JP2014533744A

JP2014533744A - アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物とその使用

Info

Publication number: JP2014533744A
Application number: JP2014543989A
Authority: JP
Inventors: タフェッセ，レイケア; 真樹津野; ゾウ，シャオミン
Original assignee: Shionogi and Co Ltd; Purdue Pharma LP
Current assignee: Shionogi and Co Ltd; Purdue Pharma LP
Priority date: 2011-12-01
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2014-12-15
Also published as: EP2797912B1; US20150011529A1; ES2583146T3; EP2797912A1; AU2012324015A1; US9290488B2; WO2013080036A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａおよびｂは明細書中に記載の通りである）で示されるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物およびその製薬上許容される誘導体、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含有する組成物、および治療または予防が必要な動物に有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することを特徴とする、疼痛などの病状を治療または予防する方法に関する。【選択図】なし

Description

１．本発明はアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を特徴とする組成物、および有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする疼痛などの病状を治療または予防する方法に関する。

２．慢性疼痛は、身体障害の主要な誘因であり、筆舌に尽くしがたい量の苦痛の原因である。激痛および慢性疼痛の正しい処置は、医師の主な目標であり、オピオイド鎮痛剤は好ましい薬物である。
最近まで中枢神経系（ＣＮＳ）には、それぞれサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受容体の証拠があった。これらの受容体クラスは、μ、κおよびδと呼ばれた。鎮静剤は、体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有していたため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究を続けた。これらのリガンドは、それぞれエンドルフィンおよびダイノルフィンおよびエンケファリンとして識別された。
最近の実験は、既知の受容体クラスへの高度の相同性を持つオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体をコードするｃＤＮＡの識別をもたらしている。この新たに発見された受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。それはμ、κおよびδ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがＯＲＬ−１に対して低い親和性を有することを最初に証明した。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。Hendersonらの"The orphan opioid receptor and its endogenous ligand - nociceptin/orphanin FQ,"Trends Pharmacol. Sci.18(8):293-300 (1997)を参照する。
次の研究は、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンド（ノシセプチン、オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られる）の単離および構造をもたらした。本リガンドは、オピオイドペプチドファミリのメンバに構造的に類似した１７のアミノ酸ペプチドである。
ＯＲＬ−１受容体の発見は、疼痛管理または本受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規な化合物のための薬物発見の機会を与える。

国際公開公報WO99/46260、WO99/50254、WO01/90102、WO2005/028451、WO2003/062234、および米国特許出願公報2005/0256000は各々、(i)プロテインキナーゼＣの阻害剤、(ii)セリンプロテアーゼ阻害剤、(iii)除草剤、(iv)Ｍ２アセチルコリン受容体アゴニスト、(v)ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼが関与する疾患の治療薬、(vi)植物のセーフナー（ｓａｆｅｎｅｒ）としてのキノキサリンあるいはその誘導体について記載されている。
本出願のセクション２のいずれの先行文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。

３．本発明の目的は、ＯＲＬ−１受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性または部分アゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し拮抗活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの一またはそれ以上に対しても親和性を示す。特別な実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニスト、およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体部分アゴニストとして働く。
本発明のある新規化合物は慢性または急性疼痛を被った動物の治療に使用しうる。
本発明の更なる目的は、本発明の一またはそれ以上のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を提供することである。ある実施形態において、そのような新規なアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、ほとんどないか軽減された副作用を産生する。

本発明は式（Ｉ）で示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含する。
（式中、Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ_２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；ならびに
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ_３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；ならびに
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル,−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂは０、１および２から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、 −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；および
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、上記（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに上記（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、
ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒ_ａは−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
各Ｒ_ｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−（ここで、ｈは０または１であり）、−［Ｒ_１３で置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−、または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であり（ここで、ＹはＯまたはＳであり）；
Ｒ_１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、または
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_５は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_６は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、上記５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_８は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され、
Ｒ_１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、またはＲ_１４は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
Ｔ_１およびＴ_２はそれぞれ独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１またはＴ_２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の上記−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）により置き換えられるか、またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ_１およびＴ_２が結合している窒素原子を含み、上記５〜８員環は非置換若しくは独立して選択されるＲ_５基で置換されていてもよく、および、上記５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ_３は独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の上記−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ_１は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬上許容される誘導体（「アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物」）は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、降圧剤、抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、自発運動調節剤、学習記憶調節剤、神経伝達物質放出調節剤、ホルモン分泌調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病および／若しくは他の認知症による記憶喪失治療剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤、アルコール禁断症状治療剤、習慣性薬剤禁断症状治療剤、水バランス制御剤、ナトリウム排出制御剤、ならびに／または動脈血圧異常制御剤として有用である。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズム（それぞれが「病状」である。）の治療および／または予防に有用である。
本発明はまた、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を特徴とする組成物にも関する。本組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。
本発明はさらに、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする病状を治療する方法にも関する。本発明はさらに、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の、例えば、式（Ｉ）の病状を治療または予防するのに有用な薬物の製造のための使用にも関する。

本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を阻害する量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法にも関する。本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を活性化する量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関する。本発明はいっそうさらに、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する段階を特徴とする、組成物の調製方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む容器を特徴とする、キットにも関する。
本発明はアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成するために使用する新規な中間体にも関する。
本発明は以下の詳細な説明および明らかにする実施例によりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。

４．本発明は以下を包含する：
（１）式（Ｉ）：
（式中、Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ_２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ_３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル,−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂは０、１および２から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；および
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、上記（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに上記（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；および
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、
ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒ_ａは−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
各Ｒ_ｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−；または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であり、ここで、ＹはＯまたはＳであり、
Ｒ_１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、
または−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_５は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル,−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_６は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、上記５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_８は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され、
Ｒ_１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、またはＲ_１４は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
Ｔ_１およびＴ_２はそれぞれ独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１またはＴ_２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の上記−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）により置き換えられるか、またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ_１およびＴ_２が結合している窒素原子を含み、上記５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換されていてもよく、および、上記５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよく；
各Ｔ_３は独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の上記−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ_１は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。）で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。

（２）Ｙ_１がＯである、上記（１）記載の化合物。
（３）Ｒ_１が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択される、上記（１）または（２）記載の化合物。
（４）Ｑがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノであり、好ましくはＱがベンゾまたはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの２および３位が６員含窒素環に縮合している、上記（１）〜（３）のいずれか一つに記載の化合物。
（５）Ｑがベンゾである、上記（１）〜（４）のいずれか一つに記載の化合物。
（６）ａが０である、上記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の化合物。
（７）各Ｒ_３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂが１および２から選択される整数であり；
Ａ−Ｂが、一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、上記（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに上記（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよく；
Ｚが、−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；
Ｒ_１が、
（ａ）−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、
Ｒ_１３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択される、上記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の化合物。
（８）各Ｒ_３が、
（ａ）−ハロ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、上記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の化合物。
（９）各Ｒ_３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、上記（１）〜（８）のいずれか一つに記載の化合物。
（１０）各Ｒ_３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；
から独立して選択される、上記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の化合物。
（１１）各Ｒ_３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−ＯＴ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
から独立して選択される、上記（１）〜（８）および（１０）のいずれか一つに記載の化合物。
（１２）各Ｒ_３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（ｃ）−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、ここでＴ_１は水素およびＴ_２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル；
（ｄ）−ＯＴ_３、ここでＴ_３は−Ｈ若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；または
（ｅ）−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、ここでＴ_３は−Ｈ若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
から独立して選択される、上記（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の化合物。
（１３）各Ｒ_３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；または
（ｃ）−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、ここでＴ_１は水素およびＴ_２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル；
から独立して選択される、上記（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の化合物。
（１４）各Ｒ_３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_３から独立して選択される、上記（１）〜（１３）のいずれか一つに記載の化合物。
（１５）各Ｒ_３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３および−Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される、上記（１）〜（１４）のいずれか一つに記載の化合物。
（１６）ｂが１または２である、上記（１）〜（１５）のいずれか一つに記載の化合物。
（１７）ｂが１である、上記（１）〜（１６）のいずれか一つに記載の化合物。
（１８）ｂが２である、上記（１）〜（１６）のいずれか一つに記載の化合物。
（１９）２つのＲ_３基が、アゼチジン環の同一炭素原子に結合している、上記（１）〜（１６）および（１８）のいずれか一つに記載の化合物。
（２０）２つのＲ_３基が、アゼチジン環の異なる炭素原子に結合している、上記（１）〜（１６）および（１８）のいずれか一つに記載の化合物。
（２１）
である、上記（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および好ましくは、
である、上記（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２）
である、、上記（１）〜（１７）および（２１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および好ましくは、
である、上記（１）〜（１７）および（２１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）
である、、上記（１）〜（１７）、（２１）および（２２）のいずれか１つに化合物またはその製薬上許容される誘導体、および好ましくは、
である、上記（１）〜（１７）、（２１）および（２２）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２４）ｈが１である、上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の化合物。
（２５）ＺがＲ_１３によって置換されてもよい−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−である、上記（１）〜（２０）および（２４）のいずれか１つに記載の化合物。
（２６）Ｒ_１３が不存在である、上記（１）〜（２０）、（２４）および（２５）のいずれか１つに記載の化合物。
（２７）Ｒ_１３が不存在であり、Ｚが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、上記（１）〜（２０）および（２４）〜（２６）のいずれか１つに記載の化合物。
（２８）−Ｚ−Ｒ_１が、
（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、上記（１）〜（２０）および（２４）〜（２７）のいずれか１つに記載の化合物。
（２９）ｈが０である、上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の化合物。
（３０）ＡおよびＢが独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、好ましくは、ＡおよびＢは各々−ＨまたはＡが−ＨでありＢが−ＣＨ_３である、上記（１）〜（６）、（８）〜（２０）および（２４）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
（３１）ＡおよびＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
（式中、各Ｒ_ｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３）を形成する、上記（１）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
（３２）ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
を形成する、上記（１）〜（２９）および（３１）のいずれか１つに記載の化合物。
（３３）ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
を形成する、上記（１）〜（２９）、（３１）および（３２）のいずれか１つに記載の化合物。
（３４）架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋が、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、上記（１）〜（２９）および（３１）〜（３３）のいずれか１つに記載の化合物。
（３５）
（ａ）ｈが０；
（ｂ）Ｒ_１が、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル；または
（ｃ）各Ｒ_８が独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９である、上記（１）〜（２０）および（２９）〜（３４）のいずれか１つに記載の化合物。
（３６）−Ｚ−Ｒ_１が、
（式中、Ｒ_ｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒ_ｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、上記（１）〜（２０）および（２９）〜（３５）のいずれか１つに記載の化合物。
（３７）−Ｚ−Ｒ_１が、
である、上記（１）〜（２０）および（２９）〜（３５）のいずれか１つに記載の化合物。
（３８）−Ｚ−Ｒ_１が、
（式中、Ｒ_ｚは−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、上記（１）〜（２０）および（２９）〜（３６）のいずれか１つに記載の化合物。
（３９）ａが１であり、Ｒ_２が−ハロであり、好ましくはＲ_２が−Ｆである、上記（１）〜（５）、（８）〜（２０）および（２４）〜（３８）のいずれか１つに記載の化合物。
（４０）Ｒ_１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、上記（１）〜（２０）、（２９）および（３１）〜（３９）のいずれか１つに記載の化合物。
（４１）
（式中、Ｍ_１は、
であり、Ｍ_２は、
である、上記（１）〜（２０）、（２４）〜（２９）、（３１）および（３４）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４２）
であり、Ｍ_２は、
である、上記（１）〜（２０）、（２４）〜（２９）、（３１）、（３２）、（３４）および（４１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４３）
である、上記（４１）または（４２）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および好ましくは、
である、上記（４１）または（４２）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４４）
である化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４５）
である、上記（４４）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４６）放射性標識体である、上記（１）〜（４５）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（４７）製薬上許容される誘導体が製薬上許容される塩であり、好ましくは、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記（１）〜（４６）のいずれか１つに記載の化合物。
（４８）化合物の％ｄｅが、少なくとも約９５％である、上記（１）〜（４７）のいずれか１つに記載の化合物。
（４９）化合物の％ｄｅが、少なくとも約９９％である、上記（１）〜（４７）のいずれか１つに記載の化合物。
（５０）有効量の上記（１）〜（４９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
（５１）上記（１）〜（４９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
（５２）ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を、有効量の上記（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節する方法。
（５３）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、上記（５２）記載の方法。
（５４）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、上記（５２）記載の方法。
（５５）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして作用する、上記（５２）記載の方法。
（５６）有効量の上記（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療または予防方法。
（５７）有効量の上記（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療または予防方法。
（５８）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療または予防に有用な医薬を製造するための、上記（１）〜（４９）のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体の使用。
（５９）疾患が疼痛である、上記（５８）記載の使用。
（６０）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療または予防に使用するための、上記（１）〜（４９）のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体。
（６１）疾患が疼痛である、上記（６０）記載の使用のための化合物。
（６２）有効量の上記（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含む容器を特徴とするキット。

４．１式（Ｉ）で示される、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物
上述したように、本願は式（Ｉ）：
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｑ、Ｙ_１、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａおよびｂは、上記アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物におけて上記に定義されたものである）で示される、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する。
一つの実施形態において、Ｙ_１はＯである。他の実施形態において、Ｙ_１はＳである。
他の実施形態において、ａは０または１である。他の実施形態において、ａは０である。他の実施形態において、ａは１である。他の実施形態において、ａは２である。
他の実施形態において、各Ｒ_２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−ハロである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−Ｆまたは−Ｃｌである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−Ｆである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２は−Ｃｌであうる。
他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は−ハロである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は−Ｆまたは−Ｃｌである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は−Ｆである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ_２は−Ｃｌである。
他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノまたはトリアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピロリノ、フラノまたはチオフェノである。他の実施形態において、Ｑはピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはイミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノまたはトリアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはフラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはオキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはチオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはチアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはピロリノ、フラノまたはチオフェノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑはピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑはピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾまたはピリジノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾである。他の実施形態において、Ｑはピリジノである。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２の置換位置としては、例えば以下に記載するように、ベンゾまたはピリジノの「６位」に結合する。

他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２は−ハロであり、およびＲ_２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２は−Ｆまたは−Ｃｌであり、およびＲ_２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２は−Ｆであり、およびＲ_２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。
他の実施形態において、Ｑはベンゾである。他の実施形態において、Ｑはピリジノである。他の実施形態において、Ｑはピリジノであり、特に表１の式（ＩＢ）に記載の化合物などのように、ピリジノの２および３位が６員含窒素環と縮合している。他の実施形態において、Ｑはピリジノであり、特に表１の式（ＩＣ）に記載の化合物などのように、ピリジノの２および３位が６員含窒素環と縮合している。
他の実施形態において、ｂは０または１である。他の実施形態において、ｂは０である。他の実施形態において、ｂは１である。他の実施形態において、ｂは２である。
他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−ハロ,−ＣＮ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−ハロ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態において、各Ｒ_３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は独立して−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３から選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員)ビシクロヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３はそれぞれ非置換である−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_３は−ＣＨ_３である。他の実施形態において、Ｒ_３は１つのＲ_８基で置換されたＣ_１アルキルである。他の実施形態において、Ｒ_３はＣＯＯＨで置換されたＣ_１アルキルである。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−ハロ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−ハロ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ₃であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−ＣＨ₃から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ₃であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−ＣＨ₃；および
（ｂ）それぞれ非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３および−ＣＨ_３から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＣＨ_３から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）。−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される。

他の実施形態において、ｂは１または２、およびＲ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、およびＲ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、および各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、および各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−ＣＨ_３；および
（ｂ）非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、および各Ｒ_３は：
（ａ）−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、および各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ_３は：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ｎ−ヘキシル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＨ₂ＣＨ₃、および−ＣＨ_３、から独立して選択される。他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_３、から独立して選択される。他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_３、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−ＯＴ_３；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３および−ＯＴ_３、から独立して選択される。他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−ＯＣＨ_３、から独立して選択される。他の実施形態において、ｂが２であり、一つのＲ_３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３であり、同一のアゼチジン環炭素原子に−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３として結合する場合は、他方のＲ_３は−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）ではない。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：
（ａ）−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ₃であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ₃であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ₃であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ₃であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−ＣＨ_３；および
（ｂ）非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３および−ＣＨ_３から選択される。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＣＨ_３から選択される。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３である。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は、非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ_３は−ＣＨ_３である。
他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、 −ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、 −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、＝Ｏ、＝Ｓ、 −ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９,および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_８は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ_９は独立して−Ｈ、または−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。
他の実施形態において、各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈまたは非置換若しくは独立して選択されるＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈまたは非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ_１およびＴ_２は独立して−Ｈまたは−ＣＨ_３である。他の実施形態において、各Ｔ_３は独立して−Ｈまたは非置換若しくは独立して選択されるＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ_３は独立して−Ｈまたは非置換の−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ_３は独立して−Ｈまたは−ＣＨ_３である。
他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ₅は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、および−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ_５は、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９から独立して選択される。

他の実施形態において、ｈは０である。他の実施形態において、ｈは１である。他の実施形態において、ｈは１、およびＲ₁₃は不存在である。他の実施形態において、ｈは０、およびＲ_１１は−Ｈである。他の実施形態において、ｈは１、およびＲ_１１は−Ｈである。
他の実施形態において、ｈは１、およびＺはＲ_１３で置換されてもよい−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。他の実施形態において、ｈは１、Ｒ_１３は不存在、およびＺは−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、ｈは１、Ｒ_１３は不存在、およびＺは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、ｈは１、Ｒ_１３は不存在、およびＺは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、ｈは１、Ｚは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ_１はフェニル、およびＺ基（すなわち、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−）はＲ_１３で置換される。他の実施形態において、ｈは１、Ｚは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ_１は置換されてもよいフェニル、およびＺ基はＲ_１３：置換されてもよいフェニルで置換される。他の実施形態において、ｈは１、Ｚは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ_１は非置換フェニル、およびＺ基はＲ_１３：非置換フェニルで置換される。他の実施形態において、ｈは１、Ｚは−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、およびＺ基はＲ_１３：−ＣＦ_３で置換される。他の実施形態において、ｈは１、およびＺ−Ｒ_１３は−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＦ_３）−ＣＨ_２−である。
他の実施形態において、Ｒ_１は、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、または−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルである。
他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ_３）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚはｎ−プロパ−１,３−ジイル、およびＲ_１は置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルまたは置換されてもよい−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｚ−Ｒ_１は−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｒ_１である。他の実施形態において、Ｚ−Ｒ_１は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｒ_１または−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ＝Ｒ_１であり、ここでＲ_１は各々置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルまたは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは１、およびＺ−Ｒ_１は、
である。
他の実施形態において、ＹはＯである。他の実施形態において、ＹはＳである。
他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｓ）−である。
他の実施形態において、Ｒ_１は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択される。
他の実施形態において、Ｒ_１は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、 −Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリールから選択される。
他の実施形態において、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、または７である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５または６である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｍは２である。他の実施形態において、ｍは３である。他の実施形態において、ｍは４である。他の実施形態において、ｍは５である。他の実施形態において、ｍは６である。他の実施形態において、ｍは７である。
他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、６または７である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、または６である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。他の実施形態において、ｎは４である。他の実施形態において、ｎは５である。他の実施形態において、ｎは６である。他の実施形態において、ｎは７である。
他の実施形態において、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８であり、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、または７であり、ｎは２、３、４、５、６または７である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５または６であり、ｎは２、３、４、５、または６である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、または５であり、ｎは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｍ＝ｎである。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ２である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ３である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ４である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ５である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ６である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ７である。
他の実施形態において、ｅは０およびｆは０である。他の実施形態において、ｅは０およびｆは１である。他の実施形態において、ｅは１およびｆは０である。他の実施形態において、ｅは１およびｆは１である。他の実施形態において、ｅは１およびｆは２である。他の実施形態において、ｅは２およびｆは１である。他の実施形態において、ｅは２およびｆは２である。
他の実施形態において、Ｒ_１は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、Ｒ_１は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、Ｒ_１は置換されてもよいアントリルである。
他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよいシクロウンデシルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよいアントリルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよいビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよい−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよいアダマンチルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ_１は置換されてもよいノルアダマンチルである。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは１である。
他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。
他の実施形態において、Ｒ_１４は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ_１４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。
他の実施形態において、Ｒ_１１は−ＨおよびＲ_１４は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ_１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではなく、およびＲ_１４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は不存在、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は不存在、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は不存在、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は不存在、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は不存在、およびａは１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は不存在、およびａは１である。

他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ_１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、およびａは１である。他の実施形態において、Ｙ_１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ_３は−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、およびａは１である。
他の実施形態において、ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、および
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、上記（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに上記（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；から独立して選択される。
他の実施形態において、ＡはＨである。他の実施形態において、ＢはＨである。他の実施形態において、ＡはＨでありＢはＨである。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のエチル基で置換された（Ｃ_３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ_６）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ_６）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ_６）架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−である。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ_２−Ｎ（シクロヘキシル）−ＣＨ_２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ）−ＣＨ_２−架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
架橋を形成する。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物は、３−アミノ−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−ｙｌ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−3−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−2−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アミノアゼチジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３.１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−２−カルボン酸、または
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アセタミドアゼチジン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物は、
３−アミノ−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−ｙｌ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−３−カルボン酸、および
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物は、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アミノアゼチジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アミノアゼチジン−２−カルボン酸、および（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アセタミドアゼチジン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物は、
３−アミノ−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−ｙｌ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−3−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−2−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アミノアゼチジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３.１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−２−カルボン酸、および
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アセタミドアゼチジン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される誘導体は、製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、ナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、カルシウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、パラ―トルエンスルホン酸塩である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は表１の式のうちの１つである。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、ａ、およびｂは上記式（１）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物において定義されたものである。
式（Ｉ）の実例化合物は下記表２〜１３に示される。
（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、
*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

（式中、
*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、
*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
（式中、

*は、（ｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ_３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

†は、（ｉｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ_３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。

‡は、（ｖｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ_３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。

４．２定義
本明細書中のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する：
「−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」は、１，２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルを含有する。分枝アルキルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が直鎖アルキルの−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。分枝非環状炭化水素基は、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基が直鎖非環状炭化水素の−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な分枝−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，１−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，１−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，２−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−デカ−１，１−ジイル、ｎ−デカ−１，２−ジイル、ｎ−デカ−１，３−ジイル、ｎ−デカ−１，４−ジイル、ｎ−デカ−１，５−ジイル、ｎ−デカ−１，６−ジイル、ｎ−デカ−１，７−ジイル、ｎ−デカ−１，８−ジイル、ｎ−デカ−１，９−ジイル、ｎ−デカ−１，１０−ジイル等を包含する。

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１，２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３，４，５，若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，１−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，１−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，２−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、１，２，３若しくは４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、および−ｎ−ブチルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３若しくは４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」は、１，２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、−メチル、−エチル、および−ｎ−プロピルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは−ｉｓｏ−プロピルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」は、１若しくは２の炭素原子を有する直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルは−メチルおよび−エチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１若しくは２の炭素原子を有する直鎖非環状炭化水素基を意味する。
代表的な−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイルを包含する。

「−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル」は、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルケニルは、１またはそれ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が、直鎖アルケニルの−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイル、２−メチルプロパ−１−エン−３，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−４，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−３−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニルなどを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイル、２−メチルプロパ−１−エン−３，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−４，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−３−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニル」は、２若しくは３の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニルは、−ビニル、−アリルおよび１−プロパ−１−エニルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイルを包含する。

−「（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル」は、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルキニルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が、直鎖アルキニルの−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどを包含する。
「−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」は、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどを包含する。

「−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチル、（メトキシメトキシ）メチル−、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル−、トリメトキシメチル−、２−（（メトキシ）メトキシ）−２−メチルプロピル−、３−（１，１，１−トリメトキシプロパン）、（メトキシ）トリメトキシメチル−、（２，２，２−トリメトキシエトキシ）−などを包含する。
「−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３若しくは４の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、（メトキシメトキシ）メチル−、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル−、トリメトキシメチル−などを包含する。

「−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキルは−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシル、−シクロドデシルおよび−シクロテトラデシルである。
「−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルは−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルである。
「−（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルキル」は、６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルキルは−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルである。
「−（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル」または「４〜８員シクロアルキル環」は、４，５，６，７または８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキルは、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルである。
「−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７または８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルを包含する。
「−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル」は、３，４，５，６または７の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−シクロヘプチルを包含する。

「−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」は、６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルは、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル，−ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、−ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、−ビシクロ［２．２．２］オクチル、−ビシクロ［３．３．１］ヘプチル、−ビシクロ［３．２．１］オクチル、−ビシクロ［３．３．１］ノニル、−ビシクロ［３．３．２］デシル、−ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、−ビシクロ［４．２．２］デシル、−ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．１］デシルなどを包含する。
「−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル」は、８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環（例えば、環のうち１つの環はベンゾを包含する）を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルは、−ピレニル、−アダマンチル、−ノルアダマンチル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、−ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、−ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、−トリシクロ−ペンタデカニル、−トリシクロ−オクタデカニル、−トリシクロ−ノナデカニル、−トリシクロ−イコサニル、−２，３−ベンゾビシクロ［２．２．２．］オクタニル、−６，７−ベンゾビシクロ［３．２．１］オクタニル、−９，１０−ベンゾビシクロ［３．３．２］デカニル、−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フルオレニル、−１，２，３，４，４ａ，８ｂ−ヘキサヒドロビフェニレニル、などを包含する。
「−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルケニルは、−シクロプロペニル、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロノナトリエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−シクロテトラデセニル、−シクロドデカジエニルなどを包含する。
「−（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロノナトリエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−シクロテトラデセニル、−シクロドデカジエニルなどを包含する。
「−（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルケニルは、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−シクロドデカジエニルなどを包含する。
「−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７，８，９または１０の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニルを包含する。
「−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７または８の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどを包含する。
「−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的な−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニルは、−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エニル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ノルボルネニルなどを包含する。
「−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０の炭素原子を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニルは、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、−ａｓ−インダセニル、−ｓ−インダセニル、−２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどを包含する。

「−（３〜７員）ヘテロサイクル」または「−（３〜７員）ヘテロシクロ」は、３〜７員の単環複素環、すなわち、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環を意味する。３員ヘテロサイクルは、１つのヘテロ原子を含有でき、４員ヘテロサイクルは１つまたは２つのヘテロ原子を含有でき、５員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、および７員ヘテロサイクルは１，２，３，４または５つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。−（３〜７員）ヘテロサイクルは窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（３〜７員）ヘテロサイクルはピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。

「−（５若しくは６員）ヘテロサイクル」または「−（５若しくは６員）ヘテロシクロ」は、５若しくは６員の単環複素環、すなわち、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環を意味する。５員ヘテロサイクルは、１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。−（５若しくは６員）ヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（５若しくは６員）ヘテロサイクルは、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラゾリルなどを包含する。

「―（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル」または「−（７〜１０員）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、７〜１０員の二環複素環、すなわち、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの環を意味する。−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄よりそれぞれ独立して選択される１，２，３または４のヘテロ原子を含有しうる。−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、−キノリニル、−イソキノリニル、−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、−１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジチオリル、−クロモニル、−クロマニル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、−チオクロモニル、−チオクロマニル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］[１，４]ジチイニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−インドリニル、−イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。
「−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３，４，５，６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシは、−オキシラニル、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−１，４−ジオキサニル、−オキセパニル、−１，４−ジオキセパニル、−オキソカニル、−１，５−ジオキソカニル、−１，３，５−トリオキソカニル、−オキソナニル、−１，５−ジオキソナニル、−１，４，７−トリオキソナニル、−オキサシクロドデカニル、−１，７−ジオキサシクロドデカニル、および−１，５，９−トリオキサシクロドデカニルである。
「−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３，４，５，６または７の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシは、−オキシラニル、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−１，４−ジオキサニル、−オキセパニル、および−１，４−ジオキセパニルである。
「−（Ｃ_１４）アリール」は−アントリルまたは−フェナントリルなどの１４員の芳香族炭素環基を意味する。

「−（５〜１０員）ヘテロアリール」は、５〜１０員の、単環および二環を包含し、すなわち、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する単環芳香環、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの環からなる二環芳香環を意味する。一つの実施形態において、単環−（５〜１０員）ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも２つのヘテロ原子を包含する。他の実施形態において、二環−（５〜１０員）ヘテロアリールは、少なくとも２つのヘテロ原子が同一もしくは異なる環内に存在し、各ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。他の実施形態において、−（５〜１０員）ヘテロアリールの環の一つは、少なくとも一つの炭素原子を含有する。他の実施形態において、二環−（５〜１０員）ヘテロアリールの両方の環は、少なくとも一つの炭素原子を含有する。代表的な−（５〜１０員）ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
「−（５または６員）ヘテロアリール」は、５または６員の単環芳香族複素環を包含し、すなわち、窒素、酸素、および硫黄より独立して選択される少なくとも一つのヘテロ原子を包含する単環芳香環を意味する。他の実施形態において、−（５または６員）ヘテロアリールの環は、少なくとも一つの炭素原子を含有する。代表的な−（５または６員）ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。

「−ＣＨ_２（ハロ）」は、メチル基の１つの水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ_２（ハロ）基は、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、および−ＣＨ_２Ｉを包含する。
「−ＣＨ（ハロ）_２」は、メチル基の２つの水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）_２基は、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ_２を包含する。
「−Ｃ（ハロ）_３」は、メチル基の各水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）_３基は、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＦ_２Ｂｒ、−ＣＦ_２Ｃｌ、−ＣＣｌ_２Ｆ、および−ＣＦＣｌＢｒを包含する。
「ハロゲン」または「−ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。

本明細書中で使用される「オキソ」、「＝Ｏ」などは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
本明細書中で使用される「チオオキソ」、「チオキソ」、「＝Ｓ」などは、硫黄原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
ここで使用される「（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋」は、式（Ｉ）のピペリジン環の２つの原子に結合し、縮合ビシクロ環系を形成する、２〜６の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味する。例えば、本発明の化合物は、ピペリジン環の２位および６位に結合する（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成）を包含する。本発明の例示化合物は、ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成）する非置換（Ｃ_２）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成）する非置換（Ｃ_３）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成）する非置換（Ｃ_４）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_５）架橋を形成）する非置換（Ｃ_５）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_６）架橋を形成）する非置換（Ｃ_６）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物を包含する。Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；１０−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン；１１−アザ−ビシクロ［５．３．１］ウンデカン；および１２−アザ−ビシクロ［６．３．１］ドデカン。（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−を含有する（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の例は、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−などを包含する。（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−Ｏ−を含有する（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の例は、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（２炭素原子を含む）、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（それぞれ３炭素原子を含む）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（それぞれ４炭素原子を含む）などを包含する。

ピペリジン環の２位および６位に結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成する）本発明の化合物、たとえば、式（Ｉ）の化合物において、構造内（ｅｎｄｏ−）架橋の例として：
と同等である。
ピペリジン環の２位および６位に結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成する）本発明の化合物、たとえば、式（Ｉ）の化合物において、構造間（ｅｘｏ−）架橋の例として：
と同等である。

−Ｚ−Ｒ_１基がビシクロ基を有する本発明化合物において、ビシクロ基は２つの配置を有し得る。たとえば、−Ｚ−Ｒ_１基がピペリジン環の窒素原子に直接結合している−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、たとえばビシクロ［３．３．１］ノナニルである場合、以下の配置が可能である：

「−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−」に関して本明細書中で使用される場合、ｈが１であるとき、Ｚ−Ｒ_１はＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環に結合し、以下のとおりであると解釈される：
式中、ｉが０の場合、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−は、Ｒ_１３基で置換されておらず、；ｉが１のとき、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−は、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子が１個のＲ_１３基で置換される、および、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−のいずれかの炭素原子が、１個のＲ_１３基で置換される。一つの実施形態において、Ｒ_１３は、
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、および−（５または６員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
式中、Ｒ_１４は−水素およびｎは２、３、４、５、６および７から選択される整数；および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１もしくは２のＲ_７基で置換されたフェニルおよび−（５または６員）ヘテロアリール；
から選択される。
他の実施形態において、Ｒ_１３は：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、および−（５または６員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
式中、Ｒ_１４は−水素およびｎは２、３、４、５、６および７から選択される整数；および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１もしくは２のＲ_７基で置換されたフェニルおよび−（５または６員）ヘテロアリール；
から選択される。

「−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−」は本明細書中でＺ−Ｒ_１に使用される場合、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環に結合しているＺ−Ｒ_１は、以下のとおりであると解釈される：
式中、ｉが０であるとき、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−は、Ｒ_１３基で置換されておらず、；ｉが１のとき、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−は、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子が１個のＲ_１基で置換される、および、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル−のいずれかの炭素原子が、１個のＲ_１３基で置換される。

本明細書中、Ｒ_１の式（ｉ）に関し、破線が二重結合の一つの結合を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
Ｒ_１の式（ｉ）に関し、破線が不存在である場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
本明細書中、Ｒ_１３の式（ｉｖ）に関し、破線が二重結合の一つの結合を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
Ｒ_１３の式（ｉｖ）に関し、破線が不存在である場合、当該基は以下の通りであると解釈される：

「ベンゾ」、「ベンゾ基」などの語句は、Ｑ基に関して使用された場合、
を意味し、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリジノ」、「ピリジノ基」などの語句は、Ｑ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱ基は、
である。
他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱ基は、
である。

「ピリミジノ」、「ピリミジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリミジノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリミジノのＱ基は、
である。

「ピラジノ」、「ピラジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリダジノ」、「ピリダジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱ基は、
である。

「ピロリノ」、「ピロリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱ基は、
である。

「イミダゾリノ」、「イミダゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイミダゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいイミダゾリノのＱ基は、
である。

「ピラゾリノ」、「ピラゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関連して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱ基は、
である。

「トリアゾリノ」、「トリアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいトリアゾリノのＱ基は、
である。

「フラノ」、「フラノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいフラノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいフラノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱ基は、
である。

「オキサゾリノ」、「オキサゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいオキサゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサゾリノのＱ基は、
である。

「イソキサゾリノ」、「イソキサゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
である。

「オキサジアゾリノ」、「オキサジアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関連して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
である。

「チオフェノ」、「チオフェノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関連して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱ基は、
である。

「チアゾリノ」、「チアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいチアゾリノのＱ基は、
である。

「イソチアゾリノ」、「イソチアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
である。

「チアジアゾリノ」、「チアジアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関連して使用された場合、
を意味し、式中、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱ基は、
である。他の実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱ基は、

「３，３−ジフェニルプロピル」などの語句は、−Ｚ−Ｒ_１基に関して使用された場合、
を意味し、プロピルの３位炭素は上記の構造式において数字の３で示される。

一つの実施態様として、「置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル」等の語句は、置換されてもよいＲ_１基に関して使用された場合、
を意味し、式中、置換基は式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つのまたは他の実施形態において、置換されてもよいＲ_１基は、１以上の上記置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル構造を包含する。

一つの実施形態において、「置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」は、
を意味し、式中、破線は結合の存在または不存在を示す。破線が結合の存在を示し、二重結合の一つの結合を示す場合は、当該「置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」基は、
を意味し、破線が結合の不存在を示す場合は、当該「置換されてもよい−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」基は、
を意味する。

「テトラゾリル基」の語句は、
を意味する。一つの実施形態において、テトラゾリル基は、
である。他の実施形態において、テトラゾリル基は、
である。

第一基が「１以上の第二基で置換された」である場合、第一基の一個以上の水素原子が、第二基の対応する数で置換される。第二基の数が２以上の場合、第二基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。一つの実施形態において、第一基は、３個までの第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、１または２個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、２個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、２個の同一の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、１個の第二基で置換される。

「動物」という用語は、ヒトまたは、例としてウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等のペットおよび家畜などの非ヒト動物を包含するが、それに限定されない。

本明細書中で用いられる「製薬上許容される誘導体」という語句は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、すべての製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体を包含する。
一つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、ジアステレオマー、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、および／または互変異性体である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される溶媒和物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるプロドラッグである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される放射標識物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される鏡像異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるジアステレオマーである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー以外の立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるラセミ混合物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される幾何異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される互変異性体である。

本明細書中で用いられる「製薬上許容される塩」という語句は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製されうる製薬上許容される塩であり、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸性官能基および窒素含有基のような塩基性官能基から形成される塩を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を包含するが、これらに限定されない。「製薬上許容される塩」という語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および製薬上許容される無機または有機塩基を有するアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製される塩も包含する。適切な塩基としては、ナトリム、カリウム、セシウム、およびリチウムなどアルカリ金属の水酸化物、カルシムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−[（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル]−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を包含するが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、または硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、約１当量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および約０．５当量のフマル酸を含有する。例えば一つの実施形態において、約０．３から０．７当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４から０．６当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４４から０．５６当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４７から０．５３当量のフマル酸を含有する。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、１当量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および０．５当量のフマル酸を含有する。当業者は、例えば、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸添加塩について公知のさまざまな方法により、適当な酸と化合物を反応させることにより調製することができる。

本明細書中で開示された化合物は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべての溶媒和物も包含することを意味する。「溶媒和物」は本技術分野において公知であり、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と溶媒分子との結合、物理的な会合および／または溶媒和を含み、例えば、溶媒分子：アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の分子比が２：１、１：１、または１：２のとき、それぞれ二溶媒和物、一溶媒和物または、半溶媒和物、とみなされる。物理的会合は、イオン強度変化および水素結合を含む共有結合を包含する。例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるような場合は、溶媒和物は単離しうる。従って、「溶媒和物」は、本明細書中において、溶液状態と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬上許容される溶媒とともに溶媒和された形態として存在でき、本発明は、溶媒和および非溶媒和されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の両方の形態を包含することを意味する。「水和物」は、溶媒分子が水であれば、溶媒和物における特定のサブグループに関することから、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。
溶媒和物の調整方法は本技術分野において公知である。例えば、Ｍ．カイラ、J. Pharmaceut. Sci. 93(3):(2004)、601-611頁に、フルコナゾールの、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の製法について記載されている。類似の溶媒和物の製法として、半溶媒和物、水和物などの製法が、Ｅ．Ｃ．ファン・トンダーらのAAPS Pharm Sci Tech 5(1):(2004)、第１２記事およびＡ．Ｌ．ビンガムら、Chem. Commun. (2001)、603-604頁に記載されている。典型的な限定されない工程としては、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、望みの量の望みの溶媒（有機溶媒、水またはそれらの混合物）に、２０℃〜２５℃の温度で溶解すること、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および結晶を公知の方法、例えば、ろ過により単離する方法をが挙げられる。分析技術、例えば、ＩＲスペクトル分析が、溶媒和物の結晶中に、溶媒が存在することを確認するために使用され得る。

本明細書中で開示された化合物は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべてのプロドラッグも包含することを意味する。「プロドラッグ」は本技術分野において公知であり、同様の薬理活性を有する必要はないものの、in vivoにおいて活性を有する親ドラッグを解離する、あらゆる共有結合されたキャリアーとみなされる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝されることにより、in vivoにおいて要求される式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ容易に変換できる、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の機能的誘導体でありうる。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えばＨ．ブントガード編集、Design of Prodrugs. (Elsevier、1985年) ；K.ウィダーら編集、Methods in Enzymology (Academic Press、1985)112巻の「Drug and Enzyme Targeting、Part A」；P. クロクスガード−ラルセンおよびＨ．ブントガードら編集、A Textbook of Drug Design and Development (Harwood Academic Publishers、1991)、第5章113-191頁のブントガード、「Design and Application of Prodrugs」；ブントガードら、Adv. Drug Delivery Revs. 8:(1992)、1-38頁；ブントガードら、J. Pharmaceut. Sci. 77:(1988)、285頁;掛谷ら、Chem. Pharm. Bull. 32:(1984)、692頁に記載されている。

さらに、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の１つまたはそれ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の放射性同位体に置き換えられ得る。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の「放射性標識体」、「放射性標識された形態」などは、それぞれ本発明に包含され、代謝動態研究や結合アッセイにおいて、研究および／または診断の手段として有用である。原子に関して本明細書で使用される「放射性」とは、放射性原子からなる原子を意味し、その特定の放射能は、放射能のバックグラウンドレベルを超えている。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に取り込まれうる同意体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のそれぞれの同位体を包含する。一つの実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される１個の放射性同位元素を含む。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^１９Ｆ、^３６Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉから選択される１個の放射性同位元素を含む。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐおよび^１２５Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐおよび^１２５Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^３２Ｐおよび^１２５Ｉから選択される１個の放射性同位元素を含む。
本発明の放射性標識された化合物は、本技術分野において公知の方法により調製され得る。例えば、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のトリチウム化化合物は、トリチウムの触媒的脱ハロゲン化反応等により、特定のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、適当なアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のハロゲン置換された前駆体を、適当な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下、トリチウムガスと、塩基の存在または非存在下で反応させる方法を包含しうる。他のトリチウム化化合物を調製する適当な方法は、フィラー、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences 第1巻、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987)に見出すことができる。^１４Ｃ標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する出発材料を用いることにより調製され得る。^１３Ｃおよび／または^１５Ｎで放射性標識されたピペラジンを含有する化合物は、例えば、米国特許第7,355,045号の図５Ａおよび関連する部分に記載の方法に従い、調整され得る。アニリン環の６位に^１８Ｆを含む放射性標識された化合物は、米国特許第6,562,319号の２７行目に記載の方法に従い調整され得る。

アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することができ、従って鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体の形態を生じうる。本発明は、ラセミ体および光学分割体またはそれらのあらゆる混合物と同様の、全ての可能な形態を包含することを意味する。一般的に、幾何異性体は立体異性体に包含されることが認識されている(the definitions of "stereoisomers" and "cis-trans isomers" appearing in the IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2^ndEd. (the "Gold Book"), McNaught et al., eds., Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)参照)。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有するとき、および他に特記が無ければ、全ての「幾何異性体」、例えばＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。すべての「互変異性体」、例えばケト−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に包含されることを意味する。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない１以上のキラル中心を有する化合物の異性体（「ジアステレオマー」）を含む。
「キラル中心」という語は、４つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の２つの鏡像異性の形態の１つのを単離すること、または濃縮または減少することを指す。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸若しくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。
光学純度は、以下の式によって決定されるエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）および／またはジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）の用語で記述することができる。

「ＭｅＯＨ」という用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。「ＥｔＯＨ」という用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。「Ｅｔ_２Ｏ」という用語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。「ＴＨＦ」という用語は、テトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＣＭ」という用語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を意味する。「ＤＣＥ」という用語は、１，２−ジクロロエタンを意味する。「ＥｔＯＡｃ」という用語は、酢酸エチルを意味する。「ＭｅＣＮ」という用語はアセトニトリルを意味する。「ＤＭＳＯ」という用語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。「ＭＴＢＥ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、すなわち、２−メトキシ−２−メチルプロパンを意味する。「ＡｃＯＨ」という用語は、酢酸を意味する。「ＴＥＡ」という用語は、トリエチルアミンを意味する。「ＤＩＥＡ」という用語は、ジイソプロピルエチルアミン、すなわち、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。「Ｂｎ」という用語は、ベンジル、すなわち、
を意味する。
「ＢＯＣ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、すなわち、
を意味する。
「メシラート」という用語は、
を意味する。
「トシラート」という用語は、
を意味する。
「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。「ＩＢＳ」という用語は、過敏性大腸症候群を意味する。「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。

「有効量」という用語は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関して用いられるとき、（ａ）病状の治療若しくは予防；（ｂ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な阻害；または（ｃ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な活性化、に有効な量を意味する。
「有効量」という用語は、第二治療薬に関連して用いられるとき、治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する」、「調節」などの用語は、本明細書中でＯＲＬ−１受容体に関して用いられるとき、（ｉ）受容体を阻害すること又は活性化すること、または（ｉｉ）直接若しくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答（例えば、無痛覚症）を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、拮抗剤、アゴニスト／拮抗剤混合物、部分アゴニスト／拮抗剤混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物を「アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を「部分アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ当該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を「拮抗剤」と定義する（Ross and Kenakin, Pharmacodynamic: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Chapter 2 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31−32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 10^th ed 2001）参照）。
「の治療」、「治療」などの語句は、病状またはその症状の、回復または終了を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害することを包含する。例えば、病状またはその症状の発症の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防」、「予防」などの語句は、病状またはその症状の発病の回避を包含する。
「疾患」は前記に定義された「病状」を包含するが、これに限定されるものではない。
図示した化学構造と化学名のどちらが正しいか疑いが生じた場合は、図示した化学構造を優先する。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、単一の実施形態において組み合わせることができる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、別々および／または適切に組み合わせることができる。

４．３アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、現在の開示技術を考慮し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａ、およびｂが上記で定義され、ＬがＢｒまたはＩなどのハロゲン脱離基であり、Ｌ'がＦまたはＣｌであり、Ｒは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは−ＣＦ_３であり、Ｒ’は−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法により合成できる。簡単にするために、以下のスキームではＱ基がＲ_２で置換されていないベンゾで例示しているが、Ｑ基が置換されたベンゾおよび、非置換または置換された（５若しくは６員）ヘテロアリールにも応用できる。さらに、セクション４．３．１では、以下のスキームに示すように、Ｙ_１が酸素、すなわち、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション４．３．２では、以下のスキームに示すように、Ｙ_１が硫黄、すなわち、式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。

４．３．１キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンからの、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成は、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（例えば、化合物Ａ５）とクロロ化試薬との反応、続いて、アゼチジンとの反応によって実行できる。６通りの化合物Ａ５の合成法を以下のスキームＡ−Ｆに示す。化合物Ｇ１を合成するための化合物Ａ５のクロロ化法は、以下のスキームＧおよびＨに示される。化合物Ｇ１から式（Ｉ’）の化合物を合成する方法は、以下のスキームＩに示される。

４．３．１．１化合物Ａ５の合成法
化合物Ａ５の６通りの合成法を以下に示す。

４．３．１．１．１化合物Ａ５の合成：方法１（スキームＡ）

スキームＡおよび他のスキームにおいて、「Lit 1」はＤ．Ａ．トルトリーニおよびＭ．Ａ．ポス、Organic Letters 1:(1999)、１２６１頁および／またはユーロ・セルティークＳ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を参照し、「Lit 2」はゲーリングらの米国特許第６，６３５，６５３号に記載された手順を参照し、「Lit 3」はＪ．デュダッシュらのBioorg. Med. Chem. Let., 15(21):4793-4796 (2005)に記載された手順を参照している。
化合物Ａ１およびＡ２は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調整できる。
化合物Ａ１のピペリジニウム塩は、第１級アミンと、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カルシウムなどの塩基の存在下、還流条件下において「Lit 1」に記載されているように、１−置換ピペリジン−４−オンの化合物Ａ３を生成するために反応されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２のピペリジン−４−オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物Ａ４は、「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３を置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により提供されうる。化合物Ａ４は、トルエンなどの適当な溶媒に溶解され、トリエチルアミンなどの塩基存在下でエチル−２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させ、続いてメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理して化合物Ａ５に導かれうる。

４．３．１．１．２化合物Ａ５の合成：方法２（スキームＢ）

スキームＢおよびその他のスキームにおいて、「Lit 1b」はユーロ・セルティークＳ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を引用している。
「Lit 1b」に記載されているように、化合物Ａ３は、ヘキサンなどの適当な溶媒中、５０％ヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシルアミン中間体へと変換される。ヒドロキシル中間体は、トルエンなどの適当な溶媒中で、ディーン−スターク装置を用いた還流条件下での脱水反応により、オキシムに変換しうる。当該オキシム中間体は、エタノールなどの適当な溶媒中、ロジウム／アルミナなどの触媒の存在下、「Lit 1b」に記載のパール水素化反応器などの適当な装置を用い、１気圧以上の水素雰囲気下で行う触媒的水素添加により、第１級アミン化合物Ｂ１に還元されうる。化合物Ｂ１を、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと、トリエチルアミンなどの塩基存在下で反応することにより、化合物Ｂ２を得ることができる。化合物Ｂ２を、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換又は非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と、還条件下で反応させることにより、化合物Ｂ３を得ることができる。化合物Ｂ３を、エタノールのような適当な溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルなどの触媒で処理し、生成物を、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中、直ちにナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理することにより、化合物Ａ５を得ることができる。

４．３．１．１．３化合物Ａ５の合成：方法３（スキームＣ）

スキームＣおよび他のスキームにおいて、「Lit 4」はニトロ基の還元に適用可能な方法のレビューを記載しているP.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 104-116 (1985)を参照し、「Lit 5」はPorter, Organic Reactions, 20:455-481 (1973)に記載されているジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元法を参照する。
化合物Ｃ１は購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。化合物Ｃ１を２，２，２−トリフルオロアセチルクロライドなどの酸クロライドＲＣ（＝Ｏ）Ｃｌ、または２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物などの無水物（ＲＣ（＝Ｏ）_２）Ｏ、およびトリエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で反応させて化合物Ｃ２が得られる。化合物Ｃ２を、水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基を用い、エステルのカルボン酸への加水分解を行い、続いてクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位条件下でジフェニルホスホラジデート（“（ＰｈＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｎ_３”）およびフェニルメタノール（“ＢｎＯＨ”）で処理する２段階工程において化合物Ｃ３に変換できる。化合物Ｃ３のベンジルオキシカルボニル基は貴金属触媒、たとえばパラジウム／炭素を用いて水素化分解条件下、水素雰囲気下で除去し、化合物Ｃ４が得られる。化合物Ｃ４を置換若しくは非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢで述べた工程と同様）化合物Ｃ５が得られる。次の工程において、「Lit 4」に記載のとおり、化合物Ｃ５を、ラネーニッケルなどの触媒を用い、エタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で化合物Ｃ６に変換できる。化合物Ｃ５は「Lit 5」に記載されているとおり、ジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、たとえば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄を用いて、またはスルフィド若しくはポリスルフィドを用いて、化学的方法により化合物Ｃ６に変換することも可能である。化合物Ｃ６はトルエンなどの適切な溶媒中、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより化合物Ｃ７を得ることができる。それぞれスキームＡに記載されているように、化合物Ｃ７を臭化アルキルまたはヨウ化アルキルでアルキル化するか、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により、化合物Ａ５を調製することができる。

４．３．１．１．４化合物Ａ５の合成：方法４（スキームＤ）

化合物Ｄ１は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法でＣ１から調製できる。化合物Ｄ２は、スキームＣにおける化合物Ｃ１から化合物Ｃ４の調製法と同様の方法により、化合物Ｄ１から調製することができる。化合物Ｄ２は置換若しくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢに記載の方法と同様）、化合物Ｄ３を得ることができる。次工程（スキームＢに記載の方法と同様）において、化合物Ｄ３はエタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下でラネーニッケルなどの水素化触媒で処理することにより、または化学的方法、たとえば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄などの還元剤を用いることにより、またはスキームＣに記載されているとおりジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、スルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物Ｄ４に変換することができる。その後（スキームＡに記載の方法と同様）、化合物Ｄ４はトリエチルアミンなどの塩基存在下で２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより、化合物Ｄ５を得ることができる。化合物Ｄ５をメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で貴金属触媒、たとえばパラジウム／炭素を用いて水素化分解することにより化合物Ｃ７を得ることができる。化合物Ａ５は、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを用いた化合物Ｃ７のアルキル化、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により調製することができる（スキームＣに記載の方法と同様）。

４．３．１．１．５化合物Ａ５の合成：方法５（スキームＥ）

スキームＥに示すように、「Lit２」にそれぞれ記載されているように、化合物Ａ３はＢＯＣ基で保護された置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤とともに、ジクロロメタンまたはメタノールのような適当な溶媒中で、還元的アミノ化条件下で化合物Ｅ１に変換されうる。ＢＯＣ保護基はＨＣｌや２，２，２−トリフルオロ酢酸のような酸性条件下で除去され中間体を生成し、当該中間体は、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルとＴＥＡのような塩基を用いて反応し、次いで、エタノールのような適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドとの反応により、２段階で化合物Ａ５に変換されうる。置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋を形成する場合、例えば、２炭素架橋の場合、“構造間（ｅｘｏ）”および“構造内（ｅｎｄｏ）”の異性体は、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて簡便に分離できる。

４．３．１．１．６化合物Ａ５の合成：方法６（スキームＦ）
スキームＦに記載の通り、化合物Ａ５は、米国特許出願公開公報ＵＳ２０１０／００２２５１９Ａ１の例えば段落[１３６４]の記載に従い合成されうる。簡単に説明すると、１級アミンＦ１の−Ｚ−Ｒ_１は、例えば、シクオオクチル、アダマンチルまたはノルアダマンチルであり、含水エタノールまたはメタノールのような極性溶媒中、還流条件下で、ピペリドン塩および炭酸カリウムのような無機塩基と、約４時間から６時間反応させると、化合物Ｆ２を生成しうる。化合物Ｆ２は、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンおよび酢酸と処理すると、アミンを生成し、当該アミンはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元すると、化合物Ｆ３を生成しうる。化合物Ｆ３は、ジクロロメタンのような非水溶性溶媒中、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンのような塩基で処理するとアミドを生成し、当該アミドはエタノールのような極性溶媒中、炭酸カリウムを用いて環化すると化合物Ａ５を生成しうる。

４．３．１．２．化合物Ａ５から化合物Ｇ１への合成法
化合物Ａ５から化合物Ｇ１を合成する２通りの方法を以下に示す。

４．３．１．２．１化合物Ｇ１の合成：方法１（スキームＧ）
スキームＧにおいて、化合物Ｇ１は化合物Ａ５のクロロ化により得られる。例えば、トルエンやキシレンのような高沸点溶媒中、化合物Ａ５、ＤＭＦ、トリエチルアミンのような塩基の混合物へ、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは五塩化リンのようなクロロ化剤を加え、「Lit 3」に記載されているような還流条件下で反応することにより得られる。

４．３．１．２．２化合物Ｇ１の合成：方法２（スキームＨ）
スキームＨにおいて、化合物Ａ５は、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩化チオニルを用い、例えば、Synthetic Reagents, John Wiley & Sons, New York, Vol. 1, pp.321-357 (1974)に記載の方法にしたがって、化合物Ｇ１へ変換することができる。

４．３．１．３化合物Ｇ１から式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＩ）
スキームＩにおいて、化合物Ｇ１は塩基（例えば、トリエチルアミン）存在下、アゼチジン化合物Ｉ１と反応することにより式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を生成しうる。一つの実施形態において、本反応はアセトニトリルやジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、高温で（例えば、８０℃から１００℃）反応を行う。

４．３．２キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオンから式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（式中、Ｙ_１は硫黄）は、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオン（例えば、化合物Ｊ１）とハロゲン化試薬との反応、次いで、アゼチジンとの反応により合成することができる。以下のスキームＫに示すように、化合物Ａ５から化合物Ｊ１の合成（スキームＪ）および次に、化合物Ｊ１の変換により、式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成することができる。

４．３．２．１化合物Ａ５から化合物Ｊ１の合成（スキームＪ）
スキームＪおよび他のスキームにおいて、「Lit 6」は、ＰｅｒｒｅｇａａｒｄらのBull. Soc. Chim. Belg. 86:679-691 (1977)を参照している。
キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオンからなる化合物Ｊ１は、例えば、「Lit 6」に記載の手順に従い、ローソン試薬（すなわち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）と化合物Ａ５（すなわち、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン）を反応させることにより合成できる。一つの実施形態において、上記に示す通り、化合物Ｊ１は、ローソン試薬と化合物Ａ５をＴＨＦまたはトルエンのような非極性溶媒中、約１００℃の温度で２−３時間反応することにより得られる。

４．３．２．２化合物Ｊ１から式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成（スキームＫ）
スキームＫにおいて、化合物Ｊ１はトルエンのような適当な溶媒に溶解し、ＤＩＥＡのような塩基存在下、ヨウ化メチルと反応して中間体を生成し、当該中間体は、アゼチジン化合物Ｉ１と反応させて、式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成する。

４．３．３式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の特定の立体異性体の合成法
式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の特定の立体異性体は、上記に記載の方法により合成できる。以下に示す通り、希望する立体異性体は、分子のキノキサリン部分の付加の前に、分子中の架橋されていてもよいピペリジン部分に導入することができる。

４．３．３．１ピペリジン前駆体の立体異性体の合成（スキームＬ）
スキームＬにおいて、化合物Ｌ３は米国特許出願公開公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６Ａ１の例えば段落[１７４５]およびそれ以降に記載の方法に従って製造しうる。簡単に説明すると、化合物Ｌ１は、酢酸のような酸性溶媒中、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、オキシム化合物Ｌ２に変換されうる。化合物Ｌ２は、酢酸のような溶媒中、酸化白金のような貴金属触媒を用いた水素添加により、構造内（ｅｎｄｏ）アミン化合物Ｌ３へと還元しうる。

４．３．３．２ピペリジン前駆体の立体異性体の別の合成（スキームＭ）
スキームＭおよび他のスキームにおいて、「Lit 7」は、Ｂｅｒｄｉｎｉらの、Tetrahedron, 58:5669-5674 (2002)、および「Lit 8」は、Ｌｅｗｉｎらの、J. Med. Chem. 41:988-995 (1998)を参照している。
化合物Ｌ１（ここで、置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋を形成する、例えば、２炭素架橋である）は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調整できる。
置換基ＡおよびＢが架橋、例えば、２炭素架橋を形成するとき、「Lit 7」に記載の通り、エタノールまたはメタノールのような溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウムおよび、例えばパラジウム炭素のような貴金属触媒を用いた還元的アミノ化条件下、化合物Ｌ１は化合物Ｌ３の「ｅｎｄｏ（構造内）」異性体へ変換されうる。同様にして、置換基ＡおよびＢが架橋、例えば、２炭素架橋を形成するとき、ヘキサンのような溶媒中、化合物Ｌ１は、ヒドロキシルアミン水溶液と反応し、ヒドロキシルアミン中間体を生成し、当該中間体は、ディーン−スターク装置を用い、トルエンのような高沸点溶媒中、脱水によりオキシムへと変換されうる。オキシム中間体は、「Lit 8」に記載の通り、例えば、プロパノール中のナトリウムを用いた還元により、化合物Ｍ１の「ｅｘｏ（構造間）」異性体へ変換されうる。

４．３．３．３化合物Ｌ３から式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の立体異性体の合成（スキームＮ）
スキームＮにおいて、化合物Ｎ２は、米国特許出願公開公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６Ａ１の例えば、段落[１７４５]およびそれ以降に記載された方法に従い合成しうる。簡単に説明すると、アミン化合物Ｌ３または、酢酸塩のようなその塩は、アセトニトリルまたはＤＭＦのような極性溶媒中、置換または非置換の２−フルオロニトロベンゼンとトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基を反応させることにより化合物Ｎ１を生成しうる。化合物Ｎ１は、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような溶媒中、パラジウム炭素またはラネーニッケルのような貴金属触媒を用いた水素添加により化合物Ｎ２へと還元しうる。これ以後、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、セクション４．３．１に記載の方法を用いて製造しうる。あるいは、式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、セクション４．３．１．１および４．３．２に記載の方法を用いて製造しうる。これらの実施形態において、反応の最終生成物、すなわち、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、少なくとも約９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）を有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９５％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９７％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９８％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９９％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、９９％以上の％ｄｅ（例えば、９９．１％から９９．９％）を有する。

４．３．４３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン中間体およびＲ_１基が３−（ビシクロ[３．３．１]ノナニルからなるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＯ）
スキームＯにおいて、２−アダマンタノンＯ１をトリフルオロ酢酸に溶解し、約２０℃から約３０度で、過炭酸ナトリウムのような過酸で処理すると、ラクトン化合物Ｏ２を生成する。化合物Ｏ２は、メタノールのような溶媒中、還流下で、水酸化ナトリウムを用いてヒドロキシルに加水分解できる。酸の立体化学は構造内（ｅｎｄｏ）から構造間（ｅｘｏ）にエピマー化する。ヒドロキシル酸は、トルエンのような溶媒中、共沸脱水により、メタンスルホン酸のような酸を用いて、化合物Ｏ３へと脱水できる。化合物Ｏ３は、メタノールと酢酸エチルのような混合溶媒系で、パラジウム炭素のような触媒を用いて水素化し、酸化合物Ｏ４とそのメチルエステル（化合物Ｏ４’）の混合物を生成する。その混合物は、含水メタノール中で、水酸化ナトリウムを用いて、酸化合物Ｏ４へと加水分解できる。化合物Ｏ４は化合物Ｏ５へと変換でき、トルエンのような溶媒中、ジフェニルホスフォリルアジドとトリエチルアミンを用いて、クルチウス反応条件下、イソシアネートを生成し、当該イソシアネートは、含水テトラヒドロフランまたは他の非プロトン性の水混和性溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて、化合物Ｏ５のアミンへ加水分解できる。単離した化合物Ｏ５のアミンは、塩酸で処理することにより、塩酸塩へ変換できる。化合物Ｏ５は、セクション４．３．１．１および４．３．１．２に記載の方法に従い、２−クロロキノキサリン化合物Ｏ６へ変換できる。化合物Ｏ６は、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、すなわち、セクション４．３．１．３に記載の方法に従い、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｏ７へと変換できる。

４．３．５３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン中間体およびＲ_１基が３−（７−メチルビシクロ[３．３．１]ノナニルからなるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＰ）
スキームＰにおいて、１，３−ジヒドロキシアダマンタンＰ１は、ピリジン中、約７０℃の温度で約２時間から６時間、塩化パラトルエンスルホニルで処理すると、化合物Ｐ２を生成する。化合物Ｐ２は、シクロヘキサンのような非極性溶媒中、酸化白金を用いて、化合物Ｐ３へと水素添加できる。化合物Ｐ３は、酢酸中、約２５度から約４０度の温度で、ヒドロキシルアミンを用いて、オキシム化合物Ｐ４へと変換できる。化合物Ｐ４は、トルエンのような溶媒中、約１００℃の温度で、金属ナトリウムおよびイソプロパノールと反応させると、化合物Ｐ５のアミンを生成する。単離した化合物Ｐ５のアミンは、ジエチルエーテルのような溶媒中、塩酸で処理することにより、塩酸塩へと変換できる。化合物Ｐ５は、セクション４．３．１．１および４．３．１．２に記載の方法に従い、化合物Ｐ６へと変換できる。化合物Ｐ６は、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、すなわち、セクション４．３．１．３に記載の方法に従い、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｐ７へと変換できる。

４．４アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の治療的使用
本発明によれば、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛、不安症、咳、下痢、血圧異常（血管拡張によるものおよび利尿によるもの）、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。

アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用されうる。かかる疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えばアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用することにより、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができる。すなわち、かかる炎症性疾患としては、限定はされないが、臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Ｇｒｕｐｐら、J. Mol. Cell Cardiol.、31:(1999)、297-303頁を参照）；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される体の全身性炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用されうる。かかるショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。

アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、神経損傷に関連する疼痛（つまり神経因性疼痛）の治療または予防のためにも使用されうる。慢性神経因性疼痛は不明瞭な病因を伴う不均一な病気の状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛はさまざまな機序により仲介されうる。この型の疼痛は、一般的に末梢または中枢神経組織への損傷により起こる。症候群は、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛および腰痛を包含する。慢性神経因性疼痛の患者は、自発痛、持続的表面灼熱感、および／または深くうずく痛みのように記載され得る異常な疼痛感覚を被る点で、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、または機械的痛覚過敏または熱、冷、または機械的アロディニアにより惹起され得る。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛（「普通型偏頭痛」）、前兆ありの偏頭痛（「典型的偏頭痛」）、脳底型偏頭痛、頭痛なしの偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。

本発明によれば、いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。

本発明は、細胞において、ＯＲＬ−１受容体機能を阻害するのに効果的な量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムの治療または予防に有用である。

本発明は、細胞においてＯＲＬ−１受容体機能を活性化するのに効果的な量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関連する。この方法は、疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な物における不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用の治療または予防に有用である。
ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ＯＲＬ−１受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である；例として、下東ら、J. Biol. Chem.、271(39):(1996)、23462-23645頁の「Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL-1 for chemical modification on nociceptin、a naturally occurring nociceptive peptide.」；成田ら、Brit. J. Pharmacol.、128：（1999）、1300−1306頁の「Identification of the G-protein coupled ORL-1 receptor in the mouse spinal cord by [³⁵S]-GTPγS binding and immunohistochemistry.」；Ｇ．ミリガン、ＴＩＰＳ、１４：（２００３）、１１０−１１２頁の「Principles: Extending then utility of [³⁵S]GTPγS binding assays.」；およびＳ．ラザレノ、Methods in Molecular Biology、106:(1999)、231−245頁の「Measurement of agonist-stimulated [³⁵S]GTPγS binding to cell membranes.」が参照できる。

４．５治療的／予防的投与および本発明の組成物
その活性により、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はオピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与されうるとともに、二番目の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用してアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血流への放出が生じる。

特定の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントによって達成されうるが、前記インプラントは、材料がシアラスティック膜などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状である。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素若しくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が、注射（例えば、持続点滴または迅速投与）による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳濁液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに１またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、注射可能な製剤として、再調製のための、粉末の形態をとることもできる。

他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、小胞、特にリポソームで送達されうる（ランガー、Science、249:(1990)、1527−1533頁、ならびにトリートら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer (1989)、317−327頁および353−365頁を参照）。
さらに他の実施形態においては、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる（例えば、Ｒ．Ｓ．ランガーおよびＤ．Ｌ．ワイス編、Medical Applications of Controlled Release (CRC Press、1984)第２巻、Applications and Evaluation、115-138頁のグッドソン、「Dental Applications」を参照）。ランガー、Science、249：（1990）、1527−1533頁の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる（ランガー、Science、249:(1990)、1527−1533頁；セフトン、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.、14:(1987)、201頁；ブッフバルトら、Surgery、88:(1980)、507頁；およびソーデックら、N. Engl. J. Med.、321:(1989)、574頁）。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる（スモーレンおよびボール編、Controlled Drug Bioavailability、DrugProduct Design and Performance (1984)；ランガーおよびペッパス、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.、23：（1983）、61頁；レビーら、Science、228：（1985）、190頁；デューリングら、Ann. Neurol.、25:(1989)、351頁；および、ハワードら、J. Neurosurg.、71：（1989）、105頁）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤がアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の標的の近くに、したがって、全身量の一部分のみを必要とする、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されうる。

本発明の組成物は、動物への適した投与のための形態を提供するために、適当な量の製薬上許容される賦形剤を含むことができる。そのような製薬上の賦形剤は、希釈剤、懸濁薬剤、溶解剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色料、潤滑剤などでありうる。製薬上の賦形剤は、水または油などの液体であり、油は、石油、動物、野菜、または合成原料のものを含み、ピーナッツ油、大豆油、有機油、ごま油などが挙げられる。製薬上の賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、でんぷんのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでありうる。さらに、補助剤、安定剤、粘稠剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤は、動物に投与するとき無菌である。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液も、液体の賦形剤として、特に注射可能な溶液のために用いることができる。適当な製薬上の賦形剤は、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども包含する。本発明の組成物は、必要仁応じて、少量の潤滑若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝薬剤も含有することができる。経口投与製剤を製造するのに使用できる、製薬上許容される担体および賦形剤の特別な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association、1986)に記載されている。

本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の例は、参照することにより本明細書で援用される、Ａ．Ｒ．ジェンナロ編、Remington’s Pharmaceutical Sciences第19版(1995)、1447−1676頁に記載されている。
一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与されるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水若しくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠を含みうる。固体の経口投与形態の作成技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、ラックマンおよびシュバルツら編、Pharmaceutical Dosage Forms第２版：Tablets、に記載されている。錠剤（圧縮および鋳型）、カプセル（硬および軟ゼラチン）ならびに丸薬の作成技術および組成物は、Ａ．オソル編、Remington's Pharmaceutical Sciences第１６版（Mack Publishing、Easton、PA、1980）、1553−1593頁に記載されている。

液体経口投与の形態は、１またはそれ以上の適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料剤などを含有していてもよい水溶液および非水溶液、乳液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成した溶液および／若しくは懸濁液を包含する。液体経口投与の形態を作成する技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、リーガーおよびバンカー編のPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems（Lieberman et al.、eds.、2^nd ed、Marcel Dekker、Inc.、1996および1998）に記載されている。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。一方、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液若しくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１またはそれ以上の添加剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料；着色剤；および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、拡張された期間、維持された作用を提供するために、消化管において分解または吸収を遅延させるためにコートされうる。浸透圧的活性のある駆動化合物を囲む選択透過性膜も、経口投与の組成物に適当である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境の液体は、駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速時放出製剤の固定された特性とは逆に、根本的に０次放出の特性を提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延のための原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。

他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも包含しうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばベンゾカインまたはプリロカインを包含し、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋中の水を含まない濃縮物として供給される。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合されうる。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されうるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されうる。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、制御放出若しくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、エチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、１以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。

制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善する共通の目標を有しうる。１つの実施形態においては、制御または持続放出組成物は、最小量の時間でその病状または徴候を治療または予防するため、最小量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む。制御または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの上昇が挙げられる。また、制御または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えばアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を削減しうる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こすアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内でアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出されアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を置換する速度で剤形からアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。

病状の治療または予防に有効であるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量は、標準の臨床的方法によって決定されうる。また、場合によっては、インビトロおよび／またはインビボアッセイを、最適な投与範囲の識別を助けるために行うことができる。使用されるこれら正確な用量は、例えば投与経路および病状の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定されうる。その他の例において、他のものに関する、治療される動物の体重および肉体上の条件（例えば、肝臓および腎臓の機能）、治療される苦痛、徴候の深刻度、投与間隔、あらゆる有害な副作用の存在、および使用される特別な化合物に依存して、変動が必然的に起こりうる。
しかし、適当な有効投与量は、通常は１日あたりが０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２５００ｍｇ／ｋｇ動物体重まで、または１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までであるにもかかわらず、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約３０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅である。一つの実施形態において、有効投与量は、１日あたり約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重またはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅であり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ動物体重より約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重までであり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２５ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重までである。
投与は、単回投与または複数投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約２４時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約１２時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約８時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約６時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約４時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す；すなわち、１以上のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量と一致する。

ＯＲＬ−１受容体、μ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体および／またはδオピオイド受容体が発現しうる細胞が、in vitroでアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と接触した際に、細胞における受容体を阻害または活性化するのに有効な量は、通常は約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−４ｍｏｌ／Ｌまでの幅の、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液であり、一つの実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−５ｍｏｌ／Ｌまでであり、他の実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−６ｍｏｌ／Ｌまでであり、そして他の実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−９ｍｏｌ／Ｌまでである。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１μＬから約１ｍＬまでになりうる。他の実施形態において、溶液または懸濁液の量は、約２００μＬになりうる。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトＯＲＬ−１受容体とＫｉが一つの実施形態において約１０００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ若しくはそれ以下である、結合親和性を有していてもよい。結合親和性のＫ_ｉは、本技術分野において公知の方法、例えばＯＲＬ−１受容体が発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。

通常は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体結合活性について約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常ＯＲＬ−１受容体機能を刺激する約５０００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８０以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５ｎＭ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。

ＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、アゴニストとして作用する本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。
標準的に、部分アゴニストとして作用する本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％未満のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０％未満のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０％未満のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４０％未満のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％未満のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性（Ｋｉ）が、一つの実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ以下である。
標準的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性が、約３０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約６５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５２５ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１ｎＭ以下である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に活性を有しない。

μＧＴＰＥＣ_５０は、ヒトμ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰＥＣ_５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰＥＣ_５０が、約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約４１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約０．４ｎＭ以下である。

μＧＴＰＥｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μＧＴＰＥｍａｘが、約１０％以上であり、または他の実施形態において約２０％以上であり、または他の実施形態において約５０％以上であり、または他の実施形態において約６５％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、または他の実施形態において約８８％以上である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μＧＴＰＥｍａｘが、約１０％以下であり、または他の実施形態において約５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。
標準的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ｋｉが約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において、約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１５ｎＭ以下である。

κＧＴＰＥＣ_５０は、ヒトκ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常κ−オピオイド受容体機能を刺激するκＧＴＰＥＣ_５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約８００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５ｎＭ以下である。
κＧＴＰＥｍａｘ（％）は、標準のκアゴニストであるＵ６９，５９３により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κＧＴＰＥｍａｘが約１０％以上であり、または他の実施形態において約１５％以上であり、または他の実施形態において約３０％以上であり、または他の実施形態において約４０％以上であり、または他の実施形態において約４５％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、他の実施形態において約９０％以上である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κＧＴＰＥｍａｘが約１０％以下であり、または他の実施形態において約５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。

通常は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ｋｉが約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約９０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約７５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約６５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下である。

δＧＴＰＥＣ_５０は、δ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常δ−オピオイド受容体機能を刺激するδＧＴＰＥＣ_５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、他の実施形態において約９０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５ｎＭ以下である。
δＧＴＰＥｍａｘ（％）は、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δＧＴＰＥｍａｘが約１０％以上であり、または他の実施形態において約３０％以上であり、または他の実施形態において約５０％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、または他の実施形態において９０％以上であり、または他の実施形態において約１００％以上である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δＧＴＰＥｍａｘが約１０％以下であり、または他の実施形態において５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、in vitroまたはin vivoにおいてヒトにおける使用の前に望む治療的または予防的活性についてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。

それが必要な動物における病状の治療または予防方法は、さらにアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（つまり第一治療薬）を投与した動物に、ともに投与する第二治療薬を含む。一つの実施形態において、第二治療薬は有効量を投与される。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、熟練者の視野の範囲内である。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、またはそれらはそれぞれが独立して、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患（これは第一の病状と同じであるか、または他の疾患でありうる）を治療または予防しうる。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状（例、疼痛）の治療のために動物へ投与される際に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬と、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として同時に投与される。または、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む２番目の組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬はアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ｃａ^２＋チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁（ＵＩ）の治療若しくは予防剤、不安症の治療若しくは予防剤、記憶障害の治療若しくは予防剤、肥満の治療若しくは予防剤、便秘の治療若しくは予防剤、咳のの治療若しくは予防剤、下痢の治療若しくは予防剤、高血圧の治療若しくは予防剤、てんかんの治療若しくは予防剤、食欲不振／悪疫質の治療若しくは予防剤、薬物乱用の治療若しくは予防剤、潰瘍の治療若しくは予防剤、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療若しくは予防剤、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療若しくは予防剤、依存性障害の治療若しくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療若しくは予防剤、脳卒中の治療若しくは予防剤、けいれんの治療若しくは予防剤、そう痒症状の治療若しくは予防剤、精神障害の治療若しくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療若しくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療若しくは予防剤、認知障害の治療若しくは予防剤、偏頭痛の治療若しくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療若しくは予防剤、うつ病の治療若しくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。

有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容されうる塩、またはそれらのあらゆる混合物を包含しうるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容され得る誘導体、またはそれらのあらゆる混合物から選択される。

有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびそれらの製薬上許容され得る塩およびそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限られない。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン；それらの製薬上許容されうる誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含する。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、Ｐ．Ｂ．モリンホフおよびＲ．Ｗ．ルドン編、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics第9版（1996）、617-57頁のＰ．Ａ．インセル、Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout；およびＡ．Ｒ．ジェンナロ編、 The Science and Practice of Pharmacy 第19版（1995）、第II巻1196−1221頁のＧ．Ｒ．ハンソン、Analgesic、Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remingtonを参照する。

有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。

有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用なＣａ^２＋チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。

不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどの精神安定剤；メプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメート類；それらの製薬上許容される誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニル−ＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物包含するが、これらに限定されない。

薬物乱用を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシレチン、ブプレノルフィン、アヘンアゴニスト、３−フェノキシピリジン、酢酸レボメタジル塩酸塩、セロトニン拮抗剤、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振／悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに／または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。
本発明の組成物は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容されうる誘導体と製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または誘導体）および製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。

４．６キット
本発明はさらに、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療するアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する第二の容器をも含有することができる。他の実施形態において、キットは、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。

５．実施例
以下の特定の例は、例示的なアゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物の合成に関するものである。

５．１実施例１：アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２ａ（ｉｉ）の合成
化合物１Ｄ３：１−（（１Ｒ，1’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３,９’−ビ（９’−アザビシクロ[３．３．１]ノナン）］−３’−イル）−３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは、実施例３に記載した通りに合成した。
化合物１Ｄ３（０．５ｍｍｏｌ, ２１３ｍｇ）とトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ, １０２ｍｇ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ, Ｓｔ. Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、２５℃で、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（３０, １．０ｍｍｏｌ, １０１ｍｇ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた生成物はＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムのクロマトグラフに付し、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２ａ（ｉｉ）：（Ｓ）−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ,５Ｓ）−９−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−２−カルボン酸（収率２４％）を得た。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２ａ（ｉｉ）の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＭＳを用いて確認した。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２ａ（ｉｉ）： ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.67 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.36 (br, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.20 (d, J=10.9Hz, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.87 (br, 1H), 2.69 (d, J=13.1Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 9H), 1.79 (m, 13H); MS: m/e=491.4 [M+1].

５．２実施例２：化合物１Ｃ３の合成
２−アダマンタンジオール（３４, ５００ｇ, ２．９７ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩化パラトルエンスルホニル（６２４ｇ, ３．２７ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン（１．５Ｌ）を混合し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応溶液は６８−７１℃の範囲に加熱し、２．５時間その温度を保った。反応溶液を約２５℃に冷却し、飽和食塩水（６Ｌ）に注いだ。反応溶液をＭＴＢＥ（各抽出につき４Ｌ）で３度抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、１ｋｇのシリカゲル（あらかじめヘキサン：トリエチルアミンで処理）上で濃縮した。吸着した物質は、１．５ｋｇのシリカのクロマトグラフに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）（５Ｌ）で溶出後、連続してＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１０）（５Ｌ）で溶出した。生成物が入った全てのフラクションを合わせ、減圧下で濃縮すると残渣を生成した。残渣は脱イオン水（２Ｌ）に懸濁、１０分撹拌し、過剰な反応物を除くために減圧下でろ過した。残った固体はＭＴＢＥ（２Ｌ）中に取り上げ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物３５：（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを白色結晶性固体として３０１ｇ得た（収率６７％）。
化合物３５の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物３５： ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 4.79 (2H, s), 2.51 (8H, m), 2.29 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.60 (1H, m); ＴＬＣ（ＳｉＯ_２）EtOAc：ヘキサン（１：１０）: Ｒ_ｆ＝０．２５(ＫＭｎＯ_４スプレーで可視化)。
化合物３５（２５０ｇ, １．６６ｍｏｌ）を５バッチに等量分割した。水素雰囲気下、第１バッチは、脱水したシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９９：１）（２００ｍＬ）中、５０ｐｓｉで、プラチナブラック（５ｇ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて２時間水素添加した。反応溶液はデカントし、残った触媒は、ＴＬＣで生成物が残っていないことを確認するまで、シクロヘキサンで洗浄した。反応フラスコは、化合物３５の次のバッチ、シクロヘキサン（２００ｍＬ）と水素を再び入れ、反応溶液は、５０ｐｓｉで２時間水素添加した。この操作は、全てのバッチが反応するまで繰り返した。全てのろ液は混ぜ合わせ、セライトろ過し、約２５℃で濃縮し、化合物３６：７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを無色オイルとして得た。
化合物３６の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物３６： ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 2.42 (4H, m), 2.26 (2H, m), 1.98-2.00 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.54 (1H, m), 0.80 (1H, m)； TLC (SiO_２) EtOAc：ヘキサン（２：１０）: Ｒ_ｆ＝０．３０（ＫＭｎＯ_４スプレーで可視化）。
前の工程から直接取った化合物３６は、ＡｃＯＨ（１Ｌ）中に取り上げた。これに、５０％ＮＨ_２ＯＨ水溶液（１００ｍＬ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液は、穏やかに還流するように加熱撹拌し、１時間還流した。反応溶液は約２５℃に冷却し、２．５Ｍ Na₂CO₃水溶液（５Ｌ）に撹拌しながらゆっくりと注いだ。その後、反応溶液は１時間激しく撹拌した。脱イオン水（１Ｌ）を加え、反応溶液をさらに０．５時間撹拌した。形成した沈殿物を減圧ろ過により採取し、脱イオン水（２Ｌ）で洗浄した。残渣はＤＣＭ（１Ｌ）中に取り上げ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、減圧濃縮し、化合物３７：７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンオキシムを白色のふわふわした固体として２３１．５ｇ得た（化合物３５からの収率は８５％）。
化合物３７の同定は、^１ＨＮＭＲを用いて確認した。
化合物３７： ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 3.21 (1H, d), 2.05-2.41 (4H, m), 1.73-2.11 (4H, m), 1.51-1.73 (2H, m), 1.33 (1H, d), 0.82 (4H, m), 0.63 (1H, t).
オーバーヘッド撹拌棒、１Ｌ等圧滴下漏斗、温度プローブを備えた３口の５Ｌ丸底フラスコに、トルエン（約３Ｌ）と金属ナトリウム（６７．１７ｇ, ２．８ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。アルゴン雰囲気下、金属Ｎａが溶解するまで反応溶液を加熱し、穏やかに還流した。乾燥イソプロピルアルコール（２３０ｍＬ）中の化合物３７（６６．６６ｇ, ０．４０ｍｏｌ）の溶液の一部を、１．５時間かけて滴下漏斗から滴下して加えた。撹拌しながら、反応溶液を１６時間加熱還流した。約２５℃に冷却後、次の物質を順次加えた：ＥｔＯＨ（１６４ｍＬ）を１５分かけて滴下、ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（１６４ｍＬ）を１５分かけて滴下、および水（５００ｍＬ）を３０分かけて滴下した。反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を６Ｌの分液漏斗に注ぎ、有機層を分離した。水層はＥｔ_２Ｏ（各抽出につき１Ｌ）で３回抽出した。
ここに記載した製法は、各回６６．６６ｇの化合物３７を用いてあと２回繰り返した。全ての有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、６Ｌの三角フラスコにろ過した。反応溶液に、２ＭＨＣｌＥｔ_２Ｏ溶液（１．５Ｌ, ２．５ｅｑ）を加えた。反応溶液を撹拌し、氷：ＭｅＯＨ浴中で１時間冷却した。形成した固体を減圧下でろ過し、減圧下５０℃で１８時間乾燥し、化合物３８；（３ｓ，７ｓ）−７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン塩酸塩を白色結晶性の固体として、１００．０１ｇ得た。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏ（２Ｌ）で粉砕した。残った固体をろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、乾燥後、化合物３８の２番目の収量として８７．１ｇを得た（全収率３９％）。
化合物３８の同定は、^１ＨＮＭＲを用いて確認した。
化合物３８： ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 8.28 (3H, bs), 3.55 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.81-2.09 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.61 (3H, m) 1.08 (1H, d), 0.70-0.88 (5H, m).
化合物３８（８７．１ｇ, ０．４６３ｍｏｌ）、９−ベンジル−３−オキソ−９―アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン臭化物（３９, １６５．２０ｇ, ０．５０９ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（６７．８３ｇ, ０．４９１ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．０７Ｌ）および水（３４６ｍＬ）を混合した。反応溶液を約２５℃で約１６時間撹拌した。その後、反応溶液を加熱還流し、３時間還流した。その後、反応溶液を約２５℃に冷却し、氷／ＭｅＯＨ浴中で５℃に冷却し、当該温度で３０分撹拌した。形成した固体を減圧濾過し、脱イオン水で洗浄し、減圧乾燥し、化合物４０：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンを、オフホワイトの結晶性固体として１０２．１ｇ得た（収率８０％）。
化合物４０の同定は、^１ＨＮＭＲを用いて確認した。
化合物４０： ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 3.68 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.61 (2H, m), 2.25 (4H, m), 1.98 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.49-1.78 (7H, m), 1.25 (2H, m), 1.07 (1H, d), 0.86 (3H, d), 0.78 (2H, t).
化合物４０（６７ｇ, ０．２４３ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４１．７８ｍＬ, ０．７３０ｍｏｌ）を混合した。反応溶液に、５０％ＮＨ_２ＯＨ水溶液（４５ｍＬ, ０．７３０ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、反応溶液を加熱還流し、１時間還流した。反応溶液を約２５℃に冷却し、脱イオン水（５００ｍＬ）を加えた。脱イオン水（５００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１００ｇ, ０．７３０ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を撹拌し、１時間氷浴中で冷却した。形成した固体を減圧濾過し、６０℃で減圧乾燥し、化合物４１，（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンオキシムを得た（収率＞９９％）。
化合物４１の同定は、^１ＨＮＭＲを用いて確認した。
化合物４１： ¹H NMR: δ_H(400MHz, CD₃OD): 3.76 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.27 (4H, m), 1.78-2.08 (7H, m), 1.67 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.22 (2H, t), 1.09 (1H, d), 0.85 (5H, m).
化合物４１（７０．０１ｇ, ０．２４１ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４００ｍＬ）中に取り上げた。反応溶液を２つのバッチに分けた。水素雰囲気下、各々のバッチに酸化プラチナ（ＩＶ）（５．９８ｇ, ０．２ｅｑ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、各バッチを５０ｐｓｉで１６時間から１８時間水素添加した。両バッチを混合し、セライトろ過した。ろ過ケークをＡｃＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を７０℃で減圧濃縮し、オイルを得た。オイルにＭＴＢＥ（６Ｌ）を加えた。反応溶液を撹拌し、０℃で１時間冷却した。形成した白色沈殿物を減圧濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥し、化合物４２，（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミン酢酸塩を白色固体として、７６．２ｇ得た（収率９４％）
化合物４２の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４２： ¹H NMR: δ_H(400MHz, CD₃OD): 3.73 (2H, m), 3.55 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.75-2.12 (11H, m), 1.45-1.75 (4H, m), 1.28 (4H, m), 1.06 (1H, d), 0.89 (3H, d), 0.80 (2H, t); LC/MS (t_r=1.689分): m/z=277.3 [M+H]⁺ (計算値: 276.5).
化合物４２（８０．０ｇ, ０．２３ｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３５．６９ｇ, ０．２５３ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウム（９５．３６ｇ, ０．６９ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中で混合した。反応溶液をアルゴン雰囲気下、１時間１１０℃に加熱し、その後、約２５℃に冷却した。脱イオン水（２Ｌ）を加え、反応溶液を撹拌し、氷／ＭｅＯＨ浴中で１時間冷却した。生成した固体を減圧濾過し、脱イオン水（４Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥し、化合物４３，（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミンをオレンジ色固体として６６．８１g得た（収率７３％）。
化合物４３の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４３： ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 8.17 (1H, d), 8.01 (1H, m), 7.43 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.61 (1H, t), 3.95 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 1.45-1.89 (6H, m), 1.35 (2H, t), 0.95-1.22 (5H, m), 0.87 (5H, m); LC/MS (t_r=2.732min): m/z=398.4 [M+H]⁺(Calc: 397.6).
化合物４３（３０．０ｇ, ７５．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＣ（１００ｍＬ）中に取り上げた。水素雰囲気下、反応溶液にＰｄ／Ｃ（３ｇ）を加え、撹拌しながら反応溶液を５０ｐｓｉ、約２５℃で２時間水素添加し、化合物４４，Ｎ ^１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ)−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
化合物４４の同定は、ＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４４： LC/MS (t_r=2.045分): m/z=368.9 [M+H]⁺ (計算値: 367.6).
化合物４４を含む反応溶液を、前工程から直接取り、セライトろ過した。クロログリオキシル酸エチル（１２．６５ｍＬ, １１３．３６ｍｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応溶液を約２５℃で３０分撹拌した。その後、反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中に取り上げ、炭酸カリウム（３１．３３ｇ, ２２６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１時間加熱還流し、その後、約２５℃に冷却した。生成した固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ過した固体を脱イオン水で粉砕し、減圧下でろ過し、化合物４５，１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンをオフホワイトの結晶性固体として２７．４９ｇ得た。
化合物４５の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４５： ¹H NMR: δ_H(400MHz, DMSO-d₆): 7.26 (1H, m), 7.05 (3H, m), 4.80 (1H, bs), 3.44 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.25-2.46 (3H, m), 2.05 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.54 (1H, m), 1.18 (4H, m), 1.01 (1H, m), 0.88 (5H, m); LC/MS (t_r=2.048分): m/z=422.3 [M+H]⁺ (計算値: 421.6).
化合物４５を前工程から直接取り上げ、ＤＣＥ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（２０当量, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えた。反応溶液を２時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣をＭＴＢＥで粉砕した。残渣はＭＴＢＥ中で１時間撹拌し、その後、減圧濾過し、化合物１Ｃ３，３−クロロ−１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを塩酸塩として２４．１３ｇ得た（化合物４３からの収率：８２％）。
化合物１Ｃ３の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物１Ｃ３： ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 11.05 (1H, bs), 8.79 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.43 (1H, t), 6.55 (1H, m), 4.10 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.92 (1H, m), 2.47 (6H, m), 2.09 (4H, m), 1.50-1.93 (7H, m), 1.39 (1H, d), 0.92 (3H, d), 0.65 (2H, m); LC/MS (t_r=2.588分): m/z=442.3 [M+H]⁺ (計算値: 440.0).

５．３実施例３化合物１Ｄ３の合成
２−アダマンタノン（４６, １０００ｇ, ６．６６ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（３Ｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した。冷浴により温度を２０℃に維持し、メカニカルスターラーで撹拌した反応溶液に、過炭酸ナトリウム（１２５４．８ｇ, ７．９９ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を１時間かけて滴下し、反応溶液の温度を滴下中に６０℃に上昇させた。２時間撹拌後、脱イオン水（４Ｌ）を加え、ＤＣＭ（各抽出につき２Ｌ）で４回抽出した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物４７，（１Ｒ，３ｒ，６ｓ，８Ｓ）−４−オキサトリシクロ［４．３．１．１３,８］ウンデカン−５−オンを白色結晶性固体として１１８０ｇ得た（収率９７％）。
化合物４７の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４７： ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 4.48 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.00 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m)； TLC(SiO_２)EtOAc：ヘキサン（１：１）： R_f＝０．８（モリブデンブルースプレーで可視化）。
化合物４７（１５７２．７ｇ, ９．４６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２Ｌ）に取り上げた。反応溶液に、脱イオン水（６Ｌ）中のＮａＯＨ（２２７０ｇ, ５６．７ｍｏｌ）を加え、加えている間に、反応溶液の温度を約２５℃から５４℃に上昇させた。撹拌しながら、反応溶液を加熱し３６時間還流した。温度を約２５℃に冷却した後、ＭｅＯＨを６０℃で減圧蒸留することにより除去した。反応溶液を撹拌し、濃ＨＣｌでｐＨ約２．５に酸性化した。形成した白色沈殿物を約２５℃で１８時間撹拌し、減圧ろ過し、部分的に乾燥した化合物４８（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸を得た。
化合物４８の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４８： ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.88 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.73 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.16 (1H, m)； TLC (SiO_２)EtOAc：ヘキサン：ＡｃＯＨ（２：１：０．１）： R_f ＝０．３（モリブデンブルースプレーで可視化）。
化合物４８を前工程から直接取り上げ、トルエン（８Ｌ）に懸濁した。この溶液にメタンスルホン酸（３６７ｍＬ, ４．７３ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。撹拌しながら、反応溶液を加熱還流し、５時間、水を共沸除去した。約２５℃に冷却後、脱イオン水（４Ｌ）を撹拌しながら加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、濃縮し、化合物４９，（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸を得た。
化合物４９の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４９： ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 10.45 (1H, bs), 5.85 (1H, m), 5.70 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.61 (4H, m); TLC (SiO₂) EtOAc：ヘキサン：ＡｃＯＨ（１：１：０．１）： R_f ＝０．８（モリブデンブルースプレーで可視化）。
化合物４９を前工程から直接とりあげ、MeOH（１L）に取り上げた。これを６つのバッチに分割し、水素雰囲気下、各々に１０％Ｐｄ／C （０．０１ｍｏｌ）を加えた。各々の反応溶液を水素の取り込みが終了するまで（１０時間から１５時間）５０ｐｓｉで水素添加した。反応溶液を混合し、セライトろ過し、脱イオン水（４００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１ｋｇ）を加えた。反応溶液を約２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、脱イオン水（４Ｌ）を加えた。濃ＨＣｌをｐＨが３−４の範囲内になるまで加えた。形成した白色固体を約２５℃で１時間撹拌し、減圧濾過し、化合物５０，（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸をオフホワイトの結晶性固体として、１．２３２ｋｇを得た（化合物４７からの収率７８％）。
化合物５０の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物５０： ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 9.25 (1H, bs), 3.13 (1H, m), 1.97 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (5H, m), 1.57 (3H, m)； TLC (SiO₂) EtOAc：ヘキサン：ＡｃＯＨ（１：１：０．１）： R_f =0.8 （モリブデンブルースプレーで可視化）。
化合物５０（１１０８．５ｇ, ６．５９ｍｏｌ）を２０Ｌの反応容器中のトルエン（５Ｌ）に取り上げた。ここにＴＥＡ（１０１３．３ｍＬ, ７．２６ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素雰囲気下、撹拌し、７５℃に加熱した。ジフェニルホスフォリルアジド（ＤＰＰＡ, １５６４ｍＬ, ７．２６ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をトルエンで全量２Ｌに希釈し、１．５時間かけて滴下漏斗でゆっくり加え、加えている間、反応温度を約１０℃から１５℃に増加させた。反応溶液を７５℃で３時間撹拌した。反応溶液を９０℃で真空蒸留することにより濃縮し、茶色がかった黄色のオイルを得た。このオイルを５℃に冷却し、ＴＨＦ（２．５Ｌ）を加えた。反応溶液を撹拌し、０℃に冷却した。反応温度を５℃以下に維持し、脱イオン水（３Ｌ）中のＮａＯＨ（７９２ｇ, １９．８０ｍｏｌ）を１時間かけて加えた。反応溶液を５℃で１８時間撹拌した。反応溶液をＥｔ_２Ｏ（各抽出につき４Ｌ）で２回抽出した。残った含水反応溶液に、ｐＨが約６−７になるまで、５℃で濃ＨＣｌをゆっくり加え、この中和の間、反応温度に著しい変化はなかった。生成した白色沈殿物を０℃で２時間撹拌した。沈殿物を減圧濾過し、５０℃で減圧乾燥し、化合物５１，（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミンジフェニルリン酸塩を白色固体として１．８７５ｋｇ得た（収率７３．１％）。
化合物５１の同定は、^１ＨＮＭＲを用いて確認した。
化合物５１： ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.78 (2H, s), 7.22 (4H, t), 7.11 (4H, m), 6.93 (2H, t), 3.61 (1H, m), 3.31 (1H, s), 1.93 (4H, m), 1.33-1.60 (10H, m).
化合物５１（１０３７．５ｇ, ２．６７ｍｏｌ）と化合物３９（１０００ｇ, ３．０８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．２Ｌ）と脱イオン水（２Ｌ）に懸濁させた。撹拌した反応溶液に、脱イオン水（８００ｍＬ）中の炭酸カリウム（３９０．７２ｇ, ２．８３ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を約２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液を加熱還流し、約８１℃で３時間還流した。その後、激しく撹拌しながら反応溶液を４時間かけて約２５℃に徐々に冷却し、白色沈殿物を得た。反応溶液を５℃に冷却し、その温度で２時間撹拌した。白色沈殿物を減圧濾過し、脱イオン水（８Ｌ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥し、化合物５２，（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンを白色結晶性固体として５８０．１ｇ得た（収率８３．１％）。
化合物５２の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物５２： ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 3.69 (2H, s), 3.38 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.21 (2H, d), 2.12 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.41-1.78 (14H, m); TLC (SiO₂) ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）： R_f =0.4 （ヨードプラチナートスプレーで可視化）。
化合物５２（５８０．１ｇ, ２．２２ｍｏｌ）とＴＨＦ（４Ｌ）を反応容器に入れ、反応温度を１８℃に設定した。５０％ＮＨ_２ＯＨ水溶液（４１５ｍＬ, ６．６６ｍｏｌ）を加え、次に、ＡｃＯＨ（３８１．２５ｍＬ, ６．６６ｍｏｌ）をゆっくり加えた。加えている間、反応溶液の温度を２８℃に上昇した。反応溶液を約２５℃で１６時間撹拌し、その後加熱還流し、１時間還流した。反応溶液を約２５℃に冷却し、脱イオン水（４Ｌ）とＤＣＭ（４Ｌ）を加えた。激しく撹拌しながら、固体のＮａＨＣＯ_３（５６０ｇ, ６．６６ｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加え、発泡が終わるまで反応溶液を撹拌した。形成した白色沈殿物を減圧濾過し、脱イオン水（１Ｌ）で洗浄し、６０℃で７２時間減圧乾燥し、化合物５３，（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンオキシムを白色固体として４３２．５ｇを得た（収率７０．６％）。ろ液は層を形成し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（各洗浄につき２Ｌ）で３回洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、ろ過、減圧乾燥し、薄黄色固体を得た。固体を１０：１のＥｔ_２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で粉砕し、１時間撹拌し、減圧濾過し残渣を得、６０℃で７２時間減圧乾燥し、化合物５３を白色固体としてさらに１３８．４ｇ得た（収率２２．６％、全収率９３．２％）。
化合物５３（５７０．９ｇ, ２．０７ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３Ｌ）に取り上げた。３．３Ｌの全溶解溶媒を３３０ｍＬの１０バッチに分けた。水素雰囲気下、各バッチに酸化白金（ＩＶ）（９．４０ｇ, ０．０４１ｍｏｌ）を加え、各バッチを５０ｐｓｉで１６時間から１８時間水素添加した。バッチを混合し、セライトろ過した。ろ過ケークをＡｃＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を７０℃で減圧濃縮し、オイルを得た。オイルにＥｔ_２Ｏ（６Ｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。形成した白色沈殿物を減圧濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、化合物５４，（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミン酢酸塩を２５３．４ｇ得た（収率３５．３％）。ろ液を減圧蒸発し残渣を得、Ｅｔ_２Ｏで同様に処理した。化合物５４の２番晶を２１３．７ｇ単離した（収率３２．１％）。ろ液を再び減圧蒸発し、化合物５４を２０１．１ｇ得た（収率２５．４％、全収率９２．８％）。
化合物５４の同定は、^１ＨＮＭＲを用いて確認した。
化合物５４： ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 3.63 (3H, m), 3.42 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.01 (5H, m), 1.89 (5H, m), 1.39-1.78 (13H, m), 1.12 (2H, m).
パート１において、化合物５４（４３９．０ｇ, １．３６ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４Ｌ）を反応容器に入れ、反応温度を２５℃に設定した。反応溶液にＴＥＡ（４１２．９ｇ, ４．０８ｍｏｌ, ３ｅｑ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１９４．２ｇ, １．３８ｍｏｌ, １ｅｑ）を加えた。反応溶液を加熱還流し、６日間還流し、その後０℃に冷却した。形成した黄色沈殿物を減圧濾過により集めた。ろ過ケークをＤＣＭ（各洗浄につき２Ｌ）で４回洗浄し、ろ液を取っておいた。リカバーした化合物５４からなる残った９１ｇの固体は、乾燥し取っておいた。
パート２において、リカバーした化合物５４を出発物質として、ＤＭＦ（２Ｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３ｅｑ）を用いて、上記パート１に記載の反応を繰り返した。１１０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を約２５℃に冷却し、脱イオン水（４Ｌ）に注いだ。反応溶液をＥｔ_２Ｏ（各抽出につき２Ｌ）で６回抽出した。有機層を混合し、減圧蒸発し残渣を得た。
パート２の残渣とパート１のろ液を混合し、混合物を減圧蒸発し、オイルを得た。オイルは脱イオン水（４Ｌ）で粉砕した。形成した固体を減圧濾過で集め、さらに脱イオン水で洗浄した。固体を６０℃で４８時間減圧乾燥し、化合物５５，（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミンを明るい黄色固体として４０２ｇ得た（収率７７％）。
化合物５５（４０２ｇ, １．０５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５Ｌ）に取り上げた。この混合物を１０個のバッチに分けた。水素雰囲気下、各バッチに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら各バッチを５０ｐｓｉで約２５℃、３時間水素添加した。バッチをセライトろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧蒸発し残渣を得、Ｅｔ_２Ｏで粉砕し、減圧濾過し、化合物５６，Ｎ^１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンを淡茶色固体として得た（収率＞９９％）。
化合物５７，１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンは、化合物５６とクロログリオキシル酸エチルから、前記記載の化合物４４から化合物４５の合成と同様にして合成した（収率９５％）。
化合物５７の同定は、^１ＨＮＭＲを用いて確認した。
化合物５７： ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.74, (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, m), 7.30 (1H, dt, J=8.7, 1.5Hz), 5.13 (1H, bs), 3.50-3.40 (3H, m), 2.65 (2H, bt), 2.40 (1H, m), 2.00-1.87 (6H, m), 1.86-1.30 (15H, m), 1.03 (2H, m).
化合物５７（６．５ｇ, １５．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を加熱還流し、１時間還流した。反応溶液を減圧蒸発し残渣を得、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で粉砕し、淡茶色固体を得た。固体を氷水：炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、減圧蒸発し、黄色固体を得た。固体をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で粉砕し、化合物１Ｄ３を白色固体として４．８ｇ得た（収率７１％）。
化合物１Ｄ３の同定は、^１ＨＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物１Ｄ３： ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 8.82 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.62 (2H, m), 7.37 (1H, m), 5.19 (1H, br), 3.55 (3H, m), 2.73 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.10-1.94 (5H, m), 1.90-1.50 (11H, m), 1.43 (3H, m), 1.10 (2H, d, J=13.0 Hz)；LC/MS (t_r=2.925分)： m/z=426.1 [M+H]⁺ (計算値： 425.2).

５．４実施例４アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成

上記記載と同様の手段を用いて、次のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、対応する３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンとアゼチジンカルボン酸反応物から合成した。アゼチジンカルボン酸は、例えば、Synthonix Corp., Wake Forest, NC; IS Chemical Technology, Shanghai, China; and/or Fluka Chemie AG, Buchs, Switzerlandなどの市販品か、例えば、HanessianらのBioorg. Med. Chem. Lett.9:1437-1442 (1999) ； EndersらのSynthesis 20:3508-3516 (2005)；および／またはBrandiらのChem. Rev. 108:3988-4035 (2008)等の当業者に知られた方法により合成でき、これら文献全体が本発明に組み込まれる。３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは市販または米国特許出願公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６Ａ１（実施例３、１４、１７および２９参照）および／またはＵＳ２０１１／０１７８０９０Ａ１等の当業者に知られた方法により合成でき、これら文献全体が本発明に組み込まれる。例えば、次の化合物：
化合物１Ａ２，３−クロロ−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（２Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンは市販、または、特に米国特許出願公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６Ａ１（置換キノキサリンタイプピペリジン化合物３４７の合成）の実施例１４に記載の方法に従い、式ＥＥ（８−シクロオクチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−オン）の代わりに、３−ノルアダマンタミン塩酸塩（文献の実施例３６参照）を用いて合成できる。化合物１Ｂ３，３−クロロ−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−キノキサリン−２（１Ｈ）−オンは市販、または、特に米国特許出願公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６Ａ１（置換キノキサリンタイプピペリジン化合物３４７の合成）の実施例１４に記載の方法に従い、式ＥＥ（８−シクロオクチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−オン）の代わりに、文献の実施例３５から式ＬＣ（９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて合成できる。

A11a(i): ¹H NMR: δ_H(ppm, CD₃OD): 7.35 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.24 (br s, 2H), 4.05 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32-1.58 (m, 16H), 1.10 (m, 1H), 0.79 (m, 3H), 0.51 (m, 2H); MS: m/e=491.4 [M+1].
A11a(ii): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.41 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.36 (m, 5H), 2.11 (m, 4H), 1.82-1.55 (m, 6H), 1.12 (m, 2H), 0.80 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.56 (m, 2H); MS: m/e=491.4 [M+1].
B2a(i): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 8.47-8.31 (br, 1H), 7.79-7.39 (m, 3H), 6.01-5.83 (m, 2H), 4.82-4.57 (m, 2H), 4.85-4.15 (m, 3H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.03-2.75 (m, 2H), 2.76-2.43 (m, 4H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 6H), 1.93-1.53 (m, 11H); MS: m/e=491.4 [M+1].

B11a(i): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.92-7.72 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.60-7.44 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 2H), 5.90-5.58 (br, 1H), 4.52-4.11 (m, 4H), 4.02-3.80 (br, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.93-2.79 (m ,1H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.50-2.27 (m, 4H), 2.24-1.97 (m, 7H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.98-1.51 (m, 7H), 1.27-1.11 (m, 3H), 1.10-0.60 (m, 3H); MS: m/e=505.3 [M+1].
B11a(ii): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.69 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.92-1.57 (m, 10H), 1.20 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.75 (m, 2H); MS: m/e=505.3 [M+1].
B12a: ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.58 ( d, J=7.9Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 5.59-5.47 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.32-4.19 (d, J=11.6Hz, 2H), 4.00-3.76 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 2H), 3.04-2.86 (t, J=12.7Hz, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 5H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.54-1.94 (m, 6H), 1.42-1.11 (d, 3H), 1.23-1.09 (d, J=13.3Hz, 1H), 0.87-0.67 (t, J=13.1Hz, 3H); MS: m/e=505.3 [M+1].

B20a(i): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 8.09 (br s, 1H), 7.47 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.45Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.11Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.41-4.10 (m, 4H), 3.81 (br s, 1H), 2.94 (t, J=12.06Hz, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.27 (m, 5H), 2.21-1.85 (m, 7H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.89 (t, J=8.11Hz, 3H), 0.65 (t, J=13.15Hz, 2H); MS: m/e=519.4 [M+1].
B20a(ii): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.83 (d, J=7.89Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.23Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.56-5.26 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.49-2.02 (m, 11H), 1.96-1.45 (m, 7H), 1.28 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.79 (m, 2H); MS: m/e=519.4 [M+1].
B21a: ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.98 (br s, 1H), 7.39 (dd, J=1.53, 8.11Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.67Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.23Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.06 (d, J=9.87Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.92 (t, J=12.93Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (m, 4H), 2.15-1.82 (m, 8H), 1.74 (t, J=14.69Hz, 2H), 1.61 (d, J=14.47Hz, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.23Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.45Hz, 3H), 0.58 (t, J=14.03Hz, 2H); MS: m/e=519.4 [M+1].

B34a: ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.87 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.53 (br s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.41 (m, 3H), 2.14-1.60 (m, 11H), 1.22 (m, 2H), 0.95 (d, J=8.4Hz, 3H), 0.82 (m, 2H); MS: m/e=519.4 [M+1].
C2a(ii): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.93 (br s, 1H), 7.41 (d, J=7.45Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.46-4.09 (m, 2H), 3.95 (d, J=12.06Hz, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.62 (d, J=12.06Hz, 2 H), 3.54 (d, J=10.30Hz, 2H), 2.75-2.48 (m, 3H), 2.35-2.16 (m, 3H), 2.01 (m, 4H), 1.63 (m, 10H); MS: m/e=493.2 [M+1].
C20a(ii): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.93 (br, 1H), 7.38 (br, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.08-5.64 (br, 1H), 5.34-5.02 (br, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.81-3.72 (d, J=11.4Hz, 2H), 3.69-3.60 (d, J=11.4Hz, 2H), 3.45-3.37 (d, J=10.3Hz, 2H), 3.26-3.00 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 7H), 1.90-1.82 (d, J=12.3Hz, 2H), 1.75-1.67 (d, J=13.3Hz, 1H), 1.28-1.16 (m, 5H), 1.03-1.00 (d, J=12.5Hz, 1H) 0.85-0.79 (t, J=7.2Hz, 5H); MS: m/e=521.3 [M+1].

C21a: ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.92 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.85-3.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.61-1.05 (m, 8H), 0.85 (m, 5H); MS: m/e=521.3 [M+1].
C39a: ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.90 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 4.06-3.81 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.55-1.10 (m, 8H), 0.83 (m, 5H); MS: m/e=535.2 [M+1].
E53a(i): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 8.01 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.1Hz, 1H), 5.66 (br, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.47 (br, 1H), 4.29 (br, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.22 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 4H), 2.13-1.85 (m, 10H), 1.71 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=9.4Hz, 1H); MS: m/e=519.2 [M+1].

E53a(ii): ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.70 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.98 (m, 10H), 1.61 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (m, 2H); MS: m/e=519.2 [M+1].
E54a: ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1Hz, 1H), 5.46 (br, 1H), 4.63 (br, 4H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 3H), 2.14-1.95 (m, 4H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (d, J=9.6Hz, 1H); MS: m/e=519.2 [M+1].
H3a: ¹H NMR: δ_H (ppm, CD₃OD): 7.68-7.54 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.49-7.36 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 2H), 5.38-5.19 (br, 1H), 4.20-4.02 (d, J=9.8Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.67-3.55(m, 1H), 2.95-2.78 (t, J=13.4Hz, 2H), 2.66-2.50 (br, 1H), 2.46-2.25 (m, 2H), 2.13-1.98 (t, J=14.3Hz, 2H), 1.96-1.80 (br, 4H), 1.82-1.64 (br, 4H), 1.65-1.35 (br, 17H); MS: m/e=507.4 [M+1].

K2b(ii): ¹H NMR: δ_H (ppm, CDCl₃): 8.15 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.60-2.04 (m, 10H), 1.87 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.40 (m, 4H); MS: m/e=491.4 [M+1].
K29b: ¹H-NMR: δ (300 MHz, CDCl₃-CD₃OD-DCl): 1.26-1.44 (m, 4H), 1.64-1.77 (m, 4H), 1.79-1.92 (m, 4H), 2.12-2.35 (m, 6H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H) 2.92 (dd, J = 22.0, 10.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.37-3.55 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.94-5.11 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 0.5H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H); LC/MS: m/z = 505.3 [M+H]⁺.
L2b(i): ¹H NMR: δ_H (ppm, CDCl₃): 8.47 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.77 (br s, 1 H), 5.02 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.97-2.34 (m, 9H), 2.02-1.64 (m, 13H), 1.47 (m, 3H); MS: m/e=505.3 [M+1].

L2b(ii): ¹H NMR: δ_H (ppm, CDCl₃): 8.51 (br s, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 5.14 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.45 (m, 5H), 1.98-1.31 (m, 16H); MS: m/e=505.3 [M+1].
L29b: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃-CD₃OD-DCl) δ: 1.31-1.52 (m, 4H), 1.63-1.93 (m, 11H), 2.01 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.35-2.56 (m, 6H), 2.61-2.89 (m, 5H), 3.17-3.45 (m, 1H), 3.84 (br, 1H), 4.17 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.63 (br, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.96-5.12 (m, 1H), 5.24 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.18 (m, 1H) 7.18-7.32 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H): LC/MS: m/z= 519.4 [M+H]⁺.

３−アミノ−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］−デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸（ＺＡ０１）の合成：
化合物１（１５０ｍｇ, ０．３４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液に、３−アミノアゼチジン−３−カルボン酸二塩酸塩（１２９ｍｇ, ０．６８２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．４６２ｍｌ, ３．０７ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ, ＣＨＣｌ_３／（１０％ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ）＝４／１〜７／３)で精製した。得られたオイルをＭｅＯＨ：Ｅｔ_２Ｏ（１：１）で粉末にし、８０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０１を白色固体として得た（８８ｍｇ、収率５０％）。
ZA01: ¹H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.34-2.00 (m, 18H), 2.14-2.77 (m, 11H), 3.66-3.80 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 4.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.96-8.04 (m, 1H), 8.52 (d, J = 7.53 Hz, 1H); LC/MS: m/z = 520.4[M+H]⁺.

（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセチルアミノ−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０２）の合成：
化合物５８（３０ｇ, １３９ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ：Ｈ_２Ｏ（４：１）（３００ｍｌ）を窒素下室温で加えた。反応溶液を室温で１８時間、４０℃で５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルのＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１４．２４ｇ, ２０９ｍｍｏｌ）とＴＢＤＰＳＣｌ（３５．８ｍｌ, １３９ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。反応溶液を０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を５％クエン酸（水溶液）で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３３０ｇ, Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１９／１〜１／１）で精製し、化合物６０を黄色オイルとして得た（２１．６ｇ；収率３８％）。
60: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.07 (s, 9H), 2.74 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 5H), 3.98-4.13 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.66 (d, J = 6.53 Hz, 4H).
化合物６０（２１．５７ｇ, ５２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１：１）（２２０ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、ＬｉＢＨ_４（２．２７２ｇ, １０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２２０ｇ, Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１７／３〜２／３）で精製し、化合物６１を黄色オイルとして得た（８．７９ｇ、収率４４％）。
61: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.10 (s, 9H), 2.17 (t, J = 6.27 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.71-3.89 (m, 4H), 3.92-4.000 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.65-7.70 (m, 4H).
化合物６１（８．７７ｇ, ２２．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７５ｍｌ）溶液に、窒素下０℃で、ＤＭＡＰ（０．５５６ｇ, ４．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（９．４６ｍｌ, ６８．２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５．３２ｍｌ, ６８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝７／３〜２／３）で精製し、化合物６２を黄色オイルとして得た（１１．５ｇ、収率９３％）。
62: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.10 (s, 9H), 2.94 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 12.0, 3.97 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.27 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 6.90, 3.26 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.8, 7.28 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.8, 3.02 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 7.78, 4.01 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 6H), 7.64-7.70 (m, 4H).
化合物６２（１０．９９ｇ, ２０．２９ｍｍｏｌ）に、窒素下室温で、ＢｎＮＨ_２（１１０ｍｌ, １００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で５時間撹拌した。反応溶液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３３０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝７／３）で精製した。得られたオイルを再びカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル２００ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝７／３）で精製し、化合物６３を無色オイルとして得た（４．１２ｇ、収率４５％）。
63: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.05 (s, 9H), 3.12 (dd, J = 8.16, 6.78 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 3.44-3.61 (m, 3H), 3.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.0, 7.78 Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.65-7.71 (m, 4H).
化合物６３（１ｇ, ２．１９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２：１）（１５ｍｌ）溶液に、窒素下室温でＰｈ_３Ｐ（０．６８９ｇ, ２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルのＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、Ａｃ_２Ｏ（０．４１４ｍｌ, ４．３８ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（０．９１１ｍｌ, ６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル１２０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝７／３〜３／７）で精製し、化合物６５を淡黄色オイルとして得た（１．００ｇ、収率９７％）。
65: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.12 (s, 9H), 1.93 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.86 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.72 (br, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 11H), 7.68-7.75 (m, 4H).
化合物６５（１．００ｇ, ２．１１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、窒素下室温で２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１ｇ）を加えた。反応溶液を１気圧水素下、室温で３６時間撹拌した。反応溶液をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ_３／（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）＝１００／０〜９／１）で精製し、化合物６６を淡黄色オイルとして得た（４５８ｍｇ、収率５７％）。
66: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.08 (s, 9H), 3.51 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 3.80-3.88 (m, 3H), 4.96-5.06 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 6H), 7.59-7.64 (m, 4H).
化合物６６（４５７．８ｍｇ, １．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、化合物１（５７９ｍｇ, １．３１６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．３６１ｍｌ, ２．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸（水溶液）と飽和食塩水（１：１）で希釈し、ＡｃＯＥｔ−ＣＨＣｌ_３（５：２）で２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、ＡｃＯＨ（０．０８２ｍｌ, １．４３６ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（２．８７ｍｌ, ２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝７／３〜３／７）で精製し、化合物６９を黄色オイルとして得た（５４６ｍｇ、収率８３％）。
69: LC/MS: m/z = 548.5 [M+H]+.
（ＣＯＣｌ）_２（０．４３５ｍｌ, ４．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）の溶液に、窒素下−７８℃でＤＭＳＯ（０．７０７ｍｌ, ９．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を加えた。反応溶液を−７８℃で１０分撹拌した。反応溶液に、化合物６９（５４５ｍｇ, ０．９９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌後、Ｅｔ_３Ｎ（２．７６ｍｌ, １９．９０ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応溶液を−７８℃で３時間撹拌した。反応溶液を１０％ＮａＨ_２ＰＯ_４（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２：１）（６０ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（２．１１ｍｌ, １９．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ_２ＰＯ_４（３５８ｍｇ, ２．９９ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ_２（８１０ｍｇ, ８．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液を１０％ＮａＨ_２ＰＯ_４（水溶液）：飽和食塩水（１：１）で希釈し、ＣＨＣｌ_３で２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をＰＴＬＣ（ＭｅｒｃｋＰＴＬＣ２０ｃｍ×２０ｃｍ×１ｍｍ４枚、ＣＨＣｌ_３／１０％（ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）＝４／１）で精製し、白色固体を得た。固体をＣＨＣｌ_３−Ｅｔ_２Ｏ（１：８）で粉砕し、８０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０２を白色固体として得た（１２２．１ｍｇ, ２２ %）。
ZA02: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃-d₄-MeOH-DCl) δ: 1.37-1.99 (m, 21H), 2.14-2.43 (m, 8H), 2.51-2.78 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 11.5, 6.77 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 11.8, 9.04 Hz, 1H), 5.07-5.18 (m, 1H), 5.74 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 5.93-6.06 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.47-8.55 (m, 1H); LC/MS: m/z = 562.3 [M+H]⁺.

１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−３−ジメチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸（ＺＡ０３）の合成：
化合物ＺＡ０１（２９４ｍｇ, ０．５６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９：１）（１０ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、ホルムアルデヒド（２４４ｍｇ, ２．８４ｍｍｏｌ）と２−ピコリンボラン（１８２ｍｇ, １．７０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ_３／（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭＥＯＨ）＝９／１〜３／２）で精製し、白色固体を得た。固体をＭｅＣＮで粉砕し、９０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０３を白色固体として得た（１７７ｍｇ、収率５７ %）。
ZA03: ¹H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.33-2.01 (m, 18H), 2.11-2.80 (m, 9H), 2.96 (s, 6H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H), 3.89 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.93-6.15 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.48-8.55 (m, 1H); LC/MS: m/z= 548.4 [M+H]⁺.

（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３.３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０４）の合成：
化合物６３（３．０３ｇ, ６．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（２：１）（４５ｍｌ）の溶液に、窒素下室温で、Ｐｈ_３Ｐ（２．０８８ｇ, ７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルのＴＨＦ（３０ｍｌ）に、窒素下室温で、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．３１１ｍｌ, ９．９５ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（１．８３９ｍｌ, １３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル１２０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１７／３〜１／１）で精製し、黄色オイルを得た。このオイルを再びカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１７／３〜１／１）で精製し、化合物７２を黄色オイルとして得た（１．８２ｍｇ, ５２％）。
72: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.98, (s, 9H), 1.12 (s, 9H),3.21-3.23 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.12 (br, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.27-7.53 (m, 11H), 7.65-7.72 (m, 4H).
上記と同様の手段を用い、化合物１と化合物７２から化合物７３を合成した。
化合物７３（８５０．２ｍｇ, １．３７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）の溶液に、窒素下室温で、ＴＦＡ（４ｍｌ, ５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ＣＨＣｌ_３／（１０％ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ）＝４／１〜３／７）で精製した。得られたオイルをＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（１：１）で粉末化し、１００℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０４を白色固体として得た（４２２ｍｇ, 収率５９％）。
ZA04: ¹H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.31-2.02 (m, 18H), 2.14-2.81 (m, 8H), 3.65-3.81 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 4.41-4.68 (m, 2H), 4.80-4.91 (m, 0.5H), 4.96-5.07 (m, 0.5H), 5.80-5.93 (m, 2H), 5.97-6.10 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.45-8.57 (m, 1H), 9.21 (br, 2H); LC/MS: m/z = 520.4 [M+H]⁺.

（２Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−３−ジメチルアミノ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０５）の合成：
化合物ＺＡ０４（１２０ｍｇ, ０．２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９：１）（２．５ｍｌ）の溶液に、窒素下室温で、ホルムアルデヒド（３４．７ｍｇ, １．１５５ｍｍｏｌ）と２−ピコリンボラン（７４．１ｍｇ, ０．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ_３／（１０％ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ）＝９／１〜３／２）で精製し、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨで粉砕し、９０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０５を白色固体として得た（６６．１ｍｇ, 収率５２％）。
ZA05: ¹H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.30-2.00 (m, 18H), 2.13-2.79 (m, 9H), 2.90 (s, 6H), 3.68-3.79 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 2H), 4.38-4.54 (m, 1.4H), 4.70-4.84 (m, 1H), 4.99-5.09 (m, 0.6H), 5.73-5.84 (m, 1H), 5.97-6.11 (m,1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.65 -7.74 (m, 0.6H), 7.76-7.85 (m, 0.4H), 8.42-8.56 (m, 1H); LC/MS: m/z = 548.4 [M+H]⁺.

（２Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−３−メチルアミノ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０６）の合成：
化合物７３（２１０．２ｍｇ, ０．３３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）の溶液に、窒素下０℃で、ＮａＨ（６７．８ｍｇ, １．６９６ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（０．４２４ｍｌ, ６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で２時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸（水溶液）：食塩水（１：１）で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルのＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（２．８ｍｌ）溶液に、２ｍｏｌ／ＬＬｉＯＨ（水溶液）（０．３３９ｍｌ, ０．６７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、その後、２ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ（水溶液）（０．３３９ｍｌ, ０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸（水溶液）：食塩水（１：１）で希釈し、ＣＨＣｌ_３で２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ, ２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ_３／（１０％ＮＨ_４ＯＨ−ＭｅＯＨ）＝４／１〜７／３）で精製し、黄色固体を得た。固体をＣＨＣｌ_３−Ｅｔ_２Ｏ（１：６）で粉砕し、８０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０６を白色固体として得た（６２．１ｍｇ、収率３４ %）。
ZA06: ¹H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.29-2.03(m, 18H), 2.11-2.82 (m, 13H), 3.65-3.82 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 0.7H), 4.74-4.83 (m, 0.7H), 4.84-4.93 (m, 0.3H), 4.99-5.08 (m, 0.3H), 5.63-5.72 (m, 0.3H), 5.82-5.89 (m, 0.7H), 5.96-6.11 (m,1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 0.3H), 7.82-7.89 (m, 0.7H), 8.44-8.54 (m, 1H); LC/MS: m/z = 534.3 [M+H]⁺.

（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−３−メトキシ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０７）の合成：
化合物７６（２ｇ, １０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、Ａｇ_２Ｏ（３．６ｇ, １５．５３ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（２０ｍｌ, ３２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応溶液をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７／３〜１／１）で精製し、化合物７７を無色オイルとして得た（２．０６ｇ、収率９６％）。
77: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 1.38 (s, 3H), 1.45 (s. 3H), 3.49 (d. 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.66, 6.53 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.66, 6.62 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 6.36 Hz, 1H).
上記と同様の手段を用いて、化合物７７から化合物７８を合成した。
化合物７８（１．５ｇ, ２．８３ｍｍｏｌ）に、窒素下室温で、アリルアミン（１５ｍｌ, ２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をシールドチューブ内で、１００℃で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル６０ｇ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製し、化合物７９を無色オイルとして得た（９４５ｍｇ、収率８５％）。
79: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 1.05 (s, 9H), 2.69 (t, J = 6.75 Hz, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 4H), 5.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.68-5.79 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 6H), 7.67-7.71 (m, 4H).
化合物７９（９４４ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２：１）（２０ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（９４４ｍｇ）を加えた。反応溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ_３／（１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ）＝１００／０〜９／１）で精製し、化合物８０を淡黄色オイルとして得た（５４７ｍｇ、６５％）。
80: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.07 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 8.54, 6.22 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 8.28, 6.77 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 5.19 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.11 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 4H).
上記と同様の手段を用いて、化合物１と化合物８０から化合物ＺＡ０７を合成した。
ZA07: ¹H-NMR (400MHz,d6-DMSO-DCl) δ: 1.31-2.01 (m, 18H), 2.10-2.75 (m, 9H), 3.38 (s, 3H), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 2H), 4.31-4.42 (m, 1.7H), 4.57-4.65 (m, 0.3H), 4.85-4.95 (m, 0.7H), 5.10-5.18 (m, 0.3H), 5.44-5.49 (m, 1H), 5.92-6.09 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.85-7.93 (m, 0.3H), 8.00-8.06 (m,0.7H), 8.47-8.56 (m, 1H); LC/MS: m/z = 535.3 [M+H]⁺.
上記と同様の手段を用いて、次の化合物を合成した。
ZA08: ¹H-NMR (400 MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.33-1.73(m, 11H), 1.86-2.73 (m, 14H), 3.33 (s, 3H), 3.99-4.15 (m, 3H), 4.22-4.37 (m, 1.7H), 4.48-4.59 (m, 0.3H), 4.76 -4.88 (m, 0.7H), 4.99-5.11 (m, 0.3H), 5.36-5.42 (m, 1H), 5.90-6.24 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.77-7.86 (m, 0.3H), 7.90-8.00 (m, 0.7H), 8.41-8.52 (m, 1H); LC/MS: m/z = 521.3 [M+H]⁺.
ZA09: ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃-CD₃OD-DCl) δ: 1.31-1.50 (m, 1H), 1.50-1.88 (m, 10H), 1.97 (s, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.36-2.95 (m, 7H), 4.02-4.30 (m, 3H), 4.56 (br s, 1H), 4.96-5.47 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.77-7.91 (m, 1H), 8.38-8.50 (m, 1H); LC/MS: m/z = 506.3 [M+H]⁺.
ZA10: ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃-CD₃OD-DCl) δ: 1.39 (br s, 1H), 1.57 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.61-1.89 (m, 9H), 1.97 (br s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.38-2.90 (m, 7H), 3.05 (br s, 7H), 4.01-4.35 (m, 3H), 4.69-4.88 (m, 1H), 4.92-5.53 (m, 2H), 6.08-6.38 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 0.3H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 0.7H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 0.7H), 8.60 (d, J = 9.8 Hz, 0.3H); LC/MS: m/z = 534.3 [M+H]⁺.
ZA11: ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃-CD₃OD-DCl) δ: 1.40 (brs, 1H), 1.52-2.16 (m, 18H), 2.23 (br s, 2H), 2.36-3.10 (m, 8H), 3.24 (s, 0.3H), 3.41 (s, 0.7H), 4.04-4.31 (m, 3H), 4.64-4.72 (m, 0.6H), 4.83-5.06 (m, 2H), 5.25-5.34 (m, 0.4H), 5.82 (d, J = 3.3 Hz, 0.7H), 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 0.3H), 6.10-6.27 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H); LC/MS: m/z = 548.3 [M+H]⁺.

５．５実施例５：インビトロＯＲＬ−１受容体結合アッセイ
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭＭｇＣｌ_２、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ（スクリーニングおよび用量−置換）は、０．１ｎＭの［３Ｈ］−ノシセプチン（ＮＥＮ；８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を用いて１０−２０ μｇの膜タンパクと共に最終液量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中で行った。非特異的結合は１０ｎＭの非標識ノシセプチン（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｅｐｔｉｄｅＣｏｍｐａｎｙ）の存在により決定した。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において１時間約２５℃で行った。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭ^TM，ｖ．３．０のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。

ＯＲＬ−１受容体結合データ：
本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、一つの実施形態において、ヒトＯＲＬ−１受容体に対し、約１０００ｎＭまたはそれ以下の結合活性（Ｋｉ）を有し得、他の実施形態において、約５００ｎＭまたはそれ以下のＫｉを有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対する結合において、約３００またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３５またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１５またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．４またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．１またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。

５．６実施例６：インビトロＯＲＬ−１受容体機能アッセイ
ＯＲＬ−１受容体［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭＭｇＣｌ_２，５０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ＯＲＬ−１膜画分液は最終濃度が０．０６６μｇ／μＬＯＲＬ−１膜タンパク、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭＧＤＰ、および０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳをこの順に結合緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に氷上で添加した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニスト／ノシセプチンストック溶液を１０μＬ含有するる９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭ^TM，ｖ．３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。

ＯＲＬ−１受容体機能データ：
ＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０００またはそれ以下のＯＲＬ−１受容体機能を刺激するＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０００またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約８０またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３５またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１５またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．４またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．１またはそれ以下のＯＲＬ−１ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１１０％以上のＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、パーシャルアゴニストとして作用する本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より小さいＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０％より小さいＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３０％より小さいＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４０％より小さいＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％より小さいＯＲＬ−１ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。

５．７実施例７：インビトロμ−オピオイド受容体結合アッセイ
μ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド結合アッセイは、ヒトμ−受容体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）が発現した新たに解凍した膜を用いて行った。μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、０．２ｎＭの［^３Ｈ］−ジプレノルフィン（ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）を５−２０ｍｇのウェルあたり膜タンパクと共に最終量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で１〜２時間約２５℃で行われた。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミンに浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）への９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて１分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭ^TM，ｖ．３．０（ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。

μ−オピオイド受容体結合データ：
ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に対する結合において、約３０００若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０００若しくはそれ以下、または約６５０若しくはそれ以下、または約５２５若しくはそれ以下、または約２５０若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下、または約１若しくはそれ以下、または約０．１若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。

５．８実施例８：インビトロμ−オピオイド受容体機能アッセイ
μ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、新しく解凍したμ−受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で次の順番で添加することにより準備された（最終濃度を示す）：膜タンパク（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ；ＮＥＮ）。準備した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解したアゴニストのＤＡＭＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン）２０倍濃縮ストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎｎ，ＣＴ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄＰＲＩＳＭ^TM，ｖ．３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。

μ-オピオイド受容体機能データ:
μ ＧＴＰＥＣ_５０は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０００若しくはそれ以下のμ−オピオイド受容体機能を刺激するμ ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）、または約４１００若しくはそれ以下、または約３１００若しくはそれ以下、または約２０００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下、または約１若しくはそれ以下、または約０．４若しくはそれ以下、または約０．１若しくはそれ以下のμ ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。
μ ＧＴＰＥｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいμ ＧＴＰＥｍａｘ（％）、または約２０％より大きい、または約５０％より大きい、または約６５％より大きい、または約７５％より大きい、または約８８％より大きい、または約１００％若しくはそれ以上のμ ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のμ ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有し、または約５若しくはそれ以下、または約２若しくはそれ以下のμ ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。

５．９実施例９：インビトロκ−オピオイド受容体結合アッセイ
κ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
ヒトκ−オピオイド受容体（κ）（自らクローンした）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭＭｇＣｌ_２、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後、組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．４−０．８ｎＭの［^３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＮＥＮ；４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０−２０μｇの膜タンパク（ＨＥＫ２９３細胞において発現した組換えκ−オピオイド受容体；自ら調製）と共に、最終量が２００μＬの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭＴｒｉｚｍａｂａｓｅ、ｐＨ７．４）中で行った。非特異的結合は、１０μＭの非標識ナロキソニンまたはＵ６９，５９３の存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ポリプロピレンプレート中で１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。

κ−オピオイド受容体結合データ：
一つ実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、κ受容体に対する結合活性を有しない。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、κ受容体に対する結合において約２０，０００若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約２０若しくはそれ以下、または約１５若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。

５．１０実施例１０：インビトロκ−オピオイド受容体機能アッセイ
κ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは以下の通り行われた。κ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのκ膜タンパク（自ら調製）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。

κ−オピオイド受容体機能データ：
κ ＧＴＰＥＣ_５０は、κ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下の、κ−オピオイド受容体機能を刺激するκ ＧＴＰＥＣ５０（ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約２０００若しくはそれ以下、または約１５００若しくはそれ以下、または約８００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のκ ＧＴＰＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
κ ＧＴＰＥｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいκ ＧＴＰＥｍａｘ（％）、または約１５％より大きい、または約３０％より大きい、または約４０％より大きい、または約４５％より大きい、または約７５％以上、または約９０％以上、または約１００％若しくはそれ以上のκ ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のκ ＧＴＰＥｍａｘ（％）、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のκ ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。

５．１１実施例１１：インビトロδ−オピオイド受容体結合アッセイ
δ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．２ｎＭの［^３Ｈ］−ナルトリンドール（ＮＥＮ；３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０−２０μｇの膜タンパク（ＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現した組換えδ−オピオイド受容体；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に、最終量が５００μＬの結合緩衝液（５ｍＭＭｇＣｌ_２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭＴｒｉｚｍａｂａｓｅ、ｐＨ７．４）中で行った。非特異的結合は、２５μＭの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。

δ−オピオイド受容体結合結果：
一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、δ受容体に対する活性を有しないものでありうる。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約２０，０００若しくはそれ以下、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約７５００若しくはそれ以下、約６５００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約３０００若しくはそれ以下、または約２５００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３５０若しくはそれ以下、または約２５０若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。

５．１２実施例１２：インビトロδ−オピオイド受容体機能アッセイ
δ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ヒトδ−オピオイド受容体を発現する膜を用いて、以下の通り行われた。δ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのδ膜タンパク（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭＮａＨ_２ＰＯ_４、１０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１分／ウェルで計数した。

δ−オピオイド受容体機能データ：
δ ＧＴＰＥＣ_５０は、δ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下のδ−オピオイド受容体機能を刺激するδ ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約９０若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約２５若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のδ ＧＴＰＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。
δ ＧＴＰＥｍａｘ（％）は、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいδ ＧＴＰＥｍａｘ（％）、または約３０％より大きい、または約５０％より大きい、または約７５％より大きい、または約９０％より大きい、または約１００％より大きい、または約１１０％若しくはそれ以上のδ ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のδ ＧＴＰＥｍａｘ（％）、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のδ ＧＴＰＥｍａｘ（％）を有しうる。

５．１３実施例１３：受容体結合活性および機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅ）
以下の表は、いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物のＯＲＬ−１受容体への、および、あるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物について、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体、および／またはδオピオイド受容体への結合活性および機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅ）についての結果を提供する。
表１４において、ＯＲＬ−１受容体への結合活性を実施例５の手順で決定した。μオピオイド受容体への結合活性を、実施例７の手順で決定した。κオピオイド受容体への結合活性を、実施例９の手順で決定した。δオピオイド受容体への結合活性を実施例１１の手順で決定した。
表１５において、ＯＲＬ−１受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例６の手順で決定した。μオピオイド受容体への活性化応答を、実施例８の手順で決定した。κオピオイド受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例１０の手順で決定した。δオピオイド受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例１２の手順で決定した。

アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物および興味のある他の化合物の受容体結合活性

アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の機能活性

５．１４実施例１４：アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のインビトロ代謝安定性アッセイ
いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のインビトロ代謝安定性の評価を、ヒト肝ミクロソームまたはラット肝ミクロソームとの反応に基づき決定した。Ｃｒｊ；ＣＤラットまたはヒト由来の肝ミクロソームを、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と各２μＭずつ反応させ、その後、上清を被験化合物存在濃度において、ＨＰＬＣ／ＭＳで解析した。
２０ｍｇ／ｍＬのプールドヒト肝ミクロソームをＸｅｎｏＴｅｃｈＬＬＣ（Ｌｅｘｅｎａ, ＫＳ, ｃａｔ＃Ｈ０６１０）から得た。ラット肝ミクロソームは、８週齢のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）オスのラットから得た。あるいは必要に応じて、ラット肝ミクロソームは市販、例えば、ＸｅｎｏＴｅｃｈ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット肝ミクロソーム、プールド、２０ｍｇ／ｍＬ、ｃａｔ＃Ｒ１０００）から入手できる。β−ＮＡＤＰＨ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド２’−リン酸還元四ナトリウム塩水和物）は、ＯｒｉｅｎｔａｌＹｅａｓｔＣｏ., Ｌｔｄ. （Ｔｏｋｙｏ, Ｊａｐａｎ）から入手できる。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物または他の興味のある化合物の各試験は、２μＭの濃度で存在し、５０ｍＭトリス塩酸バッファー（７．４ｐＨ）、１５０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、および１ｍＭ β−ＮＡＤＰＨの懸濁液中の０．５ｍｇ／ｍＬのヒトミクロソームまたはラットミクロソームの両存在下、３７℃で反応した。反応はミクロソーム調製物１に対し、１００倍濃度の被験化合物溶液の添加により開始した。反応は、３７℃で０分または３０分後にＭｅＣＮ／ＭｅＯＨの１／１混合物の２倍体積量を添加することにより終了した。その後、ミクロソーム調製物からタンパクおよび他の高分子を遠心分離によって除去した。全ての反応は２回実施した。
平均の被験化合物濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ装置を用いて、0分または30分の反応後に測定した。ＨＰＬＣシステムは、インライン脱気装置、温度制御オートサンプラー、カラムオーブンを装備した、Ｗａｔｅｒｓ２７９５ＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓＭｏｄｕｌｅ（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐ., Ｍｉｌｆｏｒｄ, ＭＡ）から構成されている。分析カラムは、ＷａｔｅｒｓＡｔｌａｎｔｉｓＣ１８３．５μｍ, ２．１ｍｍ×２０ｍｍカラムを使用した。質量分析は、ＷａｔｅｒｓＺＱ、陽イオン化モードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）およびステンレス鋼スプレーキャピラリーを装備したシングル四重極型質量分析計を使用した。
各反応後に得られた上清の体積（５μＬ）は、約２５℃の温度に維持し、上述した逆相カラムに注入し、溶媒勾配（溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ）を用いて溶出した。ＨＰＬＣの溶媒条件は以下の通り：５％溶媒Ｂ（残りは溶媒Ａ）；次いで、０．１分につき溶媒Ｂの９０％直線勾配；次いで、９０％溶媒Ｂを２．９分保持；次いで、０．１分につき溶媒Ｂの５％勾配。カラムを次の注入前に１．５分間、溶媒Ｂ／溶媒Ａ（５％／９５％）で平衡化した。流速は、０．４ｍＬ／分で一定に保った。ＭＳは、選択イオン記録（ＳＩＲ）モードで操作した。キャピラリーエネルギーとコーンエネルギーは、それぞれ１．５−２．５ｋＶおよび２０−４０Ｖであった。
ヒト肝ミクロソームまたはラット肝ミクロソームのいずれかの存在下での反応３０分後に残存している被験化合物の割合を、０分および３０分の反応後の平均の被験化合物濃度の測定から算出した。いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と他の興味のある化合物の結果を表１６に示す。

他の興味のある化合物と比較して、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のインビトロ代謝安定性および遊離非結合割合
表１６の結果から明らかな通り、３つのペアーの化合物において、肝ミクロソームと反応させた代謝安定性は、ｄ＝１のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と比較して、ｄ＝２の化合物は大幅に減少している。例えば、化合物ＣＣ０２のヒト肝ミクロソームへの反応に対する代謝安定性は、すなわち、反応０分後の初期量（初期量の百分率として表す）と比較して、反応３０分後の残存する化合物の量はわずか５８％である。対照的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）のヒト肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は、はるかに大きく７０％である。別の例では、化合物ＣＣ０３のラット肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は、わずか３３％である。対照的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｃ２ａ（ｉｉ）のラット肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は８６％であり、２．６倍大きい（８６％／３３％）。さらなる例において、化合物ＣＣ０４のラット肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は、わずか１４％である。対照的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｃ２０ａ（ｉｉ）のラット肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は６２％であり、４．４倍以上である（６２％／１４％）。これらのインビトロの結果に基づき、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、インビボにおいて肝臓での代謝抵抗性がより効果的であり、また、ＯＲＬ−１受容体調節において、より効果的であると考えられる。

５．１５実施例１５：アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の遊離非結合インビトロアッセイ
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）のラット血清へのインビトロ結合割合は、受容体活性を調節するための遊離非結合化合物の有効性評価として測定した。透析セルのチャンバー内の被験化合物を含有するラット由来の血清を、他のチャンバー内で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で透析し、その後、各チャンバーからの上清を被験化合物の存在濃度について分析した。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物または他の興味のある化合物の各被験化合物０．５ｍｇ／ｋｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセタミド／１，２−プロパンジオール中に溶解した。ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、オス、摂食あり)の頚静脈に挿入したカニューレを介して取り込まれた全血を凝固させ、遠心分離（4℃、3000rpmで10分間）した後、上清生成物として対照ラット血清を得た。各被験化合物溶液の50μLを、対照ラットの血清の1.2mlに加えた。血清試料中の各被験化合物の最終濃度は、適切な容量のPBSを添加することによって2μg/mlに調整した。平衡透析に適したセルを測定に用いた。ＳＰＥＣＴＲＡ／ＰＯＲ透析膜（12,000-14,000Daの分子量カットオフ, Spectrum Laboratories, Inc., Rancho Dominguez, CA）は、透析セルを２つのチャンバーに分離した。被験化合物を含有する５００μＬの血清試料を、透析セルの一方のチャンバー（血清チャンバー）に加えた。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の５００μＬを、透析セルの他方のチャンバー（ＰＢＳチャンバー）に加えた。透析研究は、各被験化合物について２回実施した。
３７℃で２４時間平衡透析を行った後、透析セルの血清チャンバーから３０μＬの溶液を取り、これに新鮮なＰＢＳを２７０μＬ加えた（この組み合わせををサンプルＡとした）。次いで、透析セルのＰＢＳチャンバーから２７０μＬの溶液を取り、これに対照ラット血清を３０μＬ加えた（この組み合わせをサンプルＢとした）。５−１０倍容積のＭｅＯＨをサンプルＡとＢにそれぞれ加えた。その後、各サンプルをＭｅＯＨで激しく混合し、次いで、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍで１０分間）した。各上清を、直列質量分析検出を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析した。
各被験化合物について、サンプルＡおよびＢの各々中の被験化合物存在の平均量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により得られたピーク面積から求めた。その後、遊離非結合被験化合物の割合を、サンプルＡおよびサンプルＢから求めた被験化合物の量の合計で割ったサンプルＢから求めた被験化合物の量の比から算出した。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）と他の興味のある化合物ＣＣ０２の結果を表１６に示す。
表１６の結果から明らかな通り、上記のペアーの化合物において、遊離非結合薬物比は、ｄ＝１のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と比較して、ｄ＝２の化合物は大幅に減少している。
具体的には、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）の遊離非結合薬物比は３．３％である。対照的に、化合物ＣＣ０２の遊離非結合薬物比はわずか１．２％である。従って、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）の、とりわけ、受容体調節に利用可能な量は、２．７倍以上（３．３％／１．２％）である。

５．１６実施例１６：疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：
それぞれの実験は、実験開始時に２００−２６０ｇの間の体重のラットを用いる。ラットは群飼育し、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を経口投与する１６時間前から餌を取り除くが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができる。対照群は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物によって処理されたラットとの比較として存在する。その対照群は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）を投与される。対照群に投与される溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）の量は、試験群に投与される溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）およびアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量と同じである。
急性疼痛：
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から５ｃｍの点でテールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０，イタリアのＵｇｏＢａｓｉｌｅより市販）を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、２０秒の潜時とみなす。テールフリック潜時は、その後のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物投与の直前（治療前）、１、３、および５時間後に測定される。データは、テールフリック潜時（秒）として表され、最大可能性効力、つまり２０秒に対するパーセント（％ＭＰＥ）は、次の通り算出される：

ラットのテールフリック試験はF.E. ダムールら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、72:(1941)、74-79頁の「A Method for Determining Loss of Pain Sensation.」に記載されている。

炎症性疼痛：
炎症性疼痛の治療または予防のための、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用した。ラット後肢のＦＣＡ誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられる（L.バルトー、Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.、342:(1990)、666-670頁の「Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in Inflammation.」)。各動物の左後肢には、５０％ＦＣＡの５０μＬが足底内注射により投与された。注射後２４時間に、下記の通り、ＰＷＴを測定することによって侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇのアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物、３０ｍｇ／ｋｇのセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）が、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後１、３、５、および２４時間に測定した。各動物の痛覚過敏の％抑制率は、以下のように定義された：

神経障害性疼痛：
神経障害性疼痛の治療または予防のための、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。
セルツァーモデルでは、神経障害性疼痛として部分坐骨神経結紮を施術し、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発する（Z. セルツァーら、Pain、43:(1990)、205-218頁の「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury.」）。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去する。３／８湾曲、逆切断ミニ針で７−０絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの１／３〜１／２を結紮内に保持する。１本の筋縫合糸（４−０ナイロン（ビクリル）で創傷縫合し、組織接着剤で結合する。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の％抑制率は、以下のように規定される。

さらに神経障害性疼痛の治療薬として承認されている抗けいれん薬：Pregabalinおよびビークル単独（水溶液中の０．５％メチルセルロース）をコントロールとして投与した。左坐骨神経の部分的結紮を受けたラットに対して一群8例（Pregabalin投与群（一群6例）を除き）として各処置を行った。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｌ２ｂ（ｉｉ）の結果を表１７に示す。

アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の投与後の神経障害性疼痛の緩和

さらに、偽手術を受けた各群８匹のラットを、表１７に記載した各処置群に用いた；投与１、３、５、７時間後の％抑制率は、７１．１．％の低抑制（±２．２；投与１時間後のビークル）から９５．３％の高抑制（±２．９；３ｍｇ／ｋｇのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｌ２ｂ（ｉｉ）投与３時間後）の分布であった。
表１７の結果が示すように、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｌ２ｂ（ｉｉ）の１、３、１０ｍｇ／ｋｇ投与群は、全ての時点で、プレガバリンのコントロール群より、より効果的な抑制作用を有することが示される。従って、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、インビボで神経障害性疼痛の緩和に有効である。

チャンモデルでは、神経障害性疼痛モデルとして脊髄神経結紮を施術し、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および接触性アロディニアを誘発する。手術は、イソフルラン／Ｏ_２吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、３ｃｍの切開を行い、左傍脊椎線筋を、Ｌ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６横突起を注意深く一対の小さな骨鉗子で除去し、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視にて確認する。左Ｌ５（またはＬ５およびＬ６）神経を単離し、絹糸できつく結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなど非吸収性縫合糸を使用して創傷縫合する。偽処置ラットに対し、脊髄神経を操作しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部位に抗生物質粉末をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対するアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。下記の通り、侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛のチャンモデルは、S. H. キムら、Pain、50(3):(1992)、355-363頁の「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat.」に記載されている。

機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足底加圧アッセイを使用し、機械的痛覚過敏を評価することができる。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値（ＰＷＴ）を、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ７２００，イタリアのＵｇｏＢａｓｉｌｅより市販）を使用し、C. シュタイン、Pharmacol. Biochem. and Behavior、31:(1988)、451-455頁の「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds.」に記載されている通り測定する。後肢にかけられる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とする。ＰＷＴを各時点で各ラットについて１回測定し、影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。

熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応：
プランター試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、プランター試験装置（イタリアのＵｇｏＢａｓｉｌｅより市販）を使用し、K. ハーグリーブスらによる、Pain、32(1):(1988)、77-88頁の「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia.」に記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時を測定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間を３２秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとする。各時点で３回潜時を測定し、平均化する。影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。

接触性アロディニアの評価：
接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイモノフィラメントを、各ラットの左（手術）足の足底面に接触させる。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する６本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。５回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約２分間隔とする。各接触は４〜８秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。

本発明は、発明の２、３の態様を示したものと意図している実施例に開示された特別な実施形態の範囲に限られることなく、機能的に同等のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で示され記載された事項に加えた本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、添付した請求項の範囲内であると思われる。
多くの文献が引用されており、その開示内容の全体は、すべての目的において参照により本明細書で援用される。

Claims

式（Ｉ）：
（式中、Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ_２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；ならびに、
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ_３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＴ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；ならびに
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル,−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂは０、１および２から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、当該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに当該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、
ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒ_ａは−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_ｃであり；
Ｒ_ｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、および−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
各Ｒ_ｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−（ここで、ｈは０または１であり）、−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−、または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であり（ここで、ＹはＯまたはＳであり）；
Ｒ_１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、または
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_５は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル,−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_６は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、当該５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ_７は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_８は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９であり；
各Ｒ_９は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、または−ＣＨ_２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル］−または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２であるか、または、Ｒ_１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ_１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
Ｒ_１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、またはＲ_１４は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
Ｔ_１およびＴ_２はそれぞれ独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１またはＴ_２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）により置き換えられるか、またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ_１およびＴ_２が結合している窒素原子を含み、当該５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換されていてもよく、および、当該５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ_３は独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の当該−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ_１は独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。）で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
Ｙ_１がＯである、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ_１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択される、請求項１または２記載の化合物。
Ｑがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノであり、好ましくはＱがベンゾまたはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの２および３位が６員含窒素環に縮合している、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
Ｑがベンゾである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
ａが０である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
Ｑがベンゾ；ａが０；各Ｒ_３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂが１および２から選択される整数であり；
Ａ−Ｂが、一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成し、当該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）_３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに当該（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよく；
Ｚが、−［Ｒ_１３で置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；
Ｒ_１が、
（ａ）−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、
Ｒ_１３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択される、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
各Ｒ_３が、
（ａ）−ハロ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
各Ｒ_３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
各Ｒ_３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、および−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、および−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；
から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
各Ｒ_３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−ＯＴ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）および−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル；
から独立して選択される、請求項１〜８および１０のいずれか一つに記載の化合物。
各Ｒ_３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；
（ｃ）−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、ここでＴ_１は水素、およびＴ_２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル；
（ｄ）−ＯＴ_３、ここでＴ_３は−Ｈ若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；または
（ｅ）−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、ここでＴ_３は−Ｈ若しくは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
各Ｒ_３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３のＴ_３は−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル；または
（ｃ）−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、ここでＴ_１は水素、およびＴ_２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ_５基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル；
から独立して選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
各Ｒ_３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_３から独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
各Ｒ_３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３および−Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の化合物。
ｂが１または２である、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
ｂが１である、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
ｂが２である、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
２つのＲ_３基が、アゼチジン環の同一炭素原子に結合している、請求項１〜１６および１８のいずれか一つに記載の化合物。
２つのＲ_３基が、アゼチジン環の異なる炭素原子に結合している、請求項１〜１６および１８のいずれか一つに記載の化合物。
である、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
である、請求項１〜１７および２１のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
である、請求項１〜１７、２１および２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
ｈが１である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
ＺがＲ_１３によって置換されてもよい−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−である、請求項１〜２０および２４のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ_１３が不存在である、請求項１〜２０、２４および２５のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ_１３が不存在であり、Ｚが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１〜２０および２４〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
−Ｚ−Ｒ_１が、
（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、請求項１〜２０および２４〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
ｈが０である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
ＡおよびＢが独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、好ましくは、ＡおよびＢは各々−Ｈ、またはＡが−ＨでありＢが−ＣＨ_３である、請求項１〜６、８〜２０および２４〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
ＡおよびＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
（式中、各Ｒ_ｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）_３）を形成する、請求項１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
を形成する、請求項１〜２９および３１のいずれか１つに記載の化合物。
ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
を形成する、請求項１〜２９、３１および３２のいずれか１つに記載の化合物。
架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋が、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、請求項１〜２９および３１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
（ａ）ｈが０；
（ｂ）Ｒ_１が、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ_８基で置換された−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルケニル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル；および
（ｃ）各Ｒ_８が独立して、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＲ_９、−Ｃ（ハロ）_３、−ＣＨ（ハロ）_２、−ＣＨ_２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９である、請求項１〜２０および２９〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
−Ｚ−Ｒ_１が、
（式中、Ｒ_ｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒ_ｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、請求項１〜２０および２９〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
−Ｚ−Ｒ_１が、
である、請求項１〜２０および２９〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
−Ｚ−Ｒ_１が、
（式中、Ｒ_ｚは−Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３）である、請求項１〜２０および２９〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
ａが１であり、Ｒ_２が−ハロであり、好ましくはＲ_２が−Ｆである、請求項１〜５、８〜２０および２４〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ_１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、請求項１〜２０、２９および３１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
（式中、Ｍ_１は、
であり、Ｍ_２は、
）である、請求項１〜２０、２４〜２９、３１、３２および３４のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
であり、Ｍ_２は、
である、請求項１〜２０、２４〜２９、３１、３２、３４および４１のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
である、請求項４１または４２記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
である化合物またはその製薬上許容される誘導体。
である、請求項４０記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
放射性標識体である、請求項１〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
製薬上許容される誘導体が製薬上許容される塩であり、好ましくは、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
化合物の％ｄｅが、少なくとも約９５％である、請求項１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
化合物の％ｄｅが、少なくとも約９９％である、請求項４８記載の化合物。
有効量の請求項１〜４９のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
請求項１〜４９のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を、有効量の請求項１〜４９のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節する方法。
組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、請求項５２記載の方法。
組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、請求項５２記載の方法。
組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして作用する、請求項５２記載の方法。
有効量の請求項１〜５０のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療方法。
有効量の請求項１〜５０のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜４９のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体の使用。
疾患が疼痛である、請求項５８記載の使用。
疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に使用するための、請求項１〜４９のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体。
疾患が疼痛である、請求項６０記載の使用のための化合物。
有効量の請求項１〜４９のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含む容器を含有するキット。