RU2778524C2 - Производное пиридопиримидина, способ его получения и его применение в медицине - Google Patents
Производное пиридопиримидина, способ его получения и его применение в медицине Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778524C2 RU2778524C2 RU2021100972A RU2021100972A RU2778524C2 RU 2778524 C2 RU2778524 C2 RU 2778524C2 RU 2021100972 A RU2021100972 A RU 2021100972A RU 2021100972 A RU2021100972 A RU 2021100972A RU 2778524 C2 RU2778524 C2 RU 2778524C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cancer
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 102000008208 Toll-Like Receptor 8 Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 230
- -1 2,4-dimethoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 224
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 6
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 5
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 5
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001342 fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 140
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 86
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 83
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 77
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 36
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 31
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 28
- 102100006354 TLR8 Human genes 0.000 description 27
- 101700071772 TLR8 Proteins 0.000 description 27
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 25
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 23
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 18
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 17
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 16
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 15
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 12
- 102100004057 CYP3A4 Human genes 0.000 description 11
- 101710007540 CYP3A4 Proteins 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002609 media Substances 0.000 description 10
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 10
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N Midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003793 Midazolam Drugs 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100006355 TLR7 Human genes 0.000 description 8
- 101700075266 TLR7 Proteins 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 7
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 7
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 7
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 7
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 102000002689 toll-like receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020000411 toll-like receptors Proteins 0.000 description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 6
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N Ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N Quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 6
- 102100005543 CYP2D6 Human genes 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 102000004257 potassium channel family Human genes 0.000 description 5
- 108020001213 potassium channel family Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DAOGEMBBHCVMIO-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=CC(=NC1)CN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1C=CC(=NC1)CN1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C DAOGEMBBHCVMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N Dextromethorphan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- 229960001985 Dextromethorphan Drugs 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910020008 S(O) Inorganic materials 0.000 description 4
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 210000001589 Microsomes Anatomy 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- CKBZPUIXYCEOCM-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-bromopyridin-2-yl)methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(Br)C=N1 CKBZPUIXYCEOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N Bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYBXHANYEMGJLB-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(Cc2ncc(Br)cn2)CC1 Chemical compound CN1CCN(Cc2ncc(Br)cn2)CC1 MYBXHANYEMGJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 2
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 2
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M Sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K Tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000003176 severe acute respiratory syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- KIOCABJEBRVQNM-SSDOTTSWSA-N (2R)-2-amino-2-methylhexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@@](C)(N)CO KIOCABJEBRVQNM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C1N(C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AUNIQBYZVOKWJK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-hydroxyethyl)piperazin-2-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCN1CCNCC1CCS(O)(=O)=O AUNIQBYZVOKWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOCABJEBRVQNM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(C)(N)CO KIOCABJEBRVQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N,N-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3H-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-di(methyl)hex-1-ene Chemical group C=CC([CH2+])([CH2])CC[CH2-] AKVQJMMHGZXQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNKYHPZZZPKAMK-UHFFFAOYSA-N 3-methanidyl-3-methylheptane Chemical group [CH2+]CC([CH2+])([CH2-])CCC[CH2-] NNKYHPZZZPKAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-N,N-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMXJFKLSEGBBSJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(bromomethyl)pyrimidine Chemical compound BrCC1=NC=C(Br)C=N1 BMXJFKLSEGBBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGCISZUJORBTF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridine Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1CN1CCCC1 ATGCISZUJORBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=C(I)N=C1 ZEZKXPQIDURFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIGFOBXRBZJDJJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,4-dichloropyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C21 KIGFOBXRBZJDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100011470 ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 101700012451 ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FKUPYHLWQSEVDQ-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C[P]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[P]CC1=CC=CC=C1 FKUPYHLWQSEVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 108050008488 Cytochrome P450 Proteins 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 210000001956 EPC Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 Extracellular Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 Injectable Suspension Drugs 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 102100006988 KCNH2 Human genes 0.000 description 1
- 101700085508 KCNH2 Proteins 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L Picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229940100618 Rectal Suppository Drugs 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940054269 Sodium Pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-(2-aminoethyl)-N-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](C)OC(=O)N(CCN)CC=2C=C(C(=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)OC)=CC=CC=C1 URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 102000027638 enzyme-linked receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007915 enzyme-linked receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M ethoxyethane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipids Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical group CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к производному пиридопиримидина, представленному общей формулой (I), где значения R1-R4, G1-G3, L1 определены в формуле изобретения, способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей указанное производное, и его применению в качестве агониста толл-подобного рецептора 8 (TLR8). 9 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 15 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение принадлежит к области медицины и относится к производному пиридопиримидина формулы (I), способу его получения и содержащей его фармацевтической композиции, а также его применению в качестве терапевтического агента, в частности, в качестве агониста TLR8.
Предшествующий уровень техники
Толл-подобные рецепторы (TLR, от англ. toll-like receptors) представляют собой класс ключевых рецепторов, связанных с врожденным иммунитетом. TLR являются одиночными трансмембранными некаталитическими рецепторами, обычно экспрессируемыми на сторожевых клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, и способными распознавать структурно консервативные молекулы, продуцируемые микроорганизмами. Как только эти микроорганизмы преодолевают физические барьеры, такие как кожа или слизистая оболочка кишечного тракта, они будут распознаваться TLR, активируя тем самым иммунные клеточные ответы (Mahla, R.S. et al., Front Immunol., 4: 248 (2013)). Способность иммунной системы распознавать широкий ряд патогенных микроорганизмов частично обусловлена повсеместным присутствием толл-подобных иммунорецепторов.
У млекопитающих имеется по меньшей мере десять типов различных TLR. Для некоторых из этих рецепторов идентифицированы лиганды и соответствующие каскады передачи сигнала. TLR8 является членом подгруппы TLR (TLR3, 7, 8 и 9), расположенных в эндосомальном компартменте клеток, которые специализируются на обнаружении чужеродных нуклеиновых кислот. У человека TLR8 экспрессируется главным образом в моноцитах, натуральных киллерах (NK, от англ. Natural killer) и миелоидных дендритных клетках (mDC). Агонисты TLR8 могут вызывать высвобождение различных провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-6, IL-12, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерферон-гамма (IFN-γ).
В организме TLR8 играет важную роль во врожденном и приобретенном иммунитете. Агонисты TLR8 можно использовать в качестве иммуномодуляторов в лечении различных, связанных с иммунной системой заболеваний, таких как рак яичников, меланома, немелкоклеточный рак легкого, гепатоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома, почечноклеточный рак, миелома, аллергический ринит, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), язвенный колит, фиброз печени, инфекции, вызываемые вирусом гепатита В (HBV), флавивирусом, вирусом гепатита С (HCV), папилломавирусом человека (HPV), респираторно-синтициальным вирусом (RSV), тяжелый острый респираторный синдром (SARS), инфекции, вызываемые вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гриппа и тому подобные заболевания.
Поскольку TLR8 и TLR7 являются высоко гомологичными, агонисты TLR8 в большинстве случаев также являются агонистами TLR7. В связи с этим, во многих патентных заявках, таких как WO 2009111337, WO 2011017611, WO 2011068233, WO 2011139348, WO 2012066336, WO 2013033345 и WO 2017046112, сообщалось об агонистах TLR8 и TLR7 двойного действия. Сообщений о селективных агонистах TLR8 относительно мало, и они в основном включают сообщения о VTX-2337, разработанном VentiRX (WO 2007024612), и GS-9688, разработанном Gilead (WO 2016141092).
Краткое описание сущности изобретения
После интенсивных исследований авторы изобретения разработали и синтезировали ряд пиридопиримидиновых соединений. Эти соединения обладают хорошим активирующим действием в отношении TLR8, но при этом не обладают никаким активирующим действием в отношении TLR7. Следовательно, эти соединения могут быть разработанны в качестве селективных агонистов TLR8 для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, связанных с активностью TLR8.
Таким образом, целью настоящего изобретения является получение соединения формулы (I):
или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли,
где:
G1, G2 и G3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из СН, CR5 и N;
L1 выбран из группы, состоящей из алкилена и ковалентной связи, при этом указанный алкилен возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным(ыми) из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила и гетероциклила;
R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, амино, циано, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (Ia):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль,
где:
G1, G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (Ib):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль,
где:
G1, G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (II):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль,
где:
G1, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (III):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемую соль,
где:
G1, L1 и R1 и R4 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (II) или формулы (III) по настоящему изобретению, где R4 представляет собой гетероциклил, который возможно замещен одним алкилом или несколькими алкилами; R4 предпочтительно представляет собой 4-6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом или два одинаковых или разных гетероатома, выбранный(ых) из группы, состоящей из N, О и S, и данный 4-6-членный гетероциклил возможно замещен одним алкилом или несколькими алкилами; и R4 более предпочтительно представляет собой пирролил, пиперазинил, пиперидинил или морфолинил.
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (II) или формулы (III) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (IVa):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль,
где:
W1 представляет собой СН, и W2 представляет собой NR6; или
W1 представляет собой N, и W2 представляет собой СН2 или NR6;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, и предпочтительно алкила;
s равно 0 или 1; и
G1, G3, L1 и R1 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (II) или формулы (III) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (IV):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь либо их фармацевтически приемлемую соль,
где:
W1 представляет собой СН, и W2 представляет собой NR6; или
W1 представляет собой N, и W2 представляет собой СН2 или NR6;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, и предпочтительно алкила;
s равно 0 или 1; и
G1, L1 и R1 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (II), формулы (III), формулы (IVa) или формулы (IV) по настоящему изобретению, где R1 представляет собой алкил, который возможно замещен одним или несколькими гидрокси; R1 предпочтительно представляет собой С1-12алкил, который возможно замещен одним или несколькими гидрокси.
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (II), формулы (III), формулы (IVa) или формулы (IV) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (Va):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль,
где:
W1 представляет собой СН, и W2 представляет собой NR6; или
W1 представляет собой N, и W2 представляет собой СН2 или NR6;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, и предпочтительно алкила;
s равно 0 или 1; и
G1, G3 и L1 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (II), формулы (III), формулы (IVa) или формулы (IV) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (V):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль,
где:
W1 представляет собой СН, и W2 представляет собой NR6; или
W1 представляет собой N, и W2 представляет собой СН2 или NR6;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, и предпочтительно алкила;
s равно 0 или 1; и
G1 и L1 являются такими, как определено в формуле (I).
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (II), формулы (III), формулы (IVa), формулы (IV), формулы (Va) или формулы (V) по настоящему изобретению, где L1 представляет собой группу -(СН2)n- или ковалентную связь, где n представляет собой целое число от 1 до 6; и L1 предпочтительно представляет собой группу -(СН2)n- или ковалентную связь.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению обычно включают, но не ограничиваются этим, приведенные ниже.
или их таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению формулы (IB):
или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли, которое представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (I),
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил;
G1, G2 и G3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из СН, CR5 и N;
L1 выбран из группы, состоящей из алкилена и ковалентной связи, при этом указанный алкилен возможно замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила и гетероциклила;
R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, амино, циано, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, трет-бутоксикарбонила (ВОС), циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
В предпочтительном воплощении соединение формулы (IB) по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (IA):
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой промежуточное соединение для получения соединения формулы (I),
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил;
G1, G2 и G3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из СН, CR5 и N;
L1 выбран из группы, состоящей из алкилена и ковалентной связи, при этом указанный алкилен возможно замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила и гетероциклила;
R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, амино, циано, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
Соединения формулы (IB) по настоящему изобретению обычно включают, но не ограничиваются этим, приведенные ниже.
или их таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (IB) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (I);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, G2 и G3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из СН, CR5 и N;
L1 выбран из группы, состоящей из алкилена и ковалентной связи, при этом указанный алкилен возможно замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила и гетероциклила;
R1 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, амино, циано, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R6 выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, при этом указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый возможно независимо замещен одним заместителем или несколькими заместителями, выбранным(ыми) из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, амино, циано, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, трет-бутоксикарбонила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (IA) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (I);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1-G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (I).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Ia) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (Ia-A) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (Ia);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (Ia).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Ib) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (Ib-A) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (Ib);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (Ib).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (IIA) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (II);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (II).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (III) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (IIIA) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (III);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (III).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (IVA) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (IV);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, L1, R1, W1, W2 и s являются такими, как определено в формуле (IV).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Va) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (Va-A) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (Va);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, L1, R1, W1, W2 и s являются такими, как определено в формуле (Va).
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (V) по настоящему изобретению, включающему стадию:
подвергания соединения формулы (V-A) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (V);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу, и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, L1, R1, W1, W2 и s являются такими, как определено в формуле (V).
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для активации TLR8.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой вирусом, при этом вирус предпочтительно представляет собой вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гриппа, вирус герпеса и вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для регулирования иммунной системы.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения возникновения опухоли.
Настоящее изобретение также относится к способу активации TLR8, включающему стадию приведения в контакт соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции с TLR8.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения инфекции, вызываемой вирусом, включающему стадию введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом, при этом вирус предпочтительно представляет собой вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гриппа, вирус герпеса и вирус, вызывающий СПИД.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения возникновения опухоли, включающему стадию введения терапевтически или превентивно эффективной дозы соединения формулы (I), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в качестве агониста TLR8.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой вирусом, при этом вирус предпочтительно представляет собой вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гриппа, вирус герпеса и вирус, вызывающий СПИД.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I). или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства регулирования иммунной системы.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или содержащей их фармацевтической композиции для применения в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения возникновения опухоли.
Опухоль, согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой рак и более предпочтительно рак, выбранный из группы, состоящей из меланомы, рака легкого, рака печени, базальноклеточной карциномы, рака почки, миеломы, рака желчевыводящих путей, рака головного мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, хориокарциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака головы и шеи, перитонеальной опухоли, рака фаллопиевых труб, рака эндометрия, рака пищевода, рака желудка, лейкоза, лимфомы, саркомы, нейробластомы, рака полости рта, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичка, рака кожи и рака щитовидной железы.
Доза соединения или композиции, используемая в способе лечения по настоящему изобретению, обычно будет варьировать в зависимости от тяжести заболевания, массы пациента и относительной эффективности соединения. Однако, как правило, подходящая стандартная доза может составлять от 0,1 до 1000 мг.
Помимо активного соединения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать одно или более чем одно вспомогательное вещество, включая наполнитель, связующее вещество, увлажняющий агент, разрыхлитель, эксципиент и тому подобное. В зависимости от способа введения композиция может содержать активное соединение в количестве от 0,1 до 99 масс. %.
Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, может быть в форме, подходящей для перорального введения, например, в форме таблетки, лепешки, пастилки, водной или масляной суспензии, диспергируемого порошка или гранулы, эмульсии, твердой или мягкой капсулы, сиропа или эликсира. Композиция для перорального введения может быть приготовлена в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для приготовления фармацевтической композиции. Такая композиция может содержать один или более ингредиентов, выбранный(ых) из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, для придания фармацевтической композиции привлекательного и приятного вкуса. Таблетка содержит активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для изготовления таблеток. Этими эксципиентами могут быть инертные эксципиенты, гранулирующие агенты, разрыхлители, связующие вещества и смазывающие вещества. Таблетка может не иметь покрытия или быть покрыта с использованием метода, известного для маскировки вкуса лекарственного средства или задержки распадаемости и всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, что будет обеспечивать замедленное высвобождение в течение длительного периода времени.
Композиция для перорального применения также может быть представлена в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем либо активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем или масляной средой.
Водная суспензия содержит активный ингредиент в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водной суспензии. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, диспергирующие вещества или увлажняющие агенты. Водная суспензия также может содержать один или более консервантов, один или более красителей, один или более корригентов и один или более подсластителей.
Масляная суспензия может быть приготовлена путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле или минеральном масле. Масляная суспензия может содержать загуститель. Для придания композиции приятного вкуса могут быть добавлены вышеупомянутые подсластители и корригенты. Сохранение этих композиций может быть обеспечено добавлением антиоксиданта.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть в форме эмульсии типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло либо их смесь. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные фосфолипиды. Эмульсия также может содержать подсластитель, корригент, консервант и антиоксидант. Такая композиция также может содержать смягчающее вещество, консервант, краситель и антиоксидант.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть в форме стерильного инъекционного водного раствора. Приемлемыми наполнителями или растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия. Стерильная композиция для инъекций может представлять собой стерильную инъекционную микроэмульсию типа масло-в-воде, в которой активный ингредиент растворен в масляной фазе. Раствор или микроэмульсия для инъекций могут быть введены в кровоток пациента посредством местной болюсной инъекции. Альтернативно, раствор и микроэмульсию предпочтительно вводят способом, при котором в циркулирующей крови поддерживается постоянная концентрация соединения по настоящему изобретению. Для поддержания этой постоянной концентрации можно использовать устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является насос для внутривенных инъекций Deltec CADD-PLUS™ 5400.
Фармацевтическая композиция может быть в форме стерильной инъекционной водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Такая суспензия может быть приготовлена вместе с подходящими диспергирующими веществами или увлажняющими агентами и суспендирующими агентами, которые описаны выше, согласно известным методам. Стерильная композиция для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций, приготовленные в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды вполне могут быть использованы стерильные нелетучие масла.
Соединение по настоящему изобретению может быть введено в форме суппозитория для ректального введения. Такие фармацевтические композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким в прямой кишке, в результате чего претерпевает плавление в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, глицерин, желатин, гидрогенизированное растительное масло, смесь полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и их сложные эфиры с жирными кислотами.
Специалистам в данной области хорошо известно, что дозировка лекарственного средства зависит от ряда факторов, включая, но не ограничиваясь этим, следующие факторы: активность конкретного соединения, возраст пациента, вес пациента, общее состояние здоровья пациента, поведение пациента, рацион пациента, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинация лекарственных средств и тому подобное. Помимо этого, оптимальное лечение, например, способ лечения, суточную дозу соединения формулы (I) или тип его фармацевтически приемлемой соли, можно контролировать с учетом традиционных схем лечения.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, термины, использованные в данном описании и формуле изобретения, имеют описанные ниже значения.
Термин "алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую 1-20 атомов углерода, предпочтительно алкил, имеющий 1-12 атомов углерода и более предпочтительно алкил, имеющий 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Более предпочтительно, алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения замещающая группа может быть замещена по любому доступному месту присоединения. Замещающей(ими) группой(ами) предпочтительно являет(ют)ся одна или более групп, независимо выбранная(ых) из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, алкиламино, алкенила, алкинила, тиола, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио и оксо.
Термин "алкокси" означает группу -О-(алкил) или -O-(незамещенный циклоалкил), где алкил и циклоалкил являются такими, как определено выше. Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Группа алкокси возможно может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения замещаемая группа может быть замещена по любому доступному месту присоединения. Замещающая группа представляет собой одну группу или несколько групп, независимо выбранную(ых) из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, алкиламино, алкенила, алкинила, тиола, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио и оксо.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенной и/или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной замещаемой группе, имеющей 3-20 атомов углерода, предпочтительно 3-12 атомов углерода, более предпочтительно 3-6 атомов углерода (например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода) и наиболее предпочтительно 5-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.
Термин "спиро-циклоалкил" относится к 5-20-членной полициклической группе, состоящей из отдельных колец, соединенных через один общий атом углерода (называемый спиро-атом), при этом данные кольца могут содержать одну двойную связь или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спиро-циклоалкилом предпочтительно является 6-14-членный спиро-циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный спиро-циклоалкил (например, 7-, 8-, 9- или 10-членный спиро-циклоалкил). В зависимости от количества спиро-атомов, общих для этих колец, спиро-циклоалкилы можно подразделять на моно-спиро-циклоалкил, ди-спиро-циклоалкил или поли-спиро-циклоалкил, и спиро-циклоалкилом предпочтительно является моно-спиро-циклоалкил или ди-спиро-циклоалкил, более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спиро-циклоалкил. Неограничивающие примеры спиро-циклоалкилов включают:
Термин "конденсированный циклоалкил" относится к 5-20-членной состоящей полностью из атомов углерода полициклической группе, при этом каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом соседнюю пару атомов углерода, причем одно кольцо или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный циклоалкил (например, 7-, 8-, 9- или 10-членный конденсированный циклоалкил). В зависимости от количества указанных колец конденсированные циклоалкилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, и конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:
Термин "мостиковый циклоалкил" относится к 5-20-членной состоящей полностью из атомов углерода полициклической группе, при этом каждые два кольца в этой системе имеют два общих несопряженных атома углерода, причем данные кольца могут иметь одну двойную связь или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый циклоалкил (например, 7-, 8-, 9- или 10-членный мостиковый циклоалкил). В зависимости от количества указанных колец мостиковые циклоалкилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, и мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый циклоалкил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:
Такое циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклила, при этом кольцом, связанным с исходной структурой, является циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное и предпочтительно бензоциклогептил, тетрагидронафтил. Циклоалкил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещаемая группа может быть замещена по любому доступному месту присоединения. Замещающей(ими) группой(ами) являет(ют)ся одна группа или несколько групп, независимо выбранная(ых) из группы, состоящей из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, алкиламино, алкенила, алкинила, тиола, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио и оксо.
Термин "гетероциклил" относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической либо полициклической углеводородной группе, при этом один атом или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число, выбранное из 0-2), но за исключением -О-О-, -O-S- или -S-S- в кольце, и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Предпочтительно, гетероциклил имеет 3-12 атомов в кольце, при этом 1-4 атома представляют собой гетероатомы; более предпочтительно 3-8 атомов в кольце, при этом 1-3 атома представляют собой гетероатомы; и наиболее предпочтительно 5-6 атомов в кольце, при этом 1-2 или 1-3 атома представляют собой гетероатомы. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное и предпочтительно тетрагидропиранил, пиперидинил, пирролинил. Пол и циклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.
Термин "спиро-гетероциклил" относится к 5-20-членной полициклической гетеро цикл ильной группе, содержащей отдельные кольца, соединенные через один общий атом (называемый спиро-атомом), при этом один атом или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число, выбранное из 0-2) и при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Такой спиро-гетероциклил может содержать одну двойную связь или несколько двойных связей, но ни одно из его колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спиро-гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спиро-гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный спиро-гетероциклил. В зависимости от количества спиро-атомов, общих для этих колец, спиро-гетероциклилы можно подразделять на моно-спиро-гетероциклил, ди-спиро-гетероциклил или поли-спиро-гетероциклил и спиро-гетероциклил предпочтительно представляет собой моно-спиро-гетероциклил или ди-спиро-гетероциклил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спиро-гетероциклил. Неограничивающие примеры спиро-гетероциклила включают:
Термин "конденсированный гетероциклил" относится к 5-20-членной полициклической гетеро цикл ильной группе, при этом каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом соседнюю пару атомов, причем одно кольцо или несколько колец могут содержать одну двойную связь или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы и один атом или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число, выбранное из 0-2), при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный гетероциклил (например, 7-, 8-, 9- или 10-членный конденсированный гетероциклил). В зависимости от количества указанных колец конденсированные гетероциклилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или пол и циклический конденсированный гетероциклил и конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:
Термин "мостиковый гетероциклил" относится к 5-14-членной полициклической гетеро цикл ильной группе, при этом каждые два кольца в этой системе имеют два общих несопряженных атома, причем данные кольца могут иметь одну двойную связь или несколько двойных связей, но ни одно из этих колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы и один атом или несколько атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число, выбранное из 0-2), при этом остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый гетероциклил (например, 7-, 8-, 9- или 10-членный мостиковый гетероциклил). В зависимости от количества указанных колец мостиковые гетероциклилы можно подразделять на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил и мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый гетероциклил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый гетероциклил. Неограничивающие примеры мостикового гетероциклила включают:
Такое гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арилом, гетероарилом или циклоалкилом, при этом кольцом, связанным с исходной структурой, является гетероциклил. Их неограничивающие примеры включают:
Гетероциклил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещаемая группа может быть замещена по любому доступному месту присоединения. Замещающей(ими) группой(ами) являет(ют)ся одна группа или несколько групп, возможно независимо выбранная(ых) из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, алкиламино, алкенила, алкинила, тиола, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио и оксо.
Термин "арил" относится к 6-14-членному состоящему полностью из атомов углерода моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (т.е. каждое кольцо в такой системе имеет общую с другим кольцом в данной системе соседнюю пару атомов углерода), имеющему сопряженную π-электронную систему, предпочтительно относится к 6-10-членному арилу и более предпочтительно к 5-6-членному арилу, например, фенилу и нафтилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо. Их неограничивающие примеры включают:
Арил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещаемая группа может быть замещена по любому доступному месту присоединения. Замещающей(ими) группой(ами) являет(ют)ся одна группа или несколько групп, возможно независимо выбранная(ых) из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, алкиламино, алкенила, алкинила, тиола, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио и оксо.
Термин "гетероарил" относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-10-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, более предпочтительно 5- или 6-членный гетероарил, имеющий 1-2 гетероатома; предпочтительно представляет собой, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, 1Н-1,2,3-триазолил, 4Н-1,2,4-триазолил, 4Н-1,2,3-триазолил, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил, 5Н-тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазол, пиразинил и тому подобное, предпочтительно имидазолил, пиразолил, пиримидинил, тиазолил и более предпочтительно пиразолил или имидазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, при этом кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Их неограничивающие примеры включают:
Гетероарил возможно может быть замещенным или незамещенным. При наличии замещения замещаемая группа может быть замещена по любому доступному месту присоединения. Замещающей(ими) группой(ами) являет(ют)ся одна группа или несколько групп, возможно независимо выбранная(ых) из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, алкиламино, алкенила, алкинила, тиола, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио и оксо.
Термин "амино-защитная группа" относится к группе, которая предохраняет аминогруппу от взаимодействия, когда взаимодействию подвергаются другие части молекулы, и которая может быть легко удалена. Неограничивающие примеры включают трет-бутоксикарбонил, ацетил, бензил, аллил, 2,4-диметоксибензил, пара-метоксибензил и тому подобное. Эти группы возможно могут быть замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкокси и нитро. Амино-защитная группа предпочтительно представляет собой 2,4-диметоксибензил.
Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной одним атомом или несколькими атомами галогена, при этом алкил является таким, как определено выше.
Термин "галогеналкокси" относится к группе алкокси, замещенной одним атомом или несколькими атомами галогена, при этом группа алкокси является такой, как определено выше.
Термин "гидрокси" относится к группе -ОН.
Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной группой(ами) гидрокси, при этом алкил является таким, как определено выше.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин "амино" относится к группе -NH2.
Термин "циано" относится к группе -CN.
Термин "нитро" относится к группе -NO2.
Термин "оксо" относится к группе =O.
"Возможный" или "возможно" означает, что событие или обстоятельство, описываемое впоследствии, может произойти, но происходит не обязательно, и такое описание включает ситуацию, в которой данное событие или обстоятельство может или не может произойти. Например, "гетероциклил, возможно замещенный алкилом", означает, что алкильная группа может присутствовать, но присутствует не обязательно, и такое описание включают ситуацию замещения гетероциклила алкилом и ситуацию, когда гетероциклил не замещен алкилом.
Термин "замещенный" относится к ситуации, когда один или более атомов водорода в группе, предпочтительно до 5 включительно и более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, независимо замещены соответствующим количеством заместителей. Само собой разумеется, что заместители находятся только в своем возможном с точки зрения химии положении. Специалист в данной области техники способен определить, экспериментально или теоретически, возможно или не возможно такое замещение, без приложения чрезмерных усилий. Например, структура, в которой группа амино или гидрокси со свободным атомом водорода, связана с атомами углерода, имеющими ненасыщенные связи (такие как олефиновые), может быть нестабильной.
"Фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более чем одного из соединений, описанных в данной заявке или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами и другими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Задачей фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм, что способствует всасыванию активного ингредиента с целью проявления биологической активности.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является безопасной и эффективной для млекопитающих и обладает желаемой биологической активностью.
Агонисты TLR8, описанные в предшествующем уровне техники, обладают слабой селективностью в отношении цитохрома Р450 (CYP, от англ. cytochromes Р450) и гена субъединицы калиевого канала сердца человека (hERG, от англ. human Ether a-go-go-Related Gene). Таким образом, по-прежнему существует потребность в продолжении разработки безопасных и терапевтически более эффективных агонистов TLR8.
Принимая во внимание проблемы предшествующего уровня техники, согласно настоящему изобретению предложено фармацевтическое соединение с улучшенной селективностью в отношении CYP и hERG, улучшенной селективностью в отношении TLR8 и более очевидным активирующим действием, которое представляет собой безопасный и более эффективный агонист TLR8.
Способ синтеза соединения по настоящему изобретению
Чтобы выполнить задачу настоящего изобретения, в настоящем изобретении для синтеза применены упомянутые далее технические решения.
Схема I
Способ получения соединения формулы (I), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, включающий следующие стадии:
стадию 1:
соединение формулы (ID) подвергают реакции сочетания с соединением формулы (IC) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения формулы (I-А);
стадию 2:
соединение формулы (IA) подвергают реакции удаления защиты в кислых условиях с получением соединения формулы (I);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1-G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (I).
Схема II
Способ получения соединения формулы (Ia), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, включающий следующую стадию:
соединение формулы (Ia-А) подвергают реакции удаления защиты в кислых условиях с получением соединения формулы (Ia);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (Ia).
Схема III
Способ получения соединения формулы (Ib), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, включающий следующую стадию:
соединение формулы (Ib-A) подвергают реакции удаления защиты в кислых условиях с получением соединения формулы (Ib);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (Ia).
Схема IV
Способ получения соединения формулы (II), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, включающий следующие стадии:
стадию 1:
соединение формулы (ID) подвергают реакции сочетания с соединением формулы (IIC) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения формулы (IIA);
стадию 2:
соединение формулы (IIA) подвергают реакции удаления защиты в кислых условиях с получением соединения формулы (II);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (II).
Схема V
Способ получения соединения формулы (III), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, включающий следующую стадию:
соединение формулы (IIIA) подвергают реакции удаления защиты в кислых условиях с получением соединения формулы (III);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в формуле (III).
Схема VI
Способ получения соединения формулы (IVa), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, включающий следующие стадии:
стадию 1:
соединение формулы (IVa-D) подвергают реакции сочетания с соединением формулы (IVa-C) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения формулы (IVa-A);
стадию 2:
соединение формулы (IVA) подвергают реакции удаления защиты в кислых условиях с получением соединения формулы (IV);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, G3, L1, R1, W1, W2 и s являются такими, как определено в формуле (IV).
Схема VII
Способ получения соединения формулы (IV), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, включающий следующие стадии:
стадию 1:
соединение формулы (IV-D) подвергают реакции сочетания с соединением формулы (IV-C) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения формулы (IV-A);
стадию 2:
соединение формулы (IVA) подвергают реакции удаления защиты в кислых условиях с получением соединения формулы (IV);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, L1, R1, W1, W2 и s являются такими, как определено в формуле (IV).
Схема VIII
Способ получения соединения формулы (Va), или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, либо их фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, включающий следующую стадию:
соединение формулы (Va-A) подвергают реакции удаления защиты в кислых условиях с получением соединения формулы (Va);
где:
Ra представляет собой амино-защитную группу и предпочтительно 2,4-диметоксибензил; и
G1, G3, L1, W1, W2 и s являются такими, как определено в формуле (Va).
Реагент, обеспечивающий кислые условия, включает, но не ограничивается этим, хлористый водород, раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, пара-толуолсульфоновую кислоту, Me3SiCl и триметилсилилтрифторметансульфонат (TMSOTf), и предпочтительно трифторуксусную кислоту.
Вышеупомянутую реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе. Использованный растворитель включает, но не ограничивается этим, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду, N,N-диметилформамид и их смеси.
На приведенных выше схемах реагент, обеспечивающий щелочные условия, включает органические основания и неорганические основания. Органические основания включают, но не ограничиваются этим, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бистриметилсилиламид лития, ацетат калия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия и н-бутилат натрия. Неорганические основания включают, но не ограничиваются этим, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, ацетат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития, и предпочтительно карбонат калия.
Катализатор включает, но не ограничивается этим, Pd/C, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорид палладия, ацетат палладия, бис(дибензилиденацетон)палладий, хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий, дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия, 1,1'-бис(дибензилфосфор)дихлорферроцен-палладий или трис(дибензилиденацетон)дипалладий и предпочтительно дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия.
Примеры
Структуры соединений устанавливали посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (MS). Сдвиги спектров ЯМР (δ) приведены в 10-6 (млн-1). Спектры ЯМР определяли, используя прибор AVANCE-400 от Bruker. Для определения в качестве растворителей используют дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d6), дейтерированный хлороформ (CDCl3) и дейтерированный метанол (CD3OD), а в качестве внутреннего стандарта используют тетраметилсилан (TMS).
Масс-спектр (MS) определяют на масс-спектрометре FINNIGAN LCQAd (электрораспылительная ионизация (ESI)) (производитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ Advantage MAX).
Анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводят на хроматографах для жидкостной хроматографии высокого давления Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD и Waters HPLC e2695-2489.
Анализ методом хиральной HPLC проводят на хроматографе для высокоэффективной жидкостной хроматографии Agilent 1260 DAD.
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию осуществляют на препаративных хроматографах Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor 2, Shimadzu LC-20AP и Gilson-281.
Препаративную хиральную HPLC осуществляют на препаративном хроматографе LC-20AP от Shimadzu.
В качестве прибора для быстрой препаративной комби-флеш-хроматографии используют систему CombiFlash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
В качестве пластинки для тонкослойной хроматографии (TLC) на силикагеле используют пластинку с силикагелем HSGF254 от Yantai Huanghai или GF254 от Qingdao. Размер слоя силикагеля на пластинке, использованной для TLC, составляет от 0,15 мм до 0,2 мм, а размер слоя силикагеля на пластинке, использованной для очистки продукта, составляет от 0,4 мм до 0,5 мм.
В качестве носителя для колоночной хроматографии на силикагеле обычно используют силикагель от Yantai Huanghai с размером частиц 200-300 меш.
Средние значения скоростей ингибирования киназ и значения вызывающей 50%-ное ингибирование концентрации (IC50) определяют с использованием прибора NovoStar для иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA) (BMG Co., Германия).
Известные исходные вещества для настоящего изобретения могут быть получены известными в данной области техники методами или могут быть приобретены у ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, химической компании Aldrich, Accela ChemBio Inc., компании Chembee и тому подобных.
Если не указано иное, реакции проводили в атмосфере аргона или атмосфере азота.
"Атмосфера аргона" или "атмосфера азота" означает, что реакционная колба оснащена баллоном с аргоном или азотом (примерно 1 л).
"Атмосфера водорода" означает, что реакционная колба оснащена баллоном с водородом (примерно 1 л).
Реакции гидрирования под давлением проводят на установке Парра для гидрирования 3916EKX и с использованием генератора водорода Qinglan QL-500 или на установке для гидрирования HC2-SS.
Для проведения реакций гидрирования реакционную систему обычно вакуумируют и заполняют водородом, и указанную выше операцию повторяют три раза.
Для проведения реакций в условиях облучения микроволнами используют микроволновой реактор СЕМ Discover-S 908860.
Если не указано иное, раствор означает водный раствор.
Если не указано иное, температура реакции означает комнатную температуру от 20°С до 30°С.
Мониторинг протекания реакций, приведенных в разделе Примеры, проводили по тонкослойной хроматографии (TLC). Система растворителей, используемая при проведении реакций, система элюентов для колоночной хроматографии и система растворителей для тонкослойной хроматографии, применяемой с целью очистки соединений, включали: А: систему дихлорметан/метанол, В: систему н-гексан/этилацетат и С: систему петролейный эфир/этилацетат. Соотношение объемов растворителей корректируют в соответствии с полярностью соединений, и для этого также может быть добавлено небольшое количество щелочного реагента, такого как триэтиламин, или кислотного реагента, такого как уксусная кислота.
Пример 1
2-((2-Амино-7-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (1)
Стадия 1
2-((7-Бром-2-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (1с)
7-Бром-2,4-дихлорпиридо[3,2-d]пиримидин 1а (5,4 г; 19,36 ммоль, полученный согласно способу, описанному в патентной заявке WO 2014022728) добавляли к 120 мл ацетонитрила, после чего добавляли 2-амино-2-метилгексан-1-ол 1b (3,8 г; 28,96 ммоль, полученный согласно способу, описанному в патентной заявке WO 2009129097) и карбонат калия (8,027 г; 58,08 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 45°С в течение 16 часов. По завершении реакции нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой А, получая указанный в заголовке продукт 1с (4,0 г; выход: 55,3%).
MS m/z (ESI): 373,1 [М+1].
Стадия 2
2-((7-Бром-2-((2,4-диметоксибензил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (1d)
Соединение 1с (4,0 г; 10,71 ммоль) добавляли к 25 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 2,4-диметоксибензиламин (6,0 г; 35,861 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,15 г; 32,11 ммоль). Реакционный раствор герметично закрывали в пробирке и перемешивали при 100°С в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли 20 мл воды, затем проводили экстрагирование дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 1d (3,5 г; выход: 64,8%).
MS m/z (ESI): 504,1 [M+1].
Стадия 3
2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (1 е)
Соединение 1d (130 мг; 0,237 ммоль) добавляли к 5 мл диметилового эфира этиленгликоля, после чего добавляли бис(пинаколато)дибор (91 мг; 0,358 ммоль), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (35 мг; 0,048 ммоль) и ацетат калия (70 мг; 0,713 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученной системе добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный указанный в заголовке продукт 1е (130 мг; выход: 99,2%).
Стадия 4
2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (1g)
Неочищенное соединение 1е (130 мг; 0,235 ммоль) добавляли к 10 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, после чего добавляли 5-бром-2-(пирролидин-1-илметил)пиридин 1f (68 мг; 0,282 ммоль, полученный согласно способу, описанному в патентной заявке WO2007084451), карбонат калия (49 мг; 0,355 ммоль) и дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (18 мг; 0,025 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и проводили взаимодействие в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая продукт 1g (60 мг; выход: 43,5%).
MS m/z (ESI): 586,0 [M+1].
Стадия 5
2-((2-Амино-7-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (1)
Соединение 1g (60 мг; 0,102 ммоль) добавляли к 10 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая продукт 1 (10 мг; выход: 22,4%).
MS m/z (ESI): 436,0 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (br, 2H), 5.16-5.20 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H), 0.84-0.87 (m, 3H).
Пример 2
(R)-2-((2-Амино-7-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (2)
Стадия 1
(R)-2-((7-Бром-2-хлорпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (2 с)
Соединение 1а (400 мг; 1,434 ммоль) добавляли к 10 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли (R)-2-амино-2-метилгексан-1-ола 2b (полученный согласно способу, изложенному в примере 59 на странице 207 описания патентной заявки WO2016141092) (377 мг; 2,873 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (556 мг; 4,302 ммоль). Реакционный раствор герметично закрывали в пробирке и перемешивали при 100°С в течение 16 часов. По завершении реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой А, получая указанный в заголовке продукт 2 с (4,0 г; выход: 55,3%).
MS m/z (ESI): 373,1 [M+1].
Стадия 2
(R)-2-((7-Бром-2-((2,4-диметоксибензил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (2d)
Соединение 2 с (250 мг; 0,669 ммоль) добавляли к 10 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 2,4-диметоксибензиламин (560 мг; 3,349 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (259 мг; 2,004 ммоль). Реакционный раствор герметично закрывали в пробирке и перемешивали при 100°С в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 2d (295 мг; выход: 87,5%).
MS m/z (ESI): 504,1 [М+1].
Стадия 3
(R)-2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (2е)
Соединение 2d (295 мг; 0,54 ммоль) добавляли к 5 мл диметилового эфира этиленгликоля, после чего добавляли бис(пинаколато)дибор (223 мг; 878,169 мкмоль), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (43 мг; 0,059 ммоль) и ацетат калия (173 мг; 1,76 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К реакционной системе добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный указанный в заголовке продукт 2е (322 мг; выход: 100%).
Стадия 4
(R)-2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (2g)
Неочищенное соединение 2е (322 мг; 0,584 ммоль) добавляли к 10 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, после чего добавляли соединение 1f (141 мг; 0,584 ммоль), карбонат калия (242 мг; 1,75 ммоль) и дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (43 мг; 0,059 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и проводили взаимодействие в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая продукт 2 g (100 мг; выход: 29,2%).
MS m/z (ESI): 586,0 [М+1].
Стадия 5
(R)-2-((2-Амино-7-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (2)
Соединение 2g (100 мг; 0,170 ммоль) добавляли к 10 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с эпюированием системой В, получая продукт 2 (45 мг; выход: 60,5%).
MS m/z (ESI): 436,0 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (br, 2H), 5.16-5.20 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H), 2.54 (s, 4H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H), 0.84-0.87 (m, 3H).
Пример 3
2-((2-Амино-7-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (3)
Стадия 1
2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(1'-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (3b)
Соединение 1е (218 мг; 0,395 ммоль) добавляли к 10 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, после чего добавляли 5-бром-1'-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридин 3а (100 мг; 0,395 ммоль, полученный согласно способу, изложенному в патентной заявке WO2010054279), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (29 мг; 0,040 ммоль) и карбонат калия (164 мг; 1,187 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученной системе добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 3b (100 мг; выход: 43,2%).
MS m/z (ESI): 598,0 [M+1].
Стадия 2
2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (3с)
Соединение 3b (100 мг; 0,163 ммоль) добавляли к 10 мл метанола, после чего добавляли Pd/C (20 мг), карбонат калия (49 мг; 0,355 ммоль) и дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (18 мг; 0,025 ммоль). Реакционный раствор пять раз продували водородом и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 20 часов. Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный указанный в заголовке продукт 3с (68 мг; выход: 67,8%).
MS m/z (ESI): 600,0 [M+1].
Стадия 3
2-((2-Амино-7-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (3)
Неочищенное соединение 3с (60 мг; 0,100 ммоль) добавляли к 5 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая продукт 3 (15 мг; выход: 33,4%).
MS m/z (ESI): 450,0 [M+1].
1H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 8.91 (s, 1H),8.62 (s, 1H), 8.11-8.13 (d, 1H),7.80 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.38 (br, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.68-3.72 (m, 1H), 2.00 (s, 3Н), 1.83-1.93 (m, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H), 0.83-0.86 (m, 3H).
Пример 4
(R)-2-((2-Амино-7-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (4)
Стадия 1
(R)-2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(1'-метил-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (4b)
Соединение 2е (284 мг; 0,515 ммоль) добавляли к 10 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, после чего добавляли сединение За (130 мг; 0,515 ммоль), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (38 мг; 0,052 ммоль) и карбонат калия (214 мг; 1,551 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученной системе добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 4b (102 мг; выход: 33,1%).
MS m/z (ESI): 598,0 [M+1].
Стадия 2
(R)-2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (4 с) Соединение 4b (100 мг; 0,163 ммоль) добавляли к 10 мл метанола, после чего добавляли Pd/C (20 мг), карбонат калия (49 мг; 0,355 ммоль) и дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (18 мг; 0,025 ммоль). Реакционный раствор пять раз продували водородом и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 20 часов. Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный указанный в заголовке продукт 4 с (85 мг; выход: 84,7%).
MS m/z (ESI): 600,0 [M+1].
Стадия 3
(R)-2-((2-Амино-7-(6-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (4)
Неочищенное соединение 4 с (80 мг; 0,133 ммоль) добавляли к 5 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали тонкослойной хроматографией с эпюированием системой В, получая продукт 4 (26 мг; выход: 43,3%).
MS m/z (ESI): 450,0 [M+1].
1H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6) δ 8.91 (s, 1H),8.62 (s, 1H), 8.11-8.13 (d, 1H),7.80 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.38 (br, 2H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.68-3.72 (m, 1H), 2.00 (s, 3Н), 1.83-1.93 (m, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.23-1.27 (m, 4H), 0.83-0.86 (m, 3H).
Пример 5
2-((2-Амино-7-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (5)
Стадия 1
2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (5b)
Соединение 1е (200 мг; 0,363 ммоль) добавляли к 10 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, после чего добавляли 1-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин 5а (108 мг; 0,401 ммоль, полученный согласно способу, описанному в патентной заявке WO20020026052), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (27 мг; 0,037 ммоль) и карбонат калия (150 мг; 1,085 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и проводили взаимодействие в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К реакционной системе добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 5b (121 мг; выход: 54,2%).
MS m/z (ESI): 615,1 [M+1].
Стадия 2
2-((2-Амино-7-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (5)
Соединение 5b (85 мг; 0,138 ммоль) добавляли к 5 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая продукт 5 (23 мг; выход: 49,5%).
MS m/z (ESI): 465,1 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.87-8.88 (d, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H), 8.14-8.16 (d, 1H), 7.79-7.80(s, 1H), 7.51-7.53 (d, 1H),7.20(s, 1 H), 6.36 (br, 2H), 5.12-5.15 (t, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.48-2.53 (m, 1H), 2.32-3.42 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.22-1.23 (m, 4H), 0.80-0.84 (m, 3H).
Пример 6
(R)-2-((2-Амино-7-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (6)
Стадия 1
(R)-2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (6b)
Соединение 2е (650 мг; 1,178 ммоль) добавляли к 20 мл 1,4-диоксана и 4 мл воды, после чего добавляли 1-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-4-метилпиперазин 5а (318 мг; 1,170 ммоль), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (86 мг; 0,117 ммоль) и карбонат калия (489 мг; 3,538 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К реакционной системе добавляли 30 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 6b (650 мг; выход: 89,70%).
MS m/z (ESI): 615,1 [M+1].
Стадия 2
(R)-2-((2-Амино-7-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (6)
Соединение 6b (650 мг; 0,138 ммоль) добавляли к 5 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая продукт 6 (320 мг; выход: 65,14%).
MS m/z (ESI): 465,1 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.87-8.88 (d, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H), 8.14-8.16 (d, 1H), 7.79-7.80(s, 1H), 7.51-7.53 (d, 1H),7.20(s, 1 H), 6.36 (br, 2H), 5.12-5.15 (t, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.48-2.53 (m, 1H), 2.32-3.42 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.22-1.23 (m, 4H), 0.80-0.84 (m, 3H).
Пример 7
(R)-2-((2-Амино-7-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол
Стадия 1
5-Бром-2-((4-метилпиперазин-1 -ил) метил) пиримидин (7с) Соединение 5-бром-2-(бромметил)пиримидин 7а (200 мг; 0,794 ммоль) добавляли к 5 мл ацетонитрила, после чего добавляли карбонат калия (220 мг; 1,592 ммоль). Добавляли 1-метилпиперазин 7b (120 мг; 1,198 ммоль) при 0°С и реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. По завершении реакции нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с эпюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 7 с (200 мг; выход: 92,9%).
MS m/z (ESI): 273,1 [M+1].
Стадия 2
(R)-2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (7d)
Соединение 2е (163 мг; 0,296 ммоль) добавляли к 5 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды, после чего добавляли соединение 7 с (81 мг; 0,299 ммоль), тетракис(трифенилфосфоний)палладий (35 мг; 0,030 ммоль) и карбонат калия (82 мг; 0,593 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К реакционной системе добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаномом (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 7d (127 мг; выход: 69,8%).
MS m/z (ESI): 616,3 [M+1].
Стадия 3
(R)-2-((2-Амино-7-(2-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (7)
Соединение 7d (127 мг; 0,206 ммоль) добавляли к 3 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters-2767; система элюирования: H2O (NH4OAc, 10 ммоль), ACN (ацетонитрил)), получая продукт 7 (34 мг; выход: 35,4%).
MS m/z (ESI): 466,3 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.19 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.40 (br, 2H), 5.15 (br, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.50 (d, 2H), 2.51 (br, 3H), 2.29 (br, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.28-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, 3H).
Пример 8
(R)-2-((2-Амино-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (8)
Стадия 1
5-Бром-2-(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин (8с) Соединение 5-бром-2-иодпиримидин 8а (4 г; 14,041 ммоль) добавляли к 200 мл 1,4-диоксана и 40 мл воды, после чего добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 8b (3,45 г; 15,463 ммоль), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (1,05 г; 1,435 ммоль) и карбонат калия (3,89 г; 28,146 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 45°С и перемешивали в течение ночи.
Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К реакционной системе добавляли 30 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (60 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 8 с (2,5 г; выход: 70,1%).
MS m/z (ESI): 255,9 [M+1].
Стадия 2
(R)-2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,2-с?]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (8d)
Соединение 2е (4,15 г; 7,5252 ммоль) добавляли к 80 мл 1,4-диоксана и 16 мл воды, после чего добавляли соединение 8 с (1,53 г; 6,021 ммоль), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (551 мг; 0,753 ммоль) и карбонат калия (2,1 г; 15,195 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 95°С и перемешивали в течение 45 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К реакционной системе добавляли 40 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (40 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (40 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 8d (3,5 г; выход: 77,7%).
MS m/z (ESI): 599,4 [M+1].
Стадия 3
(R)-2-((2-((2,4-Диметоксибензил)амино)-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (8е)
Соединение 8d (3,5 г; 5,846 ммоль) добавляли к 50 мл метанола, после чего добавляли Pd/C (1 г). Реакционный раствор пять раз продували водородом и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 48 часов. Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 8е (1,7 г; выход: 48,4%).
MS m/z (ESI):601,4[M+1].
Стадия 4
(R)-2-((2-Амино-7-(2-(1-метилпиперидин-4-ил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (8)
Неочищенное соединение 8е (1,7 г; 2,830 ммоль) добавляли к 20 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters-2767; система эпюирования: H2O (NH4OAc, 10 ммоль), ACN), получая продукт 8 (600 мг; выход: 47,1%).
MS m/z (ESI):451,3[M+1].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.16 (s, 2Н), 8.64 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.22 (s, 1 H), 6.37 (br,2H), 5.14-5.12 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 3Н), 2.17 (s,3H), 2.05-1.72 (m, 8H), 1.40 (s, 3H), 1.28-1.19 (m, 4H), 0.83 (t, 3H).
Пример 9
2-((2-Амино-7-(6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (9)
Стадия 1
трет-Бутил-4-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1 -карбоксилат (9b) Соединение 9а (полученное согласно способу, изложенному в примере 121 на странице 220 описания патентной заявки WO2013103973) (180 мг; 0,51 ммоль) добавляли к 5 мл диметилового эфира этиленгликоля, после чего добавляли бис(пинаколато)дибор (193 мг; 0,76 ммоль), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (37 мг; 0,050 ммоль) и ацетат калия (149 мг; 1,52 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К реакционной системе добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный указанный в заголовке продукт 9b (203 мг; выход: 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии без очистки.
MS m/z (ESI): 404,2 [М+1].
Стадия 2
2-((2-Амино-7-бромпиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (9 с)
Соединение 1d (1,0 г; 1,98 ммоль) добавляли к 15 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters-2767; система элюирования: H2O (NH4OAc, 10 ммоль), ACN), получая продукт 9 с (402 мг; выход: 58,0%).
Стадия 3
трет-Бутил-4-((5-(2-амино-4-((1-гидрокси-2-метилгексан-2-ил)амино)пиридо[3,2-d]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (9d)
Соединение 9 с (193 мг; 0,546 ммоль) добавляли к 10 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, после чего добавляли неочищенного соединение 9b (200 мг; 0,50 ммоль), дихлорид 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцен-палладия (37 мг; 0,050 ммоль) и карбонат калия (138 мг; 1,00 ммоль). Реакционный раствор три раза продували аргоном, нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К реакционной системе добавляли 20 мл воды, затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органические фазы объединяли. Органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием системой В, получая указанный в заголовке продукт 9d (125 мг; выход: 45,9%).
MS m/z (ESI): 551,3 [М+1].
Стадия 4
2-((2-Амино-7-(6-(пиперазин-1-илметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)-2-метилгексан-1-ол (9)
Соединение 9d (100 мг; 0,181 ммоль) добавляли к 5 мл трифторуксусной кислоты и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия, затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остатки очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters-2767; система элюирования: H2O (NH4OAc, 10 ммоль), ACN), получая продукт 9 (30 мг; выход: 36,7%).
MS m/z (ESI):451,2[M+1].
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.88 (s, 1Н), 8.60 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.37 (br, 3Н), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.50 (m, 1H), 2.71-2.74 (m, 3Н), 2.30-2.35 (m, 4H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 3Н), 1.21-1.24 (m, 6H), 0.81-0.84 (t, 3Н).
Примеры тестирования
Биологический анализ
Пример тестирования 1. Определение агонистической активности соединений по настоящему изобретению в отношении TLR8 и TLR7 человека
Агонистическое действие соединений по настоящему изобретению в отношении hTLR8 (TLR8 человека), экспрессированного клетками HEK-Blue™, стабильно трансфицированными hTLR8, определяли с использованием приведенного далее метода эксперимента.
I. Материалы и приборы для эксперимента
1. DMEM (модифицированная Дульбекко среда Игла; Gibco, 10564-029).
2. Фетальная телячья сыворотка (GIBCO, 10099).
3. Раствор трипанового синего (Sigma, T8154-100ML).
4. Многофункциональный микропланшетный ридер Flexstation 3 (Molecular Devices).
5. hTLR8-несущая клеточная линия HEK-Blue™ (InvivoGen, hkb-hTLR8) или hTLR7-несущая клеточная линия HEK-Blue™ (InvivoGen, hkb-hTLR7).
6. Детектирующий реагент HEK-Blue (InvivoGen, hb-det3) и
7. Фосфатный буферный раствор (PBS), рН 7,4 (Shanghai Basalmedia
Technologies Co., Ltd., B320).
II. Экспериментальные методики
а. Определение агонистической активности в отношении TLR8 человека
Сухой порошок из пакета с детектирующим реагентом HEK-Blue растворяли в 50 мл воды, не содержащей эндотоксина, и далее раствор помещали в инкубатор при 37°С на 10 минут, после чего проводили стерилизующую фильтрацию с целью получения детектирующей среды HEK-Blue. Сначала готовили 20 мМ концентрированный раствор соединения, затем разводили неразбавленным ДМСО до максимальной концентрации 6×106 нМ и путем 3-кратного последовательного разведения получали в общей сложности 10 концентраций. Приготовленные как указано выше растворы соединения сначала разбавляли в 20 раз в этой среде, затем в каждую лунку добавляли по 20 мкп разбавленного раствора соединения.
Из суспензии hTLRS-несущих клеток HEK-Blue™ удаляли супернатант, затем добавляли по 2-5 мл предварительно нагретого PBS. Клетки помещали в инкубатор на 1-2 минуты, осторожно пипетировали и подсчитывали с использованием окрашивания трипановым синим. Клетки ресуспендировали в детектирующей среде HEK-Blue с подведением содержания до 2,2×105 клеток/мл. В лунки вышеупомянутого 96-луночного планшета, содержащие по 20 мкл растворов соединения, добавляли по 180 мкл суспензии клеток и инкубировали при 37°С в течение 16 часов.
С использованием микропланшетного ридера на длине волны 620 нм получали соответствующие значения оптической плотности (ОП) и значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) для соединений рассчитывали, применяя программное обеспечение Graphpad Prism.
b. Определение агонистической активности в отношении TLR7 человека
Сухой порошок из пакета с детектирующим реагентом HEK-Blue растворяли в 50 мл воды, не содержащей эндотоксина, и далее раствор помещали в инкубатор при 37°С на 10 минут, после чего проводили стерилизующую фильтрацию с целью получения детектирующей среды HEK-Blue. Сначала готовили 20 мМ концентрированный раствор соединения, затем разводили неразбавленным ДМСО до максимальной концентрации 6×106 нМ и путем 3-кратного последовательного разведения получали в общей сложности 10 концентраций. Приготовленные как указано выше растворы соединения сначала разбавляли в 20 раз в этой среде, затем в каждую лунку добавляли по 20 мкл разбавленного раствора соединения.
Из суспензии hTLR7-несущих клеток HEK-Blue™ удаляли супернатант, затем добавляли по 2-5 мл предварительно нагретого PBS. Клетки помещали в инкубатор на 1-2 минуты, осторожно пипетировали и подсчитывали с использованием окрашивания трипановым синим. Клетки ресуспендировали в детектирующей среде НЕК-Blue с подведением содержания до 2,2×105 клеток/мл. В лунки вышеупомянутого 96-луночного планшета, содержащие по 20 мкп растворов соединения, добавляли по 180 мкп суспензии клеток и инкубировали при 37°С в течение 16 часов.
С использованием микропланшетного ридера на длине волны 620 нм получали соответствующие значения ОП и значения EC50 для соединений рассчитывали, применяя Graphpad Prism.
Агонистическое действие соединений по настоящему изобретению в отношении TLR8 и TLR7 человека может быть определено с использованием указанного выше метода тестирования, и полученные значения EC50 показаны в Таблице 1.
Вывод: соединения по настоящему изобретению оказывают сильное активирующее действие в отношении TLR8 человека, не проявляя при этом никакого активирующего действия в отношении TLR7 человека, что указывает на селективность соединений по настоящему изобретению в отношении TLR8.
Пример тестирования 2. Ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении ферментативной активности сайта метаболизма мидазолама цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) в микросомах печени человека
Действие соединений по настоящему изобретению в отношении ферментативной активности сайта метаболизма мидазолама CYP3A4 в микросомах печени человека, определяли приведенным далее экспериментальным методом.
I. Материалы и приборы для эксперимента
1. Фосфатный буферный раствор (PBS), рН 7,4 (Shanghai Basalmedia Technologies Co., Ltd., B320, далее аналогично).
2. Никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленная форма (NADPH) (Sigma, N-1630).
3. Микросомы печени человека (Corning Gentest).
4. Жидкостной хроматограф/масс-спектрометр ABI QTrap 4000 (AB Sciex).
5. Колонка Inertsil C8-3; 4,6×50 мм, 5 мкм (Dikma Technologies Inc., USA) и
6. Маркерный субстрат для CYP (15 мкМ раствор мидазолама, SIGMA, UC429) и ингибитор в качестве положительного контроля (кетоконазол, SIGMA, K1003).
II. Экспериментальные методики
Готовили 100 мМ буфер на основе PBS, который затем использовали для приготовления раствора микросом печени человека в концентрации 2,5 мг/мл и 5 мМ раствора NADPH. Рабочий раствор соединений в 5-кратной концентрации последовательно разбавляли PBS (150; 50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ). Рабочий раствор кетоконазола в 5-кратной концентрации последовательно разбавляли PBS (150; 50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ). Рабочий раствор мидазолама разбавляли PBS до концентрации 15 мкМ.
По 20 мкл раствора микросом (2,5 мг/мл), 20 мкл 15 мкМ рабочего раствора мидазолама, 20 мкл раствора MgCl2 и 20 мкл рабочего раствора соединений (150;
50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ; для каждой концентрации использовали разные реакционные системы) хорошо перемешивали. В случае группы положительного контроля соединение заменяли на кетоконазол в той же концентрации. Эту смесь и 5 мМ раствор NADPH предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 минут. Через 5 минут в каждую лунку добавляли по 20 мкл раствора NADPH, начиналась реакция, и планшет инкубировали в течение 30 минут. Все инкубируемые образцы были представлены в двух повторах. Через 30 минут ко всем образцам добавляли по 250 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (камптотецин, 100 нг/мл), хорошо перемешивали, встряхивали при 800 об./мин в течение 10 минут и затем центрифугировали при 3700 об./мин в течение 10 минут. Отбирали по 80 мкл супернатанта и анализировали посредством жидкостной хроматографии в сочетании стандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS).
Данные рассчитывали с применением Graphpad Prism, получая значения IC50 для соединений в отношении сайта метаболизма мидазолама CYP3A4, которые показаны в Таблице 2.
Вывод: соединения по настоящему изобретению не оказывают никакого ингибирующего действия на сайт метаболизма мидазолама CYP3A4 в микросомах печени человека, и демонстрируют хорошую безопасность, показывая, что метаболического взаимодействия лекарственных средств, обусловленного сайтом метаболизма мидазолама CYP3A4, происходить не будет.
Пример тестирования 3. Ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении ферментативной активности цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6) в микросомах печени человека
Действие соединений по настоящему изобретению в отношении ферментативной активности CYP2D6 в микросомах печени человека определяли приведенным далее экспериментальным методом.
I. Материалы и приборы для эксперимента
1. Фосфатный буферный раствор (PBS).
2. NADPH (Sigma, N-1630).
3. Микросомы печени человека (Corning Gentest).
4. Жидкостной хроматограф/масс-спектрометр ABI QTrap 4000 (AB Sciex).
5. Колонка Inertsil C8-3; 4,6×50 мм, 5 мкм (Dikma Technologies Inc., USA) и
6. Маркерный субстрат для CYP (20 мкМ раствор декстрометорфана, SIGMA, Q0750) и ингибитор в качестве положительного контроля (хинидин, SIGMA, D9684).
II. Экспериментальные методики
Готовили 100 мМ буфер на основе PBS, который затем использовали для приготовления раствора микросом печени человека в концентрации 2,5 мг/мл и 5 мМ раствора NADPH. Рабочий раствор соединений в 5-кратной концентрации последовательно разбавляли PBS (150; 50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ). Рабочий раствор хинидина в 5-кратной концентрации последовательно разбавляли PBS (150; 50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ). Рабочий раствор декстрометорфана разбавляли PBS до концентрации 20 мкМ.
По 20 мкл раствора микросом (2,5 мг/мл), 20 мкл 20 мкМ рабочего раствора декстрометорфана, 20 мкл раствора MgCl2 и 20 мкл рабочего раствора соединений (150; 50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ; для каждой концентрации использовали разные реакционные системы) хорошо перемешивали. В случае группы положительного контроля соединение заменяли на хинидин в той же концентрации. Эту смесь и 5 мМ раствор NADPH предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 минут. Через 5 минут в каждую лунку добавляли по 20 мкл раствора NADPH, начиналась реакция, и планшет инкубировали в течение 30 минут. Все инкубируемые образцы были представлены в двух повторах. Через 30 минут ко всем образцам добавляли по 250 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (камптотецин, 100 нг/мл), хорошо перемешивали, встряхивали при 800 об./мин в течение 10 минут и затем центрифугировали при 3700 об./мин в течение 10 минут. Отбирали по 80 мкл супернатанта и анализировали посредством LC-MS/MS.
Данные рассчитывали с применением Graphpad Prism, получая значения IC50 для ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению в отношении фермента CYP2D6, которые показаны в Таблице 3.
Вывод: соединения по настоящему изобретению оказывают незначительное ингибирующее действие в отношении активности фермента CYP2D6 в микросомах печени человека и демонстрируют хорошую безопасность, показывая, что метаболического взаимодействия лекарственных средств, обусловленного CYP2D6, происходить не будет.
Пример тестирования 4. Ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении ферментативной активности сайта метаболизма тестостерона CYP3A4 в микросомах печени человека
Действие соединений по настоящему изобретению в отношении ферментативной активности сайта метаболизма тестостерона CYP3A4 в микросомах печени человека, определяли приведенным далее экспериментальным методом.
I. Материалы и приборы для эксперимента
1. Фосфатный буферный раствор (PBS).
2. NADPH (Sigma, N-1630).
3. Микросомы печени человека (Corning Gentest).
4. Жидкостной хроматограф/масс-спектрометр ABI QTrap 4000 (AB Sciex).
5. Колонка Inertsil C8-3; 4,6×50 мм, 5 мкм (Dikma Technologies Inc., USA) и
6. Маркерный субстрат для CYP (тестостерон/100 мкМ раствор, SIGMA, К1003) и ингибитор в качестве положительного контроля (кетоконазол, Dr. EhrenstorferGmbH, C17322500).
II. Экспериментальные методики
Готовили 100 мМ буфер на основе PBS, который затем использовали для приготовления раствора микросом печени человека в концентрации 2,5 мг/мл и 5 мМ раствора NADPH. Рабочий раствор соединений в 5-кратной концентрации последовательно разбавляли PBS (150; 50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ). Рабочий раствор кетоконазола в 5-кратной концентрации последовательно разбавляли PBS (150; 50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ). Рабочий раствор декстрометорфана разбавляли PBS до концентрации 50 мкМ.
По 20 мкп раствора микросом (2,5 мг/мл), 20 мкл 50 мкМ рабочего раствора тестостерона, 20 мкп раствора MgCl2 и 20 мкп рабочего раствора соединений (150; 50; 15; 5; 1,5; 0,15; 0,015; 0 мкМ; для каждой концентрации использовали разные реакционные системы) хорошо перемешивали. В случае группы положительного контроля соединение заменяли на кетоконазол в той же концентрации. Эту смесь и 5 мМ раствор NADPH предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 минут. Через 5 минут в каждую лунку добавляли по 20 мкл раствора NADPH, начиналась реакция, и планшет инкубировали в течение 30 минут. Все инкубируемые образцы были представлены в двух повторах. Через 30 минут ко всем образцам добавляли по 250 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (камптотецин, 100 нг/мл), хорошо перемешивали, встряхивали при 800 об./мин в течение 10 минут и затем центрифугировали при 3700 об./мин в течение 10 минут. Отбирали по 80 мкл супернатанта и анализировали посредством LC-MS/MS.
Данные рассчитывали с применением Graphpad Prism, получая значения IC50 для соединений в отношении сайта метаболизма тестостерона CYP3A4, которые показаны в Таблице 4.
Вывод: соединения по настоящему изобретению не оказывают никакого ингибирующего действия на сайт метаболизма тестостерона CYP3A4 в микросомах печени человека, и демонстрируют хорошую безопасность, показывая, что метаболического взаимодействия лекарственных средств, обусловленного сайтом метаболизма тестостерона CYP3A4, происходить не будет.
Пример тестирования 5. Определение стимулирующего действия соединений по настоящему изобретению в отношении способности мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС, от англ. peripheral blood mononuclear cells) секретировать IL12 и IFNγ
Стимулирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении способности РВМС секретировать IL12 и IFNγ определяли приведенным далее экспериментальным методом.
I. Материалы и приборы для эксперимента
1. Среда 1640 от Мемориального института Розуэлла Парка (RPMI 1640) (Invitrogen, 11875).
2. Фетальная телячья сыворотка (FBS) (Gibco, 10099-141).
3. Фиколл-пак PREMIUM (GE, 17-5442-02).
4. Раствор трипанового синего (Sigma, T8154-100ML).
5. SepMate™-50 (Stemcell, 15460).
6. Счетчик форменных элементов крови Bright-Line™ (Sigma, Z359629-1EA).
7. Планшет 96-луночный для культивирования клеток (Corning, 3599).
8. Планшет 96-луночный с лунками с V-образным дном (Corning, 3894).
9. ELISA-набор для определения IL-12 человека (Neobioscience Technologies Co., EHC152.96).
10. Набор для определения IFNγ человека (CISBIO, 62HIFNGPEG) и
11. Многофункциональный микропланшетный ридер PHERAStar (BMG, PHERAStar).
II. Экспериментальные методики
Соединение разводили неразбавленным ДМСО до максимальной концентрации 5 мМ и путем 4-кратного последовательного разведения получали в общей сложности 9 концентраций. Затем по 4 мкл растворов соединения добавляли к 196 мкл среды RPMI 1640, содержащей 10% FBS, и хорошо перемешивали. Отбирали по 50 мкл этой смеси и добавляли в лунки 96-луночного планшета для культивирования клеток.
Все реагенты выдерживали до достижения комнатной температуры. В колбу для культивирования емкостью 250 мл добавляли 60 мл крови здорового человека и такой же объем PBS (содержащего 2% FBS), осторожно пипетировали, хорошо перемешивали и разбавляли. В центрифужную пробирку SepMate™-50 емкостью 50 мл для работы с РВМС добавляли 15 мл раствора фиколл-пака PREMIUM для разделения лимфоцитов, затем добавляли 30 мл указанной выше разбавленной крови. Смесь центрифугировали при 1200×g в течение 10 минут при комнатной температуре. Отбирали супернатант и затем центрифугировали при 300 ×g в течение 8 минут. Клетки ресуспендировали в среде RMPI 1640, содержащей 10% FBS, подсчитывали и количество РВМС подводили до 3,33×106 кпеток/мл. В лунки планшета, содержащие соединения, добавляли по 150 мкл суспензии клеток и выдерживали в инкубаторе при 37°С, 5,0% CO2 в течение 24 часов. Планшет для культивирования клеток помещали в центрифугу и центрифугировали при 1200 об./мин в течение 10 минут при комнатной температуре. Из каждой лунки отбирали по 150 мкл супернатанта.
Реагенты из набора для ELISA IL-12 человека выдерживали до достижения комнатной температуры. Согласно приложенной к данному набору инструкции самая высокая концентрация стандарта составляет 2000 пг/мл, и путем 2-кратного последовательного разведения готовили в общей сложности 8 концентраций. Подлежащий тестированию образец разбавляли в 20 раз. Затем этот раствор добавляли в предварительно покрытый планшет в количестве 100 мкл/лунка. Планшет инкубировали при 37°С в течение 90 минут и промывали. Добавляли конъюгированное с антибиотиком антитело в количестве 100 мкл/лунка, планшет инкубировали при 37°С в течение 60 минут и промывали. Добавляли конъюгированный с пероксидазой хрена (HRP) фермент в количестве 100 мкл/лунка, планшет инкубировали при 37°С в течение 30 минут и промывали. Добавляли тетраметилбензидин (ТМВ) и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 5 минут. В конце добавляли стоп-раствор для остановки реакции и, используя микропланшетный ридер, измеряли поглощение при 450 нм.
Реагенты из набора для тестирования IFNγ человека выдерживали до достижения комнатной температуры. Стандартные и детектирующие антитела готовили согласно приложенной к данному набору инструкции в темноте. В каждую лунку добавляли по 16 мкл супернатанта, полученного путем центрифугирования, и в каждую лунку добавляли по 4 мкл свежеприготовленного путем перемешивания раствора детектирующего антитела. Этот раствор хорошо перемешивали путем встряхивания и инкубировали в течение ночи в темноте при комнатной температуре. Планшет прочитывали, используя многофункциональный микропланшетный ридер PHERAStar.
Концентрацию соединения, которая может стимулировать РВМС, с получением стандартного отклонения (3D, от англ. standard deviation), в 3 раза превышающим среднюю величину для группы без соединения (3D для группы без соединения), принимали за значение минимальной эффективной концентрации (МЕС, от англ. minimum effective concentration) соединения.
Стимулирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении способности РВМС секретировать IL12 и IFNγ определяли согласно приведенному выше методу тестирования, и полученные значения МЕС показаны в Таблице 5.
Вывод: из данных по активности соединений по настоящему изобретению в отношении стимулирования РВМС секретировать IL12 и IFNγ следует, что соединения по настоящему изобретению имеют преимущество, заключающееся в более низкой эффективной концентрации.
Пример тестирования 6. Определение ингибирующего действия соединений в отношении калиевых каналов hERG с применением Patchliner
1. Цель эксперимента
Блокирующее действие соединений по настоящей заявке в отношении тока калиевых каналов hERG определяли, используя автоматизированный метод пэтч-кламп на стабильной клеточной линии, трансфицированной геном калиевых каналов hERG.
2. Метод эксперимента
2.1. Материалы и приборы для эксперимента
2.1.1. Материалы эксперимента
2.2. Экспериментальные методики для автоматизированного пэтч-клампа Клеточную линию НЕК293 трансфицировали, используя плазмиду pCDNA3.1(+), в конструкции которой содержался ген hERG. Моноклональную стабильную клеточную линию HEK293-hERG отбирали посредством добавления генетицина (G418). Эту стабильную клеточную линию HEK293-hERG пересевали при плотности 1:4 в среду MEM/EBSS (сбалансированный солевой раствор Эрла) (10% FBS, G418 (400 мкг/мл), 1%-ный раствор MEM с заменимыми аминокислотами (100×), 1%-ный раствор пирувата натрия) и культивировали в течение 48-72 часов для проведения эксперимента с автоматизированным пэтч-клампом. В день эксперимента клетки отщепляли 0,25%-ным раствором трипсина (Life Technologies, 12563-029), собирали центрифугированием и ресуспендировали с использованием внеклеточной жидкости (140 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 2 мМ CaCl2, 5 мМ MD глюкозы моногидрат, 10 мМ HEPES (2-гидроксиэтил-пиперазин-2-этансульфоновая кислота), рН 7,4; 298 мОсмоль), получая клеточную суспензию. Эту клеточную суспензию помещали в банк клеток прибора Patchliner; при этом в приборе Patchliner для внесения клеток в чип использовался регулятор вакуума (NPC-16), и индивидуальные клетки прикреплялись к лункам чипа под действием разрежения. После того, как была сформирована конфигурация "целая клетка", прибор регистрировал ток hERG в соответствии с установленной программой "ток-напряжение для hERG" и затем прибор автоматически осуществлял перфузию соединения с изменением концентрации от низкой до высокой. Значения тока для каждой концентрации соединения и холостого контрольного тока анализировали, используя усилитель для пэтч-клампа НЕАК ЕРС 10 (Nanion), программное обеспечение Pathliner и программное обеспечение для анализа данных, предоставленное Pathcontrol HTsoftware.
2.3. Результаты эксперимента
Блокирующее действие соединений по настоящему изобретению в отношении тока калиевых каналов hERG определяли согласно приведенному выше методу тестирования, и полученные значения IC50 показаны в Таблице 6.
Вывод: соединения по настоящей заявке оказывают слабое ингибирующее действие в отношении hERG и могут ослаблять побочные эффекты, обусловленные связанным с hERG путем.
Claims (62)
1. Соединение формулы (I):
или его рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемая соль, где:
G2 представляет собой СН;
G1 и G3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из СН и N, при условии, что по меньшей мере один из G1 и G3 представляет собой N;
L1 выбран из группы, состоящей из метилена и ковалентной связи;
R1 представляет собой C1-12 алкил, при этом C1-12 алкил необязательно замещен одной или несколькими гидроксигруппами;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и С1-6 алкила; и
R4 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два атома N, при этом 5-6-членный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими C1-6 алкилами.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (II):
или его рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль, где:
G1, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, которое представляет собой соединение формулы (III):
или его рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль, где:
G1, L1, R1 и R4 являются такими, как определено в п. 1.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, которое представляет собой соединение формулы (IV):
или его рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль, где:
W1 представляет собой СН, и W2 представляет собой NR6; или
W1 представляет собой N, и W2 представляет собой СН2 или NR6;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6 алкила, и предпочтительно C1-6 алкила;
s равно 0 или 1; и
G1, L1 и R1 являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4, которое представляет собой соединение формулы (V):
или его рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемую соль, где:
W1 представляет собой СН, и W2 представляет собой NR6; или
W1 представляет собой N, и W2 представляет собой СН2 или NR6;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6 алкила, и предпочтительно C1-6 алкила;
s равно 0 или 1; и
G1 и L1 являются такими, как определено в п. 1.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-5, которое выбрано из группы, состоящей из:
или его рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение формулы (IA):
или его рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемая соль, где:
Ra представляет собой 2,4-диметоксибензил;
G2 представляет собой СН;
G1 и G3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из СН и N, при условии, что по меньшей мере один из G1 и G3 представляет собой N;
L1 выбран из группы, состоящей из метилена и ковалентной связи;
R1 представляет собой С1-12 алкил, при этом С1-12 алкил необязательно замещен одной или несколькими гидроксигруппами;
R2 и R3 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и C1-6 алкила; и
R4 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два атома N, при этом 5-6-членный моноциклический гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами.
8. Соединение, которое выбрано из группы, состоящей из:
или его рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, либо их фармацевтически приемлемая соль.
9. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий стадию:
подвергания соединения формулы (IA) реакции удаления защиты с получением соединения формулы (I); где:
Ra представляет собой 2,4-диметоксибензил; и
G1-G3, L1 и R1-R4 являются такими, как определено в п. 1.
10. Фармацевтическая композиция для активации толл-подобного рецептора 8 (TLR8), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6 и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по п. 10 для приготовления лекарственного средства для активации толл-подобного рецептора 8 (TLR8).
12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по п. 10 для приготовления лекарственного средства для лечения инфекции, вызываемой вирусом, при этом вирус предпочтительно представляет собой вирус гепатита В, вирус гепатита С, вирус гриппа, вирус герпеса и вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
13. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по п. 10 для приготовления лекарственного средства для регулирования иммунной системы.
14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6 или фармацевтической композиции по п. 10 для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения возникновения опухоли.
15. Применение по п. 14, где опухоль представляет собой рак и предпочтительно выбранный из группы, состоящей из меланомы, рака легкого, рака печени, базальноклеточной карциномы, рака почки, миеломы, рака желчевыводящих путей, рака головного мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, хориокарциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака головы и шеи, перитонеальной опухоли, рака фаллопиевых труб, рака эндометрия, рака пищевода, рака желудка, лейкоза, лимфомы, саркомы, нейробластомы, рака полости рта, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака яичка, рака кожи и рака щитовидной железы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810717585.7 | 2018-07-03 | ||
CN201811317059.8 | 2018-11-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021100972A RU2021100972A (ru) | 2022-08-03 |
RU2778524C2 true RU2778524C2 (ru) | 2022-08-22 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006091395A2 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2006135993A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c. |
EA201791305A1 (ru) * | 2014-12-24 | 2017-12-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Конденсированные пиримидины для лечения вич |
EA201791782A1 (ru) * | 2015-03-04 | 2018-05-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | 4,6-диаминопиридо[3,2-d]пиримидиновые соединения, модулирующие toll-подобные рецепторы |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006091395A2 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2006135993A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c. |
EA201791305A1 (ru) * | 2014-12-24 | 2017-12-29 | Джилид Сайэнс, Инк. | Конденсированные пиримидины для лечения вич |
EA201791782A1 (ru) * | 2015-03-04 | 2018-05-31 | Джилид Сайэнс, Инк. | 4,6-диаминопиридо[3,2-d]пиримидиновые соединения, модулирующие toll-подобные рецепторы |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7145854B2 (ja) | ピラゾロ‐ヘテロアリール誘導体、その製造方法及び医学的用途 | |
JP7349456B2 (ja) | ピリドピリミジン誘導体、その調製方法およびその医学的使用 | |
US11111249B2 (en) | Heteroaryl-pyrazole derivative, and preparation method therefor and medical application thereof | |
CA3177261A1 (en) | Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use | |
KR20170139064A (ko) | 이미다조 이소인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의학적 용도 | |
TWI781607B (zh) | 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用 | |
CN114163444B (zh) | 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2018227058A9 (en) | Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists | |
AU2022250316A1 (en) | Tetrahydronaphthalene compound, and preparation method therefor and use thereof in medicine | |
WO2022022489A1 (zh) | 吲哚稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
RU2778524C2 (ru) | Производное пиридопиримидина, способ его получения и его применение в медицине | |
CN114075212B (zh) | 稠合三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN111433201B (zh) | 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN112574212B (zh) | 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
TW202227442A (zh) | 稠合三環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
AU2019299609B9 (en) | Pyridopyrimidine derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
CN109694351B (zh) | 苯并氮杂*衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN109956903B (zh) | 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
RU2775229C1 (ru) | Производное пиримидина и пятичленного азотсодержащего гетероцикла, способ его получения и его медицинские применения | |
CN114057734B (zh) | 稠合三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN114276351B (zh) | 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
KR20230158659A (ko) | Ctla-4 소분자 분해제 및 그 응용 | |
CN114621230A (zh) | 含氮杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2013062071A1 (ja) | ピペラジン誘導体及びその塩 |