TW201927774A - 苯並氮雜䓬衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

苯並氮雜䓬衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種苯並氮雜䓬衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明關於一種通式(I)所示的新的苯並氮雜䓬衍生物、其製備方法及含有衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為TLR8促進劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

苯並氮雜䓬衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本申請要求申請日為2017年12月21日的中國專利申請CN201711396645.1的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於醫藥領域，關於一種通式(I)所示的新的苯並氮雜䓬衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑，特別是作為TLR8促進劑的用途。
Toll樣受體(toll-like receptors; TLRs)是參與先天免疫的一類重要受體。TLRs是單體跨膜的非催化性受體，通常在哨細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞中表現，可以識別由微生物產生的結構保守的分子。一旦這些微生物突破如皮膚或腸道黏膜的物理屏障，就會被TLRs識別，繼而活化免疫細胞反應(Mahla, R S. 等人, Front Immunol. 4: 248 (2013))。免疫系統之所以具有廣泛識別病原微生物的能力，某種程度上是由於Toll樣免疫受體的廣泛存在。
在哺乳動物中至少有10種不同的TLRs。一些此類受體的配體和相應的訊號級聯放大已經被鑑定出。TLR8是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亞組的成員，侷限於專門識別非己核酸的細胞的內涵體隔室。TLR8在人身上主要通過單核細胞，NK細胞和髓樣樹突細胞(mDC)表現。TLR8促進劑可以導致各種不同的促炎細胞因子的釋放，如IL-6，IL-12，TNF-α和IFN-γ。
TLR8在機體的固有免疫和獲得性免疫都起著重要的作用。TLR8促進劑作為免疫調節劑，可以用於各種不同與免疫相關的疾病的治療，如卵巢癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、腎細胞癌、骨髓瘤、變應性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、潰瘍性結腸炎、肝纖維化，HBV、黃病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。
由於TLR8和TLR7高度同源，因此TLR8促進劑在大多數情況下也是TLR7促進劑。因此TLR8和TLR7的雙重促進劑在很多專利裡都有報導，如WO2009111337，WO2011022508，WO2011017611，WO2011068233，WO2011139348，WO2012066336，WO2013033345。TLR8選擇性的促進劑報導的比較少，主要有VentiRX公司的VTX-2337（WO2007024612）和Gilead公司的GS-9688（WO2016141092）。所以仍有必要繼續研發安全的和治療上更有效的TLR8促進劑。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： R1 選自-NR3 R4 、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R3 和R4 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且 n為0或1。
在本發明一個優選的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： R3 和R4 為烷基，其中所述的烷基任選被選自烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 和n如通式(I)所示的化合物中所定義。
在本發明一個優選的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(III)所示的化合物：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： R3 和R4 為烷基，其中所述的烷基任選被選自烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 如通式(I)所示的化合物中所定義。
在本發明一個優選的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R2 選自氫原子、烷基和氰基；優選為氫原子。
在本發明一個優選的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R3 和R4 各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基或正戊基。
本發明的典型化合物包括但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。
在本發明的一個實施方案中，所述通式(I)所示的化合物為化合物1在掌性HPLC分析條件下對應RT值為7.039分鐘或10.077分鐘的化合物；所述的掌性HPLC分析條件包括： 色譜柱為OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150Í4.6mm, 5μm； 流動相為正己烷/乙醇/二乙胺=70/30/0.1，比例為體積比；柱溫為35℃；流速為1.0 ml/min；檢測波長為254 nm。
本发明的另一方面關於一种通式(IA)所示的化合物：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽（其可以作為合成通式(I)所示化合物的中間體）， 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R1 選自-NR3 R4 、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R3 和R4 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且 n為0或1。
所述的通式(IA)所示的化合物各基團的定義可以如通式(I)所示的化合物中所述。
本發明通式(IA)的典型化合物包括但不限於：
本發明的另一方面關於一種通式(I)所示的化合物的製備方法，其包括以下步驟：將通式(IA)所示的化合物脫保護，得到通式(I)所示的化合物； 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R1 、R2 和n如通式(I)所示的化合物中所定義。
本發明的另一方面關於一種通式(II)所示的化合物的製備方法，其包括以下步驟：將通式(IIA)所示的化合物脫保護，得到通式(II)所示的化合物； 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R2 、R3 、R4 和n如通式(II)所示的化合物中所定義。
本發明的另一方面關於一種通式(III)所示的化合物的製備方法，其包括以下步驟：將通式(IIIA)所示的化合物脫保護，得到通式(III)所示的化合物； 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R2 、R3 和R4 如通式(III)所示的化合物中所定義。
本發明的另一方面關於一種藥物組合物，所述藥物組合物含有如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步關於一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的藥物組合物在製備用於促進TLR8的藥物中的用途。
本發明進一步關於一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的藥物組合物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
本發明進一步關於一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如上所述的藥物組合物在製備用於治療由病毒引起的感染的藥物中的用途。
本發明進一步關於一種促進TLR8的方法，其包括將如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或如上所述的藥物組合物與TLR8接觸的步驟。
本發明進一步關於一種治療或預防腫瘤的方法，其包括給予所需患者治療有效量的如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或如上所述的藥物組合物。
本發明進一步關於一種治療由病毒引起的感染的方法，所述方法包括給予所需患者治療有效量的如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或如上所述的藥物組合物。
本發明進一步關於一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，或包含其的藥物，其用作藥物。
本發明進一步關於一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物，其用於促進TLR8。
本發明進一步關於一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物，其用於治療或預防腫瘤。
本發明進一步關於一種如上所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物，其用於治療或預防由病毒引起的感染。
本發明所述的腫瘤選自癌症，優選選自黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底細胞癌、腎癌、骨髓瘤、膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、腹膜腫瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、皮膚癌和甲狀腺癌。
本發明所述的病毒可以選自登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本發明治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本發明的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的藥物組合物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可通過使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可通過加入抗氧化劑保存這些組合物。
本發明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油、或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型靜脈注射泵。
藥物組合物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些藥物組合物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語「烷基」指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至12個碳原子的烷基，更優選含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基獨立地任選選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
術語「烷氧基」指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基獨立地任選選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
術語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子(例如3、4、5或6個碳原子)，最優選包含5至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語「螺環烷基」指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：。
術語「稠環烷基」指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：。
術語「橋環烷基」指 5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：。
所述環烷基環包括上述環烷基稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等；優選苯基並環戊基、四氫萘基。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基獨立地任選選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
術語「雜環基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；最優選包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7、8、9或10元)，其中1～3個是雜原子；最優選包含5至6個環原子，其中1～2或1～3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基等，優選四氫吡喃基、呱啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語「螺雜環基」指5至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：。
術語「稠雜環基」指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：。
術語「橋雜環基」指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更優選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：。
所述雜環基環包括上述雜環基稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基獨立地任選選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：； 芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基獨立地任選選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
術語「雜芳基」指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，含1至3個雜原子；更優選為5元或6元，含1至2個雜原子；優選例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、1H -1,2,3-三唑基、4H -1,2,4-三唑基、4H -1,2,3-三唑基、1H -四唑基、2H -四唑基、5H -四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，優選為咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更優選吡唑基或咪唑基。所述雜芳基環包括上述雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基獨立地任選選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷基胺基、烯基、炔基、巰基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
術語「胺基保護基」是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含三級丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基、2,4-二甲氧基苄基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。所述胺基保護基優選為三級丁氧羰基。
術語「鹵代烷基」指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語「羥基」指-OH基團。
術語「羥烷基」指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語「鹵素」指氟、氯、溴或碘。
術語「胺基」指-NH2 。
術語「氰基」指-CN。
術語「硝基」指-NO2 。
術語「氧代或氧代基」指=O。
「任選」或「任選地」意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
「可藥用鹽」是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明引入環化的亞磺醯亞胺基團，不同於現有技術中氧代基取代的雜環基，其可以作為氫鍵受體和TLR8形成很好的氫鍵而提高活性。因此，本發明提供了一種全新的選擇性好，活化效果更明顯的藥物化合物，是更安全和更有效的TLR8促進劑。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一
本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：將通式(IA)所示的化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(I)所示的化合物； 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R1 、R2 和n如通式(I)所示的化合物中所定義。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3 SiCl和TMSOTf，優選為三氟乙酸。
上述反應優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺及其混合物。
方案二
本發明通式(IIII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：將通式(IIA)所示的化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(II)所示的化合物； 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R2 、R3 、R4 和n如通式(II)所示的化合物中所定義。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3 SiCl和TMSOTf，優選為三氟乙酸。
上述反應優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺及其混合物。
方案三
本發明通式(IIIII)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：將通式(IIIA)所示的化合物在酸性條件下脫保護，得到通式(III)所示的化合物； 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R2 、R3 和R4 如通式(III)所示的化合物中所定義。
提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3 SiCl和TMSOTf，優選為三氟乙酸。
上述反應優選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺及其混合物。
具體實施方式
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(d)以10-6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )、氘代氯仿(CDCl3 )、氘代甲醇(CD3 OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd (ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
掌性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
掌性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。
矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50 值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
2-胺基-8-(1-亞胺基-1-氧代-1λ4 -二氫苯並噻喃-7-基)-N ,N -二丙基-3H -苯並[b ]氮雜䓬-4-甲醯胺1
第一步
7-溴-1-亞胺基-1λ4 -二氫苯並噻喃 1-氧化物1b
將7-溴代二氫苯並噻喃1a (1.6 g，7.0 mmol, 採用公知的方法「J. Med. Chem. , 2014, 57(1), 159-170」製備而得)加入到30 mL甲醇中，室溫下分別加入碳酸銨(2.0 g，21.0 mmol)和二乙醯氧基碘苯(11.9 g，35.0 mmol)，加畢，室溫下反應16小時。將反應液減壓濃縮，向殘留液中加入20 mL乙酸乙酯，有機相依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(20 mL×3)，水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1b (1.1 g，產率：60.6%)。
MS m/z (ESI): 260.3 [M+1]。
第二步
1-亞胺基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1λ4 -二氫苯並噻喃 1-氧化物1c
將化合物1b (500 mg，1.92 mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(586 mg, 2.31 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(140 mg，0.19 mmol)和碳酸鉀(795 mg，5.76 mmol)加入到10 mL的1,4-二氧六環中，氮氣置換三次，反應液加熱至80℃，攪拌反應4小時。反應液自然冷卻至室溫，向反應液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，有機相分別用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1c (410 mg，產率：69.4%)。
MS m/z (ESI): 308.1 [M+1]。
第三步
(4-(二丙基胺基甲醯基)-8-(1-亞胺基-1-氧代-1λ4 -二氫苯並噻喃-7-基-3H -苯並[b ]氮雜䓬-2-基)胺基甲酸三級丁酯1e
將化合物1c (410 mg，1.32 mmol)，(8-溴-4-(二丙基胺基甲醯基)-3H -苯並[b ]氮雜䓬-2-基)胺基甲酸三級丁酯1d (410 mg，0.89 mmol，採用專利申請「WO2016096778A1」中33頁公開的化合物G的合成方法製備而得)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(33 mg，0.04 mmol)和碳酸鉀(370 mg，2.65 mmol)加入到10 mL的1,4-二氧六環和2 mL的水的混合溶劑中，加畢，氮氣置換三次，反應液加熱至80℃，攪拌反應1小時。反應液自然冷卻至室溫，向反應液中加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，有機相分別用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1e (330 mg，產率：66.2%)。
MS m/z (ESI): 565.1 [M+1]。
第四步
2-胺基-8-(1-亞胺基-1-氧代-1λ4 -二氫苯並噻喃-7-基)-N,N -二丙基-3H -苯並[b ]氮雜䓬-4-甲醯胺1
將化合物1e (330 mg，0.58 mmol)加入到10 ml三氟乙酸中，反應液室溫攪拌1小時，將反應液減壓濃縮，向殘留液中加入10 mL乙酸乙酯，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL×3)，水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Gilson-281，洗脫體系：乙腈或水)純化所得殘餘物，制得標題產物1 (150 mg，產率：55.7%)。
MS m/z (ESI): 465.2 [M+1]。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.63-3.26 (m, 8H), 3.08 (t, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.63-2.36 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.74-1.51 (m, 4H), 0.93 (t, 6H)。
實施例1-1, 1-2
(S )-2-胺基-8-(1-亞胺基-1-氧代-1λ4 -二氫苯並噻喃-7-基)-N,N -二丙基-3H -苯並[b ]氮雜䓬-4-甲醯胺1-1
(R )-2-胺基-8-(1-亞胺基-1-氧代-1λ4 -二氫苯並噻喃-7-基)-N,N -二丙基-3H -苯並[b ]氮雜䓬-4-甲醯胺1-2
將化合物1 (150 mg，0.32 mmol)進行掌性製備(分離條件：掌性製備柱phenomonex cellulose-2，21.2Í250mm，5μm；流動相：乙醇(含0.1%二乙胺)：正己烷=30:70，流速：20 mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(10 mg、15 mg)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
MS m/z (ESI): 464.8 [M+1]。
掌性HPLC分析：保留時間7.039分鐘，掌性純度：100% (色譜柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150Í4.6mm, 5μm；柱溫：35℃；流速：1.0 ml/min；檢測波長：254 nm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=70/30/0.1(v/v/v))。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.67-3.31 (m, 6H), 3.08 (d, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.54 (d,4H), 2.03 (s, 1H), 1.72-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, 6H)。
單一構型化合物(較長保留時間)：
MS m/z (ESI):464.8 [M+1]。
掌性HPLC分析: 保留時間10.077分鐘，掌性純度：100% (色譜柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150Í4.6mm, 5μm；柱溫：35℃；流速：1.0 ml/min；檢測波長：254 nm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=70/30/0.1(v/v/v))。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.67-3.31 (m, 6H), 3.08 (d, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.54 (d, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.72-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, 6H)。
實施例2
2-胺基-8-(1-亞胺基-1-氧代-2,3-二氫-1H -1λ4 -苯並[b ]噻吩-6-基)-N ,N -二丙基-3H -苯並[b ]氮雜䓬-4-甲醯胺2
第一步
6-溴-1-亞胺基-2,3-二氫-1H -1λ4 -苯並[b ]噻吩1-氧化物2b
將6-溴代-2,3-二氫苯並[b ]噻吩2a (500 mg，2.32 mmol, 採用專利申請「KR20140068637A」中38頁公開的化合物6-c的合成方法製備而得)加入到20 mL甲醇中，室溫下分別加入碳酸銨(1.2 g，12.49 mmol)和二乙醯氧基碘苯(4.0 g，11.76 mmol)，加畢，室溫下反應16小時。將反應液減壓濃縮，向殘留液中加入20 mL乙酸乙酯，有機相依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(20 mL×3)，水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2b (75 mg，產率：13.1%)。
MS m/z (ESI): 247.1 [M+1]。
第二步
(4-(二丙基胺基甲醯基)-8-(1-亞胺基-1-氧代-2,3-二氫-1H -1λ4 -苯並[b ]噻吩-6-基-3H -苯並[b ]氮雜䓬-2-基)胺基甲酸三級丁酯2d
將化合物2b (50 mg，0.20 mmol)，(4-(二丙基胺基甲醯基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3H -苯並[b ]氮雜䓬-2-基)胺基甲酸三級丁酯2c (65 mg，0.13 mmol，採用專利申請「WO2016096778A1」中37頁公開的化合物H的合成方法製備而得)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(10 mg，0.014 mmol)和碳酸鉀(55 mg，0.40 mmol)加入到5 mL的1,4-二氧六環和1 mL的水的混合溶劑中，加畢，氮氣置換三次，反應液加熱至80℃，攪拌反應1小時。反應液自然冷卻至室溫，向反應液中加入5 mL水，用乙酸乙酯萃取(5 mL×3)，合併有機相，有機相分別用水(10 mL)，飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2d (45 mg，產率：64.3%)。
MS m/z (ESI): 551.5 [M+1]。
第三步
2-胺基-8-(1-亞胺基-1-氧代-2,3-二氫-1H -1λ4 -苯並[b ]噻吩-6-基)-N ,N -二丙基-3H -苯並[b ]氮雜䓬-4-甲醯胺2
將化合物2d (45 mg，0.082 mmol)加入到5 ml三氟乙酸中，反應液室溫攪拌1小時，將反應液減壓濃縮，向殘留液中加入5 mL乙酸乙酯，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(5 mL×3)，水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備(Gilson-281，洗脫體系：乙腈或水)純化所得殘餘物，制得標題產物2 (1.7 mg，產率：4.6%)。
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1]。
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.35-3.50 (m, 6H), 1.57-1.79 (m, 4H), 1.25-1.41 (m, 2H), 0.91 (t, 6H)。
測試例：
生物學評價
測試例1、本發明化合物對人源TLR8促進活性的測定
本發明化合物對HEK-BlueTM hTLR8 穩轉株細胞表達的hTLR8活化作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器 1. DMEM(Gibco，10564-029)， 2. 胎牛血清(GIBCO, 10099)， 3. 台盼藍溶液(Sigma, T8154-100ML)， 4. Flexstation 3多功能酶標儀(Molecµlar Devices)， 5. HEK-BlueTM hTLR8細胞系(InvivoGen, hkb-hTLR8)， 6. HEK-Blue 檢測試劑(InvivoGen, hb-det3)， 7. 磷酸鹽緩衝液(PBS)pH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)。
二、實驗步驟
配置HEK-Blue檢測培養基，取HEK-Blue 檢測乾粉一袋，加入50ml 去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6Í106 nM，然後3倍梯度稀釋，共10個點；用培養基先把化合物稀釋20倍，然後每孔加入20 µl稀釋後的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR8細胞，先去掉上清，加入2-5ml預熱的PBS，放入培養箱1-2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用HEK-Blue 檢測培養基重懸細胞調整濃度為2.2Í 105 個細胞/ml，加180µl 細胞至上述已加入20µl 藥物的96孔細胞培養板中，37℃，培養6-16h。
酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到藥物的EC50 值。
本發明化合物對人源TLR8活化作用可通過以上的試驗進行測定，測得的EC50 值見表1。 表1 本發明化合物對人源TLR8的EC50
結論：本發明化合物對人源TLR8具有較好的活化作用。
測試例2、本發明化合物對人源TLR7促進活性的測定
本發明化合物對HEK-BlueTM hTLR7穩轉株細胞表達的hTLR7活化作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器 1. DMEM(Gibco，10564-029)， 2. 胎牛血清(GIBCO, 10099)， 3. 台盼藍溶液(Sigma, T8154-100ML)， 4. Flexstation 3多功能酶標儀(Molecµlar Devices)， 5. HEK-BlueTM hTLR7細胞系(InvivoGen, hkb-hTLR7)， 6. HEK-Blue 檢測試劑(InvivoGen, hb-det3)， 7. 磷酸鹽緩衝液(PBS)pH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)。
二、實驗步驟
配置HEK-Blue檢測培養基，取HEK-Blue 檢測乾粉一袋，加入50ml去內毒素水溶解，再放入37℃培養箱，10分鐘後無菌過濾。化合物先配製成20mM的原液；再用純DMSO稀釋至最高濃度為6Í 106 nM，經3倍梯度稀釋，共10個點。
用培養基先把上述配製好的化合物稀釋20倍，然後每孔加入20µl稀釋後的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR7細胞，先去掉上清，再加入2-5ml預熱的PBS，放入培養箱1-2分鐘，輕輕吹打細胞，台盼藍染色計數。用HEK-Blue 檢測培養基重懸細胞調整濃度為2.2Í 105 個細胞/ml，加180µl細胞至上述已加入20µl藥物的96孔細胞培養板中，37℃，培養6-16h。
酶標儀讀數，波長為620nm。可獲得相應的OD值，經Graphpad Prism計算得到藥物的EC50 值。
本發明化合物對人源TLR7活化作用可通過以上的試驗進行測定，測得的EC50 值見表2。 表2 本發明化合物對人源TLR7的EC50
結論：本發明化合物對人源TLR7活化作用較弱，說明本發明化合物對TLR8具有選擇性。
測試例3、本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4咪達唑侖代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器 1.磷酸緩衝液(PBS)， 2.NADPH(Sigma N-1630)， 3.人肝微粒體(Corning Gentest)， 4.ABI QTrap 4000 液質兩用儀(AB Sciex)， 5.Inertsil C8-3柱, 4.6×50mm, 5µm(美國迪馬公司)， 6.CYP 探針底物(15μM的咪達唑侖，SIGMA UC429)和陽性對照抑制劑(酮康唑，SIGMA K1003)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至15μM濃度的咪達唑侖工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、15μM的咪達唑侖工作液、MgCl2 溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20µl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20µl NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250µl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700 rpm離心10分鐘。取80µl的上清液，轉移至LC-MS/MS 分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC50 值見表3。 表3 本發明化合物對CYP3A4咪達唑侖代謝位點的IC50 值
結論：本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4的咪達唑侖代謝位點沒有抑制作用，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4代謝咪達唑侖代謝位點的代謝性藥物相互作用。
測試例4、本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器 1.磷酸緩衝液(PBS)， 2.NADPH(Sigma N-1630)， 3.人肝微粒體(Corning Gentest)， 4.ABI QTrap 4000液質兩用儀(AB Sciex)， 5.Inertsil C8-3柱, 4.6×50mm,5µm(美國迪馬公司)， 6.CYP 探針底物(20μM的右美沙芬，SIGMA Q0750)和陽性對照抑制劑(奎尼丁，SIGMA D9684)。
二、實驗步驟
配置100mM的 PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的奎尼丁工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至20μM濃度的右美沙芬工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、20μM的右美沙芬工作液、MgCl2 溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20µl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的奎尼丁代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘，5分鐘之後取20µl NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250µl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm離心10分鐘。取80µl的上清液，轉移至LC-MS/MS 分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP2D6代謝位點的IC50 值見表4。 表4 本發明化合物對CYP2D6代謝位點的IC50 值
結論：本發明化合物對人肝微粒體CYP2D6的酶活性抑制作用弱，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP2D6發生代謝性藥物相互作用。
測試例5、本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4睪酮代謝位點的酶活性的抑制作用
本發明化合物對人肝微粒體CYP3A4睪酮代謝位點的酶活性採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器 1.磷酸緩衝液(PBS)， 2.NADPH(Sigma N-1630)， 3.人肝微粒體(Corning Gentest)， 4.ABI QTrap 4000 液質兩用儀(AB Sciex)， 5.Inertsil C8-3柱, 4.6×50mm,5µm(美國迪馬公司)， 6.CYP 探針底物(睪酮/100 µM，SIGMA K1003)和陽性對照抑製劑(酮康唑，Dr.Ehrenstorfer GmbH, C17322500)。
二、實驗步驟
配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/ml的微粒體溶液和5mM的NADPH溶液，用PBS梯度稀釋5X濃度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀釋5X濃度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀釋至50μM濃度的右美沙芬工作液。
分別取2.5mg/ml的微粒體溶液、50μM的睪酮工作液、MgCl2 溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置不同的反應體系)各20µl，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的酮康唑代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20 µl NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250µl含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘。3700rpm離心10分鐘。取80µl的上清液，轉移至LC-MS/MS 分析。
數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP3A4睪酮代謝位點的IC50 值見表5。 表5 本發明化合物對CYP3A4睪酮代謝位點的IC50 值
結論：本發明化合物對對人肝微粒體CYP3A4的睪酮代謝位點沒有抑制作用，表現出更好的安全性，提示不會發生基於CYP3A4的睪酮代謝位點的代謝性藥物相互作用。
無
無

Claims (14)

  1. 一種通式(I)所示的化合物：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： R1 選自-NR3 R4 、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3 和R4 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且 n為0或1。
  2. 如請求項1中所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： R3 和R4 為烷基，其中所述的烷基任選被選自烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 和n如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2中所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： R3 和R4 為烷基，其中所述的烷基任選被選自烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R2 選自氫原子、烷基和氰基；優選為氫原子。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的通式(I)所示的化合物，其選自： 和。
  6. 一種通式(IA)所示的化合物：或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽， 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R1 選自-NR3 R4 、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R3 和R4 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；且 n為0或1。
  7. 如請求項6所述的通式(IA)所示的化合物、或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自：和。
  8. 一種如請求項1所述的通式(I)所示的化合物的製備方法，其包括以下步驟：將通式(IA)所示的化合物脫保護，得到通式(I)所示的化合物； 其中： Ra 為胺基保護基，優選為三級丁氧羰基； R1 、R2 和n如請求項1中所定義。
  9. 一種藥物組合物，其含有如請求項1-5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  10. 一種如請求項1-5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如請求項9所述的藥物組合物在製備用於促進TLR8的藥物中的用途。
  11. 一種如請求項1-5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如請求項9所述的藥物組合物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途。
  12. 如請求項11所述的用途，其中所述的腫瘤選自癌症，優選選自黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底細胞癌、腎癌、骨髓瘤、膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、腹膜腫瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、皮膚癌和甲狀腺癌。
  13. 一種如請求項1-5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，或如請求項9所述的藥物組合物在製備用於治療由病毒引起的感染的藥物中的用途。
  14. 如請求項13所述的用途，其中所述的病毒選自登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、昆津病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
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