KR20230158659A - Ctla-4 소분자 분해제 및 그 응용 - Google Patents

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쳉 샤오
민 리앙
신 링
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Abstract

CTLA-4 소분자 분해제 및 그 응용에 있어서, 상기 CTLA-4 소분자 분해제는 식Ⅰ 구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 갖고; CTLA-4에 대한 높은 분해 활성을 갖는 새로운 유형의 소분자 화합물이며, 상기 화합물은 체외 연구에서, 나노몰(nM) 수준에서 CTLA-4에 대한 우수한 분해 활성을 나타낸다.

Description

CTLA-4 소분자 분해제 및 그 응용
본 발명은 의약 화학 분야에 속하고, 구체적으로 LRBA 단백질과 CTLA-4 단백질의 상호 작용을 억제하여 CTLA-4 단백질의 분해를 유도하는 소분자 분해제, 그 제조 방법, 약물 조성물 및 의약에서의 용도에 관한 것이다.
PD-1/PD-L1 억제제는 현재 가장 중요한 종양 면역 약물 중 하나이지만, 임상 반응률이 비교적 낮고(10-30%), 대부분의 종양 환자에게 효과가 없기에, 임상에서 새로운 해결방안이 필요하다. PD-1/PD-L1 억제제를 다른 종양 치료 약물과 병용 투여하는 것이 더 나은 전략일 수 있다.
CTLA-4(세포 독성 T림프구 관련 단백질-4)는 면역 체크포인트로 기능하고 면역 응답을 하향 조절하는 단백질 수용체이다. 이는 T세포, 특히 조절 T세포에서 구성적으로 고도로 발현되고, 항원 제시 세포 표면의 CD80 또는 CD86과 결합할 때, "오프" 스위치 역할을 한다. CTLA-4 억제제는 항종양 면역 반응을 활성화할 수 있고, 종양의 면역 치료에 사용된다. CTLA-4 억제제 이필리무맙(Yervoy, "Y" 약물)은 흑색종과 같은 다양한 종양의 치료에 사용되었다.
CTLA-4와 PD-1/PD-L1이 종양 면역 반응의 여러 단계에서 면역 반응을 공동으로 조절한다는 점을 고려하면, CTLA-4는 종양 면역 반응의 초기 및 중간 단계이고; PD-1은 종양 면역 반응의 후기 단계이다. 따라서 CTLA-4를 PD-1/PD-L1 억제제와 병용 투여하는 것은 가능하고, 이 연합 투여 전략은 이미 임상에서 충분히 검증되었으며, 예를 들어 FDA는 간세포암종, 비소세포폐암 등 6개의 임상 적응증을 승인하였다. 예를 들어 이필리무맙(Yervoy, "Y" 약물)을 PD-1 억제제 니볼루맙(OPDIVO, "O" 약물)과 병용 투여할 경우 객관적 반응률(ORR)은 "O" 약물 단일 투여에 비해, 유의하게 향상되었다. Y 약물과 O 약물의 이중 면역 치료 조합은, FDA가 승인한 최초이자 현재 유일한 이중 면역 요법이다.
현재 "Y" 약물과 같은 CTLA-4 억제제는 항체 약물로서, 상기 항체 및 상기 항체 약물에는 일부 고유한 한계가 존재한다. 1) 부작용이 크고, 임상에서 병용 투여하는 환자의 약 54%가 3-4 등급의 면역 치료와 관련된 심각한 부작용(irAEs)이 발생할 수 있으며, 해당 약물의 임상적 사용이 크게 제한되는 동시에 상기 부작용은 항체의 ADCC 작용 및 면역 원성과 관련되고; 2) 종양 내 확산의 어려움: CTLA-4 항체 약물은 대분자 약물로서, 고형 종양 내에 침투되기 비교적 어려워, 단일 투여 또는 병용 투여의 치료 효과를 제한하며; 3) 순응도 낮음: CTLA-4 항체 약물의 투여 방식은 주로 정맥, 피하 또는 근육 주사 투여이고, 경구 투여가 불가능하여 환자의 순응도가 낮다.
CTLA-4 단일 클론 항체 약물과 비교하여, CTLA-4 소분자 분해제는 독특한 이점을 갖는다. 1) 독성 및 부작용을 유의하게 감소시킴: CTLA-4 소분자 분해제는 CTLA-4 단백질을 분해하여 면역 억제를 해제하는 목적을 달성하고, 자체는 T세포의 다른 활성에 영향을 미치지 않으며, 소분자는 항체의 ADCC 작용 및 면역 원성이 없으므로, 부작용이 크게 저하되고; 2) 종양 내 확산이 용이함: 소분자 약물은 고형 종양에 침투되기 쉬워, 단일 투여 또는 병용 투여의 치료 효과를 크게 향상시키며; 3) 순응도가 우수함: 소분자 약물은 경구 투여가 가능하고; 4) 가격 이점: 소분자 약물의 생산 비용이 저렴하다.
그러나 현재 전세계적으로 CTLA-4 소분자 분해제 또는 소분자 억제제의 개발 또는 보고는 없다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 전세계적으로 최초로 CTLA-4에 대한 높은 분해 활성 및 높은 체내 활성을 갖는 새로운 유형의 소분자 화합물을 제공한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 다음과 같은 기술적 해결수단을 제공한다.
식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지에 있어서,
여기서,
A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L 및 M은 각각 독립적으로 직접 결합, CR6, CR6R14, N, NR7, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R3, R6, R7 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 알킬기, 비치환되거나 치환된 알케닐기, 비치환되거나 치환된 알키닐기, 비치환되거나 치환된 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로헤테로알킬기, 할로겐, -OH, 비치환되거나 치환된 알콕시기, 비치환되거나 치환된 아릴알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴에테르기, 비치환되거나 치환된 아릴헤테로에테르기, -CN, -N(R4R5), -NO2, -N3, 보론산기, 비치환되거나 치환된 보론산 에스테르기, 카르복실기, 에스테르기, 비치환되거나 치환된 카르바모일기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 티오에테르기, 비치환되거나 치환된 설폭사이드기, 비치환되거나 치환된 설폰기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, , , 비치환되거나 치환된 포스포네이트기로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4 및 R5, R8 및 R9는 인접한 질소 원자 또는 탄소 원자에 연결되어 고리를 형성할 수 있으며; 또는 인접한 두 개의 R1 및/또는 인접한 두 개의 R3은 또한 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 연결될 수 있고;
m, n, o는 각각 독립적으로 0~4의 정수로부터 선택되며;
W는 직접 결합, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 브리지 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 브리지 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 스피로 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 스피로 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬기, 비치환되거나 치환된 헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 알케닐기, 비치환되거나 치환된 헤테로알케닐기, 비치환되거나 치환된 알키닐기, 비치환되거나 치환된 헤테로알키닐기, 비치환되거나 치환된 -N(R12R13), 비치환되거나 치환된 아민알킬기, 비치환되거나 치환된 아민 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기로부터 선택되거나, R12 및 R13은 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
Q는 -H, -NH2, -OH, -알킬-NHC(=O)H, 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬아실기, 비치환되거나 치환된 알킬히드록실기, 비치환되거나 치환된 알케닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알키닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, 비치환되거나 치환된 알킬설폰아미드기, 아미노산 잔기, , 설폰아미드기, 설포닐히드라지드기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 , 치환되거나 비치환된 -(CH2)n1-(M)n2-(CH2)n3-(M)n4-(CH2)n5-(M)n6이고, 여기서 각각의 M은 각각 독립적으로 O, OH, S, SO, SO2 및 비치환되거나 치환된 아민기로부터 선택되며, 각각의 n1, n2, n3, n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 0-6의 정수로부터 선택되고;
또는 W 및 Q는 연결되거나 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 융합될 수 있다.
바람직하게, 상기 C, G, I 중 적어도 하나는 N 원자이다.
바람직하게, 상기 J, K, M 중 적어도 하나는 N 원자이다.
바람직하게, 상기 I, J, K는 모두 N 원자이거나, I, M, K는 모두 N 원자이다.
바람직하게, 각각의 R1, R2, R3, R6, R7 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬기, 비치환되거나 치환된 C2-6알케닐기, 비치환되거나 치환된 C2-6알키닐기, 비치환되거나 치환된 C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 3-7원 시클로헤테로알킬기, 할로겐, -OH, 비치환되거나 치환된 C1-6알콕시기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴에틸기, 비치환되거나 치환된 5-10원 헤테로아릴에틸기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴에테르기, 비치환되거나 치환된 5-10원 아릴헤테로에테르기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 비치환되거나 치환된 보론산 에스테르기, 카르복실기, 에스테르기, 비치환되거나 치환된 카르바모일기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴기, 비치환되거나 치환된 5-10원 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 티오에테르기, 비치환되거나 치환된 설폭사이드기, 비치환되거나 치환된 설폰기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, , , 비치환되거나 치환된 포스포네이트기로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 W는 직접 결합, 치환되거나 비치환된 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 브리지 알킬기, 브리지 고리 헤테로시클로알킬기, 스피로 시클로알킬기, 스피로 시클로헤테로알킬기, 알킬기, 헤테로알킬기, 알케닐기, 헤테로알케닐기, 알키닐기, 헤테로알키닐기, -N(R12R13), 아민알킬기, 아민 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 W는 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기, 치환되거나 비치환된 -아민-C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 W 중 J, K를 함유하는 고리에 연결된 원자는 N이다.
바람직하게, W는 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기로부터 선택되고, 상기 5-7원 헤테로시클로알킬기는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 보다 바람직하게, 상기 5-7원 헤테로시클로알킬기는 피페리디닐기 또는 피페라지닐기이다.
바람직하게, 상기 Q는 -H, -NH2, -OH, -C1-6알킬-HNC(=O)H, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬히드록실기, 비치환되거나 치환된 C2-6알케닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 C2-6알키닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 설폰아미드기 및 설포닐히드라지드기이고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 W 및 Q는 연결되거나 고리로 융합될 수 있고, 상기 고리는 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴기, 치환되거나 비치환된 5-10원 헤테로아릴기이다.
보다 바람직하게, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 식Ⅰ 구조의 화합물은,
이고,
여기서, C, G, I, J, K는 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되며, C, G, I 중 적어도 하나는 N이고, J 및 K 중 적어도 하나는 N이며; R1, R2, R3, R6, o, m, n, W, Q의 정의는 상술한 정의와 동일하다.
바람직하게, 상기 식Ⅰ 구조의 화합물은,
이고,
여기서, C, G, I, K, M은 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되며, C, G, I 중 적어도 하나는 N이고, K 및 M 중 적어도 하나는 N이며; R1, R2, R3, R6, o, m, n, W, Q의 정의는 상술한 정의와 동일하다.
1. 본 발명은 CTLA-4에 대한 강력한 분해 활성을 갖는 새로운 유형의 소분자 화합물을 전세계적으로 최초로 보고하였고;
2. 체외 연구에서, 본 발명에 따른 화합물은 나노몰(nM) 수준에서 CTLA-4에 대한 우수한 활성을 나타냈으며;
3. 화합물18과 같은 본 발명에 따른 화합물은 종양 면역을 위해 일반적으로 사용되는 MC-38 모델과 같은 이종이식 종양 모델의 체내 연구에서 우수한 종양 억제 효과를 갖는다.
본 발명의 내용을 보다 명확하게 설명하기 위하여, 관련된 모든 용어를 다음과 같이 정의한다.
본문에 사용된 용어 “직접 결합”은 직접 결합에 연결된 두 개의 원자 또는 그룹이 화학 결합에 의해 직접적으로 연결된 것을 의미하고, 바람직하게, 상기 화학 결합은 단일 결합 및 이중 결합을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용된 용어 "치환"은 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 할로겐, 히드록실기, 알콕시기, 보론산기, 보론산에스테르, 포스포네이트, 에스테르기, 옥소, 알카노일기, 아릴옥시기, 알카노일옥시기, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 아릴알킬아미노기, 이치환된 아민기(여기서 2개의 아미노 치환기는 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기로부터 선택됨), 알카노일아미노기, 아롤릴아미노기, 아르알카노일아미노기, 치환된 알카노일아미노기, 치환된 아릴아미노기, 치환된 아르알카노일아미노기, 티오기, 알킬티오기, 아릴티오기, 아릴알킬티오기, 아릴티오카르보닐기, 아릴알킬티오카르보닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 아릴알킬설포닐기, -SO2NH2와 같은 설포닐아미노기, 치환된 설포닐아미노기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, -CONH2와 같은 카르바모일기, -CONH 알킬기와 같은 치환된 카르바모일기, -CONH 아릴기, -CONH 아릴알킬기 또는 질소 상에 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기로부터 선택된 두 개의 치환기를 갖는 경우, 알콕시카르보닐기, 아릴기, 치환된 아릴기, 구아니디노기, 인돌릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 피롤리디닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기와 같은 헤테로시클릴기 및 치환된 헤테로시클릴기에 의해 치환된다.
본문에 사용된 용어 "알킬기" 또는 "알킬렌기"는 모두 특정된 탄소 원자 수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-6알킬기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어 n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어 n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기) 및 펜틸기(예를 들어 n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알킬기" 또는 "알크헤테로일기"는 알킬기 상의 1-4개의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 치환된 것을 의미하고, 바람직하게, 알킬기 상의 1-3개의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 치환되며, 보다 바람직하게, 알킬기 상의 1-2개의 탄소 원자가 헤테로 원자에 의해 치환되고; 바람직하게, 헤테로 원자에 의해 치환되기 전의 알킬기는 C2-10알킬기이며, 보다 바람직하게, 헤테로 원자에 의해 치환되기 전의 알킬기는 C2-6알킬기이고; 헤테로 원자가 치환하는 위치는 알킬기의 말단 위치일 수 있으며, 알킬기의 중간 위치일 수 있고, 상기 헤테로 원자는 각각 독립적으로 N, O, S, P 등으로부터 선택된다.
용어 "알케닐기"는 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 함유하고 일반적으로 길이가 2 내지 20개의 탄소 원자인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐기"는 두 개 내지 여섯 개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기는 예를 들어 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐기"는 하나 또는 복수 개의 삼중 결합을 함유하고 일반적으로 길이가 2 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 의미한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐기"는 두 개 내지 여섯 개의 탄소 원자를 함유한다. 대표적인 알키닐기는 예를 들어 에티닐기, 1-프로피닐기, 1-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로알케닐기"는 상기 정의된 "알케닐기"의 하나 또는 복수 개의 탄소 원자가 N, O, S로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되거나, N, O, S로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
용어 "헤테로알키닐기"는 상기 정의된 "알키닐기"의 하나 또는 복수 개의 탄소 원자가 N, O, S로부터 선택된 헤테로 원자에 의해 치환되거나, N, O, S로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 그룹에 의해 치환되는 것을 의미한다.
용어 "알콕시기" 또는 "알킬옥시기"는 -O-알킬기를 의미한다. "C1-10 알콕시기"(또는 알킬옥시기)는 C1-C10의 알콕시기를 포함하도록 의도된다. 알콕시기의 구현예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(예를 들어 n-프로폭시기 및 이소프로폭시기) 및 tert-부톡시기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 동시에 알콕시기는 1-10개의 산소 원자와 같은 복수 개의 산소 원자를 구비할 수 있다. 유사하게, "알킬티오기" 또는 "티오알콕시기"는 특정된 수의 탄소 원자를 갖는, 황-브리지에 의해 연결된 상기에서 정의된 알킬기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 의미한다.
용어 "카르보닐기" 및 "아실기"는 탄소와 산소 두 가지 원자가 이중 결합에 의해 연결된 유기 관능기(C=O)를 의미한다.
용어 "에스테르기"는 카르복실산 에스테르기, 인산 에스테르기, 아인산 에스테르기, 규산 에스테르기, 보론산 에스테르기 등을 포함하고, 예를 들어 -COOR, B(OR)2이며, 여기서 R은 알킬기이다.
용어 "시클로알킬기"는 단환식 또는 이환식의 고리형 알킬기를 의미한다. 단환식의 고리형 알킬기는 C3-8의 고리형 알킬기를 의미하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 노르보르닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 1-메틸시클로프로필기 및 2-메틸시클로프로필기와 같은 분지형 시클로알킬기는 "시클로알킬기"의 정의에 포함된다. 이환식의 고리형 알킬기는 브리지 고리, 스피로 고리 또는 융합 고리의 시클로알킬기를 포함한다.
용어 "시클로알케닐기"는 단환식 또는 이환식의 환형 알케닐기를 의미한다. 단환식의 환형 알케닐기는 C3-8의 환형 알케닐기를 의미하고, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 및 노르보르네닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 1-메틸시클로프로페닐기 및 2-메틸시클로프로페닐기와 같은 분지형 시클로알케닐기는 "시클로알케닐기"의 정의에 포함된다. 이환식의 환형 알케닐기는 브리지 고리, 이환식의 환형 알케닐기를 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. "할로알킬기"는 특정된 탄소 원자 수를 갖고 1개 또는 복수 개의 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하도록 의도된다. 할로알킬기의 구현예는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 펜타클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로프로필기 및 헵타클로로프로필기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 할로알킬기의 구현예는 또한 특정된 탄소 원자 수를 갖고 1개 또는 복수 개의 불소 원자로 치환된 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함하도록 의도된 "플루오로알킬기"를 포함한다.
"할로알콕시기" 또는 "할로알킬옥시기"는 특정된 수의 탄소 원자를 갖는, 산소-브리지에 의해 연결된 상기에서 정의된 할로알킬기를 의미한다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시기"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시기를 포함하도록 의도된다. 할로알콕시기의 구현예는 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 및 펜타플루오로에톡시기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사하게, "할로알킬티오기" 또는 "티오할로알콕시기"는 특정된 수의 탄소 원자를 갖는, 황-브리지에 의해 연결된 상기에서 정의된 할로알킬기; 예를 들어 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 의미한다.
용어 "아릴기"/"아릴렌기"는 단독으로 또는 "아르알킬기", "아르알콕시기" 또는 "아릴옥시알킬기"와 같은 더 큰 부분의 일부로서, 총 6 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식의 고리 시스템을 의미하고, 여기서 상기 시스템 중 적어도 하나의 고리는 방향족이며 그 중 상기 시스템 중 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, "아릴기"는 방향족 고리 시스템을 의미하고, 페닐기, 인다닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 및 테트라히드로나프틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 융합된 아릴기는 시클로알킬 고리 또는 방향족 고리의 적합한 위치에서 다른 그룹에 연결될 수 있다. 예를 들어 고리 시스템에서 그린 화살표선은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 연결될 수 있음을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴기"/"헤테로아릴렌기", "헤테로방향족 고리", "헤테로아릴렌기", "헤테로아릴기", "헤테로아릴시클릴기" 또는 "헤테로아릴시클릴 그룹"은 안정적인 3원, 4원, 5원, 또는 7원 방향족 단환식 또는 방향족 이환식 또는 7원, 8원, 9원, 10원, 11원, 12원, 13원 또는 14원 방향족 다환식 헤테로 고리를 의미하고, 이는 완전 불포화, 부분 불포화된 것이며, 이는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하고; 상기에서 정의된 임의의 헤테로 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 다환식 그룹을 포함한다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않는다(즉 N 또는 NR, 여기서 R은 H이거나 정의되면, 다른 치환기임). 헤테로 고리는 헤테로 원자 또는 탄소 원자의 펜던트 그룹에 연결되어 안정적인 구조를 얻을 수 있다. 얻은 화합물이 안정적이면, 본문에 서술된 헤테로시클릴기는 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로 고리의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 바람직하게, 헤테로 고리의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로 원자는 서로 인접하지 않는다. 바람직하게, 헤테로 고리의 S 및 O 원자의 총 수는 1보다 크지 않다. 방향족 헤테로 고리의 실시예는 아크리디닐기, 아제티디닐기, 아크리시닐기, 벤지미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤족사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤조테트라졸릴기, 벤지속사졸릴기, 벤조소티아졸릴기, 벤지미다졸릴기, 카르바졸릴기, 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기, 크로마닐기, 크로모에닐기, 신놀리닐기, 데카히드로퀴놀릴기, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐기, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기, 푸릴기, 푸라질기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 이미다조피리디닐기, 인돌레닐기(indolenyl), 디히드로인돌릴기, 인돌리닐기, 인돌릴기, 3H-인돌릴기, 이사티노일기(isatinoyl), 이소벤조푸라닐기, 이소크로마닐기, 이소인다졸릴기, 이소인돌리닐기, 이소인돌릴기, 이소퀴놀리닐기, 이소티아졸릴기, 이소티아조피리딜기, 이속사졸릴기, 이속사졸로피리딜기, 메틸렌디옥시페닐기, 모르폴리닐기, 나프티리딘기, 옥타히드로이소퀴놀리닐기, 옥사디아졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기, 옥사졸릴기, 옥사졸로피리딜기, 옥사졸리디닐기, 나프티아자페닐기, 옥신돌릴기, 피리미디닐기, 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기, 페나지닐기, 페노티아지닐기, 페녹사티일기, 페녹사지닐기, 프탈라지닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피페리디노닐기, 4-피페리디닐기, 피페로닐기, 프테리디닐기, 퓨리닐기, 피라닐기, 피라지닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸릴기, 피리다지닐기, 피리독사졸릴기, 피리디미다졸릴기, 피리도티아졸릴기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 2-피롤리도닐기, 2H-피롤릴기, 피롤릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀릴기, 4H-퀴나지닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴누클리디닐기, 테트라졸릴기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 6H-1,2,5-티아디아지닐기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,2,5-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 티안트레닐기, 티아졸릴기, 티에닐기, 티아졸로피리딜기, 티에노티아졸릴기, 티에누옥사졸릴기, 티에노이미다졸릴기, 티에닐기, 트리아지닐기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,5-트리아졸릴기, 1,3,4-트리아졸릴기 및 잔테닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 디히드로인돌릴기, 1H-인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐기, 1,2,3,4- 테트라히드로이소퀴놀릴기, 5,6,7,8- 테트라히드로- 퀴놀리닐기, 2,3-디히드로-벤조푸라닐기, 크로마닐기, 1,2,3,4- 테트라히드로-퀴녹살리닐기 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명은 예컨대 상기 헤테로 고리를 함유하는 융합 고리 및 스피로 고리 화합물을 더 포함한다.
본문에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬기" 및 "시클로헤테로알킬기"는 하나의 단환식 헤테로시클로알킬기 시스템, 또는 하나의 이환식 헤테로시클로알킬기 시스템을 의미한다. 단환식의 헤테로시클로알킬기는 3-12원(바람직하게는 3-8원이고, 보다 바람직하게는 5-7원임), O, N, S, P로부터 선택되는 포화 또는 불포화지만 방향족이 아닌 적어도 하나의 고리형 알킬기 시스템을 의미한다. 이환식 헤테로알킬기 시스템은 하나의 헤테로시클로알킬기를 하나의 페닐기, 또는 하나의 시클로알킬기, 또는 하나의 시클로알케닐기, 또는 하나의 시클로헤테로알킬기, 또는 하나의 헤테로아릴기에 융합시키는 것을 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬기는 아지리디닐기, 아제티디닐기, 옥세타닐기, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티에닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피페라지닐기, 티오모르폴리닐기, 테트라히드로피라닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 1,4-디아즈알킬기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에 사용된 용어 "브리지 시클로알킬기"는 5 내지 20원, 임의의 두 개의 고리가 두 개의 직접 연결되지 않은 탄소 원자를 공유하는 모든 탄소 다환식 그룹을 의미하고, 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원(예를 들어 7, 8, 9 또는 10원)이다. 고리를 구성하는 수에 따라 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 브리지 시클로알킬기로 구분될 수 있고, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식이며, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식이다.
본문에 사용된 용어 "브리지 헤테로시클로알킬기", “헤테로 브리지 시클로알킬기” 및 "브리지 시클로헤테로알킬기"는 두 개 또는 두 개 이상의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 공유하는 다환식 화합물을 의미하고, 상기 "브리지 헤테로시클로알킬기", “헤테로 브리지 시클로알킬기” 및 "브리지 시클로헤테로알킬기"는 O, N, S, P 등으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유한다. 이환식 헤테로 브리지 시클로알킬기 및 다환식 헤테로 브리지 시클로알킬기로 구분될 수 있고, 전자는 두 개 이상의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 공유하는 두 개의 지방족 고리로 구성되며; 후자는 세 개 이상의 고리로 구성된 헤테로 브리지 시클로알킬기이다.
본문에 사용된 용어 "스피로 고리 탄화수소", "스피로 시클로알킬기"는 단환식 사이에 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 지칭)를 공유하는 다환식 탄화수소, 다환식 알킬기이다.
본문에 사용된 용어 "스피로 시클로헤테로알킬기"는 단일 고리 사이에 하나의 원자(스피로 원자라고 지칭)를 공유하는 5 내지 20원의 다환식 헤테로시클릴 그룹을 의미하고, 여기서 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 상기 황은 선택적으로 옥소(즉 설폭사이드 또는 설폰을 형성)될 수 있고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원(예를 들어 7, 8, 9 또는 10원)이다. 고리와 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라 스피로 헤테로시클릴기를 단일 스피로헤테로시클릴기, 이중 스피로헤테로시클릴기 또는 다중 스피로헤테로시클릴기로 구분하고, 바람직하게는 단일 스피로헤테로시클릴기 및 이중 스피로헤테로시클릴기이다. 보다 바람직하게는 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 단일 스피로헤테로시클릴기이다.
본문에 사용된 용어 "이성질체"는 "호변이성질체", "입체이성질체" 등을 포함하고, "호변이성질체"는 낮은 에너지 장벽을 통해 서로 전환될 수 있는 서로 다른 에너지를 갖는 구조 이성질체를 의미한다. 호변이성질체가 가능하다면(예: 용액에서), 호변이성질체의 화학적 평형을 달성할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또는 양성자 전달 호변이성질체)는 케토-에놀 이성질체화, 이민-에나민 이성질체화, 아미드-이미노알코올 이성질체화 등과 같은 양성자 이동을 통한 상호 전환이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. "입체이성질체"는 동일한 화학 구조를 갖지만, 공간에서 원자 또는 그룹의 배열 방식이 상이한 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 형태이성질체(로타머), 기하(시스/트랜스)이성질체, 회전장애이성질체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체, 입체이성질체 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
본문에 사용된 용어 "치환"은 적어도 하나의 수소 원자가 비수소 그룹에 의해 대체되는 것을 의미하고, 조건은 정상적인 원자가를 유지하면서 상기 치환으로 인해 안정적인 화합물을 얻는 것이다. 본문에 사용된 고리 이중 결합은 두 개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합(예를 들어 C＝C, C＝N 또는 N＝N)이다.
본 발명의 화합물에 질소 원자(예를 들어 아민)가 존재하는 경우, 산화제(예를 들어 mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 이러한 질소 원자를 N-산화물로 전환시켜 본 발명의 다른 화합물을 얻는다. 따라서, 표시되고 청구된 질소 원자는 표시된 질소 및 그 N-산화물(N→O) 유도체를 포함하는 것으로 간주된다.
어떤 변수가 화합물의 어떤 조성 또는 식에서 1회 이상 나타날 경우, 매번 나타날 시의 정의는 모두 다른 모든 경우에 발생 시의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 그룹이 0-3개의 R로 치환된 것으로 표시되면, 상기 그룹은 최대 3개의 R 그룹으로 임의로 치환될 수 있고, 매번 나타날 경우 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 이 밖에, 치환기 및/또는 변수의 조합은 단지 상기 조합이 안정적인 화합물을 생성할 수 있는 경우에만 존재가 허용된다.
치환기에 대한 결합이 고리의 두 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 나타나면, 상기 치환기는 상기 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 주어진 식의 화합물의 나머지 부분에 결합된 치환기 내의 원자를 명시하지 않고 치환기가 나열되는 경우, 상기 치환기는 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 단지 상기 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 존재가 허용된다.
용어 "아미노기"/"아민기"는 단독으로 또는 조합 방식으로 1차 아민기(-NH2), 2차 아민기(-NH-) 또는 3차 아민기(, , 등)등을 나타낸다.
용어 "C1-6알킬아민기"는 단독으로 또는 조합 방식으로 상기에서 정의된 아민기 그룹을 나타내고, 여기서 아민기 그룹의 수소 원자는 적어도 하나의 C1-6알킬기에 의해 치환되며, 여기서 "알킬기"는 상기에서 정의된 바를 나타내고, 상응하게, "C1-6알킬아민기"는 메틸아민기, 에틸아민기, 프로필아민기, 이소프로필아민기, n-부틸아민기, 이소부틸아민기, 2-부틸아민기, tert-부틸아민기, n-펜틸아민기, 2-펜틸아민기, 3-펜틸아민기, 2-메틸-2-부틸아민기, 3-메틸-2-부틸아민기, 3-메틸-1-부틸아민기, 2-메틸-1-부틸아민기, n-헥실아민기, 2-헥실아민기, 3-헥실아민기, 2-메틸-2-펜틸아민기, 3-메틸-2-펜틸아민기, 4-메틸-2-펜틸아민기, 3-메틸-3-펜틸아민기, 2-메틸-3-펜틸아민기, 2,3-디메틸-2-부틸아민기, 3,3-디메틸-2-부틸아민기 등을 포함한다. 특히 "C1-6알킬아민기"는 메틸아민기, 에틸아민기, 프로필아민기, tert-부틸아민기 등이다.
용어 "(C1-6알킬)2아민기"는 단독으로 또는 조합 방식으로 상기에서 정의된 아민기 그룹을 나타내고, 여기서 아미노 그룹의 수소 원자는 두 개의 C1-6알킬기에 의해 치환되며, 여기서 "알킬기"는 상기에서 정의된 바를 나타내고, 상응하게, "(C1-6알킬)2아민기"는 디메틸아민기, 디에틸아민기, 메틸에틸아민기 등을 포함한다.
본문에 사용된 용어 "아미노산 잔기"는 하나의 아미노산의 탄소 말단 카르복실기 또는 아민기가 결합의 형성을 참여하여 하나의 물분자를 잃는 것을 의미하고, 이 아미노산 단위를 아미노산 잔기라고 지칭한다.
본문에 사용된 용어 "[Cu]"는 본문에서 CuI, CuBr, CuCl, CuI2, CuBr2, CuCl2 등과 같은 1가 구리(Cu+) 또는 2가 구리(Cu2+) 시약을 의미한다.
용어 "이성질체"는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 및 기하이성질체(시스 및 트랜스 이성질체)를 포함하는 모든 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명에서 설계된 화합물의 개별 입체화학적 이성질체 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 기하이성질체(또는 시스 및 트랜스 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본문에 사용된 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물의 유도체를 의미하고, 여기서 모체 화합물은 그의 산 또는 알칼리염을 제조하여 변형된다. 약용염의 구현예는 알칼리성 그룹(예를 들어 아민)의 무기 또는 유기산염; 및 산성 그룹(예를 들어 카르복실산)의 알칼리 금속염 또는 유기염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약용염은 (예를 들어) 무독성 무기 또는 유기산염으로 형성된 모체 화합물의 통상적인 무독성염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상적인 무독성염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산 등의 무기산으로부터 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 파라펩트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파민산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에틸렌디설폰산, 옥살산 및 히드록시에탄설폰산 등의 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리성 또는 산성 부분을 함유하는 모체 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물 중 이러한 화합물의 유리산 또는 알칼리 형태가 화학양론적 양의 적합한 알칼리 또는 산과 반응시켜 상기 염을 제조할 수 있고; 일반적으로, 바람직하게는 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로필알코올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체이다. 적합한 염의 목록은 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,25 Allen, L.V.Jr.,Ed.; Pharmaceutical Press,London,UK(2012)를 참조할 수 있고, 인용 방식을 통해 개시 내용을 본문에 통합한다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물이 하나 또는 복수 개의 용매 분자(무기 또는 유기)와의 물리적 결합을 의미한다. 상기 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 하나 또는 복수 개의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자에 통합되면, 용매화물은 분리될 수 있다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적 및/또는 무질서한 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액상과 분리 가능한 용매화물을 포함한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메톡사이드 및 이소프로폭사이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용매화 방법은 본 분야에 공지된 것이다.
용어 "에스테르"는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 및 더 일반적으로는 폴리에스테르를 나타내는 데 사용된다.
용어 "동위원소 유도체"는 일반식(I)의 수소 원자가 1-6개의 중수소 원자(D)에 의해 치환되어 얻어진 동위원소 유도체, 일반식(I)의 탄소 원자가 1-3개의 탄소14 원자(14C)에 의해 치환되어 얻어진 동위원소 유도체를 나타낸다.
본문에 사용된 용어 "치료"는 병증, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 모든 효과, 예를 들어 이의 증상을 경감, 감소, 조절, 개선 또는 제거, 또는 개선하는 것을 포함한다.
본문에 사용된 용어 "약물 조성물"은 상기 조성물이 체내 또는 체외 진단 또는 치료에 사용하기 특히 적합하도록 활성제와 불활성 또는 활성 담체의 조합을 의미한다. 알칼리의 구현예는 알칼리 금속(예를 들어 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속(예를 들어 마그네슘) 수산화물, 암모니아 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 치료 용도의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 치료 용도에 있어서, 본 발명의 화합물의 염은 약용되는 것으로 예기된다. 그러나, 비약용의 산 및 알칼리의 염도 예를 들어 약용 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
특정 약학 및 의학 용어
본 명세서에 사용된 용어 "암"은 제어할 수 없고 특정 조건 하에서 전이(확산)될 수 있는 비정상적인 세포 성장을 의미한다. 이러한 유형의 암은 고체 종양(예를 들어 방광, 장, 뇌, 흉부, 자궁, 심장, 신장, 폐, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 기타 내분비 기관(예 갑상선), 전립선, 피부(흑색종) 또는 혈액 종양(예: 비백혈병성 백혈병)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
약물 조성물 및 투여량
본 발명은 한 가지 또는 여러 가지 약용 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 조제된 치료 유효량의 한 가지 또는 여러 가지 식(I) 화합물, 및 임의의 한 가지 또는 여러 가지 상기 다른 치료제를 포함하는 약용 조성물을 더 제공한다. 임의의 적합한 방식으로 본 발명의 화합물을 투여하여 임의의 상기 용도에 사용될 수 있고, 예를 들어 정제, 캡슐제(각각 지속 방출 또는 시간 방출 제제 포함), 환제, 분말제, 과립제, 엘릭서, 팅크제, 현탁액(나노현탁액, 미세현탁액, 분무 건조 분산액 포함), 시럽 및 유제의 경구 투여; 설하; 협측; 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술(예를 들어 무균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액 형태)과 같은 비경구 투여; 흡입 스프레이와 같이 비강막에 투여하는 것을 포함하는 비강 투여; 크림이나 연고 형태와 같이 국소 투여; 또는 좌약 형태와 같은 직장 투여이다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로와 표준 약학 실천에 따라 선택된 약물 담체를 사용하여 투여된다.
본 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 인지 범위 내의 많은 요인에 기초하여 약용 담체를 조제한다. 이러한 요인은, 조제된 활성제의 유형 및 성질; 활성제를 함유하는 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 예기된 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약용 담체는 수성 및 비수성 액체 매질과 다양한 고체 및 반고체 제형을 포함한다.
상기 담체는 활성제 이외에 많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 상기 기타 성분은 안정적인 활성제, 접합체와 같은 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 다양한 이유로 제제에 포함된다. 적합한 약용 담체 및 담체 선택과 관련된 요인에 대한 설명은 쉽게 이용 가능한 여러 출처를 참조할 수 있고, 예를 들어 Allen,L.V.Jr.et.al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012), Pharmaceutical Press이다.
물론, 본 발명의 화합물의 투여량 방안은 특정 약제의 약력학 특성 및 이의 투여 방식 및 경로; 대상체의 종, 연령, 성별, 건강 상황, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장과 간 기능 및 예상 효과와 같은 공지된 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적인 지침에 따르면, 지정된 효과에 사용되는 경우, 각 활성 성분의 일일 경구 투여량은 약 0.001mg/일 내지 약 10-5000mg/일이어야 하고, 바람직하게는 약 0.01mg/일 내지 약 1000mg/일이며, 가장 바람직하게는 약 0.1mg/일 내지 약 600mg/일이다. 일정한 속도로 주입하는 동안, 정맥 내 가장 바람직한 투여량은 약 0.01mg/kg/분 내지 약 10mg/kg/분이어야 한다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 1일 2회, 3회 또는 4회 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
상기 화합물은 일반적으로 의도된 투여 형태(예를 들어 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭서 및 시럽)에 따라 적절하게 선택되고 통상적인 약학 실천에 부합되는 적합한 약물 희석제, 부형제 또는 담체(본문에서는 약물 담체로 통칭함)와의 혼합물 형태로 투여된다.
투여에 적합한 제형(약물 조성물)은 약 0.1mg 내지 약2000mg의 활성 성분/투여량 단위를 함유할 수 있다. 이러한 약학 조성물에서, 조성물의 총 중량을 기준으로, 활성 성분은 일반적으로 약 0.1-95 중량％의 양으로 존재할 것이다.
전형적인 주사용 제제는 다음과 같이 제조될 수 있다. 무균 방식으로 적어도 하나의 본 발명의 화합물(250mg)을 바이알에 넣고, 무균 방식으로 동결건조시켜 밀봉한다. 사용을 위하여, 바이알의 내용물을 2mL의 생리 식염수와 혼합하여, 주사용 제제를 제조한다.
본 발명의 범위는 치료 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 활성 성분(단독으로 또는 약물 담체와 조합하여)으로 포함하는 약물 조성물을 포함한다. 선택적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있고, 본 발명의 다른 화합물과 조합하여 사용되거나 한 가지 또는 여러 가지 다른 치료제(예를 들어 항암제 또는 기타 약학적 활성 물질)와 조합하여 사용될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 통상적인 방법으로 본 발명의 화합물(적합한 수화 형태로 사용될 수 있음) 및/또는 본 발명의 약물 조성물을 약용 투여량 형태로 조제된다.
본 발명의 약물 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준을 변경하여, 환자에게 독성을 나타내지 않으면서 특정 환자에 대한 예기하는 치료 응답, 조성 및 투여 방식을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻는다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성; 투여 경로; 투여 시간; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 흡수 속도 및 정도; 치료의 지속 시간; 사용된 특정 화합물과 조합하여 사용된 기타 약물, 화합물 및/또는 물질; 치료하는 환자의 연령, 성별, 중량, 상태, 일반 건강 상태 및 과거 병력 등 의학 분야에서 공지된 요인과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본 분야에서 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 유효량의 필요한 약물 조성물을 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 예기하는 치료 효과를 달성하기 위하여, 의사 또는 수의사는 필요한 것보다 낮은 수준에서 약물 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 비교를 시작하고, 예기하는 효과를 달성할 때까지 투여량을 점차적으로 증가할 수 있다. 일반적으로, 적합한 일일 투여량의 본 발명의 화합물은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 투여량의 화합물의 양이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 환자에게 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 경구, 정맥내, 근육 주사, 뇌실내 및 피하 투여량은 약 0.01 내지 약 1000mg/kg체중/일이다. 필요한 경우, 일일 유효 투여량의 활성 화합물은 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개 또는 더 많은 하위 투여량으로 하루 내내 적절한 간격으로 개별적으로 투여될 수 있고, 선택적으로 단위 투여 형태로 투여된다. 본 발명의 특정 형태에서, 투여는 1일 1회이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 약물 제제(조성물) 형태로 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 언급된 상기 특징, 또는 실시예에서 언급된 특징은 임의로 조합될 수 있다. 본안의 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조성물 형태로 병용될 수 있고, 명세서에 개시된 각 특징은 동일, 균등 또는 유사한 목적을 제공할 수 있는 임의의 대체적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서 달리 명시되지 않는 한, 개시된 특징은 균등하거나 유사한 특징의 일반적인 예일 뿐이다.
먼저, 본 발명은 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 제공하는데,
여기서,
A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L 및 M은 각각 독립적으로 직접 결합, CR6, CR6R14, N, NR7, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
각각의 R1, R2, R3, R6, R7 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 알킬기, 비치환되거나 치환된 알케닐기, 비치환되거나 치환된 알키닐기, 비치환되거나 치환된 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로헤테로알킬기, 할로겐, -OH, 비치환되거나 치환된 알콕시기, 비치환되거나 치환된 아릴알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴에테르기, 비치환되거나 치환된 아릴헤테로에테르기, -CN, -N(R4R5), -NO2, -N3, 보론산기, 비치환되거나 치환된 보론산 에스테르기, 카르복실기, 에스테르기, 비치환되거나 치환된 카르바모일기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 티오에테르기, 비치환되거나 치환된 설폭사이드기, 비치환되거나 치환된 설폰기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, , , 비치환되거나 치환된 포스포네이트기로부터 선택되며, 여기서 R4, R5, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4 및 R5, R8 및 R9는 인접한 질소 원자 또는 탄소 원자에 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
또는 인접한 두 개의 R1 및/또는 인접한 두 개의 R3은 또한 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 연결될 수 있고;
m, n, o는 각각 독립적으로 0~4의 정수로부터 선택되며;
W는 직접 결합, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 브리지 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 브리지 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 스피로 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 스피로 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬기, 비치환되거나 치환된 헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 알케닐기, 비치환되거나 치환된 헤테로알케닐기, 비치환되거나 치환된 알키닐기, 비치환되거나 치환된 헤테로알키닐기, 비치환되거나 치환된 -N(R12R13), 비치환되거나 치환된 아민알킬기, 비치환되거나 치환된 아민 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기로부터 선택되거나, R12 및 R13은 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
Q는 -H, -NH2, -OH, -알킬-NHC(=O)H, 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬아실기, 비치환되거나 치환된 알킬히드록실기, 비치환되거나 치환된 알케닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알키닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, 비치환되거나 치환된 알킬설폰아미드기, 아미노산 잔기, , 설폰아미드기, 설포닐히드라지드기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 , 치환되거나 비치환된 -(CH2)n1-(M)n2-(CH2)n3-(M)n4-(CH2)n5-(M)n6이고, 여기서 각각의 M은 각각 독립적으로 O, OH, S, SO, SO2 및 비치환되거나 치환된 아민기로부터 선택되며, 각각의 n1, n2, n3, n4, n5 및 n은 각각 독립적으로 0-6의 정수로부터 선택되고;
또는 W 및 Q는 연결되거나 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 융합될 수 있다.
바람직하게, 상기 C, G, I 중 적어도 하나는 N 원자이고, 예를 들어 C, G, I 중 어느 하나는 N 원자이거나, C, G, I 중 임의의 두 개는 N 원자(즉, C 및 G는 N 원자이거나, C 및 I는 N 원자이거나, G 및 I는 N 원자임)이거나, C, G, I는 모두 N 원자이다.
바람직하게, 상기 J, K, M 중 적어도 하나는 N 원자이고, 예를 들어, J는 N 원자이거나 K는 N 원자이거나, J, K는 모두 N 원자이다.
바람직하게, 상기 I, J, K는 모두 N 원자이거나, , I, M, K는 모두 N 원자이다.
바람직하게, 각각의 R1, R2, R3, R6, R7 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬기, 비치환되거나 치환된 C2-6알케닐기, 비치환되거나 치환된 C2-6알키닐기, 비치환되거나 치환된 C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 3-7원 시클로헤테로알킬기, 할로겐, -OH, 비치환되거나 치환된 C1-6알콕시기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴에틸기, 비치환되거나 치환된 5-10원 헤테로아릴에틸기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴에테르기, 비치환되거나 치환된 5-10원 아릴헤테로에테르기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 비치환되거나 치환된 보론산 에스테르기, 카르복실기, 에스테르기, 비치환되거나 치환된 카르바모일기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴기, 비치환되거나 치환된 5-10원 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 티오에테르기, 비치환되거나 치환된 설폭사이드기, 비치환되거나 치환된 설폰기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, , , 비치환되거나 치환된 포스포네이트기로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 W는 직접 결합, 치환되거나 비치환된 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 브리지 시클로알킬기, 브리지 시클로헤테로알킬기, 스피로 시클로알킬기, 스피로 시클로헤테로알킬기, 알킬기, 헤테로알킬기, 알케닐기, 헤테로알케닐기, 알키닐기, 헤테로알키닐기, -N(R12R13), 아민알킬기, 아민 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 W는 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기, 치환되거나 비치환된 -아민-C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 W 중 J, K를 함유하는 고리에 연결된 원자는 N이다.
바람직하게, W는 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기로부터 선택되고, 상기 5-7원 헤테로시클로알킬기는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 보다 바람직하게, 상기 5-7원 헤테로시클로알킬기는 피페리디닐기 또는 피페라지닐기이다.
바람직하게, 상기 Q는 -H, -NH2, -OH, -C1-6알킬-HNC(=O)H, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬히드록실기, 비치환되거나 치환된 C2-6알케닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 C2-6알키닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 설폰아미드기 및 설포닐히드라지드기이고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 W 및 Q는 연결되거나 고리로 융합될 수 있고, 상기 고리는 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴기, 치환되거나 비치환된 5-10원 헤테로아릴기이다.
보다 바람직하게, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게, 상기 식Ⅰ 구조의 화합물은,
이고,
여기서, C, G, I, J, K는 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되며, C, G, I 중 적어도 하나는 N이고, J 및 K 중 적어도 하나는 N이며; R1, R2, R3, R6, o, m, n, W, Q의 정의는 상술한 정의와 동일하다.
바람직하게, 상기 식Ⅰ 구조의 화합물은,
이고,
여기서, C, G, I, K, M은 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되며, C, G, I 중 적어도 하나는 N이고, K 및 M 중 적어도 하나는 N이며; R1, R2, R3, R6, o, m, n, W, Q의 정의는 상술한 정의와 동일하다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지를 더 제공하는데, 상기 화합물은 이하로부터 선택된다.
본 발명은 상기 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 약물 조성물의 형태는 수성 분산제, 액체, 젤, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액, 에어로졸, 제어 방출제, 속용제, 발포제, 동결건조제, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 지연 방출제, 연장 방출제, 박동 방출제, 다중 미립자 또는 즉시 방출제 중 어느 하나이다.
본 발명은 상기 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지, 또는 상기 어느 하나에 따른 약물 조성물이 CTLA-4 관련 질환 치료용 약물의 제조에서의 응용을 더 제공한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 CTLA-4 관련 질환은 암, 자가면역 질환, 면역결핍 질환, 바이러스 감염, 장기 이식 거부를 포함한다.
보다 바람직한 실시형태에서, 상기 암은 피부암, 방광암, 유방암, 췌장암, 골암, 뇌암, 신경세포종, 식도암, 입술암, 후두암, 하인두암, 설암, 타액선암, 선암종, 갑상선 수질암, 갑상선 유두암, 융모막암종, 췌장암, 요로암, 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종, 말초신경외배엽종양과 같은 뇌종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T세포 백혈병 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 담낭암, 기관지암, 다발성 골수종, 기저세포종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 또는 형질세포종, 유두종, 발아 신경교종, 육종(연골육종, 조직육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 횡문근육종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 흑색종, 혈관종, 켈로이드, 편평세포암종, 성상세포종, 림프종(비호지킨 림프종, AIDS 관련 림프종, 피부 T세포 림프종, 호지킨병, 중추신경계 림프종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 호흡기암(소세포폐암, 비소세포폐암과 같은 폐암, 및 기관지선종, 흉막폐모세포종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 두경부암(두부암, 경부암, 후두암, 하인두암, 비인두암 및/또는 구인두암 및 입술과 구강암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 방광암, 유방암(침윤성 관암종, 침윤성 소엽암종, 관상피내암종 및 소엽상피암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 소화관암(항문암, 결장암, 대장암, 식도암, 담낭암, 직장암, 위암, 소장암 및 타액선암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 갑상선암, 부갑상선암 및 원격 전이, 췌장암, 간암(간세포암종, 섬유층판 형태를 구비하거나 구비하지 않는 간세포암종, 담관암종 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 백혈병(급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 융모세포 백혈병을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 뇌암(뇌간 및 뇌하수체 신경교종, 수모세포종, 소뇌 및 대뇌성상세포종, 방고막종 및 신경외배엽과 송과체 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 생식기암(전립선암, 고환암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 자궁내막암, 질암과 외음부암 및 자궁육종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 요도암, 안구암(안구내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 피부암(카포시 육종, 편평 세포 종양, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비흑색종 피부암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 신장 실질암, 신장암(신세포 암종 및 신장 선암종이라고도 지칭함) 등 관련 암으로부터 선택된다.
본 발명에서 언급된 상기 특징, 또는 실시예에서 언급된 특징은 임의로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조성물 형태와 병용될 수 있고, 명세서에 개시된 각 특징은 동일, 동등 또는 유사한 목적을 제공할 수 있는 임의의 대체적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서 달리 명시되지 않는 한, 개시된 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 예일 뿐이다.
이하 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 추가로 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용된 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아닌 것을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은, 일반적으로 통상적인 조건 또는 제조사가 권장하는 조건을 따른다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 백분율, 비율, 비례, 또는 부수는 중량 기준이다.
본 발명의 중량 부피 백분율의 단위는 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 100 ml의 용액 중 용질의 중량을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용된 모든 전업과 과학 용어는 본 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 숙지하는 의미와 동일하다. 또한, 기재된 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본문에 따른 바람직한 실시형태와 재료는 단지 예시로만 사용된다.
이러한 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이고, 여기에 제공된 청구범위의 범위를 한정하지 않는다.
1H-NMR스펙트럼Bruker-400 또는 OXFORD-AS500핵자기공명기기, 화학적 변위의 단위는 100만분의 1이고, 내부 표준은 테트라메틸실란이다. 결합 상수(J)는 0.1Hz에 가깝다. 사용된 약어는 다음과 같다. s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; qu, 오중 피크; m, 다중 피크; brs, 넓은 피크. 질량 스펙트럼은 Quattro MicroTM API 삼중 사중극자 질량 분석기를 사용한다.
실시예1 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물1)의 제조
3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린
퀴놀린-3-일보론산(5.0 g, 33.58mmoL) 및 2,4-디클로로피리미딘(5.8 g, 33.58 mmoL)을 아세토니트릴(100 mL)에 첨가한 후, 2M의 탄산나트륨 수용액(50 mL)을 더 첨가하고, 마지막으로 Pd(dppf)Cl2 (492mg, 0.67mmoL)를 첨가한다. 첨가 완료 후 질소를 3회 치환하고, 온도를 80℃로 승온시켜 반응시킨다. TLC로 반응이 완료된 것을 검출한 후, 반응 시스템을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축한다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 분리한다. 유기상을 감압증발하여 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하며, 용출 시스템은 석유 에테르/에틸아세테이트=2/1이다. 6.2g의 목적 생성물을 얻고, 수율은 77%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 1H).
화합물1
3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린(1.1 g, 4.56 mmoL) 및 피페리딘-4-일메틸아민(0.52 g, 4.56 mmoL)을 DMSO(10 mL)에 첨가한 후, DIPEA(1.2 g, 9.12 mmoL)를 첨가한다. 첨가 완료 후 온도를 80℃로 승온시켜 반응시킨다. 2h 후 TLC로 반응이 완료된 것을 검출하고, 물(30mL)에 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고 분액하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 물로 세척한 후 농축하며, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 용출 시스템은 디클로로메탄/메탄올=10/1이다. 600 mg의 목적 생성물을 얻고, 수율은 40%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 -7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.68 -1.52 (m, 1H), 1.19 - 1.02 (m, 2H).
MS-ESI: 320.5 [M+H]+.
실시예2 N-((1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)포름아미드(화합물2)의 제조
반응 시간을 2시간 대신 24시간을 사용한 것을 제외하고는, 화합물2의 제조는 화합물1과 동일하다. 수율은 26%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 3H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.94 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H).
MS-ESI: 348.6 [M+H]+.
실시예3 (1-(4-(퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물3)의 제조
6-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 퀴놀린-3-보론산 대신 퀴놀린-6-보론산 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 화합물3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 81%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.01 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H).
MS-ESI: 242.4 [M+H]+.
화합물3
3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 6-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 화합물3의 합성은 화합물1과 동일하다. 수율은 46%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 3H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.93 (td, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 2H).
MS-ESI: 320.5 [M+H]+.
실시예4 N-((1-(4-(퀴놀린-6-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)포름아미드(화합물4)의 제조
3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 6-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 화합물4의 합성은 실시예2의 화합물2와 동일하다. 수율은 56%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 178 - 1.70 (m, 3H), 1.20 - 1.05 (m, 2H).
MS-ESI: 348.6 [M+H]+.
실시예5 (1-(4-(퀴놀린-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물5)의 제조
1-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)에탄-1-온
실시예(4-1)의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에탄-1-온을 사용한 것을 제외하고는, 1-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)에탄-1-온의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 98%이다.
MS-ESI: 235.4 [M+H]+.
(1-(4-(퀴놀린-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민
안트라닐알데히드(197 mg, 1.63 mmol) 및 1-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)에탄-1-온(380 mg, 1.63 mmol)을 EtOH(10 mL)에 용해시킨 후, 수산화칼륨(182 mg, 3.25 mmol)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 80℃에서 하룻밤 반응시킨다. 다음날 TLC로 반응이 완료된 것을 검출한다. 용매를 감압증발하여 제거하고, 잔류물에 에틸아세테이트와 물을 첨가하며, 분액하고, 유기상을 물로 세척한다. 용매를 감압증발하여 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 450mg의 생성물을 얻으며, 수율은 86%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (brs, 2H), 1.89 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.75 -1.65 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H).
MS-ESI: 320.5 [M+H]+.
실시예6 (1-(4-(퀴녹살린-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물6)의 제조
2-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴녹살린
실시예1의 퀴놀린-3-일보론산 대신 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사환 방향족 탄화수소-2-일)퀴녹살린 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 화합물2-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴녹살린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 57%이다.
MS-ESI: 243.2 [M+H]+.
화합물6
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 2-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴녹살린을 사용한 것을 제외하고는, 화합물6의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 63%이다.
MS-ESI: 321.2 [M+H]+.
실시예7 (1-(4-(6-플루오로퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물7)의 제조
3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로퀴놀린
실시예1의 퀴놀린-3-일보론산 대신 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사환 방향족 탄화수소-2-일)퀴놀린 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 화합물3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 56%이다.
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H).
MS-ESI: 260.3 [M+H]+.
화합물7
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 화합물7의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 73%이다.
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 12.0, 4.0Hz, 1H), 7.66 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 2.66 (d, J =8.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
MS-ESI: 338.4 [M+H]+.
실시예8 (1-(3-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물8)
3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-플루오로퀴놀린
실시예1의 퀴놀린-3-일보론산 대신 (2-플루오로퀴놀린-3-일)보론산 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 화합물3-(2-클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 42%이다.
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
MS-ESI: 260.3 [M+H]+.
화합물8
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-플루오로퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 화합물8의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 73%이다.
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD ) δ 8.40 - 8.32 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 6H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 5H), 1.46 - 1.26 (m, 4H).
MS-ESI: 432.5 [M+H]+.
실시예9 (1-(4-(2-메톡시퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물9)의 제조
3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시퀴놀린
실시예1의 퀴놀린-3-일보론산 대신 화합물(2-메톡시퀴놀린-3-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 화합물3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 52%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) :δ 9.00 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 -7.85 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H).
MS-ESI: 272.3 [M+H]+.
화합물9
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 화합물9의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 76%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.93 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.71 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.78 -1.60 (m, 1H), 1.31 -1.17 (m, 2H).
MS-ESI: 350.4 [M+H]+.
실시예10 3-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린-2-올(화합물10)의 제조
화합물9(300 mg, 0.86mmoL) 및 DCM(6 mL)을 밀봉된 튜브에 첨가한 후, 삼브롬화붕소(539 mg, 2.16 mmoL)를 첨가하고, 50℃에서 반응을 가열한다. TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한 후, 물을 첨가하여 분액하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 및 물로 순차적으로 세척한다. 용매를 감압증발하여 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 155mg의 화합물10을 얻고, 수율은 54%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.54(m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.9 (m, 1H), 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 4H), 1.75 (d, J = 16.0 Hz, 2H),1.70-1.60(m, 1H).
MS-ESI: 336.4 [M+H]+.
실시예11 (1-(4-(퀴놀린-3-일-2-d)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물11)의 제조
3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린-2-d
실시예1의 퀴놀린-3-일보론산 대신 (퀴놀린-3-일-2-d)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린-2-d의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 32%이다.
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz ,2H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
MS-ESI: 243.2 [M+H]+.
화합물11
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린-2-d를 사용한 것을 제외하고는, 화합물11의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 67%이다.
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.99 (td, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 2H).
MS-ESI: 321.3 [M+H]+.
실시예12 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물12)의 제조
3-(2-클로로피리딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 퀴놀린-3-일보론산 대신 화합물3-브로모퀴놀린을 사용하고, 실시예(4-1)의 2, 4-디클로로피리미딘 대신 (2-클로로피리딘-4-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 화합물12의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 65%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
MS-ESI: 241.2 [M+H]+.
화합물12
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로피리딘-4-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 화합물12의 합성은 실시예1의 (화합물1과 동일하다. 수율은 64%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75 -1.65 (m , 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H).
MS-ESI: 319.3 [M+H]+.
실시예13 2-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)-4히드로-크로멘-4-온(화합물13)의 제조
2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-메틸카르복실레이트
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-메틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 88%이다.
MS-ESI: 351.2[M+H]+.
((1-(4-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카르바메이트
2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-메틸카르복실레이트(1.56g,4.5mmoL)를 DCM(30mL)에 용해시켜 교반하고, -70℃의 조건 하에서 DIBAL-H(4.5mL, 6.7mmoL)를 천천히 첨가한다. 다음날 TLC로 아직 원료가 남아 있음을 모니터링하고, DIBAL-H(3mL)를 보충 첨가하며, 3h 후 반응을 완료하고, MeOH(5mL)를 첨가하여 반응을 퀀칭시킨다. 포화 NaHCO3을 첨가하여 분액하고, 감압 증류하며, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 760mg의 목적 생성물을 얻고, 수율은 55%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) : δ 8.21 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.86 (t, J =12.0, 7.6 Hz, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (dd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H).
MS-ESI: 323.4 [M+H]+.
((1-(4-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카르바메이트
((1-(4-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카르바메이트(760mg,0.24mmoL)를 DCM(30mL)에 용해시킨 후, PCC(1.5g,7.0mmoL) 및 실리카겔(1.5g)을 균일하게 혼합하여 반응 시스템에 첨가하고, 3h 후 TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 여과하고, 여과액을 분액하며, 유기상을 염수로 세척하고, 용매를 감압증발하여 제거하며, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 360mg의 목적 생성물을 얻고, 수율은 46%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) :δ 9.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.86 (t, J =12.0, 7.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.29 -1.11 (m, 2H).
MS-ESI: 321.6 [M+H]+.
((1-(4-(1-히드록시-3-(2-히드록시페닐)-3-옥소프로필)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카르바메이트
((1-(4-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카르바메이트(360 mg, 0.1mmoL) 및 1-(2-히드록시페닐)에탄-1-온(184mg, 0.1 mmoL)을 MeOH(20 mL)에 용해시킨 후, KOH(126mg, 0.2mmoL)을 첨가하고, 3h 후 TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 2M의 HCl 용액으로 pH를 6~7로 조절한다. 용매를 감압증발하여 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 조생성물을 얻는다. 정제하지 않고 직접 다음 단계의 반응을 진행한다.
MS-ESI: 457.5 [M+H]+.
((1-(4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카르바메이트
((1-(4-(1-히드록시-3-(2-히드록시페닐)-3-옥소프로필)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카르바메이트를 DMSO(6mL)에 용해시키고, I2(5mg)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 시스템 온도를 100℃로 승온시키고, 다음날 TLC로 반응이 기본적으로 완료된 것을 모니터링하며, 물을 첨가하고, DCM으로 추출한다. 유기상을 포화탄산나트륨으로 세척하고, 용매를 감압증발하여 제거한다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 40mg의 목적 생성물을 얻고, 수율은 38%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) :δ 8.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 -7.27 (m, 1H), 7.24 -7.21 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 4.89-4.79 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.15 (m, 2H).
MS-ESI: 437.4 [M+H]+.
화합물13
((1-(4-(4-옥소-4H-크로멘-2-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)tert-부틸카르바메이트(40mg,0.09mmoL)를 HCl-Dioxane(6mL)에 용해시키고, 1h 후 TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링한다. 용매를 감압하여 스핀건조시키고, 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 PH를 6~7로 조절하며, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 20mg의 화합물13을 얻고, 수율은 65%이다.
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) :δ 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.95 (t, J = 12.0, 7.4 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.0-1.90 (m, 1H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.35- 1.22 (m, 2H).
MS-ESI: 337.3 [M+H]+.
실시예14 (1-(6-(퀴놀린-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물14)의 제조
(1-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민
2,6-디브로모피리딘(1.7 g,7.17 mmoL) 및 피페리딘-4-일메틸아민(0.9 g,7.88 mmoL)을 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시키고, 인산칼륨(1.52 g,7.17 mmoL)을 첨가한다. 이후 질소를 3회 치환하고, 105℃로 가열하여 반응시킨다. 8h 후 반응을 기본적으로 완료하고, 시스템을 농축하며, 에틸아세테이트와 물을 첨가한다. 분액하고, 유기상을 감압증발하여 용매를 제거하며 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 1.36g의 생성물을 얻고, 수율은 70%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 6.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.76 (td, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.03 (qd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H).
화합물14
실시예1의 2, 4-디클로로피리미딘 대신 화합물 (1-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 화합물14의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 42%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.95 - 1.85 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.33 - 1.14 (m, 2H).
MS-ESI: 319.3 [M+H]+.
실시예15 (1-(3-(퀴놀린-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸아민(화합물15 )의 제조
3-(3-브로모페닐)퀴놀린
실시예1의 2, 4-디클로로피리미딘 대신 화합물 1-브로모-3-요오도벤젠을 사용한 것을 제외하고는, 화합물15의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 82%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
화합물15
화합물3-(3-브로모페닐)퀴놀린(630 mg,2.22 mmoL), 피페리딘-4-일메틸아민(380 mg, 3.33 mmoL) 및 XPhos(21 mg, 0.044 mmoL)를 THF(10 mL)에 용해시킨 후, 시스템에 2.0M의 NaHMDS(1.42 g,7.77 mmoL)를 천천히 첨가하고, 마지막으로 Pd(dba)3(41 mg,0.044 mmoL)를 더 첨가하여 질소를 3회 치환하며, 70℃에서 7h 동안 반응시키고, TLC로 반응이 기본적으로 완료된 것을 모니터링하며, 염산을 첨가하여 pH를 중성으로 조절한다. 반응 시스템을 농축하고, DCM과 물을 첨가하여 분액한다. 유기상을 감압증발하여 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 150 mg의 생성물을 얻고, 수율은 21%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m , 3H),1.38 - 1.26 (m , 2H).
실시예16 3-(2-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린-2-아민(화합물16)의 제조
3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린-2-아민
실시예1의 퀴놀린-3-일보론산 대신 화합물 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소벤즈알데히드-2-일)퀴놀린-2-아민을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린-2-아민의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 64%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H).
MS-ESI: 257.3 [M+H]+.
화합물16
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린-2-아민을 사용한 것을 제외하고는, 화합물16의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 82%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 - 7.68 (m , 1H), 7.66 - 7.58 (m , 1H),7.54 - 7.46 (m , 1H), 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.92 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.38 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H).
MS-ESI: 335.4 [M+H]+.
실시예17 1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-아민(화합물17)의 제조
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고는, 화합물17의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 65%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 1.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 2H).
MS-ESI: 306.3 [M+H]+.
실시예18 3-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물18)의 제조
4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 95%이다.
MS-ESI: 392.2 [M+H]+.
화합물18
4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트(6.1 g, 15.56 mmoL)에 4M의 염산/1,4-디옥산 용액(50mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료된 것을 모니터링하고, 반응 시스템을 농축하며, 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액을 첨가하여 생성물을 유리시킨다. 용매를 감압증발하여 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 4.55g의 생성물을 얻으며, 수율은 98%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.15 (d, J =4.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J =8.0Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H).
MS-ESI: 292.2 [M+H]+.
실시예19 2-(1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에틸아민(화합물19)의 제조
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페리딘-4-일에틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 화합물19의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 36%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.54 -1.48 (m, 1H), 1.20 - 1.12(m, 2H).
MS-ESI: 334.2 [M+H]+.
실시예20 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올(화합물20)의 제조
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페리딘-4-일메탄올을 사용한 것을 제외하고는, 화합물20의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 83%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.11 (qd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H).
MS-ESI: 321.2 [M+H]+.
실시예21 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에탄올(화합물21)의 제조
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페리딘-4-일에탄올을 사용한 것을 제외하고는, 화합물21의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 49%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.38 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17 - 0.99 (m, 2H).
MS-ESI: 335.3 [M+H]+.
실시예22 3-(2-((3S, 5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물22)의 제조
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 (2S, 6R)-2,6-디메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 화합물22의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 83%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.45 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
MS-ESI: 320.2 [M+H]+.
실시예23 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물23)의 제조
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 1-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 화합물23의 합성은 실시예1의 화합물1과 동일하다. 수율은 78%이다.
1H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 4H), 2.41 -2.34 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
MS-ESI: 306.4 [M+H]+.
실시예24 3-(2-(1,4-디아자-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물24)의 제조
4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)-1,4-디아잔-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 1,4-디아잔-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)-1,4-디아잔-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 71%이다.
MS-ESI: 406.3 [M+H]+.
화합물24
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)-1,4-디아잔-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물24의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 84%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.38 -2.20 (m, 1H), 2.00 (s, 2H).
MS-ESI:306.2 [M+H]+.
실시예25 3-(2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물25)의 제조
8-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 tert-부틸3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 8-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 41%이다.
MS-ESI: 418.2 [M+H]+.
화합물25
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 8-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물25의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 63%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.20 - 1.99 (m, 6H).
MS-ESI: 318.2 [M+H]+.
실시예26 N-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)에탄-1,2-디아민(화합물26)의 제조
(2-((4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)tert-부틸카르바메이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 tert-부틸(2-아미노에틸)카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는, (2-((4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)tert-부틸카르바메이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 64%이다.
MS-ESI: 366.2 [M+H]+.
화합물26
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 (2-((4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)아미노)에틸)tert-부틸카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물26의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 79%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J =12.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.02 (t, J =8.0 Hz, 2H).
MS-ESI: 266.2 [M+H]+.
실시예27 N-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)프로판-1,3-디아민(화합물27)의 제조
(3-((4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)아미노)프로필)tert-부틸카르바메이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 (2-아미노프로필)tert-부틸카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는, (2-((4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)아미노)프로필)tert-부틸카르바메이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 50%이다.
MS-ESI: 380.2 [M+H]+.
화합물27
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 (2-((4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)아미노)프로필)tert-부틸카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물27의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 98%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82 (p, J =8.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 2H).
MS-ESI:280.3 [M+H]+.
실시예28 7-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시[2,3-b]피리딘(화합물28)의 제조
4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
화합물 2,4-디클로로피리미딘(3.72 g, 21.5 mmoL), 4-메틸피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트(4.3 g, 21.5 mmoL)를 톨루엔(50 mL)에 용해시키고, 반응을 하룻밤 환류시키며, 다음날 TLC로 반응이 완료된 것을 검출한다. 용매를 감압증발하여 제거하고, n-프로판올/물(55mL/83mL)을 잔류물에 첨가하며, 90℃로 승온시키고, 시스템을 용해시킨다. 실온으로 냉각시켜 고체를 석출시키고, 여과하며, n-프로판올/물(1v/1.5v, 30mLХ3)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시킨다. 4.0 g의 생성물을 얻고, 수율은 62%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)2,3-디히드로-[1,4]디옥신[2, 3 b]피리딘
화합물7-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥신[2,3-b]피리딘(180 mg, 0.84 mmoL), 피나콜보론산에스테르(318 mg, 1.26 mmoL), 아세트산칼륨(329 mg, 3.36 mmoL) 및 Pd(dppf)Cl2(61 mg, 0.084 mmoL)를 1,4-디옥산(5 mL)에 첨가하고, 질소 보호 하에서 90℃에서 하룻밤 반응시킨다. 다음날 TLC로 반응을 검출한다. 반응 시스템을 규조토로 여과하고, 용매를 감압증발하여 제거하며, 잔류물에 에틸아세테이트를 첨가한다. 분액하고, 용매를 감압증발하여 제거한다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 186 mg의 목적 생성물을 얻고, 수율은 84%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 1.33 (s, 12H).
MS-ESI: 264.4 [M+H]+.
4-(4-(2,3-디히드로-[1,4]디옥소[2,3-b]피리딘-7-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
퀴놀린-3-일보론산 대신 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)2,3-디히드로-[1,4]디옥신[2, 3 b]피리딘을 사용하고, 2,4-디클로로피리미딘 대신 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(2,3-디히드로-[1,4]디옥소[2,3-b]피리딘-7-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 46%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.56 - 3.46 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
MS-ESI: 400.5 [M+H]+.
화합물28
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-(2,3-디히드로-[1,4]디옥소[2,3-b]피리딘-7-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물28의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 92%이다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 2.83 - 2.72 (m, 4H).
실시예29 4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘(화합물29)의 제조
4-(4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 퀴놀린-3-보론산 대신 (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)보론산을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 4-(4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 57%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 4H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H).
MS-ESI: 399.5 [M+H]+.
화합물29
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물29의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 53%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 4H), 3.95 - 3.88 (m, 4H), 3.00 - 2.98 (m, 4H).
MS-ESI: 299.5 [M+H]+.
실시예30 4-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-2-피페라진-1-일-피리미딘(화합물30 )의 제조
2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘
7-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥신[2,3-b]피리딘 대신 5-브로모-2,3-디메톡시피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘의 합성은 실시예28의 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)2,3-디히드로-[1,4]디옥신[2, 3 b]피리딘과 동일하다. 수율은 93%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
MS-ESI: 266.4 [M+H]+.
4-[4-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)2,3-디히드로-[1,4]디옥신[2,3b]피리딘 대신 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘을 사용한 것을 제외하고는, 4-[4-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성 실시는 실시예28의 4-(4-(2,3-디히드로-[1,4]디옥소[2,3-b]피리딘-7-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트와 동일하다. 수율은 54%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
MS-ESI: 402.5 [M+H]+.
화합물30
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-[4-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물30의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 40%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 4H), 2.90 - 2.80 (m, 4H).
MS-ESI: 302.4 [M+H]+.
실시예31 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2-피페라진-1-일-피리미딘(화합물31)의 제조
4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 대신 2-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 사용한 것을 제외하고는, 4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성 실시는 실시예30의 4-[4-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트와 동일하다. 수율은 60%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
MS-ESI: 401.5 [M+H]+.
화합물31
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피리미딘-2-일]-피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물31의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 51%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 4H).
MS-ESI: 301.5 [M+H]+.
실시예32 3-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1H인돌(화합물32)의 제조
3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 퀴놀린-3-보론산 대신 tert-부틸3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥솔란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 69%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.39-7.5 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 8.0Hz, 4H), 3.57 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.71 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
MS-ESI: 480.6[M+H]+.
3-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-tert-부틸카르복실레이트
화합물 3-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-tert-부틸카르복실레이트(284 mg, 0.59 mmoL)를 DCM(8mL)에 용해시키고, HCl/1,4-디옥산(4 M, 5 mL)을 첨가하며, 실온에서 30min 동안 반응시키고, TLC로 반응이 완료된 것을 검출한다. 용매를 감압증발하여 제거하고, 잔류물에 물(5mL)을 첨가하고, NaOH(3 M)로 pH를 14로 조절한다. 용매를 감압증발하여 스핀건조시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 210 mg의 목적 생성물을 얻고, 수율은 93%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 8.33 (d, J =4.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 3.05(t, J = 12.0 Hz, 4H), 1.71 (s, 9H).
MS-ESI: 380.5[M+H]+.
화합물32
화합물 3-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-1H-인돌-1-tert-부틸카르복실레이트(210mg, 0.551 mmoL)를 n-부탄올(2.1mL)과 물(1.2mL)의 혼합 시스템에 용해시키고, 진한 염산(0.23mL)을 첨가하며, 반응을 하룻밤 가열하고, TLC로 반응이 완료된 것을 검출한다. 용매를 감압증발하여 제거한다. 잔류물에 물(5mL)을 첨가하고, NaOH(3 M)로 pH를 14로 조절한다. 용매를 감압증발하여 스핀건조시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 124 mg의 목적 생성물을 얻으며, 수율은 80%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H).
MS-ESI: 280.5[M+H]+.
실시예33 4-(벤조푸란-3-일)-2-(피페라진-1-일)피리미딘(화합물33)의 제조
4-(4-(벤조푸란-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
퀴놀린-3-일보론산 대신 벤조푸란-3-일보론산을 사용하고, 2,4-디클로로피리미딘 대신 4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(벤조푸란-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 84%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (q, J = 4.3, 3.4 Hz, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 4H), 3.57 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H).
MS-ESI: 381.5 [M+H]+.
화합물33
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-(벤조푸란-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물33의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 86%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 6.0, 4.2 Hz, 4H).
MS-ESI: 281.4 [M+H]+.
실시예34 3-메톡시-5-(2-피페라진-1-일-피리미딘-4-일)-피리딘-2-올(화합물34)의 제조
화합물34
염산 de-Boc의 반응 시간을 하룻밤으로 연장한 것을 제외하고는, 화합물34의 합성 실시는 실시예30의 4-(5,6-디메톡시-피리딘-3-일)-2-피페라진-1-일-피리미딘과 동일하다. 수율은 50%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 4H), 2.83 - 2.68 (m, 4H).
MS-ESI: 288.4 [M+H]+.
실시예35 3-(4-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)퀴놀린(화합물35)의 제조
4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진을 사용하고, 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, tert-부틸4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 46%이다.
MS-ESI: 300.3 [M+H]+.
4-(4-(퀴놀린-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 퀴놀린-3-보론산 대신 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 4-(4-(퀴놀린-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 42%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ :9.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 44.0 Hz, 4H), 3.65 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.58 (s, 9H).
MS-ESI: 393.4 [M+H]+.
화합물35
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-(퀴놀린-3-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물35의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 72%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :9.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 28.0 Hz, 4H), 2.81 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 1.23 (s, 1H).
MS-ESI: 293.4 [M+H]+.
실시예36 2-(피페라진-1-일)-4-(퀴놀린-3-일)퀴나졸린(화합물36)의 제조
2-클로로-4-(퀴놀린-3-일)퀴나졸린
실시예(4-1)의 2,4-디클로로피리미딘 대신 2,4-디클로로퀴나졸린을 사용하고, 아세토니트릴 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는, 2-클로로-4-(퀴놀린-3-일)퀴나졸린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 73%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
MS-ESI: 292.4 [M+H]+.
4-(4-(퀴놀린-3-일)퀴나졸린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(퀴놀린-3-일)퀴나졸린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 84%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
MS-ESI: 442.5 [M+H]+.
화합물36
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 화합물 4-(4-(퀴놀린-3-일)퀴나졸린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물36의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 82%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 4H), 2.92 - 2.81 (m, 4H).
MS-ESI: 342.3 [M+H]+.
실시예37 2-(피페라진-1-일)-4-(퀴놀린-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸(화합물37)의 제조
2-클로로-4-(퀴놀린-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸
2,4-디클로로피리미딘 대신 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린을 사용한 것을 제외하고는, 2-클로로-4-(퀴놀린-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 92%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ :9.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H).
MS-ESI: 296.4 [M+H]+.
4-(4-(퀴놀린-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 2-클로로-4-(퀴놀린-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸을 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(퀴놀린-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 78%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ :9.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J =8.0Hz, 1H), 3.88-3.77 (m, 4H), 3.57-3.42 (m, 4H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
MS-ESI: 446.6 [M+H]+.
화합물37
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-(퀴놀린-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물37의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 73%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :9.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 6H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).
MS-ESI: 346.5 [M+H]+.
실시예38 3-(5-아미노-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물38)의 제조
3-(2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-아미노피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 3-(2-클로로-5-아미노피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 86%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H).
MS-ESI: 257.3 [M+H]+.
4-(5-아미노-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로-5-아미노피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 4-(5-아미노-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 42%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
MS-ESI: 407.4 [M+H]+.
화합물38
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(5-아미노-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물38의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 63%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
MS-ESI:307.4 [M+H]+.
실시예39 3-(6-메톡시-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물39)의 제조
3-(2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 2,4-디클로로-6-메톡시피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 3-(2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 57%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ : 9.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.81 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.10 (s, 3H).
MS-ESI: 272.3 [M+H]+.
4-(4-메톡시-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-메톡시-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 55%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ :9.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
MS-ESI: 422.5 [M+H]+.
화합물39
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-메톡시-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물39의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 60%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 9.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
MS-ESI:322.5 [M+H]+.
실시예40 3-(2-(피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물40)의 제조
4-(4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 40%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ):δ 6.79 (s, 1H), 3.86- 3.83 (m, 4H), 3.52 -3.50 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
4-(4-(퀴놀린-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
2,4-디클로로피리미딘 대신 4-(4-(퀴놀린-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 에탄올 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(퀴놀린-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 85%이다.
1H NMR (400 MHz,CDCl 3 ) :δ 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (m, d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.84-7.80(m,1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.00-3.99 (m,4H), 3.60-3.57(m,4H), 1.51 (s, 9H).
화합물40
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-(퀴놀린-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물40의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 83%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 9.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 -7.86 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 -7.71 (m, 1H), 3.90-3.84(m, 4H), 2.85-2.83 (m, 4H).
MS-ESI: 360.3 [M+H]+.
실시예41 3-(5-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)퀴놀린(화합물41)의 제조
4-(7-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 5,7-디클로로이미다조[1,2-c]피리미딘을 사용하고, 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하며, DIPEA 대신 TEA를 사용한 것을 제외하고는, 4-(7-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
2-(7-(퀴놀린-3-일)이미다조[1, 2-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
2,4-디클로로피리미딘 대신 4-(7-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 에탄올 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는, 4-(7-(퀴놀린-3-일)이미다조[1, 2-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 31%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 9.59 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
화합물41
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(7-(퀴놀린-3-일)이미다조[1, 2-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물41의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 53%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.12 - 3.06 (m, 4H).
MS-ESI: 331.5 [M+H]+.
실시예42 3-(6-시아노-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물42)의 제조
4-(4-클로로-6-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
화합물2,6-디클로로피리미딘-4-니트릴(125 mg, 0.72 mmoL), 4-메틸피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트(144 mg, 0.72 mmoL)를 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 1.5 h 동안 환류 반응시키며, TLC로 반응이 완료된 것을 검출한다. 용매를 감압증발하여 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 156mg의 목적 생성물을 얻고, 수율은 67%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.79 (s, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 4H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
MS-ESI: 224.3[M-100]+.
4-(4-시아노-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 4-(4-클로로-6-시아노피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-시아노-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 94%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.65 - 3.51 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).
MS-ESI: 417.5[M+H]+.
화합물42
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-시아노-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물42의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 60%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 4H), 2.88 - 2.76 (m, 4H).
MS-ESI: 317.4[M+H]+.
실시예43 3-(5-메톡시-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물43)의 제조
3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 76%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 4.07 (s, 3H).
MS-ESI: 272.3[M+H]+.
4-(5-메톡시-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 4-(5-메톡시-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 68%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.58-3.51 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
MS-ESI: 422.5[M+H]+.
화합물43
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(5-메톡시-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한것을 제외하고는, 화합물43의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 79%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 4H).
MS-ESI: 322.5[M+H]+.
실시예44 3-(6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물44)의 제조
3-(6-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 4,6-디클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 3-(6-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율60%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 20.0, 8.0 Hz, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H).
MS-ESI: 242.4 [M+H]+.
4-(6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(6-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용하며, DIPEA 대신 TEA를 사용한 것을 제외하고는, 4-(6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 95%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
MS-ESI: 392.4 [M+H] +.
화합물44
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물44의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 85%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 4H).
MS-ESI: 292.5 [M+H] +.
실시예45 3-(9-메틸-2-(피페라진-1-일)-9H-퓨린-6-일)퀴놀린(화합물45)의 제조
3-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)퀴놀린
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 2,6-디클로로-9-메틸-9H-퓨린을 사용한 것을 제외하고는, 3-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 6-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 58%이다.
1H NMR (400 MH z, DMSO-d 6) δ: 10.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.2, Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
MS-ESI: 296.3 [M+H] +.
4-(9-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-9H-퓨린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로-9-메틸-9H-퓨린-6-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 4-(9-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-9H-퓨린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 84%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 4H).
MS-ESI: 446.5 [M+H]+.
화합물45
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(9-메틸-6-(퀴놀린-3-일)-9H-퓨린-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물45의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 92%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 10.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8. 2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H).
MS-ESI:346.4 [M+H] +.
실시예46 3-(5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물46)의 제조
3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 2, 4-디클로로-5-플루오로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 3-(6-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율84%이다.
MS-ESI: 260.7 [M+H] +.
4-(5-플루오로-4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용하며, DIPEA 대신 TEA를 사용한 것을 제외하고는, 4-(5-플루오로-4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 95%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS-ESI: 410.5[M+H] +.
화합물46
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(5-플루오로-4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물46의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 75%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 4H).
MS-ESI: 310.4[M+H] +.
실시예47 2-(피페라진-1-일)-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-아민(화합물47)의 제조
4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
화합물 4-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트(395mg, 1.26mmoL)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(254mg,2.52mmoL)을 더 첨가한다. 아이스 배스에서 디tert-부틸디카보네이트(412mg,1.89mmoL)를 천천히 적가하고, 적가 완료 후 실온으로 점차적으로 승온시켜 반응시킨다. 1h 동안 반응시킨 후, TLC로 반응이 기본적으로 이루어지지 않은 것을 모니터링하고, DMAP(40mg, 0.33mmoL)를 첨가하며, 실온에서 계속하여 반응시킨다. TLC로 반응이 기본적으로 완료된 것을 모니터링한다. 용매를 감압증발하여 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리한다. 487mg의 목적 생성물을 얻고, 수율은 93%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 6.89 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.47-3.44 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 에탄올 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 92%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.62-9.57 (m, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.17 -8.14 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.83 -7.75 (m, 1H), 7.61 -7.58 (m, 1H), 7.07- 7.06 (m, 1H), 3.90 -3.87 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
화합물47
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물47의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 43%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.42 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.78-3.75 (m, 4H), 2.82-2.80 (m, 4H).
MS-ESI: 307.4 [M+H]+.
실시예48 6-(피페라진-1-일)-2-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-아민(화합물48)의 제조
4-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 및 4-(6-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 2,6-디클로로피리미딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고는, 4-(6-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 13%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 5.41 (s, 1H), 3.56 -3.48 (m, 8H), 1.48 (s, 9H).
4-(6-아미노-2-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 4-(6-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 에탄올 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는, 4-(6-아미노-2-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 46%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7.95 -7.93 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
화합물48
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(6-아미노-2-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물48의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 53%이다.
MS-ESI: 307.3 [M+H]+.
실시예49 4-(2-(피페라진-1-일)-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)모르폴린(화합물49)의 제조
4-(4-클로로-6-모르폴린피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)모르폴린을 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-클로로-6-모르폴린피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 89%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.85 (s, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 8H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H).
MS-ESI: 384.4[M+H]+.
4-(4-모르폴린-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 4-(4-클로로-6-모르폴린피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 에탄올 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-모르폴린-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 74%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 4H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.72 - 3.66 (m, 4H), 3.57 - 3.51 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
MS-ESI: 477.5[M+H]+.
화합물49
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-모르폴린-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물49의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 81%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 8H), 2.84 - 2.78 (m, 4H).
MS-ESI:377.5[M+H]+.
실시예50 3-(5-시클로프로필-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물50)의 제조
3-(2-클로로-5-시클로프로필피리미딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 2,4-디클로로-5-시클로프로필피리미딘을 사용하고, 에탄올 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는, 3-(2-클로로-5-시클로프로필피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 67%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 2.05 (tt, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 0.80 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
MS-ESI: 282.4 [M+H]+.
4-(5-시클로프로필-4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
실시예1의 피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로-5-시클로프로필피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 4-(5-시클로프로필-4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 79%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 20.7, 13.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 1.93 (dq, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 10H), 0.90 (s, 2H), 0.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
화합물50
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(5-시클로프로필-4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물50의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 81%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 0.87 - 0.71 (m, 3H), 0.53 (q, J = 5.9 Hz, 2H).
MS-ESI: 331.4 [M+H]+.
실시예51 3-(6-(4-메톡시페닐)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물 51)의 제조
3-(2-클로로-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-일)퀴놀린
실시예1의 2,4-디클로로피리미딘 대신 2,4-디클로로-6-(4-메톡시페닐)피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 3-(2-클로로-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 88%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ :9.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.26-8.13 (m, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
MS-ESI: 348.4 [M+H] +.
4-(4-(4-메톡시페닐)-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(2-클로로-6-(4-메톡시페닐)피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는, 4-(4-(4-메톡시페닐)-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 70%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ :9.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.19-8.13 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.15-3.99 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
MS-ESI: 498.4 [M+H] +.
화합물51
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(4-(4-메톡시페닐)-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물51의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 74%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :9.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 19.3, 8.1 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96-3.87 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 4H), 1.23 (s, 1H).
MS-ESI: 398.4 [M+H] +.
실시예52 3-(1-메틸-6-(피페라진-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물52)의 제조
3-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴놀린
2,4-디클로로피리미딘 대신 4,6-디클로로-1-메틸-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘을 사용하고, 아세토니트릴 대신 1,4-디옥산을 사용한 것을 제외하고는, 3-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 정제하지 않고 직접 다음 단계의 반응을 진행한다.
MS-ESI: 296.2 [M+H]+.
4-(1-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 3-(6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 91%이다.
MS-ESI: 296.2 [M+H]+.
화합물52
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 화합물 4-(1-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸[3,4-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물52의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 82%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H),3.93 - 23.89 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 4H).
MS-ESI: 346.4 [M+H]+.
실시예53 3-(5-메틸-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)퀴놀린(화합물53)의 제조
3-(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)퀴놀린
2,4-디클로로피리미딘 대신 4,6-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고는, 3-(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)퀴놀린의 합성은 실시예1의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린과 동일하다. 수율은 49%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.12 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 16.0,4.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
MS-ESI: 256.3 [M+H] +.
4-(5-메틸-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트
피페리딘-4-일메틸아민 대신 피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용하고, 3-(2-클로로피리미딘-4-일)퀴놀린 대신 3-(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)퀴놀린을 사용하며, DIPEA 대신 TEA를 사용한 것을 제외하고는, 4-(5-메틸-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트의 합성은 실시예1의 (1-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸아민과 동일하다. 수율은 89%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.15 (d, J =8.0Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 4.0Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
화합물53
실시예18의 4-(4-(퀴놀린-3-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트 대신 4-(5-메틸-6-(퀴놀린-3-일)피리미딘-4-일)피페라진-1-tert-부틸카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 화합물53의 합성은 실시예18의 화합물18과 동일하다. 수율은 82%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 9.17 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.69-8.66(m, 2H), 8.09 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 2.85 (t, J =8.0 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H).
MS-ESI: 306.3 [M+H] +.
실시예54 CTLA-4 소분자 분해제 활성 검출(단백질-단백질 상호 작용 리포트 시스템 검출 방법, CTLA-4 단백질 발현 수준 예비 스크리닝)
HEK293 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 24h 후 LRBA 및 CTLA-4 리포트 시스템을 HEK293 세포에 동시 형질감염시키며, 24h 후 최종 농도가 각각 0.01, 0.033, 0.10, 0.33, 1.00, 3.33, 10.00, 33.33, 100.00μM인 상이한 화합물을 더 첨가한다. 투약 24h 후, 세포 배지를 제거하고 차거운 PBS로 세포를 세척한 후, 이중 루시퍼라제 검출 키트를 사용하여 화합물의 활성을 검출하고, 검출 결과에 따라 IC50을 계산한다.
활성이 강한 화합물(IC50<200nM)의 경우 웨스턴 블롯(Western Blot)을 사용하여 CTLA-4 단백질에 대한 분해 작용을 추가로 검출한다.
IC50: 리포트 시스템 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도
IC50 크기는 4가지 수준으로 나뉜다.
++++, IC50<200nM이고; +++, IC50은 200-1000nM이며; ++, IC50은 1000-2000nM이고; +, IC50>2000nM이다.
본 발명의 화합물의 IC50은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1 CTLA-4 단백질 발현 수준에 대한 화합물의 영향(단백질-단백질 상호 작용 리포트 시스템)
실시예55 이식 종양 모델(MC-38)의 체내 활성 연구
1. 세포 배양: 마우스 결장암 MC-38 세포를 체외에서 배양하고, 배양 조건은 RPMI-1640 배지에 10％의 소태아혈청, 100 U/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신을 첨가하며, 37℃에서 5%의 CO2 인큐베이터에서 배양한다. 일주일에 2~3회 통상적으로 처리하여 계대한다. 세포 포화도가 80%-90%이고, 개수가 요구에 도달하면, 세포를 수집하여 계수하고, 실험 접종을 위한 세포 농도를 조정한다.
2. 동물: C57BL/6 마우스, 암컷, 7주령, 체중 18-20g, 그룹당 8마리.
3. 종양 접종: 0.02mL(0.2Х106개)의 MC-38 세포를 각 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종한다. 접종 후 7일째에, 동물의 종양 부피를 측정한 후, 종양 부피 크기에 따라 무작위로 그룹을 나누어 약물 투여를 시작한다.
4. 실험 지표: 실험 지표는 종양 성장이 억제, 지연 또는 치유되는지 여부를 고찰하는 것이다. 일주일에 2~3회 버니어 캘리퍼스를 사용하여 종양 직경을 측정한다. 종양 부피의 계산 공식은 V = 0.5a Х b2이고, a 및 b는 각각 종양의 장경 및 단경을 나타낸다. 화합물의 종양 억제 효능은 TGI(%)로 나타낸다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 반영한다. TGI(%)의 계산: TGI(%)=[(1-(특정 치료군의 투여 종료 시 평균 종양 부피-상기 처리군의 투여 시작 시 평균 종양 부피))/(용매 대조군의 치료 종료 시 평균 종양 부피-용매 대조군의 치료 시작 시 평균 종양 부피)]Х100%.
5. 동물 실험 그룹화, 투여 방안 및 실험 결과:
상기 실시예는 모두 예시적인 것이고, 청구범위에 포함된 모든 가능한 실시형태를 포함하도록 의도된 것은 아니라는 점을 이해해야 한다. 본 개시의 범위를 벗어나지 않고, 상기 실시예의 기초 상에서 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수도 있다. 마찬가지로, 상기 실시예의 각 기술특징을 임의로 조합하여, 명시적으로 설명되지 않은 본 발명의 다른 실시예를 형성할 수도 있다. 따라서, 상기 실시예는 단지 본 발명의 여러 실시형태를 표현한 것일 뿐이고, 본 발명 특허의 보호 범위를 제한하는 것은 아니다.

Claims (20)

  1. 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지에 있어서,

    A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L 및 M은 각각 독립적으로 직접 결합, CR6, CR6R14, N, NR7, O, S 및 C=O로부터 선택되고;
    각각의 R1, R2, R3, R6, R7 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 알킬기, 비치환되거나 치환된 알케닐기, 비치환되거나 치환된 알키닐기, 비치환되거나 치환된 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로헤테로알킬기, 할로겐, -OH, 비치환되거나 치환된 알콕시기, 비치환되거나 치환된 아릴알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴에테르기, 비치환되거나 치환된 아릴헤테로에테르기, -CN, -N(R4R5), -NO2, -N3, 보론산기, 비치환되거나 치환된 보론산 에스테르기, 카르복실기, 에스테르기, 비치환되거나 치환된 카르바모일기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 티오에테르기, 비치환되거나 치환된 설폭사이드기, 비치환되거나 치환된 설폰기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, , , 비치환되거나 치환된 포스포네이트기로부터 선택되며, R4, R5, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기로부터 선택되고, R4 및 R5, R8 및 R9는 인접한 질소 원자 또는 탄소 원자에 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
    또는 인접한 두 개의 R1 및/또는 인접한 두 개의 R3은 또한 비치환되거나 치환된 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 아릴기 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기로 연결될 수 있고;
    m, n, o는 각각 독립적으로 0~4의 정수로부터 선택되며;
    W는 직접 결합, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 브리지 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 브리지 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 스피로 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 스피로 시클로헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬기, 비치환되거나 치환된 헤테로알킬기, 비치환되거나 치환된 알케닐기, 비치환되거나 치환된 헤테로알케닐기, 비치환되거나 치환된 알키닐기, 비치환되거나 치환된 헤테로알키닐기, 비치환되거나 치환된 -N(R12R13), 비치환되거나 치환된 아민알킬기, 비치환되거나 치환된 아민 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 로부터 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬기, C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴기로부터 선택되거나, R12 및 R13은 연결되어 고리를 형성할 수 있으며;
    Q는 -H, -NH2, -OH, -알킬-NHC(=O)H, 시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 알킬아실기, 비치환되거나 치환된 알킬히드록실기, 비치환되거나 치환된 알케닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알키닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, 비치환되거나 치환된 알킬설폰아미드기, 아미노산 잔기, , 설폰아미드기, 설포닐히드라지드기, 비치환되거나 치환된 아릴기, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 , 치환되거나 비치환된 -(CH2)n1-(M)n2-(CH2)n3-(M)n4-(CH2)n5-(M)n6이고, 각각의 M은 각각 독립적으로 O, OH, S, SO, SO2 및 비치환되거나 치환된 아민기로부터 선택되며, 각각의 n1, n2, n3, n4, n5 및 n6은 각각 독립적으로 0~6의 정수로부터 선택되고;
    또는 W 및 Q는 연결되거나 치환되거나 비치환된 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 융합될 수 있는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  2. 제1항에 있어서,
    C, G, I 중 적어도 하나는 N 원자인 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 J, K, M 중 적어도 하나는 N 원자인 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  4. 제1항에 있어서,
    I, J, K는 모두 N 원자이거나, I, M, K는 모두 N 원자인 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  5. 제1항에 있어서,
    각각의 R1, R2, R3, R6, R7 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬기, 비치환되거나 치환된 C2-6알케닐기, 비치환되거나 치환된 C2-6알키닐기, 비치환되거나 치환된 C3-7시클로알킬기, 비치환되거나 치환된 3-7원 시클로헤테로알킬기, 할로겐, -OH, 비치환되거나 치환된 C1-6알콕시기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴에틸기, 비치환되거나 치환된 5-10원 헤테로아릴에틸기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴에테르기, 비치환되거나 치환된 5-10원 아릴헤테로에테르기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 비치환되거나 치환된 보론산 에스테르기, 카르복실기, 에스테르기, 비치환되거나 치환된 카르바모일기, 비치환되거나 치환된 C6-10아릴기, 비치환되거나 치환된 5-10원 헤테로아릴기, 비치환되거나 치환된 티오에테르기, 비치환되거나 치환된 설폭사이드기, 비치환되거나 치환된 설폰기, 비치환되거나 치환된 설폰아미드기, , , 비치환되거나 치환된 포스포네이트기로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  6. 제1항에 있어서,
    W는 직접 결합, 치환되거나 비치환된 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 시클로헤테로알킬기, 브리지 시클로알킬기, 브리지 시클로헤테로알킬기, 스피로 시클로알킬기, 스피로 시클로헤테로알킬기, 알킬기, 헤테로알킬기, 알케닐기, 헤테로알케닐기, 알키닐기, 헤테로알키닐기, -N(R12R13), 아민알킬기, 아민 알킬아민기, 비치환되거나 치환된 , 비치환되거나 치환된 로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  7. 제6항에 있어서,
    W은 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기, 치환되거나 비치환된 -아민-C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  8. 제7항에 있어서,
    W 중 J, K를 함유하는 고리에 연결된 원자는 N인 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  9. 제7항에 있어서,
    W는 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기로부터 선택되고, 상기 5-7원 헤테로시클로알킬기는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하며, 바람직하게, 상기 5-7원 헤테로시클로알킬기는 피페리디닐기 또는 피페라지닐기인 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  10. 제1항에 있어서,
    Q는 -H, -NH2, -OH, -C1-6알킬-HNC(=O)H, 비치환되거나 치환된 C1-6알킬히드록실기, 비치환되거나 치환된 C2-6알케닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 C2-6알키닐히드록실기, 비치환되거나 치환된 알킬아민기, 설폰아미드기 및 설포닐히드라지드기이고, 상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  11. 제1항에 있어서,
    W 및 Q는 연결되거나 고리로 융합될 수 있고, 상기 고리는 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 5-7원 시클로헤테로알킬기, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴기, 치환되거나 비치환된 5-10원 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 치환은 수소, 중수소, 할로겐, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6할로알킬기, C1-6할로알케닐기, C1-6할로알키닐기, C3-7시클로알킬기, 3-7원 헤테로시클로알킬기, 할로겐, -OH, C1-6알콕시기, C1-6할로알콕시기, -CN, -NH2, -NO2, -N3, 보론산기, 카르복실기, 에스테르기, 포름아미도기, C1-6알킬아미도기, C6-10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 알킬아민기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 식Ⅰ 구조의 화합물은,
    이고,
    C, G, I, J, K는 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되며, C, G, I 중 적어도 하나는 N이고, J 및 K 중 적어도 하나는 N이며;
    R1, R2, R3, R6, o, m, n, W, Q의 정의는 제1항과 동일한 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 식Ⅰ 구조의 화합물은,
    이고,
    C, G, I, K, M은 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되며, C, G, I 중 적어도 하나는 N이고, K 및 M 중 적어도 하나는 N이며;
    R1, R2, R3, R6, o, m, n, W, Q의 정의는 제1항과 동일한 것을 특징으로 하는 식Ⅰ 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.
  15. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지에 있어서,
    상기 화합물은 이하로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지.





  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 중수소화 생성물, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 약물 조성물의 형태는 수성 분산제, 액체, 젤, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액, 에어로졸, 제어 방출제, 속용제, 발포제, 동결건조제, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 지연 방출제, 연장 방출제, 박동 방출제, 다중 미립자 또는 즉시 방출제 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 동위원소 표지, 또는 제16항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약물 조성물이 CTLA-4 관련 질환 치료용 약물의 제조에서의 응용.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 CTLA-4 관련 질환은 암, 자가면역 질환, 면역결핍 질환, 바이러스 감염, 장기 이식 거부를 포함하는 것을 특징으로 하는 응용.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 암은 피부암, 방광암, 유방암, 췌장암, 골암, 뇌암, 신경세포종, 식도암, 입술암, 후두암, 하인두암, 설암, 타액선암, 선암종, 갑상선 수질암, 갑상선 유두암, 융모막암종, 췌장암, 요로암, 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종, 말초신경외배엽종양과 같은 뇌종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T세포 백혈병 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 담낭암, 기관지암, 다발성 골수종, 기저세포종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 또는 형질세포종, 유두종, 발아 신경교종, 육종(연골육종, 조직육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 횡문근육종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 흑색종, 혈관종, 켈로이드, 편평세포암종, 성상세포종, 림프종(비호지킨 림프종, AIDS 관련 림프종, 피부 T세포 림프종, 호지킨병, 중추신경계 림프종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 호흡기암(소세포폐암, 비소세포폐암과 같은 폐암, 및 기관지선종, 흉막폐모세포종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 두경부암(두부암, 경부암, 후두암, 하인두암, 비인두암 및/또는 구인두암 및 입술과 구강암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 방광암, 유방암(침윤성 관암종, 침윤성 소엽암종, 관상피내암종 및 소엽상피암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 소화관암(항문암, 결장암, 대장암, 식도암, 담낭암, 직장암, 위암, 소장암 및 타액선암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 갑상선암, 부갑상선암 및 원격 전이, 췌장암, 간암(간세포암종, 섬유층판 형태를 구비하거나 구비하지 않는 간세포암종, 담관암종 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 백혈병(급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 융모세포 백혈병을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 뇌암(뇌간 및 뇌하수체 신경교종, 수모세포종, 소뇌 및 대뇌성상세포종, 방고막종 및 신경외배엽과 송과체 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 생식기암전립선암, 고환암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 자궁내막암, 질암과 외음부암 및 자궁육종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 요도암, 안구암(안구내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 피부암(카포시 육종, 편평 세포 종양, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비흑색종 피부암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 신장 실질암, 신장암(신세포 암종 및 신장 선암종이라고도 지칭함) 등 관련 암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
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