的化合物和通式(IID)的化合物發生Click反應，得到通式(IIIA)的化合物，
其中：
G、L、W、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIA)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0016-36
通式(IIIA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(III)的化合物，
其中：
W為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
G、L、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0017-37
通式(IIIB)的化合物和通式(IIC)的化合物發生Click反應，得到通式(III)的化合物，
其中：
G、L、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIIa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0017-38
通式(IIIb)的化合物和通式(IID)的化合物發生Click反應，得到通式(IIIa)的化合物，
其中：
G、W、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIa)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0018-39
通式(IIIa)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(IIIaa)的化合物，
其中：
W為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
G、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0018-40
通式(IIIb)的化合物和通式(IIC)的化合物發生Click反應，得到通式(IIIaa)的化合物，
其中：
G、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)化合物中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、 對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本公開還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其包括將各通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備抑制A2a受體和/或A2b受體的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療藉由對A2a受體和/或A2b受體抑制而改善的疾病或病症的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為的藥物中的用途，較佳為在製備治療癌症的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、 肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤；較佳為肺癌。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於抑制A2a受體和/或A2b受體的藥物中的用途。
本公開還涉及一種抑制A2a受體和/或A2b受體的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療藉由對A2a受體和/或A2b受體抑制而改善的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開涉及一種治療癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為，較佳癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開進一步涉及一種治療癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其中該癌症選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤；較佳為肺癌。
本公開進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本公開還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作A2a受體和/或A2b受體拮抗劑。
本公開還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療藉由對A2a受體和/或A2b受體抑制而改善的疾病或病症。
本公開還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、 肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為，較佳癌症。
在本公開中，藉由對A2a受體和/或A2b受體抑制而改善的疾病或病症選自癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病或肌萎縮性側索硬化等)、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為；較佳為癌症，該癌症選自黑色素瘤、腦瘤(具有惡性的星形神經膠質和少突神經膠質細胞瘤成分的神經膠質瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原發或轉移性鱗狀癌等)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌(子宮頸癌、子宮內膜癌等)、頭頸腫瘤(上頜骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口內癌等)、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤、淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤等)、真性紅細胞增多症、白血病(急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病等)、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤(尤因家族性肉瘤、維爾姆斯肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神經細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肝胚細胞瘤、腎母細胞瘤等)等；更佳為肺癌。
本發明中所述的治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。但作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本發明中所述醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤濕劑、崩解劑 或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。
藉由加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。
醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最 好按可保持本公開化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6 個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“亞烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1,5-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至10個碳原子，更佳包含3至6(例如3、4、5或6)個碳原子。單 環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至14員，最佳為7至9員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0027-42
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至14員，最佳為7至9員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0027-43
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至14員，最佳為7至9員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0028-44
該環烷基環包括上述環烷基(例如單環、稠環、螺環和橋環環烷基)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；較佳苯基並環戊基、四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)g(其中g是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至14個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含7至14個環原子，其中1-4是雜原子；更佳包含7至9個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、 四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺環雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)g(其中g是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為7至14員，更佳為7至9員(例如7、8或9)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0029-45
術語“稠環雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)g(其中g是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為7至14員稠環雜環基，更佳為7至9員(例如7、8或9)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0030-46
術語“橋環雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)g(其中g是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至14員，最佳為7至9員(例如7、8或9)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0030-47
該雜環基環包括上述雜環基(例如單環、稠環、螺環和橋環雜環基)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0030-48
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0031-51
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。該雜芳基環包括上述雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109103042-A0101-12-0032-52
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含第三丁基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為第三丁基或第三丁氧羰基。
術語“側氧基”指=O。
術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。
術語“雜環基烷基”指烷基被一個或多個雜環基取代，其中烷基和雜環基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指-OH。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
本公開的化合物還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代，其中每個取代基都有獨立的選項(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而 異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
因此本公開提供一種新型結構的強抑制活性的腺苷A2b受體拮抗劑，同時具有此類結構的化合物對腺苷A2a受體也具有很好的抑制作用，對腺苷A1受體和腺苷A3受體的抑制作用弱，是一種新型結構的選擇性的腺苷A2a受體和A2b受體雙抑制劑。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0035-53
通式(IB)的化合物和通式(ID)的化合物在催化劑存在下，發生Click反應得到通式(IA)的化合物；通式(IA)的化合物在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(I)的化合物；
其中：
W為胺基保護基，較佳第三丁氧羰基；
環A、環B、環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(I)中所定義。
該催化劑包括但不限於CuSO4、CuSO4．5H2O和CuI等。
提供酸性條件的試劑包括但不限於三氟乙酸、吡啶氫溴酸鹽、氫溴酸、乙酸、鹽酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和硫酸，較佳為三氟乙酸。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案二
本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0036-55
通式(IB)的化合物和通式(IC)的化合物在催化劑存在下，發生Click反應得到通式(I)的化合物；
其中：
環A、環B、環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(I)中所定義。
該催化劑包括但不限於CuSO4、CuSO4．5H2O和CuI等。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案三
本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0037-57
通式(IIB)的化合物和通式(IID)的化合物在催化劑存在下，發生Click反應得到通式(IIA)的化合物；通式(IIA)的化合物在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物；
其中：
W為胺基保護基，較佳第三丁氧羰基；
環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(II)中所定義。
該催化劑包括但不限於CuSO4、CuSO4．5H2O和CuI等。
提供酸性條件的試劑包括但不限於三氟乙酸、吡啶氫溴酸鹽、氫溴酸、乙酸、鹽酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和硫酸，較佳為三氟乙酸。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案四
本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0038-58
通式(IIB)的化合物和通式(IIC)的化合物在催化劑存在下，發生Click反應得到通式(II)的化合物；
其中：
環C、L、R1~R4、m、n和s如通式(II)中所定義。
該催化劑包括但不限於CuSO4、CuSO4．5H2O和CuI等。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案五
本公開通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0039-60
通式(IIIB)的化合物和通式(IID)的化合物在催化劑存在下，發生Click反應得到通式(IIIA)的化合物；通式(IIIA)的化合物在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(III)的化合物；
其中：
W為胺基保護基，較佳第三丁氧羰基；
G、L、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)中所定義。
該催化劑包括但不限於CuSO4、CuSO4．5H2O和CuI等。
提供酸性條件的試劑包括但不限於三氟乙酸、吡啶氫溴酸鹽、氫溴酸、乙酸、鹽酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和硫酸，較佳為三氟乙酸。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、 石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案六
本公開通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0040-61
通式(IIIB)的化合物和通式(IIC)的化合物在催化劑存在下，發生Click反應，得到通式(III)的化合物；
其中：
G、L、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(III)中所定義。
該催化劑包括但不限於CuSO4、CuSO4．5H2O和CuI等。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案七
本公開通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0041-62
通式(IIIb)的化合物和通式(IID)的化合物在催化劑存在下，發生Click反應得到通式(IIIa)的化合物；通式(IIIa)的化合物在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(IIIaa)的化合物；
其中：
W為胺基保護基，較佳第三丁氧羰基；
G、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)中所定義。
該催化劑包括但不限於CuSO4、CuSO4．5H2O和CuI等。
提供酸性條件的試劑包括但不限於三氟乙酸、吡啶氫溴酸鹽、氫溴酸、乙酸、鹽酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和硫酸，較佳為三氟乙酸。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
方案八
本公開通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109103042-A0101-12-0042-63
通式(IIIb)的化合物和通式(IIC)的化合物在催化劑存在下，發生Click反應，得到通式(IIIaa)的化合物，
其中：
G、R1~R4、m、n、s、p、q、r和t如通式(IIIaa)中所定義。
該催化劑包括但不限於CuSO4、CuSO4．5H2O和CuI等。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、第三丁醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基伸碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮體系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷體系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
3-(6-(1-((6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈1
Figure 109103042-A0101-12-0045-64
第一步
6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-甲酸甲酯1b
依次將6-溴吡啶甲酸甲酯1a(5.000g,23.145mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2017,60(2),722-748”製備而得)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半乙二酸鹽(7.340g,25.460mmol，南京藥石科技股份有限公司)和碳酸氫鈉(19.444g,231.458mmol)溶解於120mL乙腈中，升溫至70℃，攪拌反應17小時。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物1b(1.118g，產率：20.62%)。
MS m/z(ESI)：235.2[M+1]。
第二步
(6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)甲醇1c
將化合物1b(100mg,0.427mmol)溶解於5mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入四氫鋰鋁(100mg,0.427mmol)，升溫至室溫，攪拌反應0.5小時。反應液中加入0.1mL水，加入50ml乙酸乙酯，攪拌15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物1c(88mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：207.1[M+1]。
第三步
6-(6-(疊氮基甲基)吡啶-2-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1d
氬氣氛下，將化合物1c(88mg,0.427mmol)溶解於5mL甲苯中，冷卻至0℃，加入疊氮磷酸二苯酯(141mg,0.512mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(78mg,0.512mmol)，升溫至室溫，攪拌反應17小時。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物1d(62mg，產率：62.83%)。
MS m/z(ESI)：232.1[M+1]。
第四步
3-(6-(1-((6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈1
依次將3-(2-胺基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈1e(150mg,0.64mmol，採用專利申請“WO2018136700中說明書第76頁的實施例1”公開的方法製備而得)、化合物1d(193mg,0.835mmol)、五水合硫酸銅(16mg,0.064mmol)和L(+)-蘇糖型-2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內酯鈉(64mg,0.323mmol)溶解於15mL第三丁醇和水(V/V=2/1)的混合溶劑中，升溫至60℃，攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物1(122.1mg，產率：40.96%)。
MS m/z(ESI)：466.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.61(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.76-7.75(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.27(s,1H),6.89(brs,2H),6.49- 6.47(m,1H),6.35-6.33(m,1H),5.61(s,2H),4.69(s,4H),4.06(s,4H),2.55(s,3H)。
實施例2
3-(6-(1-((6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2
Figure 109103042-A0101-12-0047-65
第一步
6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-甲酸甲酯2a
依次將化合物1a(141mg,0.653mmol)、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷半乙二酸鹽(124mg,0.360mmol)和碳酸鉀(452mg,3.271mmol)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至90℃，攪拌反應65小時。反應液中加入50ml水，乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合併有機相，減壓 濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2a(75mg，產率：43.80%)。
MS m/z(ESI)：263.2[M+1]。
第二步
(6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)甲醇2b
將化合物2a(75mg,0.286mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入四氫鋰鋁(15mg,0.442mmol)，升溫至室溫，攪拌反應1小時。反應液中加入30ml水淬滅反應，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物2b(65mg，產率：97.03%)。
MS m/z(ESI)：235.2[M+1]。
第三步
7-(6-(疊氮基甲基)吡啶-2-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷2c
氬氣氛下，將化合物2b(65mg,0.277mmol)溶解10mL甲苯中，冷卻至0℃，加入疊氮磷酸二苯酯(87mg,0.336mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(51mg,0.050mmol，上海韶遠試劑有限公司)，升溫至室溫，攪拌反應17小時。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2c(20mg，產率：27.80%)。
MS m/z(ESI)：260.1[M+1]。
第四步
2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈2e
氬氣氛下，依次將3-溴-2-甲基苯甲腈2d(42.5g,216.788mmol，採用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2011,21(2),644-651”製備而得)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷)(69.0g，271.720mmol，上海韶遠試劑有限公司)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(8.0g，10.933mmol)和乙酸鉀(64.0g,652.114mmol)溶解於500mL 1,4-二噁烷中，升溫至90℃，攪拌反應4小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2e(38.0g，產率：72.10%)。
第五步
3-(2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2g
氬氣氛下，依次將2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-4,6-二氯嘧啶2f(80.0g,219.645mmol，採用公知的方法“Chemistry-A European Journal,2005,11(2),662-668”製備而得)、化合物2e(28.0g，115.175mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(4.0g，5.467mmol)和碳酸鉀(24.0g,173.654mmol)溶解於600mL 1,4-二噁烷和水(V/V=5/1)的混合溶劑中，攪拌反應4小時。分液，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2g(39.6g，產率：77.28%)。
第六步
3-(2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-((三異丙基矽基)乙炔基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2h
氬氣氛下，依次將化合物2g(5.0g,11.238mmol)、三異丙基矽基乙炔(3.075g，16.861mmol)、二三苯基膦二氯化鈀(158mg，0.225mmol)、碘化伸銅(86mg，0.452mmol)和三乙胺(3.412g,33.719mmol)溶解於220mL四氫呋喃中，回流攪拌反應17小時。反應液減壓濃縮，殘 留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2h(6.476g，產率：97.53%)。
MS m/z(ESI)：591.2[M+1]。
第七步
3-(2-雙(第三丁氧基羰基)胺基-6-乙炔基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2i
將化合物2h(6.476g,10.961mmol)溶解於125mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入四丁基氟化銨(3.440g,13.157mmol)，攪拌反應30分鐘。反應液中加入150mL飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2i(3.021g，產率：63.43%)。
MS m/z(ESI)：435.2[M+1]。
第八步
3-(6-(1-((6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-雙(第三丁氧基羰基)胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2j
依次將化合物2i(33mg,0.076mmol)、化合物2c(20mg,0.077mmol)、五水合硫酸銅(2mg,0.008mmol)和L(+)-蘇糖型-2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內酯鈉(8mg,0.040mmol)溶解於9mL第三丁醇和水(V/V=2/1)的混合溶劑中，升溫至60℃，攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2j(52mg，產率：98.68%)。
MS m/z(ESI)：694.1[M+1]。
第九步
3-(6-(1-((6-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈2
將化合物2j(52mg,0.075mmol)溶解於9mL二氯甲烷和三氟乙酸(V/V=2/1)的混合溶劑中，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液調節pH大於7，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物2(19.7mg，產率：53.25%)。
MS m/z(ESI)：494.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.64(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.26(s,1H),6.89(brs,2H),6.80-6.78(m,1H),6.48-6.46(m,1H),5.61(s,2H),4.33-4.28(m,4H),3.44-3.40(m,4H),2.55(s,3H),1.76-1.70(m,4H)。
實施例3
3-(6-(1-((6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈3
Figure 109103042-A0101-12-0051-66
第一步
6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯3b
依次將6-(溴甲基)吡啶甲酸乙酯3a(2.179g,8.927mmol，採用公知的方法“Journal of Inorganic Biochemistry,2012,112,49-58”製備而得)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷半草酸鹽(2.831g,9.820mmol)和碳酸氫鈉(7.5g,89.279mmol)溶解於120mL乙腈中，升溫至70℃，攪拌反應17小時。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3b(685mg，產率：29.25%)。
MS m/z(ESI)：263.2[M+1]。
第二步
(6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)甲醇3c
將化合物3b(100mg,0.381mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入四氫鋰鋁(20mg,0.590mmol)，升溫至室溫，攪拌反應1小時。反應液中加入0.5mL水，加入50mL乙酸乙酯，攪拌15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物3c(76mg，產率：90.5%)。
MS m/z(ESI)：221.2[M+1]。
第三步
6-((6-(疊氮基甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷3d
氬氣氛下，將化合物3c(76mg,0.345mmol)溶解於10mL甲苯中，冷卻至0℃，加入疊氮磷酸二苯酯(108mg,0.417mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(64mg,0.420mmol)，升溫至室溫，攪拌反應17小時。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3d(82mg，產率：96.89%)。
MS m/z(ESI)：246.2[M+1]。
第四步
3-(6-(1-((6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈3
依次將化合物1e(79mg,0.337mmol)、化合物3d(82mg,0.334mmol)、五水合硫酸銅(9mg,0.036mmol)和L(+)-蘇糖型-2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內酯鈉(34mg,0.172mmol)溶解於12mL第三丁醇和水(V/V=2/1)的混合溶劑中，升溫至60℃，攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物3(25.3mg，產率：15.78%)。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.70(s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.29-7.28(m,2H),7.21-7.19(m,1H),6.89(brs,2H),5.81(s,2H),4.55(s,4H),3.64(s,2H),3.39(s,4H),2.54(s,3H)。
實施例4
3-(2-胺基-6-(1-((6-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈4
Figure 109103042-A0101-12-0054-67
第一步
N-[4-[1-[(6-溴-2-吡啶基)甲基]三唑-4-基]-6-(3-氰基-2-甲基-苯基)嘧啶-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯4b
將2-(疊氮甲基)-6-溴吡啶4a(1.272g,5.970mmol，採用專利申請“WO2010011375中說明書第47頁的實施例8”公開的方法製備而得)、化合物2i(2.45g,5.638mmol)、五水硫酸銅(20mg,80.10μmol)、L(+)-蘇糖型-2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內酯鈉(80mg,403.8μmol)加入到40mL水和80mL第三丁醇的混合溶劑中，60℃反應16小時。將反應液冷卻到室溫，加壓濃縮，殘餘物用二氯甲烷(100mL×3)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題化合物4b(3g，產率：82.16%)。
第二步
N-[4-[1-[[6-(1,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃並[3,4-c]吡咯-5-基)-2-吡啶基]甲基]三唑-4-基]-6-(3-氰基-2-甲基-苯基)嘧啶-2-基]-N-第三丁氧羰基-胺基甲酸第三丁酯4d
將六氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯鹽酸鹽4c(160mg,1.069mmol，採用公知的方法“Synthesis,2017,49(14),3112-3117”製備而得)、第三丁醇鈉(174mg,1.810mmol)加入到20mL 1,4-二噁烷中，加熱到90℃反應30分鐘。將反應液冷卻到室溫，再在氬氣氣氛下加入化合物4b(300mg,463.3μmol)、三(二伸苄基茚丙酮)二鈀(55mg,60.06μmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(70mg,120.9μmol)，加熱到100℃反應過夜。將反應液冷卻到室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物4d(360mg，產率：114.3%)。產品不經純化，直接用於下一步反應。
第三步
3-(2-胺基-6-(1-((6-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈4
將粗品化合物4d(360mg,529.5μmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入2.5mL三氟乙酸，攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用30mL二氯甲烷溶解，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH值大於7，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用製備板以沖提劑體系A純化，得到標題化合物4(20mg，產率：7.87%)。
MS m/z(ESI)：480.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.57(s,1H),7.41-7.47(m,2H),6.53(d,1H),6.37(d,1H), 5.56(s,2H),5.14(s,2H),3.99-4.02(m,2H),3.71-3.75(m,2H),3.65-3.67(m,2H),3.43-3.47(m,2H),3.09-3.10(m,2H),2.65(s,3H)。
實施例5
3-(6-(1-((6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈5
Figure 109103042-A0101-12-0056-68
第一步
6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯5b
依次將6-溴吡啶甲酸乙酯5a(1.0g,4.347mmol，採用公知的方法“Tetrahedron,2012,68(24),4701-4709”製備而得)、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷半乙二酸鹽(1.497g,4.347mmol)和碳酸鉀(3.004g,21.736mmol)溶解於40mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至90℃，攪拌反應65小時。反應液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物5b(605mg，產率：50.37%)。
MS m/z(ESI)：277.2[M+1]。
第二步
(6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-2-基)甲醇5c
將化合物5b(605mg,2.189mmol)溶解於40mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入四氫鋰鋁(112mg,3.302mmol)，升溫至室溫，攪拌反應1小時。反應液中加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物5c(510mg，產率：99.42%)。
MS m/z(ESI)：235.1[M+1]。
第三步
2-(6-(疊氮基甲基)吡啶-2-基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷5d
氬氣氛下，將化合物5c(210mg,0.896mmol)溶解於30mL四氫呋喃和甲苯(V/V=1/1)的混合溶劑中，冷卻至0℃，加入疊氮磷酸二苯酯(279mg,1.076mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(164mg,1.077mmol)，升溫至室溫，攪拌反應17小時。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題化合物5d(64mg，產率：27.11%)。
MS m/z(ESI)：260.2[M+1]。
第四步
3-(6-(1-((6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲腈5
依次將化合物1e(34mg,0.145mmol)、化合物5d(64mg,0.247mmol)、五水合硫酸銅(4mg,0.016mmol)和L(+)-蘇糖型-2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內酯鈉(15mg,0.076mmol)溶解於12mL第三丁醇和水(V/V=2/1)的混合溶劑中，升溫至60℃，攪拌2小時。將反應液減壓濃 縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物5(37.2mg，產率：51.93%)。
MS m/z(ESI)：494.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.62(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.53-7.48(m,2H),7.26(s,1H),6.91(brs,2H),6.44-6.42(m,1H),6.34-6.32(m,1H),5.60(s,2H),3.67(s,4H),3.54-3.51(m,4H),2.55(s,3H),1.72-1.69(m,4H)。
實施例6
4-(6-((4-(2-胺基-6-(3-氰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-羧酸6
Figure 109103042-A0101-12-0058-69
第一步
4-[6-[[4-[2-[雙(第三丁氧羰基)胺基]-6-(3-氰基-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]三唑-1-基]甲基]-2-吡啶基]嗎啉-3-羧酸甲酯6a
在氬氣氣氛下，將嗎啉-3-羧酸甲酯(440mg,3.031mmol)、化合物4b(900mg,1.389mmol)、碳酸銫(1.97g,6.046mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(233mg,402.6μmol)、三(二伸苄基茚丙酮)二 鈀(184mg,200.9μmol)加入到40mL 1,4-二噁烷中，加熱到90℃反應16小時。將反應液冷卻到室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題化合物6a(413mg，產率：41.74%)。
第二步
4-[6-[[4-[2-胺基-6-(3-氰基-2-甲基-苯基)嘧啶-4-基]三唑-1-基]甲基]-2-吡啶基]嗎啉-3-羧酸甲酯6b
將化合物6a(413mg,580.2μmol)溶解於20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸，攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH大於7，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題化合物6b(330mg，產率：111.1%)。
第三步
4-(6-((4-(2-胺基-6-(3-氰基-2-甲基苯基)嘧啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-羧酸6
將化合物6b(250mg,488.7μmol)加入到20mL水和甲醇(V/V=1/1)中，再加入氫氧化鋰(41mg,977.0μmol)，反應攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，再加入1N鹽酸調節pH至7。水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用製備板以沖提劑體系A純化，得到標題化合物6(50mg，產率：20.56%)。
MS m/z(ESI)：489.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.97(brs,1H),8.58(s,1H),7.86(d,1H),7.43(d,1H),7.46-7.50(m,2H),7.24(s,1H),6.84(s,2H),6.68(s,1H),6.47(s,1H),5.57(s,2H),4.77(s,1H),4.23-4.26(m,1H),3.80-3.89(m,2H),3.61-3.63(s,1H),3.44-3.46(m,1H),3.19-3.20(m,1H),2.52(s,3H)。
測試例：
生物學評價
測試例1、本公開化合物對腺苷A2a受體(adenosine A2a receptor，A2aR)cAMP信號通路、腺苷A2b受體(adenosine A2b receptor，A2bR)cAMP信號通路、腺苷A1受體(adenosine A1 receptor，A1R)cAMP信號通路和腺苷A3受體(adenosine A3 receptor，A3R)cAMP信號通路抑制活性的測定。
以下方法用來測定本公開化合物對腺苷A2a受體(adenosine A2a receptor，A2a R)cAMP信號通路、腺苷A2b受體cAMP信號通路、腺苷A1受體cAMP信號通路和腺苷A3受體cAMP信號通路的抑制活性。
實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器
1. CHO-K1/A2aR細胞(NM_000675.5)或CHO-K1/A2bR細胞(NM_000676.2)或CHO-K1/A1R細胞(NM_000674.2)或CHO-K1/A3R細胞(NM_000677.3)
2. 胎牛血清(Gibco,10099-141)
3. 博來黴素(Thermo,R25001)或G418(ENZO,ALX-380-013-G005)或嘌呤黴素(Thermo,10687-010)
4. DMEM/F12培養基(GE,SH30023.01)
5. 細胞分離緩衝液(Thermo Fisher,13151014)
6. HEPES(Gibco,42360-099)
7. 牛血清白蛋白(MP Biomedicals,219989725)
8. 咯利普蘭(sigma,R6520-10MG)
9. 腺苷脫胺酶(sigma,10102105001)
10. 毛喉素(sigma，F6886)
11. 2Cl-IB-MECA(Tocrics,1104/10)
12. N6-環戊基腺苷(Tocris，1702/50)
13. 平衡鹽緩衝液(Thermo,14025-092)
14. cAMP動態2試劑盒(cAMP dynamic 2 kit)(Cisbio,62AM4PEB)
15. 384孔板(Corning,4514)或(Nunc,267462#)
16. 乙基哢唑(Torcis,1691/10)
17. PHERAstar多功能酶標儀(Cisbio,62AM4PEB)
二、實驗步驟
2.1腺苷A2a受體
CHO-K1/A2aR細胞用含有10%胎牛血清和800μg/ml博來黴素的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重新懸浮細胞並計數，將細胞密度調整為106個/ml。在384孔板中每孔加入5μl細胞懸液，2.5μl用含有20mM HEPES、0.1%牛血清白蛋白、54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫胺酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入2.5μl用含有20mM HEPES、0.1%牛血清白蛋白、54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫胺酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃 度的乙基哢唑，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256、0.00512、0.001024nM，乙基哢唑終濃度是20nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物(Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5μl稀釋後的cAMP-d2，再加入5μl稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50值，見表1。
2.2腺苷A2b受體
CHO-K1/A2bR用含有10%胎牛血清和1mg/ml G418的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重新懸浮細胞並計數，將細胞密度調整為106個/ml。在384孔板中每孔加入5μl細胞懸液，2.5μl用含有20mM HEPES、0.1%牛血清白蛋白、54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫胺酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入2.5μl用含有20mM HEPES、0.1%牛血清白蛋白、54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫胺酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的乙基哢唑(Torcis,1691/10)，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000、10000、1000、100、10、1、0.1和0nM，乙基哢唑終濃度是1μM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入5μl稀釋後的cAMP-d2，再加入5μl稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避 光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50值，見表2。
2.3腺苷A1受體
CHO-K1/A1R用含有10%胎牛血清和1mg/mlG418的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，然後用含有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重新懸浮細胞並計數，將細胞密度調整為5×105個/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl細胞懸液，6.25μl用含有20mM HEPES、0.1%牛血清白蛋白、54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫胺酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES、0.1%牛血清白蛋白、54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫胺酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的毛喉素和N6-環戊基腺苷，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000、10000、1000、100、10、1、0.1和0nM，毛喉素的終濃度是10μM，CPA的終濃度是10nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按照1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入12.5μl稀釋後的cAMP-d2，再加入12.5μl稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50值，見表1或表2。
2.4腺苷A3受體
CHO-K1/A3R用含有10%胎牛血清和10μg/ml嘌呤黴素的DMEM/F12培養基進行培養。實驗時使用細胞分離緩衝液消化細胞，用含 有20mM HEPES和0.1%牛血清白蛋白的平衡鹽緩衝液重新懸浮細胞並計數，將細胞密度調整為5×105/ml。在384孔板中每孔加入12.5μl細胞懸液，6.25μl用含有20mM HEPES、0.1%牛血清白蛋白、54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫胺酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的受試化合物，室溫孵育30分鐘。每孔再加入6.25μl用含有20mM HEPES、0.1%牛血清白蛋白、54μM咯利普蘭和2.7U/ml腺苷脫胺酶的平衡鹽緩衝液配製的4×濃度的毛喉素和2Cl-IB-MECA，室溫孵育30分鐘。化合物終濃度是：100000、10000、1000、100、10、1、0.1和0nM，毛喉素的終濃度是10μM，2Cl-IB-MECA的終濃度是5nM。細胞內cAMP濃度使用cAMP動態2試劑盒檢測。用cAMP裂解緩衝液按照1：4的比例分別稀釋cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴狀化合物。每孔加入12.5μl稀釋後的cAMP-d2，再加入12.5μl稀釋後的抗cAMP-Eu-穴狀化合物，室溫避光孵育1小時。採用PHERAstar多功能酶標儀讀取HTRF信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC50值，見表1或表2。
表1本公開化合物對腺苷A2a受體(adenosine A2a receptor，A2aR)cAMP信號通路抑制活性的IC50值
Figure 109103042-A0101-12-0065-70
 -：為未測試。
表2本公開化合物對腺苷A2b受體(adenosine A2b receptor，A2bR)cAMP信號通路抑制活性的IC50值
Figure 109103042-A0101-12-0065-71
 -：為未測試。
結論：從表1和表2中數據可以看出，本公開化合物當環C為7-14員多環雜環基時，對腺苷A2a受體和腺苷A2b受體均具有較好的抑制活性，對腺苷A1受體和腺苷A3受體抑制活性作用較弱，而陰性對照實施例6對腺苷A1受體具有好的抑制活性，選擇性差。
從表2中還可以看出，本公開化合物當環C為7-14員多環雜環基時，與陰性對照實施例6相比，對A2b受體抑制活性相差了10-20倍。
Figure 109103042-A0101-11-0002-5

Claims (27)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109103042-A0101-13-0001-73
    其中：
    環A和環B相同或不同，且各自獨立地為芳基或雜芳基；
    環C為7-14員多環雜環基；
    L選自鍵、亞烷基、O原子、S原子和NR5；
    R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氘代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5選自氫原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基；
    m為0、1、2、3或4；
    n為0、1、2或3；且
    s為0、1、2、3、4、5或6。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中：
    環A和環B相同或不同，且各自獨立地為苯基或吡啶基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109103042-A0101-13-0002-74
    其中：
    環C、L、R1~R4、m、n和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中：
    環C選自7-14員螺環雜環基、7-14員稠環雜環基和7-14員橋環雜環基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中：
    環C為
    Figure 109103042-A0101-13-0003-95
    或
    Figure 109103042-A0101-13-0003-97
    ；
    G選自C(R4)2、O原子和N原子；
    p、q、r和t相同或不同，且各自獨立地為1或2；
    R4如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109103042-A0101-13-0003-76
    其中：
    G選自C(R4)2、O原子或N原子；
    p、q、r和t相同或不同，且各自獨立地為1或2；
    s為0、1、2、3或4；
    L、R1~R4、m和n如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中G為O原子。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    其中：
    環C選自
    Figure 109103042-A0101-13-0004-80
    、
    Figure 109103042-A0101-13-0004-81
    、
    Figure 109103042-A0101-13-0004-82
    和
    Figure 109103042-A0101-13-0004-84
    。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：L為鍵或-CH2-。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：R1相同或不同，且各自獨立地選自選自氫原子、烷基、鹵烷基和氰基；m為0、1或2。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中：R2選自氫原子、鹵素和烷基；R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和烷基；n為0、1或2。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 109103042-A0101-13-0005-86
  14. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109103042-A0101-13-0005-85
    其中：
    W為胺基保護基；
    環A、環B、環C、L、R1~R4、m、n和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中W為第三丁氧羰基。
  16. 如申請專利範圍第1項4所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
    Figure 109103042-A0101-13-0006-88
  17. 一種製備如申請專利範圍第14至16項中任一項所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 109103042-A0101-13-0006-90
    通式(IB)的化合物和通式(ID)的化合物發生Click反應，得到通式(IA)的化合物，
    其中：
    環A、環B、環C、L、W、R1~R4、m、n和s如申請專利範圍第14項中所定義。
  18. 一種製備如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非 對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 109103042-A0101-13-0007-92
    通式(IA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(I)的化合物，
    其中：
    W為胺基保護基；
    環A、環B、環C、L、R1~R4、m、n和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中W為第三丁氧羰基。
  20. 一種製備如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 109103042-A0101-13-0007-93
    通式(IB)的化合物和通式(IC)的化合物發生Click反應，得到通式(I)的化合物，
    其中：
    環A、環B、環C、L、R1~R4、m、n和s如申請專利範圍第1項中所定義。
  21. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  22. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第21項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療藉由對A2a受體和/或A2b受體抑制而改善的疾病或病症的藥物。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中該疾病或病症選自癌症、抑鬱、認知功能病症、神經退行性病症、注意力相關病症、錐體外症候群、異常運動障礙、肝硬化、肝纖維化、脂肪肝、皮膚纖維化、睡眠障礙、中風、腦損傷、神經炎症和成癮行為。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該疾病或病症為癌症。
  25. 如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該癌症選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的用途，其中該癌症為肺癌。
  27. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如申請專利範圍第21項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於抑制A2a受體和/或A2b受體的藥物。
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