JPWO2003062234A1 - キノキサリン化合物 - Google Patents
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Abstract
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)が関与する種々の疾患、特に関節リウマチなどの炎症性疾患の治療剤として用いることができる臨床上有効な化合物の提供。5位にカルバモイル基を有するキノキサリン誘導体で、2位及び/又は3位に特定の置換基を有する化合物、特に、3位に式−Y1−Y2−R4で示される基などで置換された炭化水素環基又はヘテロ環基等を有する化合物又はその製薬学的に許容される塩の提供。
Description
技術分野
本発明は、医薬、特にPARP阻害剤として有用なキノキサリン誘導体に関する。
背景技術
リウマチ様関節炎(関節リウマチ、rheumatoid arthritis:RA)は再燃と寛解を繰り返す多発性関節炎で、関節破壊をきたし、関節外症状を伴い、ときに生命を脅かす疾患である。RAの特徴としては(1)単核球の浸潤、(2)滑膜細胞の増殖、(3)その結果としての組織破壊が挙げられる。そのため薬物治療の目的は、関節機能の保持及びX線により観測される骨破壊の防止である。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(Poly(ADP−ribose)polymerase:PARP)は113kDaの核内酵素である。PARPのN末端に存在する2箇所のZnフィンガー・モチーフがDNA鎖の損傷を認識し、その近傍のヒストンやDNAトポイソメラーゼI、IIを含む様々な核タンパクにニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(nicotinamideadenine dinucleotide :NAD)のADP−リボース部を重合していく反応を司ることが知られている。そのため過剰なPARPの活性化は細胞内NAD及びATP含量を枯渇させ細胞死へと導くと考えられている(J.Clin.Invest.,77,1312−1330(1986))。
様々な炎症性疾患において一酸化窒素(NO)や活性酸素、あるいはこれらの反応生成物であるペルオキシニトリトは組織障害を引き起こす強力なメディエーターであることが広く知られている。この組織障害は、NO、活性酸素、ペルオキシニトリトによって生じたDNA鎖の損傷をPARPが認識・活性化し、エネルギー枯渇を招いた結果であると考えられている(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93 1753−1758(1996))。またPARPの活性化を阻害することにより炎症時の細胞浸潤が強く抑制されることも明らかとなっている(J.Exp.Med.,186,1041−1049(1997)、Immunology,93,96−101(1998))。
RA患者において、関節液細胞では活性酸素産生能が亢進していること(Z.Rheumatol.,46,227−232(1987))、関節液および血清中のNO2 −イオン量が著明に増加していること(Ann.Rhenm.Dis.,51,1219−1222(1992))、末梢単核球においてDNA鎖の損傷が増加していること(Ann.Rheum.Dis.,51,8−12(1992))、NAD含量が減少していること(Int.J.Clin.Pharm.Res.,14,57−63(1994))等の事実から、PARPの活性化が示唆されており、その結果として細胞浸潤や組織破壊が引き起こされていると考えられている。
従って、PARP阻害剤はRAをはじめとする炎症性疾患の治療薬として有用であると考えられるものの、臨床上有効なPARP阻害剤は見出されていない。従って、優れた阻害活性を有する新規なPARP阻害剤の開発が切望されている。
5位にカルバモイル基を有するキノキサリン誘導体として、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−5−カルボキサミドがNMDA受容体拮抗剤の製造中間体として(例えば特許文献1)、6−アミノ−2,3−ジフェニルキノキサリン−5−カルボキサミドの製造例が(例えば非特許文献1)、2,3−ジメチルキノキサリン−5−カルボキサミドの製造例が(例えば非特許文献2)、それぞれ報告されている。しかし、それらの化合物のPARPへの作用については開示も示唆もされていない。
特許文献1
国際公開第97/32873号パンフレット
非特許文献1
Chemical and Phamaceutical Bulletin,1970年第18巻p.22−25
非特許文献2
Journal of Heterocyclic Chemistry,(米国)1987年第24巻p.949−953
発明の開示
本発明者等は、PARPを阻害する化合物につき鋭意検討した結果、キノキサリンの5位にカルバモイル基を有し、2位及び/又は3位に特定基を有するキノキサリン誘導体が良好なPARP阻害活性を有することを知見し、PARPの関与する疾患の予防、治療若しくは診断剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明によれば、下記一般式(I)で示されるキノキサリン誘導体(以下、「本発明化合物(I)」と称する。)又はその製薬学的に許容される塩、並びにこれらの1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬、特にPARP阻害剤が提供される。
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1:H、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル又はO−C1−6アルキル、
R2:(1)下式(II)
(2)−X3−C1−10アルキル(当該C1−10アルキルは、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2、NHCO−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)−CO−C1−6アルキル、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)及びオキソから選択される1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(3)ハロゲン、或いは、
(4)下式(III)
から選択される基、
X1及びX3:O、S、N(R6)又は結合、
R6:H、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、CO2−C1−6アルキル又はCO2−C1−6アルキレン−フェニル、
X2:1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン、1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン−N(R6)、1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン−SO2又は結合、
R7:同一又は互いに異なって、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2、NHCO−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)−CO−C1−6アルキル、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、フェニル又はオキソ、
A:炭化水素環又はヘテロ環、
B:1〜5個のR8で置換されていてもよい炭化水素環からなる二価基、1〜5個のR8で置換されていてもよいヘテロ環からなる二価基又は結合、
Y1:オキソ基で置換されていてもよいC1−10アルキレン、オキソ基で置換されていてもよいC2−10アルケニレン、オキソ基で置換されていてもよいC2−10アルキニレン又は結合、
Y2:O、S、SO、SO2、N(R6)、N(R6)CO、N(R6)−CO−N(R6)、O−CON(R6)、NH−C2−10、アルキレン−NHCO、C(=N−OH)、C(=N−OCH3)又は結合、
R4:H、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいC1−10アルキル、
D及びE:同一又は互いに異なって、置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環、
Y3:オキソ基で置換されていてもよいC1−10アルキレン、CONH、NHCO、SO2又は結合、但し、Eが置換されていてもよいフェニル又はシクロアルキルである場合、結合以外の基を示す、
n:0、1、2、3、4又は5、
R5及びR8:同一又は互いに異なって、C1−6アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、CN又はオキソ、
R3:H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいC1−10アルキル。
なお、基R5、R6、R7又はR8が各々2個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていても良い。
但し、X1又はX3がO、S又はN(R6)の場合、あるいはR2がハロゲンの場合、R3はOH又はハロゲン以外の基を示す。また、2,3−ジメチルキノキサリン−5−カルボキサミドを除く。以下同様。)
また、本発明によれば、キノキサリン誘導体又はその塩を含有することを特徴とする医薬、殊にPARP阻害剤が提供される。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、「アルキル」として、好ましくはC1−10のアルキル基であり、より好ましくはC1−7のアルキル基であり、更に好ましくはC1−6のアルキル基であり、更により好ましくはメチル、ヘキシル基である。「アルキレン」として、好ましくはC1−10のアルキレン基であり、より好ましくはC2−6のアルキレン基である。「アルケニレン」は、C2以上のアルキレン鎖の任意の位置に1個以上の二重結合を有することを意味し、「アルキニレン」は、C2以上のアルキレン鎖の任意の位置に1個以上の三重結合を有することを意味する。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示し、好ましくは、F、Cl及びBrである。「ハロゲンで置換されたC1−6アルキル」とは、1個以上のハロゲンで置換されたC1−6アルキルを意味し、好ましくは1個以上のFで置換されたC1−6アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「炭化水素環」、「ヘテロ環」等の種々の環基は、本発明化合物において二又はそれ以上の多価基として存在することがあるが、以下において、便宜上一価基の命名で表記することがある。
「シクロアルキル」は、好ましくは炭素数3乃至14個のシクロアルキル基であり、架橋されていてもよい。より好ましくは炭素数3乃至10個のシクロアルキル基であり、更に好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基である。「シクロアルケニル」は、上記「シクロアルキル」の環に、1又は2個の二重結合を有する基である。
「アリール」は、好ましくは炭素数6乃至14個の単環乃至3環式アリールである。より好ましくは、フェニル及びナフチル基であり、更に好ましくは、フェニル基である。また、フェニル基に5乃至8員のシクロアルキル環が縮環し、例えば、インダニル又はテトラヒドロナフチル基等を形成していてもよい。
「炭化水素環」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」又は「アリール」、あるいはそれらが互いに縮合環を形成したものを示す。該炭化水素環は架橋されていてもよく、スピロ環を形成してもよい(オキソ基より誘導される1,3−ジオキソラン環等のアセタール体を含む)。好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチル基等である。
「ヘテロ環」とは、環原子としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を1乃至4個含有する、5乃至6員の単環芳香族ヘテロ環又は4乃至8員の単環非芳香族ヘテロ環を示す。それらが互いに、あるいは炭素数5乃至8個のシクロアルキル環又はベンゼン環と縮合環を形成して二乃至三環式の基を形成してもよい。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。該ヘテロ環は、架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい(オキソ基より誘導される1,3−ジオキソラン環等のアセタール体を含む)。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキソラニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、2−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イル、3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル、2−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、2−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル及び8−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル基等が挙げられる。更に好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びホモピペラジニル基等である。
「置換されていてもよい」とは、無置換、又は1から5個、好ましくは1から3個の置換基を有することを意味し、複数の置換基を有する場合、それらは互いに同一又は異なっていてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基は、好ましくは下記P群から選択される基である。
P群:C1−6アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたC1−6アルキル、OH、オキソ、NO2、CN、O−C1−6アルキル、O−C3−7シクロアルキル、フェニル、シクロアルキル、O−フェニル、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、NH−C1−6アルキレン−CO2−C1−6アルキル、CO2−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル及びC1−6アルキレン−O−フェニル基(上記、フェニル及びシクロアルキルは、1〜5個のC1−6アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル又はO−フェニルで置換されていてもよい。)。
「置換されていてもよいC1−10アルキル」における置換基は、好ましくは下記Q群から選択される基である。
Q群:ハロゲン、OH、オキソ、CN、フェニル、シクロアルキル、ヘテロ環、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、N(C1−6アルキル)−フェニル、O−C1−6アルキル、O−C3−7シクロアルキル及びO−フェニル基(上記、フェニル及びシクロアルキルは、1〜5個のC1−6アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル又はO−フェニルで置換されていてもよい。)。
本発明における好ましい化合物は、R1及びR3がH、R2が式(II)で示される基の化合物であり、より好ましくは、X1及びX2が結合、Aが1〜5個のR5で置換されていてもよいアリール又は1〜5個のR5で置換されていてもよいヘテロ環基、Bが1〜5個のR8で置換されていてもよいヘテロ環基又は結合、Y1がC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン又は結合、Y2がO、N(R6)又は結合、R4がH、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環基の化合物である。更に好ましくは、Aが1〜3個のR5で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、フェニル又はピリジル基、Bが1〜3個のR8で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又は結合、R4がH、あるいは、置換されていてもよい、C1−6アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフラニル又はベンゾイミダゾリル基の化合物である。更により好ましくは、A−B部が、無置換又は1〜2個のハロゲン若しくはC1−6アルキルで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピペラジニルフェニル、ホモピペラジニルフェニル、ピペラジニルピリジル又はホモピペラジニルピリジル基であり、Y1−Y2−R4部がG群から選択される基の化合物である。
G群:水素原子、シクロヘキシル、4−フェノキシシクロヘキシルメチル、4−(2−フェノキシエチル)シクロヘキシルメチル、ベンジル、3−(フェニルアミノ)プロピル、3−(N−フェニル−N−メチルアミノ)プロピル、フェネチルアミノ、(フェネチル)(メチル)アミノ、フェニルプロピルアミノ、2−フェノキシエチルアミノ、2−(4−メトキシフェニル)エチル、3−(4−メトキシフェニル)プロピル、3−(4−メチルフェニル)プロピル、3−(4−クロロフェニル)プロピル、3−(2−チエニル)プロピル、3−(2−ベンゾフラニル)プロピル、3−フェニルプロペニル、2−フェノキシエチル、3−フェノキシプロピル、4−フェノキシブチル、2−(2−フルオロフェノキシ)エチル、3−(2−フルオロフェノキシ)プロピル、4−(2−フルオロフェノキシ)ブチル、2−(3−フルオロフェノキシ)エチル、3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル、4−(3−フルオロフェノキシ)ブチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル、4−(4−フルオロフェノキシ)ブチル、5−(4−フルオロフェノキシ)ペンチル、2−(2−クロロフェノキシ)エチル、3−(2−クロロフェノキシ)プロピル、4−(2−クロロフェノキシ)ブチル、3−(3−クロロフェノキシ)プロピル、3−(4−クロロフェノキシ)プロピル、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル、3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル、4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ブチル、2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル、3−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル、4−(2,4−ジクロロフェノキシ)ブチル、2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル、3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル、4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ブチル、2−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル、3−(5フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロピル、4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブチル、3−[3−(2−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロピル、3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロピル、2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチル、3−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピル、4−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)ブチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(4−クロロフェノキシ)エチル、2−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル、2−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル、3−(3,4−ジクロロフェノキシ)プロピル、2−(4−ニトロフェニル)エチル及び2−(4−ブロモフェニル)エチル基。
特に好ましくは、R1及びR3がH、R2が1−(4−フェノキシブチル)ピペリジン−4−イル、4−[(4−フェノキシシクロヘキシル)メチル]−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル、4−[2−(4−クロロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル、1−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]ピペリジン−4−イル、1−[3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イル、1−{2−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピペリジン−4−イル、1−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピペリジン−4−イル、1−[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−4−イル、4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル、4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル又は4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,4−ジアゼパン−1−イルである化合物。
本発明化合物(I)は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をも包含する。特に、R2又はR3がヘテロ原子でキノキサリン環に結合する場合(例えば、R2やR3がOHである化合物や、X1がNHである化合物)、本願では互変異性体の一方のみで表記するが、それら異性体をも包含する。また、本発明化合物(I)は不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明には、本発明化合物(I)を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。
本発明化合物(I)は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物(I)及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
また、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のNH2、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog.Med.,5,2157−2161(1985)や「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻 分子設計163−198に記載の基が挙げられる。
(製造法)
本発明化合物(I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T.W.Greene)及びウッツ(P.G.M.Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明化合物(I)のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物(I)を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、カルバマート化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
(式中、Rはメチル、エチル等のC1−4アルキル又はHを示す。)
第1製法(R=C1−4アルキル基の場合)
本製法は、カルボン酸化合物(IVa)よりアミド化反応により本発明化合物(I)を製造する方法である。反応は水、メタノール、エタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)等の反応に不活性な溶媒中または無溶媒中、室温乃至加熱下で行われる。場合により加圧下にて行うのが反応に有利な場合がある。
第2製法(R=Hの場合)
本製法は、カルボン酸化合物(IVb)またはその反応性誘導体をアンモニアで処理することにより本発明化合物(I)を製造する方法である。特に本発明においては混合酸無水物法、酸ハライド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法が有利である。カルボン酸化合物(IVb)がヒドロキシ基、アミノ基等の反応に活性な官能基を有する場合には、これらの官能基を予め保護基で保護しておき、本反応を実施し、所望により、保護基を除去して、本発明化合物(I)を得ることができる。
混合酸無水物としては、アルキル炭酸ハライドやピバロイルハライド等と反応させて得られる有機酸系混合酸無水物、塩化ジフェニルホスホリル等と反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等があげられる。
反応性誘導体が酸ハライドである場合、その製造に用いられるハロゲン化剤としては塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩酸、臭化水素酸などが挙げられる。
縮合剤としては例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)等があげられ、場合によっては、更に添加剤(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等)の存在下に行う方が有利な場合がある。
溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン等のエーテル類、DMF、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ピリジン等の反応に不活性な溶媒が使用できる。これらの溶媒は単独で、又は2種以上混合して用いることができる。
第3製法(基R2又はR3の変換)
本発明化合物を原料として、基R2又はR3に関し、更に反応に付すことにより、種々の本発明化合物を製造することができる。
(1)求核置換反応によるアルキル化
アルキルハライド又は有機スルホン酸エステルを求核試薬と反応することにより製造できる。あるいは、光延反応に付すことによっても製造できる。反応はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、N−メチルピロリドン等の反応に不活性な有機溶媒中または無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
アルキルハライドは、OH基を有する化合物と、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩酸、臭化水素酸等との反応で得られる。また、有機スルホン酸エステルは、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル等との反応で得られる。
また、本置換反応は、ハロゲン化又は有機スルホン酸エステル化されたキノキサリン環へのイプソ置換反応にも適用できる。
(2)還元的アルキル化
一級若しくは二級アミンを有する化合物と、ケトンやアルデヒド等のカルボニル化合物とを反応させることにより、アルキル化を行うことができる。反応は還元的アルキル化(カルボニル化合物から見れば還元的アミノ化)の常法を用いることができ、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法が挙げられる。
(3)アミド化、スルホンアミド化及びエステル化
カルボン酸若しくはスルホン酸化合物を、縮合剤の存在下あるいはそれらの反応性誘導体を使用することにより製造できる。カルボン酸又はスルホン酸化合物の反応性誘導体は、酸ハライド、酸無水物、活性エステルを示す。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」22巻(1992年)(丸善)等に記載の方法により行うことができる。
(4)カルバマート化及びウレア化
酸アジドのCurtius転位、あるいは、一級アミドのHofmann転位等により得られるイソシアネート体を、OH基を有する化合物又はアミン化合物と反応することにより製造できる。酸アジドは、カルボン酸の反応性誘導体とアジ化ナトリウム等のアジ化物塩との反応、若しくはカルボン酸とアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)との反応によって得られる
反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF等の反応に不活性な有機溶媒中又は無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際しては、当量若しくは一方を過剰に用いることができる。
原料化合物は以下の方法で製造できる。
閉環1
(式中、Raはメチル、エチル等のC1−4アルキルを、Lは脱離基を示す。以下同様。)
キノキサリン化合物(VIII)は、ジアミノ安息香酸エステル化合物(V)とジケト化合物(VI)又はハロケトン等(VII)との反応により製造することができる。
ジケト化合物(VI)を用いる場合、その等価体(例えばアセタール体や水和物)を使用でき、特にR3がHである場合は等価体を使用するのが有利である。反応は水、アルコール類、アセトニトリル、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMFなどの反応に不活性な溶媒中、ジアミノ安息香酸エステル化合物とジケト化合物とを等モルまたは一方を過剰量として用い、室温または加熱下で行うことができる。酸の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。用いられる酸としては酢酸、硫酸、リン酸、トシル酸等が挙げられる。
ハロケトン(VII)を用いる場合、上記ジケト化合物の場合と同様の溶媒を使用することができ、室温または加熱下に反応を行うことができる。脱離基Lとしては、ハロゲン又は種々のスルホニルオキシ基が好ましい。塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。用いる塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。ピリジンは溶媒として使用することもできる。また、反応は空気酸化を伴い進行するが、種々の酸化剤の存在下に反応を行うのが有利な場合がある。酸化剤としては銅化合物(酢酸銅等)、マンガン化合物(二酸化マンガン等)、ベンゾフロキサン、キノン化合物(クロラニル等)等が挙げられる。
化合物(V)はUS5380719等に記載の方法により製造できる。
閉環2
(式中、Rb、Rcはメチル、エチル等のC1−4アルキルを示す。以下同様。)
3位にOH基を有するキノキサリン化合物(X)は、ヘミアセタール化合物(IX)を用い製造することができる。反応は、前記閉環1のジケト化合物を使用する場合とほぼ同様の条件で行うことができる。
キノキサリン化合物(VIII)及び(X)は、一般的なカルボン酸エステルの加水分解反応に付すことにより、対応するカルボン酸化合物を得ることができる。反応は、例えば、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の条件を適用できる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特にPARP阻害作用を有するため、PARPの関与する、炎症性疾患(例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、腹膜炎、胸膜炎、腎炎等)、自己免疫疾患(例えば、I型糖尿病等)、虚血再還流障害に伴う疾患(例えば、脳卒中、心筋梗塞、臓器移植等)の予防・治療薬として有用である。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
1.無細胞系PARP阻害活性測定試験(in vitro)
1)試験化合物は所望の濃度を、82.5mMトリス−HCl(pH8.0)、50mM塩化カリウム、10mM塩化マグネシウム、5mMジチオスレイトール、100μg/mlヒストン、26nM 3H−NADおよび0.06unitヒト組み替え型PARPを含有している反応液中で25℃、3時間反応させた。
2)反応液に100mMニコチンアミドを添加することにより反応を停止させた。
3)反応液を0.5mg抗マウスIgG抗体結合型SPAビーズと反応させTop count(商品名、Packard社)により酵素活性を測定した。
4)IC50はPARPのADP−ribose重合化活性を50%阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出した。
本発明化合物(I)は良好な阻害活性を示し、例えば、実施例6、28、47、74、102、105、108、110、120、169、200及び215に記載の化合物は、3.8〜72nMのIC50を示した。
2.生細胞系PARP阻害活性測定試験(in vitro)
1)J774.1細胞(マウス単球/マクロファージ細胞株)を25mM HEPESおよび10%牛胎児血清含有DMEM培地にて5x105個/mlに調整し、37℃、5%CO2の条件下で24時間培養した。
2)試験化合物は28mM塩化カリウム、28mM塩化ナトリウム、2mM塩化マグネシウム、0.01%ジギトニン及び26nM 3H−NADを含む56mM HEPES(pH7.5)溶液にて所望の濃度に調整し、反応溶液とした。
3)DMEM培地を上記反応溶液と置換し、37℃、5%CO2条件下で15分培養した。
4)細胞を冷5%トリクロロ酢酸にて洗浄後、2%SDS、0.1M NaOHにより溶解し放射活性を測定した。
5)IC50はPARPのADP−ribose重合化活性を50%阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出した。
本発明化合物は、上記試験においても良好な阻害活性を示した。
従って、本発明化合物がPARPの関与する種々の疾患の治療剤として有用であることは明らかである。
更に、本発明化合物の有用性は、以下の試験によっても確認できる。
3.ザイモザン誘発腹膜炎試験(in vivo)
1)6〜8週令雄性Balb/cマウス(日本チャールスリバー)を実験に供した。
2)マウスは試験前日夕方より絶食、自由飲水とした。
3)各試験化合物は0.5%メチルセルロースにて懸濁あるいは溶解した。
4)各試験化合物懸濁液あるいは溶液を上記Balb/cマウスに所望の用量となるように5ml/kgにて経口投与した。陰性および陽性対照群には溶媒である0.5%メチルセルロースを5ml/kgにて投与した。
5)ザイモザン(Sigma)は生理食塩水により0.5mg/mlとなるように懸濁し、化合物の経口投与と同時に1ml/mouseにて腹腔内投与した。陰性対照群には生理食塩水を1ml/mouseにて腹腔内投与した。
6)ザイモザン投与4時間後に各マウスの腹腔を5mlの0.1%ヘパリン含有生理食塩水にて洗浄し腹腔内の細胞を回収した。
7)回収した細胞数はCelltak(商品名、日本光電)にて測定した。
8)ED30はザイモザンによって腹腔に浸潤した細胞数を30%抑制する試験化合物用量として各化合物について算出した。
4.コラーゲン誘発関節炎試験(in vivo)
1)3mg/mlウシII型コラーゲン(コラーゲン研修会)8mlと同量のFCA(Freund complete adjuvant H37 Ra、DIFCO Laboratories)を十分に混合し、雄性DBA/1Jマウス(日本チャールスリバー)尾根部皮内に100μlずつ免疫した。
2)21日後、上記と同様に追加免疫した。
3)追加免疫日を0日目とし、1週間に2回の割合で体重および各肢の関節炎スコアを測定した。関節炎スコアは以下のように設定した。すなわち、0は正常、1は発赤および軽度の腫脹、2は中程度の腫脹、3は重度の腫脹または関節部の強直である。
4)試験化合物は0.5%メチルセルロースを溶媒として、1、3、10および30mg/5mlの濃度で懸濁し、5ml/kgの用量にて1日1回経口投与を21日目まで行った。なお陰性および陽性対照群には溶媒である0.5%メチルセルロースを5ml/kgにて投与した。
5)測定結果は経日的な変化として表すと共に時間−反応曲線下面積(AUC:areaunder the curve)として表した。関節炎スコアに関してはsteel検定を、体重変動に関してはDunnett検定を行いp値が0.05以下の場合を有意とした。
本発明化合物(I)又はその製薬学的に許容され得る塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(商品名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001から10mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。関節内投与の場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001から10mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001から100mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
参考例1
N−(tert−ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸20.0gのTHF200ml溶液にCDI17.0gを加え、室温下3時間攪拌した。この溶液にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩12.7g、トリエチルアミン18.7mlを加え、更に室温下14時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル抽出、塩酸、重曹水で順次洗浄し、溶媒を留去して4−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル23.7gを無色シロップとして得た。
参考例2
参考例1で得た化合物23.7gのTHF200ml溶液にクロロヨードメタン9.6ml、臭化リチウム9.12gを加え、−78℃に冷却した。この反応液に1.14mol/lメチルリチウムジエチルエーテル溶液115mlを滴下し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4)で精製して、4−(2−クロロアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル12.5gを淡黄色シロップとして得た。
参考例3
2,3−ジアミノ安息香酸メチル3.60gのDMF100ml溶液に参考例2で得た化合物6.82g、炭酸カリウム4.50g及びヨウ化カリウム3.60gを順次加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を滅圧留去したのち、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を塩酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して、3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボン酸メチル3.73gを橙色シロップとして得た。
参考例4
2,3−ジアミノ安息香酸メチル9.06gのメタノール100ml溶液に2−ヒドロキシ−2−メトキシ酢酸メチル7.86gを加え、60℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して、3−ヒドロキシキノキサリン−5−カルボン酸メチル3.08gを黄色結晶として得た。(FAB−MS[(M+H)+]:205)
参考例5
参考例4で得た化合物3.08gのエタノール50mlに溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液38mlを加えて、60℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、希塩酸で中和し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥して、3−ヒドロキシキノキサリン−5−カルボン酸2.66gを褐色結晶として得た。(FAB−MS[(M−H)−]:189)
参考例6
3−(4−ブロモフェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸メチル1.00gのトルエン20ml溶液にピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル652mg、酢酸パラジウム65mg、BINAP271mg及び炭酸セシウム1.43gを順次加え、100℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して、3−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]キノキサリン−5−カルボン酸メチル1.12gを得た。
参考例7
2−クロロイソニコチン酸3.33gに塩化チオニル30mlを加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、アセトニトリル50mlを加えた。この溶液に2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン/ヘキサン溶液50mlを滴下し、2時間攪拌した。反応液に氷冷下、33%臭化水素酢酸溶液25mlを滴下し、室温で1時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、アセトニトリルで洗浄して2−ブロモ−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノン臭化水素酸塩6.32gを得た。
参考例8
(1)抱水クロラール11.8g、ヒドロキシルアミン塩酸塩14.8g及び無水硫酸ナトリウム85.2gの400ml水溶液を55℃に加熱し、4−メトキシ−2−ニトロアニリン10.0gの2M塩酸40ml懸濁液を徐々に加え、55℃で12時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、析出した赤褐色固体を濾取、水洗、減圧乾燥して4−メトキシ−2−ニトロイソニトロソアセタニリド13.0gを得た。(FAB=MS[(M+H)+]:240)
(2)濃硫酸50mlを90℃に加熱し、上記で得たニトロ化合物13.0gを105℃以下で徐々に加えた。この溶液を90℃で30分攪拌した後、60℃に冷却し氷水100g中にあけ、室温で3時間攪拌した。析出した茶褐色固体を濾取、水洗、減圧乾燥して5−メトキシ−7−ニトロイサチン7.10gを得た。(FAB=MS[(M+H)+]:223)
(3)上記で得たイサチン化合物7.10g及び2M水酸化ナトリウム水溶液25mlを5℃に冷却し、30%過酸化水素水7.5mlを5〜10℃で滴下した。この溶液を室温で15時間攪拌した後、氷冷し、酢酸5mlを徐々に加えさらに室温で2時間攪拌した。析出した茶褐色固体を濾取、水洗、減圧乾燥して2−アミノ−5−メトキシ−3−ニトロ安息香酸4.51gを得た。(FAB=MS[(M−H)−]:211)
(4)メタノール50mlを−15℃に冷却し、濃硫酸5mlを−15〜−20℃で徐々に滴下した。この溶液に、上記で得たカルボン酸化合物4.51gを−15〜−20℃で徐々に加えた後、加熱還流下15時間攪拌した。この溶液を氷水200g中にあけ、炭酸ナトリウムで約pH9とした後、クロロホルムで抽出、溶媒を減圧留去して2−アミノ−5−メトキシ−3−ニトロ安息香酸メチル2.53gを茶褐色固体として得た。(FAB=MS[(M+H)+]:227)
(5)上記で得たエステル化合物2.40g、10%パラジウム炭素500mg及びメタノール50ml混合物を常圧水素雰囲気下、室温で5時間攪拌して、2,3−ジアミノ−5−メトキシ安息香酸メチル1.90gを黒色油状物として得た。(FAB=MS[(M−H)]:195)
(6)上記で得たジアミノ化合物1.90g、α−ブロモアセトフェノン1.93g、炭酸カリウム1.47g及びヨウ化カリウム1.77gを用い、参考例3と同様の方法で反応を行い、7−メトキシ−3−フェニル−キノキサリン−5−カルボン酸メチル0.51gを茶色固体として得た。(FAB=MS[(M+H)+]:295)
参考例9〜46
参考例1と同様の方法で後記表1に示す参考例9〜13の化合物を、参考例2と同様の方法で後記表1に示す参考例14〜18の化合物を、参考例3と同様の方法で後記表2に示す参考例25〜42の化合物を、参考例6と同様の方法で後記表2に示す参考例43〜46の化合物を、参考例7と同様の方法で後記表1に示す参考例19〜24の化合物をそれぞれ合成した。参考例1、2、7、9〜24の化合物の構造を表1に、参考例3、6、25〜46の化合物の構造を表2それぞれ示す。尚、表中、物理化学データが空欄の化合物は精製せずにそのまま次の反応に使用したことを示す。
実施例1
3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボン酸メチル3.73gのエタノール40ml溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えて、50℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製のカルボン酸を得た。このカルボン酸をTHF100mlに溶解しCDI3.24gを加え、室温下5時間攪拌した。この溶液に氷冷下アンモニア飽和THF溶液200mlを加え、室温下12時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製して、3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド1.94gを黄色結晶として得た。
実施例2
3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド1.94gをクロロホルム20mlに溶解し、ここに4M塩化水素ジオキサン溶液を加え、室温下30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を水−エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、3−ピペリジン−4−イルキノキサリン−5−カルボキサミド塩酸塩1.34gを淡黄色結晶として得た。
実施例3
3−ピペリジン−4−イルキノキサリン−5−カルボキサミド塩酸塩446mgのDMF30ml溶液に、4−フェノキシブチルブロミド396mg、炭酸カリウム298mg及びヨウ化カリウム23mgを順次加え、室温下12時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=1:9)で精製した。得られた粗生成物に4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去後得られた粗結晶を水−エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、3−[1−(4−フェノキシブチル)ピペリジン−4−イル]キノキサリン−5−カルボキサミド塩酸塩433mgを無色結晶として得た。
実施例4
3−ヒドロキシキノキサリン−5−カルボン酸2.66gを1,2−ジクロロエタン30mlに懸濁させ、氷冷下、オキシ塩化リン5.15mlを加えた。この懸濁液を80℃まで昇温し5時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和アンモニア水に滴下し、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え析出した結晶を濾取、水洗し、減圧乾燥して、3−クロロキノキサリン−5−カルボキサミド2.29gを褐色結晶として得た。
実施例5
3−クロロキノキサリン−5−カルボキサミド2.00gのN−メチルピロリドン50ml溶液に、N−Boc−ピペラジン3.59g及び炭酸セシウム4.71gを順次加え、120℃で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド2.44gを淡黄色結晶として得た。
実施例6
3−(2−クロロピリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド284mgのN−メチルピロリドン10ml溶液にピペリジン425mgを加え、120℃で12時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、3−(2−ピペリジル−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド76mgの黄色結晶を得た。
実施例1〜6と同様の方法で後記表3〜17に示す実施例7〜557の化合物を合成した。実施例化合物の構造及び物理化学的データを表3〜17に示す。
また、表18〜19に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
表中、次に示す略号を用いる。REx:参考例番号、Ex:実施例番号、Cmpd:化合物番号、Str:構造式、Syn:製造法(同様に製造した実施例の番号を示す)、Me:メチル、Et:エチル、Pr:1−プロピル、iPr:2−プロピル、tBu:tert−ブチル、Boc:tBu−O−CO−、Ac:アセチル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、nHex:n−ヘキシル、cHex:シクロヘキシル、Dat:物理化学的データ(F:FAB−MS[(M+H)+];FN:FAB−MS[(M−H)−];EI:EI−MS(M+);ES:ESI−MS[(M+H)+];NMR1:DMSO−d6中の1HNMRにおけるδ(ppm);NMR2:CDCl3中の1HNMRにおけるδ(ppm));Sal:塩(空欄:フリー体;HCl:塩酸塩;Fu:フマル酸塩;OX:シュウ酸塩;数字は酸成分の比率を示し、例えば、2HClは二塩酸塩を意味する。)をそれぞれ示す。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば2−MeO−Phは2−メトキシフェニルを、2,4−(MeO)2−Phは2,4−ジメトキシフェニルを示す。
本発明は、医薬、特にPARP阻害剤として有用なキノキサリン誘導体に関する。
背景技術
リウマチ様関節炎(関節リウマチ、rheumatoid arthritis:RA)は再燃と寛解を繰り返す多発性関節炎で、関節破壊をきたし、関節外症状を伴い、ときに生命を脅かす疾患である。RAの特徴としては(1)単核球の浸潤、(2)滑膜細胞の増殖、(3)その結果としての組織破壊が挙げられる。そのため薬物治療の目的は、関節機能の保持及びX線により観測される骨破壊の防止である。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(Poly(ADP−ribose)polymerase:PARP)は113kDaの核内酵素である。PARPのN末端に存在する2箇所のZnフィンガー・モチーフがDNA鎖の損傷を認識し、その近傍のヒストンやDNAトポイソメラーゼI、IIを含む様々な核タンパクにニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(nicotinamideadenine dinucleotide :NAD)のADP−リボース部を重合していく反応を司ることが知られている。そのため過剰なPARPの活性化は細胞内NAD及びATP含量を枯渇させ細胞死へと導くと考えられている(J.Clin.Invest.,77,1312−1330(1986))。
様々な炎症性疾患において一酸化窒素(NO)や活性酸素、あるいはこれらの反応生成物であるペルオキシニトリトは組織障害を引き起こす強力なメディエーターであることが広く知られている。この組織障害は、NO、活性酸素、ペルオキシニトリトによって生じたDNA鎖の損傷をPARPが認識・活性化し、エネルギー枯渇を招いた結果であると考えられている(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93 1753−1758(1996))。またPARPの活性化を阻害することにより炎症時の細胞浸潤が強く抑制されることも明らかとなっている(J.Exp.Med.,186,1041−1049(1997)、Immunology,93,96−101(1998))。
RA患者において、関節液細胞では活性酸素産生能が亢進していること(Z.Rheumatol.,46,227−232(1987))、関節液および血清中のNO2 −イオン量が著明に増加していること(Ann.Rhenm.Dis.,51,1219−1222(1992))、末梢単核球においてDNA鎖の損傷が増加していること(Ann.Rheum.Dis.,51,8−12(1992))、NAD含量が減少していること(Int.J.Clin.Pharm.Res.,14,57−63(1994))等の事実から、PARPの活性化が示唆されており、その結果として細胞浸潤や組織破壊が引き起こされていると考えられている。
従って、PARP阻害剤はRAをはじめとする炎症性疾患の治療薬として有用であると考えられるものの、臨床上有効なPARP阻害剤は見出されていない。従って、優れた阻害活性を有する新規なPARP阻害剤の開発が切望されている。
5位にカルバモイル基を有するキノキサリン誘導体として、6,7−ジクロロ−2,3−ジメトキシキノキサリン−5−カルボキサミドがNMDA受容体拮抗剤の製造中間体として(例えば特許文献1)、6−アミノ−2,3−ジフェニルキノキサリン−5−カルボキサミドの製造例が(例えば非特許文献1)、2,3−ジメチルキノキサリン−5−カルボキサミドの製造例が(例えば非特許文献2)、それぞれ報告されている。しかし、それらの化合物のPARPへの作用については開示も示唆もされていない。
特許文献1
国際公開第97/32873号パンフレット
非特許文献1
Chemical and Phamaceutical Bulletin,1970年第18巻p.22−25
非特許文献2
Journal of Heterocyclic Chemistry,(米国)1987年第24巻p.949−953
発明の開示
本発明者等は、PARPを阻害する化合物につき鋭意検討した結果、キノキサリンの5位にカルバモイル基を有し、2位及び/又は3位に特定基を有するキノキサリン誘導体が良好なPARP阻害活性を有することを知見し、PARPの関与する疾患の予防、治療若しくは診断剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明によれば、下記一般式(I)で示されるキノキサリン誘導体(以下、「本発明化合物(I)」と称する。)又はその製薬学的に許容される塩、並びにこれらの1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬、特にPARP阻害剤が提供される。
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1:H、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル又はO−C1−6アルキル、
R2:(1)下式(II)
(2)−X3−C1−10アルキル(当該C1−10アルキルは、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2、NHCO−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)−CO−C1−6アルキル、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)及びオキソから選択される1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(3)ハロゲン、或いは、
(4)下式(III)
から選択される基、
X1及びX3:O、S、N(R6)又は結合、
R6:H、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、CO2−C1−6アルキル又はCO2−C1−6アルキレン−フェニル、
X2:1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン、1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン−N(R6)、1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン−SO2又は結合、
R7:同一又は互いに異なって、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2、NHCO−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)−CO−C1−6アルキル、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、フェニル又はオキソ、
A:炭化水素環又はヘテロ環、
B:1〜5個のR8で置換されていてもよい炭化水素環からなる二価基、1〜5個のR8で置換されていてもよいヘテロ環からなる二価基又は結合、
Y1:オキソ基で置換されていてもよいC1−10アルキレン、オキソ基で置換されていてもよいC2−10アルケニレン、オキソ基で置換されていてもよいC2−10アルキニレン又は結合、
Y2:O、S、SO、SO2、N(R6)、N(R6)CO、N(R6)−CO−N(R6)、O−CON(R6)、NH−C2−10、アルキレン−NHCO、C(=N−OH)、C(=N−OCH3)又は結合、
R4:H、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいC1−10アルキル、
D及びE:同一又は互いに異なって、置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環、
Y3:オキソ基で置換されていてもよいC1−10アルキレン、CONH、NHCO、SO2又は結合、但し、Eが置換されていてもよいフェニル又はシクロアルキルである場合、結合以外の基を示す、
n:0、1、2、3、4又は5、
R5及びR8:同一又は互いに異なって、C1−6アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、CN又はオキソ、
R3:H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいC1−10アルキル。
なお、基R5、R6、R7又はR8が各々2個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていても良い。
但し、X1又はX3がO、S又はN(R6)の場合、あるいはR2がハロゲンの場合、R3はOH又はハロゲン以外の基を示す。また、2,3−ジメチルキノキサリン−5−カルボキサミドを除く。以下同様。)
また、本発明によれば、キノキサリン誘導体又はその塩を含有することを特徴とする医薬、殊にPARP阻害剤が提供される。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、「アルキル」として、好ましくはC1−10のアルキル基であり、より好ましくはC1−7のアルキル基であり、更に好ましくはC1−6のアルキル基であり、更により好ましくはメチル、ヘキシル基である。「アルキレン」として、好ましくはC1−10のアルキレン基であり、より好ましくはC2−6のアルキレン基である。「アルケニレン」は、C2以上のアルキレン鎖の任意の位置に1個以上の二重結合を有することを意味し、「アルキニレン」は、C2以上のアルキレン鎖の任意の位置に1個以上の三重結合を有することを意味する。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示し、好ましくは、F、Cl及びBrである。「ハロゲンで置換されたC1−6アルキル」とは、1個以上のハロゲンで置換されたC1−6アルキルを意味し、好ましくは1個以上のFで置換されたC1−6アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「炭化水素環」、「ヘテロ環」等の種々の環基は、本発明化合物において二又はそれ以上の多価基として存在することがあるが、以下において、便宜上一価基の命名で表記することがある。
「シクロアルキル」は、好ましくは炭素数3乃至14個のシクロアルキル基であり、架橋されていてもよい。より好ましくは炭素数3乃至10個のシクロアルキル基であり、更に好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基である。「シクロアルケニル」は、上記「シクロアルキル」の環に、1又は2個の二重結合を有する基である。
「アリール」は、好ましくは炭素数6乃至14個の単環乃至3環式アリールである。より好ましくは、フェニル及びナフチル基であり、更に好ましくは、フェニル基である。また、フェニル基に5乃至8員のシクロアルキル環が縮環し、例えば、インダニル又はテトラヒドロナフチル基等を形成していてもよい。
「炭化水素環」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」又は「アリール」、あるいはそれらが互いに縮合環を形成したものを示す。該炭化水素環は架橋されていてもよく、スピロ環を形成してもよい(オキソ基より誘導される1,3−ジオキソラン環等のアセタール体を含む)。好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチル基等である。
「ヘテロ環」とは、環原子としてO、S及びNから選択されるヘテロ原子を1乃至4個含有する、5乃至6員の単環芳香族ヘテロ環又は4乃至8員の単環非芳香族ヘテロ環を示す。それらが互いに、あるいは炭素数5乃至8個のシクロアルキル環又はベンゼン環と縮合環を形成して二乃至三環式の基を形成してもよい。環原子であるS又はNが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。該ヘテロ環は、架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい(オキソ基より誘導される1,3−ジオキソラン環等のアセタール体を含む)。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、ジオキソラニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、2−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イル、3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル、2−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、2−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル及び8−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル基等が挙げられる。更に好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、ホモピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びホモピペラジニル基等である。
「置換されていてもよい」とは、無置換、又は1から5個、好ましくは1から3個の置換基を有することを意味し、複数の置換基を有する場合、それらは互いに同一又は異なっていてもよい。
「置換されていてもよい炭化水素環」及び「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基は、好ましくは下記P群から選択される基である。
P群:C1−6アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたC1−6アルキル、OH、オキソ、NO2、CN、O−C1−6アルキル、O−C3−7シクロアルキル、フェニル、シクロアルキル、O−フェニル、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、NH−C1−6アルキレン−CO2−C1−6アルキル、CO2−C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル及びC1−6アルキレン−O−フェニル基(上記、フェニル及びシクロアルキルは、1〜5個のC1−6アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル又はO−フェニルで置換されていてもよい。)。
「置換されていてもよいC1−10アルキル」における置換基は、好ましくは下記Q群から選択される基である。
Q群:ハロゲン、OH、オキソ、CN、フェニル、シクロアルキル、ヘテロ環、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、N(C1−6アルキル)−フェニル、O−C1−6アルキル、O−C3−7シクロアルキル及びO−フェニル基(上記、フェニル及びシクロアルキルは、1〜5個のC1−6アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル又はO−フェニルで置換されていてもよい。)。
本発明における好ましい化合物は、R1及びR3がH、R2が式(II)で示される基の化合物であり、より好ましくは、X1及びX2が結合、Aが1〜5個のR5で置換されていてもよいアリール又は1〜5個のR5で置換されていてもよいヘテロ環基、Bが1〜5個のR8で置換されていてもよいヘテロ環基又は結合、Y1がC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン又は結合、Y2がO、N(R6)又は結合、R4がH、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環基の化合物である。更に好ましくは、Aが1〜3個のR5で置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、フェニル又はピリジル基、Bが1〜3個のR8で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル又は結合、R4がH、あるいは、置換されていてもよい、C1−6アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフラニル又はベンゾイミダゾリル基の化合物である。更により好ましくは、A−B部が、無置換又は1〜2個のハロゲン若しくはC1−6アルキルで置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピペラジニルフェニル、ホモピペラジニルフェニル、ピペラジニルピリジル又はホモピペラジニルピリジル基であり、Y1−Y2−R4部がG群から選択される基の化合物である。
G群:水素原子、シクロヘキシル、4−フェノキシシクロヘキシルメチル、4−(2−フェノキシエチル)シクロヘキシルメチル、ベンジル、3−(フェニルアミノ)プロピル、3−(N−フェニル−N−メチルアミノ)プロピル、フェネチルアミノ、(フェネチル)(メチル)アミノ、フェニルプロピルアミノ、2−フェノキシエチルアミノ、2−(4−メトキシフェニル)エチル、3−(4−メトキシフェニル)プロピル、3−(4−メチルフェニル)プロピル、3−(4−クロロフェニル)プロピル、3−(2−チエニル)プロピル、3−(2−ベンゾフラニル)プロピル、3−フェニルプロペニル、2−フェノキシエチル、3−フェノキシプロピル、4−フェノキシブチル、2−(2−フルオロフェノキシ)エチル、3−(2−フルオロフェノキシ)プロピル、4−(2−フルオロフェノキシ)ブチル、2−(3−フルオロフェノキシ)エチル、3−(3−フルオロフェノキシ)プロピル、4−(3−フルオロフェノキシ)ブチル、2−(4−フルオロフェノキシ)エチル、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル、4−(4−フルオロフェノキシ)ブチル、5−(4−フルオロフェノキシ)ペンチル、2−(2−クロロフェノキシ)エチル、3−(2−クロロフェノキシ)プロピル、4−(2−クロロフェノキシ)ブチル、3−(3−クロロフェノキシ)プロピル、3−(4−クロロフェノキシ)プロピル、2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)エチル、3−(2,4−ジフルオロフェノキシ)プロピル、4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ブチル、2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチル、3−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル、4−(2,4−ジクロロフェノキシ)ブチル、2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)エチル、3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロピル、4−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ブチル、2−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル、3−(5フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロピル、4−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ブチル、3−[3−(2−クロロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロピル、3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロピル、2−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)エチル、3−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)プロピル、4−(2−フェニルオキサゾール−4−イル)ブチル、2−(4−フルオロフェニル)エチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(4−クロロフェノキシ)エチル、2−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル、2−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル、3−(3,4−ジクロロフェノキシ)プロピル、2−(4−ニトロフェニル)エチル及び2−(4−ブロモフェニル)エチル基。
特に好ましくは、R1及びR3がH、R2が1−(4−フェノキシブチル)ピペリジン−4−イル、4−[(4−フェノキシシクロヘキシル)メチル]−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル、4−[2−(4−クロロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル、1−[2−(4−クロロフェノキシ)エチル]ピペリジン−4−イル、1−[3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]ピペリジン−4−イル、1−{2−[2−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピペリジン−4−イル、1−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]エチル}ピペリジン−4−イル、1−[3−(3,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−4−イル、4−[2−(4−ニトロフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル、4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]ピペラジン−1−イル又は4−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,4−ジアゼパン−1−イルである化合物。
本発明化合物(I)は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をも包含する。特に、R2又はR3がヘテロ原子でキノキサリン環に結合する場合(例えば、R2やR3がOHである化合物や、X1がNHである化合物)、本願では互変異性体の一方のみで表記するが、それら異性体をも包含する。また、本発明化合物(I)は不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明には、本発明化合物(I)を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。
本発明化合物(I)は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物(I)及びその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
また、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のNH2、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog.Med.,5,2157−2161(1985)や「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻 分子設計163−198に記載の基が挙げられる。
(製造法)
本発明化合物(I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T.W.Greene)及びウッツ(P.G.M.Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明化合物(I)のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物(I)を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、カルバマート化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
(式中、Rはメチル、エチル等のC1−4アルキル又はHを示す。)
第1製法(R=C1−4アルキル基の場合)
本製法は、カルボン酸化合物(IVa)よりアミド化反応により本発明化合物(I)を製造する方法である。反応は水、メタノール、エタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)等の反応に不活性な溶媒中または無溶媒中、室温乃至加熱下で行われる。場合により加圧下にて行うのが反応に有利な場合がある。
第2製法(R=Hの場合)
本製法は、カルボン酸化合物(IVb)またはその反応性誘導体をアンモニアで処理することにより本発明化合物(I)を製造する方法である。特に本発明においては混合酸無水物法、酸ハライド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法が有利である。カルボン酸化合物(IVb)がヒドロキシ基、アミノ基等の反応に活性な官能基を有する場合には、これらの官能基を予め保護基で保護しておき、本反応を実施し、所望により、保護基を除去して、本発明化合物(I)を得ることができる。
混合酸無水物としては、アルキル炭酸ハライドやピバロイルハライド等と反応させて得られる有機酸系混合酸無水物、塩化ジフェニルホスホリル等と反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等があげられる。
反応性誘導体が酸ハライドである場合、その製造に用いられるハロゲン化剤としては塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩酸、臭化水素酸などが挙げられる。
縮合剤としては例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(CDI)等があげられ、場合によっては、更に添加剤(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等)の存在下に行う方が有利な場合がある。
溶媒としては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、1,4−ジオキサン等のエーテル類、DMF、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ピリジン等の反応に不活性な溶媒が使用できる。これらの溶媒は単独で、又は2種以上混合して用いることができる。
第3製法(基R2又はR3の変換)
本発明化合物を原料として、基R2又はR3に関し、更に反応に付すことにより、種々の本発明化合物を製造することができる。
(1)求核置換反応によるアルキル化
アルキルハライド又は有機スルホン酸エステルを求核試薬と反応することにより製造できる。あるいは、光延反応に付すことによっても製造できる。反応はハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、N−メチルピロリドン等の反応に不活性な有機溶媒中または無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
アルキルハライドは、OH基を有する化合物と、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩酸、臭化水素酸等との反応で得られる。また、有機スルホン酸エステルは、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル等との反応で得られる。
また、本置換反応は、ハロゲン化又は有機スルホン酸エステル化されたキノキサリン環へのイプソ置換反応にも適用できる。
(2)還元的アルキル化
一級若しくは二級アミンを有する化合物と、ケトンやアルデヒド等のカルボニル化合物とを反応させることにより、アルキル化を行うことができる。反応は還元的アルキル化(カルボニル化合物から見れば還元的アミノ化)の常法を用いることができ、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法が挙げられる。
(3)アミド化、スルホンアミド化及びエステル化
カルボン酸若しくはスルホン酸化合物を、縮合剤の存在下あるいはそれらの反応性誘導体を使用することにより製造できる。カルボン酸又はスルホン酸化合物の反応性誘導体は、酸ハライド、酸無水物、活性エステルを示す。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」22巻(1992年)(丸善)等に記載の方法により行うことができる。
(4)カルバマート化及びウレア化
酸アジドのCurtius転位、あるいは、一級アミドのHofmann転位等により得られるイソシアネート体を、OH基を有する化合物又はアミン化合物と反応することにより製造できる。酸アジドは、カルボン酸の反応性誘導体とアジ化ナトリウム等のアジ化物塩との反応、若しくはカルボン酸とアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)との反応によって得られる
反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF等の反応に不活性な有機溶媒中又は無溶媒下、冷却下〜加熱下に行われる。反応に際しては、当量若しくは一方を過剰に用いることができる。
原料化合物は以下の方法で製造できる。
閉環1
(式中、Raはメチル、エチル等のC1−4アルキルを、Lは脱離基を示す。以下同様。)
キノキサリン化合物(VIII)は、ジアミノ安息香酸エステル化合物(V)とジケト化合物(VI)又はハロケトン等(VII)との反応により製造することができる。
ジケト化合物(VI)を用いる場合、その等価体(例えばアセタール体や水和物)を使用でき、特にR3がHである場合は等価体を使用するのが有利である。反応は水、アルコール類、アセトニトリル、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMFなどの反応に不活性な溶媒中、ジアミノ安息香酸エステル化合物とジケト化合物とを等モルまたは一方を過剰量として用い、室温または加熱下で行うことができる。酸の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。用いられる酸としては酢酸、硫酸、リン酸、トシル酸等が挙げられる。
ハロケトン(VII)を用いる場合、上記ジケト化合物の場合と同様の溶媒を使用することができ、室温または加熱下に反応を行うことができる。脱離基Lとしては、ハロゲン又は種々のスルホニルオキシ基が好ましい。塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。用いる塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。ピリジンは溶媒として使用することもできる。また、反応は空気酸化を伴い進行するが、種々の酸化剤の存在下に反応を行うのが有利な場合がある。酸化剤としては銅化合物(酢酸銅等)、マンガン化合物(二酸化マンガン等)、ベンゾフロキサン、キノン化合物(クロラニル等)等が挙げられる。
化合物(V)はUS5380719等に記載の方法により製造できる。
閉環2
(式中、Rb、Rcはメチル、エチル等のC1−4アルキルを示す。以下同様。)
3位にOH基を有するキノキサリン化合物(X)は、ヘミアセタール化合物(IX)を用い製造することができる。反応は、前記閉環1のジケト化合物を使用する場合とほぼ同様の条件で行うことができる。
キノキサリン化合物(VIII)及び(X)は、一般的なカルボン酸エステルの加水分解反応に付すことにより、対応するカルボン酸化合物を得ることができる。反応は、例えば、前記「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の条件を適用できる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特にPARP阻害作用を有するため、PARPの関与する、炎症性疾患(例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、腹膜炎、胸膜炎、腎炎等)、自己免疫疾患(例えば、I型糖尿病等)、虚血再還流障害に伴う疾患(例えば、脳卒中、心筋梗塞、臓器移植等)の予防・治療薬として有用である。
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
1.無細胞系PARP阻害活性測定試験(in vitro)
1)試験化合物は所望の濃度を、82.5mMトリス−HCl(pH8.0)、50mM塩化カリウム、10mM塩化マグネシウム、5mMジチオスレイトール、100μg/mlヒストン、26nM 3H−NADおよび0.06unitヒト組み替え型PARPを含有している反応液中で25℃、3時間反応させた。
2)反応液に100mMニコチンアミドを添加することにより反応を停止させた。
3)反応液を0.5mg抗マウスIgG抗体結合型SPAビーズと反応させTop count(商品名、Packard社)により酵素活性を測定した。
4)IC50はPARPのADP−ribose重合化活性を50%阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出した。
本発明化合物(I)は良好な阻害活性を示し、例えば、実施例6、28、47、74、102、105、108、110、120、169、200及び215に記載の化合物は、3.8〜72nMのIC50を示した。
2.生細胞系PARP阻害活性測定試験(in vitro)
1)J774.1細胞(マウス単球/マクロファージ細胞株)を25mM HEPESおよび10%牛胎児血清含有DMEM培地にて5x105個/mlに調整し、37℃、5%CO2の条件下で24時間培養した。
2)試験化合物は28mM塩化カリウム、28mM塩化ナトリウム、2mM塩化マグネシウム、0.01%ジギトニン及び26nM 3H−NADを含む56mM HEPES(pH7.5)溶液にて所望の濃度に調整し、反応溶液とした。
3)DMEM培地を上記反応溶液と置換し、37℃、5%CO2条件下で15分培養した。
4)細胞を冷5%トリクロロ酢酸にて洗浄後、2%SDS、0.1M NaOHにより溶解し放射活性を測定した。
5)IC50はPARPのADP−ribose重合化活性を50%阻害する試験化合物濃度として各化合物について算出した。
本発明化合物は、上記試験においても良好な阻害活性を示した。
従って、本発明化合物がPARPの関与する種々の疾患の治療剤として有用であることは明らかである。
更に、本発明化合物の有用性は、以下の試験によっても確認できる。
3.ザイモザン誘発腹膜炎試験(in vivo)
1)6〜8週令雄性Balb/cマウス(日本チャールスリバー)を実験に供した。
2)マウスは試験前日夕方より絶食、自由飲水とした。
3)各試験化合物は0.5%メチルセルロースにて懸濁あるいは溶解した。
4)各試験化合物懸濁液あるいは溶液を上記Balb/cマウスに所望の用量となるように5ml/kgにて経口投与した。陰性および陽性対照群には溶媒である0.5%メチルセルロースを5ml/kgにて投与した。
5)ザイモザン(Sigma)は生理食塩水により0.5mg/mlとなるように懸濁し、化合物の経口投与と同時に1ml/mouseにて腹腔内投与した。陰性対照群には生理食塩水を1ml/mouseにて腹腔内投与した。
6)ザイモザン投与4時間後に各マウスの腹腔を5mlの0.1%ヘパリン含有生理食塩水にて洗浄し腹腔内の細胞を回収した。
7)回収した細胞数はCelltak(商品名、日本光電)にて測定した。
8)ED30はザイモザンによって腹腔に浸潤した細胞数を30%抑制する試験化合物用量として各化合物について算出した。
4.コラーゲン誘発関節炎試験(in vivo)
1)3mg/mlウシII型コラーゲン(コラーゲン研修会)8mlと同量のFCA(Freund complete adjuvant H37 Ra、DIFCO Laboratories)を十分に混合し、雄性DBA/1Jマウス(日本チャールスリバー)尾根部皮内に100μlずつ免疫した。
2)21日後、上記と同様に追加免疫した。
3)追加免疫日を0日目とし、1週間に2回の割合で体重および各肢の関節炎スコアを測定した。関節炎スコアは以下のように設定した。すなわち、0は正常、1は発赤および軽度の腫脹、2は中程度の腫脹、3は重度の腫脹または関節部の強直である。
4)試験化合物は0.5%メチルセルロースを溶媒として、1、3、10および30mg/5mlの濃度で懸濁し、5ml/kgの用量にて1日1回経口投与を21日目まで行った。なお陰性および陽性対照群には溶媒である0.5%メチルセルロースを5ml/kgにて投与した。
5)測定結果は経日的な変化として表すと共に時間−反応曲線下面積(AUC:areaunder the curve)として表した。関節炎スコアに関してはsteel検定を、体重変動に関してはDunnett検定を行いp値が0.05以下の場合を有意とした。
本発明化合物(I)又はその製薬学的に許容され得る塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(商品名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001から10mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。関節内投与の場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001から10mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001から100mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
参考例1
N−(tert−ブトキシカルボニル)イソニペコチン酸20.0gのTHF200ml溶液にCDI17.0gを加え、室温下3時間攪拌した。この溶液にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩12.7g、トリエチルアミン18.7mlを加え、更に室温下14時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル抽出、塩酸、重曹水で順次洗浄し、溶媒を留去して4−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル23.7gを無色シロップとして得た。
参考例2
参考例1で得た化合物23.7gのTHF200ml溶液にクロロヨードメタン9.6ml、臭化リチウム9.12gを加え、−78℃に冷却した。この反応液に1.14mol/lメチルリチウムジエチルエーテル溶液115mlを滴下し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:4)で精製して、4−(2−クロロアセチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル12.5gを淡黄色シロップとして得た。
参考例3
2,3−ジアミノ安息香酸メチル3.60gのDMF100ml溶液に参考例2で得た化合物6.82g、炭酸カリウム4.50g及びヨウ化カリウム3.60gを順次加え、室温で12時間攪拌した。溶媒を滅圧留去したのち、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を塩酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して、3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボン酸メチル3.73gを橙色シロップとして得た。
参考例4
2,3−ジアミノ安息香酸メチル9.06gのメタノール100ml溶液に2−ヒドロキシ−2−メトキシ酢酸メチル7.86gを加え、60℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して、3−ヒドロキシキノキサリン−5−カルボン酸メチル3.08gを黄色結晶として得た。(FAB−MS[(M+H)+]:205)
参考例5
参考例4で得た化合物3.08gのエタノール50mlに溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液38mlを加えて、60℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、希塩酸で中和し、析出した結晶を濾取、水洗、減圧乾燥して、3−ヒドロキシキノキサリン−5−カルボン酸2.66gを褐色結晶として得た。(FAB−MS[(M−H)−]:189)
参考例6
3−(4−ブロモフェニル)−キノキサリン−5−カルボン酸メチル1.00gのトルエン20ml溶液にピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル652mg、酢酸パラジウム65mg、BINAP271mg及び炭酸セシウム1.43gを順次加え、100℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して、3−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]キノキサリン−5−カルボン酸メチル1.12gを得た。
参考例7
2−クロロイソニコチン酸3.33gに塩化チオニル30mlを加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、アセトニトリル50mlを加えた。この溶液に2.0Mトリメチルシリルジアゾメタン/ヘキサン溶液50mlを滴下し、2時間攪拌した。反応液に氷冷下、33%臭化水素酢酸溶液25mlを滴下し、室温で1時間攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、アセトニトリルで洗浄して2−ブロモ−1−(2−クロロピリジン−4−イル)エタノン臭化水素酸塩6.32gを得た。
参考例8
(1)抱水クロラール11.8g、ヒドロキシルアミン塩酸塩14.8g及び無水硫酸ナトリウム85.2gの400ml水溶液を55℃に加熱し、4−メトキシ−2−ニトロアニリン10.0gの2M塩酸40ml懸濁液を徐々に加え、55℃で12時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、析出した赤褐色固体を濾取、水洗、減圧乾燥して4−メトキシ−2−ニトロイソニトロソアセタニリド13.0gを得た。(FAB=MS[(M+H)+]:240)
(2)濃硫酸50mlを90℃に加熱し、上記で得たニトロ化合物13.0gを105℃以下で徐々に加えた。この溶液を90℃で30分攪拌した後、60℃に冷却し氷水100g中にあけ、室温で3時間攪拌した。析出した茶褐色固体を濾取、水洗、減圧乾燥して5−メトキシ−7−ニトロイサチン7.10gを得た。(FAB=MS[(M+H)+]:223)
(3)上記で得たイサチン化合物7.10g及び2M水酸化ナトリウム水溶液25mlを5℃に冷却し、30%過酸化水素水7.5mlを5〜10℃で滴下した。この溶液を室温で15時間攪拌した後、氷冷し、酢酸5mlを徐々に加えさらに室温で2時間攪拌した。析出した茶褐色固体を濾取、水洗、減圧乾燥して2−アミノ−5−メトキシ−3−ニトロ安息香酸4.51gを得た。(FAB=MS[(M−H)−]:211)
(4)メタノール50mlを−15℃に冷却し、濃硫酸5mlを−15〜−20℃で徐々に滴下した。この溶液に、上記で得たカルボン酸化合物4.51gを−15〜−20℃で徐々に加えた後、加熱還流下15時間攪拌した。この溶液を氷水200g中にあけ、炭酸ナトリウムで約pH9とした後、クロロホルムで抽出、溶媒を減圧留去して2−アミノ−5−メトキシ−3−ニトロ安息香酸メチル2.53gを茶褐色固体として得た。(FAB=MS[(M+H)+]:227)
(5)上記で得たエステル化合物2.40g、10%パラジウム炭素500mg及びメタノール50ml混合物を常圧水素雰囲気下、室温で5時間攪拌して、2,3−ジアミノ−5−メトキシ安息香酸メチル1.90gを黒色油状物として得た。(FAB=MS[(M−H)]:195)
(6)上記で得たジアミノ化合物1.90g、α−ブロモアセトフェノン1.93g、炭酸カリウム1.47g及びヨウ化カリウム1.77gを用い、参考例3と同様の方法で反応を行い、7−メトキシ−3−フェニル−キノキサリン−5−カルボン酸メチル0.51gを茶色固体として得た。(FAB=MS[(M+H)+]:295)
参考例9〜46
参考例1と同様の方法で後記表1に示す参考例9〜13の化合物を、参考例2と同様の方法で後記表1に示す参考例14〜18の化合物を、参考例3と同様の方法で後記表2に示す参考例25〜42の化合物を、参考例6と同様の方法で後記表2に示す参考例43〜46の化合物を、参考例7と同様の方法で後記表1に示す参考例19〜24の化合物をそれぞれ合成した。参考例1、2、7、9〜24の化合物の構造を表1に、参考例3、6、25〜46の化合物の構造を表2それぞれ示す。尚、表中、物理化学データが空欄の化合物は精製せずにそのまま次の反応に使用したことを示す。
実施例1
3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボン酸メチル3.73gのエタノール40ml溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えて、50℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗製のカルボン酸を得た。このカルボン酸をTHF100mlに溶解しCDI3.24gを加え、室温下5時間攪拌した。この溶液に氷冷下アンモニア飽和THF溶液200mlを加え、室温下12時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製して、3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド1.94gを黄色結晶として得た。
実施例2
3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド1.94gをクロロホルム20mlに溶解し、ここに4M塩化水素ジオキサン溶液を加え、室温下30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を水−エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、3−ピペリジン−4−イルキノキサリン−5−カルボキサミド塩酸塩1.34gを淡黄色結晶として得た。
実施例3
3−ピペリジン−4−イルキノキサリン−5−カルボキサミド塩酸塩446mgのDMF30ml溶液に、4−フェノキシブチルブロミド396mg、炭酸カリウム298mg及びヨウ化カリウム23mgを順次加え、室温下12時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=1:9)で精製した。得られた粗生成物に4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去後得られた粗結晶を水−エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、3−[1−(4−フェノキシブチル)ピペリジン−4−イル]キノキサリン−5−カルボキサミド塩酸塩433mgを無色結晶として得た。
実施例4
3−ヒドロキシキノキサリン−5−カルボン酸2.66gを1,2−ジクロロエタン30mlに懸濁させ、氷冷下、オキシ塩化リン5.15mlを加えた。この懸濁液を80℃まで昇温し5時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和アンモニア水に滴下し、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え析出した結晶を濾取、水洗し、減圧乾燥して、3−クロロキノキサリン−5−カルボキサミド2.29gを褐色結晶として得た。
実施例5
3−クロロキノキサリン−5−カルボキサミド2.00gのN−メチルピロリドン50ml溶液に、N−Boc−ピペラジン3.59g及び炭酸セシウム4.71gを順次加え、120℃で12時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、3−(1−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド2.44gを淡黄色結晶として得た。
実施例6
3−(2−クロロピリジン−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド284mgのN−メチルピロリドン10ml溶液にピペリジン425mgを加え、120℃で12時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、3−(2−ピペリジル−4−イル)キノキサリン−5−カルボキサミド76mgの黄色結晶を得た。
実施例1〜6と同様の方法で後記表3〜17に示す実施例7〜557の化合物を合成した。実施例化合物の構造及び物理化学的データを表3〜17に示す。
また、表18〜19に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
表中、次に示す略号を用いる。REx:参考例番号、Ex:実施例番号、Cmpd:化合物番号、Str:構造式、Syn:製造法(同様に製造した実施例の番号を示す)、Me:メチル、Et:エチル、Pr:1−プロピル、iPr:2−プロピル、tBu:tert−ブチル、Boc:tBu−O−CO−、Ac:アセチル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、nHex:n−ヘキシル、cHex:シクロヘキシル、Dat:物理化学的データ(F:FAB−MS[(M+H)+];FN:FAB−MS[(M−H)−];EI:EI−MS(M+);ES:ESI−MS[(M+H)+];NMR1:DMSO−d6中の1HNMRにおけるδ(ppm);NMR2:CDCl3中の1HNMRにおけるδ(ppm));Sal:塩(空欄:フリー体;HCl:塩酸塩;Fu:フマル酸塩;OX:シュウ酸塩;数字は酸成分の比率を示し、例えば、2HClは二塩酸塩を意味する。)をそれぞれ示す。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば2−MeO−Phは2−メトキシフェニルを、2,4−(MeO)2−Phは2,4−ジメトキシフェニルを示す。
Claims (4)
- 一般式(I)で示されるキノキサリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
(式中の記号は以下の意味を示す。
R1:H、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル又はO−C1−6アルキル、
R2:(1)下式(II)
(2)−X3−C1−10アルキル(当該C1−10アルキルは、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2、NHCO−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)−CO−C1−6アルキル、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)及びオキソから選択される1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(3)ハロゲン、或いは、
(4)下式(III)
から選択される基、
X1及びX3:O、S、N(R6)又は結合、
R6:H、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルキレン−OH、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、CO2−C1−6アルキル又はCO2−C1−6アルキレン−フェニル、
X2:1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン、1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン−N(R6)、1〜5個のR7で置換されていてもよいC1−6アルキレン−SO2又は結合、
R7:同一又は互いに異なって、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2、NHCO−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)−CO−C1−6アルキル、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、フェニル又はオキソ、
A:炭化水素環又はヘテロ環、
B:1〜5個のR8で置換されていてもよい炭化水素環からなる二価基、1〜5個の R8で置換されていてもよいヘテロ環からなる二価基又は結合、
Y1:オキソ基で置換されていてもよいC1−10アルキレン、オキソ基で置換されていてもよいC2−10アルケニレン、オキソ基で置換されていてもよいC2−10アルキニレン又は結合、
Y2:O、S、SO、SO2、N(R6)、N(R6)CO、N(R6)−CO−N(R6)、O−CON(R6)、NH−C2−10アルキレン−NHCO、C(=N−OH)、C(=N−OCH3)又は結合、
R4:H、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいC1−10アルキル、
D及びE:同一又は互いに異なって、置換されていてもよい炭化水素環又は置換されていてもよいヘテロ環、
Y3:オキソ基で置換されていてもよいC1−10アルキレン、CONH、NHCO、SO2又は結合、但し、Eが置換されていてもよいフェニル又はシクロアルキルである場合、結合以外の基を示す、
n:0、1、2、3、4又は5、
R5及びR8:同一又は互いに異なって、C1−6アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、CN又はオキソ、
R3:H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい炭化水素環、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいC1−10アルキル。
なお、基R5、R6、R7及びR8は、各々2個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていても良い。
但し、X1又はX3がO、S又はN(R6)の場合、あるいはR2がハロゲンの場合、R3はOH又はハロゲン以外の基を示す。また、2,3−ジメチルキノキサリン−5−カルボキサミドを除く。) - 請求の範囲1記載のキノキサリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ阻害剤である請求の範囲2記載の医薬組成物。
- 関節リウマチの予防又は治療剤である請求の範囲3記載の医薬組成物。
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