CN117157284A - Ctla-4小分子降解剂及其应用 - Google Patents

Ctla-4小分子降解剂及其应用 Download PDF

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孙高睿
汪奎
肖程
梁敏
凌欣
刘帅帅
吕仕铭
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Suzhou Guokuang Pharmtech Co ltd
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Abstract

一种CTLA‑4小分子降解剂及其应用，所述CTLA‑4小分子降解剂具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：

Description

CTLA-4小分子降解剂及其应用 技术领域
本发明属于医药化学领域，具体地涉及一类通过抑制LRBA蛋白和CTLA-4蛋白相互作用从而导致CTLA-4蛋白降解的小分子降解剂、其制备方法、药物组合物以及在医药方面的用途。
背景技术
PD-1/PD-L1抑制剂是目前最重要的肿瘤免疫类药物之一，但是临床反应率比较低(10-30％)，对于大部分肿瘤患者无效，临床需新的解决方案。PD-1/PD-L1抑制剂与其它肿瘤治疗药物进行联合给药，可能是较好策略。
CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4)是一种蛋白受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。它在T细胞，尤其调节性T细胞中组成型高表达，当与抗原呈递细胞表面上的CD80或CD86结合时，起到“关闭”开关的作用。CTLA-4抑制剂可以激活抗肿瘤免疫反应，用于肿瘤的免疫治疗。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(Yervoy，“Y”药)已经用于黑色素瘤等多种肿瘤的治疗。
考虑到CTLA-4和PD-1/PD-L1于肿瘤免疫反应不同阶段协同调控免疫反应：CTLA-4，肿瘤免疫反应早中期阶段；PD-1，肿瘤免疫反应后期阶段。所以CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂联合给药是可行的，并且此联合给药策略已在临床中获得充分验证：如FDA已经批准了肝细胞癌、非小细胞肺癌等6个临床适应症。如伊匹木单抗(Yervoy，“Y”药)与PD-1抑制剂纳武单抗(OPDIVO，“O”药)联合给药时客观缓解率(ORR)与“O”药单药相比，得到显著提高。Y药与O药的双免疫治疗组合，是首个也是目前唯一获得FDA批准的双免疫疗法。
但目前的CTLA-4抑制剂如“Y”药等是抗体药物，该抗体及该类抗体药物存在一些固有局限性：1)副作用大，临床上54％左右联用患者会产生3-4级免疫治疗相关的严重副作用(irAEs)，极大限制了此类药物的临床使用，同时该副作用作用与抗体的ADCC作用和免疫原性有关；2)瘤内扩散难：CTLA-4抗体药物作为大分子药物，实体瘤内浸润比较困难，限制了单用或者联合用药的治疗效果；3)依从性差：CTLA-4 抗体药物的给药方式以静脉、皮下或者肌肉注射给药为主，无法口服给药，患者依从性差。
与CTLA-4单抗类药物而言，CTLA-4小分子降解剂具有其独特优势：1)显著减少毒副作用：CTLA-4小分子降解剂通过降解CTLA-4蛋白达到解除免疫抑制的目的，本身对T细胞其它活性没有影响，并且小分子没有抗体的ADCC作用和免疫原性，因此副作用会大大降低；2)瘤内易扩散：小分子药物较容易浸润到实体瘤内，大大提高单用或者联合用药的治疗效果；3)依从性好：小分子药物可以口服用药；4)价格优势：小分子药物生产成本低。
但是目前在全球范围内，尚未有CTLA-4小分子降解剂或小分子抑制剂的开发或报道。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明在全球范围内首次提供了一类对CTLA-4具有高降解活性和高体内活性的新型小分子化合物。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中，
A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L和M各自独立地选自直连键、CR 6、CR 6R 14、N、NR 7、O、S和C＝O；
每一个R 1、R 2、R 3、R 6、R 7和R 14各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环杂烷基、卤素、-OH、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的芳杂基烷基、未取代或取代的芳基醚基、未取代或取代的芳杂基醚基、-CN、-N(R 4R 5)、-NO 2、-N 3、硼酸基、未取代或取代的硼酸酯基、羧基、酯基、未取代或取代的胺基甲酰基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的硫醚基、未取代或取代的亚砜基、未取代或取代的砜基、未取代或取代的磺酰胺基、 未取代或取代的膦酸酯基，其中R 4、R 5、R 8、R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的C 1-6烷基、C 3-7环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基，且R 4和R 5、R 8和R 9可与相邻的氮原子或碳原子连接成环；或相邻的两个R 1和/或相邻的两个R 3也可连接成环烷基、环杂烷基、芳基或芳杂基；m、n、o各自独立地选自0～4的整数；
W选自直连键、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环杂烷基、未取代或取代的桥环烷基、未取代或取代的桥环杂烷基、未取代或取代的螺环烷基、未取代或取代的螺环杂烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的杂烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的杂炔基、未取代或取代的-N(R 12R 13)、未取代或取代的胺基烷基、未取代或取代的胺基烷基胺基、未取代或取代的 未取代或取代的 其中R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、未取代或取代的烷基胺基、未取代或取代的芳基、取代或未取代的芳杂基，或R 12和R 13可连接成环；
Q为-H、-NH 2、-OH、-烷基-NHC(＝O)H、环烷基、未取代或取代的烷基酰基、未取代或取代的烷基羟基、未取代或取代的烯基羟基、未取代或取代的炔基羟基、未取代或取代的烷基胺基、未取代或取代的磺酰胺基、未取代或取代的烷基磺酰胺基、氨基酸残基、 磺酰胺基、磺酰肼基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的 未取代或取代的 取代或未取代的-(CH 2) n1-(M) n2-(CH 2) n3-(M) n4-(CH 2) n5-(M) n6，其中每个M各自独立地选自O、OH、S、SO、SO 2和未取代或取代的胺基，每个n1、n2、n3、n4、n5和n6各自独立地选自0-6的整数；
或W和Q可以连接或融合成取代或非取代的环烷基、环杂烷基、芳基或芳杂基。
优选的，所述C、G、I中至少一个为N原子。
优选的，所述J、K、M中至少一个为N原子。
优选的，所述I、J、K均为N原子，或I、M、K均为N原子。
优选的，每一个R 1、R 2、R 3、R 6、R 7和R 14各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的C 1-6烷基、未取代或取代的C 2-6烯基、未取代或取代的C 2-6炔基、未取代或取代的C 3-7环烷基、未取代或取代的3-7元环杂烷基、卤素、-OH、未取代或取代的C 1-6烷氧基、未取代或取代的C 6-10芳基乙基、未取代或取代的5-10元芳杂基乙基、未取代或取代的C 6-10芳基醚基、未取代或取代的5-10元芳杂基醚基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、未取代或取代的硼酸酯基、羧基、酯基、未取代或取代的胺基甲酰基、未取代或取代的C 6-10芳基、未取代或取代的5-10元芳杂基、未取代或取代的硫醚基、未取代或取代的亚砜基、未取代或取代的 砜基、未取代或取代的磺酰胺基、 未取代或取代的膦酸酯基，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述W选自直连键、取代或非取代的芳基、芳杂基、环烷基、环杂烷基、桥烷基、桥环杂环烷基、螺环烷基、螺环杂烷基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、-N(R 12R 13)、胺基烷基、胺基烷基胺基、未取代或取代的 未取代或取代的 所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述W选自取代或非取代的5-7元环杂烷基、取代或非取代的-胺基-C 1-6烷基，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述W中与含J、K的环相连的原子为N。
优选的，W选自取代或非取代的5-7元环杂烷基，所述5-7元杂环烷基至少包含一个氮原子，更优选的，所述5-7元杂环烷基为哌啶基或哌嗪基。
优选的，所述Q为-H、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基-HNC(＝O)H、未取代或取代的C 1-6烷基羟基、未取代或取代的C 2-6烯基羟基、未取代或取代的C 2-6炔基羟基、未取代或取代的烷基胺基、磺酰胺基和磺酰肼基，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述W和Q可以连接或融合成环，所述环为取代或非取代的5-7元环烷基、取代或非取代的5-7元的环杂烷基、取代或非取代的C 6-10芳基、取代或非取代的5-10元芳杂基。
更优选的，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述式Ⅰ结构的化合物为：
其中，C、G、I、J、K各自独立地选自CR 6和N，且C、G、I中至少一个为N，J和K中至少一个为N；R 1、R 2、R 3、R 6、o、m、n、W、Q的定义和上述定义相同。
优选的，所述式Ⅰ结构的化合物为：
其中，C、G、I、K、M各自独立地选自CR 6和N，且C、G、I中至少一个为N，K和M中至少一个为N；R 1、R 2、R 3、R 6、o、m、n、W、Q的定义和上述定义相同。
发明的效果
1、本发明在全球范围内首次报道了一类对CTLA-4具有强降解活性的新型小分子化合物；
2、本发明所述化合物在体外研究中，对CTLA-4在纳摩尔(nM)水平即显示出良好活性；
3、本发明所述化合物如化合物18等在体内移植瘤模型如肿瘤免疫常用MC-38模型研究中，具有优秀的抑瘤效果。
具体实施方式
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的全部术语定义如下：
本文中使用的术语“直连键”指的是与直连键相连的两个原子或基团直接通过化学键相连，优选的，所述化学键包括单键和双键。
除非另有定义，本文使用的术语“取代”是被下列取代基所取代：烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤素、羟基、烷氧基、硼酸基、硼酸酯、膦酸酯、酯基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰氨基例如-SO 2NH 2、取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如-CONH 2、取代 的氨基甲酰基例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情况、烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等和取代的杂环基。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”均意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C 1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“杂烷基”或“烷杂基”是指烷基上的1-4个碳原子被杂原子所取代，优选的，烷基上的1-3个碳原子被杂原子所取代，更优选的，烷基上的1-2个碳原子被杂原子所取代；优选的，被杂原子取代前的烷基为C 2-10烷基，更优选的，被杂原子取代前的烷基为C 2-6烷基；杂原子取代的位置可以为烷基的端位，也可以为烷基的中间位置，所述杂原子分别独立地选自N、O、S、P等。
术语“烯基”表示含一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C 2-6烯基”含有两个至六个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、己烯基等。
术语“炔基”表示含一个或多个三键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C 2-6炔基”含有两个至六个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“杂烯基”表示上述定义的“烯基”中的一个或多个碳原子被选自N、O、S的杂原子替换，或者被含有选自N、O、S的杂原子基团所取代。
术语“杂炔基”表示上述定义的“炔基”中的一个或多个碳原子被选自N、O、S的杂原子替换，或者被含有选自N、O、S的杂原子基团所取代。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C 1-10烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C 1-C 10的烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基，同时烷氧基中可以带有多个氧原子如1-10个氧原子。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
术语“羰基”和“酰基”是指由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“酯基”是包括羧酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、硅酸酯基、硼酸酯基等，例如-COOR，B(OR) 2,其中R为烷基。
术语“环烷基”是指单环或二环的环状烷基。单环的环状烷基指C 3-8的环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基等。支化环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。二环的环状烷基包括桥环、螺环或融合环的环烷基。
术语“环烯基”是指单环或二环的环状烯基。单环的环状烯基指C 3-8的环状烯基，包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和降莰烯基。支化环烯基诸如1-甲基环丙烯基和2-甲基环丙烯基包括在“环烯基”的定义中。二环的环状烯基包括桥环、螺环或融合环的环状烯基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有1个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥连接的如上文所定义的卤代烷基。 例如，“C 1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“芳基”/“亚芳基”，单独或作为较大部分诸如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的部分，是指具有总计6至10个环成员的单环、二环或三环的环系统，其中所述系统中的至少一个环为芳族的且其中所述系统中的每个环含有3至7个环成员。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、茚满基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。稠合的芳基可在环烷基环或芳族环的合适位置上连接至另一基团。例如从环系统中画出的箭头线表明键可连接至任意合适的环原子。
术语“杂芳基”/“亚杂芳基”、“杂芳环”、“亚芳杂基”、“芳杂基”、“杂芳环基”或“杂芳环基团”意指稳定的3元、4元、5元、或7元芳香单环或芳香二环或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元芳香多环杂环，其为完全不饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任何以下多环基团，其中上文所定义的任意杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可任选地被氧化。氮原子为取代的或未取代的(即N或NR，其中R为H或如果被定义，则为另一取代基)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中S和O原子的总数不大于1。芳杂环的实施例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲25哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。本发明还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
本文使用的术语“杂环烷基”和“环杂烷基”指的是一个单环杂环烷基体系，或为一个二环杂环烷基体系。单环的杂环烷基指的是3-12元(优选3-8元，更优选5-7元)、且至少含一个选自O、N、S、P的饱和或 不饱和但不为芳香性的环状烷基体系。二环杂烷基体系指的是一个杂环烷基融合到一个苯基、或一个环烷基、或一个环烯基、或一个环杂烷基、或一个杂芳基。所述杂环烷基包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、1,4-二氮烷基等。
本文使用的术语“桥环烷基”指的是5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。
本文使用的术语“桥杂环烷基”、“杂桥环烷基”和“桥环杂烷基”指的是共用两个或两个以上碳原子或杂原子的多环化合物，所述“桥杂环烷基”、“杂桥环烷基”和“桥环杂烷基”至少含一个选自O、N、S、P等的杂原子。可分为二环杂桥环烷基及多环杂桥环烷基，前者由两个脂环共用两个以上碳原子或杂原子所构成；后者是由三个以上的环组成的杂桥环烷基。
本文使用的术语“螺环烃”、“螺环烷基”指的是单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环烃、多环烷基。
本文使用的术语“螺环杂烷基”指的是5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
本文中使用的术语“异构体”中包括了“互变异构体”、“立体异构体”等，“互变异构体”指的是具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括但不限于通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。“立体异构体”指的是具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体、立体异构体形式都在本发明的范围之内。
本文中所用的术语“取代”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上的任一 原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
术语“氨基”/“胺基”单独或者以组合方式表示伯胺基(-NH 2)，仲胺基(-NH-)或叔胺基( 等)等。
术语“C 1-6烷基胺基”单独或者以组合方式表示如上所定义的胺基基团，其中胺基基团的氢原子被至少一个C 1- 6烷基所取代，其中“烷基”表示如以上所定义，相应地，“C 1-6烷基胺基”包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、正丁基胺基、异丁基胺基、2-丁基胺基、叔丁基胺基、正戊基胺基、2-戊基胺基、3-戊基胺基、2-甲基-2-丁基胺基、3-甲基-2-丁基胺基、3-甲基-1-丁基胺基、2-甲基-1-丁基胺基、正己基胺基、2-己基胺基、3-己基胺基、2-甲基-2-戊基胺基、3-甲基-2-戊基胺基、4-甲基-2-戊基胺基、3-甲基-3-戊基胺基、2-甲基-3-戊基胺基、2,3-二甲基-2-丁基胺基、3,3-二甲基-2-丁基胺基等。特别的“C 1-6烷基胺基”是甲基胺基、乙基胺基、异丙基胺基、叔丁基胺基等。
术语“(C 1-6烷基) 2胺基”单独或者以组合方式表示如上所定义的胺基基团，其中氨基基团的氢原子被两个C 1- 6烷基所取代，其中“烷基”表示如以上所定义，相应地，“(C 1-6烷基) 2胺基”包括二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基等。
本文使用的术语“氨基酸残基”指的是一个氨基酸的碳端羧基或胺基参与了键的形成而失去一分子水，此氨基酸单位称为氨基酸残基。
本文使用的术语“[Cu]”在本文中指的是含一价铜(Cu +)或二价铜(Cu 2+)试剂，如CuI、CuBr、CuCl、CuI 2、CuBr 2、CuCl 2等。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本文使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(诸如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括由(例如)无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，上述常规无毒盐包括衍生自例如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由例如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,25 Allen,L.V.Jr.,Ed.；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，通过引用的方式将其披露内容并入本文中。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯、和更通常地多酯。
术语“同位素衍生物”表示通式(I)中的氢原子被1-6个氘原子(D)所取代得到的同位素衍生物、通式(I)中的碳原子被1-3个碳14原子(14C)所取代得到的同位素衍生物。
本文使用的术语“治疗”包括导致改善病症、疾病、障碍等的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状。
本文使用的术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性的载体的组合，使得所述组合物尤其适用于体内或离体诊断或治疗。碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨等。对于治疗用途，本发明化合物的盐对于治疗用途，本发明化合物的盐预期为是药用的。然而，非药用的酸和碱的盐也可用于例如药用化合物的制备或纯化中。
特定药学及医学术语
术语“癌症”，如本文所用，指一种不能控制的细胞的异常生长，并且在某种条件下能够转移(传播)。这种类型的癌症包括但不限于，固体肿瘤(如膀胱、肠、脑、胸、子宫、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(如甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
药物组合物和剂量
本发明还提供药用组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药用载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的一种或多种式(I)化合物，和任选的一种或多种上述其它治疗剂。可通过任意合适方式给予本发明化合物以用于任意上述用途，例如口服，诸如片剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，诸如通过吸入喷雾；局部，诸如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，诸如以栓剂形式。它们可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括，但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。
上述载体可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.Jr.et.al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，诸如具体药剂的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成 分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约10-5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约600mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约0.1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1-95重量％的量存在。
典型的可注射制剂可如下制备：以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于瓶中、以无菌方式冻干并密封。为进行使用，将瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗癌剂或其它药学活性物质)组合使用。
不考虑所选择的给药路径，通过本领域技术人员已知的常规方法来将本发明的化合物(其可以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药用剂量形式。
可改变活性成分在本发明的药物组合物中的实际剂量水平，从而获得对于实现特定患者的期望的治疗响应、组成和给药模式有效的而对患者无毒的活性成分量。
选定的剂量水平会取决于多种因素，包括所用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药路径；给药时间；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质；所治疗的患者的年龄、性别、重量、状况、一般健康和先前的医学史等医学领域公知的因素。
具有本领域普通技术的医生或兽医可容易地确定并开出有效量的所需药物组合物。例如，为了达到所期望的治疗效果，医师或兽医可在低于所需的水平开始药物组合物中所用的本发明化合物的较量，并逐步增加剂量直至实现所期望的效果。通常，合适日剂量的本发明化合物将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。此种有效剂量通常取决于上述因素。通常，口服、静脉内、肌肉注射、脑室内和皮下剂量的用于患者的本发明化合物的范围为约0.01至约1000mg/kg体重/天。如果需要的话，有效日剂量的活性化合物可以两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量在一天当中的适当的间隔分别给药，任选地呈单位剂型形式。在本发明的某些方面中，服药为每天一次给药。
虽然本发明化合物可单独给药，但优选以药物制剂(组合物)形式给予化合物。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
首先，本发明提供了一种一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中，
A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L和M各自独立地选自直连键、CR 6、CR 6R 14、N、NR 7、O、S和C＝O；
每一个R 1、R 2、R 3、R 6、R 7和R 14各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环杂烷基、卤素、-OH、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的芳杂基烷基、未取代或取代的芳基醚基、未取代或取代的芳杂基醚基、-CN、-N(R 4R 5)、-NO 2、-N 3、硼酸基、未取代或取代的硼酸酯基、羧基、酯基、未取代或取代的胺基甲酰基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的硫醚基、未取代或取代的亚砜基、未取代或取代的砜基、未取代或取代的磺酰胺基、 未取代或取代的膦酸酯基，其中R 4、R 5、R 8、R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的C 1-6烷基、C 3-7环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基，且R 4和R 5、R 8和R 9可与相邻的氮原子或碳原子连接成环；
或相邻的两个R 1和/或相邻的两个R 3也可连接成环烷基、环杂烷基、芳基或芳杂基；
m、n、o各自独立地选自0～4的整数；
W选自直连键、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环杂烷基、未取代或取代的桥环烷基、未取代或取代的桥环杂烷基、未取代或取代的螺环烷基、未取代或取代的螺环杂烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的杂烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的杂炔基、未取代或取代的-N(R 12R 13)、未取代或取代的胺基烷基、未取代或取代的胺基烷基胺基、未取代或取代的 未取代或取代的 其中R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、未取代或取代的烷基胺基、未取代或取代的芳基、取代或未取代的芳杂基，或R 12和R 13可连接成环；
Q为-H、-NH 2、-OH、-烷基-NHC(＝O)H、环烷基、未取代或取代的烷基酰基、未取代或取代的烷基羟基、未取代或取代的烯基羟基、未取代或取代的炔基羟基、未取代或取代的烷基胺基、未取代或取代的磺酰胺 基、未取代或取代的烷基磺酰胺基、氨基酸残基、 磺酰胺基、磺酰肼基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的 未取代或取代的 取代或未取代的-(CH 2) n1-(M) n2-(CH 2) n3-(M) n4-(CH 2) n5-(M) n6，其中每个M各自独立地选自O、OH、S、SO、SO 2和未取代或取代的胺基，每个n1、n2、n3、n4、n5和n6各自独立地选自0-6的整数；
或W和Q可以连接或融合成取代或非取代的环烷基、环杂烷基、芳基或芳杂基。
优选的，所述C、G、I中至少一个为N原子，例如C、G、I中的任一个为N原子，或C、G、I中的任意两个为N原子(即，C和G为N原子，或C和I为N原子，或G和I为N原子)，或C、G、I均为N原子。
优选的，所述J、K、M中至少一个为N原子，例如，J为N原子或K为N原子，或J、K均为N原子。
优选的，所述I、J、K均为N原子，或，或I、M、K均为N原子。
优选的，每一个R 1、R 2、R 3、R 6、R 7和R 14各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的C 1-6烷基、未取代或取代的C 2-6烯基、未取代或取代的C 2-6炔基、未取代或取代的C 3-7环烷基、未取代或取代的3-7元环杂烷基、卤素、-OH、未取代或取代的C 1-6烷氧基、未取代或取代的C 6-10芳基乙基、未取代或取代的5-10元芳杂基乙基、未取代或取代的C 6-10芳基醚基、未取代或取代的5-10元芳杂基醚基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、未取代或取代的硼酸酯基、羧基、酯基、未取代或取代的胺基甲酰基、未取代或取代的C 6-10芳基、未取代或取代的5-10元芳杂基、未取代或取代的硫醚基、未取代或取代的亚砜基、未取代或取代的砜基、未取代或取代的磺酰胺基、 未取代或取代的膦酸酯基，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述W选自直连键、取代或非取代的芳基、芳杂基、环烷基、环杂烷基、桥环烷基、桥环杂烷基、螺环烷基、螺环杂烷基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、-N(R 12R 13)、胺基烷基、胺基烷基胺基、未取代或取代的 未取代或取代的 所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述W选自取代或非取代的5-7元环杂烷基、取代或非取代的-胺基-C 1-6烷基，所述取代是 被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述W中与含J、K的环相连的原子为N。
优选的，W选自取代或非取代的5-7元环杂烷基，所述5-7元杂环烷基至少包含一个氮原子，更优选的，所述5-7元杂环烷基为哌啶基或哌嗪基。
优选的，所述Q为-H、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基-HNC(＝O)H、未取代或取代的C 1-6烷基羟基、未取代或取代的C 2-6烯基羟基、未取代或取代的C 2-6炔基羟基、未取代或取代的烷基胺基、磺酰胺基和磺酰肼基，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述W和Q可以连接或融合成环，所述环为取代或非取代的5-7元环烷基、取代或非取代的5-7元的环杂烷基、取代或非取代的C 6-10芳基、取代或非取代的5-10元芳杂基。
更优选的，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
优选的，所述式Ⅰ结构的化合物为：
其中，C、G、I、J、K各自独立地选自CR 6和N，且C、G、I中至少一个为N，J和K中至少一个为N；R 1、R 2、R 3、R 6、o、m、n、W、Q的定义和上述定义相同。
优选的，所述式Ⅰ结构的化合物为：
其中，C、G、I、K、M各自独立地选自CR 6和N，且C、G、I中至少一个为N，K和M中至少一个为N；R 1、R 2、R 3、R 6、o、m、n、W、Q的定义和上述定义相同。
在一项优选的实施方案中，本发明还提供了如下化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述化合物选自：
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物包含上述任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物和药学上可接受的赋形剂。
在一项优选的实施方案中，所述药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂或立即释放剂中的任一种。
本发明还提供了上述任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述任一所述的药物组合物在制备治疗CTLA-4相关疾病的药物中的应用。
在一项优选的实施方案中，所述CTLA-4相关疾病包括癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、病毒感 染、器官移植排斥。
在一项更优选的实施方案中，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、绒毛膜癌、胰腺癌、泌尿癌、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤、乳头状瘤、芽状神经胶质瘤、肉瘤(包括但不限于软骨肉瘤、组织肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤)、黑素瘤、血管瘤、瘢痕瘤、鳞状细胞癌、星细胞瘤、淋巴瘤(包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤)、呼吸道癌(包括但不限于肺癌，例如小细胞及非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤)、头颈癌(包括但不限于头癌、颈癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌和/或口咽癌以及嘴唇和口腔癌)、膀胱癌、乳癌(包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌)、消化道癌(包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、直肠癌、胃癌、小肠癌以及唾液腺癌)、甲状腺癌、副甲状腺癌及其远距离转移灶、胰腺癌、肝癌(包括但不限于肝细胞癌、具有或不具有纤维板层形式的肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合型肝细胞胆管细胞癌)、白血病(包括但不限于急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病以及绒毛细胞白血病)、脑癌(包括但不限于脑干和垂体神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、小脑和大脑星细胞瘤、室鼓膜瘤以及神经外胚瘤和松果腺瘤)、生殖器官癌(包括但不限于前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤)、尿道癌、眼癌(包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤)、皮肤癌(包括但不限于卡波西肉瘤、鳞状细胞瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌)、肾实质癌、肾癌(也称为肾细胞癌和肾腺癌)等相关癌症。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。
1H-NMR谱Bruker-400或OXFORD-AS500核磁共振仪，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s,单重峰；d，双重峰；t,三重峰；q,四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；brs，宽峰。质谱使用Quattro MicroTM API三重四极杆质谱仪。
实施例1 (1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物1)的制备
3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉
将喹啉-3-基硼酸(5.0g,33.58mmoL)和2,4-二氯嘧啶(5.8g,33.58mmoL)加入到乙腈(100mL)中，再加入2M碳酸钠水溶液(50mL)，最后加入Pd(dppf)Cl 2(492mg,0.67mmol)。加料完毕后置换三次氮气，升温至80℃反应。TLC检测反应完全后，将反应体系用硅藻土过滤，滤液浓缩。加入乙酸乙酯，分液。有机相经减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析法分离，洗脱体系为石油醚/乙酸乙酯＝2/1。得目标产物6.2g，收率为77％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.95(d,J＝4.0Hz,1H),8.73(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.86–7.79(m,2H),7.68–7.60(m,1H)。
化合物1
将3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉(1.1g,4.56mmoL)和哌啶-4-基甲胺(0.52g,4.56mmoL)加入到DMSO(10mL)中，再加入DIPEA(1.2g,9.12mmoL)。加料完毕后升温至80℃反应。2h后TLC检测反应完全，加入到水(30mL)中，乙酸乙酯萃取分液，有机相用饱和食盐水洗，水洗后浓缩，残留物用快速柱层析分离，洗脱体系为二氯甲烷/甲醇＝10/1。得到目标产物600mg，收率为40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J＝4.0Hz,1H),9.07(d,J＝4.0Hz,1H),8.50(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.87–7.81(m,1H),7.74–7.65(m,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),4.86(d,J＝12.0Hz,2H),3.16(s,2H),3.02–2.88(m,2H),1.87–1.76(m,2H),1.68–1.52(m,1H),1.19–1.02(m,2H)。
MS-ESI:320.5[M+H] +。
实施例2 N-((1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)甲酰胺(化合物2)的制备
除了反应时间用24小时替代2小时外，化合物2的制备同化合物1。收率为26％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝4.0Hz,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(dd,J＝12.0,8.0Hz,3H),7.87–7.79(m,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(d,J＝12.0Hz,2H),3.06–3.00(m,2H),2.94(t,J＝12.0Hz,2H),1.75(d,J＝12.0Hz,2H),1.20–1.07(m,2H)。
MS-ESI:348.6[M+H] +。
实施例3 (1-(4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物3)的制备
6-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉
除了用喹啉-6-硼酸化合物替代实施例1中喹啉-3-硼酸外，化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟喹啉的合成同实施列1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为81％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.01(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H)。
MS-ESI:242.4[M+H] +。
化合物3
除了用6-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉替代3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物3的合成同化合物1。收率为46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.55–8.44(m,3H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,1H),4.85(d,J＝12.0Hz,2H),2.93(td,J＝12.0,4.0Hz,2H),2.53(d,J＝4.0Hz,2H),1.89–1.76(m,2H),1.70–1.57(m,1H),1.20–1.06(m,2H)。
MS-ESI:320.5[M+H] +。
实施例4 N-((1-(4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)甲酰胺(化合物4)的制备
除了用6-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉替代3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物4的合成同实施例2中的化合物2。收率为56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.54–8.44(m,3H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.59(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,1H),4.83(d,J＝12.0Hz,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),2.93(t,J＝12.0Hz,2H),178–1.70(m,3H),1.20–1.05(m,2H)。
MS-ESI:348.6[M+H] +。
实施例5 (1-(4-(喹啉-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物5)的制备
1-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙-1-酮
除了用1-(2-氯嘧啶-4-基)乙-1-酮替代实施例(4-1)中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，1-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙-1-酮的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为98％。
MS-ESI:235.4[M+H] +。
(1-(4-(喹啉-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺
将邻氨基苯甲醛(197mg,1.63mmol)和1-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙-1-酮(380mg,1.63mmol)溶于EtOH(10mL)中，再加入氢氧化钾(182mg,3.25mmol)。加料完毕，80℃反应过夜。次日TLC检测反应完全。减压蒸去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯和水，分液，有机相用水洗。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离，得产物450mg，收率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(t,J＝6.8Hz,2H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),4.97(d,J＝13.2Hz,2H),3.01-2.94(m,2H),2.67(d,J＝6.6Hz,2H),2.32(brs,2H),1.89(d,J＝13.2Hz,2H),1.75-1.65(m,1H),1.32-1.19(m,2H)。
MS-ESI:320.5[M+H] +。
实施例6 (1-(4-(喹喔啉-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物6)的制备
2-(2-氯嘧啶-4-基)喹喔啉
除了用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环芳烃-2-基)喹喔啉化合物替代实施例1中喹啉-3-基硼酸外，化合物2-(2-氯嘧啶-4-基)喹喔啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为57％。
MS-ESI:243.2[M+H] +。
化合物6
除了用2-(2-氯嘧啶-4-基)喹喔啉替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物6的合成同实施例1中的化合物1。收率为63％。
MS-ESI:321.2[M+H] +。
实施例7 (1-(4-(6-氟喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物7)的制备
3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟喹啉
除了用6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环芳烃-2-基)喹啉化合物替代实施例1中喹啉-3-基硼酸外，化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为56％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.54(d,J＝4.0Hz,1H),9.13(d,J＝4.0Hz,1H),8.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),8.16–8.12(m,1H),7.79(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.73–7.66(m,1H)。
MS-ESI:260.3[M+H] +。
化合物7
除了用3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟喹啉替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物7的合成同实施例1中的化合物1。收率为73％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.97(d,J＝4.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.15–8.10(m,1H),7.76(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.66(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,2H),3.00(td,J＝12.0,4.0Hz,2H),2.66(d,J＝8.0Hz,2H),1.89(d,J＝12.0Hz,2H),1.86–1.72(m,1H),1.30–1.18(m,2H)。
MS-ESI:338.4[M+H] +。
实施例8 (1-(3-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)喹啉-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物8)
3-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氟喹啉
除了用(2-氟喹啉-3-基)硼酸化合物替代实施例1中喹啉-3-基硼酸外，化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-氟喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为42％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.97–7.85(m,2H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H)。
MS-ESI:260.3[M+H] +。
化合物8
除了用3-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氟喹啉替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物8的合成同实施例1中的化合物1。收率为73％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.40–8.32(m,2H),7.81(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(d,J＝16.0Hz,2H),3.79(d,J＝16.0Hz,2H),3.01(t,J＝12.0Hz,2H),2.93–2.85(m,6H),2.08–1.96(m,1H),1.94–1.74(m,5H),1.46–1.26(m,4H)。
MS-ESI:432.5[M+H] +。
实施例9 (1-(4-(2-甲氧基喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物9)的制备
3-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基喹啉
除了用化合物(2-甲氧基喹啉-3-基)硼酸替代实施例1中喹啉-3-基硼酸外，化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为52％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.00(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.94-7.85(m,2H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝4.0Hz,1H),4.21(s,3H)。
MS-ESI:272.3[M+H] +。
化合物9
除了用3-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基喹啉替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物9的合成同实施例1中的化合物1。收率为76％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.75(s,1H),8.37(d,J＝4.0Hz,1H),7.85(t,J＝7.0Hz,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),4.93(d,J＝16.0Hz,2H),4.15(s,3H),3.71(q,J＝7.0Hz,2H),2.94(t,J＝12.8Hz,2H),2.65(d,J＝4.0Hz,2H),1.86(d,J＝16.0Hz,2H),1.78-1.60(m,1H),1.31-1.17(m,2H)。
MS-ESI:350.4[M+H] +。
实施例10 3-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)喹啉-2-醇(化合物10)的制备
将化合物9(300mg，0.86mmoL)和DCM(6mL)加入至封管中，随后加入三溴化硼(539mg，2.16mmoL)，50℃加热反应。TLC监测反应完全后，加水分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠和水。减压蒸去溶剂，残留物用用快速柱层析分离。得化合物10为155mg，收率为54％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.39(d,J＝4.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.9(m,1H),4.78(d,J＝12.0Hz,2H),3.47–3.42(m,2H),2.97–2.76(m,4H),1.75(d,J＝16.0Hz,2H),1.70–1.60(m,1H)。
MS-ESI:336.4[M+H] +。
实施例11 (1-(4-(喹啉-3-基-2-d)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物11)的制备
3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉-2-d
除了用(喹啉-3-基-2-d)硼酸替代实施例1中喹啉-3-基硼酸外，3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉-2-d的合成同实施列1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为32％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.01(s,1H),8.43(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝4.0Hz,2H),7.90–7.78(m,1H),7.73–7.64(m,1H),7.27(d,J＝4.0Hz,1H)。
MS-ESI:243.2[M+H] +。
化合物11
除了用3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉-2-d替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物11的合成同实施例1中的化合物1。收率为67％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.01(s,1H),8.43(d,J＝4.0Hz,1H),8.13–8.03(m,2H),7.89–7.81(m,1H),7.72–7.63(m,1H),7.27(d,J＝4.0Hz,1H),4.96(d,J＝16.0Hz,2H),2.99(td,J＝12.0,4.0Hz,2H),2.59(d,J＝8.0Hz,2H),1.94–1.84(m,2H),1.80–1.66(m,1H),1.27–1.19(m,2H)。
MS-ESI:321.3[M+H] +。
实施例12 (1-(4-(喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物12)的制备
3-(2-氯吡啶-4-基)喹啉
除了用化合物3-溴喹啉替代实施例1中喹啉-3-基硼酸，用(2-氯吡啶-4-基)硼酸替代实施例(4-1)中的2，4-二氯嘧啶外，化合物12的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(d,J＝4.0Hz,1H),8.94(d,J＝4.0Hz,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(d,J＝12.0Hz,2H),8.00(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H)。
MS-ESI:241.2[M+H] +。
化合物12
除了用3-(2-氯吡啶-4-基)喹啉替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物12的合成同实施例1中的(化合物1。收率为64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝4.0Hz,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝12.0Hz,2H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(d,J＝4.0Hz,1H),4.49(d,J＝12.0Hz,2H),2.84(t,J＝12.0Hz,2H),2.63(d,J＝4.0Hz,2H),1.78(d,J＝12.0Hz,2H),1.75–1.65(m,1H),1.26–1.14(m,2H)。
MS-ESI:319.3[M+H] +。
实施例13 2-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-4氢-苯并吡喃-4-酮(化合物13)的制备
2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯
除了用2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为88％。
MS-ESI:351.2[M+H] +。
((1-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.56g,4.5mmoL)溶于DCM(30mL)搅拌，在-70℃条件下缓慢加入DIBAL-H(4.5mL，6.7mmoL)。次日TLC监测还有原料剩余，补加DIBAL-H(3mL)，3h后反应完全，加入MeOH(5mL)淬灭反应。加饱和NaHCO 3分液，减压蒸馏，残留物用快速柱层析分离。得目标产物760mg，收率为55％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.21(dd,J＝8.0,0.6Hz,1H),6.35(d,J＝4.0Hz,1H),4.79(d,J＝16.0Hz,2H),4.65(s,1H),4.54(d,J＝4.0Hz,2H),3.73-3.71(m,1H),3.05-3.02(m,2H),2.86(t,J＝12.0,7.6Hz,2H),1.79-1.75(m,2H),1.45(s,9H),1.18(dd,J＝12.2,3.8Hz,2H)。
MS-ESI:323.4[M+H] +。
((1-(4-甲酰嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((1-(4-(羟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(760mg,0.24mmoL)溶于DCM(30mL)中，再将PCC(1.5g,7.0mmoL)和硅胶(1.5g)混合均匀加入反应体系，3h后TLC监测反应完全。过滤，滤液进行分液，有机相用盐水洗，减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离。得目标产物360mg，收率为46％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.81(s,1H),8.50(d,J＝4.0Hz,1H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),4.87(d,J＝12.0Hz,2H),3.07-3.04(m,2H),2.86(t,J＝12.0,7.6Hz,2H),1.87-1.74(m,3H),1.45(s,9H),1.29-1.11(m,2H)。
MS-ESI:321.6[M+H] +。
((1-(4-(1-羟基-3-(2-羟基苯基)-3-氧丙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((1-(4-甲酰嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,0.1mmoL)和1-(2-羟基苯基)乙烷-1-酮(184mg,0.1mmoL)溶于MeOH(20mL)中，再加入KOH(126mg,0.2mmoL)，3h后TLC监测反应完全。用2M的HCl溶液将pH调至6～7。减压蒸去溶剂，残留物经高真空干燥得粗品。不做纯化，直接进行下步反应。
MS-ESI:457.5[M+H] +。
((1-(4-(4-氧代-4H-铬烯-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将((1-(4-(1-羟基-3-(2-羟基苯基)-3-氧丙基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于DMSO(6mL)中，加入I 2(5mg)。加料完毕后，体系温度升至100℃，次日TLC监测反应基本完全，加入水，用DCM提取。有机相用饱和碳酸氢钠洗，减压蒸去溶剂。残留物用快速柱层析分离。得到目标产物40mg，收率为38％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.24-7.21(m,1H),6.77-6.72(m,1H),4.89-4.79(m,2H),3.78-3.66(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.92-2.86(m,2H),1.80(d,J＝12.0Hz,2H),1.44(s,9H),1.33-1.15(m,2H)。
MS-ESI:437.4[M+H] +。
化合物13
将((1-(4-(4-氧代-4H-铬烯-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.09mmoL)溶于HCl-Dioxane(6mL)中，1h后TLC监测反应完全。减压旋干溶剂，加入饱和碳酸氢钠将PH调至6～7，残留物用快速柱层析分离。得化合物13为20mg，收率为65％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ8.44(d,J＝4.0Hz,1H),7.81(t,J＝7.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝16.0,6.4Hz,2H),6.61(s,1H),4.59(s,2H),2.95(t,J＝12.0,7.4Hz,2H),2.87(d,J＝8.0Hz,2H),2.0-1.90(m,1H),1.86(d,J＝12.8Hz,2H),1.35-1.22(m,2H)。
MS-ESI:337.3[M+H] +。
实施例14 (1-(6-(喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺(化合物14)的制备
(1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺
将2,6-二溴吡啶(1.7g,7.17mmoL)和哌啶-4-基甲胺(0.9g,7.88mmoL)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，并加入磷酸钾(1.52g,7.17mmoL)。随后置换三次氮气，加热至105℃反应。8h后基本反应完毕，将体系浓缩，加入乙酸乙酯和水。分液，有机相经减压蒸去溶剂残留物用快速柱层析分离。得产物1.36g，收率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.33(m,1H),6.77(d,J＝12.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(d,J＝16.0Hz,2H),2.76(td,J＝12.0,4.0Hz,2H),2.42(d,J＝8.0Hz,2H),1.73(d,J＝12.0Hz,2H),1.55–1.40(m,1H),1.03(qd,J＝12.0,4.0Hz,2H)。
化合物14
除了用化合物(1-(6-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺替代实施例1中2，4-二氯嘧啶外，化合物14的合成同实施例1中的化合物1。收率为42％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.93(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.74(m,1H),7.73–7.60(m,2H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(d,J＝12.0Hz,2H),2.88(t,J＝12.0Hz,3H),2.69(d,J＝4.0Hz,3H),1.95–1.85(d,J＝11.3Hz,3H),1.33–1.14(m,2H)。
MS-ESI:319.3[M+H] +。
实施例15 (1-(3-(喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲胺(化合物15)的制备
3-(3-溴苯基)喹啉
除了用化合物1-溴-3-碘苯替代实施例1中2，4-二氯嘧啶外，化合物15的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(d,J＝4.0Hz,1H),8.71(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(t,J＝4.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.76(m,1H),7.69–7.63(m,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H)。
化合物15
将化合物3-(3-溴苯基)喹啉(630mg,2.22mmoL)、哌啶-4-基甲胺(380mg,3.33mmoL)和XPhos(21mg,0.044mmoL)加入至THF(10mL)中，随后向体系缓慢加入2.0M NaHMDS(1.42g,7.77mmoL)，最后再加入Pd(dba) 3(41mg,0.044mmoL)置换三次氮气，70℃反应7h，TLC监测基本反应完全。加入盐酸将调节pH调至中性。将反应体系浓缩，加入DCM和水分液。有机相经减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离。得产物150mg，收率为21％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝4.0Hz,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.67–7.61(m,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝12.0Hz,1H),7.06–6.98(m,1H),3.87(d,J＝12.0Hz,2H),2.80–2.64(m,4H),1.90–1.80(m,3H),1.38–1.26(m,2H)。
实施例16 3-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)喹啉-2-胺(化合物16)的制备
3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉-2-胺
除了用化合物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)喹啉-2-胺替代实施例1中喹啉-3-基硼酸外，化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉-2-胺的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为64％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H)。
MS-ESI:257.3[M+H] +。
化合物16
除了用3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉-2-胺替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，化合物16的合成同实施例1中的化合物1。收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.79–7.68(m,1H),7.66–7.58(m,1H),7.54–7.46(m,1H),4.73(d,J＝12.0Hz,2H),3.11(t,J＝12.0Hz,2H),2.90(d,J＝8.0Hz,2H),2.09–1.99(m,1H),1.92(d,J＝16.0Hz,2H),1.38(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H)。
MS-ESI:335.4[M+H] +。
实施例17 1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-胺(化合物17)的制备
除了用哌啶-4-胺替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，化合物17的合成同实施例1中的化合物1。收率为65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(d,J＝4.0Hz,1H),9.11(d,J＝4.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.91–7.84(m,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),4.75(d,J＝8.0Hz,2H),3.11(t,J＝12.0Hz,2H),3.04–2.94(m,1H),1.89(d,J＝8.0Hz,2H),1.40–1.20(m,2H)。
MS-ESI:306.3[M+H] +。
实施例18 3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物18)的制备
4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为95％。
MS-ESI:392.2[M+H] +。
化合物18
向4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.1g,15.56mmoL)中加入4M盐酸/1，4-二氧六环溶液(50mL)，室温搅拌30分钟。TLC监测反应完全，将反应体系浓缩，加入甲醇钠的甲醇溶液将产物游离出来。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离得到产物4.55g，收率为98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(d,J＝4.0Hz,1H),9.15(d,J＝4.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.17–8.12(m,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),4.15–4.08(m,4H),3.25–3.12(m,4H)。
MS-ESI:292.2[M+H] +。
实施例19 2-(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙胺(化合物19)的制备
除了用哌啶-4-基乙胺替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，化合物19的合成同实施例1中的化合物1。收率为36％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝4.0Hz,1H),9.09(d,J＝4.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),4.86(d,J＝12.0Hz,2H),2.98–2.92(m,2H),2.90–2.83(m,2H),2.54(s,2H),1.79(d,J＝8.0Hz,2H),1.54–1.48(m,1H),1.20–1.12(m,2H)。
MS-ESI:334.2[M+H] +。
实施例20 (1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲醇(化合物20)的制备
除了用哌啶-4-基甲醇替代实施例1中的哌啶-4-基甲胺外，化合物20的合成同实施例1中的化合物1。收率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(d,J＝4.0Hz,1H),9.07(d,J＝4.0Hz,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.79(m,1H),7.73–7.63(m,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),4.85(d,J＝12.0Hz,2H),4.51(t,J＝8.0Hz,1H),3.31–3.24(m,2H),2.98–2.86(m,2H),1.76(d,J＝12.0 Hz,2H),1.72–1.63(m,1H),1.11(qd,J＝12.0,4.0Hz,2H)。
MS-ESI:321.2[M+H] +。
实施例21 (1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇(化合物21)的制备
除了用哌啶-4-基乙醇替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，化合物21的合成同实施例1中的化合物1。收率为49％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(d,J＝4.0Hz,1H),9.05(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.77(m,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.81(d,J＝12.0Hz,2H),4.40(s,1H),3.47(d,J＝4.0Hz,1H),2.91(t,J＝12.0Hz,1H),1.82–1.63(m,3H),1.38(q,J＝8.0Hz,2H),1.17–0.99(m,2H)。
MS-ESI:335.3[M+H] +。
实施例22 3-(2-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物22)的制备
除了用(2S，6R)-2,6-二甲基哌嗪替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，化合物22的合成同实施例1中的化合物1。收率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.61(d,J＝2.2Hz,1H),9.08(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.72(d,J＝12.4Hz,2H),2.81-2.74(m,2H),2.45(t,J＝12.0Hz,2H),1.09(s,3H),1.07(s,3H)。
MS-ESI:320.2[M+H] +。
实施例23 3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物23)的制备
除了用1-甲基哌嗪替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，化合物23的合成同实施例1中的化合物1。收率为78％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ9.56(d,J＝4.0Hz,1H),9.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),3.86-3.79(m,4H),2.41-2.34(m,4H),2.20(s,3H)。
MS-ESI:306.4[M+H] +。
实施例24 3-(2-(1,4-二氮杂-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物24)的制备
4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯
除了用1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为71％。
MS-ESI:406.3[M+H] +。
化合物24
除了用4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮烷-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物24的合成同实施例18中的化合物18。收率为84％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.75(d,J＝4.0Hz,1H),8.45(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.82–7.74(m,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.12–3.84(m,4H),3.13(s,2H),3.03–2.86(m,2H),2.38–2.20(m,1H),2.00(s,2H)。
MS-ESI:306.2[M+H] +。
实施例25 3-(2-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物25)的制备
8-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯
除了用3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，8-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为41％。
MS-ESI:418.2[M+H] +。
化合物25
除了用8-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物25的合成同实施例18中的化合物18。收率为63％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.22(d,J＝12.0Hz,2H),2.84(d,J＝12.0Hz,2H),2.20–1.99(m,6H)。
MS-ESI:318.2[M+H] +。
实施例26 N-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二胺(化合物26)的制备
(2-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
除了用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，(2-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为64％。
MS-ESI:366.2[M+H] +。
化合物26
除了用(2-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物26的合成同实施例18中的化合物18。收率为79％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.54(s,1H),8.78(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝12.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),3.68–3.56(m,2H),3.02(t,J＝8.0Hz,2H)。
MS-ESI:266.2[M+H] +。
实施例27 N-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)丙烷-1,3-二胺(化合物27)的制备
(3-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
除了用(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，(2-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为50％。
MS-ESI:380.2[M+H] +。
化合物27
除了用(2-((4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物27的合成同实施例18中的化合物18。收率为98％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.54(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.81–7.75(m,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),5.68(s,1H),3.67–3.62(m,2H),2.88(t,J＝8.0Hz,2H),1.82(p,J＝8.0Hz,2H),1.41(s,2H)。
MS-ESI:280.3[M+H] +。
实施例28 7-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-b]吡啶(化合物28)的制备
4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物2,4-二氯嘧啶(3.72g,21.5mmoL)、4-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.3g,21.5mmoL)溶于甲苯(50mL)中，回流反应过夜，次日TLC检测反应完全。减压蒸去溶剂，将正丙醇/水(55mL/83mL)加入至残留物中，升温至90℃，体系溶清。降温至室温析出固体，过滤，正丙醇/水(1v/1.5v，30mL×3)洗涤，高真空干燥。得到产物4.0g，收率为62％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.16(d,J＝5.2Hz,1H),6.52(d,J＝5.2Hz,1H),3.85-3.72(m,4H),3.52-3.41(m,4H),1.48(s,9H)。
7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3b]吡啶
将化合物7-溴-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-b]吡啶(180mg,0.84mmoL)、连频哪醇硼酸酯(318mg,1.26mmoL)、醋酸钾(329mg,3.36mmoL)和Pd(dppf)Cl 2(61mg,0.084mmoL)加入到1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下于90℃反应过夜。次日TLC检测反应。将反应体系用硅藻土过滤，减压蒸发去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯。分液，减压蒸去溶剂。残留物用用快速柱层析分离。得目标产物186mg，收率为84％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,1H),4.48-4.41(m,2H),4.27-4.20(m,2H),1.33(s,12H)。
MS-ESI:264.4[M+H] +。
4-(4-(2,3-二氢-[1,4]二氧代[2,3-b]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3b]吡啶替代喹啉-3-基硼酸，以及用4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代2,4-二氯嘧啶外，4-(4-(2,3-二氢-[1,4]二氧代[2,3-b]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为46％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),4.54-4.44(m,2H),4.37-4.26(m,2H),3.94-3.84(m,4H),3.56-3.46(m,4H),1.49(s,9H)。
MS-ESI:400.5[M+H] +。
化合物28
除了用4-(4-(2,3-二氢-[1,4]二氧代[2,3-b]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物28的合成同实施例18中的化合物18。收率为92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),4.52-4.42(m,2H),4.33-4.27(m,2H),3.77-3.69(m,4H),2.83-2.72(m,4H)。
实施例29 4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(化合物29)的制备
4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)硼酸替代替代实施例1中喹啉-3-硼酸外，化合物4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施列1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为57％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),4.36-4.20(m,4H),3.89(t,J＝5.2Hz,4H),3.52(t,J＝5.2Hz,4H),1.50(s,9H)。
MS-ESI:399.5[M+H] +。
化合物29
除了用4-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物29的合成同实施例18中的化合物18。收率为53％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝5.2Hz,1H),4.36-4.26(m,4H),3.95-3.88(m,4H),3.00-2.98(m,4H)。
MS-ESI:299.5[M+H] +。
实施例30 4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶(化合物30)的制备
2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-吡啶
除了用5-溴-2,3-二甲氧基吡啶替代7-溴-2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3-b]吡啶外，2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-吡啶的合成同实施例28中的7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3b]吡啶。收率为93％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.34(s,1H),4.04(s,3H),3.89(s,3H),1.34(s,12H)。
MS-ESI:266.4[M+H] +。
4-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-吡啶替换7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)2,3-二氢-[1,4]二恶英[2,3b]吡啶外，4-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成实施与实施例28中的4-(4-(2,3-二氢-[1,4]二氧代[2,3-b]吡啶-7-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。收率为54％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),4.08(s,3H),3.97(s,3H),3.93–3.85(m,4H),3.59–3.49(m,4H),1.50(s,9H)。
MS-ESI:402.5[M+H] +。
化合物30
除了用4-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物30的合成同实施例18中的化合物18。收率为40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.87(s,3H),3.82–3.76(m,4H),2.90–2.80(m,4H)。
MS-ESI:302.4[M+H] +。
实施例31 4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶(化合物31)的制备
4-[4-(3,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用2-(3,4-二甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷替代2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)-吡啶外，4-[4-(3,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成实施同实施例30的4-[4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁。收率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝5.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.92–3.86(m,4H),3.57–3.50(m,4H),1.49(s,9H)。
MS-ESI:401.5[M+H] +。
化合物31
除了用4-[4-(3,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物31的合成同实施例18中的化合物18。收率为51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.79–3.72(m,4H),2.83–2.76(m,4H)。
MS-ESI:301.5[M+H] +。
实施例32 3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H吲哚(化合物32)的制备
3-(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
除了用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中喹啉-3-硼酸外，化合物3-(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为69％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.40–8.36(m,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(s,2H),7.39-7.5(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(t,J＝8.0Hz,4H),3.57(t,J＝8.0Hz,4H),1.71(s,9H),1.51(s,9H)。
MS-ESI:480.6[M+H] +。
3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
将化合物3-(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(284mg,0.59mmoL)溶于DCM(8mL)中，加入HCl/1,4-二氧六环(4M,5mL)，室温反应30min，TLC检测反应完全。减压蒸去溶剂，残留物中加入水(5mL)，用NaOH(3M)调节pH至14。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析法分离。得目标产物210mg，收率为93％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.39–8.36(m,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.39-7.34(m,2H),6.92(d,J＝4.0Hz,1H),3.98(t,J＝12.0Hz,4H),3.05(t,J＝12.0Hz,4H),1.71(s,9H)。
MS-ESI:380.5[M+H] +。
化合物32
将化合物3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(210mg,0.551mmoL)溶于正丁醇(2.1mL)和水(1.2mL)的混合体系中，加入浓盐酸(0.23mL)，加热反应过夜，TLC检测反应完全。减压蒸去溶剂。残留物中加入水(5mL)，用NaOH(3M)调节pH至14。.减压蒸去旋干溶剂，残留物用快速柱层析法得到目标产物124mg，收率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.53(s,1H),8.44–8.38(m,1H),8.29(d,J＝4.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.29(s,1H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),3.96–3.90(m,4H),3.03-3.00(m,4H)。
MS-ESI:280.5[M+H] +。
实施例33 4-(苯并呋喃-3-基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(化合物33)的制备
4-(4-(苯并呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用苯并呋喃-3-基硼酸替代喹啉-3-基硼酸，以及用4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代2,4-二氯嘧啶外，4-(4-(苯并呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为84％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(q,J＝4.3,3.4Hz,2H),7.67–7.50(m,1H),7.43–7.30(m,2H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),4.01–3.85(m,4H),3.57(dd,J＝6.5,4.0Hz,4H),1.50(s,9H)。
MS-ESI:381.5[M+H] +。
化合物33
除了用4-(4-(苯并呋喃-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物33的合成同实施例18中的化合物18。收率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.35(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(d,J＝10.3Hz,2H),7.65–7.50(m,1H),7.43 –7.31(m,2H),6.86(d,J＝5.1Hz,1H),3.98–3.89(m,4H),3.01(dd,J＝6.0,4.2Hz,4H)。
MS-ESI:281.4[M+H] +。
实施例34 3-甲氧基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-吡啶-2-醇(化合物34)的制备
化合物34
除了将盐酸脱Boc的反应时间延长至过夜，化合物34的合成实施同实施例30的4-(5,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶。产率为50％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.07(d,J＝5.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.76–3.64(m,4H),2.83–2.68(m,4H)。
MS-ESI:288.4[M+H] +。
实施例35 3-(4-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)喹啉(化合物35)的制备
4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用2,4-二氯-1,3,5-三嗪替代实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉，以及用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替哌啶-4-基甲胺外，4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为46％。
MS-ESI:300.3[M+H] +。
4-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替实施例1中喹啉-3-硼酸外，化合物4-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施列1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。 收率为42％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.92(d,J＝4.0Hz,1H),9.25(d,J＝4.0Hz,1H),8.78(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),4.07(d,J＝44.0Hz,4H),3.65(d,J＝8.0Hz,4H),1.58(s,9H)。
MS-ESI:393.4[M+H] +。
化合物35
除了用4-(4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物35的合成同实施例18中的化合物18。收率为72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.75(d,J＝4.0Hz,1H),9.30(s,1H),8.74(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),3.89(d,J＝28.0Hz,4H),2.81(d,J＝16.0Hz,4H),1.23(s,1H)。
MS-ESI:293.4[M+H] +。
实施例36 2-(哌嗪-1-基)-4-(喹啉-3-基)喹唑啉(化合物36)的制备
2-氯-4-(喹啉-3-基)喹唑啉
除了用2,4-二氯喹唑啉替代实施例(4-1)中2,4-二氯嘧啶，以及用1,4二氧六环替代乙腈外，2-氯-4-(喹啉-3-基)喹唑啉的合成同实施例1中的中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为73％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.32(d,J＝4.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.19–8.10(m,2H),8.05–7.97(m,2H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,2H)。
MS-ESI:292.4[M+H] +。
4-(4-(喹啉-3-基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺外，4-(4-(喹啉-3-基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为84％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.91–7.80(m,2H),7.73–7.62(m,3H),7.25–7.20(m,1H),4.10–3.97(m,4H),3.64–3.52(m,4H),1.50(s,9H)。
MS-ESI:442.5[M+H] +。
化合物36
除了用化合物4-(4-(喹啉-3-基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物36的合成同实施例18中的化合物18。收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝4.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.20–8.13(m,2H),7.95–7.85(m,2H),7.80–7.70(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),3.96–3.84(m,4H),2.92–2.81(m,4H)。
MS-ESI:342.3[M+H] +。
实施例37 2-(哌嗪-1-基)-4-(喹啉-3-基)-5,6,7,8-四氢喹唑(化合物37)的制备
2-氯-4-(喹啉-3-基)-5,6,7,8-四氢喹唑
除了用2,4-二氯-5,6,7,8-四氢喹唑啉替代2,4-二氯嘧啶外，2-氯-4-(喹啉-3-基)-5,6,7,8-四氢喹唑的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为92％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝7.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.00-1.87(m,2H),1.82-1.69(m,2H)。
MS-ESI:296.4[M+H] +。
4-(4-(喹啉-3-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，以及用2-氯-4-(喹啉-3-基)-5,6,7,8-四氢喹唑代替实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(4-(喹啉-3-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为78％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.14(d,J＝4.0Hz,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.77(m,4H),3.57-3.42(m,4H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.70(t,J＝8.0Hz,2H),1.95-1.83(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.48(s,9H)。
MS-ESI:446.6[M+H] +。
化合物37
除了用4-(4-(喹啉-3-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物37的合成同实施例18中的化合物18。收率为73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(d,J＝4.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(t,J＝8.0Hz,2H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),3.71-3.63(m,4H),2.80-2.69(m,6H),2.66(t,J＝8.0Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.23(s,1H)。
MS-ESI:346.5[M+H] +。
实施例38 3-(5-氨基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物38)的制备
3-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉
除了用2,4-二氯-5-氨基嘧啶替代实施例1中2,4-二氯嘧啶外，3-(2-氯-5-氨基嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.14-8.05(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),5.95(s,2H)。
MS-ESI:257.3[M+H] +。
4-(5-氨基基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代哌啶-4-基甲胺，以及用3-(2-氯-5-氨基基嘧啶-4-基)喹啉代替3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(5-氨基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.16-8.06(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.71-7.66(m,1H),4.88(s,2H),3.68-3.61(m,4H),3.48-3.42(m,4H),1.45(s,9H)。
MS-ESI:407.4[M+H] +。
化合物38
除了用4-(5-氨基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物38的合成同实施例18中的化合物18。收率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.32(d,J＝2.2Hz,1H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),4.80(s,2H),3.59(t,J＝5.0Hz,4H),2.82(t,J＝5.0Hz,4H)。
MS-ESI:307.4[M+H] +。
实施例39 3-(6-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物39)的制备
3-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉
除了用2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶替代实施例1中2,4-二氯嘧啶外，3-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为57％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.81(t,J＝8.6Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),7.21(s,1H),4.10(s,3H)。
MS-ESI:272.3[M+H] +。
4-(4-甲氧基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，以及用3-(2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉代替实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(4-甲氧基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.58(d,J＝2.2Hz,1H),9.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.78(m,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(s,1H),3.94(s,3H),3.91-3.81(m,4H),3.54-3.43(m,4H),1.44(s,9H)。
MS-ESI:422.5[M+H] +。
化合物39
除了用4-(4-甲氧基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物39的合成同实施例18中的化合物18。收率为60％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.56(d,J＝2.2Hz,1H),9.04(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(t,J＝8.4Hz,1H),7.67(t,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),3.92(s,3H),3.82(t,J＝5.0Hz,4H),2.81(t,J＝5.0Hz,4H)。
MS-ESI:322.5[M+H] +。
实施例40 3-(2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物40)的制备
4-(4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，以及用2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶代替3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ6.79(s,1H),3.86-3.83(m,4H),3.52-3.50(m,4H),1.49(s,9H)。
4-(4-(喹啉-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用4-(4-(喹啉-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代2,4-二氯嘧啶，以及用1,4-二氧六环替代乙醇外，4-(4-(喹啉-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为85％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(m,d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.95(m,1H),7.84-7.80(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.37(s,1H),4.00-3.99(m,4H),3.60-3.57(m,4H),1.51(s,9H)。
化合物40
除了用4-(4-(喹啉-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物40的合成同实施例18中的化合物18。收率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(d,J＝4.0Hz,1H),9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.17-8.15(m,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.82(s,1H),7.73-7.71(m,1H),3.90-3.84(m,4H),2.85-2.83(m,4H)。
MS-ESI:360.3[M+H] +。
实施例41 3-(5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基)喹啉(化合物41)的制备
4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶代替实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉，用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替哌啶-4-基甲胺，以及用TEA代替DIPEA外，4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为90％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.60(s,1H),7.40(s,1H),7.21(s,1H),3.68–3.62(m,4H),3.51–3.44(m,4H),1.49(s,9H)。
3-(7-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用4-(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替2,4-二氯嘧啶，以及用1，4-二氧六环代替乙醇外，4-(7-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为31％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.59(s,1H),8.77(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),3.74(m,4H),3.62–3.55(m,4H),1.52(s,9H)。
化合物41
除了用4-(7-(喹啉-3-基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物41的合成同实施例18中的化合物18。收率为53％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ：9.68(d,J＝2.0Hz,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.12–8.04(m,3H),7.89(s,1H),7.83–7.76(m,1H),7.71–7.63(m,2H),3.60–3.54(m,4H),3.12–3.06(m,4H)。
MS-ESI:331.5[M+H] +。
实施例42 3-(6-氰基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物42)的制备
4-(4-氯-6-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物2,6-二氯嘧啶-4-腈(125mg,0.72mmoL)、4-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(144mg,0.72mmoL)溶于甲苯(5mL)中，回流反应1.5h，TLC检测反应完全。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离。得目标产物156mg，收率为67％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.79(s,1H),3.93-3.72(m,4H),3.58-3.43(m,4H),1.49(s,9H)。
MS-ESI:224.3[M-100] +。
4-(4-氰基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用4-(4-氯-6-氰基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中2,4-二氯嘧啶外，4-(4-氰基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为94％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),4.03-3.91(m,4H),3.65-3.51(m,4H),1.51(s,9H)。
MS-ESI:417.5[M+H] +。
化合物42
除了用4-(4-氰基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物42的合成同实施例18中的化合物18。收率为60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝2.0Hz,1H),9.19(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(t,J＝7.4Hz,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),3.87-3.75(m,4H),2.88-2.76(m,4H)。
MS-ESI:317.4[M+H] +。
实施例43 3-(5-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物43)的制备
3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉
除了用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶替代实施例1中2,4-二氯嘧啶外，3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为76％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.75(m,1H),7.65-7.58(m,1H),4.07(s,3H)。
MS-ESI:272.3[M+H] +。
4-(5-甲氧基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)喹啉代替实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(5-甲氧基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),8.91(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.62-7.56(m,1H),3.90(s,3H),3.86-3.80(m,4H),3.58-3.51(m,4H),1.50(s,9H)。
MS-ESI:422.5[M+H] +。
化合物43
除了用4-(5-甲氧基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物43的合成同实施例18中的化合物18。收率为79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.96(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.70-7.62(m,1H),3.88(s,3H),3.72-3.63(m,4H),2.85-2.75(m,4H)。
MS-ESI:322.5[M+H] +。
实施例44 3-(6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物44)的制备
3-(6-氯嘧啶-4-基)喹啉
除了用4，6-二氯嘧啶替代实施例1中2,4-二氯嘧啶外，3-(6-氯嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.68(d,J＝4.0Hz,1H),9.27(d,J＝4.0Hz,1H),9.20(d,J＝4.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝20.0,8.0Hz,2H),7.94–7.86(m,1H),7.77–7.69(m,1H)。
MS-ESI:242.4[M+H] +。
4-(6-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，用3-(6-氯嘧啶-4-基)喹啉代替实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉，以及用TEA替代DIPEA外，4-(6-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.64(d,J＝2.0Hz,1H),9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,2H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),3.82–3.75(m,4H),3.50–3.44(m,4H),1.44(s,9H)。
MS-ESI:392.4[M+H] +。
化合物44
除了用4-(6-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物44的合成同实施例18中的化合物18。收率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.62(d,J＝2.0Hz,1H),9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,2H),7.87–7.78(m,1H),7.72–7.64(m,1H),7.54(s,1H),3.74–3.66(m,4H),2.84–2.76(m,4H)。
MS-ESI:292.5[M+H] +。
实施例45 3-(9-甲基-2-(哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-6-基)喹啉(化合物45)的制备
3-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)喹啉
除了用2,6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤替代实施例1中2,4-二氯嘧啶外，3-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)喹啉的合成同实施例1中的6-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为58％。
1H NMR(400MH z,DMSO-d 6)δ:10.11(d,J＝2.2Hz,1H),9.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(t,J＝8.2,Hz,1H),7.72(t,J＝8.2Hz,1H),3.87(s,3H)。
MS-ESI:296.3[M+H] +。
4-(9-甲基-6-(喹啉-3-基)-9H-嘌呤-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，3-(2-氯-9-甲基-9H-嘌呤-6-基)喹啉代替实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(9-甲基-6-(喹啉-3-基)-9H-嘌呤-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.14(d,J＝2.1Hz,1H),9.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(t,J＝8.6Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),3.96-3.89(m,4H),3.73(s,3H),3.55-3.47(m,4H)。
MS-ESI:446.5[M+H] +。
化合物45
除了用4-(9-甲基-6-(喹啉-3-基)-9H-嘌呤-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物45的合成同实施例18中的化合物18。收率为92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.12(d,J＝2.0Hz,1H),9.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(t,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.2Hz,1H),3.86(t,J＝5.0Hz,4H),3.72(s,3H),2.86(t,J＝5.0Hz,4H)。
MS-ESI:346.4[M+H] +。
实施例46 3-(5-氟-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物46)的制备
3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)喹啉
除了用2，4-二氯-5-氟嘧啶替代实施例1中2,4-二氯嘧啶外，3-(6-氯嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率84％。
MS-ESI:260.7[M+H] +。
4-(5-氟-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，用3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)喹啉代替实施例1 中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉，以及用TEA替代DIPEA外4-(5-氟-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(d,J＝2.0Hz,1H),9.00(s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.93–7.85(m,1H),7.71(m,1H),3.84–3.77(m,4H),3.49–3.44(m,4H),1.43(s,9H)。
MS-ESI:410.5[M+H] +。
化合物46
除了用4-(5-氟-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物46的合成同实施例18中的化合物18。收率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.46(s,1H),8.97(s,1H),8.59(d,J＝4.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.92–7.84(m,1H),7.70(m,1H),3.77–3.70(m,4H),2.84–2.76(m,4H)。
MS-ESI:310.4[M+H] +。
实施例47 2-(哌嗪-1-基)-6-(喹啉-3-基)嘧啶-4-胺(化合物47)的制备
4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-(4-氨基-6-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(395mg，1.26mmoL)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入三乙胺(254mg,2.52mmoL)。在冰浴下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(412mg,1.89mmoL)，滴加完毕后逐渐升温至室温反应。反应1h后，TLC监测反应基本未反应，加入DMAP(40mg，0.33mmoL),室温继续反应。TLC监测反应基本完全。减压蒸去溶剂，残留物用快速柱层析分离。得目标产物487mg，收率为93％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ6.89(s,1H),3.76-3.73(m,4H),3.47-3.44(m,4H),1.49(s,9H),1.46(s,9H)。
4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用4-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中2,4-二氯嘧啶，用1,4-二氧六环替代乙醇外，4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为92％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.62-9.57(m,1H),8.77-8.75(m,1H),8.17-8.14(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.07-7.06(m,1H),3.90-3.87(m,4H),3.54-3.51(m,4H),1.58(s,9H),1.50(s,9H)。
化合物47
除了用4-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物47的合成同实施例18中的化合物18。收率为43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.67-7.64(m,1H),6.61(s,2H),6.46(s,1H),3.78-3.75(m,4H),2.82-2.80(m,4H)。
MS-ESI:307.4[M+H] +。
实施例48 6-(哌嗪-1-基)-2-(喹啉-3-基)嘧啶-4-胺(化合物48)的制备
4-(4-氨基-6-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(6-氨基-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，用2,6-二氯嘧啶-4-胺代替实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉，4-(6-氨基-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为13％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ5.41(s,1H),3.56-3.48(m,8H),1.48(s,9H)。
4-(6-氨基-2-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用4-(6-氨基-2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中2,4-二氯嘧啶，以及用1,4-二氧六环替代乙醇外，4-(6-氨基-2-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为46％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.84(d,J＝2.0Hz,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝12.0Hz,1H),7.95-7.93(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.58-7.54(m,1H),5.59(s,1H),4.70(s,2H),3.72-3.69(m,4H),3.59-3.56(m,4H),1.50(s,9H)。
化合物48
除了用4-(6-氨基-2-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物48的合成同实施例18中的化合物18。收率为53％。
MS-ESI:307.3[M+H] +。
实施例49 4-(2-(哌嗪-1-基)-6-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)吗啉(化合物49)的制备
4-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代哌啶-4-基甲胺，以及用4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉替代3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为89％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.85(s,1H),3.78-3.70(m,8H),3.58-3.51(m,4H),3.49-3.42(m,4H)。
MS-ESI:384.4[M+H] +。
4-(4-吗啉-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用4-(4-氯-6-吗啉嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中2,4-二氯嘧啶，以及用1,4-二氧六环替代乙醇外，4-(4-吗啉-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为74％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),6.44(s,1H),3.94-3.86(m,4H),3.86-3.80(m,4H),3.72-3.66(m,4H),3.57-3.51(m,4H),1.50(s,9H)。
MS-ESI:477.5[M+H] +。
化合物49
除了用4-(4-吗啉-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物49的合成同实施例18中的化合物18。收率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.58(d,J＝2.1Hz,1H),9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(t,J＝9.1Hz,2H),7.86-7.76(m,1H),7.66(t,J＝7.1Hz,1H),6.89(s,1H),3.81-3.72(m,4H),3.71-3.63(m,8H),2.84-2.78(m,4H)。
MS-ESI:377.5[M+H] +。
实施例50 3-(5-环丙基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物50)的制备
3-(2-氯-5-环丙基嘧啶-4-基)喹啉
除了用2,4-二氯-5-环丙基嘧啶替代实施例1中2,4-二氯嘧啶，以及用1,4-二氧六环替代乙醇，3-(2-氯-5-环丙基嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为67％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.18(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.86–7.76(m,1H),7.66–7.61(m,1H),2.05(tt,J＝8.5,5.5Hz,1H),1.15–1.08(m,2H),0.80(q,J＝5.2Hz,2H)。
MS-ESI:282.4[M+H] +。
4-(5-环丙基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例1中哌啶-4-基甲胺，3-(2-氯-5-环丙基嘧啶-4-基)喹啉代替实施例1中3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(5-环丙基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为79％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(dd,J＝20.7,13.5Hz,1H),3.90–3.80(m,4H),3.58–3.46(m,4H),1.93(dq,J＝8.4,5.4Hz,1H),1.49(s,10H),0.90(s,2H),0.57(d,J＝5.4Hz,2H)。
化合物50
除了用4-(5-环丙基-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物50的合成同实施例18中的化合物18。收率为81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.13–8.01(m,2H),7.86–7.79(m,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),3.79–3.66(m,4H),2.84–2.70(m,4H),2.06–1.94(m,2H),0.87–0.71(m,3H),0.53(q,J＝5.9Hz,2H)。
MS-ESI:331.4[M+H] +。
实施例51 3-(6-(4-甲氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物51)的制备
3-(2-氯-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)喹啉
除了用2,4-二氯-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶替代实施例1中2,4-二氯嘧啶外，3-(2-氯-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为88％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.99(d,J＝4.0Hz,1H),8.26-8.13(m,3H),8.11(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),3.92(s,3H)。
MS-ESI:348.4[M+H] +。
4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代哌啶-4-基甲胺，以及用3-(2-氯-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)喹啉代替3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉外，4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:9.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.84(d,J＝4.0Hz,1H),8.19-8.13(m,3H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),4.15-3.99(m,4H),3.90(s,3H),3.66-3.55(m,4H),1.52(s,9H)。
MS-ESI:498.4[M+H] +。
化合物51
除了用4-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物51的合成同实施例18中的化合物18。收率为74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.73(d,J＝4.0Hz,1H),9.23(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,2H),8.13(dd,J＝19.3,8.1Hz,2H),7.95(s,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),3.96-3.87(m,4H),3.86(s,3H),2.89-2.82(m,4H),1.23(s,1H)。
MS-ESI:398.4[M+H] +。
实施例52 3-(1-甲基-6-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹啉(化合物52)的 制备
3-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹啉
除了用4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶替代2,4-二氯嘧啶，以及用1,4-二氧六环替代乙腈外，3-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。未作纯化直接进行下步反应。
MS-ESI:296.2[M+H] +。
4-(1-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代哌啶-4-基甲胺外，3-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为91％。
MS-ESI:296.2[M+H] +。
化合物52
除了用化合物4-(1-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物52的合成同实施例18中的化合物18。收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(d,J＝2.0Hz,1H),9.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.92–7.84(m,1H),7.74–7.69(m,1H),3.93–23.89(m,4H),3.88(s,3H),2.90–2.79(m,4H)。
MS-ESI:346.4[M+H] +。
实施例53 3-(5-甲基-6-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)喹啉(化合物53)的制备
3-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)喹啉
除了用4,6-二氯-5-甲基嘧啶替代2,4-二氯嘧啶外，3-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)喹啉的合成同实施例1中的3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉。收率为49％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.12(d,J＝4.0Hz,1H),8.95(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.66-7.62(m,1H),2.53(s,3H)。
MS-ESI:256.3[M+H] +。
4-(5-甲基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
除了用哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代哌啶-4-基甲胺，用3-(6-氯-5-甲基嘧啶-4-基)喹啉代替3-(2-氯嘧啶-4-基)喹啉，以及用TEA替代DIPEA外，4-(5-甲基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成同实施例1中的(1-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲胺。收率为89％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ9.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.44-8.43(m,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.63-7.59(m,1H),3.62-3.59(m,4H),3.48-3.45(m,4H),2.31(s,3H),1.50(s,9H)。
化合物53
除了用4-(5-甲基-6-(喹啉-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代实施例18中4-(4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯外，化合物53的合成同实施例18中的化合物18。收率为82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.17(d,J＝4.0Hz,1H),8.69-8.66(m,2H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),7.87-7.83(m,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),3.42-3.35(m,4H),2.85(t,J＝8.0Hz,4H),2.27(s,3H)。
MS-ESI:306.3[M+H] +。
实施例54 CTLA-4小分子降解剂活性检测(蛋白-蛋白相互作用报告系统检测法，CTLA-4蛋白表达水平初筛)
将HEK293细胞铺于96孔板，24h后将LRBA和CTLA-4报告系统共转入HEK293细胞，24h后再加入终浓度分别为0.01、0.033、0.10、0.33、1.00、3.33、10.00、33.33、100.00μM的不同化合物。加药24h后，去除细胞培养基并用冷PBS清洗细胞，再用双荧光素酶检测试剂盒检测化合物的活性，根据检测结果计算IC 50。
对于活性强的化合物(IC 50<200nM)待用蛋白质免疫印迹方法(Western Blot)进一步检测对CTLA-4蛋白降解作用。
IC 50:抑制50％报告系统活性的化合物浓度
IC 50大小分成四个层次：
++++，IC 50<200nM；+++，IC 50为200-1000nM；++，IC 50为1000-2000nM；+，IC 50>2000nM。
本发明化合物IC 50，如下表1所示。
表1化合物对CTLA-4蛋白表达水平的影响(蛋白-蛋白相互作用报告系统)
实施例55 移植瘤模型(MC-38)体内活性研究
1.细胞培养：小鼠结肠癌MC-38细胞体外贴壁培养，培养条件为RPMI-1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃5％CO 2孵箱培养。一周两到三次常规处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞计数，调整细胞浓度后用于实验接种。
2.动物：C57BL/6小鼠，雌性，7周龄，体重18-20克，每组8只。
3.肿瘤接种：0.02mL(0.2×10 6个)MC-38细胞皮下接种于每只小鼠的右后背。接种后第7天，测量动物肿瘤体积，然后根据肿瘤体积大小随机化分组并开始给药。
4.实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两到三次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
5.动物实验分组、给药方案及实验结果：
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。

Claims (20)

  1. 一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
    其中，
    A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L和M各自独立地选自直连键、CR 6、CR 6R 14、N、NR 7、O、S和C＝O；
    每一个R 1、R 2、R 3、R 6、R 7和R 14各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环杂烷基、卤素、-OH、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的芳杂基烷基、未取代或取代的芳基醚基、未取代或取代的芳杂基醚基、-CN、-N(R 4R 5)、-NO 2、-N 3、硼酸基、未取代或取代的硼酸酯基、羧基、酯基、未取代或取代的胺基甲酰基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的硫醚基、未取代或取代的亚砜基、未取代或取代的砜基、未取代或取代的磺酰胺基、 未取代或取代的膦酸酯基，其中R 4、R 5、R 8、R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基，且R 4和R 5、R 8和R 9可与相邻的氮原子或碳原子连接成环；
    或相邻的两个R 1和/或相邻的两个R 3也可连接成未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环杂烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的芳杂基；
    m、n、o各自独立地选自0～4的整数；
    W选自直连键、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环杂烷基、未取代或取代的桥环烷基、未取代或取代的桥环杂烷基、未取代或取代的螺环烷基、未取代或取代的螺环杂烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的杂烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的杂炔基、未取代或取代的-N(R 12R 13)、未取代或取代的胺基烷基、未取代或取代的胺基烷基胺基、未取代或取代的 未取代或取代的 其中R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的C 1-6烷基、C 3-7环烷基、未 取代或取代的烷基胺基、未取代或取代的芳基、取代或未取代的芳杂基，或R 12和R 13可连接成环；
    Q为-H、-NH 2、-OH、-烷基-NHC(＝O)H、环烷基、未取代或取代的烷基酰基、未取代或取代的烷基羟基、未取代或取代的烯基羟基、未取代或取代的炔基羟基、未取代或取代的烷基胺基、未取代或取代的磺酰胺基、未取代或取代的烷基磺酰胺基、氨基酸残基、 磺酰胺基、磺酰肼基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳杂基、未取代或取代的 未取代或取代的 取代或未取代的-(CH 2) n1-(M) n2-(CH 2) n3-(M) n4-(CH 2) n5-(M) n6，其中每个M各自独立地选自O、OH、S、SO、SO 2和未取代或取代的胺基，每个n1、n2、n3、n4、n5和n6各自独立地选自0～6的整数；
    或W和Q可以连接或融合成取代或非取代的环烷基、环杂烷基、芳基或芳杂基。
  2. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：C、G、I中至少一个为N原子。
  3. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：所述J、K、M至少一个为N原子。
  4. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：I、J、K均为N原子，或I、M、K均为N原子。
  5. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：每一个R 1、R 2、R 3、R 6、R 7和R 14各自独立地选自氢、氘、未取代或取代的C 1-6烷基、未取代或取代的C 2-6烯基、未取代或取代的C 2-6炔基、未取代或取代的C 3-7环烷基、未取代或取代的3-7元环杂烷基、卤素、-OH、未取代或取代的C 1-6烷氧基、未取代或取代的C 6-10芳基乙基、未取代或取代的5-10元芳杂基乙基、未取代或取代的C 6-10芳基醚基、未取代或取代的5-10元芳杂基醚基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、未取代或取代的硼酸酯基、羧基、酯基、未取代或取代的胺基甲酰基、未取代或取代的C 6-10芳基、未取代或取代的5-10元芳杂基、未取代或取代的硫醚基、未取代或取代的亚砜基、未取代或取代的砜基、未取代或取代的磺酰胺基、 未取代或取代的膦酸酯基，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
  6. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：W选自直连键、取代或非取代的芳基、芳杂基、环烷基、环杂烷基、桥环烷基、桥环杂烷基、螺环烷基、螺环杂烷基、烷基、杂烷基、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、-N(R 12R 13)、 胺基烷基、胺基烷基胺基、未取代或取代的 未取代或取代的 所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
  7. 如权利要求6所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：W选自取代或非取代的5-7元环杂烷基、取代或非取代的-胺基-C 1-6烷基，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
  8. 如权利要求7所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：W中与含J、K的环相连的原子为N。
  9. 如权利要求7所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：W选自取代或非取代的5-7元环杂烷基，所述5-7元杂环烷基至少包含一个氮原子，优选的，所述5-7元杂环烷基为哌啶基或哌嗪基。
  10. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：Q为-H、-NH 2、-OH、-C 1-6烷基-HNC(＝O)H、未取代或取代的C 1-6烷基羟基、未取代或取代的C 2-6烯基羟基、未取代或取代的C 2-6炔基羟基、未取代或取代的烷基胺基、磺酰胺基和磺酰肼基，所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
  11. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：W和Q可以连接或融合成环，所述环为取代或非取代的5-7元环烷基、取代或非取代的5-7元的环杂烷基、取代或非取代的C 6-10芳基、取代或非取代的5-10元芳杂基。
  12. 如权利要求11所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：所述取代是被选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烯基、C 1-6卤代炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、卤素、-OH、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-CN、-NH 2、-NO 2、-N 3、硼酸基、羧基、酯基、甲酰胺基、C 1-6烷基酰胺基、C 6-10芳基、5-10元芳杂基、烷基胺基的取代基所取代。
  13. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：所述式Ⅰ结构的化合物为：
    其中，C、G、I、J、K各自独立地选自CR 6和N，且C、G、I中至少一个为N，J和K中至少一个为N；R 1、R 2、R 3、R 6、o、m、n、W、Q的定义和权利要求1相同。
  14. 如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于：所述式Ⅰ结构的化合物为：
    其中，C、G、I、K、M各自独立地选自CR 6和N，且C、G、I中至少一个为N，K和M中至少一个为N；R 1、R 2、R 3、R 6、o、m、n、W、Q的定义和权利要求1相同。
  15. 化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述化合物选自：
  16. 一种药物组合物，该组合物包含如权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、氘代物、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物和药学上可接受的赋形剂。
  17. 根据权利要求16所述的一种药物组合物，所述药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂或立即释放剂中的任一种。
  18. 权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求16-17任一项所述的药物组合物在制备治疗CTLA-4相关疾病的药物中的应用。
  19. 根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述CTLA-4相关疾病包括癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、病毒感染、器官移植排斥。
  20. 根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、骨癌、脑癌、神经细胞瘤、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、绒毛膜癌、胰腺癌、泌尿癌、脑肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤、乳头状瘤、芽状神经胶质瘤、肉瘤(包括但不限于软骨肉瘤、组织肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤)、黑素瘤、血管瘤、瘢痕瘤、鳞状细胞癌、星细胞瘤、淋巴瘤(包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤)、呼吸道癌(包括但不限于肺癌，例如小细胞及非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤)、头颈癌(包括但不限于头癌、颈癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌和/或口咽癌以及嘴唇和口腔癌)、膀胱癌、乳癌(包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌)、消化道癌(包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、直肠癌、胃癌、小肠癌以及唾液腺癌)、甲状腺癌、副甲状腺癌及其远距离转移灶、胰腺癌、肝癌(包括但不限于肝细胞癌、具有或不具有纤维板层形式的肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合型肝细胞胆管细胞癌)、白血病(包括但不限于急性成淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病以及绒毛细胞白血病)、脑癌(包括但不限于脑干和垂体神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、小脑和大脑星细胞瘤、室鼓膜瘤以及神经外胚瘤和松果腺瘤)、生殖器官癌(包括但不限 于前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤)、尿道癌、眼癌(包括但不限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤)、皮肤癌(包括但不限于卡波西肉瘤、鳞状细胞瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌)、肾实质癌、肾癌(也称为肾细胞癌和肾腺癌)等相关癌症。
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