KR101527842B1 - 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 포함하는 조성물, 및 유효량의 화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 통증과 같은 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 그의 용도{SUBSTITUTED-QUINOXALINE-TYPE PIPERIDINE COMPOUNDS AND THE USES THEREOF}
본 발명은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물(Substituted-Quinoxaline-Type Piperidine compounds), 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 그를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증과 같은 상태(condition)의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
만성 통증은 장애의 주요 원인 제공자이며, 많은 고통의 원인이다. 심각한 만성 통증의 성공적인 치료는 의사들의 우선적인 목표이며, 오피오이드 진통제(opioid analgesics)는 그러한 치료를 위하여 바람직한 약물이다.
최근까지, 중추 신경계(CNS)에서 3종의 오피오이드 수용체의 주요 분류에 대한 증거가 있었으며, 각각의 분류는 아형(subtype) 수용체를 갖는다. 이 수용체 분류는 μ, κ 및 δ로 알려져 있다. 아편제(opiates)는 이러한 수용체에 대하여 높은 친화도를 갖지만 신체에 대해서는 내생적(endogenous)이지 않으므로, 이러한 수용체에 대한 내생적 리간드를 확인하고 분리하기 위한 연구가 수행되었다. 이러한 리간드는 각각 엔도르핀(endorphins), 다이노르핀(dynorphins) 및 엔케팔린(enkephalins)으로 확인되었다.
최근의 실험에 의하여 공지된 수용체 분류에 대하여 높은 정도의 상동성(homology)을 갖는 오피오이드 수용체-유사(opioid receptor-like)(ORL-1) 수용체를 코딩하는 cDNA가 확인되었다. ORL-1 수용체는 약리학적 상동성(pharmacological homology)을 나타내지 않으므로, 구조적인 이유에 근거하여서만 오피오이드로 수용체로서 분류되었다. μ, κ 및 δ 수용체에 대하여 높은 친화도를 갖는 비선택적 리간드는 ORL-1 수용체에 대하여 낮은 친화도를 갖는 것으로 초기에 설명되었다. 이러한 특징은 내생적 리간드가 발견되지 않았다는 사실과 함께, 용어 "고아 수용체(orphan receptor)"에 이르게 되었다.
후속적인 연구는 ORL-1 수용체의 내생적인 리간드(즉, 노시셉틴(nociceptin); 오르파닌 FQ(orphanin FQ (OFQ))로도 알려짐)의 분리 및 구조에 이르렀다. 이러한 리간드는 오피오이드 펩티드 패밀리의 일원과 구조적으로 유사한 17개 아미노산 펩티드이다.
ORL-1 수용체의 발견은 통증 관리 또는 이 수용체에 의하여 조절되는 다른 증후군에 대하여 투여될 수 있는 신규한 화합물에 대한 약물 발견의 기회를 제시한다.
국제공개공보 WO 99/46260 A1은 단백질 키나제 C의 억제제로서 퀴녹살리논 유도체를 기재한다.
국제공개공보 WO 99/50254 A1은 세린 프로테아제 억제제로서 퀴녹살리논 유도체를 기재한다.
국제공개공보 WO 01/90102 A2는 제초제로 이용되는 6-헤테로사이클릴-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린을 기재한다.
국제공개공보 WO 2005/028451 A1은 M2 아세틸콜린 수용체 작용제로 이용되는 테트라하이드로퀴녹살린 유도체를 기재한다.
국제공개공보 WO 2003/062234 A1은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)가 관여하는 질병의 치료에 이용되는 퀴녹살린 유도체를 기재한다.
미국 특허출원공개공보 US 2005/0256000(Schaper et al .)은 식물에 대한 완화제(safener)로 이용되는 퀴녹살린-2-온 유도체를 기재한다.
본 출원의 배경기술 항목에서의 임의의 참조문헌의 인용은 그러한 참조문헌이 본 출원의 선행기술임을 시인하는 것으로 이해되어서는 안된다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 ORL-1 수용체에 대하여 친화성(affinity)을 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 어떤 형태에서, 그러한 신규 화합물은 ORL-1 수용체에서 작용제 활성(agonist activity)을 나타낸다.
본 발명의 어떤 형태에서, 그러한 신규 화합물은 ORL-1 수용체에서 부분적 작용제 활성(partial agonist activity)을 나타낸다.
본 발명의 어떤 다른 형태에서, 그러한 신규 화합물은 ORL-1 수용체에서 길항제 활성(antagonist activity)을 나타낸다.
본 발명의 어떤 형태에서, 그러한 신규 화합물은 ORL-1 수용체에 대하여, 또한, μ, κ 또는 δ 수용체의 일 이상에 대하여 친화성을 나타낸다. 특정 형태에서, 본 발명의 신규한 화합물은 ORL-1 수용체 및 μ 수용체 모두에 대하여 친화성을 나타낸다. 다른 형태에서, 본 발명의 신규한 화합물은 ORL-1 수용체 작용제로서, 및 μ 수용체 작용제로서 작용한다. 다른 형태에서, 본 발명의 신규한 화합물은 ORL-1 수용체 부분적 작용제로서, 및 μ 수용체 작용제로서 작용한다. 다른 형태에서, 본 발명의 신규한 화합물은 ORL-1 수용체 부분적 작용제로서, 및 μ 수용체 길항제로서 작용한다. 다른 형태에서, 본 발명의 신규한 화합물은 ORL-1 수용체 길항제로서, 및 μ 수용체 작용제로서 작용한다.
본 발명의 어떤 신규한 화합물은 만성 또는 급성 통증을 앓고 있는 동물을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 일 이상의 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 이를 필요로 하는 동물에게 투여함으로써 동물의 만성 또는 급성 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 어떤 형태에서, 그러한 신규 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 이전에 이용가능한 화합물에 비하여 더 적은 또는 감소된 부작용을 나타내면서, 동물의 만성 또는 급성 통증을 효과적으로 치료한다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ) 및 화학식 (Ⅱ):
Figure 112010020695434-pct00001
의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하며, 상기에서:
Y1은 O 또는 S이며;
Q는 융합된 벤조(fused benzo) 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(=O)T3, -C(=O)OT3, -C(=O)N(T1)(T2), -S(=O)3H, -S(=O)T3, -S(=O)2T3, -S(=O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(=O)T3, -N(T3)C(=O)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O)2T3, 또는 -N(T3)S(=O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, R3 및 하나의 R4는 부재이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(c) 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 -(C3-C7)시클로알킬;
각각의 R4는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -할로, -CN, 또는 -NO2; 또는
(c) -X, -CH2X, -CH2CH2X, -(C1-C6)알킬-X, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-X, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-X, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-R8; 또는
(d) -C(=Y)CN, -C(=Y)X, -C(=Y)T3, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT3, -C(=Y)N(T1)(T2), -C(=Y)N(R9)CN, -C(=Y)N(R9)X, -C(=Y)N(R9)CH2CH2N(T1)(T2), -C(=Y)N(R9)YH, -C(=Y)N(R9)YX, -C(=Y)N(R9)YCH2X, -C(=Y)N(R9)YCH2CH2X, 또는 -C(=Y)N(R9)S(=O)2T3; 또는
(e) -N(R9)X, -N(R9)-CH2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R9)-CH2CH2N(R9)X, -N(R9)CH2CH2N(T1)(T2), -N(R9)CH2C(=Y)X, -N((C1-C6)알킬-C(=O)OR9)2, -N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(T1)(T2), -N(T3)C(=Y)T3, -N(T3)C(=Y)YT3, -N(T3)C(=Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O)2T3, 또는 -N(T3)S(=O)2N(T1)(T2); 또는
(f) -YH, -CH2YH, -CH2CH2YH, -YX, 또는 -YT3; 또는
(g) -S(=O)T3, -S(=O)2T3, -S(=O)N(T1)(T2), -S(=O)2N(T1)(T2), -S(=O)X, 또는 -S(=O)2X;
X는 하기이며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, (C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(b) -페닐, -벤질, -나프탈레닐, -(C14)아릴, -(C1-C6)알킬-(5- 또는 6-원)헤테로아릴 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(=O)OT3, 또는 -C(=O)N(T)1,(T2); 또는
(b) -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 -OH, -S(=O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(=O)OT3, -CON(R6)2, -N(R6)C(=O)R9, 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(c) A-B는 함께, 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알킬, -할로, 및 -C(할로)3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 치환기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성할 수 있으며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 또는 -O-를 선택적으로 함유하며; 여기에서, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며; 또는
(d) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112010020695434-pct00002
를 형성할 수 있으며; 여기에서, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리 는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(=O)-Rc, -(CH2)-C(=O)-ORc, -(CH2)-C(=O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2, Rc, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3-내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(Cl4)아릴, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-(여기에서, h는 0 또는 1); [R1로 선택적으로 치환된 (C2-C10)알케닐]; 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
각각의 R1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)OV1, 또는 -C(=O)CN; 또는
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(c)
Figure 112010020695434-pct00003
; 또는
(d) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 R7 기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(=O)N(R6)2 -C(=O)OV1, 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 R6 기는 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하고, 5- 내지 8-원 고리 탄소 원자의 하나는 O, S, 또는 N(T3)로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9, 또는 -S(=O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -페닐, -(C1-C6)알킬COOR9, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, =O, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -NR9(C1-C6)알킬COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)-C(=O)OR9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9, 또는 -S(=O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3-내지 6-원)헤테로사이클, -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, -CN, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
h가 1이면, R11은 -H, -CN, -OH, -할로, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있거나, 또는 R11은 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
그렇지 않으면, Z가 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-인 경우, R11은 -H, -CN, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있거나, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
각각의 R12는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11로부터 선택된 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5인 것을 조건으로 하여, 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
각각의 p는 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 T1, T2, 및 T3는 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, T1, T2, 또는 T3이 부착된 원자에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 -(C1-C10)알킬 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐, 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체("치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물(Substituted-Quinoxaline-Type Piperidine Compound)")은 예를 들어, 진통제(analgesic), 항염증제(anti-inflammatory), 이뇨제(diuretic), 마취제(anesthetic agent), 신경보호제(neuroprotective agent), 항고혈압제(antihypertensive), 불안 완화제(an anxiolytic agent), 식욕 조절제(an agent for appetite control), 청각 조절제(hearing regulator), 진해제(anti-tussive), 항천식제(anti-asthmatic), 보행활동 조절제(modulator of locomotor activity), 학습 및 기억 조절제(modulator of learning and memory), 신경전달물질 방출 조절제(regulator of neurotransmitter release), 호르몬 방출 조절제(regulator of hormone release), 신장 기능 조절제(kidney function modulator), 항우울제(antidepressant), 알츠하이머병 및/또는 다른 치매에 기인한 기억 손상 치료제(agent to treat memory loss due to Alzheimer's disease and/or other dimentias), 항간질제(anti-epileptic), 항경련제(anti-convulsant), 알코올 금단 치료제(agent to treat withdrawal from alcohol), 중독 약물 금단 치료제(agent to treat withdrawal from drug(s) of addiction), 수분 균형 조절제(agent to control water balance), 나트륨 배출 조절제(agent to control sodium excretion), 및/또는 동맥 혈압 이상 조절제(agent to control arterial blood pressure disorder(s))로서 유용하다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 동물의 통증, 불안(anxiety), 기침(cough), 설사(diarrhea), 고혈압(high blood pressure), 간질(epilepsy), 신경성 식욕부진증/악액질(anorexia/cachexia), 요실금(urinary incontinence), 약물 남용(drug abuse), 기억 장애(memory disorder), 비만(obesity), 변비(constipation), 우울증(depression), 치매(dementia), 또는 파킨슨증(Parkinsonism)(각각 "상태(Condition)")을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
또한, 본 발명은 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 동물의 상태(Condition)를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에게 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상태(Condition)의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에게 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상태(Condition)의 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상태(Condition)의 치료에 유용한 의약 제조를 위한, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 예를 들어, 화학식 (Ⅰ) 및/또는 (Ⅱ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상태(Condition)의 예방에 유용한 의약 제조를 위한, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 예를 들어, 화학식 (Ⅰ) 및/또는 (Ⅱ)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를 ORL-1 수용체 기능 억제량(ORL-1 receptor function inhibiting amount)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ORL-1 수용체 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를 ORL-1 수용체 기능 활성화량(ORL-1 receptor function activating amount)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ORL-1 수용체 기능을 활성화시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 함유하는 용기(container)를 포함하는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 제조에 이용되는 신규한 중간체를 제공한다.
본 발명은 후술하는 상세한 설명 및 예시적인 실시예를 참조함으로써 더욱 완전히 이해될 수 있으며, 이들은 본 발명의 비제한적 형태를 예시하기 위한 것이다. 본 발명의 다른 목적 및 이점들은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명 화학식 (Ⅰ.1) 및 화학식 (Ⅱ.1):
Figure 112010020695434-pct00004
의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하며, 상기에서:
Y1은 O 또는 S이며;
Q는 융합된 벤조(fused benzo) 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴이며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7 기로 치환되며;
a는 0 내지 2의 정수이며;
융합된 피페라진 고리(fused piperazine ring)의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, R3 및 하나의 R4는 부재이며;
R3는 -H, 또는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R4는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -할로, -CN, 또는 -NO2; 또는
(c) -X, -CH2X, 또는 -CH2CH2X; 또는
(d) -C(Y)CN, -C(Y)X, -C(Y)T3, -C(Y)YX, -C(Y)YT3, -C(Y)N(T1)(T2), -C(Y)N(R9)CN, -C(Y)N(R9)X, -C(Y)N(R9)YH, -C(Y)N(R9)YX, -C(Y)N(R9)YCH2X, -C(Y)N(R9)YCH2CH2X, 또는 -C(Y)N(R9)S(O)2T3; 또는
(e) -N(R9)X, -N(R9)-CH2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(T1)(T2), -N(T3)C(Y)T3, -N(T3)C(Y)YT3, -N(T3)C(Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(f) -YH, -CH2YH, -CH2CH2YH, -YX, 또는 -YT3; 또는
(g) -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)N(T1)(T2), -S(O)2N(T1)(T2), -S(O)X, 또는 -S(O)2X;
X는 하기이며:
(a) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환되며; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7 기로 치환되며;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, 또는 -(C2-C6)알키닐, 이들 중 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐의 각각은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -CON(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(b) A-B는 함께, (C2-C6)가교를 형성할 수 있으며, 이는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 -OH로 선택적으로 치환되며, 또는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며;
(c) A-B는 함께. -CH2-N(Ra)-CH2-가교,
Figure 112010020695434-pct00005
를 형성할 수 있으며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-RC, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3-내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7 기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R7 기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 -[(C1-C10)알킬]h-(여기에서, h는 0 또는 1); 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
R1은 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1, 또는 -C(O)CN; 또는
(b) 각각 비치환되거나, 또는 R8 기로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클; 또는
Figure 112010020695434-pct00006
; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 R7 기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1, 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 R6는 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 R6 기는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하며, 고리 탄소 원자의 하나는 O, S, 또는 N(T3)로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(T1)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, =O, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(T1)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3-내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2, 또는 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬로부터 선택되며;
각각의 R12는 -H 또는 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 1 내지 7의 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여, 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
각각의 p는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 T1, T2, 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, T1, T2, 및 T3이 부착된 원자에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 -(C1-C10)알킬 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R8 기로 치환되며, 선택적으로 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐, 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ.2) 및 화학식 (Ⅱ.2):
Figure 112010020695434-pct00007
의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하며, 상기에서:
Y1은 O 또는 S이며:
Q는 융합된 벤조(fused benzo) 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며;
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(0)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
a는 0, 1 또는 2의 정수이며;
융합된 피페라진 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, R1 및 하나의 R4는 부재이며;
R3은 -H, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬, 또는 비치환되거나, 또는 1,2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C3-C7)시클로알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -할로, -CN, 또는 -NO2; 또는
(c) -X, -CH2X, 또는 -CH2CH2X; 또는
(d) -C(Y)CN, -C(Y)X, -C(Y)T3, -C(Y)YX, -C(Y)YT3, -C(Y)N(T1)(T2), -C(Y)N(R9)CN, -C(Y)N(R9)X, -C(Y)N(R9)YH, -C(Y)N(R9)YX, -C(Y)N(R9)YCH2X, -C(Y)N(R9)YCH2CH2X, 또는 -C(Y)N(R9)S(O)2T3,; 또는
(e) -N(R9)X, -N(R9)-CH2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(T1)(T2), -N(T3)C(Y)T3, -N(T3)C(Y)YT3, -N(T3)C(Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(f) -YH, -CH2YH, -CH2CH2YH, -YX, 또는 -YT3; 또는
(g) -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)N(T1)(T2), -S(O)2N(T1)(T2), -S(O)X, 또는 -S(O)2X;
X는 하기이며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들 중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐은 비치환되거나 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -CON(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(b) A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 -OH 기로 치환된 (C2-C6)가교(bridge)를 형성할 수 있으며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하며; 여기에서 Q 기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며; 또는
(c) A-B는 함께, -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112010020695434-pct00008
를 형성할 수 있으며; 여기에서, Q 기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(0)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3-내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-(여기에서, h는 0 또는 1); 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
각각의 R1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(=O)OV1, 또는 -C(O)CN; 또는
(b) 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클; 또는
Figure 112010020695434-pct00009
;또는
(d) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 R7 기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1, 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 R6 기는 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하고, 5- 내지 8-원 고리 탄소 원자의 하나는 O, S, 또는 N(T3)로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(T1)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬COOR9, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, =O, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)(C1-C6)알킬COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(T1)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3-내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
그렇지 않으면, Z가 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-인 경우, R11은 -H, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
각각의 R12는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5을 조건으로 하여, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 T1, T2, 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, T1, T2, 또는 T3가 부착된 원자에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 -(C1-C10)알킬 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며, 또는 T1 및 T2는 함께 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선태된 R8 기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐, 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명 화학식 (Ⅰ.3) 및 화학식 (Ⅱ.3):
Figure 112010020695434-pct00010
의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하며, 상기에서:
Y1은 O 또는 S이며;
Q는 융합된 벤조 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴이며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(O)T3, -C(O)OT3, -C(O)N(T1)(T2), -S(O)3H, -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(O)T3, -N(T3)C(O)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
a는 0, 1 또는 2의 정수이며;
융합된 피페라진 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, R3 및 하나의 R4는 부재이며;
R3은 -H, 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬, 또는 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C3-C7)시클로알킬로부터 선택되며;
각각의 R4는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) -할로, -CN, 또는 -NO2; 또는
(c) -X, -CH2X, 또는 -CH2CH2X; 또는
(d) -C(Y)CN, -C(Y)X, -C(Y)T3, -C(Y)YX, -C(Y)YT3, -C(Y)N(T1)(T2), -C(Y)N(R9)CN, -C(Y)N(R9)X, -C(Y)N(R9)YH, -C(Y)N(R9)YX, -C(Y)N(R9)YCH2X, -C(Y)N(R9)YCH2CH2X, 또는 -C(Y)N(R9)S(O)2T3; 또는
(e) -N(R9)X, -N(R9)-CH2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(T1)(T2), -N(T3)C(Y)T3, -N(T3)C(Y)YT3, -N(T3)C(Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(O)2T3, 또는 -N(T3)S(O)2N(T1)(T2); 또는
(f) -YH, -CH2YH, -CH2CH2YH, -YX, 또는 -YT3; 또는
(g) -S(O)T3, -S(O)2T3, -S(O)N(T1)(T2), -S(O)2N(T1)(T2), -S(O)X, 또는 -S(O)2X;
X는 하기이며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며,
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(O)OT3, -C(O)N(T)1(T2), -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들 중 -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐 또는 -(C2-C6)알키닐은 비치환되거나, 또는 -OH, -S(O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(O)OT3, -CON(R6)2, -N(R6)C(O)R9 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(b) A-B는 함께, 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 -OH기로 치환된 (C2-C6)가교(bridge)를 형성할 수 있으며, 상기 가교는 (C2-C6)가교(bridge) 내에 -HC=CH- 또는 -O- 를 선택적으로 함유하며; 여기에서 Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며; 또는
(c) A-B는 함께, -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112010020695434-pct00011
를 형성할 수 있으며; 여기에서 Q기에 융합된 피페라진 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3-내지 7-원)헤테로사이클; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-(여기에서, h는 0 또는 1); 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
각각의 R1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2, -C(O)OV1, 또는 -C(O)CN; 또는
(b) 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클; 또는
Figure 112010020695434-pct00012
; 또는
(d) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 R7 기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(O)N(R6)2, -C(O)OV1, 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 R6 기는 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하고, 5- 내지 8-원 고리 탄소 원자의 하나는 O, S, 또는 N(T3)로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(T1)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬COOR9, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, =O, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)(C1-C6)알킬COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(T1)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9, 또는 -S(O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3-내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
h가 1이면, R11은 -H, -OH, -할로, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
그렇지 않으면, Z가 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-인 경우, R11은 -H, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(O)OR9, 또는 -C(O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
각각의 R12는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7로부터 선택된 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5을 조건으로 하여, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 T1, T2, 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, T1, T2, 또는 T3이 부착된 원자에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 -(C1-C10)알킬 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐, 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다..
본 발명은 화학식 (Ⅰ.4) 및 화학식 (Ⅱ.4):
Figure 112010020695434-pct00013
의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하며, 상기에서:
Y1은 O 또는 S이며;
Q는 융합된 벤조 또는 (5- 또는 6-원)헤테로아릴이며;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -할로, -CN, -NO2, -OT3, -C(=O)T3, -C(=O)OT3, -C(=O)N(T1)(T2), -S(=O)3H, -S(=O)T3, -S(=O)2T3, -S(=O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(=O)T3, -N(T3)C(=O)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O)2T3, 또는 -N(T3)S(=O)2N(T1)(T2); 또는
(b) -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(c) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, R3 및 하나의 R4는 부재이며;
R3은 하기로부터 선택되며:
(a) -H; 또는
(b) 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C4)알킬; 또는
(c) 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 -(C3-C7)시클로알킬;
각각의 R4는 하기로부터 독립적으로 선택되며::
(a) -H; 또는
(b) -할로, -CN, 또는 -NO2; 또는
(c) -X, -(C1-C6)알킬-X -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-X, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-X; 또는
(d) -C(=Y)CN, -C(=Y)X, -C(=Y)T3, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT3, -C(=Y)N(T1)(T2), -C(=Y)N(R9)CN, -C(=Y)N(R9)X, -C(=Y)N(R9)YH, -C(=Y)N(R9)YX, -C(=Y)N(R9)YCH2X, -C(=Y)N(R9)YCH2CH2X, 또는 -C(=Y)N(R9)S(=O)2T3; 또는
(e) -N(R9)X, -N(R9)-CH2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(T1)(T2), -N(T3)C(=Y)T3, -N(T3)C(=Y)YT3, -N(T3)C(=Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O)2T3, 또는 -N(T3)S(=O)2N(T1)(T2); 또는
(f) -YH, -CH2YH, -CH2CH2YH, -YX, 또는 -YT3; 또는
(g) -S(=O)T3, -S(=O)2T3, -S(=O)N(T1)(T2), -S(=O)2N(T1)(T2), -S(=O)X, 또는 -S(=O)2X;
X는 하기이며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
각각의 Y는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되며;
A 및 B는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -CN, -C(=O)OT3, 또는 -C(=O)N(T)1(T2); 또는
(b) -(C3-C12)시클로알킬, -(C3-C12)시클로알콕시, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 또는 -(C1-C6)알콕시, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 -OH, -S(=O)2NH2, -N(R6)2, =NR6, -C(=O)OT3, -CON(R6)2, -N(R6)C(=O)R9, 및 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 -할로로 치환되며; 또는
(c) A-B는 함께, 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알킬, -할로, 및 -C(할로)3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 치환기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성할 수 있으며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 또는 -O-를 선택적으로 함유할 수 있으며; 여기에서 Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo)- 또는 엑소(exo)- 배열일 수 있으며; 또는
(d) A-B는 함께 -CH2-N(Ra)-CH2- 가교,
Figure 112010020695434-pct00014
를 형성할 수 있으며; 여기에서 Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo)- 또는 엑소(exo)- 배열일 수 있으며;
Ra는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -CH2-C(=O)-Rc, -(CH2)-C(=O)-ORc, -(CH2)-C(=O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2, Rc, 또는 -(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc로부터 선택되며;
Rb는 하기로부터 선택되며:
(a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C7)시클로알킬, 또는 -N(Rc)-(3-내지 7-원)헤테로사이클, 또는
(b) -페닐, -나프탈레닐, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며; 또는
(c) -N(Rc)-페닐, -N(Rc)-나프탈레닐, -N(Rc)-(C14)아릴, 또는 -N(Rc)-(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
각각의 Rc는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-(여기에서, h는 0 또는 1), 또는 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-이며;
각각의 R1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
(a) -H, -할로, -CN, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -NO2, -N(R6)2, -S(=O)NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)OV1, 또는 -C(=O)CN; 또는
(b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
(c)
Figure 112010020695434-pct00015
; 또는
(d) -페닐, -나프탈레닐, -(C14)아릴, 또는 -(5- 내지 10-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 R7 기로 치환되며; 또는
-Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(=O)N(R6)2, -C(=O)OV1, 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된, 3,3-디페닐프로필-; 또는
-Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬;
각각의 R6은 -H, -(C1-C6)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 또는 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 R6 기는 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 여기에서 고리의 원자 수는 질소 원자를 포함하고, 5- 내지 8-원 고리 탄소 원자의 하나는 O, S, 또는 N(T3)로 선택적으로 대체되며;
각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9, 또는 -S(=O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -(C1-C6)알킬COOR9, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, =O, =S, -할로, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)(C1-C6)알킬COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9, 또는 -S(=O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -(C3-C8)시클로알킬, -(C5-C8)시클로알케닐, -페닐, -벤질, -(3-내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
h가 0이면, R11은 -H, -CN, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
h가 1이면, R11은 -H, -CN, -OH, -할로, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
그렇지 않으면, Z가 -(C1-C10)알킬-NR6C(=Y)-인 경우, R11은 -H, -CN, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있으며, 또는 R11은 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로 치환된 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
각각의 R12는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11로부터 선택된 정수이며;
e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여, 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
각각의 T1, T2, 및 T3은 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 선택적으로, T1, T2, 또는 T3이 부착된 원자에 직접적으로 결합된 탄소 원자를 제외한 임의의 -(C1-C10)알킬 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2 가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며, 선택적으로, 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며;
각각의 V1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -페닐, 또는 -벤질로부터 독립적으로 선택되며; 및
각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택된다.
1. 화학식 (Ⅰ)의 치환- 퀴녹살린 -형 피페리딘 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 (Ⅰ):
Figure 112010020695434-pct00016
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하며, 상기에서, R1, R2, R3, R4, Q, Y1, Z, A, B, 및 a는 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일 형태에서, Y1은 O이다.
다른 형태에서, Y1은 S이다.
다른 형태에서, A는 H이다.
다른 형태에서, B는 H이다.
다른 형태에서, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, a는 0이다.
다른 형태에서, a는 1이다.
다른 형태에서, a는 2이다.
다른 형태에서, h는 0이다.
다른 형태에서, h는 1이다.
다른 형태에서, h는 1이고, Z는 (C1-C3)알킬이다.
다른 형태에서, h는 1이고, Z는 (C1-C3)알킬이고, R1은 페닐이고, (C1-C3)알킬은 다른 R1로 치환되며, 다른 R1은 페닐이다.
다른 형태에서, R1은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클이며, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된다.
다른 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 시클로옥틸이다.
다른 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 시클로옥테닐이다.
다른 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 안트릴(anthryl)이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 시클로옥틸이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 시클로옥테닐이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 안트릴이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 1이다.
다른 형태에서, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 형태에서, R3은 -H이다.
다른 형태에서, R3은 -(C1-C4)알킬이다.
다른 형태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필이며, 이들은 각각 하나의 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2 기로 선택적으로 치환된다.
다른 형태에서, R3은 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 형태에서, R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이며, 이들은 각각 1 또는 2개의 -CH3 기로 선택적으로 치환된다.
다른 형태에서, R3은 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이며, 이들은 각각 하나의 -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2 기로 선택적으로 치환된다.
다른 형태에서, R11은 -COOH가 아니다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이고, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이고, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이고, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이고, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이고, a는 1이다
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이고, a는 1이다.
다른 형태에서, 각각의 R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다른 형태에서, a는 2이고, 각각의 R2는 -할로, -OH, - NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다른 형태에서, a는 1이고, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴로부터 선택된다.
다른 형태에서, a는 2이고, 각각의 R2는 -할로, -OH, - NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
다른 형태에서, a는 1이고, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 페닐로부터 선택된다.
다른 형태에서, Q는 벤조, 피리디노, 피리미디노, 피라지노, 피리다지노, 피롤리노, 이미다졸리노, 피라졸리노, 트리아졸리노, 퓨라노, 옥사졸리노, 이속사졸리노, 옥사디아졸리노, 티오페노, 티아졸리노, 이소티아졸리노, 또는 티아디아졸이노로부터 선택된다.
다른 형태에서, Q는 벤조 또는 피리디노로부터 선택된다.
다른 형태에서, Q는 벤조이다.
다른 형태에서, Q는 피리디노이다.
다른 형태에서, Q는 피리디노이고, 피리디노의 2- 및 3-위치(positions)는 6-원의 질소-함유 고리에 융합된다.
다른 형태에서, 각각의 Y는 O이다.
다른 형태에서, 각각의 Y는 S이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠA):
Figure 112010020695434-pct00017
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠB):
Figure 112010020695434-pct00018
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠC):
Figure 112010020695434-pct00019
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠD):
Figure 112010020695434-pct00020
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠD1):
Figure 112010020695434-pct00021
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도(endo)- 배열인 화학식 (ⅠD)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠD2):
Figure 112010020695434-pct00022
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소(exo)- 배열인 화학식 (ⅠD)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠE):
Figure 112010020695434-pct00023
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠE1):
Figure 112010020695434-pct00024
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅠE)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠE2):
Figure 112010020695434-pct00025
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅠE)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠF):
Figure 112010020695434-pct00026
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠF1):
Figure 112010020695434-pct00027
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅠF)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠF2):
Figure 112010020695434-pct00028
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅠF)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠG):
Figure 112010020695434-pct00029
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠG1):
Figure 112010020695434-pct00030
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅠG)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠG2):
Figure 112010020695434-pct00031
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅠG)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠH):
Figure 112010020695434-pct00032
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠH1):
Figure 112010020695434-pct00033
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅠH)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠH2):
Figure 112010020695434-pct00034
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅠH)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠJ):
Figure 112010020695434-pct00035
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠJ1):
Figure 112010020695434-pct00036
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅠJ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅰ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅠJ2):
Figure 112010020695434-pct00037
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅠJ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
2. 화학식 (Ⅱ)의 치환- 퀴녹살린 -형 피페리딘 화합물
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 (Ⅱ):
Figure 112010020695434-pct00038
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 포함하며, 상기에서 R1, R2, R3, R4, Q, Y1, Z, A, B, a, 및 점선은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일 형태에서, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리의 점선(결합을 나타냄)은 부재이며, R3은 존재한다.
다른 형태에서, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리의 점선(이중 결합의 하나의 결합을 나타냄)은 존재하며, R3 및 하나의 R4는 부재이다.
다른 형태에서, Y1은 O이다.
다른 형태에서, Y1은 S이다.
다른 형태에서, A는 H이다.
다른 형태에서, B는 H이다.
다른 형태에서, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, a는 0이다.
다른 형태에서, a는 1이다.
다른 형태에서, a는 2이다.
다른 형태에서, h는 0이다.
다른 형태에서, h는 1이다.
다른 형태에서, h는 1이고, Z는 (C1-C3)알킬이다.
다른 형태에서, h는 1이고, Z는 (C1-C3)알킬이고, R1은 페닐이고, (C1-C3)알킬은 다른 R1으로 치환되며, 다른 R1은 페닐이다.
다른 형태에서, R1은 -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -O(C1- C6)알킬, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C20)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(C8-C20)트리시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클이며, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된다.
다른 형태에서, h는 1이고, Z는 (C2-C10)알케닐이다.
다른 형태에서, h는 1이고, Z는 (C2-C6)알케닐이다.
다른 형태에서, h는 1이고, Z는 프로페닐이다.
다른 형태에서 h는 1이고, Z는 프로페닐이고, R1은 선택적으로 치환된 -(C6-C14)바이시클로알킬 또는 -(C8-C20)트리시클로알킬이다.
다른 형태에서 h는 1이고, Z-R1은
Figure 112010020695434-pct00039
이다.
다른 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 시클로옥틸이다.
다른 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 시클로옥테닐이다.
다른 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 안트릴이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 시클로옥틸이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 시클로운데실이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 시클로옥테닐이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 안트릴이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 -(C6-C14)바이시클로알킬이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 바이시클로[3.3.1]노닐이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 바이시클로[2.2.1.]헵틸이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 -(C8-C20)트리시클로알킬이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 아다만틸(adamantyl)이다.
다른 형태에서, h는 0이고, R1은 선택적으로 치환된 노르아다만틸(noradamantyl)이다.
다른 형태에서, Z가 -[h로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h 이고, h가 0이면, R4는 COOH가 아니다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, a는 1이다
다른 형태에서, Q기에 융합된 6원, 질소-함유 고리의 이중 결합은 존재하며, R3은 부재이다.
다른 형태에서, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 형태에서, R3은 -H이다.
다른 형태에서, R3은 -(C1-C4)알킬이다.
다른 형태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이며, 이들 각각은 하나의 -OH, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2 기로 선택적으로 치환된다.
다른 형태에서, R3은 -(C3-C7)시클로알킬이다.
다른 형태에서, R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이며, 이들 각각은 1 또는 2개의 -CH3 기로 선택적으로 치환된다.
다른 형태에서, R3은 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이며, 이들 각각은 하나의 -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, -N(R6)2, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2 기로 선택적으로 치환된다.
다른 형태에서, R11은 -COOH가 아니다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, Q 기에 융합된 6원, 질소-함유 고리의 이중 결합이 존재하고, R3은 부재이며, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, Q 기에 융합된 6원, 질소-함유 고리의 이중 결합이 존재하고, R3은 부재이며, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, Q 기에 융합된 6원, 질소-함유 고리의 이중 결합이 존재하고, R3은 부재이며, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, Q 기에 융합된 6원, 질소-함유 고리의 이중 결합이 존재하고, R3은 부재이며, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, Q 기에 융합된 6원, 질소-함유 고리의 이중 결합이 존재하고, R3은 부재이며, a는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, Q 기에 융합된 6원, 질소-함유 고리의 이중 결합이 존재하고, R3은 부재이며, a는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0 또는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 0이다.
다른 형태에서, Y1은 O이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 형태에서, Y1은 S이고, A 및 B는 각각 H이고, R3은 -H, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C3-C7)시클로알킬이며, a는 1이다.
다른 형태에서, 각각의 R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다른 형태에서, a는 2이고, 각각의 R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다른 형태에서, a는 1이고, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, -페닐, -나프탈레닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴로부터 선택된다.
다른 형태에서, a는 2이고, 각각의 R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
다른 형태에서, a는 1이고, R2는 -할로, -OH, -NH2, -CN, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 페닐로부터 선택된다.
다른 형태에서, a는 1이고, R2는 -할로, 선택적으로 -F로부터 선택된다.
다른 형태에서, Q는 벤조, 피리디노, 피리미디노, 피라지노, 피리다지노, 피롤리노, 이미다졸리노, 피라졸리노, 트리아졸리노, 퓨라노, 옥사졸리노, 이속사졸리노, 옥사디아졸리노, 티오페노, 티아졸리노, 이소티아졸리노, 또는 티아디아졸리노로부터 선택된다.
다른 형태에서, Q는 벤조 또는 피리디노로부터 선택된다.
다른 형태에서, 예를 들어, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 133의 -F 치환 벤조에 대하여 설명된 바와 같이, a는 1이고, Q는 벤조 또는 피리디노이고, R2는 벤조 또는 피리디노의 6-위치에 부착된다.
다른 형태에서, 예를 들어, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 133의 -F 치환 벤조에 대하여 설명된 바와 같이, a는 1이고, Q는 벤조 또는 피리디노이며, R2는 -할로, 선택적으로 -F로부터 선택되며, R2는 벤조 또는 피리디노의 6-위치에 부착된다.
다른 형태에서, Q는 벤조이다.
다른 형태에서, Q는 피리디노이다.
다른 형태에서, 화학식 (ⅡB)에 따른 화합물에 대하여 설명된 바와 같이, Q는 피리디노이고, 피리디노의 2- 및 3-위치는 6-원, 질소-함유 고리에 융합된다.
다른 형태에서, 각각의 Y는 O이다.
다른 형태에서, 각각의 Y는 S이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 형태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드(hydrochloride) 염이다.
다른 형태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 소듐(sodium) 염이다.
다른 형태에서, 약학적으로 허용가능한 염은 포타슘(potassium) 염이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡA):
Figure 112010020695434-pct00040
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡB):
Figure 112010020695434-pct00041
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡC):
Figure 112010020695434-pct00042
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡD):
Figure 112010020695434-pct00043
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡD1):
Figure 112010020695434-pct00044
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡD)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡD2):
Figure 112010020695434-pct00045
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡD)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡE):
Figure 112010020695434-pct00046
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡE1):
Figure 112010020695434-pct00047
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡE)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡE2):
Figure 112010020695434-pct00048
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡE)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡF):
Figure 112010020695434-pct00049
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡF1):
Figure 112010020695434-pct00050
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡF)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡF2):
Figure 112010020695434-pct00051
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡF)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡG):
Figure 112010020695434-pct00052
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡG1):
Figure 112010020695434-pct00053
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡG)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡG2):
Figure 112010020695434-pct00054
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡG)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡH):
Figure 112010020695434-pct00055
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡH1):
Figure 112010020695434-pct00056
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡH)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡH2):
Figure 112010020695434-pct00057
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡH)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡJ):
Figure 112010020695434-pct00058
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡJ1):
Figure 112010020695434-pct00059
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡJ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡJ2):
Figure 112010020695434-pct00060
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡJ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡK):
Figure 112010020695434-pct00061
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡL):
Figure 112010020695434-pct00062
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡM):
Figure 112010020695434-pct00063
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡN):
Figure 112010020695434-pct00064
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡN1):
Figure 112010020695434-pct00065
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡN)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡN2):
Figure 112010020695434-pct00066
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡN)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡO):
Figure 112010020695434-pct00067
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡO1):
Figure 112010020695434-pct00068
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡO)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡO2):
Figure 112010020695434-pct00069
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 벤조에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡO)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡP):
Figure 112010020695434-pct00070
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡP1):
Figure 112010020695434-pct00071
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡP)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡP2):
Figure 112010020695434-pct00072
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡP)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡQ):
Figure 112010020695434-pct00073
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡQ1):
Figure 112010020695434-pct00074
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡQ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡQ2):
Figure 112010020695434-pct00075
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡQ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡR):
Figure 112010020695434-pct00076
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡR1):
Figure 112010020695434-pct00077
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡR)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡR2):
Figure 112010020695434-pct00078
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡR)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡS):
Figure 112010020695434-pct00079
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 상기에서, R1, R2, R4, Z 및 a는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡS1):
Figure 112010020695434-pct00080
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엔도- 배열인 화학식 (ⅡS)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 화학식 (ⅡS2):
Figure 112010020695434-pct00081
의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 즉 피리디노에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가 (-CH2-CH2-CH2-) 가교에 대하여 엑소- 배열인 화학식 (ⅡS)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이다.
다른 형태에서, 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은
Figure 112010020695434-pct00082
이다.
3. 정의
본 명세서에서 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 관하여 이용된 바와 같이, 본 명세서에 이용된 용어들은 하기 의미를 갖는다:
"-(C1-C10)알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C10)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐, 및 -n-데실을 포함한다. 가지 달린 알킬은, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 일 이상의 직쇄 -(C1-C8)알킬기가 직쇄 알킬의 -CH2- 기의 1 또는 2개의 수소를 대체한 것을 의미한다. 가지 달린 비-시클릭(non-cyclic) 탄화수소는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 일 이상의 직쇄 -(C1-C10)알킬기가 직쇄 비-시클릭 탄화수소의 -CH2- 기의 1 또는 2개의 수소를 대체한 것을 의미한다. 가지 달린 -(C1-C10)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸, 및 3,3-디메틸헵틸을 포함한다.
"-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C6)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함한다. 가지 달린 -(C1-C6)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3 -메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 및3,3-디메틸부틸을 포함한다.
"-(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C4)알킬의 예는 -메틸, -에틸, -n-프로필, 및 -n-부틸을 포함한다. 가지 달린 -(C1-C4)알킬의 예는 -iso-프로필, -sec- 부틸, -iso-부틸, 및 -tert-부틸을 포함한다.
"-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C3)알킬의 예는 -메틸, -에틸, 및 -n-프로필을 포함한다. 가지 달린 -(C1-C3)알킬의 예는 -iso-프로필을 포함한다.
"-(C1-C2)알킬"은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 -(C1-C2)알킬의 예는 -메틸 및 -에틸을 포함한다.
"-(C2-C10)알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 가지 달린 알케닐은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 일 이상의 직쇄 -(C1-C8)알킬기가 직쇄 알케닐의 -CH2- 또는 -CH= 기의 1 또는 2개의 수소를 대체한 것을 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C10)알케닐의 예는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -iso-부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등을 포함한다.
"-(C2-C6)알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C6)알케닐의 예는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -iso-부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 등을 포함한다.
"-(C2-C10)알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 가지 달린 알키닐은 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 일 이상의 직쇄 -(C1-C8)알킬기가 직쇄 알키닐의 -CH2- 기의 1 또는 2개의 수소를 대체한 것을 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 -(C2-C10)알키닐의 예는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등을 포함한다.
"-(C2-C6)알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C2-C6)알키닐의 예는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐 등을 포함한다.
"-(C1-C6)알콕시"는 일 이상의 에테르기 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 가지 달린 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 직쇄 및 가지 달린 (C1-C6)알콕시의 예는 -메톡시, -에톡시, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, -5-메톡시펜틸, 3-에톡시부틸 등을 포함한다.
"-(C3-C14)시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소(saturated monocyclic hydrocarbon)를 의미한다. (C3-C14)시클로알킬은 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, -시클로옥틸, -시클로노닐, -시클로데실, -시클로운데실, -시클로도데실, 및 -시클로테트라데실을 포함한다.
"-(C3-C12)시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C12)시클로알킬의 예는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, -시클로옥틸, -시클로노닐, -시클로데실, -시클로운데실, 및 -시클로도데실을 포함한다.
"-(C6-C12)시클로알킬"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C6-C12)시클로알킬의 예는 -시클로헥실, -시클로헵틸, -시클로옥틸, -시클로노닐, -시클로데실, -시클로운데실, 및 -시클로도데실을 포함한다.
"-(C4-C8)시클로알킬" 또는 "4- 내지 8-원 시클로알킬 고리"는 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C4-C8)시클로알킬의 예는 -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, 및 -시클로옥틸을 포함한다.
"-(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C8)시클로알킬의 예는 -시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, -시클로헵틸, 및 -시클로옥틸을 포함한다.
"-(C3-C7)시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C7)시클로알킬의 예는 시클로프로필, -시클로부틸, -시클로펜틸, -시클로헥실, 및 -시클로헵틸을 포함한다.
"-(C6-C14)바이시클로알킬"은 6 내지 14개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 포화 시클릭 알킬 고리를 갖는 바이-시클릭(bi-cyclic) 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. (C6-C14)바이시클로알킬의 예는 -인다닐(indanyl), -노르보르닐(norbornyl), -1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, -5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐, -퍼하이드로나프탈레닐, 바이시클로[2.2.1]헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.3.1]헵틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[3.3.2]데실, 바이시클로[3.3.3]운데실, 바이시클로[4.2.2]데실, 바이시클로[4.3.2]운데실, 바이시클로[4.3.1]데실 등을 포함한다.
"-(C8-C20)트리시클로알킬"은 8 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 포화 시클릭 알킬 고리를 갖는 트리-시클릭(tri-cyclic) 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. (C8-C20)트리시클로알킬의 예는 -피레닐(pyrenyl), -아다만틸, -노르아다만틸, -1,2,3,4-테트라하이드로안트라세닐, -퍼하이드로안트라세닐 -아세안트라세닐, -1,2,3,4-테트라하이드로페난트레닐, -5,6,7,8-테트라하이드로페난트레닐, -퍼하이드로페난트레닐, 테트라데카하이드로-1H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 테트라데카하이드로-1H-시클로옥타[e]인데닐, 테트라데카하이드로-1H-시클로헵타[e]아줄레닐, 헥사데카하이드로시클로옥타[b]나프탈레닐, 헥사데카하이드로시클로헵타[a]헵탈레닐, 트리시클로-펜타데카닐, 트리시클로-옥타데카닐, 트리시클로-노나데카닐, 트리시클로-이코사닐 등을 포함한다.
"-(C3-C14)시클로알케닐"은 3 내지 14개의 탄소 원자, 및 시클릭 시스템에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클릭 비-방향족(cyclic non-aromatic) 탄화수소를 의미한다. (C3-C14)시클로알케닐의 예는 -시클로프로페닐, -시클로부테닐, -시클로펜테닐, - 시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, - 시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, - 시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐, -시클로테트라데세닐, -시클로도데카디에닐 등을 포함한다.
"-(C5-C14)시클로알케닐"은 5 내지 14개의 탄소 원자, 및 시클릭 시스템에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C14)시클로알케닐의 예는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, -시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐, -시클로테트라데세닐, -시클로도데카디에닐 등을 포함한다.
"-(C6-C12)시클로알케닐"은 6 내지 12개의 탄소 원자, 및 시클릭 시스템에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C6-C12)시클로알케닐의 예는 -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, - 시클로옥타테트라에닐, -시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐, -시클로도데카디에닐 등을 포함한다.
"-(C5-C10)시클로알케닐"은 5 내지 10개의 탄소 원자, 및 시클릭 시스템에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C10)시클로알케닐의 예는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, -시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐, -시클로노네닐, -시클로노나디에닐, -시클로데세닐, -시클로데카디에닐 등을 포함한다.
"-(C5-C8)시클로알케닐"은 5 내지 8개의 탄소 원자, 및 시클릭 시스템에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 시클릭 비-방향족 탄화수소를 의미한다. (C5-C8)시클로알케닐의 예는 -시클로펜테닐, -시클로펜타디에닐, -시클로헥세닐, -시클로헥사디에닐, -시클로헵테닐, -시클로헵타디에닐, -시클로헵타트리에닐, -시클로옥테닐, - 시클로옥타디에닐, -시클로옥타트리에닐, -시클로옥타테트라에닐 등을 포함한다.
"-(C7-C14)바이시클로알케닐"은 7 내지 14개의 탄소 원자, 및 각각의 고리에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 바이-시클릭(bi-cyclic) 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. -(C7-C14)바이시클로알케닐의 예는 -바이시클로[3.2.0]헵트-2-에닐, -인데닐, -펜탈레닐, -나프탈레닐, -아줄레닐, -헵탈레닐, -1,2,7,8-테트라하이드로나프탈레닐, 노르보르네닐 등을 포함한다.
"-(C8-C20)트리시클로알케닐"은 8 내지 20개의 탄소 원자, 및 각각의 고리에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 트리-시클릭(tri-cyclic) 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. -(C8-C20)트리시클로알케닐의 예는 -안트라세닐, -페난트레닐, -페날레닐, -아세나프탈레닐, as-인다세닐, s-인다세닐, 2,3,6,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-시클로옥타[e]인데닐, 2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 8,9,10,11-테트라하이드로-7H-시클로헵타[a]나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-도데카하이드로-1H-시클로헵타[a]헵탈레닐, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-테트라데카하이드로-디시클로헵타[a,c]시클로옥테닐, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-도데카하이드로-1H-디벤조[a,d]시클로노네닐 등을 포함한다.
"-(3- 내지 7-원)헤테로사이클" 또는 "-(3- 내지 7-원)헤테로시클로"는 포화, 불포화, 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 3 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭(heterocyclic) 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클은 1개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 4-원 헤테로사이클은 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 5-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 6-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 7-원 헤테로사이클은 5개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4급화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭사이드(sulfoxide) 및 설폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- 내지 7-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. -(3- 내지 7-원)헤테로사이클의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
"-(5- 또는 6-원)헤테로사이클" 또는"-(5- 또는 6-원)헤테로시클로"는 포화, 불포화, 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 5-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 6-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4급화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭사이드(sulfoxide) 및 설폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(5- 또는 6-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. -(5- 또는 6-원)헤테로사이클의 예는 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 디하이드로피라닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라졸릴 등을 포함한다.
"-(3- 내지 5-원)헤테로사이클" 또는 "-(3-내지 5-원)헤테로시클로"는 포화, 불포화, 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 3-내지 5-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클은 1개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 4-원 헤테로사이클은 2개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 5-원 헤테로사이클은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 4급화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭사이드(sulfoxide) 및 설폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. -(3- 내지 5-원)헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. -(3- 내지 5-원)헤테로사이클의 예는 퓨릴, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 하이단토이닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리디닐 등을 포함한다.
"-(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클" 또는"-(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로시클로"는 포화, 불포화, 비-방향족, 또는 방향족의 어느 하나인 7- 내지 10-원 바이-시클릭, 헤테로시클릭 고리를 의미한다. -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클은 4급화될 수 있는 질소; 산소; 및 설폭사이드(sulfoxide) 및 설폰(sulfone)을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클은 질소 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클의 예는 -퀴놀리닐, -이소퀴놀리닐, -크로모닐, -쿠마리닐, -인돌릴, -인돌리지닐, -벤조[b]퓨라닐, -벤조[b]티오페닐, -인다졸릴, -푸리닐, -4H-퀴놀리지닐, -이소퀴놀릴, -퀴놀릴, -프탈라지닐, -나프티리디닐, -카르바졸릴, -β-카르볼리닐, -인돌리닐, -이소인돌리닐, -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피롤로피롤릴 등을 포함한다.
"-(C3-C12)시클로알콕시"는 탄소 원자의 적어도 하나가 산소 원자로 대체된, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C12)시클로알콕시의 예는 -옥시라닐, -옥세타닐, -테트라하이드로퓨라닐, -테트라하이드로-2H-피라닐, -1,4-디옥사닐, -옥세파닐, -1,4-디옥세파닐, -옥소카닐, -1,5-디옥소카닐, -1,3,5-트리옥소카닐, -옥소나닐, -1,5-디옥소나닐, -1,4,7-트리옥소나닐, -옥사시클로도데카닐, -1,7-디옥사시클로도데카닐, 및 -1,5,9-트리옥사시클로도데카닐을 포함한다.
"-(C3-C7)시클로알콕시"는 탄소 원자의 적어도 하나가 산소 원자로 대체된, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 탄화수소를 의미한다. (C3-C7)시클로알콕시의 예는 -옥시라닐, -옥세타닐, -테트라하이드로퓨라닐, -테트라하이드로-2H-피라닐, -1,4-디옥사닐, -옥세파닐, 및 -1,4-디옥세파닐을 포함한다.
"-(C14)아릴"은 -안트릴 또는 -페난트릴과 같은 14-원 방향족 카보시클릭 부분(carbocyclic moiety)을 의미한다.
"-(5- 내지 10-원)헤테로아릴"은 1 또는 2개 고리의 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되거나, 또는 1 또는 2개 고리의 적어도 2개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된, 모노- 및 바이-시클릭 고리 시스템을 포함하는, 5 내지 10-원의 방향족 헤테로사이클 고리를 의미한다. 일 형태에서, -(5- 내지 10-원)헤테로아릴의 고리의 하나는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. 다른 형태에서, -(5- 내지 10-원)헤테로아릴의 고리 2개 모두는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. -(5- 내지 10-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티아디아졸릴, 트리아지닐, 티에닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"-(5- 또는 6-원)헤테로아릴"은 적어도 하나의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된, 5 또는 6-원의 모노시클릭 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 일 형태에서, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴의 고리의 하나는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유한다. (5- 또는 6-원)헤테로아릴의 예는 피리딜, 퓨릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 및 티오페닐을 포함한다.
"-CH2(할로)"는 메틸기의 수소의 하나가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -CH2(할로)기의 예는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2Br, 및 -CH2I를 포함한다.
"-CH(할로)2"는 메틸기의 수소의 2개가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -CH(할로)2기의 예는 -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHBrCl, -CHClI, 및 -CHI2를 포함한다.
"-C(할로)3"는 메틸기의 각각의 수소가 할로겐으로 대체된 메틸기를 의미한다. -C(할로)3기의 예는 -CF3, -CCl3, -CBr3, 및 -CI3를 포함한다.
"-할로겐" 또는 "-할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미한다.
본 명세서에 이용된 "옥소", "=O" 등은 탄소 또는 다른 원소에 이중결합된 산소 원자를 의미한다.
본 명세서에 이용된 "티오옥소", "티옥소", "=S" 등은 탄소 또는 다른 원소에 이중결합된 황 원자를 의미한다.
화학식 (Ⅱ)에 관하여 본 명세서에 이용된 바와 같이, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리의 점선이 부재인 경우, 화학식 (Ⅱ)는 하기:
Figure 112010020695434-pct00083
즉, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가, R4기가 부착된 고리-탄소(ring-carbon)와 인접한 고리-질소(ring-nitrogen) 사이에 이중결합을 함유하지 않는 것을 나타내는 것으로 이해된다.
화학식 (Ⅱ)에 관하여 본 명세서에 이용된 바와 같이, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리의 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, 화학식 (Ⅱ)는 하기:
Figure 112010020695434-pct00084
즉, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리가, R4기가 부착된 고리-탄소(ring-carbon)와 인접한 고리-질소(ring-nitrogen) 사이에 이중결합을 함유하는 것을 나타내는 것으로 이해된다.
R1 기:
Figure 112010020695434-pct00085
에 관하여 본 명세서에 이용된 바와 같이, 고리의 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, 상기 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00086
와 같이 나타내어지는 것으로 이해되며, 고리의 점선이 결합의 부재를 나타내는 경우, 상기 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00087
와 같이 나타내어지는 것으로 이해된다.
Z에 관하여 본 명세서에 이용된 바와 같이 "-[R1으로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-"은 h가 0인 경우, Z는 결합인 것을 의미한다. h가 1인 경우, A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리에 부착된 Z-R1은 하기:
Figure 112010020695434-pct00088
인 것을 의미하며; 여기에서, i가 0인 경우, (C1-C10)알킬은 A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자 이외의 어떤 위치에서도 R1 기로 치환되지 않으며; i가 1인 경우, (즉, (C1-C10)알킬이 R1으로 선택적으로 치환된 경우), R1으로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬은 A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자에서 R1 기로 치환되며, A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자를 포함하는 (C1-C10)알킬의 임의의 탄소 원자에서 다른 독립적으로 선택된 R1 기로 치환된다.
Z에 관하여 본 명세서에 이용된 바와 같이 "-[R1으로 선택적으로 치환된 (C2-C10)알케닐]-"은 A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리가 하기:
Figure 112010020695434-pct00089
인 것을 의미하며; 여기에서, i가 0인 경우, (C2-C10)알케닐은 A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자 이외의 어떤 위치에서도 R1 기로 치환되지 않으며; i가 1인 경우, (즉, (C2-C10)알케닐이 R1으로 선택적으로 치환된 경우), R1으로 선택적으로 치환된 (C2-C10)알케닐은 A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자에서 R1 기로 치환되며, A 및 B 치환기를 함유하는 피페리딘 고리로부터 가장 멀리 떨어진 탄소 원자를 포함하는 (C2-C10)알케닐의 임의의 탄소 원자에서 다른 독립적으로 선택된 R1 기로 치환된다.
본 명세서에 이용된 바와 같이 "(C2-C6)가교(bridge)"는 융합 바이시클릭 고리 시스템(fused bicyclic ring system)을 형성하기 위하여, 화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 피페리딘 고리의 2개의 원자를 연결하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 피페리딘 고리의 2 및 6 위치를 연결하는 (C2-C6)가교를 포함할 수 있다(A-B는 함께 (C2-C6)가교를 형성할 수 있다). 본 발명의 화합물의 예는 피페리딘 고리의 2 및 6 위치를 연결하는 비치환 (C2)가교, -CH2-CH2-(A-B는 함께 (C2)가교를 형성할 수 있다); 피페리딘 고리의 2 및 6 위치를 연결하는 비치환 (C3)가교, -CH2-CH2-CH2-(A-B는 함께 (C3)가교를 형성할 수 있다); 피페리딘 고리의 2 및 6 위치를 연결하는 비치환 (C4)가교, -CH2-CH2-CH2-CH2-(A-B는 함께 (C4)가교를 형성할 수 있다); 피페리딘 고리의 2 및 6 위치를 연결하는 비치환 (C5)가교, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(A-B는 함께 (C5)가교를 형성할 수 있다); 또는 피페리딘 고리의 2 및 6 위치를 연결하는 비치환 (C6)가교, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(A-B는 함께 (C6)가교를 형성할 수 있다)를 갖는 것을 포함한다. A-B가 (C6)가교를 형성할 수 있는 화합물의 예는 하기 고리 시스템: 8-아자- 바이시클로[3.2.1]옥탄; 9-아자-바이시클로[3.3.1]노난; 10-아자-바이시클로[4.3.1]데칸; 11-아자-바이시클로[5.3.1]운데칸; 및 12-아자-바이시클로[6.3.1]도데칸을 함유하는 화합물을 포함한다. (C2-C6)가교 내에 -HC=CH-를 선택적으로 함유하는 (C2-C6)가교의 예는 -HC=CH-, -CH2-HC=CH-, -HC=CH-CH2-, -CH2-HC=CH-CH2- 등을 포함한다. (C2-C6)가교 내에 -O-를 선택적으로 함유하는 (C2-C6)가교의 예는 -CH2-O-CH2-(2개 탄소 원자를 함유함), -CH2-O-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-O-CH2-(각각 3개 탄소 원자를 함유함), -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-O-CH2-(각각 4개의 탄소 원자를 함유함) 등을 포함한다.
예를 들어, 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 있어서, 피페리딘 고리의 2 및 6 위치를 연결하는 가교를 포함하는(예를 들어, A-B가 (C2-C6)가교를 형성할 수 있는) 본 발명의 화합물에서, 예시적인 엔도(endo) 가교:
Figure 112010020695434-pct00090
는
Figure 112010020695434-pct00091
과 동등하다.
예를 들어, 화학식 (Ⅱ)의 화합물에 있어서, 피페리딘 고리의 2 및 6 위치를 연결하는 가교를 포함하는(예를 들어, A-B가 (C2-C6)가교를 형성할 수 있는) 본 발명의 화합물에서, 예시적인 엑소(exo) 가교:
Figure 112010020695434-pct00092
는
Figure 112010020695434-pct00093
과 동등하다.
-Z-R1 기가 바이시클릭 기를 포함하는 본 발명의 화합물에서, 상기 바이시클릭 기는 2종의 배향(orientations)을 가질 수 있다. 예를 들어, 피페리딘 고리 질소에 직접적으로 부착된, -(C6-C14)바이시클로알킬, 예를 들어, 바이시클로[3.3.1]노나닐인 -Z-R1 기에 있어서, 하기 배향이 가능하다:
Figure 112010020695434-pct00094
제1 기(first group)가 "일 이상의" 제2 기(second groups)"로 치환된" 경우, 제1 기의 일 이상의 수소 원자는 상응하는 수의 제2 기로 대체된다. 제2 기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 제2 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
일 형태에서, 제1 기는 3개 이하의 제2 기로 치환된다.
다른 형태에서, 제1 기는 1 또는 2개의 제2 기로 치환된다.
다른 형태에서, 제1 기는 단지 1개의 제2 기로 치환된다.
문구 "벤조", "벤조 기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00095
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "피리디노", "피리디노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00096
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 피리디노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00097
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피리디노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00098
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피리디노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00099
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피리디노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00100
이다.
문구 "피리미디노", "피리미디노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00101
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 피리미디노 Q기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00102
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피리미디노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00103
이다.
문구 "피라지노", "피라지노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00104
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
문구 "피리다지노", "피리다지노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00105
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 피리다지노 Q기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00106
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피리다지노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00107
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피리다지노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00108
이다.
일 형태에서, 문구 "선택적으로 치환된 바이시클로[3.3.1]노닐"은 선택적으로 치환된 R1 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00109
를 의미하며, 여기에서, R2는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
일 형태에서, 선택적으로 치환된 바이시클로[3.3.1]노닐은 하기:
Figure 112010020695434-pct00110
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 바이시클로[3.3.1]노닐은 하기:
Figure 112010020695434-pct00111
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 바이시클로[3.3.1]노닐은 하기:
Figure 112010020695434-pct00112
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 바이시클로[3.3.1]노닐은 하기:
Figure 112010020695434-pct00113
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 바이시클로[3.3.1]노닐은 하기:
Figure 112010020695434-pct00114
이다.
일 형태에서, 문구 "선택적으로 치환된 -(C6-C14)바이시클로알킬"은 하기:
Figure 112010020695434-pct00115
를 의미하며, 여기에서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
문구 "피롤리노", "피롤리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00116
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 피롤리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00117
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피롤리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00118
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피롤리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00119
이다.
문구 "이미다졸리노", "이미다졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00120
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 이미다졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00121
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 이미다졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00122
이다.
문구 "피라졸리노", "피라졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00123
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 피라졸리노 Q 기는
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피라졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00125
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피라졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00126
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 피라졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00127
이다.
문구 "트리아졸리노", "트리아졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00128
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 트리아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00129
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 트리아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00130
이다.
문구 "퓨라노", "퓨라노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00131
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 퓨라노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00132
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 퓨라노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00133
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 퓨라노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00134
이다.
문구 "옥사졸리노", "옥사졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00135
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 옥사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00136
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 옥사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00137
이다.
문구 "이속사졸리노", "이속사졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00138
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 이속사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00139
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 이속사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00140
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 이속사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00141
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 이속사졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00142
이다.
문구 "옥사디아졸리노", "옥사디아졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00143
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 옥사디아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00144
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 옥사디아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00145
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 옥사디아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00146
이다.
문구 "티오페노", "티오페노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00147
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 티오페노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00148
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 티오페노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00149
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 티오페노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00150
이다.
문구 "티아졸리노", "티아졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00151
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 티아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00152
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 티아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00153
이다.
문구 "이소티아졸리노", "이소티아졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00154
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 이소티아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00155
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 이소티아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00156
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 이소티아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00157
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 이소티아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00158
이다.
문구 "티아디아졸리노", "티아디아졸리노 기" 등은 선택적으로 치환된 Q 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00159
를 의미하며, 여기에서, R2 및 a는 화학식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대하여 상기 정의된 바와 같다. 일 형태에서, 선택적으로 치환된 티아디아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00160
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 티아디아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00161
이다.
다른 형태에서, 선택적으로 치환된 티아디아졸리노 Q 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00162
이다.
문구 "3,3-디페닐프로필-" 등은 -Z-R1 기에 관하여 이용된 경우, 하기:
Figure 112010020695434-pct00163
를 의미하며, 여기에서 프로필의 3번째 탄소는 상기 구조에서 숫자 3으로 표시된다.
문구 "테트라졸릴 기"는 하기:
Figure 112010020695434-pct00164
를 의미한다.
일 형태에서, 테트라졸릴 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00165
이다.
다른 형태에서, 테트라졸릴 기는 하기:
Figure 112010020695434-pct00166
이다.
용어 "동물"은 인간, 또는 반려 동물, 또는 가축, 예를 들어, 소, 원숭이, 비비(baboon), 침팬지, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 쥐(mouse), 래트(rat), 토끼 또는 기니 피그와 같은 인간이 아닌 동물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 문구 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 예를 들어, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의, 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 프로드러그(prodrug), 방사성 표지 물질(radiolabeled), 입체이성질체(stereoisomer), 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 다른 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물(racemic 혼합물), 기하이성질체(geometric isomer), 및/또는 호변이성질체(tautomer)를 포함한다. 일 형태에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 방사성 표지 물질, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 다른 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 기하이성질체, 및/또는 호변이성질체이다. 다른 형태에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"은 산과, 질소 기와 같은 염기성 기능기로부터 형성된 염을 포함하는 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물로부터 제조될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 염이다. 염의 예는 설페이트(sulfate), 시트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 옥살레이트(oxalate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 아이오다이드(iodide), 나이트레이트(nitrate), 비설페이트(bisulfate), 포스페이트(phosphate), 애시드 포스페이트(acid phosphate), 이소니코티네이트(isonicotinate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 애시드 시트레이트(acid citrate), 타르트레이트(tartrate), 올레에이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 비타르트레이트, 아스코르베이트(ascorbate), 석시네이트(succinate), 말레에이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루코로네이트(glucoronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p=toluenesulfonate), 및 파모에이트(pamoate)(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 카르복실산 기능기와 같은 산성 기능기를 갖는 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물과 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 적합한 염기는 소듐, 포타슘, 세슘, 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 하이드록사이드; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토 금속의 하이드록사이드; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 하이드록사이드; 비치환 또는 또는 하이드록시-치환 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; 피콜린; N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-(C1-C3)알킬 아민), N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N-디-[(C1-C3)알킬]-N-(하이드록시-(C1-C3)알킬)-아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 암모니아 및 유기 아민; N-메틸-D-글루카민; 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 당업자는 예를 들어, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 산 부가염은 다양한 공지 방법을 통하여 상기 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 모든 용매화물을 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 용매 분자 : 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 비가 2:1, 1:1 또는 1:2인 경우, 각각 이용매화물(disolvate), 일용매화물(monosolvate) 또는 반용매화물(hemisolvate)인, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물과 용매 분자의 조합(combination), 물리적 회합(physical association) 및/또는 용매화(solvation)인 것으로 여겨진다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 어떤 경우, 용매화물은 예를 들어, 일 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자로 포함되는 경우, 분리될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 이용된 바와 같이 "용매화물"은 용액상(solution-phase) 용매화물 및 분리가능한(isolatable) 용매화물을 모두 포함한다. 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 물, 메탄올, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 용매화된 형태로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 및 용매화되지 않은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다. "수화물"은 용매화물의 특정 서브그룹, 즉 용매 분자가 물인 경우에 관한 것이므로, 수화물은 본 발명의 용매화물에 포함된다. 용매화물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, M. Caira et al ., J. Pharmaceut . Sci., 93(3):601-611 (2004)은 플루코나졸(fluconazole)의, 에틸 아세테이트와의, 및 물과의 용매화물 제조를 기재한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조가 E. C. van Tonder et al., AAPS Pharm . Sci . Tech ., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L.Bingham et al., Chem. Commun ., 603-604 (2001)에 의해 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매, 물 또는 그 혼합물)에 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하는데 충분한 속도로 용액을 냉각시키고, 공지 방법, 예를 들어, 여과에 의하여 결정을 분리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어, 적외선 분광법이 용매화물의 결정에서 용매의 존재를 나타내기 위하여 이용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 모든 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그"는 당업계에 공지되어 있으며, 그 자체로는 어떠한 약학적 활성을 갖지 않지만, 생체 내에서 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유적으로 결합된 담체로 여겨진다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 예를 들어, 대사됨으로써, 요구되는 화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물로 생체내에서 쉽게 변환가능한 화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 기능성 유도체(functional derivative)일 것이다. 적합한 프로드러그 유도체를 선택 및 제조하는 통상적 과정은 예를 들어, Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier(1985); "Drug and Enzyme Targeting, Part A," K. Widder et al., eds., Vol 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs," Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al., Adv . Drug Delivery Revs . 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceut . Sci . 77:285 (1988); 및 Kakeya et al., Chem . Pharm. Bull. 32:692 (1984)에 기재되어 있다.
또한, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 일 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자는 수소, 탄소 또는 다른 원자의 동위원소로 대체될 수 있다. 각각 본 발명에 포함되는, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 이러한 "방사성 표지 물질", "방사성 표지 형태" 등은 대사 약동학 연구에서 및 결합 분석에서 연구 및/또는 진단 수단으로서 유용하다. 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 방사성 표지된 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (Ⅰ)의 삼중수소화(tritiated) 화합물은 예를 들어, 트리튬(tritium)에 의한 촉매 탈할로겐화(catalytic dehalogenation)에 의하여 화학식 (Ⅰ)의 특정 화합물에 트리튬을 도입시킴으로써 제조될 수 있다. 이 방법은 염기 존재 또는 부재하에, 적합한 촉매, 예를 들어, Pd/C의 존재하에 적합하게 할로겐 치환된 화학식 (Ⅰ) 또는 화학식 (Ⅱ)의 전구체를 트리튬 기체와 반응시키는 것을 포함한다. 삼중수소화 화합물의 다른 적합한 제조방법은 Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol 1, Labeled Compounds ( Part A), Chapter 6 (1987)에서 찾을 수 있다. 14C-표지된 화합물은 14C 탄소를 갖는 출발 물질을 채용함으로써 제조될 수 있다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 일 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 야기할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 형태, 및 그의 라세믹 형태 및 분할된 형태, 또는 그 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 올레핀 이중결합 또는 다른 기하하적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 다르게 특정되지 않으면, 모든 "기하하적 이성질체", 예를 들어, E 및 Z 기하학적 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 모든 "호변이성질체", 예를 들어, 케톤-에놀(ketone-enol), 아미드-이미드 산(amide-imidic acid), 락탐-락팀(lactam-lactim), 에나민-이민(enamine-imine), 아민-이민(amine-imine), 및 에나민-에니민(enamine-enimine) 호변이성질체도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 등은 단지 원자의 배향이 공간적으로 상이한 개별적인 분자들의 모든 이성질체에 대한 일반명이다. 이는 거울상이성질체, 및 서로 거울 이미지가 아닌 일 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체("부분입체이성질체")를 포함한다.
용어 "키랄 중심(chiral center)"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체성"은 그의 거울 이미지와 겹쳐지지 않아, 거울상이성질체가 일 방향으로 편광 광의 평면을 회전하고, 그의 거울 이미지는 반대 방향으로 편광 광의 평면을 회전하는, 광학적으로 활성인 분자를 나타낸다.
용어 "라세믹(racemic)"은 광학적으로 비활성인, 동등부의 거울상이성질체의 혼합물을 나타낸다.
용어 "분할(resolution)"은 분자의 2개의 거울상이성질체 형태의 하나의 분리(separation), 또는 농축(concentration), 또는 결여(depletion)를 나타낸다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피, 또는 광학적으로 활성인 산 또는 염기로부터의 부분입체이성질체성 염 형성과 같은 공지 기술에 의하여 얻어질 수 있다.
문구 "유효량(effective amount)"은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 관하여 이용된 경우, (a) 상태(Condition)의 치료 또는 예방, (b) 세포에서 ORL-1 수용체 기능의 검출가능한 억제, 또는 (c) 세포에서 ORL-1 수용체 기능의 검출가능한 활성화를 위하여 효과적인 양을 의미한다.
문구 "유효량(effective amount)"은 제2 치료제에 관하여 이용된 경우, 상기 치료제의 치료 효과를 제공하기 위한 양을 의미한다.
ORL-1 수용체에 관하여 본 명세서에 이용된 바와 같이, 용어 "조절하다(modulate)", "조절하는(modulating)" 등은 (ⅰ) 수용체의 억제 또는 활성화, 또는 (ⅱ) 수용체 활성의 정상적 조정(regulation)에 대한 직접적 또는 간접적 영향으로부터 동물의 약역학 반응(pharmacodynamic response), 예를 들어 진통(analgesia)의 조정(mediation)을 의미한다. 수용체 활성을 조절하는 화합물은 작용제, 부분적 작용제, 길항제, 혼합 작용제/길항제, 혼합 부분적 작용제/길항제 및 수용체 활성의 조정에 직접적 또는 간접적으로 영향을 미치는 화합물을 포함한다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, 수용체에 결합하고, 내생적 리간드(endogenous ligand)의 조절 효과(regulatory effect)를 모방하는 화합물은 "작용제"로 정의된다. 본 명세서에 이용된 바와 같이, 수용체에 결합하고, 작용제로서 부분적으로만 효과적인 화합물은 "부분적 작용제"로 정의된다. 본 명세서에 이용된 바와 같이, 수용체에 결합하지만, 조절 효과를 발생하지 않고, 다른 제제의 수용체에 대한 결합을 차단하는 화합물은 "길항제"로 정의된다(Ross and Kenakin, Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Chapter 2 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 10th ed 2001 참조)).
용어 "MeOH"는 메탄올, 즉, 메틸 알코올을 의미한다.
용어 "EtOH"은 에탄올, 즉, 에틸 알코올을 의미한다.
용어 "Et2O"는 디에틸 에테르, 즉, 에톡시에탄을 의미한다.
용어 "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미한다.
용어 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
용어 "DCM"은 메틸렌 클로라이드, 즉, 디클로로메탄 또는 CH2Cl2을 의미한다.
용어 "DCE"는 디클로로에탄을 의미한다.
용어 "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.
용어 "MeCN"은 아세토니트릴을 의미한다.
용어 "DMSO"은 디메틸 설폭사이드, 즉, 메틸설피닐메탄을 의미한다.
용어 "AcOH"는 아세트산을 의미한다.
용어 "NH4Cl"은 암모늄 클로라이드를 의미한다.
용어 "NH4OH"는 암모늄 하이드록사이드를 의미한다.
용어 "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다.
용어 "TMA"는 트리메틸아민을 의미한다.
용어 "DIEA"는 N,N-디-이소-프로필에틸아민 또는 N-에틸-N-이소-프로필프로판-2-아민을 의미한다.
용어 "NaH"는 소듐 하이드라이드를 의미한다.
용어 "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 의미한다.
용어 "HOBT"는 1-하이드록시벤조트리아졸을 의미한다.
용어 "WSCI"는 수용성 카보디이미드, 예를 들어, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드를 의미한다.
용어 "DIC"는 1,3-디이소프로필카보디이미드, 즉, N,N'-메탄디일리덴디프로판-2-아민을 의미한다.
용어 "TMSCl"는 트리메틸실릴클로라이드 또는(CH3)3SiCl를 의미한다.
용어 "TFFA"은 트리플루오로아세트산 무수물 또는 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물을 의미한다.
용어 "Bn"는 벤질 또는
Figure 112010020695434-pct00167
을 의미한다.
용어 "BOC"는 tert-부틸옥시카르보닐 또는
Figure 112010020695434-pct00168
을 의미한다.
용어 "CBZ"는 벤질옥시카르보닐 또는
Figure 112010020695434-pct00169
을 의미한다.
용어 "IBD"는 염증성 장 질환(inflammatory-bowel disease)을 의미한다.
용어 "IBS"는 과민성 장 증후군(irritable-bowel syndrome)을 의미한다.
용어 "ALS"는 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 의미한다.
문구 "의 치료", "치료하는" 등은 상태(Condition) 또는 그 증상의 개선(amelioration) 또는 중단(cessation)을 포함한다. 일 형태에서, 치료는 억제(inhibiting), 예를 들어, 상태 또는 그 증상의 에피소드(episodes)의 전체 빈도의 감소를 포함한다.
문구 "의 예방", "예방하는" 등은 상태 또는 그 증상의 발병(onset)의 방지(avoidance)를 포함한다.
"이상(disorder)"은 상기 정의된 상태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4. 치환- 퀴녹살린 -형 피페리딘 화합물의 제조방법
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 후술하는 반응식에 나타낸 하기 예시적인 방법을 포함하는, 본 개시의 관점에서 통상적인 유기 합성을 이용하여 제조될 수 있으며, 하기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, T1, T2, T3, Q, Y1, Y, Z, A, B, a, 및 점선은 상기 정의된 바와 같고, L은 Br 또는 I와 같은 할로겐 이탈기(halogen leaving group)이며, L'은 F 또는 Cl이며, R은 -(C1-C4)알킬 또는 -CF3이며, R'는 -(C1-C4)알킬이며, u는 1 또는 2의 정수이다.
[반응식 A]
Figure 112010020695434-pct00170
반응식 A 및 다른 반응식에서, "Lit 1"은 간행물 D.A. Tortolini and M. A. Poss, Org . Lett. 1:1261 (1999) 및/또는 국제공개공보 WO 2005/075459 A1(Euro-Celtique S.A.)에 기재된 과정을 나타내고, "Lit 2"는 미국특허 제6,635,653호(Goehring et al.)에 기재된 과정을 나타내고, "Lit 3"은 간행물 J. Dudash et al., Bioorg . Med . Chem . Let ., 15(21):4793-4796 (2005)에 기재된 과정을 나타낸다.
화학식 A1 및 A2 의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
구조 A1 의 피페리디늄(piperidinium) 염을 참조부호 "Lit 1"에 기재된 바와 같이, 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에, 환류 조건 하에서, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 1차 아민과 반응시켜, 1-(치환)피페리딘-4-온 화합물 A3 을 제공할 수 있다. 참조부호 "Lit 2"에 기재된 바와 같이 화합물 A3 은, 포타슘 카보네이트와 같은 무기 염기 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 적합한 용매에서, 알킬 브로마이드 또는 알킬 아이오다이드로 구조 A2 의 피페리딘-4-온을 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 참조부호 "Lit 2"에 기재된 바와 같이, 화합물 A3 은, 각각 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드의 어느 하나를 이용하여, 알데하이드 또는 케톤에 의하여, 화합물 A2 를 환원성 아민화(reductive amination)시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 A3 을, 이후, 참조부호 "Lit 2"에 기재된 바와 같이, 각각 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 트라이세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드를 이용하여, 치환 또는 비치환 1,2-페닐렌디아민에 의하여 환원성 아민화함으로써, 화합물 A4 를 제공할 수 있다. 화합물 A4 를 톨루엔과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트와 반응시킨 후, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드로 처리함으로써 화합물 A5 를 제공할 수 있다. 화합물 A5 를 톨루엔과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 참조부호 "Lit 3"에 기재된 바와 같이, 티오닐클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 Ⅴ족 또는 Ⅵ족 할로겐화제, 및 디이소프로필에틸아민과 같은 염기와 반응시켜, 3-클로로퀴녹살린-2-온을 포함하는 것으로 여겨지는 중간체를 형성시킨 후, 바람직한 아민, 예를 들어, HNT1T2와 반응시켜, 반응식 A에 나타낸 바와 같이, 화합물 A6 를 제공할 수 있다.
[반응식 B]
Figure 112010020695434-pct00171
반응식 B 및 다른 반응식에서, "Lit 1b"는 국제공개공보 WO 2005/075459 A1(Euro-Celtique S.A.)에 기재된 과정을 나타낸다.
참조부호 "Lit 1b"에 기재된 바와 같이, 화합물 A3 를 헥산과 같은 적합한 용매에서 50% 수성 하이드록실아민과 반응시켜, 중간체 하이드록실아민을 제공할 수 있으며, 이는 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여, 환류 조건하, 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 탈수(dehydration)에 의하여 옥심(oxime)으로 변환될 수 있다. 옥심 중간체를, 참조부호 "Lit 1b"에 따라, 파르 하이드로제네이터(Parr Hydrogenator)와 같은 적합한 장치에서, 1 atm 이상의 압력의 수소 분위기하, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 알루미나 상의 로듐(rhodium on alumina)과 같은 촉매를 이용하는 촉매 수소화에 의하여, 1차 아민 화합물 B1 으로 환원시킬 수 있다. 화합물 B1 을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트와 반응시켜, 화합물 B2 를 제공할 수 있다. 화합물 B2 를 환류 조건하, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서, 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재하에, 치환 또는 비치환 2-할로-1-니트로벤젠(여기에서, 할로는 플루오라이드 또는 클로라이드)와 반응시켜, 화합물 B3 를 제공할 수 있다. 화합물 B3 를 수소 분위기하, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 수소화 촉매로 처리하고, 생성물을 즉시 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드로 처리하여, 화합물 A5 를 제공할 수 있으며, 이는 반응식 A에 기재된 바와 같이 화합물 A6 로 변환될 수 있다.
[반응식 C]
Figure 112010020695434-pct00172
Figure 112010020695434-pct00173
반응식 C 및 다른 반응식에서, "Lit 4"는 니트로기의 환원에 이용가능한 방법의 리뷰를 제공하는, 참고문헌 P.N.Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 104-116 (1994)을 나타내며, "Lit 5"는 참고문헌 Porter, Organic Reactions, 20:455-481 (1973)에 기재된 지닌(Zinin) 환원 과정을 나타낸다.
화학식 C1 의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 공지방법에 의하여 제조될 수 있다. 화합물 C1 을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매에서, 2,2,2-트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 산 클로라이드 RCOCl, 또는 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물과 같은 무수물 (RCO)2O, 및 트리에틸아민과 같은 염기와 반응시켜, 화합물 C2 를 제공할 수 있다. 화합물 C2 를 수성 NaOH와 같은 적합한 염기를 이용하여 에스테르를 카르복실산으로 가수분해하고, 이어서 커티어스 재배열(Curtius rearrangement) 조건하에, 디페닐 포스포르아지데이트("(PhO)2P(=O)N3") 및 페닐메탄올("BnOH")로 처리함으로써 2단계 과정으로 화합물 C3 으로 변환시킬 수 있다. 다음으로 화합물 C3 의 벤질옥시카르보닐기를 수소 분위기하, 귀금속 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐을 이용하여, 수소화분해(hydrogenolysis) 조건하에서 제거함으로써, 화합물 C4 를 제공할 수 있다. 화합물 C4 를 치환 또는 비치환 2-할로-1-니트로벤젠(여기에서, 할로는 플루오라이드 또는 클로라이드)과 반응시켜(반응식 B에 기재된 단계와 유사함), 화합물 C5 를 제공할 수 있다. 다음 단계에서, 화합물 C5 를 참조부호 "Lit 4"에 기재된 바와 같이, 수소 분위기하, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 라니 니켈과 같은 촉매를 이용하여, 화합물 C6 으로 변환시킬 수 있다. 또한, 화합물 C5 를 참조부호 "Lit 5"에 기재된 바와 같이 지닌 환원(Zinin Reduction)에 의해, Zn, Sn(Ⅱ) 클로라이드 또는 Fe와 같은 화학적 수단에 의하여, 또는 설파이드 또는 폴리설파이드를 이용함으로써, 화합물 C6 으로 변환시킬 수 있다. 다음으로, 화합물 C6 을 톨루엔과 같은 적합한 용매에서, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 및 트리에틸아민과 같은 염기로 처리한 후, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드로 처리함으로써, 화합물 C7 을 제공할 수 있다. 각각 반응식 A에 기재된 바와 같이, 화합물 C7 를 알킬 브로마이드 또는 알킬 아이오다이드로 알킬화시킴으로써, 또는 화합물 C7 을 알데하이드 또는 케톤으로 환원성 아민화시킴으로써, 화합물 A5 를 제조할 수 있다. 그 다음으로, 화합물 A5 를 반응식 A에 기재된 바와 같이 화합물 A6 으로 변환시킬 수 있다.
[반응식 D]
Figure 112010020695434-pct00174
화학식 D1 의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 공지방법에 따라 화합물 C1 으로부터 제조될 수 있다. 화합물 D2 를, 반응식 C에서 화합물 C1 으로부터 화합물 C4 를 제조하는 것과 유사한 방식으로 화합물 D1 으로부터 제조할 수 있다. 화합물 D2 를 치환 또는 비치환 2-할로-1-니트로벤젠(여기에서, 할로는 플루오라이드 또는 클로라이드)와 반응시켜(반응식 B에 기재된 단계와 유사함), 화합물 D3 을 제공할 수 있다. 다음 단계(반응식 B에 기재된 단계와 유사함)에서, 화합물 D3 을 수소 분위기하, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 라니 니켈과 같은 수소화 촉매로 처리함으로써, 또는 반응식 C에 기재된 바와 같이 지닌 환원에 의하여 Zn, Sn(Ⅱ) 클로라이드 또는 Fe를 이용하는, 또는 설파이드 또는 폴리설파이드를 이용하는 화학적 수단에 의하여 화합물 D4 로 변환시킬 수 있다. 그 다음에(반응식 A에 기재된 단계와 유사함), 화합물 D4 를 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트로 처리한 후, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드로 처리함으로써, 화합물 D5 를 제공할 수 있다. 화합물 D5 를 수소 분위기하, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 귀금속 촉매, 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐을 이용하여 수소화분해함으로써, 화합물 C7 을 제공할 수 있다. 화합물 C7 을 알킬 브로마이드 또는 알킬 아이오다이드로 알킬화함으로써, 또는 화합물 C7 을 알데하이드 또는 케톤으로 환원성 아민화함으로써(반응식 A에 기재된 단계와 유사함), 화합물 A5 를 제조할 수 있다. 그 다음에, 화합물 A5를 반응식 A에 기재된 바와 같이 화합물 A6 으로 변환시킬 수 있다.
[반응식 E]
Figure 112010020695434-pct00175
반응식 E 및 다른 반응식에서, "Lit 6"는 참고문헌 S.O. Lawesson et al ., Bull. Soc . Chim . BeIg ., 86:679 (1977)를 나타낸다.
퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디티온을 포함하는 화합물 E1 은, 예를 들어, 참조부호 "Lit 6"에 기재된 과정에 따라, 화합물 A5 (즉, 퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온을 포함함)를 로웨슨 시약(Lawesson's reagent)(즉, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일 형태에서, 화합물 E1 은, 전술한 바와 같이, 약 2~3시간 동안, 약 100℃의 온도에서, THF 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매에서, 화합물 A5 를 로웨슨 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음으로, 티오닐 클로라이드 대신에 메틸 아이오다이드를 이용한 점을 제외하고는, 화합물 A5 로부터 화합물 A6 을 얻기 위한 반응식 A에 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 E1 으로부터 화합물 E2 를 얻을 수 있다.
[반응식 F]
Figure 112010020695434-pct00176
반응식 F 및 다른 반응식에서, "Lit 7"은 참고문헌 Biochem . Biophys . Res . Commun. 63:99 (1975) 및/또는 Science 211:586 (1981)를 나타낸다.
화합물 A4 및 디에틸 2-옥소말로네이트를 톨루엔 또는 크실렌과 같은 끓는점이 높은 용매에 용해시키고, 물을 공비제거하면서 환류 조건하에서 가열하여, 화합물 F1 을 제공할 수 있다. 화합물 F1 을 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 조건 하의 용매에서, 수성 NaOH와 같은 염기로 처리함으로써, 카르복실산 F2 로 가수분해할 수 있다. 가수분해 완료 시에, 반응 혼합물을 예를 들어, 묽은 HCl로 중화하여, 화합물 F2 를 제공할 수 있다. 예를 들어, 참조부호 "Lit 7"에 기재된 과정에 따라, 화합물 F2 를 DMF와 같은 용매에서, N-(3,3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 및 트리에틸아민과 같은 커플링 시약(coupling agent), 및 바람직한 아민, 예를 들어, 반응식에 나타낸 HNT1T2으로 처리함으로써, 아미드 유도체 F3 로 변환시켜, 화합물 F3 를 제공할 수 있다.
[반응식 G]
Figure 112010020695434-pct00177
화합물 G1 은, 화합물 A5 를 염소화함으로써, 예를 들어, 참조부호 "Lit 3"에 기재된 것과 같은 환류 조건하에서, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 끓는점이 높은 용매에서, 화합물 A5, DMF 및 트리에틸아민과 같은 염기의 혼합물에, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 염소화제(chlorinating agent)를 첨가함으로써, 얻어질 수 있다. 화합물 G1 을 테트라하이드로퓨란, DMF, 또는 알콕사이드의 알코올과 같은 용매에서, 바람직한 알콕사이드, 예를 들어, 소듐 알콕사이드와 반응시킴으로써, 화합물 G2 로 변환시켜, 화합물 G2 를 제공할 수 있다. 바람직한 티오알콕사이드, 예를 들어 소듐 티오알콕사이드를 이용하는 것을 제외하고는 유사한 방식으로, 화합물 G1 을 적합한 용매에서, 티오알콕사이드를 포함하는 화합물 G3 으로 변환시켜, 화합물 G3 을 제공할 수 있다. K.S. Webb, "A Mild, Inexpensive, and Practical Oxidation of Sulfides," Tetrahedron Let., 35(21):3457-3460 (1994)에 기재된 바와 같이, 화합물 G3 을 적합한 용매에서, 산화제(oxidizing agent), 예를 들어 옥손(oxone)과 반응시킴으로써, 화합물 G4 의 설폭사이드(u=1) 또는 설폰(u=2)으로 산화될 수 있다.
[반응식 H]
Figure 112010020695434-pct00178
반응식 H 및 다른 반응식에서, "Lit 8"은 "A Modified Palladium Catalyzed Reductive Armnation Procedure," M. Allegretti et al ., Tetrahedron Let ., 58:5669-5674 (2002)을 나타내며, "Lit 9"는 "Molecular Features Associated with Polyamme Modulation of NMDA Receptors," A. H. Lewin et al ., J. Med . Chem . 41: 988-995 (1998)를 나타낸다.
치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성한, 화학식 H1 의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성하는 경우, 참조부호 "Lit 8"에 기재된 바와 같이, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매에서, 예를 들어, 암모늄 포르메이트 및 귀금속 촉매, 예를 들어, 탄소 상의 팔라듐을 이용하여, 환원성 아민화 조건 하에서, 화합물 H1 을 화합물 H2 , "엔도(endo)" 이성질체로 변환시킬 수 있다. 유사하게, 치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성하는 경우, 화합물 H1 을 헥산과 같은 용매에서, 수성 하이드록실아민과 반응시켜, 중간체 하이드록실아민을 형성하고, 이를 딘-스타크(Dean-stark) 조건 하에서, 톨루엔과 같이 끓는점이 높은 용매에서 탈수시킴으로써 그의 옥심(oxime)으로 변환시킬 수 있다. 이 옥심 중간체를 참조부호 "Lit 9"에 기재된 바와 같이, 예를 들어 프로판올 중의 소듐을 이용하여 환원시킴으로써 화합물 H3 , "엑소(exo)" 이성질체로 변환시킬 수 있다.
[반응식 I]
Figure 112010020695434-pct00179
반응식 I 및 다른 반응식에서, "Lit 10"은 R.A. Olofson et al ., in J. Org . Chem., 49:2081-2082 (1984) 및 R.A Olofson et al ., in Tetrahedron Let ., 18:1571 (1977)에 의하여 기재된 과정을 나타낸다.
치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성하는 I6 및 I7 과 같은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 H2 ("엔도" 이성질체) 또는 H3 ("엑소" 이성질체)(여기에서, 치환기 A 및 B는 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성함)을, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서, 치환 또는 비치환 2-할로-1-니트로벤젠(여기에서, 할로는 플루오라이드 또는 클로라이드임) 및 포타슘 카보네이트와 같은 염기와의 반응에 의하여, 화합물 I1 으로 변환시킬 수 있다. 화합물 I1 을 1,2-디클로로에탄과 같은 용매에서, 예를 들어, 1-클로로메틸클로로포르메이트를 이용하여 탈메틸화한 후, "Lit 10"에 기재된 바와 같이 메탄올로 처리하여 화합물 I2 를 제공할 수 있다. 화합물 I2 를 화합물 I3 으로 변환시킬 수 있다(반응식 A의 참조부호 "Lit 2"에 기재된 단계와 유사함). 화합물 I3 을 수소 분위기하에서 촉매를 이용하는 수소화에 의하여, 또는 환원제를 이용하는 화학적 수단에 의하여(반응식 C의 참조부호 "Lit 4" 및 "Lit 5"에 기재된 단계와 유사함) 화합물 I4 로 변환시킬 수 있다. 화합물 I4 를, 환류 조건하에서, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 끓는점이 높은 용매에서, 디에틸 2-옥소말로네이트와 반응시킴으로써 화합물 I5 로 변환시킬 수 있다. 화합물 I5 를 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 수성 NaOH와 같은 염기를 이용하여 가수분해한 후, 묽은 HCl과 같은 산을 이용하여 중화시킴으로써, 카르복실산 유도체 I6 으로 변환시킬 수 있다. 화합물 I6 을 커플링 시약(coupling agent)과의 반응에 의하여 화합물 I7 로 변환시킬 수 있다(반응식 F의 참조부호 "Lit 7"에 기재된 단계와 유사함).
[반응식 J]
Figure 112010020695434-pct00180
치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어, 탄소 2개 가교를 형성하는, J3 과 같은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 반응식 J에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 I4 (여기에서, 치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성하고, 화합물 I4는 "엔도" 이성질체, "엑소" 이성질체, 또는 "엔도/엑소" 이성질체의 혼합물의 어느 하나로 존재할 수 있음)를, 반응식 J에 나타낸 바와 같이, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 및 트리에틸아민과 같은 염기와 반응시킨 후, 반응식 A에 기재된 과정을 이용하여, 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시킴으로써, 화합물 J1 으로 변환시킬 수 있다. 이러한 "엔도" 및 "엑소" 이성질체는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 편리하게 분리될 수 있다. 화합물 J1 을 화합물 J2 를 통하여, 화합물 J3 으로 변환시킬 수 있다(반응식 A에서 전술한 단계와 유사함).
[반응식 K]
Figure 112010020695434-pct00181
치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성하는, K2 , K3 및 K4 와 같은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 반응식 K에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 I6 (여기에서, 치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성하고, 화합물 I6 은 "엔도" 이성질체, "엑소" 이성질체, 또는 "엔도/엑소" 이성질체의 혼합물의 어느 하나로 존재할 수 있음)을, 반응식 K에 나타낸 바와 같이, 커티어스 재배열 조건하에서, 디페닐포스포릴 아지드 및 t-부탄올을 이용하여 화합물 K1 으로 변환시킬 수 있다(반응식 C에 기재된 단계와 유사함). 화합물 K1 의 tert-부톡시카르보닐기를 디옥산 또는 에테르와 같은 용매에서, HCl과 같은 산 조건을 이용하여 제거하여, 하이드로클로라이드염으로서 화합물 K2 를 제공할 수 있다. 화합물 K2 를 디클로로메탄 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서, 산 클로라이드 R7COCl 및 트리에틸아민과 같은 염기를 이용하여, 또는 반응식 F의 참고문헌에 기재된 바와 같이, DMF와 같은 적합한 용매에서, 카르복실산 R7COOH, N-(3,3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드와 같은 커플링 시약, 트리에틸아민과 같은 염기를 이용하여, 화합물 K3 로 변환시킬 수 있다. 화합물 K2 를, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 메탄설포닐 클로라이드와 같은 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드, 또는 트리플루오로메틸설폰산 무수물과 같은 설폰산 무수물, 트리에틸아민과 같은 염기를 이용하여, 화합물 K4 로 변환시킬 수 있다.
[반응식 L]
Figure 112010020695434-pct00182
화합물 I4 는 화합물 A1 으로부터 반응식 L에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다(반응식 A에 기재된 단계와 유사함). 화합물 I4 의 치환기 A 및 B가 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성하는 경우, 2종의 이성질체, "엑소" 및 "엔도"는 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있으며, 반응식 A, B 및 F에 기재된 바와 같이, A5 , A6 , F2 , F3 등의 화합물로 개별적으로 변환될 수 있다.
[반응식 M]
Figure 112010020695434-pct00183
반응식 M에 나타낸 바와 같이, 화합물 A3 을 참조부호 "Lit 2"에 기재된 바와 같이, 각각 디클로로메탄 또는 메탄올과 같이 적합한 용매에서, BOC 보호된, 치환 또는 비치환 1,2-페닐렌디아민, 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여, 환원성 아민화 조건하에서 화합물 M1 으로 변환시킬 수 있다. BOC 보호기를, HCl 또는 2,2,2-트리플루오로아세트산과 같은 산성 조건을 이용하여 제거하여, 중간체를 제공할 수 있으며, 이는 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트, 및 트리에틸아민과 같은 염기를 이용한 후, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드와의 반응에 의한 2단계 과정에서 화합물 J1 으로 변환시킬 수 있다. 치환기 A 및 B가 함께 가교, 예를 들어 탄소 2개 가교를 형성하는 경우, 얻어지는 "엑소" 및 "엔도" 이성질체는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 쉽게 분리될 수 있다.
[반응식 N]
Figure 112010020695434-pct00184
반응식 N은 문헌 화합물 N1 을 중간체 N8 및 N9 로 변환시키는 것을 나타낸다.
3-옥소-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실산 메틸 에스테르 N1 은 N.Cramer; S.Laschat; A.Baro; W.Frey; Syn. Lett., (2003), 14, 2175-2177에 기재된 문헌 과정에 따라 제조될 수 있다.
이 중간체 N1 을 디클로로메탄 중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 이용하여 환원성 아민화 조건하에서, 1,2-페닐렌-디아민과 반응시켜, 커플링된 생성물 3-(2-아미노-페닐아미노)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실산 메틸 에스테르 N2 및 N3 를 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물로서 제공할 수 있으며, 이는 정제없이 다음 단계에 이용될 수 있다. 화합물 N2 및 N3 을, 디에틸 케토말로네이트가 첨가될 수 있는 톨루엔 및 아세트산에 용해시키고, 혼합물을 환류하 가열할 수 있다. 컬럼 크로마토그래피에 의하여 반응 혼합물을 정제함으로써 4-(8-메톡시카르보닐-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르 N4 및 N5 를 엔도 및 엑소 에스테르의 혼합물로서 제공하며, 이는 크로마토그래피에 의하여 정제될 수 있다. 메틸 카바메이트 기를 디클로로메탄 중의 아이오도 트리메틸실란을 이용하여 N4 및 N5 로부터 제거하여, 4-(8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-6-엔-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르 N6 및 N7 를 엑소 및 엔도 이성질체의 혼합물로서 제공할 수 있다. 중간체 N6 및 N7 를, 아세토니트릴과 같은 용매에서, 3-브로모-시클로옥텐과 같은 다양한 알킬 브로마이드 및 아이오다이드, 및 촉매량의 포타슘 아이오다이드, 및 트리에틸아민으로 알킬화하여, 이성질체 N8 및 N9 를 제공할 수 있으며, 이는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다. 마지막으로, 에스테르기의 가수분해는 수성 에탄올 중의 소듐 하이드록사이드를 이용하여 이루어질 수 있으며, 이에 의하여 반응식 O에 나타낸 바와 같이, 카르복실산 N10 및 N11 을 제공할 수 있다.
[반응식 O]
Figure 112010020695434-pct00185

5. 치환- 퀴녹살린 -형 피페리딘 화합물의 치료학적 용도
본 발명에 따르면, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 상태(Condition)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여된다.
일 형태에서, 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체의 활성을 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 임의의 상태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. ORL-1 수용체의 활성을 억제함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 상태의 예는 통증(CNS 효과), 기억 장애(memory disorders), 비만, 변비, 우울증, 치매, 및 파킨슨증(Parkinsonism)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 형태에서, 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체를 활성화함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 임의의 상태를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. ORL-1 수용체를 활성화함으로써 치료가능한 또는 예방가능한 상태의 예는 통증(PNS 효과), 불안, 기침, 설사, 혈압 이상(혈관 확장을 통하여, 및 이뇨를 통하여), 간질, 신경성 식욕부진증/악액질, 요실금, 및 약물 남용을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 급성 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 이용하여 치료 또는 예방될 수 있는 통증의 예는 암 통증, 신경병증성 통증, 분만통, 심근경색 통증, 신장 통증, 산통, 수술후 통증, 두통, 근육통, 관절염 통증, 및 치은염 및 치주염을 포함하는 치주 질환과 관련된 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 동물의 염증 또는 염증성 질환에 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 그러한 통증은 국부적 염증 반응 또는 전신 염증일 수 있는 신체 조직의 염증이 있는 부위에서 생길 수 있다. 예를 들어, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 기관 이식 거부반응; 심장, 폐, 간 또는 신장 이식을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 기관 이식으로부터 야기되는 재산소화 손상(reoxygenation injury)(Grupp et al ., J. MoI , Cell Cardiol . 31:297-303 (1999) 참조); 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 뼈 재흡수와 관련된 뼈 질환을 포함하는 관절의 만성 염증성 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군, 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐색성 기도 질병을 포함하는 염증성 폐 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 포함하는 염증성 눈 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵; 한센병; 요독증 합병증, 사구체 신염 및 신장증을 포함하는 염증성 신장 질환; 경피증, 건선 및 습진을 포함하는 염증성 피부 질환; 만성 신경계 탈수초 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경 퇴화 및 알츠하이머병, 감염성 뇌수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염을 포함하는 염증성 중추신경계 질환; Ⅰ형 및 Ⅱ형 진성 당뇨병을 포함하는 자가면역 질환; 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막증, 신증(예를 들어, 미세알부민뇨 및 진행성 당뇨병성 신증), 발의 괴저, 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당-고삼투성 혼수, 발 궤양, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증(예를 들어, 감염, 정강반점, 심근경색 또는 당뇨병성 유지방성 생괴사증), 면역 복합체 혈관염, 및 전신 홍반성 낭창(SLE)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 당뇨병 합병증; 심근증, 허혈성 심장 질환 과콜레스테롤혈증, 및 죽상동맥경화증과 같은 염증성 심장 질환; 및 자간전증, 만선 간부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암을 포함하는, 심각한 염증성 성분을 가질 수 있는 다양한 다른 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 그램-양성 또는 그램-음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 염증전 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학치료에 의하여 유발되는 쇼크, 예를 들어, 염증전 사이토카인과 관련되는 쇼크로 예시되는, 예를 들어, 신체의 전신성 염증일 수 있는 염증성 질환과 관련되는 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 그러한 쇼크는 예를 들어, 암에 대한 치료제로 투여되는 화학치료제에 의하여 유발될 수 있다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 신경 손상(즉, 신경병증성 통증)과 관련된 통증을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 만성 신경병증성 통증은 병인이 불명확한 비균일 질병 상태이다. 만성 신경병증성 통증에서, 통증은 다중적 메커니즘에 의하여 매개될 수 있다. 이러한 형태의 통증은 말초 또는 중추 신경계에 대한 손상으로부터 일반적으로 야기된다. 증후군은 척수 손상과 관련된 통증, 다발성 경화증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 환상통, 작열통, 및 반사성 교감신경 이영양증 및 허리 통증을 포함한다. 만성 신경병증성 통증 환자는 자발 통증, 계속적인 표피상의 화상 통증 및/또는 심부등통으로 기술될 수 있는 비정상적인 통증 감각을 앓는다는 점에서 만성 통증은 급성 통증과 다르다. 통증은 열-, 냉각- 및 기계적-통각과민에 의하여, 또는 열-, 냉각- 또는 기계적-이질통에 의하여 유발될 수 있다.
만성 신경병증성 통증은 말초 감각 신경의 손상 또는 감염에 의하여 야기될 수 있다. 이는 말초 신경 외상, 헤르페스 바이러스 감염, 진성 당뇨병, 작열통, 신경총 결출, 신경종, 사지 절단, 혈관염으로부터의 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 신경병증성 통증은 만성 알코올 중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선 기능 저하증, 요독증, 비타민 결핍으로부터의 신경 손상에 의하여 야기될 수 있다. 뇌졸중(척수 또는 뇌) 및 척수 손상도 신경병증성 통증을 유발한다. 암-관련 신경병증성 통증은 인접한 신경, 뇌 또는 척수의 종양 성장 압축에 기인한다. 또한, 화학치료 및 방사선 치료를 포함하는 암 치료는 신경 손상을 야기할 수 있다. 신경병증성 통증은 예를 들어, 당뇨병 환자들이 앓는 통증과 같은 신경 손상에 의하여 야기된 통증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 전조(aura)가 없는 편두통("통상적인 편두통"), 전조가 있는 편두통("전통적 편두통"), 두통이 없는 편두통, 뇌저 편두통, 가족성 반신마비 편두통, 편두통 경색, 및 연장된 전조가 있는 편두통을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 일부는 ORL-1 수용체에서 작용제이며, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 일부는 ORL-1 수용체에서 부분적 작용제이며, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 일부는 ORL-1 수용체에서 길항제이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 작용제이고, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 수용체에서 작용제이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 부분적 작용제이고, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 수용체에서 작용제이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 길항제이고, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체, 특히 μ 수용체에서 작용제이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 작용제이고, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 수용체에서 길항제이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 부분적 작용제이고, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 수용체에서 길항제이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에서 길항제이고, μ, κ 및/또는 δ 오피오이드 수용체에서, 특히 μ 수용체에서 길항제이다.
또한, 본 발명은 ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를, 세포 내에서 ORL-1 수용체 기능을 억제하는데 효과적인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 상당량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ORL-1 수용체 기능을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 동물의 상태를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있는 화합물을 선택하기 위한 분석의 일부로서 시험관내에서의 이용에 적합할 수 있다. 또는 대안으로, 이 방법은 동물의 세포를, 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물과 접촉시킴으로써 생체내에서의(즉, 인간과 같은 동물에서의) 이용에 적합할 수 있다. 일 형태에서, 이 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 형태에서, 이 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 기억 장애, 비만, 변비, 우울증, 치매, 또는 파킨슨증을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
또한, 본 발명은 ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를, 세포에서 ORL-1 수용체 기능을 활성화하는데 효과적인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 상당량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ORL-1 수용체 기능을 활성화시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 통증, 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 신경성 식욕부진증/악액질, 요실금, 또는 약물 남용을 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물을 선택하기 위한 분석의 일부로서 시험관내에서의 이용에 적합할 수 있다. 또는 대안으로, 이 방법은 동물의 세포를 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물와 접촉시킴으로써, 생체내에서의(즉, 인간과 같은 동물에서의) 이용에 적합할 수 있다. 일 형태에서, 이 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 통증을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 다른 형태에서, 이 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 신경성 식욕부진증/악액질, 요실금, 또는 약물 남용을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를 포함하는 조직의 예는 뇌, 척수, 수정관, 및 위장관 조직을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. ORL-1 수용체를 발현하는 세포를 분석하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, Y. Shimohigashi et al ., "Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin, a naturally occurring nociceptive peptide," J. Biol . Chem . 271(39):23642-23645 (1996); M. Narita et al ., "Identification of the G-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry," Brit . J. Pharmacol 128:1300-1306 (1999); G Milhgan, "Principles: Extending then utility of [35S]GTPγS binding assays," TIPS 14:110-112 (2003); 및 S. Lazareno, "Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPγS binding to cell membranes," Methods in Molecular Biology Vol. 106 231245 (1999)를 참조.
6. 본 발명의 치료학적/ 예방적 투여 및 조성물
그들의 활성에 기인하여, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 인간 의학 및 수의학에 유리하게 이용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 오피오이드 및/또는 ORL-1 수용체의 조절(modulation)을 필요로 하는 임의의 동물에게 투여될 수 있다.
동물에게 투여된 경우, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 조성물의 구성성분으로서 투여될 수 있다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 포함하는 본 발명 조성물은 경구 투여될 수 있다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 다른 편리한 경로를 통하여, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의하여, 상피 또는 피부 점막 내막(예를 들어, 경구, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의하여 투여될 수 있으며, 제2 치료제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국부성일 수 있다. 예를 들어, 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 다중미립자, 캡슐 등에서의 캡슐화와 같은 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 투여하는데 이용될 수 있다.
투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 장관외, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의하여, 또는 국부, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대한 투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 투여 방법은 의료진의 판단에 맡겨진다. 대부분의 경우, 투여에 의하여 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 혈류 내로 방출되게 될 것이다.
특정 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 국부적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 예를 들어, 수술 중 국부 주입에 의하여, 국부 적용, 예를 들어 수술 후 상처 드레싱과 함께, 주사에 의하여, 카테터에 의하여, 좌약제 또는 관장제에 의하여, 시알래스틱 멤브레인(sialastic membranes)과 같은 멤브레인을 포함하는, 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질인 이식물에 의하여 이루어질 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
어떤 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 뇌실내, 경막내 및 경막외 주사, 및 관장제를 포함하는 임의의 적합한 경로에 의하여 중추신경계 또는 위장관에 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 뇌실내 주사는 뇌실내 카테터, 예를 들어, 옴마야 레저버(Ommaya reservoir)와 같은 레저버에 부착된 뇌실내 카테터에 의하여 용이하게 이루어질 수 있다.
폐 투여는 예를 들어, 흡입기 또는 네불라이저(nebulizer), 및 에어로졸화제를 갖는 포뮬레이션을 이용함으로써, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제에서의 관류(perfusion)를 통하여 채용될 수 있다. 어떤 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 전통적인 바인더 및 트리글리세리드와 같은 부형제와 함께 좌약제로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 주사(예를 들어, 연속 주입 또는 볼루스 주사)에 의한 장관외 투여용으로 제제화되는 경우, 장관외 투여용 포뮬레이션은 서스펜젼, 용액, 유성 또는 수성 비히클에서의 에멀젼의 형태일 수 있으며, 그러한 포뮬레이션은 일 이상의 안정화제, 현탁화제(suspending agents), 분산제 등과 같은 약학적으로 필요한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 주사가능한 포뮬레이션으로서의 재구성용 분말 형태일 수 있다.
다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 소낭(vesicle), 특히 리포솜에서 전달될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); 및 Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989) 참조).
또 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 조절-방출(controlled-release) 시스템 또는 서-방출(sustained-release) 시스템에서 전달될 수 있다(예를 들어, Goodson, "Dental Applications" (pp 115-138) in Medical Applications of Controlled Release, Vol . 2. Applications and Evaluation, R. S. Langer and D. L. Wise eds., CRC Press (1984) 참조). Langer, Science 249:1527-1533 (1990)에 의한 리뷰에서 논의된 다른 조절- 또는 서-방출 시스템도 이용될 수 있다. 일 형태에서, 펌프가 이용될 수 있다(Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref . Biomed . Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al ., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al ., N. Engl . J. Med . 321:574 (1989) 참조). 다른 형태에서, 폴리머 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability , Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol . Sci . Rev . Macromol . Chem. 23:61 (1983); Levy et al ., Science 228:190 (1985); During et al ., Ann . Neurol . 25:351 (1989); 및 Howard et al ., J. Neurosurg . 71:105 (1989) 참조). 또 다른 형태에서, 조절- 또는 서-방출 시스템은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 타겟, 예를 들어, 척추, 뇌, 또는 위장관에 근접하여 놓여질 수 있으므로, 전신 용량(systemic dose)의 단지 일부만을 필요로 할 수 있다.
본 발명 조성물은 동물에 대한 적합한 투여용 형태를 제공하기 위하여, 적합한 양의 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다. 그러한 약학적인 부형제는 희석제, 현탁화제, 가용화제, 바인더, 붕해제, 보존제, 착색제, 윤활제 등일 수 있다. 약학적인 부형제는 물, 또는 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은, 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 오일과 같은 액체일 수 있다. 약학적인 부형제는 염류(saline), 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다. 일 형태에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 동물에게 투여되는 경우 살균된다. 물은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 정맥내 투여되는 경우 특히 유용한 부형제이다. 식염수(saline solutions) 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액도 특히 주사가능한 용액용, 액체 부형제로서 채용될 수 있다. 또한, 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 소듐 클로라이드, 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명 조성물은 바람직한 경우, 미소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 경구 제형을 제제화하는데 이용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정 예는 Handbook of Pharmaceutical Excipients , American Pharmaceutical Association (1986)에 기재되어 있다.
본 발명 조성물은 용액, 서스펜젼, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방형 포뮬레이션, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 서스펜젼의 형태, 또는 이용에 적합한 다른 형태를 취할 수 있다. 일 형태에서, 조성물은 캡슐 형태이다(예를 들어, 미국특허 제5,698,155호 참조). 적합한 약학적인 부형제의 다른 예는 본 명세서에 참조로 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995)에 기재되어 있다.
일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 인간에 대한 경구 투여에 적합한 조성물로서 통상적인 과정에 따라 제제화된다. 경구 전달되는 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 겔캡, 당의정, 로젠지(lozenges), 수성 또는 유성 용액, 서스펜젼, 과립, 분말, 에멀젼, 시럽, 또는 엘릭시르(elixirs)의 형태일 수 있다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 경구 정제에 포함되는 경우, 그러한 정제는 압축되거나, 정제 가루약이거나, 장용-코팅되거나, 당-코팅되거나, 필름-코팅되거나, 다중 압축되거나, 또는 다중 층을 형성할 수 있다. 고체 경구 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 Marcel Dekker, Inc.에 의하여 간행된 Pharmaceutical Dosage Fprms : Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds., 2nd ed.)에 기재되어 있다. 정제(압축 또는 몰딩된), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 알약을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16th ed , Mack Publishing, Easton, PA 1980)에 기재되어 있다.
액체 경구 제형은 선택적으로 일 이상의 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미료, 착색제, 풍미제 등을 함유하는, 수성 및 비수성 용액, 에멀젼, 서스펜젼 및 비-포말(non-effervescent) 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 서스펜젼을 포함한다. 액체 경구 제형을 제조하기 위한 기술 및 조성물은 Marcel Dekker, Inc.에 의하여 간행된 Pharmaceutical Dosage Forms : Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, eds.)에 기재되어 있다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 장관외 주사되는 경우, 이는 예를 들어, 등장성 무균 용액의 형태일 수 있다. 또는 대안으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 흡입되는 경우, 이는 건조 에어로졸로 제제화되거나, 또는 수성 또는 부분 수성 용액으로 제제화될 수 있다.
경구 투여된 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약학적으로 맛있는 제제를 제공하기 위하여, 일 이상의 제제, 예를 들어, 프럭토오스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 노루발풀 오일, 또는 체리와 같은 풍미제; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 조성물은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜, 연장된 시간 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 삼투적으로 활성인 구동 화합물(driving compound)을 둘러싸는 선택적 투과성인 멤브레인이 경구 투여 조성물에 대하여 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의하여 흡수되며, 구동 화합물이 팽윤되어 구멍(aperture)을 통하여 제제 또는 제제 조성물을 대체한다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출 포뮬레이션의 급등하는 프로파일(spiked profiles)과 반대로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스페아레이트 또는 글리세폴 스페아레이트와 같은 시간-지연 물질(time-delay material)도 이용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로오스, 및 마그네슘 카보네이트와 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 형태에서, 부형제는 약학적 등급(pharmaceutical grade)의 것이다.
다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 정맥 주사용으로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥 투여용 조성물은 무균 등장성 수성 버퍼를 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 주사 부위에서의 통증을 경감시키기 위하여, 벤조카인 또는 프릴로카인과 같은 국부 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰트(sachette)와 같은 기밀 밀봉된 용기 내의 동결 건조 분말 또는 물-무함유 농축물로서, 개별적으로, 또는 단위 제형(unit dosage form) 내에 함께 혼합되어 공급된다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 주입에 의하여 투여되는 경우, 이는 예를 들어, 무균 약학적 등급 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 주사에 의하여 투여되는 경우, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주사용 물 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 당업계에 공지되어 있는 조절-방출 또는 서-방출 수단에 의하여, 또는 전달 장치에 의하여 투여될 수 있다. 예는 각각 참조로 본 명세서에 포함되는, 미국특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 및 제5,733,566호에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러한 제형은 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 다중미립자, 리포솜, 마이크로스피어, 또는 그 조합을 이용하여 일 이상의 활성 성분의 조절- 또는 서-방출을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 것을 포함하는, 당업자에게 공지된 적합한 조절- 또는 서-방출 포뮬레이션은 본 발명의 활성 성분에 대하여 이용하기 위하여 쉽게 선택될 수 있다. 본 발명은 조절- 또는 서-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡, 및 당의정과 같은, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형(single unit dosage)을 포함한다.
조절- 또는 서-방출 약학적 조성물은 그들의 비-조절 또는 비-서-방출 대응물에 의하여 얻어지는 것보다 향상된 약물 치료의 일반적인 목표를 가질 수 있다. 일 형태에서, 조절- 또는 서-방출 조성물은 최소 시간에 상태 또는 그의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 최소량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 포함한다. 조절- 또는 서-방출 조성물의 이점은 연장된 약물 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 순응성(compliance)을 포함한다. 또한, 조절- 또는 서-방출 조성물은 작용 개시(onset) 시간, 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 혈액 수준과 같은 다른 특성에 유리하게 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 유해한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
조절- 또는 서-방출 조성물은 원하는 치료학적 또는 예방적 효과를 즉각 발휘하는 상당량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 초기에 방출하고, 연장된 시간 기간에 걸쳐 이러한 치료학적 또는 예방적 효과의 수준을 유지하는 다른 양의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 점진적으로 및 계속적으로 방출할 수 있다. 신체에서 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 일정한 수준을 유지하기 위하여, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 신체로부터 대사 및 배설되는 양의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 대체하는 속도로 제형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분의 조절- 또는 서-방출은 pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 유효성(availability), 물의 농도 또는 유효성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 조건에 의하여 자극될 수 있다.
상태의 치료 또는 예방에 효과적인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 양은 표준 임상 기술에 의하여 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 및/또는 생체내 분석이 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위하여 선택적으로 채용될 수 있다. 채용되어야 하는 정확한 용량(dose)은 예를 들어, 투여 경로 및 상태의 심각도에 따라 달라지며, 의사의 판단 및/또는 각각의 동물의 환경에 따라 결정될 수 있다. 그 다른 형태에서, 무엇보다도, 치료되어야 하는 동물의 중량 및 신체 조건(예를 들어, 간 및 신장 기능), 치료되어야 하는 고통, 증상의 심각도, 투여 간격의 빈도, 임의의 유해한 부작용의 존재, 및 이용된 특정 화합물에 따라 필연적으로 변경이 이루어질 것이다.
그러나, 적합한 유효 투여량(effective dosage amounts)은 전형적으로는 1일에 동물 체중 ㎏ 당, 0.01 ㎎ 내지 2500 ㎎, 또는 1일에, 동물 체중 ㎏ 당, 0.01 ㎎ 내지 1000 ㎎이지만, 이들은 1일에 동물 체중 ㎏ 당, 0.01 ㎎ 내지 약 3000 ㎎의 범위이다. 일 형태에서, 유효 투여량은 1일에, 동물 체중 ㎏ 당, 약 100 ㎎ 이하이다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 1일에, 동물 체중 ㎏ 당, 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이며, 다른 형태에서, 1일에, 동물의 체중 ㎏ 당, 약 0.02 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 이며, 다른 형태에서, 1일에, 동물의 체중 ㎏ 당, 약 0.025 ㎎ 내지 약 20 ㎎이다.
투여는 단일 용량(single dose)으로서, 또는 분할된 용량(divided dose)으로서 이루어질 수 있다. 일 형태에서, 유효 투여량(effective dosage amount)은 상태가 완화될 때까지, 약 24시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 12시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 8시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 6시간 마다 투여된다. 다른 형태에서, 유효 투여량은 상태가 완화될 때까지, 약 4시간 마다 투여된다. 본 명세서에 기재된 유효 투여량은 투여된 총량을 나타내며, 즉 일 이상의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 투여되는 경우, 유효 투여량은 투여된 총량에 상응한다.
ORL-1 수용체, μ-오피오이드 수용체, κ-오피오이드 수용체 및/또는 δ-오피오이드 수용체를 발현할 수 있는 세포가 시험관내에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물과 접촉하는 경우, 세포 내에서 수용체 기능을 억제 또는 활성화시키기 위하여 유효한 양은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 용액 또는 서스펜젼의 ℓ당, 약 10-12 mol 내지 약 10-4 mol의 범위일 것이며, 일 형태에서, 약 10-12 mol 내지 약 10-5 mol의 범위이며, 다른 형태에서, 약 10-12 mol 내지 약 10-6 mol의 범위이며, 다른 형태에서, 약 10-12 mol 내지 약 10-9 mol의 범위이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 포함하는 용액 또는 서스펜젼의 부피는 약 0.01 ㎕ 내지 약 1 ㎖일 것이다. 다른 형태에서, 용액 또는 서스펜젼의 부피는 약 200 ㎕일 것이다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 일 형태에서 약 1000 nM 이하, 또는 다른 형태에서 약 500 nM 이하, 또는 다른 형태에서 약 100 nM 이하, 또는 다른 형태에서 약 50 nM 이하, 또는 약 20 nM 이하, 또는 다른 형태에서 약 5 nM 이하의 인간 ORL-1 수용체에 대한 결합 친화도(binding affinity)(Ki)를 가질 것이다. 결합 친화도 Ki는 당업계에 공지된 방식으로, 예를 들어 ORL-1 수용체를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인(membrane)을 이용하는 분석에 의하여 측정될 수 있다.
전형적으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체에의 결합에 대하여 약 300 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 35 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 20 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 15 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 4 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.4 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
ORL-1 GTP EC50은 ORL-1 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응(maximal response)의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 5000 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 전형적으로 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 80 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 35 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 15 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 4 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.4 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다.
ORL-1 GTP Emax(%)은 표준 ORL-1 작용제인 노시셉틴(nociceptin)에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과(maximal effect)이다. 전형적으로, 작용제로 작용하는 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50% 이상의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 일 형태에서, 작용제인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 75% 이상의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 작용제인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 85% 이상의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 작용제인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 95% 이상의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 작용제인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100% 이상의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 전형적으로, 부분적 작용제로 작용하는 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합은 약 10% 미만의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 일 형태에서, 부분적 작용제인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 20% 미만의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 부분적 작용제인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 30% 미만의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 부분적 작용제인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 40% 미만의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 부분적 작용제인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50% 미만의 ORL-1 GTP Emax(%)을 가질 것이다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은, 일 형태에서 약 1000 nM 이하, 또는 일 형태에서 약 500 nM 이하, 또는 다른 형태에서 약 100 nM 이하, 또는 다른 형태에서, 약 50 nM 이하, 또는 다른 형태에서, 약 20 nM 이하, 또는 다른 형태에서, 약 5 nM 이하의, 인간 μ-오피오이드 수용체에 대한 결합 친화도(Ki)를 가질 것이다.
전형적으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 μ-오피오이드 수용체에의 결합에 대하여 약 3000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 650 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 525 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 250 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
μ GTP EC50은 μ-오피오이드 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 μ-오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 5000 이하의 μ GTP EC50(nM)을 전형적으로 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 4100 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 3100 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 2000 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.4 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다.
μ GTP Emax(%)는 표준 μ 작용제인 DMAGO에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10% 이상의 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 20% 이상의 μ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50% 이상의 μ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 65% 이상의 μ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 75% 이상의 μ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 88% 이상의 μ GTP Emax(%)을 가질 것이다.
전형적으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 κ 수용체에 대하여 약 20,000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 실질적으로 활성(activity)을 갖지 않을 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10,000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 300 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 20 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 15 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
κ GTP EC5O은 κ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 κ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 20,000 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 전형적으로 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 약 10,000 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 2000 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1500 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 800 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 300 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 25 이하의 κ GTP EC5O(nM)을 가질 것이다.
κ GTP Emax(%)는 U69,593에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10% 이상의 κ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 15% 이상의 κ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 30% 이상의 κ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 40% 이상의 κ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 45% 이상의 κ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 75% 이상의 κ GTP Emax(%)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 90% 이상의 κ GTP Emax(%)을 가질 것이다.
전형적으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 δ 수용체에 대하여 약 20,000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 실질적으로 활성을 갖지 않을 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10,000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 9000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 7500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 6500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 3000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 2500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 350 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 250 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
δ GTP EC50은 δ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 δ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 20,000 이하의 δ GTP EC50(nM)을 전형적으로 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10,000 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 90 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 25 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다.
δ GTP Emax(%)는 메트-엔케팔린(met-enkephalin)에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10% 이상의 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 30% 이상의 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50% 이상의 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 75% 이상의 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 90% 이상의 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100% 이상의 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 인간에게 이용되기 전에 바람직한 치료학적 또는 예방적 활성에 대하여 시험관내에서 및 생체내에서 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템이 안전성 및 효능을 설명하기 위하여 이용될 수 있다.
상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물의 상태를 치료 또는 예방하는 방법은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물(즉, 제1 치료제)를 투여받은 동물에게 제2 치료제를 공동-투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 형태에서, 제2 치료제는 유효량(effective amount)으로 투여된다.
제2 치료제의 유효량은 제제에 따라 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 그러나, 제2 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 당업자의 범위 이내이다. 조합된 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 제2 치료제는 동일한 상태를 치료하는데 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있으며, 또는 그들은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 제1 상태를 치료 또는 예방하고, 제2 치료제가 제1 상태와 동일하거나 또는 다른 이상인 제2 이상(disorder)을 치료 또는 예방하도록 서로 독립적으로 작용할 수 있다. 본 발명의 일 형태에서, 제2 치료제가 상태(예를 들어, 통증)의 치료를 위하여 동물에게 투여되는 경우, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 최소 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않은 경우의 최소 유효량보다 적을 것이다. 이 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 및 제2 치료제는 상태를 치료 또는 예방하는데 상승적으로 작용할 수 있다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은, 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 단일 조성물로서, 제2 치료제와 동시에 투여된다. 또는 대안으로, 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 제2 치료제를 포함하는 제2 조성물이 동시에 투여된다. 다른 형태에서, 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 유효량의 제2 치료제의 투여 전에 또는 투여 후에 투여된다. 이 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 제2 치료제가 그 치료학적 효과를 발휘하는 동안 투여되며, 또는 제2 치료제는 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 상태를 치료 또는 예방하기 위한 그의 치료학적 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
제2 치료제는 오피오이드 작용제(opioid agonist), 비-오피오이드 진통제(논-opioid analgesic), 비-스테로이드 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent), 항편두통제(antimigraine agent), Cox-Ⅱ 억제제(Cox-Ⅱ inhibitor), 5-리폭시게나제 억제제(5-lipoxygenase inhibitor), 항구토제(anti-emetic), β-아드레날린 차단제(β-adrenergic blocker), 항경련제(anticonvulsant), 항우울제(antidepressant), Ca2 +-채널 차단제(Ca2 +-channel blocker), 항암제(anti-cancer agent), UI 치료 또는 예방제, 불안(anxiety) 치료 또는 예방제, 기억 장애(memory disorder) 치료 또는 예방제, 비만(obesity) 치료 또는 예방제, 변비(constipation) 치료 또는 예방제, 기침(cough) 치료 또는 예방제, 설사(diarrhea) 치료 또는 예방제, 고혈압(high blood pressure) 치료 또는 예방제, 간질(epilepsy) 치료 또는 예방제, 신경성 식욕부진증/악액질(anorexia/cachexia) 치료 또는 예방제, 약물 남용(drug abuse) 치료 또는 예방제, 궤양(ulcer) 치료 또는 예방제, IBD 치료 또는 예방제, IBS 치료 또는 예방제, 중독성 장애(addictive disorder) 치료 또는 예방제, 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 파킨슨증(parkinsonism) 치료 또는 예방제, 뇌졸중(stroke) 치료 또는 예방제, 발작(seizure) 치료 또는 예방제, 소양성 상태(pruritic condition)의 치료 또는 예방제, 정신병(psychosis) 치료 또는 예방제, 헌팅턴 무도병(Huntington's chorea) 치료 또는 예방제, ALS 치료 또는 예방제, 인지 장애(cognitive disorder) 치료 또는 예방제, 편두통(migraine) 치료 또는 예방제, 구토(vomiting) 억제제, 운동 장애(dyskinesia) 치료 또는 예방제, 우울증(depression) 치료 또는 예방제, 또는 그의 임의의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 오피오이드 작용제의 예는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질모르핀(benzylmorphine), 벤지트라미드(benzitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimephetanol), 디메틸티암부텐(dimethylthambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanil), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(norpmorphine), 노르피파논(norpipanone), 아편(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로헵타진(proheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 수펜타닐(sufentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
어떤 형태에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 약학적으로 허용가능한 그의 유도체 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
유용한 비-오피오이드 진통제는 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜(carprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록스산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidomethacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 플루페남산(flufenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물과 같은 비-스테로이드 항염증제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 적합한 비-오피오이드 진통제는 하기 비제한적인 진통, 해열, 비스테로이성 항염증 약물의 화학적 분류: 아스피린, 소듐 살리실레이트(sodium salicylate), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(coline magnesium salicylate), 살살레이트(salsalate), 디플루니살(diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설파살라진(sulfasalazine) 및 올살라진(olsalazin)을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜(acetaminophen) 및 페나세틴(phenacetin)을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체(para-aminophenol derivatives); 인도메타신(indomethacin), 설린닥 및 에토돌락을 포함하는 인돌(indole) 및 인덴(indene) 아세트산; 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac) 및 케토롤락(ketorolac)을 포함하는 헤테로아릴 아세트산; 메페남산 및 메클로페남산을 포함하는 안트라닐산(anthranilic acid)(fenamate(페나메이트)); 옥시캄(oxicam)(피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam)), 및 피라졸리딘디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존(phenylbutazone), 옥시펜타르타존(oxyphenthartazone))을 포함하는 에놀산(enolic acid); 나부메톤(nabumetone)을 포함하는 알카논(alkanones); 약학적으로 허용가능한 그의 유도체; 또는 그의 임의의 혼합물을 포함한다. NSAID의 좀더 상세한 설명을 위하여, 전체적으로 참조로 본 명세서에 포함되는 Paul A. Insel , Analgesic - Antipyretic and Anti - Inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout , in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (P. B. Mohnhoff and R. W. Ruddon eds., 9th ed 1996), 및 G. R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti - Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy VolII 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) 참조.
유용한 Cox-Ⅱ 억제제 및 5-리폭시게나제 억제제, 및 그 조합의 예는 전체적으로 참조로 본 명세서에 포함되는 미국특허 제6,136,839에 기재되어 있다. 유용한 Cox-Ⅱ 억제제의 예는 셀레콕십(celecoxib), DUP-697, 플로설리드(flosulide), 멜록시캄(meloxicam), 6-MNA, L-745337, 로페콕십(rofecoxib), 나부메톤(nabumetone), 니메설리드(nimesulide), NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, 플로설리드(flosulide), D-1367, SC-5766, PD-164387, 에토리콕십(etoricoxib), 발데콕십(valdecoxib), 파레콕십(parecoxib), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항편두통제의 예는 알피로프리드(alpiropride), 브로모크립틴(bromocriptine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 돌라세트론(dolasetron), 에르고코르닌(ergocornine), 에르고코르니닌(ergocorninine), 에르고크립틴(ergocriptine), 에르고노빈(ergonovine), 에르고트(ergot), 에르고타민(ergotamine), 플루메드록손 아세테이트(flumedroxone acetate), 포나진(fonazine), 케탄세린(ketanserin), 리수리드(lisuride), 로메리진(lomerizine), 메틸에르고노빈(methylergonovine), 메티세르기드(methysergide), 메토프롤롤(metoprolol), 나라트립탄(naratriptan), 옥세토론(oxetprone), 피조틸린(pizotyline), 프로프라놀롤(propranolol), 리스페리돈(risperidone), 리자프립탄(rizatriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 티몰롤(timolol), 트라조돈(trazodone), 졸미트립탄(zolmitriptan), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 항경련제의 예는 아세틸페네투리드(acetylphenuturide), 알부토인(albutoin), 알록시돈(aloixidone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 4-아미노-3-하이드록시부티르산(4-amino-3-hydroxybutyric acid), 아트로락타미드(atrolactamide), 베클라미드(beclamide), 부라메이트(buramate), 칼슘 브로마이드(calcium bromide), 카르바마제핀(carbamazepine), 신로미드(conromide), 클로메티아졸(clomethiazole), 클로나제팜(clonazepam), 데시메미드(decimemide), 디에타디온(diethadione), 디메타디온(dimethadione), 독세니트로인(doxenitroin), 에테로바르브(eterobarb), 에타디온(ethadione), 에토석시미드(ethosuximide), 에토토인(ethotoin), 펠바메이트(felbamate), 플루오레손(fluoresone), 가바펜틴(gabapentin), 5-하이드록시트립토판(5-hydroxytryptophan), 라모트리긴(lamotrigine), 마그네슘 브로마이드(magnesium bromide), 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate), 메페니토인(mephenytoin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메테토인(methetoin), 메트석시미드(methsuximide), 5-메틸-5-(3-페난트릴)-하이단토인(5-methyl-5-(3-phenanthryl)-hydantoin), 3-메틸-5-페닐하이단토인(3-methyl-5-phenylhydantoin), 나르코바르비탈(narcobarbital), 니메타제팜(nimetazepam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페네타르비탈(phenetharbital), 페네투리드(pheneturide), 페노바르비탈(phenobarbital), 페네석시미드(phenesuximde), 페닐메틸바르비투르산(phenylmethylbarbituric acid), 페니토인(phenytoin), 페테닐레이트 소듐(phethenylate sodium), 포타슘 브로마이드(potassium bromide), 프레가발린(pregabaline), 프리미돈(primidone), 프로가비드(progabide), 소듐 브로마이드(sodium bromide), 솔라눔(solanum), 스트론튬 브로마이드(strontium bromide), 수클로페니드(suclofenide), 설티암(sulthiame), 테트란토인(tetrantoin), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 트리메타디온(trimethadione), 발프로산(valproic acid), 발프로미드(valpromide), 비가바트린(vigabatrin), 조니사미드(zonisamide), 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
유용한 Ca2 +-채널 차단제의 예는 베프리딜(bepridil), 클렌티아젬(clentiazem), 딜티아젬(diltiazem), 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 프레닐아민(prenylamine), 세포티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 베라프라밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine), 아란디핀(aranidipine), 바르니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 신나리진(cinnarizine), 플루나리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 벤시클란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 판토파론(fantofarone), 페르헥실린(perhexiline), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
UI를 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 프로판텔린(propantheline), 이미프라민(imipramine), 히오시아민(hyoscyamine), 옥시부티닌(oxybutynin), 디시클로민(dicyclomine), 약학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
불안을 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 알프라졸람(alprazolam), 브로티아졸람(brotizolam), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(clorazepate), 데목세팜(demoxepam), 디아제팜(diazepam), 에스타졸람(estazolam), 플루마제닐(flumazenil), 플루라제팜(flurazepam), 할라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 미다졸람(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 노르다제팜(nordazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 쿠아제팜(quazepam), 테마제팜(temazepam) 및 트라아졸람(triazolam)과 같은 벤조디아제핀(benzodiazepines); 부스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 입사피론(ipsapirone), 티오스피론(tiospirone), 졸피콘(zolpicone), 졸피뎀(Zolpidem), 및 잘레플론(zaleplon)과 같은 비-벤조디아제핀 제제(non-benzodiazepine agents); 바르비투레이트(barbituates), 예를 들어, 아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르비탈(aprobarbital), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital) 및 티오 펜탈(thiopental)과 같은 진정제(tranquilizers); 메프로바메이트(meprobamate) 및 티바메이트(tybamate)와 같은 프로판디올 카바메이트(prpanediol carbamates); 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
설사를 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 디페녹실레이트(diphenoxylate), 로페라미드(loperamide), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
간질을 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 카르바마제핀(carbamazepine), 에토석시미드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리긴(lamotrigine), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 피리미돈(pirimidone), 발프로산(valproic acid), 트리메타디온(trimethadione), 벤조디아제핀(benzodiazepines), γ 비닐 GABA, 아세타졸라미드(acetazolamide), 펠바메이트(felbamate), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약물 남용을 치료 또는 예방하기 위한 유용한 치료제의 예는 메타돈(methadone), 데시프라민(desipramine), 아만타딘(amantadine), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프레노르핀(buprenorphine), 아편제 작용제(opiate agonist), 3-페녹시피리딘(3-phenoxypyridine), 레보메타딜 아세테이트 하이드로클로라이드(levomethadyl acetate hydrochloride), 세로토닌 길항제(serotonin antagonists), 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비-스테로이드 항염증제, 5-리폭시게나제 억제제, 항구토제, β-아드레날린 차단제, 항우울제, 및 항암제의 예는 당업계에 공지되어 있으며, 당업자에 의하여 선택될 수 있다. 기억 장애, 비만, 변비, 기침, 고혈압, 신경성 식욕부진증/악액질, 궤양, IBD, IBS, 중독 장애, 파킨슨병 및 파킨슨증, 뇌졸중, 발작, 소양증 상태, 정신병, 헌팅턴 무도병, ALS, 인지 장애, 편두통, 운동 장애, 우울증 및/또는 를 치료 또는 예방하기 위한, 및/또는 구토를 치료, 예방 또는 억제하기 위한 유용한 치료제의 예는 당업계에 공지된 것을 포함하며, 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의하여 제조된다. 혼합은 화합물(또는 유도체)와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하기 위하여 알려진 방법들을 이용하여 이루어질 수 있다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 유효량으로 조성물 내에 존재한다.
7. 키트
본 발명은 또한 동물에 대한 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 핸들링(handling) 및 투여를 간편화할 수 있는 키트를 제공한다.
본 발명의 전형적인 키트는 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 단위 제형(unit dosage form)을 포함한다. 일 형태에서, 단위 제형은 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하며, 무균일 수 있는 제1 용기를 포함한다. 키트는 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 이용을 지시하는 라벨(label) 또는 인쇄된 지시서(instructions)를 더 포함할 수 있다. 키트는 제2 치료제의 단위 제형, 예를 들어, 유효량의 제2 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 다른 형태에서, 키트는 유효량의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 유효량의 제2 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 용기를 포함할 수 있다. 제2 치료제의 예는 전술한 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 단위 제형을 투여하는데 유용한 장치를 더 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예는 주사기(syringe), 드립백(drip bag), 패치(patch), 흡입기(inhaler), 및 관장백(enema bag)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것이며, 본 명세서에 기재되고 청구된 본 발명을 특히 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 당업자의 범위 이내인 현재 알려진 또는 후에 개발될, 모든 균등물의 치환, 및 포뮬레이션의 변화 또는 실험 설계의 변화를 포함하는, 본 발명의 이러한 변화는 본 명세서에 포함된 본 발명의 범위 이내에 있는 것으로 여겨져야 한다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 다양한 측면을 실증하며, 어떠한 방식으로든 청구항을 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
1. 실시예 1
Figure 112010020695434-pct00186
1-시클로옥틸피페리딘-4-온(화학식 AA 의 화합물)은 Vasudha Pharma Chem LTD (Hyderabad, Andhra Pradesh, India)로부터 구입하였다.
화학식 AA 의 화합물(10.00g, 48.0mmol) 및 1,2-페닐렌디아민(10.38g, 96.0mmol, Sigma-Aldrich, St Louis, MO)을 200㎖의 CH2Cl2에 현탁시켰다. 이 혼합물에, 소듐 트라아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3, 30.42g, 144.0mmol, Acros Organics, Geel, Belgium) 및 아세트산(10㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 약 25℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 각각 약 200㎖의 물로 10번 추출하였다. 유기 부분을 건조(MgSO4)하고, 여과하고, 감압하 농축 건고하여, 밝은 오렌지색 오일로 9.48g의 화학식 AB 의 화합물을 제공하였다(수율 65.6%).
화학식 AB 의 화합물, N 1 -(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민의 정체(identity)는 액체 크로마토그래피/질량 분석(LC/MS)을 이용하여 확인되었다.
화합물 AB : LC/MS (95%, tr=1.832min): m/z=301.1 [M+H]+ (Calc: 302.2).
0℃에서, 10㎖ DCM 중의, 화학식 AB 의 화합물 199㎎(0.66mmol) 및 과량의 NaHCO3의 서스펜젼에, 디-tert-부틸 디카보네이트((BOC)2O, 144㎎, 0.66mmol, Sigma-Aldrich)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 2시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼에 붓고, 5%:95% MeOH:DCM으로 용리하여, 밝은 황색 고체로 247㎎의 화학식 AC 의 화합물을 제공하였다(수율 93%).
화학식 AC 의 화합물, tert-부틸 2-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일아미노)페닐카바메이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 AC : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.24 (bs, 1H), 6.98 (dt, 1H, J=1.5, 8㎐), 6.67 (m, 2H), 6.12 (bs, 1H), 3.53 (bs, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.27 (t, 2H, J=10㎐), 1.95 (m, 2H), 1.70-1.35 (m, 15H), 1.43 (s, 9H).
0℃에서, DCM 중의 화학식 AC 의 화합물 230㎎ 및 과량의 NaHCO3의 서스펜젼에, 주사기를 통하여, 2-클로로아세틸 클로라이드(0.047㎖, 0.57mmol, Sigma-Aldrich)를 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 30분동안 더 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 감압하 증발 건고하여, 화학식 AD 의 화합물 273㎎을 제공하였다(수율 >98%).
화학식 AD 의 화합물, tert-부틸 2-(2-클로로-N-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)아세트아미도)페닐카바메이트의 정체는 질량 분석(MS)을 이용하여 확인되었다.
화합물 AD : MS: m/z=478 (M+1)(Calc: 477).
화학식 AD 의 화합물 50㎎을 0℃에서 DMF 3㎖에 첨가하였다. 이 혼합물에, 과량의 NaH(3 당량(equivalents), Sigma-Adrich)을 첨가하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃로 데우고, 10분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후에, 얼음물 첨가에 의하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 브라인(brine)으로 2번 세척하였다. 브라인을 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 EtOAc로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 화학식 AE 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
화학식 AE 의 화합물, tert-부틸 4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 AE : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.63 (bs, 1H), 7.34 (dd, 1H, J=1.5, 8㎐), 7.13 (dt, 1H, J=1.5, 8㎐), 7.08 (dt, 1H, J=1.5, 8㎐), 4.29 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 2.92 (bd, 2H, J=10㎐), 2.66 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.36 (t, 2H, J=10㎐), 1.80-1.43 (m, 16H), 1.54 (s, 9H).
화학식 AE 의 화합물을 30분 동안 25℃의 온도에서, 1,4-디옥산 중의 4N HCl에 첨가한 후, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 다음으로, 잔사를 예비 TLC(15%:85% MeOH:DCM로 용리됨)에 의하여 크로마토그래피하여, 화학식 85 의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 31㎎을 제공하였다(수율 98%).
화학식 85 의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물, 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 85 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 12.21 (bs, 0.5H), 7.78 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6 87 (t, 1H, J=8㎐), 6.66 (d, 1H, J=8㎐), 5.03 (bs, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.8-1.3 (m, 18H); MS: m/z=342 (M+1)(Calc: 341).
2. 실시예 2
Figure 112010020695434-pct00187
화학식 AB 의 화합물 190㎎(0.63mmol)을 7㎖의 DCM과 혼합하였다. NaHCO3(158㎎, 1.89mmol)을 첨가하고, 수득된 서스펜젼을 0℃에서 교반하였다. 다음으로, 이 서스펜젼에, 주사기를 통하여 2-클로로아세틸 클로라이드(0.051㎖, 0.63mmol)를 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 10분 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 감압하 증발건고하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 수득된 서스펜젼을 48시간 동안 80℃에서 가열하였다. 서스펜젼을 실리카겔 컬럼에 붓고, 5%:95% MeOH:DCM으로 용리하여, 밝은 황색 고체로 168㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 86 을 제공하였다(수율 78%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 86 , 4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 86 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.53 (bs, 1H), 6.93 (dt, 1H, J=1.5, 8㎐), 6.69 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.80-1.38 (m, 18H); MS: m/z=342 (M+1)(Calc: 341).
3. 실시예 3
Figure 112010020695434-pct00188
화학식 AB 의 화합물(14.40g, 47.84mmol)을 100㎖의 무수 DCE(dry DCE)에 가하였다. 이 혼합물을 200㎖의 무수 DCE 중의 옥살릴 디클로라이드(8.37g, 66.44mmol, Sigma-Aldrich)의 용액에 적가하였다. 아르곤 분위기하에서, 수득된 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 기계적으로 교반하였다. 다음으로, 이 혼합물을 10시간 동안 60℃로 데웠다. 다음으로, 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각시키고, 용매를 감압하 제거하였다. 잔류하는 물질을 300㎖의 MeOH에 첨가하고, 실리카겔 상에 흡착시켜, 잔사를 제공하였으며, 이를 100%:0% EtOAc:MeOH 내지 0%:100% EtOAc:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그리피하였다. 생성물 분획을 결합하고, 감압하 농축 건고하여, 밝은 오렌지색 고체로 화학식 BA 의 화합물 10.0g을 제공하였다(수율 58%).
화학식 BA 의 화합물, 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 BA : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.81 (1H, m), 7.31 (3H, m), 3.57 (3H, m), 3.43 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.17 (4H, m), 1.99 (4H, m), 1.78-1.46 (14H, m); LC/MS (100%, tr=5.011min); m/z=356.3 [M+H]+ (Calc: 355.5).
25℃에서, TEA(2mmol) 및 POCl3(5mmol, Sigma-Aldrich)을 톨루엔(15㎖) 및 DMF(2㎖) 중의 화학식 BA 의 화합물(784㎎, 2mmol)의 서스펜젼에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 100℃로 데웠다. 30분 후에, 흐린 황색 고체가 형성되었다. 그 이후에, 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 여과하고, 1:5 EtOAc:Et2O(각 세척에 대하여 10㎖)로 2번 세척하고, 12시간 동안 60℃에서, 감압하, 건조하여, 무색 고체로, 712㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 404 를 제공하였다(수율 87%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 404 , 3-클로로-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 404 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO): 8.11 (1H, br), 7.79 (1H, d, J=8㎐), 7.67 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=8㎐), 5.11 (1H, br), 3.45-3.30 (4H, m), 3.11 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.73 (2H, d, J=8㎐), 1.76-1.42 (13H, m).
TEA(0.38mmol) 및 2-아미노에탄올(0.57mmol, Sigma-Aldrich)을 25℃에서, 아세토니트릴(3㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 404 (80㎎, 0.19mmol)의 서스펜젼에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 90분 동안 80℃에서 교반하였다. 약 25℃로 냉각하고, 물(3㎖)로 급냉한 후에, 흰색 침전이 형성되었다. 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 12시간 동안 60℃에서 감압하 건조하여, 밝은 황색 고체로, 55㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 3 을 제공하였다(수율 73%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 3 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(2-하이드록시에틸아미노)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 3 : 1H NMR: δH: (300㎒, DMSO): 7.66 (1H, m), 7.44-7.32 (2H, m), 7.18 (2H, m), 4.82 (1H, t, J=5.4㎐), 4.67 (1H, br), 3.58 (2H, q, J=5.7㎐), 3.47 (2H, q, J=5.7㎐), 2.86-2.68 (5H, m), 2.43-2.36 (2H, m), 1.72-1.41 (16H, m); MS: m/z=436.9 [M+H]+ (Calc: 435.4).
4. 실시예 4
실시예 3과 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 404 로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00189
2-아미노에탄올 대신에 모르폰(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 1 을 제조하였다(수율 96%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 1 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-모르폴리노퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 1 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.67 (1H, d, J=8㎐), 7.45 (1H, d, J=8㎐), 7.28 (2H, t, J=8㎐), 7.21 (2H, t, J=8㎐), 4.64 (1H, br), 3.77 (4H, m), 3.71 (4H, m), 2.84 (2H, m), 2.69-2.61 (3H, m), 2.39 (2H, m), 1.72-1.41 (17H, m); LC/MS: m/z=425.1 [M+H]+ (Calc: 424.6).
Figure 112010020695434-pct00190
2-아미노에탄올 대신에 디메틸아민(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 2 를 제조하였다(수율 92%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 2 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(디메틸아미노)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 2 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.60 (1H, d, J=8㎐), 7.40 (1H, d, J=8㎐), 7.20 (2H, m), 4.60 (1H, br), 3.22 (6H, s), 2.84 (2H, m), 2.69-2.62 (3H, m), 2.40 (2H, m), 1.72-1.41 (17H, m); LC/MS: m/z=383.1 [M+H]+ (Calc: 382.5).
Figure 112010020695434-pct00191
2-아미노에탄올 대신에, tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(Chembasics Pty Ltd, Perth, Australia)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 4 를 제조하였다(수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 4 , tert-부틸 5-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 4 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.61 (1H, d, J=4㎐), 7.34 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 4.65 (1H, br), 4.01 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.15 (3H, m), 2.92 (5H, m), 2.72 (3H, m), 1.78-1.40 (17H, m), 1.39 (9H, s); LC/MS: m/z=550.2 [M+H]+ (Calc: 549.8).
Figure 112010020695434-pct00192
2-아미노에탄올 대신에, 페닐메탄아민(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 6 을 제조하였다(수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 6 , 3-(벤질아미노)-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 6 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO): 8.08 (1H, m), 7.40-7.19 (9H, m), 4.60 (2H, d, J=6㎐), 3.41 (5H, m), 3.15 (2H, m), 2.10-1.47 (17H, m); LC/MS: m/z=445.1 [M+H]+ (Calc: 444.6).
Figure 112010020695434-pct00193
2-아미노에탄올 대신에, tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 7 을 제조하였다 (수율 90%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 7 , tert-부틸 2-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸카바메이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 7 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 8.00-7.5 (2H, br), 7.43 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.98 (1H, br), 3.45 (7H, m), 3.21-3.09 (5H, m), 2.04-1.45 (15H, m), 1.37 (9H, s); LC/MS: m/z=498.1 [M+H]+ (Calc: 497.7).
Figure 112010020695434-pct00194
2-아미노에탄올 대신에, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 8 을 제조하였다(수율 86%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 8 , tert-부틸 4-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 8 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.67 (1H, d, J=8㎐), 7.45 (1H, d, J=8㎐), 7.29 (1H, d, J=8㎐), 7.21 (1H, d, J=8㎐), 4.63 (1H, br), 3.75 (4H, s), 3.45 (4H, s), 2.84 (2H, m), 2.69-2.61 (3H, m), 2.39 (2H, t, J=8㎐), 1.71-1.42 (17H. m), 1.42 (9H, s); LC/MS: m/z=524.1 [M+H]+ (Calc: 523.7).
Figure 112010020695434-pct00195
2-아미노에탄올 대신에, 피페라진-2-온(Sigma-Aldrich)을 이용하여, 무색 고체를 제공함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 18 을 제조하였다(수율 86%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 18 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(3-옥소피페라진-1-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는, 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 18: 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 8.01 (1H, s), 7.83 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=7.6㎐), 7.28 (2H, m), 4.94 (1H, br), 4.31 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=5.2㎐), 3.41-3.58 (8H, m), 2.01-1.47 (17H, m); LC/MS: m/z=438 [M+H]+ (Calc: 437.6).
Figure 112010020695434-pct00196
2-아미노에탄올 대신에, 이소인돌린(Sigma-Aldrich)을 이용하여, 무색 고체를 제공함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 19 를 제조하였다(수율 75%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 19 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(이소인돌린-2-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 19 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO): 7.62 (1H, s), 7.41 (3H, s), 7.31 (2H, s), 7.19 (2H, m), 5.23 (4H, br), 4.69 (1H, br), 2.87-2.28 (7H, m), 1.78-1.44 (16H, m); LC/MS: m/z=457 [M+H]+ (Calc: 456.6).
Figure 112010020695434-pct00197
2-아미노에탄올 대신에, 프로프-2-엔-1-아민(Sigma-Aldrich)을 이용하여, 무색 고체를 제공함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 24 를 제조하였다(수율 90%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 24 , 3-(알릴아미노)-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 24 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO): 7.65 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.94 (1H, m), 5.14 (2H, m), 4.62 (1H, br), 4.01 (2H, t, J=5.4㎐), 2.85-2.31 (7H, m), 1.73-1.42 (16H, m); LC/MS : m/z=395 [M+H]+ (Calc: 394.6).
Figure 112010020695434-pct00198
2-아미노에탄올 대신에, 3-아미노프로판-1,2-디올(Sigma-Aldrich)을 이용하여, 무색 고체를 제공함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 25 를 제조하였다(수율 77%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 25 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(2,3-디하이드록시프로필아미노)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 25 : 1H NMR: δH: (300㎒, DMSO): 7.70 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.20 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=5.1㎐), 4.73 (1H, t, J=5.7㎐), 4.72 (1H, br), 3.71 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.44-3.33 (3H, m), 3.00-2.36 (6H, m), 1.78-1.44 (17H, m); LC/MS: m/z=429 [M+H]+ (Calc: 428.6).
Figure 112010020695434-pct00199
2-아미노에탄올 대신에, 피라졸리딘-3-온 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하여, 흰색 비정질 고체를 제공함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 119 를 제조하였다(수율 59%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 119 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3 -(3 -옥소피라졸리딘-1-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 119 : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 7.64 (1H, br), 7.51 (1H, d, J=4㎐), 7.25 (2H, m), 4.90 (1H, m), 4.44 (2H, d, J=8㎐), 2.98 (2H, m), 2 80 (2H, d, J=8㎐), 2.80 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.75-1.40 (16H, m); LC/MS (100%, tr=1.19min): m/z= 424.2 [M+H]+ (Calc: 423.3).
5. 실시예 5
실시예 3과 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 404 로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00200
2-아미노에탄올 대신에, 메틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 138 을 제조하였다(수율 98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 138 , 메틸 2-(1-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 138 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.53 (1H, br), 7.45 (1H, d, J=8㎐), 7.13 (2H, m), 4.90 (1H, br), 4.12 (1H, br), 4.10 (1H, br), 3.85 (1H, br), 3.71 (3H, s), 3.55 (1H, br), 2.95 (2H, d, J=12㎐), 2.79 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.55-2.36 (3H, m), 2.18 (1H, m), 1.90-1.40 (18H, m); LC/MS (99%, tr=1.42min): m/z=481.2 [M+H]+ (Calc: 480 3).
에스테르를 산으로 변환시키기 위하여, 약 25℃의 온도에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 138 (115㎎, 0.239mmol) 및 MeOH(4㎖)의 혼합물에, 2N 수성 NaOH (0.14㎖, 0.958mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 50℃의 온도로 데우고, 2시간 동안 교반하였다. 감압하 농축한 후, 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석하고, EtOAc(5㎖)로 추출하였다. 0℃에서 2N 수성 HCl을 가함으로써 수성 부분을 중화하였다. 그 이후에, 혼합물을 EtOAc(각 추출에 대하여 10㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 흰색 고체로 107㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 을 제공하였다(수율 96%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 , 2-(1-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.61 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8㎐), 7.14 (2H, m), 4.70 (1H, br), 4.40-3.40 (4H, m), 3.00 (2H, m), 2.80 (4H, m), 2.65 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.85-1.40 (18H, m); LC/MS (100%, tr=1.32min): m/z=467.2 [M+H]+ (Calc: 466.3).
메틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트를 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00201
DMF(10㎖) 중의 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트산(500㎎, 2.18mmol, Astatec Pharmaceutical Technology Co.)의 서스펜젼에, 메틸 아이오다이드(163㎕, 2.62mmol, Sigma-Aldrich) 및 K2CO3(904㎎, 6.53mmol)를 첨가하였다. 이 성분들을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 급냉시키고, EtOAc(각 추출에 대하여 20㎖)로 3번 추출하고, 물(각 세척에 대하여 20㎖)로 2번 세척하고, 포화 수성 NaCl(10㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 오일로 제공하였다. 약 25℃의 온도에서, 디옥산(10㎖) 중의 tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.18mmol)의 혼합물에, 디옥산(10.8mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 이후에, 혼합물을 감압하 농축하여, 무색 오일로, 메틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트의 하이드로클로라이드 380㎎을 제공하였으며(2단계에 대하여 수율 96%), 그 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
메틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트: 1H NMR: δH: (400㎒, CDCl3): 9.70 (2H, br), 3.70 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.54 (2H, d, J=8㎐), 2.26 (1H, m), 1.73 (1H, m); LC/MS (100%, tr=0.34min): m/z=144.0 [M+H]+ (Calc: 143.1 ).
실시예 3과 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 404 로부터 제조한 후, 전술한 바와 유사한 방식으로 에스테르를 산으로 변환시켰다.
Figure 112010020695434-pct00202
2-아미노에탄올 대신에, 에틸 3-아미노프로파노에이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 139 를 제조하였다(수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 139 , 에틸 3-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)프로파노에이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 139 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.60 (1H, br), 7.52 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.69 (1H, m), 5.00 (1H, br), 4.17 (2H, q, J=8㎐), 3.82 (2H, q, J=8㎐), 2.96 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=8㎐), 2.50-2.35 (3H, m), 2.01 (2H, m), 1.80-1.40 (14H, m); LC/MS (95%, tr=1.47min): m/z=455.1 [M+H]+ (Calc: 454.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 113 , 3-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 113 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.68 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.19 (1H, m), 5.00-4.30 (2H, m), 3.59 (2H, q, J=8㎐), 3.50-3.10 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=8㎐), 2.50 (2H, m), 1.80-1.40 (16H, m); LC/MS (98%, tr=1.34min): m/z=427.2 [M+H]+ (Calc: 426.3).
Figure 112010020695434-pct00203
2-아미노에탄올 대신에, 에틸 3-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 140 을 제조하였다(수율 89%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 140 , 에틸 3-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)부타노에이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 140 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.60 (1H, br), 7.52 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=8㎐), 5.00 (1H, br), 4.60 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=8㎐), 3.20-2.30 (9H, m), 2.00-1.40 (16H, m), 1.37 (3H, d, J=8㎐), 1.26 (3H, t, J=8㎐); LC/MS (100%, tr=1.52min): m/z=469.2 [M+H]+ (Calc: 468.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 116 , 3-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)부탄산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 116 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.60 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.06 (2H, m), 5.70-5.00 (2H, m), 4.55 (1H, m), 3.40-3.20 (3H, m), 3.02 (2H, m), 2.80-2.60 (4H, m), 1.96 (2H, m), 1.80-1.38 (14H, m), 1.41 (3H, d, J=8㎐); LC/MS (100%, tr=1.47min): m/z=441.2 [M+H]+ (Calc: 440.3).
Figure 112010020695434-pct00204
2-아미노에탄올 대신에, 에틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 141 을 제조하였다(수율 92%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 141 , 에틸 2-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)프로파노에이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 141 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.60 (1H, br), 7.50 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=8㎐), 4.75 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=8㎐), 2.97 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.43 (2H, m), 1.85-1.40 (16H, m), 1.56 (3H, d, J=4㎐), 1.29 (3H, t, J=8㎐); LC/MS (100%, tr=1.55min): m/z=455.2 [M+H]+ (Calc: 454.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 118 , 2-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 118 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.77 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8㎐), 7.39 (1H, m), 7.19 (2H, m), 4.80 (1H, br), 4.39 (1H, m), 3.20-2.85 (7H, m), 2.00-1.40 (16H, m), 1.44 (3H, d, J=8㎐); LC/MS (100%, tr=1.54min): m/z=427.2 [M+H]+ (Calc: 426.3).
Figure 112010020695434-pct00205
2-아미노에탄올 대신에, 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 142 를 제조하였다(수율 71%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 142 , 메틸 1-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 142 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.55 (1H, br), 7.50 (1H, d, J=8㎐), 7.14 (2H, m), 4.90 (1H, br), 4.30-3.90 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.13 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.42 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.90-1.40 (18H, m); LC/MS (98%, tr=1.46min): m/z=467.1 [M+H]+ (Calc: 466.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 109 , 1-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 109 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.76 (1H, br), 7.36 (1H, m), 7.16 (2H, m), 4.90 (1H, br), 4.20-3.70 (4H, m), 3.60- 2.90 (8H, m), 2.20-1.90 (4H, m), 1.80-1.40 (14H, m); LC/MS (100%, tr=1.38min): m/z=453.3 [M+H]+ (Calc: 452.3).
6. 실시예 6
Figure 112010020695434-pct00206
THF(28㎖) 중의, 화학식 CA 의 화합물(3-니트로피리딘-2-아민, 1.39g, 10mmol, Sigma-Aldrich), (BOC)2O(20mmol), 및 DMAP(촉매량, Sigma-Aldrich)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 25℃의 온도로 냉각하고, 물(10㎖)로 급냉한 후, 혼합물을 EtOAc로 3번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 약 25℃의 온도에서, 수득된 황색 오일을 MeOH(33㎖)와 혼합한 후, K2CO3(30mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 2N 수성 HCl(10㎖)을 첨가하고, pH를 약 7 내지 약 8의 범위로 조절하였다. 그 이후에, 혼합물을 EtOAc로 3번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 수득된 오일을 10%:90% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 고체로 화학식 CB의 화합물을 제공하였다(수율 91%).
화학식 CB의 화합물, tert-부틸 3-니트로피리딘-2-일카바메이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 CB : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 9.59 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J=4.5, 1.5㎐), 8.5 (1.H, dd, J=8.4, 1.5㎐), 7.14 (1H, dd, J=8.4, 4.8㎐), 1.56 (9H, s).
수소 분위기하에서, 화학식 CB의 화합물(2.11g, 9.07mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(210㎎, Sigma-Aldrich), 및 MeOH(35㎖)의 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거한 후, 혼합물을 EtOAc 및 MeOH로 세척하고, 여액을 감압하 농축하였다. 수득된 고체를 3:2 n-헥산:디에틸 에테르로 현탁시키고, 이를 여과하고, n-헥산으로 세척하여, 흐린 황색 고체로 화학식 CC 의 화합물을 제공하였다(수율 87%).
화학식 CC 의 화합물, tert-부틸 3-아미노피리딘-2-일카바메이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 CC : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.76 (1H, d, J=1.5㎐), 7.10 (1H, dd, J=8.4, 1.5㎐), 6.99 (1H, dd, J=8.4, 4.8㎐), 1.52 (9H, s).
CHCl3(18㎖) 중의 화학식 CC 의 화합물(710㎎, 3.4mmol), 화학식 AA 의 화합물(5.1mmol), NaBH(OAc)3(10.2mmol) 및 AcOH(5.1mmol)의 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 급냉한 후, 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔사를 5%:95% EtOAc:n-헥산 내지20%:80% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 화학식 CD 의 화합물을 제공하였다(수율 63%).
화학식 CD 의 화합물, tert-부틸 3-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일아미노)피리딘-2-일카바메이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 CD : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 8.59 (1H, s), 7.60 (1H, t, J=4㎐), 7.01 (2H, d), 4.67 (1H, d, J=8㎐), 3.25 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.35-2.30 (2H, m), 1.88-1.85 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.56-1.32 (25H, m).
약 25℃의 온도에서, EtOAc(5㎖) 중의 화학식 CD 의 화합물(317㎎, 0.79mmol)의 서스펜젼에, EtOAc(7.9mmol) 중의 4N HCl을 가하고, 이를 1시간 동안 약 25℃에서 교반한 후, 50℃에서 3시간 동안 더 교반하였다. 28% 수성 암모니아로 중화시킨 후, pH를 약 13 내지 약 14의 범위 내로 조절하였다. 그 이후에, 혼합물을 EtOAc로 3번 추출하고, 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 갈색 고체로, 237㎎의 화학식 CE 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
화학식 CE 의 화합물, N 3-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)피리딘-2,3-디아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 CE : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.80 (1H, d, J=4㎐), 7.66 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=4㎐), 4.12 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.68-2.61 (6H, m), 2.43 (2H, m), 1.92-1.48 (24H, m).
0℃에서, CH2Cl2(10㎖) 중의 화학식 CE 의 화합물(168㎎, 0.79mmol)의 혼합물에, CH2Cl2(3㎖) 중의 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(0.79mmol, Sigma-Aldrich)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 급냉한 후, 혼합물을 CHCl3로 3번 추출하였다. 그 이후에, 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 약 25℃의 온도에서, 수득된 오일을 에탄올(4㎖)과 혼합한 후, 혼합물을 소듐 메톡사이드(1.09mmol, Sigma-Aldrich)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 감압하 농축한 후, 수득된 오일에 물(0.5㎖) 및 2N HCl(1㎖)을 첨가하였다. 수득된 침전을 여과하고, 90%:10% 물:MeOH로 세척하고, 12시간 동안 60℃에서 감압하 건조하여, 무색 고체로, 화학식 CF 의 화합물의 디하이드로클로라이드를 제공하였다.
화학식 CF 의 화합물, 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)피리도[3,2-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 CF : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO-d6): 12.39 (1H, s), 9.8 (1H, br), 8.27 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=4.5㎐), 7.21 (1H, dd, J=4.5, 8.1㎐), 4.91 (1H, m), 3.45-3.3 (6H, m), 2.99 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.58-1.46 (11H, m); LC/MS: m/z=357 [M+H]+ (Calc: 356.5).
포스포릴 클로라이드(1.85mmol, Sigma-Aldrich)를, 25℃에서, 톨루엔(6㎖) 및 DMF(1㎖) 중의 화학식 CF 의 화합물(220㎎, 0.62mmol) 및 DIEA(1.85mmol, Sigma-Aldrich)의 서스펜젼에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 45분 동안 100℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각하고, 물로 급냉한 후에, 혼합물을 CHCl3/물로 3번 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 갈색 고체로 187㎎의 화학식 CG 의 화합물을 제공하였다(수율 81%).
화학식 CG 의 화합물, 3-클로로-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)피리도[3,2-b]피라진-2(1H)-온의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 CG : LC/MS: m/z=375 [M+H]+ (Calc: 374.2).
TEA(0.21mmol) 및 tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(0.21mmol)을 25℃에서, 아세토니트릴(3㎖) 중의 화학식 CG 의 화합물(80㎎, 0.21mmol)의 서스펜젼에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각하고, 물(3㎖)로 급냉한 후에, 혼합물을 CHCl3/물로 3번 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 오일을, 97%:3% CHCl3:MeOH 내지 90%:10% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 비정질 고체로, 68㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 97 을 제공하였다(수율 62%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 97 , tert-부틸 5-(1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[3,2-b]피라진-3-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 97 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 8.33 (1H, d, J=4.8㎐), 7.87 (1H, m), 7.04 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.96 (4H, m), 2.66 (2H, m), 2.41 (2H, m), 1.75-1.44 (26H, m).
7. 실시예 7
Figure 112010020695434-pct00207
1,4-디옥산(4㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 4 (120㎎, 0.22mmol)의 서스펜젼에, 약 25℃의 온도에서, 1,4-디옥산(2㎖) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 수득된 침전을 여과하고, 디에틸 에테르(3㎖)로 세척하고, 70℃에서 감압하에 건조하여, 무색 고체로 123㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 를 제공하였다(수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 9.67-9.54 (3H, br), 7.91 (1H, br), 7.53 (1H, s), 7.22 (2H, m), 5.03 (1H, br), 4.50-3.90 (12H, m), 3.41-3.00 (6H, m), 2.07 (2H, m), 1.89-1.43 (13H, m); LC/MS: m/z=450.1 [M+H]+ (Calc: 449.6).
Figure 112010020695434-pct00208
0℃에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 (180㎎, 0.328mmol) 및 CH2Cl2(4㎖)의 혼합물에, 피리딘(93㎕, 1.148mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(92㎕, 0.820mmol, Sigma-Aldrich)를 첨가하였다. 약 25℃의 온도로 가열한 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석한 후, CHCl3(각 추출에 대하여 10㎖)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 포화 수성 NaCl(10㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 10%:90% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 흰색 비정질 고체로 89㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 173 을 제공하였다(수율 47%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 173 , 에틸 2-(5-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소아세테이트의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 173 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.46 ( 1H, m), 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.20 (1H, br), 4.31 (2H, q, J=8.0㎐), 4.20 (2H, m), 3.95-3.85 (4H, m), 3.70-3.50 (4H, m), 3.00 (2H, m), 2.40-1.90 (5H, m), 1.90-1.45 (18H, m), 1.39 (3H, t, J=8.0㎐); MS: m/z=576 [M+H]+ (Calc: 575.3).
약 25℃의 온도에서, MeOH(4㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 173 (85㎎, 0.148mmol)의 혼합물에, 2N 수성 NaOH(0.15㎖, 0.295mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하 농축한 후, 혼합물을 물(5㎖)로 희석하고, EtOAc(5㎖)로 추출하였다. 약 0℃의 온도에서, 2N 수성 HCl의 제1 처리제를 첨가함으로써, 수성 부분을 중화하였다. 그 이후에, 혼합물을 CHCl3(각 추출에 대하여 10㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 흰색 고체를 제공하였다. 이 고체에, 물(2㎖)을 가한 후, 2N 수성 HCl(1㎖)의 제2 처리제를 가하였다. 그 이후에, 혼합물을 감압하 농축하여, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 하이드로클로라이드 77㎎을 제공하였다(수율 89%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 , 2-(5-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 10.62 (0.9H, m), 9.84 (0.1H, m), 7.83 (0.9H, m), 7.72 (0 1H, m), 7.60 (1H, m), 7.28 (2H, m), 5.86 (1H, m), 4.40-4.00 (6H, m), 3.90-3.35 (4H, m), 3.10 (2H, m), 2.97 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.40-1.30 (2OH, m); LC/MS (100%, tr=1.45min): m/z=548 [M+H]+ (Calc: 547.3).
8. 실시예 8
실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00209
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 4 대신에 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 7 을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 9 의 트리하이드로클로라이드를 제조하였다(수율 90%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 9 , 3-(2-아미노에틸아미노)-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 9 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 8.10-7.80 (4H, br), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, m), 5.00 (1H, br), 3.68 (2H, d, J=4㎐), 3.43-3.39 (5H, m), 3.19-3.08 (4H, m), 2.06 (2H, s), 1.99-1.19 (15H, m); LC/MS: m/z=398.1 [M+H]+ (Calc: 397.6).
Figure 112010020695434-pct00210
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 4 대신에, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 8 을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 10 의 트리하이드로클로라이드를 제조하였다(수율 98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 10 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 10 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 9.53 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=4㎐), 7.33-7.26 (2H, m), 5.39 (1H, br), 4.04 (4H, s), 3.42-3.35 (5H, m), 3.20 (4H, s), 1.99 (2H, s), 1.73-1.43 (15H, m); LC/MS: m/z=424.1 [M+H]+ (Calc: 423.6).
Figure 112010020695434-pct00211
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 4 대신에, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 97 을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 87 을 제조하였다(수율 82%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 87 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[3,2-b]피라진2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 87 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 10.0 (1H, m), 9.58 (1H, m), 8.89 (1H, br), 8.26 (1H, d, J=5.2㎐), 7.44 (1H, m), 5.15 (1H, br), 4.42-4.36 (3H, m), 3.95-3.88 (3H, m), 3.56-3.02 (11H, m), 2.08-1.44 (16H, m); LC/MS: m/z=451 [M+H]+ (Calc: 450.6).
Figure 112010020695434-pct00212
실시예 3과 유사한 방식으로, 2-아미노에탄올 대신에, (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 404 로부터, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 161 , (S)-tert-부틸 1-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일카바메이트의 하이드로클로라이드를 제조하였다. 그 이후에, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 162 를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 161 로부터 제조하였다(2단계에 대하여 수율 98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 162 , (S)-3-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 162 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.64 (1H, br), 7.41 (1H, br), 7.14 (2H, m), 4.08 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.02 (2H, d, J=12㎐), 2.91 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.90-1.45 (18H, m); LC/MS (99%, tr=0.58min): m/z=424.3 [M+H]+ (Calc: 423.3).
9. 실시예 9
Figure 112010020695434-pct00213
TEA(0.316mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.087mmol, Sigma-Aldrich)를 0℃에서, CH2Cl2 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 9 (40㎎, 0.079mmol)의 혼합물에 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 추가량의 메탄설포닐 클로라이드(0.174mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 50℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 혼합물을 CHCl3/물로 3번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 무색 오일을 제공하였다. 오일을 95%:5% CHCl3:MeOH 내지 90%:10% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 27㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 11 을 제공하였다(수율 73%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 11 , N-(2-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸)메탄설폰아미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 11 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.68 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 3.53 (2H, t), 3.23 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.85-2.55 (4H, m), 2.45-2.30 (5H, m), 1.80-1.40 (14H, m); LC/MS (100%): m/z=476.7 [M+H]+ (Calc: 476.1).
10. 실시예 10
Figure 112010020695434-pct00214
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 (100㎎, 0.18mmmol), 39% 포름알데하이드(0.27mmol, Sigma-Aldrich), NaBH(OAc)3(0.54mmol), 및 소듐 아세테이트(0.54mmol, Sigma-Aldrich)를 CHCl3(5㎖)에 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 급냉한 후, 혼합물을 CHCl3/물로 추출하였다. 그 이후에, 유기 부분을 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하였다. 잔사를 30%:70% EtOAc:n-헥산 내지 70%:30% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 12 를 제공하였다(수율 75%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 12 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 12 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.61 (1H, d, J=8㎐), 7.36 (1H, t, J=4㎐), 7.19-7.13 (2H, m), 4.66 (1H, br), 3.96 (3H, s), 3.78 (3H, m), 2.95-2.54 (10H, m), 2.22 (3H, s), 1.74-1.43 (17H, m); LC/MS: m/z=464.1 [M+H]+ (Calc: 463.7).
11. 실시예 11
Figure 112010020695434-pct00215
TEA(0.9mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.27mmol, Sigma-Aldrich)를 0℃에서, CH2Cl2 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 (100㎎, 0.18mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 가열한 후에, 혼합물을 CHCl3/물로 3번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 무색 오일을 제공하였다. 오일을 97%:3% CHCl3:MeOH 내지 90%:10% CHCl3:MeOH 내지 85%:15% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리칼겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 64㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 13 을 제공하였다(수율 73%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 13 , 3-(5-아세틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 13 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.58 (1H, d, J=8㎐), 7.35 (1H, t, J=4㎐), 7.18-7.13 (2H, m), 4.61 (1H, br), 4.03 (1H, br), 3.68 (2H, dd, J=4㎐), 3.54 (1H, dd, J=4㎐), 3.40 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.99-2.40 (7H, m), 2.38 (2H, t, J=1.2㎐), 1.93-1.43 (17H, m); LC/MS: m/z=492.1 [M+H]+ (Calc: 491.7).
12. 실시예 12
Figure 112010020695434-pct00216
디에틸 2-옥소말로네이트(5mmol, Sigma-Aldrich)를 25℃에서, 톨루엔(15㎖) 중의 화학식 AB의 화합물(1507㎎, 5mmol)의 서스펜젼에 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 4시간 동안 130℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각하고, 감압하 농축한 후에, 적색 오일이 얻어졌다. 오일을, 99%:1% CHCl3:MeOH 내지 95%:5% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 적색 비정질 고체를 제공하였다. 이 고체를 95%:5% EtOAc:MeOH 내지 90%:10% EtOAc:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 1100㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 70 을 제공하였다(수율 53%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 70 , 에틸 4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 70 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO): 7.95 (1H, d, J=8.7㎐), 7.87 (1H, dd, J=7.8, 1.8㎐), 7.31 (1H, t, J=7.2㎐), 7.44 (1H, t, J=6.9㎐), 4.78 (1H, br), 4.37 (2H, d, J=7.2㎐), 2.85 (2H, m), 2.60-2.34 (5H, m), 1.70-1.42 (16H, m), 1.32 (3H, t, J=7.2㎐); LC/MS: m/z=412 [M+H]+ (Calc: 411.5).
2N NaOH(0.25mmol)을 25℃에서, 에탄올 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 70 (104㎎, 0.25mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 90분 동안 50℃에서 교반하였다. 감압하 농축한 후, 수득된 황색 고체를 12시간 동안 80℃에서 감압하에 건조하여, 황색 고체로 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 71 의 소듐염 100㎎을 제공하였다(수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 71 , 4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 71 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO): 7.76 (1H, d, J=8.4㎐), 7.64 (1H, dd, J=7.8, 1.5㎐), 7.48 (1H, t, J=8.4㎐), 7.28 (1H, t, J=7.5㎐), 4.67 (1H, br), 2.87-2.34 (7H, m), 1.71-1.42 (16H, m); LC/MS: m/z=384 [M+H]+ (Calc: 383.5).
디페닐포스포릴 아지드("DPPA", 1.2mmol, Sigma-Aldrich)를 25℃에서, tert-BuOH(즉, 2-메틸프로판-2-올) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 71 (120㎎, 0.3mmol)의 소듐염의 혼합물에 첨가하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 100℃의 온도로 데우고, 3.5시간 동안 교반하였다. 약 25℃로 냉각하고, 포화 NaHCO3 용액으로 급냉한 후, 혼합물을 EtOAc/물로 3번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 오렌지색 오일을 제공하였다. 오일을 99%:1% CHCl3:MeOH 내지 95%:5% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 흐린 황색 비정질 고체로, 124㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 14 를 제공하였다(수율 91%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 14 , tert-부틸 4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일카바메이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 14 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO): 8.84 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.7㎐), 7.60 (1H, d, J=7.8㎐), 7.47 (1H, t, J=7.9㎐), 7.34 (1H, t, J=7.2㎐), 4.69 (1H, br), 2.83-2.42 (8H, m), 1.71-1.43 (24H, m); LC/MS: m/z=455.1 [M+H]+ (Calc: 454.6).
실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 14 로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 15 를 제조하였다(수율 84%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 15 , 3-아미노-1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 15 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.65 (1H, d, J=8㎐), 7.33 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.01 (2H, br), 4.72 (1H, br), 4.04 (4H, s), 2.85 (2H, d, J=12㎐), 2.69-2.50 (3H, m), 2.40 (2H, m), 1.71-1.43 (16H, m); LC/MS: m/z=355.1 [M+H]+ (Calc: 354.5).
실시예 11과 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 15 로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 17 을 제조하였다(수율 78%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 17 , N-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)아세트아미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 17 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO): 9.65 (1H, s), 7.90 (1H, br), 7.63 (1H, d, J=6.3㎐), 7.49 (1H, t, J=8.4㎐), 7.35 (1H, t, J=7.5㎐), 4.78 (1H, br), 3.25-2.52 (6H, m), 2.37 (3H, s), 1.90-1.42 (17H, m); LC/MS: m/z= 397 [M+H]+ (Calc: 396.5).
0℃의 온도에서, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(41.4㎕, 0.246mmol, Sigma-Aldrich) 및 TEA(86.2㎕, 0.615mmol)를 CH2Cl2(3㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 15 (80㎎, 0.205mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이를 약 25℃의 온도로 데운 후에, 반응 혼합물을 5.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(5㎖)로 급냉하고, CHCl3(각 추출에 대하여 5㎖)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH로 트리터레이트하고(triturated), 여과하고, MeOH로 헹구고, 수집하여, 흰색 고체로 36㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 117 을 제공하였다(수율 36%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 117 , N-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-1,1,1-트리플루오로메탄설폰아미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 117 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 9.10 (1H, br), 7 68 (1H, d, J=8㎐), 7.35 (1H, d, J=8㎐), 7.24 (1H, t, J=8㎐), 7.17 (1H, t, J=8㎐), 4.90 (1H, m), 3.50-3.30 (3H, m), 3.10 (2H, m), 2.00-1.40 (18H, m); LC/MS: (100%, tr=1.91mm): m/z=487.1 [M+H]+ (Calc: 486.2).
13. 실시예 13
Figure 112010020695434-pct00217
화학식 DA 의 화합물(트로피논(tropinone), 200g, 1.438mol, Sigma-Aldrich) 및 아세톤(1ℓ)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 디메틸 설페이트(143㎖, 1.5098 mol, Sigma-Aldrich)를 30분에 걸쳐 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 18시간 동안 감압하 건조하여, 흰색 고체로 380g의 화학식 DB 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
화학식 DB 의 화합물, 트로피논 디메틸설페이트 염의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 DB : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 4.14 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.32 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.55-2.40 (4H, m), 1.96 (2H, m).
화학식 DB 의 화합물(40g, 150.8mmol) 및 물(7O㎖)의 혼합물을, K2CO3(2.1g, 15mmol)를 함유하는 에탄올(250㎖) 중의 1-아다만틸아민(22.8g, 150.8mmol, Sigma-Aldrich)의 끓는 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류한 후, 감압하 증발건고하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 EtOAc(500㎖)와 1M K2CO3 용액(500㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 EtOAc(500㎖)로 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 증발건고하여, 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 3:10 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼으로 플래시 크로마토그래피하여, 흐린 황색 고체로 5.0g의 화학식 DC 의 화합물을 제공하였다(수율 13%).
화학식 DC 의 화합물, 8-아다만탄-1-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 DC : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 3.96 (2H, m), 2.50 (2H, dd, J=16.0, 4.5㎐), 2.27 (2H, dd, J=16, 1.7㎐), 2.07 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.71-1.56 (15H, m).
소듐 테트라하이드로보레이트(9.46g, 250mmol, Sigma-Aldrich)를 무수 CH2Cl2(500㎖)에 현탁시켰다. 2-에틸헥산산(126.2g, 875mmol, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 소듐 트리스(2-에틸헥사노일옥시)하이드로보레이트를 포함하는 것으로 믿어지고, 0.5M의 몰농도(molarity)를 갖는 것으로 추정되는, 수득된 보로하이드레이트 시약(borohydrate reagent)을 다음 용도를 위하여 보관하였다.
화학식 DC 의 화합물(5.2g, 20.05mmol), 1,2-페닐렌디아민(4.34g, 40.1mmol), 및 CH2Cl2(50㎖)의 혼합물에, 2-에틸헥산산(5.2㎖, 20.05mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 수득된 혼합물을 교반하면서, 0℃로 냉각하였다. 전술한 바와 같이 이전에 제조된 보로하이드라이드 시약(0.5M, 120.3㎖, 60.15mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(400㎖)와 2M 소듐 카보네이트(400㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 증발건고하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 1:1 EtOAc:헥산, 이어서 100:100:10:1 EtOAc:헥산:MeOH:암모니아로 용리하는 실리카겔 컬럼으로 플래시 크로마토그래피하여, 엔도:엑소( DD : DE ) 이성질체의 약 2:1 혼합물로, 5g의 화학식 DD 및 DE 의 화합물들을 제공하였다(수율 71%).
화학식 DD : DE 이성질체 혼합물의 화합물, N-(8-아다만탄-1-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 DD : DE : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 6.82-6.50 (4H[이성질체 1+2], m), 3.90-3.60 (3H[이성질체 1+2], m), 2.55-1.96 (11H[이성질체 1+2], m), 1.87-1.52 (15H[이성질체 1+2], m).
상기 DD : DE 혼합물(5.0g, 14.22mmol) 및 디에틸 2-옥소말로네이트(3.25㎖, 21.3mmol, Sigma-Aldrich)를 무수 톨루엔(100㎖)에 용해시켰다. 분말화된 4Å 분자체(5g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 7시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각한 후, 감압하 증발건고하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 3:1 헥산:EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼으로 플래시 크로마토그래피하여, 2가지 분획, 덜 극성인 분획 1 및 더 극성인 분획 2를 제공하였다. 덜 극성인 분획 1을 디에틸 에테르(25㎖)로 트리터레이트하여, 930㎎의 황색 고체를 제공하였다. LC/MS는 이 물질이 엔도 이성질체인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 148 및 엑소 이성질체인 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 149 의 혼합물인 것을 나타내었다. 더 극성인 분획 2를 디에틸 에테르(50㎖)로 트리터레이트하여, 흰색 고체로 1.4g의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 149 를 제공하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 149 , exo-4-(8-아다만탄-1-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르의 정체는 핵 오버하우저 상승 분광(nuclear Overhauser enhancement spectroscopy ("NOESY")) NMR 실험 및 MS에 의하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 149 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 8.37 (1H, bm), 7.91 (1H, dd, J=8.10, 1.56㎐), 7.59 (1H, dt, 7.24, 1.59㎐), 7.34 (1H, dt, J=8.04, 0.84㎐), 5.91 (1H, m), 4.51 (2H, q, J=7.1㎐), 3.94 (2H, m), 2.61 (2H, dt, J=11.49, 8.30㎐), 2.09 (3H, m), 1.85-1.55 (19H, m), 1.44 (3H, t, J=7.13㎐); MS: m/z=462.3 [M+l]+ (Calc: 462.3).
분획 1을 300:30:1:0.1 헥산:EtOAc:MeOH:암모니아로 용리하는 실리카겔 컬럼으로 재크로마토그래피(re-chromatography)하여, 흐린 황색 고체로 440㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 148 을 제공하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 148 , endo-4-(8-아다만탄-1-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르의 정체는 NOESY NMR 및 MS에 의하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 148 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.92 (1H, dd, J=8.02, 1.49㎐), 7.61 (1H, t, J=8.15㎐), 7.52 (1H, d, J=8.15㎐), 7.3491H, dt, J=8.15, 1.49㎐), 4 51 (2H, q, J=4.0㎐), 3.87 (1H, m), 2.22 (2H, m), 2.05 (4H, m), 1.83 (4H, m), 1.72-1.53 (15H, m), 1.44 (3H, t, J=4.0㎐); MS: m/z=462.3 [M+l]+ (Calc: 462.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 148 (440㎎, 0.95mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10㎖)의 혼합물에, 물(1㎖) 중의 포타슘 하이드록사이드(220㎎, 3.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 이 시간이 지난 후에 반응이 완결되었음을 나타내었으므로, 추가적인 MeOH(5㎖)를 첨가하여 균질한 용액을 형성하고, 반응 혼합물을 추가적인 2시간 동안 약 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 증발 건고하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 물(50㎖)에 현탁시키고, pH 측정기를 이용하여, 1M HCl로 pH 5.5로 천천히 산성화하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤(50㎖)으로 세척하고, 18시간 동안 70℃에서 감압하 건조하여, 315㎎의 흰색 고체를 제공하였다(수율 78%). 이 고체(200㎎)를 디에틸 에테르(5㎖)에 현탁시키고, 1M HCl(1㎖)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 18시간 동안 70℃에서 감압하 건조하여, 흐린 황색 고체로 208㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 130 을 제공하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 130 , endo-4-(8-아다만탄-1-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 하이드로클로라이드는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 130 : 1H NMR: δH (500㎒, CD3OD+DCl): 8.16 (1H, d, J=8.61㎐), 7.99 (1H, dd, J=6.87, 1.16㎐), 7.82 (1H, dt, J=8.61, 1.16㎐), 7.53 (1H, t, J=7.76㎐), 6.15 (1H, m), 4.54 (2H, m), 2.96 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.37-2.25 (13H, m), 1.81-1.74 (6H, m); MS m/z=434.5 [M+1]+ (Calc: 434.2).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 149 (400㎎, 0.867mmol)를 최소한 가열(minimal heating)하면서, MeOH(10㎖)에 용해시킨 후, 용액을 약 25℃의 온도로 급속히 냉각하였다. 물(2㎖) 중의 포타슘 하이드록사이드(300㎎, 5.35mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 증발 건고하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 물(30㎖)에 현탁시키고, pH 측정기를 이용하여, 1M HCl로 pH 5.5로 천천히 산성화하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 18시간 동안 50℃에서 감압하 건조하여, 165㎎의 흰색 고체를 제공하였다. 고체를 무수 디에틸 에테르(5㎖)에 현탁시키고, 디에틸 에테르(1㎖) 중의 2M HCl을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 18시간 동안 50℃에서 감압하 건조하여, 흐린 황색 고체로 160㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 131 을 제공하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 131 , exo-4-(8-아다만탄-1-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 131 : 1H NMR: δH (400㎒, (CD3)2SO): 14.07 (1H, bs), 8.17 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J=7.6, 1.28㎐), 7.69 (1H, t, J=8.28㎐), 7.44 (1H, t, J=7.6㎐), 5.29 (1H, bs), 4.54 (2H, s), 3.11 (2H, t, J=12.93㎐), 2.28-2.04 (13H, m), 1.94 (2H, d, J=11.67㎐), 1.62 (6H, s); MS: m/z=434.5 [M+1]+ (Calc: 434.5).
14. 실시예 14
Figure 112010020695434-pct00218
화학식 EB 의 화합물, (브로모메틸)벤젠(6.5g, 38mmol, Sigma-Aldrich)을 아세톤(100㎖) 중의 화학식 EA 의 화합물, 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온(5g, 36mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물에 약 25℃의 온도에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 2시간 동안 38℃에서 교반하였다. 그 이후에, 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 여과하고, 헥산(각 세척에 대하여 10㎖)으로 2번 세척하여, 흰색 고체로 10g의 화학식 EC 의 화합물을 제공하였다(수율 85%).
화학식 EC 의 화합물, 8-벤질-8-메틸-3-옥소-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드(5g, 16.1mmol)를 40㎖의 에탄올 및 20㎖의 물과 혼합하였다. 30분에 걸쳐, 혼합물을 70℃에서 에탄올(150㎖) 중의 화학식 ED의 화합물(시클로옥탄아민, 2.0g, 16mmol, Sigma-Aldrich) 및 K2CO3(0.2g, 1.4mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 70℃에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, CHCl3(각 추출에 대하여 100㎖)로 3번 추출하였다. 결합된 유기 부분을 브라인(50㎖)으로 세척하고, 감압하 농축하여, 3.5g의 화학식 EE 의 화합물을 제공하였다(수율 92%).
소듐 트라이세톡시보로하이드라이드(50mmol)를 약 25℃의 온도에서, 100㎖의CH2Cl2 중의 화학식 EE 의 화합물, 8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온(3g, 12.8mmol),및 1,2-페닐렌디아민(3g, 27.8mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 이후에, 3㎖의 아세트산을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 약 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 이후에, MeOH(2㎖) 및 물(25㎖)을 첨가하고, 혼합물을 28% 수성 암모니아로 중화하여, pH를 약 8로 조절하였다. 유기 부분을 분리하고, 브라인(10㎖)으로 세척하고, 감압하 농축하고, 10:1:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 갈색 오일로 2.8g의 EF 및 EG 의 혼합물을 제공하였다(수율 68%).
화학식 EF 의 화합물, N 1-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민의 정체는 TLC를 이용하여 확인되었다.
화합물 EF : TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf=0.6(UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent))
화학식 EG 의 화합물, N 1-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민의 정체는 TLC를 이용하여 확인되었다.
화합물 EG : TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf=0.4((UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent))
20㎖의 디에틸 옥살레이트(Sigma-Aldrich) 중의 상기 갈색 오일(0.3g, 화학식 EF 및 EG 의 화합물)의 혼합물을 16시간 동안 140℃에서 가열하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2N 수성 NaOH(30㎖)로 세척하고, 브라인(20㎖)으로 세척하고, 감압하 농축하고, 5:5:0.5:0.5 EtOAc:헥산:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 각각 흰색 고체로, 60㎎ 및 20㎎의 화학식 EH 및 EI 의 2종의 화합물을 제공하였다(각각 수율 18% 및 6%).
화학식 EH 의 화합물, 1-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(즉, 엔도 이성질체)의 정체는 1H NMR, LC/MS 및 TLC을 이용하여 확인되었다.
화합물 EH : 1H NMR: δH (400㎒, (CD3OD+CDC13)): 7.51 (1H, d, J=7.9㎐), 7.11-7.21 (m, 3H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 2.9 (br, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.06-2.26 (m, 6H), 1.72-1.96 (m, 6H), 1.32-1.62 (m, 8H); LC/MS (100%, tr=4.988min): m/z=382.4 [M+H]+ (Calc: 381.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf=0.5 (UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent))
화학식 EI 의 화합물, 1-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(즉, 엑소 이성질체)의 정체는 1H NMR, LC/MS 및 TLC을 이용하여 확인되었다.
화합물 EI : 1H NMR: δH (400㎒, (CD3OD+CDC13)): 7.62 (br, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 4.95 (br, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.36 (br, 1H), 2.91-2.98 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 1.42-1.96 (m, 18H); LC/MS (100%, tr=4.718mm): m/z=382.2 [M+H]+ (Calc: 381.5); TLC (SiO2) 100:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH: Rf=0.45 (UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent))
화학식 EH의 화합물(191㎎, 0.500mmol)을 티오닐 클로라이드(0.8㎖, Sigma-Aldrich)에 현탁시켰다. 촉매량의 DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 그 이후에, 반응 혼합물 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르(5㎖)를 첨가하였다. 침전이 형성되었다. 침전을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 흐린 황색 고체로 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 의 하이드로클로라이드 196㎎을 제공하였다(수율 90%). 그 이후에, 이 하이드로클로라이드를 포화 수성 NaHCO3에 현탁시키고, CHCl3로 추출하여, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 , 즉 엔도 이성질체를 제공하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 , 3-클로로-1-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.80 (1H, d, J=8.1㎐), 7.60-7.54 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 5.17 (1H, br s), 3.67 (2H, br s), 2.34-2.22 (5H, m), 2.04-1.98 (2H, m), 1.89-1.36 (16H, m).
15. 실시예 15
Figure 112010020695434-pct00219
TEA (1.2mmol) 및 세린 아미드 하이드로클로라이드(즉, (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판아미드 하이드로클로라이드, 0.45mmol, Sigma-Aldrich)를 25℃에서, N-메틸 피롤리딘(3㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 (130㎎, 0.3mmol)의 하이드로클로라이드의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 약 25℃의 온도로 냉각하고, 물(3㎖)로 급냉한 후에, 혼합물을 EtOAc/물(각 추출에 대하여 50㎖)로 3번 추출하고, 물(각 세척에 대하여 50㎖)로 3번 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 오일을 95:5:0.5 CHCl3:MeOH:수성 암모니아 내지 9:1:0.1 CHCl3:MeOH:수성 암모니아로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 흐린 황색 비정질 고체로 42㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 98 을 제공하였다(수율 30%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 98 , (2S)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시프로판아미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 98 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.46-7.41 (3H, m), 7.28-7.15 (4H, m), 5.05 (1H, t, J=5.83㎐), 4.45-4.41 (1H, m), 3.85-3.64 (4H, m), 2.38-1.41 (23H, m); LC/MS (98%, tr=1.24min): m/z=468.2 [M+H]+ (Calc: 467.6).
16. 실시예 16
Figure 112010020695434-pct00220
실시예 15와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 로부터 제조하였다.
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에, 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 143 을 제조하였다(수율 73%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 143 , 메틸 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 143 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.45-7.18 (4H, m), 5.19 (1H, s), 4.57 (2H, d, J=13.18㎐), 3.62 (5H, s), 3.04 (2H, t, J=11.15㎐), 2.64 (1H, d, J=11.15㎐), 2.36 (1H, s), 2.19 (2H, s), 2.02-1.40 (24H, m).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 99 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 143 으로부터 제조하였다(수율 70%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 99 , 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 99 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.50 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8.11㎐), 7.50 (1H, dd, J=7.60, 1.52㎐), 7.26 (2H, ddd, J=20.78, 12.67, 5.32㎐), 5.83 (1H, t, J=9.38㎐), 4.61 (2H, d, J=13.18㎐), 4.21 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=11.41㎐), 2.93 (1H, s), 2.67-2.54 (3H, m), 1.88 (22H, m); LC/MS (100%, tr=1.79min): m/z=493.3 [M+H]+ (Calc: 492.7).
Figure 112010020695434-pct00221
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에, 글리신 에틸 에스테르(즉, 에틸 2-아미노아세테이트, Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 144 를 제조하였다(수율 67%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 144 , 에틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)아세테이트의 정체는 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 144 : MS: m/z=467.3 [M+H]+ (Calc: 466.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 106 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 144 로부터 제조하였다(수율 88%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 106 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 106 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.25 (0.9H, s), 9.43 (0.1H, s), 7.85-7.77 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.10, 2.03㎐), 7.25 (2H, ddd, J=16.86, 9.25, 2.91㎐), 5.81 (0.9H, t, J=9.38㎐), 5.15 (0.1H, s), 4.21 (2H, s), 4.06 (2H, d, J=6.08㎐), 2.93 (1H, s), 2.65 (2H, dt, J= 17.07, 6.72㎐), 2.40-1.39 (22H, m); LC/MS (100%, tr=1.46min): m/z=439.2 [M+H]+ (Calc: 438.6).
Figure 112010020695434-pct00222
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에, 메틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 175 를 제조하였다(수율 89%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 175 , 메틸 2-(1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 175 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.52 (1H, d, J=8.0㎐), 7.37 (1H, d, J=8.0㎐), 7.20 (2H, m), 5.20 (1H, br), 4.71 (2H, d, J=12.0㎐), 3.69 (3H, s), 3.65 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=12.0㎐), 2.40-1.90 (7H, m), 1.90-1.35 (22H, m); LC/MS: m/z=521 [M+H]+ (Calc: 520.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 176 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 175 로부터 제조하였다(수율 76%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 176 , 2-(1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 176 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 12.1 (1H, m), 10.4 (0.9H, m), 9.52 (0.1H, m), 7.80 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.21 (2H, m), 5.80 (1H, m), 4.70 (2H, d, J=12.0㎐), 4.20 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=12.0㎐), 2.60 (2H, m), 2.40-1.23 (27H, m); LC/MS (100%, tr=1.84min): m/z=507 [M+H]+ (Calc: 506.3).
Figure 112010020695434-pct00223
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에, 메틸 2-(피롤리딘-3-일)아세테이트의 하이드로클로라이드를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 145 를 제조하였다(수율 90%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 145 , 메틸 2-(1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일)아세테이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 145 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.31 (2H, dt, J=16.90, 6.84㎐), 7.19-7.11 (2H, m), 5.12 (1H, br), 3.80 (6H, m), 3.62 (3H, s), 2.35 (1H, s), 2.22-1.38 (23H, m).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 114 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 145 로부터 제조하였다(수율 71%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 114 , 2-(1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 114 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.32 (2H, td, J=10.01 , 3.72㎐), 7.19-7.10 (2H, m), 5.17 (1H, br), 4.22-3.03 (6H, br), 2 41 (4H, m), 2.25-1.37 (24 H, m); LC/MS (99%, tr=1.39min): m/z=493.3 [M+H]+ (Calc: 492.7).
Figure 112010020695434-pct00224
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 3-아미노피롤리딘-3-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 177 을 제조하였다(수율 88%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 177 , 메틸 3-아미노-1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 177 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.45 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.13 (2H, m), 5.20 (1H, br), 4.30-4.00 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.65 (2H, m), 2.50-2.00 (9H, m), 1.90-1.36 (16H, m); LC/MS m/z=508 [M+H]+ (Calc: 507.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 178 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 177 로부터 제조하였다(수율 72%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 178 , 3-아미노-1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-카르복실산의 정체를 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 178 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.90 (2H, br), 7.36 (2H, m), 7.17 (2H, m), 5.20 (1H, m), 4.40-3.50 (6H, m), 2.50- 1.30 (25H, m); LC/MS (100%, tr=1.12mm): m/z=494 [M+H]+ (Calc: 493.3).
Figure 112010020695434-pct00225
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 179 를 제조하였다(수율 36%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 179 , 메틸 4-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)메틸)벤조에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 179 : LC/MS: m/z=529 [M+H]+ (Calc: 528).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 180 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 179 로부터 제조하였다(수율 28%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 180 , 4-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)메틸)벤조산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 180 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.24 (br, 1H), 8.67 (br, 1H), 7.88 (d, 2H, J=8.1㎐), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.49 (d, 2H, J=8.1㎐), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 5.76-5.80 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.39-2.38 (m, 20H); LC/MS: m/z=515 [M+H]+ (Calc: 514).
Figure 112010020695434-pct00226
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 4-아미노-3-하이드록시부타노에이트( FB )를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 181 을 제조하였다(수율 28%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 181 , 메틸 4-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시부타노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 181 : LC/MS: m/z=497 [M+H]+ (Calc: 496).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 182 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 181 로부터 제조하였다(수율 46%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 182 , 4-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시부탄산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 182 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.31-7.40 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 1.39-2.37 (m, 25H); LC/MS: m/z=483 [M+H]+ (Calc: 482).
화학식 FB 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00227
MeOH(20㎖) 중의 4-아미노-3-하이드록시부탄산( FA , 1.00g, 8.40mmol, Sigma-Aldrich) 및 농축 HCl(1㎖)의 혼합물을 19시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하 농축하여, 무색 오일로 1.43g의 화학식 FB 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
Figure 112010020695434-pct00228
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에, 에틸 5-(아미노메틸)퓨란-2-카르복실레이트( FE )를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 183 을 제조하였다(수율 27%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 183 , 에틸 5-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)메틸)퓨란-2-카르복실레이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 183 : LC/MS: m/z=533 [M+H]+ (Calc: 532)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 184 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 183 으로부터 제조하였다(수율 37%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 184 , 5-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)메틸)퓨란-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 184 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.65 (br, 1H), 8.55 (br, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.93-5.97 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.15-4 23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.18-2.34 (m, 6H), 1.27-1.96 (m, 14H); LC/MS: m/z=505 [M+H]+ (Calc: 504).
화학식 FE 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00229
DMF 중의 에틸 5-(클로로메틸)퓨란-2-카르복실레이트( FC , 1.00g, 5.30mmol, Sigma-Aldrich), 소듐 아지드(379.1㎎, 5.83mmol, Sigma-Aldrich), 및 소듐 아이오데이트(촉매량, Sigma-Aldrich)의 혼합물을, 약 25℃의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 1:10 EtOAc:헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 흐린 황색 고체로 950㎎의 화학식 FD 의 화합물을 제공하였다(수율 92%).
화학식 FD 의 화합물, 에틸 5-(아지도메틸)퓨란-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 FD : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.14 (d, 1H, J=3.4㎐), 6.47 (d, 1H, J=3.4㎐), 4.39 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.1㎐), 1.38 (t, 3H, J=7.1㎐).
수소 분위기하에서, 화학식 FD 의 화합물(952㎎, 4.88mmol), 탄소 상의 20% 팔라듐(100㎎, Sigma-Aldrich), 및 MeOH(10㎖)의 혼합물을 3시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 혼합물을 MeOH로 세척하고, 여액을 감압하 농축하여, 갈색 오일로 843㎎의 화학식 FE 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
Figure 112010020695434-pct00230
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-6-카르복실레이트( FI )를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 185 를 제조하였다(수율 67%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 185 , 메틸 8-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-6-카르복실레이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 185 : LC/MS: m/z=565 [M+H]+ (Calc: 564).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 186 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 185 로부터 제조하였다(수율 27%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 186 , 8-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-6-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 186 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 12.25 (br, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.40-2.45 (m, 25H); LC/MS: m/z=551 [M+H]+ (Calc: 550).
화학식 FI 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00231
DCM(50㎖) 중의 화학식 FF 의 화합물(메틸 4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드, 5.00g, 25.8mmol, Sigma-Aldrich) 및 TMA(9.00㎖, 64.6mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물을 0℃의 온도로 냉각한 후에, 벤질 카르보노클로리데이트(4.85g, 28.4mmol, Sigma-Aldrich)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 0℃의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 약 25℃의 온도로 데우고, 1시간 동안 더 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 DCM/물로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고, 2N 수성 HCl로 세척하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 무색 오일로 6.38g의 화학식 FG 의 화합물을 제공하였다(수율 85%).
화학식 FG 의 화합물, 1-벤질 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 FG : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 3.94-4.03 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.66-2.68 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H).
톨루엔(150㎖) 중의, 화학식 FG 의 화합물(6.38g, 21.9mmol), 에탄-1,2-디올(3.66㎖, 65.7mmol, Sigma-Aldrich), 및 4-메틸벤젠설폰산 모노하이드레이트(200㎎, Sigma-Aldrich)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르:물로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 0%:100% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 오일로 2.48g의 화학식 FH 의 화합물을 제공하였다(수율 34%).
화학식 FH 의 화합물, 8-벤질 6-메틸 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-6,8-디카르복실레이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FH : LC/MS: m/z=336 [M+H]+ (Calc: 335), 358 [M+Na]+ (Calc: 357).
수소 분위기하에서, 화학식 FH 의 화합물(2.48g, 7.40mmol), 탄소 상의 20% 팔라듐(200㎎), 및 MeOH(50㎖)의 혼합물을 3시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 혼합물을 MeOH로 제거하고, 여액을 감압하 농축하여, 흐린 황색 오일로 1.50g의 화학식 FI 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
화학식 FI 의 화합물의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 FI : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 11.99 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 5 16 (s, 2H), 4 14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3 63-3.66 (m, 2H), 2 40 (m, 2H).
Figure 112010020695434-pct00232
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 4-하이드록시피페리딘-4-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 187 을 제조하였다(수율 97%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 187 , 메틸 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-카르복실레이의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 187 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.43 (1H, d, J=8.0㎐), 7.36 (1H, d, J=8.0㎐), 7.29 (1H, t, J=8.0㎐), 7.20 (1H, t, J=8.0㎐), 5.56 (1H, s), 5.20 (1H, br), 4.42 (2H, d, J=13.18㎐), 3.65 (3H, s), 3.65-3.60 (2H, m), 3.36 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.18 (2H, m), 2.02-1.30 (20H, m); LC/MS: m/z=523 [M+H]+ (Calc: 522).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 188 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 187 로부터 제조하였다(수율 84%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 188 . 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 188 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 11.00-10.00 (1H, br) 7.74 (1H, d, J=8.0㎐), 7.45 (1H, d, J=8.0㎐), 7.26-7.22 (2H, m), 5.67 (1H, br), 5.90-5.10 (1H, br), 4.47 (2H, d, J=12.6㎐), 4.18 (2H, s), 3.34 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.25 (6H, m), 2.01-1.40 (18H, m); LC/MS (100%, tr=1.53min): m/z=509 [M+H]+ (Calc: 508).
Figure 112010020695434-pct00233
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 189 를 제조하였다(수율 92%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 189 , 8-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 189 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.71 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=7.6㎐), 7.37 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.21 (1H, m), 5.40-5.10 (1H, br), 4.49 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.38 (2H, m), 2.70 (1H, s), 2.36 (1H, m), 2.19 (2H, m), 2.10-1.30 (22H, m); LC/MS (100%, tr=1.53min): m/z=533 [M+H]+ (Calc: 532).
Figure 112010020695434-pct00234
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 2-(2-아미노아세트아미도)아세테이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 190 을 제조하였다(수율 66%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 190 , 메틸 2-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)아세트아미도)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 190 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 8.35 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.21 (1H, m), 5.00 (1H, br), 4.02 (2H, d, J=8.0㎐), 3.65 (2H, m), 3.63 (3H, s), 2.45-1.30 (19H, m); MS: m/z=510 [M+H]+ (Calc: 509).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 191 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 190 으로부터 제조하였다(수율 51%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 191 , 2-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)아세트아미도)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 191 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 8.21 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.0㎐), 7.26 (1H, m), 7.20 (1H, m), 5.40 (1H, br), 4.03 (2H, d, J=4.0㎐), 3.96 (2H, m), 3.75 (2H, d, J=4.0㎐), 2.70-2.40 (3H, m), 2.30-1.30 (20H, m); LC/MS (100%, tr=1.31min): m/z=496 [M+H]+ (Calc: 495).
Figure 112010020695434-pct00235
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 에틸 4-아미노피페리딘-4-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 192 를 제조하였다(수율 92%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 192 , 에틸 4-아미노-1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 192 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.43 (1H, d, J=8.0㎐), 7.35 (1H, d, J=8.0㎐), 7.28 (1H, t, J=8.0㎐), 7.21 (1H, t, J=8.0㎐), 5.20 (1H, br), 4.10 (4H, m), 3.62 (4H, m), 2.35 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.10-1.40 (24H, m), 1.20 (3H, t, J=8.0㎐); MS: m/z=536 [M+H]+ (Calc: 535).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 193 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 192 로부터 제조하였다(수율 89%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 193 , 4-아미노-1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 193 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.75 (0.9H, m), 10.11 (0.1H, m), 8.82 (3H, s), 7.92 (0.9H, d, J=8.62㎐), 7.79 (0.1H, d, J=8.0㎐), 7.53 (1H, d, J=8.0㎐), 7.30 (2H, m), 5.99-5.89 (0.9H, m), 5.10 (0.1H, m), 4.21-3.87 (8H, m), 2.92 (1H, s), 2.66-2.55 (2H, m), 2.36-1.23 (24H, m); LC/MS (98%, tr=1.09min): m/z=508 [M+H]+ (Calc: 507).
0℃에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 193 (130㎎, 0.21lmmol) 및 CH2Cl2(4㎖)의 혼합물에, 아세트산 무수물(23.7㎎, 0.232mmol, Sigma-Aldrich) 및 TEA(131㎕, 0.948mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 감압하 농축한 후, 반응 혼합물을 물(2㎖)로 희석시켜, 흰색 고체를 침전시켰다. 침전을 여과하고, 물로 헹구어, 흰색 고체로 38㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 194 를 제공하였다(수율 33%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 194 , 4-아세트아미도-1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 194 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 8.15 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.31 (1H, t, J=8.0㎐), 7.22 (1H, t, J=8.0㎐), 5.25 (1H, br), 4.36 (1H, d, J=12.0㎐), 3.90-3.20 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.20-1.40 (24H, m), 1.87 (3H, s); LC/MS (100%, tr=1.54min): m/z=550 [M+H]+ (Calc: 549).
Figure 112010020695434-pct00236
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에, 메틸 3-하이드록시피롤리딘-3-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 195 를 제공하였다(수율 55%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 195 , 메틸 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-3-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 195 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.36 (1H, d, J=8.0㎐), 7.31 (1H, d, J=8.0㎐), 7.20 (1H, t, J=8.0㎐), 7.15 (1H, t, J=8.0㎐), 5.88 (1H, s), 5.10 (1H, br), 4.20 (2H, br), 3.72 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.30-1.40 (24H, m); MS: m/z=509 [M+H]+ (Calc: 508).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 196 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에 기재된 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 195 로부터 제조하였다(수율 90%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 196 , 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-3-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 196 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.58 (0.9H, s), 9.80 (0.1H, s), 7.83 (0.9H, m), 7.74 (0.1H, m), 7.65 (1H, s), 7.25 (2H, m), 5.85 (0.9H, m), 5.05 (0.1H, m), 4.60-3.80 (6H, m), 2.98 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.40-1.30 (22H, m); LC/MS (100%, tr=1.34min): m/z=495 [M+H]+ (Calc: 494.5).
Figure 112010020695434-pct00237
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 197 을 제조하였다(수율 30%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 197 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-2-메틸프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 197 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.58 (1H, br), 7.52 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=8.0㎐), 7.22 (2H, m), 5.40 (1H, br), 3.99 (2H, br), 2.65 (1H, m), 2.50 (2H, m), 2.40-1.40 (20H, m), 1.61 (6H, s); LC/MS (100%, tr=1.81min): m/z=467 [M+H]+ (Calc: 466.5).
Figure 112010020695434-pct00238
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 1-아미노시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 198 을 제조하였다(수율 35%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 198 , 메틸 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)시클로헥산카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 198 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.40 (1H, d, J=8.0㎐), 7.26 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, s), 5.00 (1H, br), 3.65 (2H, m), 3.56 (3H, s), 2.40-1.20 (33H, m); MS: m/z=521 [M+H]+ (Calc: 520).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 199 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 198 로부터 제조하였다(수율 81%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 199 , 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)시클로헥산카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 199 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.70 (1H, br), 7.30 (1H, d, J=8.0㎐), 7.25 (1H, t, J=8.0㎐), 7.21 (1H, t, J=8.0㎐), 6.88 (1H, s), 5.60 (1H, br), 4.02 (2H, br), 2.80-1.30 (31H, m); LC/MS (100%, tr=2 04min): m/z=507 [M+H]+ (Calc: 506.5).
Figure 112010020695434-pct00239
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 에틸 2-(2-옥소피페라진-1-일)아세테이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 200 을 제조하였다(수율 89%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 200 , 에틸 2-(4-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-2-옥소피페라진-1-일)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 200 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.55 (1H, d, J=8.0㎐), 7.41 (1H, d, J=8.0㎐), 7.27 (1H, t, J=8.0㎐), 7.21 (1H, t, J=8.0㎐), 5.20 (1H, br), 4.59 (2H, s), 4.28 (2H, m), 4.20 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.60 (2H, m), 2.40-2.00 (7H, m), 1.90-1.40 (16H, m), 1.27 (3H, t, J=8.0㎐); MS: m/z=550 [M+H]+ (Calc: 549).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 201 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 200 으로부터 제조하였다(수율 94%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 201 , 2-(4-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)-2-옥소피페라진-1-일)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 201 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.54 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.0㎐), 7.34 (1H, t, J=8.0㎐), 7.24 (1H, t, J=8.0㎐), 5.40 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.13 (2H, m), 4.04 (2H, s), 3.85 (2H, m), 3.53 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.20-1.35 (20H, m); LC/MS (100%, tr=1.52min): m/z=522 [M+H]+ (Calc: 521.5).
Figure 112010020695434-pct00240
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (S)-메틸 1-(2-아미노아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 202 를 제조하였다(수율 56%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 202 , (S)-메틸 1-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 202 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.51 (1H, d, J=8.0㎐), 7.41 (1H, d, J=8.0㎐), 7.20-7.05 (3H, m), 5.20 (1H, br), 4.57 (1H, m), 4.29 (2H, d, J=8.0㎐), 3.73 (2H, s), 3.65 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.40-1.40 (27H, m); MS: m/z=550 [M+H]+ (Calc: 549).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 203 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 202 로부터 제조하였다(수율 77%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 203 , 1-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 203 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.69 (1H, br), 7.45 (2H, m), 7.23 (2H, m), 5.60 (1H, br), 4.68 (0.2H, m), 4.30-3.80 (4 8H, m), 3.65 (2H, m), 2.90-1.30 (27H, m); LC/MS (100%, tr=1.56min) m/z=536 [M+H]+ (Calc: 535.5).
Figure 112010020695434-pct00241
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (R)-4-tert-부틸 1-메틸 2-아미노석시네이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 204 를 제조하였다(수율 28%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 204 , (R)-4-tert-부틸 1-메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)석시네이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 204 : LC/MS: m/z=561 [M+H]+ (Calc: 567).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 205 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 204 로부터 제조하였다(수율 66%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 205 , (R)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)석신 산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 205 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.35-2.37 (24H, m), 2.73 (1H, d, J=15.72㎐), 3.62 (2H, s), 4.29 (1H, dd, J=10.65, 4.56㎐), 5.11-5.42 (1H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 7.36-7.44 (3H, m); LC/MS (98%, tr=1.50min): m/z=497 [M+H]+ (Calc: 497).
Figure 112010020695434-pct00242
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 206 을 제조하였다(수율 54%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 206 , (S)-메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-2-페닐아세테이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 206 : LC/MS: m/z=529 [M+H]+ (Calc: 529).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 207 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 206 으로부터 제조하였다(수율 15%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 207 , (S)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-2-페닐아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 207 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.32-2.73 (22H, m), 2.94 (1H, s), 4.24 (2H, s), 5.14 (0.1H, s), 5.61 (1H, d, J=6.59㎐), 5.69 (0.9H, s), 7.21-7.54 (9H, m), 7.73 (1H, dd, J=6.59, 2.03㎐), 9.18 (0.1H, s), 9.94 (0 9H, s), 13.27 (1H, s); LC/MS (98%, tr=2.05mm): m/z=515 [M+H]+ (Calc: 515).
Figure 112010020695434-pct00243
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에, (S)-메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 208 을 제조하였다(수율 86%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 208 , (S)-메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-페닐프로파노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 208 : LC/MS: m/z=542 [M+H]+ (Calc: 543).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 209 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 208 로부터 제조하였다(수율 33%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 209 , (S)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-페닐프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 209 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.32-2.40 (23H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.64 (1H, dd, J=12.17, 7.1㎐), 5.23 (1H, br s), 7.26-7.12 (7H, m), 7.49-7.31 (3H, m); LC/MS (98%, tr=2.04min): m/z=529 [M+H]+ (Calc: 529).
Figure 112010020695434-pct00244
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 에틸 1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 210 을 제조하였다(수율 77%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 210 , 에틸 1-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸)피페리딘-4-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 210 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.26 (3H, t, J=7.1㎐), 1.35-2.43 (30H, m), 2.61 (2H, t, J=6.08㎐), 2.92 (2H, d, J=11.15㎐), 3 59 (2H, q, J=5.75㎐), 3.67 (2H, br s), 4.14 (2H, q, J=6.93㎐), 5.18 (1H, br s), 6.71 (1H, br s), 7.15-7.22 (2H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m); LC/MS: m/z=564 [M+H]+ (Calc: 564).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 211 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 210 으로부터 제조하였다(수율 79%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 211 , 1-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸)피페리딘-4-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 211 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.32-2.56 (32H, m), 2.86 (2H, d, J=11.15㎐), 3.46 (2H, d, J=5.58㎐), 3.62 (2H, s), 5.03 (1H, br s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.31-7.42 (3H, m), 12.16 (1H, br s); LC/MS (tr=0.84min): m/z=536 [M+H]+ (Calc: 536).
Figure 112010020695434-pct00245
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (S)-에틸 2-(피롤리딘-3-일아미노)아세테이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 278 을 제조하였다(수율 80%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 278 , 에틸 2-((S)-1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS에 의하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 278 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.44 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.13-7.12 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=8.0㎐), 4.15-3.60 (4H, m), 3.65 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.40 (1H, m), 2.38-2.00 (7H, m), 1.86-1.40 (18H, m), 1.26 (3H, t, J=8.0㎐); LC/MS: m/z=536 [M+H]+ (Calc: 535.7).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 279 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 278 로부터 제조하였다(수율 47%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 279 , 2-((S)-1-(4- ((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일아미노)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS에 의하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 279 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 10.78 (0.9H, d, J=7.6㎐), 10.2 (0.1H, m), 9.71 (2H, s), 7.88 (0.9H, d, J=7.6㎐), 7.75 (0.1 H, m), 7.53 (1H, s), 7.23 (2H, m), 5.92 (1H, m), 4.22-3.91 (9H, m), 2.92 (1H, m), 2.65-2.60 (2H, m), 2.40-1.20 (22H, m); LC/MS (97%, tr=1.16min): m/z=508 [M+H]+ (Calc: 507.6).
Figure 112010020695434-pct00246
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (S)-에틸 2-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)아세테이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 283 을 제조하였다(수율 97%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 283 , 에틸 2-(((S)-1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS에 의하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 283 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.44 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.13 (2H, m), 5.30 (1H, br), 4.20 (2H, q, J=8.0㎐), 3.65 (2H, s), 3.39 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.40-1.40 (27H, m) 1.38 (3H, t, J=8.0㎐); LC/MS: m/z=550 [M+H]+ (Calc: 549.7).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 284 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 283 으로부터 제조하였다(수율 98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 284 , 2-(((S)-1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS에 의하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 284 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 11.00 (1H, br), 10.79 (0.9H, m), 10.2 (0.1H, m), 7.88 (0.9H, d, J=7.6㎐), 7.70 (0.1H, m), 7.50 (1H, d, J=7.6㎐), 7.22 (2H, m), 5.93 (1H, s), 4.40-3.60 (7H, m), 2.93 (3H, s), 2.70-1.40 (27H, m); LC/MS (99%, tr=1.13min); LC/MS: m/z=522 [M+H]+ (Calc: 521.6).
Figure 112010020695434-pct00247
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 에틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 373 을 제조하였다(수율 81%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 373 , 에틸 2-(4-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페라진-1-일)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 373 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 1.19 (3H, t, J=7.6㎐), 1.32-2.40 (23H, m), 2.64 (4H, t, J=4.56㎐), 3.27 (2H, s), 3.62 (2H, br s), 3.79 (4H, br s), 4.09 (2H, q, J=7.1㎐), 7.20 (1H, t, J=7.35㎐), 7.31 (1H, t, J=7.1㎐), 7.37 (1H, d, 7=8.62㎐), 7.45 (1H, d, J=4.56㎐); LC/MS: m/z=536 [M+H]+ (Calc: 536).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 337 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 373 으로부터 제조하였다(수율 70%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 337 , 2-(4-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피페라진-1-일)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 337 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.31-2.35 (22H, m), 2.61 (2H, dd, J=20.78, 11.66㎐), 2.93 (1H, s), 3.01 (4H, s), 3.59 (2H, s), 3.95 (4H, s), 4.21 (2H, s), 5.10 (0.1H, s), 5.83-5.96 (0.9H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=70, 12㎐), 7.78 (0.1H, d, J=8.62㎐), 7.90 (0.9H, d, J=8.11), 9.84 (O.1H, s), 10.64 (0.9H, s), 12.18 (1H, br s); LC/MS (tr=1.10min): m/z=508 [M+H]+ (Calc: 508).
Figure 112010020695434-pct00248
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 피페라진-2-온을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 212 를 제조하였다(수율 99%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 212 , 1-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(3-옥소피페라진-1-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 212 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.35-2.42 (23H, m), 3.57 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.17 (2H, s), 4.52 (2H, s), 5.19 (1H, br s), 6.53 (1H, br s), 7.18-7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.11㎐), 7.56 (1H, d, J=8.11㎐); LC/MS (tr=1.66min): m/z=464 [M+H]+ (Calc: 464).
Figure 112010020695434-pct00249
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 213 을 제조하였다(수율 98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 213 , tert-부틸 5-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 213 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.34 (1H, d, J=8.0㎐), 7.28 (1H, d, J=8.0㎐), 7.18 (1H, t, J=8.0㎐), 7.15 (1H, d, J=8.0㎐), 5.10 (1H, br), 4.08 (2H, br), 3.80-3.50 (4H, m), 3.18 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.16 (2H, m), 2.10-1.45 (22H, m), 1.39 (9H, s); LC/MS: m/z=516 [M+H]+ (Calc: 575.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 214 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 213 으로부터 제조하였다(수율 99%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 214 , 1-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 214 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 10.73 (1H, m), 9.69 (1H, m), 9.62 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=8.0㎐), 7.65 (1H, d, J=8.0㎐), 7.28 (2H, m), 5.88 (1H, m), 4.22 (2H, m), 4.20-3.90 (4H, m), 3.45 (2H, m), 3.15 (4H, m), 2.90 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.40-1.30 (20H, m); LC/MS: m/z=476 [M+H]+ (Calc: 475.3).
약 25℃의 온도에서, 에틸 2-브로모아세테이트(55㎎, 0.328mmol, Sigma- Aldrich) 및 K2CO3(151㎎, 1.094mmol)를 DMF(4㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 214 (150㎎, 0.273mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석하고, EtOAc(각 추출에 대하여 10㎖)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 포화 수성 NaCl(10㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 100%:0% CHCl3:MeOH 내지 90%:10% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 흰색 비정질 고체로 135㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 215 를 제공하였다(수율 88%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 215 , 에틸 2-(5-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 215 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 10.40 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.0㎐), 7.20 (2H, m), 5.70 (1H, m), 4.30-3.80 (8H, m), 3.20-2.80 (6H, m), 2.80-1.30 (23H, m); LC/MS: m/z=562 [M+H]+ (Calc: 561.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 216 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 과 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 215 로부터 제조하였다(수율 70%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 216 , 2-(5-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 216 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 10.40 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.0㎐), 7.20 (2H, m), 5.70 (1H, m), 4.30-3.80 (8H, m), 3.20-2.80 (6H, m), 2.80-1.30 (23H, m); LC/MS (100%, tr=1.20min): m/z=534 [M+H]+ (Calc: 533.5).
Figure 112010020695434-pct00250
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 216 의 제조와 유사한 방식으로, tert-부틸-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 226 을 제조하였다(4단계에 대하여 수율 17%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 223 , tert-부틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸카바메이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 223 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.36-2.38 (32H, m), 3.18 (2H, q, J=5.91㎐), 3.42 (2H, q, J=5.91㎐), 3.63 (2H, br s), 5.06 (1H, br s), 6.91-6.94 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.38 (2H, t, J=6.08㎐), 7.56 (1H, s); LC/MS: m/z=524 [M+H]+ (Calc: 524).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 224 , 3-(2-아미노에틸아미노)-1 -((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 224 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.41-2.37 (24H, m), 2.75 (2H, t, J=6.34㎐), 3.36 (2H, t, J=6.08㎐), 3.57 (2H, s), 3.62 (2H, br s), 5.08 (1H, br s), 7.17-7.21 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.50-7.52 (1H, m); LC/MS: m/z=424 [M+H]+ (Calc: 424).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 225 , 에틸 2-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 225 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.19 (3H, t, J=6.84㎐), 1.98 (22H, dt, J=188.24, 72.62㎐), 2.74 (2H, d, J=6.59㎐), 2.77-2.78 (1H, m), 2.90 (2H, d, J=6.59㎐), 3.37 (2H, d, J=6.59㎐), 3.63 (2H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 5.08 (1H, s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.38 (2H, dd, J=12.67, 8.62㎐), 7.49 (1H, d, J=5.07㎐), 7.96 (1H, d, J=5.58㎐); LC/MS m/z=255.5 [M+2H]2+ (Calc: 255.5).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 226 , 2-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸아미노)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 226 : 1H NMR: δH: (400㎒, DMSO-d6): 1.98 (23H, dtt, J=301.97, 81.62, 34.22㎐), 3.14 (2H, d, J=5.07㎐), 3.43 (2H, s), 3.62 (2H, d, J=5.07㎐), 4.17 (2H, s), 5.61 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=7.6㎐), 7.43 (1H, d, J=7.6㎐), 7.57 (1H, s), 7.94 (1H, s), 10.72 (1H, brs); LC/MS (tr=1.01 mim): m/z=482 [M+H]+ (Calc: 481.6).
Figure 112010020695434-pct00251
약 25℃의 온도에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 224 (38㎎, 0.090mmol) 및 DMF(1㎖)의 혼합물에, MeCN(1㎖) 중의 에틸 2-브로모아세테이트(0.187㎖, 0.188mmol)의 용액을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(각 추출에 대하여 20㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 95%:5% 헥산:EtOAc 내지 75%:25% 헥산:EtOAc로 용리되는 실리카겔 컬럼(Yamazen, S (amino))으로 크로마토그래피하여, 황색 고체로 28.8㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 227 을 제공하였다(수율 54%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 227 , 디에틸 2,2'- (2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸아잔디일)디아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 227 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.17 (3H, t, J=7.1㎐), 1.18 (3H, t, J=7.1㎐), 1.31-2.42 (23H, m), 2.91 (2H, s), 3.42 (2H, s), 3.58 (4H, d, J=3.55㎐), 3.64 (2H, s), 4.02-4.11 (4H, m), 5.05 (1H, br s), 7.15-7.26 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42-7.48 (1H, m); LC/MS: m/z=298 5 [M+2H]2+ (Calc: 298.5).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 228 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 227 로부터 제조하였다(수율 56%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 228 , 2,2'-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸아잔디일)디아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 228 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 1.31-2.81 (22H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.51 (4H, s), 4.24 (2H, s), 5.11 (0.1H, s), 5.65 (0.9H, s), 7.19-7.26 (2H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.67-7.75 (2H, br m), 9.22 (0.1H, s), 9.95 (0.9H, s), 12.33 (1H, br s); LC/MS (tr=1.36min): m/z=540 [M+H]+ (Calc: 540).
Figure 112010020695434-pct00252
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (S)-tert-부틸 2-(2-아미노에틸아미노)-3-하이드록시프로파노에이트( FM )을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 217 을 제조하였다(수율 99%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 217 , (S)-tert-부틸 2-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸아미노)-3-하이드록시프로파노에이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 217 : 1H NMR: δH(CDCl3): 1.36-2.42 (32H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 2.93 (1H, br s), 3.02-3.10 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J=6.59, 4.56㎐), 3.52-3.58 (2H, m), 3.62-3.81 (4H, m), 5.15 (1H, br s), 6.64 (1H, br s), 7.17- 7.23 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m); LC/MS: m/z=568 [M+H]+ (Calc: 568).
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 217 (260㎎, 0.458mmol) 및 디옥산(6㎖)의 혼합물에, 디옥산(2㎖, 8.00mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 50℃로 데우고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 히르쉬 깔때기(Hirsch funnel)로 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 85℃에서 8시간 동안 감압하 건조한 후, 역상(reverse phase) 크로마토그래피 장치(Gilson Inc, Middletown WI)에 의하여 크로마토그래피하였다. 수집된 분획은 감압하 건조하여, 112㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 218 을 제공하였다 (수율 48%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 218 , 2-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸아미노)-3-하이드록시프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 218 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 1.29-2.40 (21H, m), 2.53-2.73 (2H, m), 2.90 (1H, br s), 3.22 (3H, t, J=5.32㎐), 3.62-3.75 (3H, m), 3.84 (2H, ddd, J=25.73, 11.79, 3.93㎐), 4.16 (2H, d, J=24.33㎐), 5.12 (0.1H, br s), 5.78 (0.9H, br s), 7.12-7.23 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=7.1㎐), 7.68-7.78 (1H, m), 8.00 (1H, t, J=5.58㎐), 9.84 (0.1H, br s), 10.76 (0.9H, br s); LC/MS (tr=1.09min): m/z=512 [M+H]+ (Calc: 512).
화학식 FM 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00253
질소 분위기 하, -20℃ 내지 -17℃의 온도에서, 벤질 2-하이드록시에틸카바메이트( FJ , 1000㎎, 5.12mmol) 및 CH2Cl2(13㎖)의 혼합물에, DIEA(2340㎕, 13.40mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(909㎕, 5.38mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -20℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 이후에, CH2Cl2(5㎖) 중의 (R)-tert-부틸 3-아미노-4-하이드록시부타노에이트( FK , 1239㎎, 7.68mmol, Sigma-Aldrich)를 천천히 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물의 온도를 -20℃에서 -5℃로 데우기 위하여, 4시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석한 후, CHCl3(각 추출에 대하여 30㎖)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 20%:80% EtOAc:n-헥산 내지 80%:20% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 황색 오일로 921㎎의 화학식 FL 의 화합물을 제공하였다(수율 53%).
화학식 FL 의 화합물, (S)-tert-부틸 2-(2-(벤질옥시카르보닐아미노)에틸아미노)-3-하이드록시프로파노에이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FL : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.46 (9H, s), 2.61-2.70 (1H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J=10.90, 6.84㎐), 3.74 (1H, dd, J=10.65, 4.56㎐), 5.10 (2H, s), 5.21 (1H, br s), 7.31-7.37 (5H, m); LC/MS: m/z=339 [M+H]+ (Calc: 339).
수소 분위기하에서, 화학식 FL 의 화합물(906㎎, 2.68mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐, 50% 웨트(wet)(285㎎, 0.134mmol), 및 MeOH(10㎖)의 혼합물을 3시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 혼합물을 MeOH로 세척하고, 여액을 감압하 농축하여, 흐린 황색 고체로 651㎎의 화학식 FM 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
화학식 FM 의 화합물, (S)-tert-부틸 2-(2-아미노에틸아미노)-3-하이드록시프로파노에이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FM : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.47 (9H, s), 2.55-2.64 (1H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.27 (1H, dd, J=6.84, 4.31㎐), 3.55 (1H, dd, J=10.65, 6.59㎐), 3.77 (1H, dd, J=10.90, 4.31㎐); LC/MS: m/z=205 [M+H]+ (Calc: 205).
Figure 112010020695434-pct00254
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 tert-부틸 2-(2-아미노에틸아미노)아세테이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 219 를 제조하였다(수율 86%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 219 , tert-부틸 2-(2-(4-(endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 219 : 1H NMR: δH (CDCl3): 1.35-1.89 (2H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.13-2.42 (4H, m), 2.91 (2H, t, J=5.83㎐), 3.34 (2H, s), 3.61 (2H, q, J=5.91㎐), 3.66 (2H, br s), 5.13 (1H, br s), 6.69 (1H, s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m); LC/MS: m/z=538 [M+H]+ (Calc: 538).
약 25℃의 온도에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 219 (305㎎, 0.567mmol) 및 MeCN(5㎖)의 혼합물에, 2-브로모아세트아미드(86㎎, 0.624mmol, Sigma-Aldrich) 및 K2CO3(86㎎, 0.624mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 60℃로 데우고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CHCl3(각 추출에 대하여 20㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 60%:40% 헥산:EtOAc 내지 0%:100% 헥산:EtOAc의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼 (Yamazen, M (amino))으로 크로마토그래피하여, 분획을 제공하였다. 이 분획을 결합하고, 감압하 농축하여, 무색 비정질 고체를 제공하였으며, 이를 99%:1% CHCl3:(MeOH:NH3=10:1) 내지 to 90%:10% CHCl3:(MeOH:NH3=10:1)의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼 (Yamazen, M (amino))으로 크로마토그래피하여, 252㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 220 을 제공하였다(수율 75%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 220 , tert-부틸 2-((2-아미노-2-옥소에틸)(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸)아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 220 : 1H NMR: δH (CDCl3): 1.35-2.41 (32H, m), 2.96 (2H, t, J=4.82㎐), 3.33 (2H, s), 3.38 (2H, s), 3.57-3.63 (2H, m), 3.66 (2H, br s), 5.18 (1H, br s), 5.40 (1H, br s), 6.65 (1H, br s), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, br s); LC/MS: m/z=595 [M+H]+ (Calc: 595).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 221 을, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 218 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 220 으로부터 제조하였다(수율 96%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 221 , 2-((2-아미노-2-옥소에틸)(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸)아미노)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 221 : 1H NMR: δH (CD3OD): 1.35-2.43 (20H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 2.95-3.12 (3H, m), 3.34-3.71 (6H, m), 4.17 (2H, br s), 5.45 (1H, br s), 7.25-7.15 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=7.6㎐), 7.58 (1H, d, J=8.11㎐); LC/MS (tr=1.06min): m/z=539 [M+H]+ (Calc: 539).
Figure 112010020695434-pct00255
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 메틸 5-(아미노메틸)-2-하이드록시벤조에이트( FT )를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 374 , 메틸 5-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)메틸)-2-하이드록시벤조에이트를 제조하였다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 211 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 374 로부터 제조하였다(2단계에 대하여 수율 9%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 33O , 5-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)메틸)-2-하이드록시벤조산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 330 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 13.97 (br, 1IH), 11.16 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.51 (br, 1IH), 7.78-7.91 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 4.45.4.57 (m, 2H), 4.19-4.36 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 2H), 1.16-2.34 (m, 20H); LC/MS: m/z=568 [M+H]+ (Calc: 567).
메틸 5-(아미노메틸)-2-하이드록시벤조에이트( FT )를 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00256
5-포르밀-2-하이드록시벤조산( FN , 5.00g, 30.1mmol, Sigma-Aldrich), 농축 H2SO4(2.00㎖), 및 MeOH(50㎖)의 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하면서 교반하였다. 그 이후에, 혼합물을 감압하 농축하여, 무색 오일로 5.36g의 화학식 FO 의 화합물, 메틸 5-포르밀-2-하이드록시벤조에이트를 제공하였다(수율 99%). 화학식 FO 의 화합물(5.36g, 29.7mmol), 화학식 EB 의 화합물(3.89㎖, 32.8mmol), K2CO3(4.93g, 35.7mmol), 및 아세톤(150㎖)의 반응 혼합물을 22시간 동안 환류하면서 교반하였다. 그 이후에, 혼합물을 감압하 농축하여, 흰색 고체로 4.92g의 화학식 FP 의 화합물, 메틸 2-(벤질옥시)-5-포르밀벤조에이트를 제공하였다(수율 61%). 화학식 FP 의 화합물(4.40g, 16.3mmol), 소듐 테트라하이드로보레이트(738㎎, 19.5mmol), 및 THF(50㎖)의 반응 혼합물을 0℃의 온도에서, 1시간 동안 교반하고, 25℃의 온도로 데우고, 1시간 동안 더 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하고, 100%:0% 헥산:EtOAc 내지 50%:50% 헥산:EtOAc의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 오일로 3.98g의 화학식 FQ 의 화합물, 메틸 2-(벤질옥시)-5-(하이드록시메틸)벤조에이트를 제공하였다(수율 90%).
화학식 FQ 의 화합물(3.98g, 14.6mmol), 포스포러스 트리브로마이드(687㎖, 7.31mmol, Sigma-Aldrich), 및 디에틸 에테르(100㎖)의 반응 혼합물을 0℃의 온도에서, 1시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 흰색 고체로 4.90g의 화학식 FR 의 화합물, 메틸 2-(벤질옥시)-5-(브로모메틸)벤조에이트를 제공하였다(수율 >99%). 화학식 FR 의 화합물(4.90g, 14.6mmol), 소듐 아지드(1.05g, 16.1mmol), 포타슘 아이오다이드(촉매량, Sigma-Aldrich), 및 DMF(100㎖)의 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서, 20시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하고, 100%:0% 헥산:EtOAc 내지 50%:50% 헥산:EtOAc의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 오일로 2.82g의 화학식 FS 의 화합물, 메틸 5-(아지도메틸)-2-(벤질옥시)벤조에이트를 제공하였다(수율 65%). 수소 분위기하에서, 화학식 FS 의 화합물(1.28g, 4.30mmol), 중량 기준 탄소 상의 20% 팔라듐(120㎎), MeOH(5㎖), 및 EtOAc(10㎖)의 혼합물을 5시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. CELITE 패드로 Pd/C를 여과하여 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 세척한 후, 감압하 농축하여, 제1 잔사를 제공하였다. 제1 잔사를 MeOH에 현탁시키고, 불용성 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하 농축하여, 제2 잔사를 제공하였다. 제2 잔사를 EtOAc로 세척하여, 갈색 고체로 438㎎의 화학식 FT 의 화합물을 제공하였다(수율 56%).
Figure 112010020695434-pct00257
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (3S,4S)-디에틸 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-3,4-디카르복실레이트( FX )를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 326 을 제조하였다(수율 75%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 326 , (3S,4S)-디에틸 1-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸)피롤리딘-3,4-디카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 326 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.51 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 5.10 (s, br, 1H), 4.12 (dd, 4H), 3.7 (s, br, 2H), 3.60(m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (s, br, 1H), 2.38-1.35 (m, 22H), 1.25 (t, 6H); LC/MS: m/z=566 [M+H]+ (Calc: 565).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 327 의 하이드로크로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 326 으로부터 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 327 , (3S,4S)-1-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸)피롤리딘-3,4-디카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 327 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.36-7.38 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.27-5.09 (s, br 1H), 3.60 (s, br, 2H), 3.57- 3.45 (m, 2H), 2.89 (t, J=8.8㎐, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 3H), 2.46-2.36 (s, br, 1H), 2.27-1.36 (m, 22H); LC/MS: m/z=566 [M+H]+ (Calc: 565).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 3 27 의 소듐염을 하기와 같이 제조하였다. 약 25℃의 온도에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 326 (65㎎, 0.1mmol) 및 95% 에탄올(3㎖)의 혼합물에, 2N 수성 NaOH(0.1㎖)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 약 25℃에서 교반한 후, 흰색 침전이 형성되었다. 침전을 수집하고, 감압하 건조하여, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 327 의 소듐 염 42.1 ㎎을 제공하였다(수율 71%).
화학식 FX 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00258
105℃에서, 디에틸 푸마레이트(8.68g, 50.4mmol, Sigma-Aldrich) 및 톨루엔(800㎖)의 혼합물에, 파라포름알데하이드 형태의 포름알데하이드(10.2g, 339mmol(포름알데하이드 모노머 분자량을 기준으로), Sigma-Aldrich) 및 2-(벤질아미노)아세트산 (12.2g, 60.5mmol, Sigma-Aldrich)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 포함하는 장치에서 16시간 동안 환류하였다. 감압하 농축한 후, 잔사를 헥산에 용해시키고, 여과하고, 감압하 농축하여, 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 1:5 EtOAc:헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 플래시 크로마토그래피하여, 무색 오일로 13.8g의 화학식 FU 의 화합물을 제공하였다(수율 74%).
화학식 FU 의 화합물, (3S,4S)-디에틸 1-벤질피롤리딘-3,4-디카르복실레이트의 정체는 TLC 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FU : TLC (SiO2) 1:1 EtOAc:헥산: Rf=O.8 (UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)); LC/MS: m/z=306 [M+H]+ (Calc: 305).
수소 분위기하에서, 화학식 FU 의 화합물(4.08g, 13.4mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(4.7g), 및 MeOH를 약 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. Pd/C를 CELITE 패드로 여과하여 제거하고, 여액을 감압하 농축하여, 흐린 황색 오일로 2.89g의 화학식 FV 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
화학식 FV 의 화합물, (3S,4S)-디에틸 피롤리딘-3,4-디카르복실레이트의 정체는 TLC 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FV : TLC (SiO2): 1:3 EtOAc:헥산: Rf=0.1 (UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)); LC/MS: m/z=216 [M+H]+ (Calc: 215).
약 25℃의 온도에서, 화합물 FV (2.4g, 11.2mmol) 및 무수 DMF(150㎖)의 혼합물에, tert-부틸 2-브로모에틸카바메이트(2.7g, 12.3mmol, Sigma-Aldrich) 및 TEA(22.4mmol, 3.1㎖)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 그 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 브라인으로 세척하고, 수상을 EtOAc(각 추출에 대하여 100㎖)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 오일을 제공하였다. 오일을 9:1 CH2Cl2:MeOH로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 플래시 크로마토그래피하여, 흐린 황색 오일로 2.59g의 화학식 FW 의 화합물을 제공하였다(수율 65%).
화학식 FW 의 화합물, (3S,4S)-디에틸 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)피롤리딘-3,4-디카르복실레이트의 정체는 TLC 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FW : TLC (SiO2): 5:1 EtOAc:헥산: Rf=0.6(UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)); LC/MS: m/z=359 [M+H]+ (Calc: 358).
0℃에서, 화학식 FW 의 화합물(1.5g, 4.2mmol) 및 EtOAc의 혼합물에, EtOAc(4.5㎖) 중의 4N HCl을 천천히 첨가하였다. 약 25℃의 온도로 가열하고, 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물이 탁해졌으며, 이는 HCl 염의 형성을 나타내는 것이다. 감압하 농축한 후, 잔사를 디에틸 에테르로 세척하고, 고체를 여과하여 제거하고, 16시간 동안 감압하 건조하여, 흰색 고체로 1.08g의 화학식 FX 의 화합물을 제공하였다(수율 90%).
화학식 FX 의 화합물의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FX : LC/MS: m/z=259 [M+H]+ (Calc: 258).
Figure 112010020695434-pct00259
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에, (3R,4S)-디에틸 1-(2-아미노에틸)피롤리딘-3,4-디카르복실레이트( FY )를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 329 를 제조하였다(수율 86%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 329 , (3R,4S)-디에틸 1-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)에틸)피롤리딘-3,4-디카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 329 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.49-5.56 (m, 1H), 7.45-7.49 (s, br, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.77-6.67 (s, br, 1H), 5.64-4.86 (s, br., 1H), 4.17-4.12(dd, J=9.1, 8.2㎐, 4H), 3.72 (s, br, 2H), 3.62-3.58 (dd, J=5.8, 11.5㎐, 2H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.5-1.25(m, 23H), 1.15(t, J=7.1㎐, 6H); LC/MS: m/z=566 [M+H]+ (Calc: 565).
디에틸 푸마레이트 대신에 디에틸 말레에이트(Sigma-Aldrich)를 이용한 것을 제외하고는, 상기 화학식 FX 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 FY 의 화합물을 제조하였다(4단계에 대하여 수율 30%).
화학식 FY 의 화합물의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 FY : LC/MS: m/z=259 [M+H]+ (Calc: 258).
17. 실시예 17
실시예 14에서의 화학식 EH 의 화합물로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 403 , 즉, 3-클로로-1-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-2(1H)-온 또는 엑소 이설질체를, 화학식 EI 의 화합물로부터 제조하였다.
실시예 15와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 403 으로부터 제조하였다(수율 61%).
Figure 112010020695434-pct00260
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 104 , (2S)-2-(4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시프로판아미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 104 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.70 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=4.82㎐), 7.19 (4H, m), 5.02 (2H, m), 4.47-4.43 (1H, m), 3.68 (4H, m), 2.81 (2H, m), 1.58 (21H, m); LC/MS (96%, tr=1.14min): m/z=468.2 [M+H]+ (Calc: 467.6).
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올(Sigma-Aldrich)을 이용한 것을 제외하고는, 상기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 104 의 제조와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 403 으로부터 제조하였다(수율 70%).
Figure 112010020695434-pct00261
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 105 , 1-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-((R)-2,3-디하이드록시프로필아미노)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 105 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 9.38 (0.1H, s), 7.69 (0.9H, s), 7.31 (4H, m), 5.00 (1.5H, d, J=5.07㎐), 4.71 (1H, t, J=5.58㎐), 4.28 (0.5H, s), 3.71 (1H, t, J=5.83㎐), 3.55 (2H, t, J=6.59㎐), 3.39 (3H, m), 2.80 (2H, br), 1.64 (23H, m); LC/MS (100%, tr=1.14min): m/z=455.2 [M+H]+ (Calc: 454.6).
실시예 16에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 144 및 106 의 제조와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 403 으로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00262
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 146 , 에틸 2-(4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 146 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.92 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=7.60, 2.03㎐), 7.21 (2H, q, J=7.94㎐), 4.98 (1H, br), 4.15-4.08 (2H, m), 3.55 (2H, s), 2.80 (2H, s), 1.57 (23H, m).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 110 , 2-(4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 110 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.68 (1H, s), 7.53 (1H, t, J=5.32㎐), 7.40-7.38 (1H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 5.02 (1H, br), 3.85 (2H, d, J=5.07㎐), 3.66 (2H, s), 2.82 (2H, s), 1.97-1.41 (21H, m); LC/MS (98%, tr=1.38min): m/z=439.2 [M+H]+ (Calc: 438.6).
18. 실시예 18
실시예 15와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00263

세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 L-세린 벤질 에스테르(즉, (S)-벤질 2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드, Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 147 을 제조하였다(수율 93%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 147 , (2S)-벤질 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시프로파노에이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 147 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.39-7.28 (9H, m), 4.68-4.64 (1H, m), 4.49 (2H, d, J=6.08㎐), 4.04-3.87 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=5.58㎐), 2.37 (1H, s), 2.28-2.18 (2H, m), 2.03 (4H, d, J=34.47㎐), 1.79-1.39 (17H, m).
수소 분위기하에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 147 (176㎎, 0.32mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(20㎎), 및 MeOH(5㎖)의 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거한 후, 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 여액을 감압하 농축하였다. 수득된 고체를 95:5:0.5 CHCl3:MeOH:수성 암모니아 내지 4:1:0.1 CHCl3:MeOH:수성 암모니아의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 100 을 제공하였다. 고체를 2N 수성 HCl(2㎖)로 산성화하여, 흰색 침전을 제공하였으며, 이를 여과에 의하여 수집하고, 물(각 세척에 대하여 3㎖)로 2번 세척하여, 무색 고체로 67㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 100 의 하이드로클로라이드를 제공하였다(수율 45%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 100 , (2S)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 100 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.48 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7.6㎐), 7.41 (2H, m), 7.26 (2H, m), 5.91 (1H, t, J=9.38㎐), 4.61-4.57 (1H, m), 4.21 (2H, s), 3.90 (2H, m), 2.94 (1H, s), 2.69 (2H, m), 2.40-1.38 (22H, m); LC/MS (98%, tr=1.42min): m/z=469.2 [M+H]+ (Calc: 468.6).
Figure 112010020695434-pct00264
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 D-세린 벤질 에스테르(즉, (R)-벤질 2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드, Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 150 을 제조하였다(수율 62%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 150 , (2R)-벤질 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시프로파노에이트의 정체는 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 150 : MS: m/z=559.3 [M+H]+ (Calc: 558.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 147 로부터 상기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 100 의 하이드로클로라이드 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 115 의 하이드로클로라이드를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 150 으로부터 제조하였다(수율 93%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 115 , (2R)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 115 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.60 (0.9H, d, J=5.07㎐), 9.79 (0.1H, s), 7.92 (0.9H, d, J=7.6㎐), 7.81 (0.1H, d, J=8.11㎐), 7.49-7.45 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 6.00-5.91 (0.9H, m), 5.16 (0.1H, s), 4.65-4.62 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.94-3.90 (2H, m), 2.94 (1H, s), 2.78-2.61 (2H, m), 2.28 (6H, m), 2.02-1.37 (14H, m); LC/MS (100%, tr=1.39min): m/z=469.2 [M+H]+ (Calc: 468 6).
Figure 112010020695434-pct00265
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 에틸 2-(2-(벤질옥시)에틸아미노)아세테이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 229 를 제조하였다(수율 76%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 229 , 에틸 2-((2-(벤질옥시)에틸)(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 229 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.43 (1H, d, J=8.0㎐), 7.35-7.20 (6H, m), 7.18 (2H, m), 5.20 (1H, m), 4.60 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.14 (1H, q, H=8.0㎐), 4.06 (2H, m), 3.86 (2H, m), 3.63 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.10-1.90 (4H, m), 1.90-1.40 (16H, m), 1.25 (3H, t, J=8.0㎐); LC/MS: m/z=601 [M+H]+ (Calc: 600.3).
산 처리가 생략된 것을 제외하고는 전술한 바와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 230 을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 229 로부터 제조하였다(수율 48%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 230 , 에틸 2-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)(2-하이드록시에틸)아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 230 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.45 (1H, d, J=8.0㎐), 7.35 (1H, d, J=8.0㎐), 7.20 (1H, m), 7.15 (1H, m), 5.15 (1H, br), 4.39 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=8.0㎐), 4.02 (2H, m), 3.89 (2H, m), 3.64 (2H, m), 2.40-1.30 (23H, m), 1.31 (3H, t, J=8.0㎐); LC/MS: m/z=511 [M+H]+ (Calc: 510.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 231 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 230 으로부터 제조하였다(수율 62%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 231 , 2-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 231 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.35 (2H, m), 7.24 (1H, t, J=8.0㎐), 7.16 (1H, t, J=8.0㎐), 5.20 (1H, br), 4.48 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.66 (2H, m), 2.60-1.30 (23H, m); LC/MS (100%, tr=1.47min): m/z=483 [M+H]+ (Calc: 482.3).
19. 실시예 19
L-세린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 이용한 것을 제외하고는, 실시예 17과 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 403 으로부터 제조하였다(수율 50%).
Figure 112010020695434-pct00266
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 151 , (2S)-벤질 2-(4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시프로파노에이트의 정체는 MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 151 : MS: m/z=559.3 [M+H]+ (Calc: 558.7)
산성화를 생략한 것을 제외하고는 실시예 18과 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 107 을 화학식 151 의 화합물로부터 제조하였다(수율 63%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 107 , (2S)-2-(4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)-3-하이드록시프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 107: 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.75 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=7.10, 2.03㎐), 7.26 (3H, m), 4.99 (1H, s), 4.45 (1H, t, J=3.8㎐), 3.86 (4H, m), 2.91 (2H, s), 1.79 (21H, m); LC/MS (100%, tr=1.33min): m/z=469 2 [M+H]+ (Calc: 468.6).
20. 실시예 20
실시예 15와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 152를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00267
세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 152 , 즉, tert-부틸 (3R)-1-(4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일카바메이트를 제조하였다. 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 101 을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 152 로부터 제조하였다. 그 이후에, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 101 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다(전체 수율 84%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 101 , 3-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-1 -((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 101 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.67 (1H, s), 8.40 (3H, s), 7.85 (1H, d, J=9.12㎐), 7.49 (1H, d, J=6.08㎐), 7.22 (2H, td, J=8.49, 5.24㎐), 5.89 (1H, t, J=9.38㎐), 4.22-3.86 (9H, m), 2.92 (1H, s), 2.61 (2H,m), 2.27-1.37 (22H, m); LC/MS (98%, tr=0.78min): m/z=450.2 [M+H]+ (Calc: 449.6).
21. 실시예 21
Figure 112010020695434-pct00268
실시예 12에서의 화학식 AB 의 화합물로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 70 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 153 을 디에틸 2-옥소말로네이트 및 화학식 EF 의 화합물로부터 제조하였다(수율 40%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 153 , 에틸 4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 153 : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 7.91 (1H, d, J=8.1㎐), 7.63-7.55 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=7.4㎐), 5.21 (1H, br s), 4.50 (2H, q, J=7.1㎐), 3.66 (2H, br s), 2.43-2.15 (5H, m), 2.07-1.93 (2H, m), 1.88-1.35 (20H, m).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 153 으로부터 제조하였다(수율 63%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 , 4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.38 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J=8.6㎐), 7.89 (1H, d, J=7.6㎐), 7.76 (1H, t, J=7.6㎐), 7.47 (1H, t, J=7.6㎐), 6.00-5.91 (1H, m), 4.24 (2H, br s), 2.99-2.89 (1H, m), 2.67-2.59 (2H, m), 2.38-1.38 (20H, m); LC/MS (99%, tr=1.02min): m/z=410.2 [M+H]+ (Calc: 409).
약 25℃의 온도에서, DMF(4㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 (150㎎, 0.37mmol), 6-메톡시피리딘-3-아민(0.55mmol, Sigma-Aldrich), WSCI(0.74mmol), 및 HOBT·H2O(0.74mmol, Sigma-Aldrich)의 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 급냉하고, EtOAc/물(각 추출에 대하여 40㎖)로 3번 추출하고, 물(각 세척에 대하여 20㎖)로 2번 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 황색 고체를 제공하였다. 고체를 4:1:0.5 Et2O:n-헥산:EtOAc(20㎖)으로 트리터레이트하고, 초음파 처리하고(sonicated), 여과하여, 황색 고체를 제공하였다. 고체를 12시간 동안 70℃에서 감압하 건조하여, 133㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 120 을 제공하였다(수율 70%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 120 , 4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 120 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.82 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=2.53㎐), 8.02 (1H, dd, J=8.87, 2.79㎐), 7.92 (1H, d, J=8 1 I㎐), 7.77 (1H, d, J=7.1㎐), 7.65 (1H, d, J=8.62㎐), 7.46 (1H, t, J=7.6㎐), 6.88 (1H, d, J=8.62㎐), 5.29 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.30-1.37 (23H, m); LC/MS (100%, tr=1.73min): m/z=516.2 [M+H]+ (Calc: 515.7).
22. 실시예 22
실시예 21과 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 ("엔도(endo)" 이성질체)를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00269
4-메톡시아닐린 대신에 O-메틸하이드록실아민(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 121 을 제조하였다(수율 54%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 121 , 4-((endo)-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 121 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 11.71 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=7.6㎐), 7.77 (1H, s), 7.44 (1H, s), 5.26 (0.8H, s), 4.23 (0.2H, s), 3.74 (3H, s), 3.58 (2H, m), 2.39-1.39 (23H, m); LC/MS (98%, tr=1.20min): m/z=439.2 [M+H]+ (Calc: 438.6).
Figure 112010020695434-pct00270
4-메톡시아닐린 대신에 3-아미노-1,2-프로판디올(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 125 를 제조하였다(수율 16%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 125 : 4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(2,3-디하이드록시프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 125 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.09 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.11㎐), 7.67 (2H, m), 7.43 (1H, t, J=7.6㎐), 5.30 (1H, br), 3.93 (1H, t, J=4.82㎐), 3.69 (6H, m), 2.37-1.22 (25H, m); LC/MS (96%, tr=1.00min): m/z=483.2 [M+H]+ (Calc: 482.6).
Figure 112010020695434-pct00271
4-메톡시아닐린 대신에 (2H-테트라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드( FFC )를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 317 을 제조하였다(수율 29%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 317 , N-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 317 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 8.06 (d, 1H, J=7.9㎐), 7.83-7.84 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 5.57-5.59 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.77-2.8O (m, 2H), 1.47-2.54 (m, 20H); LC/MS: m/z=491 [M+H]+ (Calc: 490).
(2H-테트라졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드( FFC )를 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00272
약 25℃의 온도에서, 벤질 시아노메틸카바메이트( FFA , 2.00g, 10.5mmol, Sigma-Aldrich), 소듐 아지드(1.37g, 21.0mmol), 아연 브로마이드(1.18g, 5.26mmol, Sigma-Aldrich), 2-프로판올(15㎖), 및 물(30㎖)의 혼합물을 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에, 2N 수성 HCl(7㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 부분을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 흰색 고체로 1.51g의 화학식 FFB 의 화합물을 제공하였다(수율 61%).
화학식 FFB 의 화합물. 벤질 (2H-테트라졸-5-일)메틸카바메이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
화합물 FFB : LC/MS: m/z=234 [M+H]+ (Calc: 233).
수소 분위기하에서, 화학식 FFC 의 화합물(754㎎, 3.23mmol), 탄소 상의 20% 팔라듐(50㎎), 및 MeOH(8㎖)의 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 CELITE 패드로 여과하여 제거하고, 혼합물을 MeOH로 세척한 후, 감압하 농축하여, 황색 오일로 438㎎의 화학식 FFC 의 화합물을 제공하였다(수율 >98%).
Figure 112010020695434-pct00273
4-메톡시아닐린 대신에 글리신 에틸 에스테르를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 154 를 제조하였다(수율 96%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 154 , 에틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)아세테이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 154 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 9.25 (1H, m), 7.90 (1H, t, J=4.06㎐), 7.76 (1H, t, J=7.1㎐), 7.62 (1H, d, J=8.62㎐), 7.44 (1H, t, J=7.6㎐), 5.23 (1H, br), 4.13 (4.2H, m), 3.65 (2H, s), 2.37-1.45 (23H, m), 1.23 (3H, t, J=7.1㎐).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 128 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 154 로부터 제조하였다(수율 30%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 128 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 128 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 12.78-12.74 (1H, m), 10.33 (0.9H, br), 9.38 (0.1H, s), 9.10 (1H, t, J=5.58㎐), 8.04 (1H, d, J=8.11㎐), 7.92 (1H, dd, J=7.86, 1.27㎐), 7.76 (1H, t, J=7.35㎐), 7.47 (1H, t, J=7.6㎐), 5.93 (0.9H, t, J=9.12㎐), 5.20 (0.1H, s), 4.25 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=5.58㎐), 2.94 (1H, s), 2.61 (2H, m), 2.35-1.37 (20H, m); LC/MS (96%, tr=1.18min): m/z=467.3 [M+H]+ (Calc: 466.6).
Figure 112010020695434-pct00274
4-메톡시아닐린 대신에 (S)-(+)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 375 를 제조하였다(수율 49%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 375 , (S)-메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-2-페닐아세테이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 375 : LC/MS: m/z=557 [M+H]+ (Calc: 556).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 311 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 375 로부터 제조하였다(수율 30%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 311 , (S)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-2-페닐아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 311 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.69-7.96 (m, 3H), 7.24-7.45 (m, 6H), 5.61 (s, 1H), 5.21-5.55 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 1H), 1.33-2.76 (m, 22H); LC/MS: m/z=543 [M+H]+ (Calc: 542).
Figure 112010020695434-pct00275
4-메톡시아닐린 대신에 L-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(즉, (S)-메틸 2-아미노-3-하이드록시프로파노에이트 하이드로클로라이드, Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 155 를 제조하였다(수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 155 , (2S)-메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-3-하이드록시프로파노에이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 155 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 9.44 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.11㎐), 7.77 (1H, t, J=7.35㎐), 7.62 (1H, d, J=8.62㎐), 7.45 (1H, t, J=7.6㎐), 5.22 (1H, br), 5.21 (1H, t, J=5.58㎐), 4.61-4.56 (1H, m), 3.86-3.81 (1H, m), 3.70 (6H, m), 1.89 (23H, m).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 129 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 155 를 제조하였다(수율 78%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 129 , (2S)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-3-하이드록시프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 129 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 9.30 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J=7.86, 1.27㎐), 7.72 (2H, m), 7.44 (1H, t, J=7.86㎐), 5.36 (1H, br), 4.44-4.40 (1.1H, m), 3.77 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.08 (4H, m), 1.91-1.40 (17H, m); LC/MS (98%, tr=1.15min): m/z=497.2 [M+H]+ (Calc: 496.6).
Figure 112010020695434-pct00276
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(Bachem Americas, Inc , Torrance, CA)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 376 을 제조하였다(수율 29%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 376 , 메틸 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 376 : LC/MS: m/z=521 [M+H]+ (Calc: 520).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 306 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 376 으로부터 제조하였다(수율 40%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 306 , 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 306 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.39-7.90 (m, 4H), 5.28-5.50 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.54-3.79 (m, 5H), 1.45- 2.35 (m, 24H); LC/MS: m/z=507 [M+H]+ (Calc: 506).
Figure 112010020695434-pct00277
4-메톡시아닐린 대신에 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 377 을 제조하였다(수율 29%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 377 , 에틸 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 377 : LC/MS: m/z=549 [M+H]+ (Calc: 548).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 316 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 377 로부터 제조하였다(수율 23%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 316 , 1-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르보닐)피페리딘-4-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 316 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.91 (dd, 1H, J=1.2㎐, 7.9㎐), 7.79-7.87 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 5.59-5.63 (m, 08H), 5.30 (m, 0.2H), 4.52 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.14-3.32 (m, 3H), 1.46-2.84 (m, 27H); LC/MS m/z=521 [M+H]+ (Calc: 520).
Figure 112010020695434-pct00278
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 6-(아미노메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드( FFF )를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 378 을 제조하였다(수율 39%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 378 , 메틸 6-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)메틸)니코티네이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 378 : LC/MS: m/z=558 [M+H]+ (Calc: 557).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 318 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 378 로부터 제조하였다(수율 32%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 318 , 6-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)메틸)니코틴산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 318 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 9.43-9.46 (m, 1H), 9.03 (d, 1H, J=1.1㎐), 8.27 (dd, 1H, J=1.9㎐, 8.1㎐), 7.89 (d, 1H, J=7.7㎐), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J=8.1㎐), 7.42-7.46 (m, 1H), 5.21-5.42 (m, 1H), 4.65 (d, 2H, J=5.7㎐), 3.65-3.76 (m, 2H), 1.42-2.35 (m, 23H); LC/MS: m/z=544 [M+H]+ (Calc: 543).
메틸 6-(아미노메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드( FFF )를 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00279
약 25℃의 온도에서, CHCl3(20㎖) 중의 6-시아노니코틴산( FFD , 1.00g, 6.75mmol, Sigma-Aldrich) 및 DMF(4방울)의 혼합물에, 티오닐 클로라이드(1.08㎖, 14.85mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH(20㎖)에 용해시키고, 2시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반한 후, 감압하 농축하여, 흐린 황색 고체로 1.34g의 화학식 FFE 의 화합물, 메틸 6-시아노니코티네이트 하이드로클로라이드를 제공하였다(수율 >98%). 수소 분위기하에서, 화학식 FFE 의 화합물(1.34g, 6.75mmol), 탄소 상의 20% 팔라듐(650㎎), 및 MeOH(20㎖)의 혼합물을 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 CELITE 패드로 여과하여 제거하고, 혼합물을 MeOH로 세척한 후, EtOAc/MeOH/헥산으로 재결정화하여, 보라색 고체로 488.2㎎의 화학식 FFE 의 화합물을 제공하였다(수율 36%).
Figure 112010020695434-pct00280
4-메톡시아닐린 대신에 에틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 379 를 제조하였다(수율 73%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 379 , 에틸 3-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)프로파노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 379 : LC/MS: m/z =509 [M+H]+ (Calc: 508).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 350 의 하이드로클로라이드를, 실시에 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 379 로부터 제조하였다(수율 34%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 350 , 3-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 350 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.92-7.94 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.63 (t, 2H, J=6.5㎐), 3.02-3.04 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J=6.5㎐), 2.28-2.57 (m, 6H), 1.35-1.86 (14H, m); LC/MS: m/z=481 [M+H]+ (Calc: 480).
Figure 112010020695434-pct00281
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 2-아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 380 을 제조하였다(수율 29%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 38O , 메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 380 : LC/MS: m/z=561 [M+H]+ (Calc: 560).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 351 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 380 으로부터 제조하였다(수율 34%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 351 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산, 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 351 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 8.87 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.45-2.80 (m, 21H); LC/MS: m/z=547 [M+H]+ (Calc: 546).
Figure 112010020695434-pct00282
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 2-아미노-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 381 을 제조하였다(수율 53%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 381 , 메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-3-페닐프로파노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 381 : LC/MS: m/z=571 [M+H]+ (Calc: 570).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 352 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 381 로부터 제조하였다(수율 15%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 352 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-3-페닐프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 352 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.95-7.97 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 5H), 5.45 (m, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.08-4.27 (m, 2H), 3.02-3.04 (m, 1H), 1.35-2.70 (22H, m); LC/MS: m/z=556 [M+H]+ (Calc: 557).
Figure 112010020695434-pct00283
4-메톡시아닐린 대신에 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 382 를 제조하였다(수율 74%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 382 , 에틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)아세테이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 382 : LC/MS: m/z=509 [M+H]+ (Calc: 508).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 307 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 382 로부터 제조하였다(수율 23%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 307 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 307 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.78-7.96 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 1H), 5.29-5.64 (m, 1H), 4.18-7.90 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.46-2.88 (m, 21H); LC/MS: m/z=481 [M+H]+ (Calc: 480).
Figure 112010020695434-pct00284
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 383 을 제조하였다(수율 49%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 383 , 메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-2-메틸프로파노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 383 : LC/MS: m/z=509 [M+H]+ (Calc: 508).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 308 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 383 으로부터 제조하였다(수율 16%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 308 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-2-메틸프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 308 , 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 8.06-8.13(m, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 5.33-5.66 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 1.55-2.83 (m, 22H); LC/MS: m/z=495 [M+H]+ (Calc: 494).
Figure 112010020695434-pct00285
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 2-아미노-4-(메틸티오)부타노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 384 를 제조하였다(수율 44%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 384 , 메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-4-(메틸티오)부타노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 384 : LC/MS: m/z=555 [M+H]+ (Calc: 554).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 309 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 384 로부터 제조하였다(수율 9%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 309 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-4- (메틸티오)부탄산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 309 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.71-7.96 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 5.21-5.50 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 1H), 1.53-2.66 (m, 27H); LC/MS: m/z=541 [M+H]+ (Calc: 540).
Figure 112010020695434-pct00286
4-메톡시아닐린 대신에 디-tert-부틸 2-아미노석시네이트 하이드로클로라이드(Bachem Americas, Inc.)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 385 를 제조하였다(수율 47%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 385 , di-tert-부틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)석시네이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 385 : LC/MS: m/z=631 [M+H]+ (Calc: 636).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 310 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 385 로부터 제조하였다(수율 14%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 310 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)석신산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 310 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 8.08 (d, 1H, J=7.9㎐), 7.82-7.98 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 5.51-5.64 (m, 0.8H), 5.32 (m, 0 2H), 5.05 (t, 1H, J=4.8㎐), 4.30-4.38 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 3H), 1.46-2.83 (m, 22H); LC/MS: m/z=525 [M+H]+ (Calc: 524).
Figure 112010020695434-pct00287
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 386 을 제조하였다(수율 38%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 386 , 메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)프로파노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 386 : LC/MS: m/z=495 [M+H]+ (Calc: 494).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 312 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 386 을 제조하였다(수율 14%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 312 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 312 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 8.08-8.10 (m, 1H), 7.78-7.98 (m,2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 5.31-5.53 (m, 1H), 4.71- 4.74 (m, 1H), 4.13-4.39 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 1.31-2.81 (m, 25H); LC/MS: m/z=481 [M+H]+ (Calc: 480).
Figure 112010020695434-pct00288
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 387 을 제조하였다(수율 90%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 387 , 메틸 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-4-메틸펜타노에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 387 : LC/MS: m/z=537 [M+H]+ (Calc: 536).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 313 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 387 로부터 제조하였다(수율 9%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 313 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-4- 메틸펜탄산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 313 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.69-8.08 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 1H), 5.21-5.53 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.20- 4.27 (m, 2H), 3.03-3 04 (m, 1H), 1.34-2.71 (m, 25H), 0.92 (d, 6H, J=5.8㎐); LC/MS: m/z=523 [M+H]+ (Calc: 522).
Figure 112010020695434-pct00289
4-메톡시아닐린 대신에 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 388 을 제조하였다(수율 47%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 388 , 메틸 4-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)메틸)벤조에이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 388 : LC/MS: m/z=557 [M+H]+ (Calc: 556).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 314 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 388 로부터 제조하였다(수율 73%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 314 , 4-((4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)메틸)벤조산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 314 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 8.02-8.06 (m, 3H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H), 5.63-5.67 (m, 0.8H), 5.32 (m, 0.2H), 4.77 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 1.30-2.82 (m, 22H); LC/MS: m/z=543 [M+H]+ (Calc: 542).
Figure 112010020695434-pct00290
4-메톡시아닐린 대신에 L-세린 벤질 에스테르를 이용하고, WSCI 대신에 DIC를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 156 을 제조하였다(수율 95%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 156 , (2S)-벤질 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-3-하이드록시프로파노에이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 156 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 9.47 (1H, m), 7.90 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.61 (lH,m), 7.47-7.33 (8H, m), 5.26 (2H, t, J=4.2㎐), 5.20 (2H, s), 3.89-3.64 (5H, s), 2.44-1.43 (22H, m).
산성화가 생략된 것을 제외하고는 실시예 18의 마지막 단계와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 126 을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 156 으로부터 제조하였다(수율 84%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 126 , (2S)-2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-3-하이드록시프로판산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 126 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.94 (1H, t, J=8.36㎐), 7.02 (1H, t, J=7.6㎐), 6.84 (2H, t, J=6.34㎐), 6.72 (1H, td, J=8.36, 3.72㎐), 6.50 (1H, d, J=15.21㎐), 4.83 (1H, s), 4.44 (1H, dd, J=6.84, 1.77㎐), 4.08 (1H, dq, J=16.22, 4.06㎐), 3.92 (2H, s), 3.69-3.61 (1H, m), 3.47 (1H, m), 2.71 (1H, s), 2.42 (1H, m), 2.18-1.39 (22H, m); LC/MS (100%, tr=1.27min): m/z=499.2 [M+H]+ (Calc: 498.6).
23. 실시예 23
Figure 112010020695434-pct00291
티오닐 클로라이드(214㎕, 0.293mmol)를, 25℃의 온도에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 (120㎎, 293mmol), 촉매량의 DMF(5방울), 및 CHCl3(2㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 에틸 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세테이트(71.0㎎, 0.381mmol, Sigma-Aldrich)를 잔사 및 CHCl3(2㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. lOO㎕의 TEA를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 25℃의 온도에서 더 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 다음으로, 잔사를 예비 TLC(10%:90% MeOH:DCM으로 용리됨)에 의하여 크로마토그래피하여, 흐린 황색 고체로 84.5㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 232 를 제공하였다(수율 49.9%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 232 , 에틸 2-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)티아졸-4-일)아세테이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 232 : LC/MS: m/z=578 [M+H]+ (Calc: 577).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 233 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 232 로부터 제조하였다(수율 37%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 233 , 2-(2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)티아졸-4-일)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 233 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 12.64-12.87 (1H, br), 12.44 (1H, br), 10.43 (1H, br), 8.13 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.0, 7.9㎐), 7.80-7.84 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.13 (1H, s), 6.02 (1H, m), 4.26 (2H, m), 3.66 (2H, s), 2.94 (2H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 1.39-2.41 (20H, m); LC/MS: m/z=550 [M+H]+ (Calc: 549).
24. 실시예 24
실시예 21과 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 ("엑소(exo)" 이성질체)를 화학식 EG 의 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00292
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 123 을, 화학식 EG 의 화합물로부터 제조된, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 157 (에틸 4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트)로부터 제조된, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 158 (4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산)으로부터 제조하였다(수율 82%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 123 , 4-((exo)-S-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 123 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.84 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=2.53㎐), 7.98 (3H, dt, J=21.46, 8.24㎐), 7.76 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=7.6㎐), 6.89 (1H, d, J=9.12㎐), 5.15 (1H, br), 4.29 (2H, br), 3.85 (3H, s), 2.85 (2H, br), 2.33-1.48 (21H, m); LC/MS (99%, tr=1.63min): m/z=516.3 [M+H]+ (Calc: 515.7).
25. 실시예 25
Figure 112010020695434-pct00293
아세토니트릴(7㎖) 중의 소듐 아이오다이드(1.29mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물에, TMSCl(1.29mmol, Sigma-Aldrich)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 이후에, 이 혼합물에, 아세토니트릴(3㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 120 (133㎎, 0.26mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 교반하면서 가열하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc/물(각 추출에 대하여 30㎖)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 포화 수성 Na2SO3 용액(10㎖), 브라인(10㎖)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 황색 고체를 제공하였다. 고체를, 97%:3% CHCl3:MeOH 내지 85%:15% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 고체로 38㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 122 를 제공하였다(수율 30%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 122 , 4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 122 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 11.44 (0 9H, s), 10.59 (1H, s), 9.73 (0.1H, s), 8.02-7.46 (6H, m), 6.41 (1H, d, J=9.63㎐), 5.50 (1H, br), 4.27 (0.5H, s), 3.65 (1.5H, s), 2.36-1.45 (23H, m); LC/MS (98%, tr=1.18mm): m/z=502.2 [M+H]+ (Calc: 501.6).
Figure 112010020695434-pct00294
상기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 122 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 124 를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 123으로부터 제조하였다(수율 53%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 124 , 4-((exo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 124 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 11.45 (1H, s), 10.61 (1H, s), 7.96 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=9.63㎐), 5.13 (1H, br), 4.27 (0.5H, br), 3.59 (1.5H, br), 2.72 (2H, m), 2.00-1.47 (21H, m); LC/MS (96%, tr=1.02min): m/z=502.2 [M+H]+ (Calc: 501.6).
26. 실시예 26
Figure 112010020695434-pct00295
약 25℃의 온도에서, 에탄올(3㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 (100㎎, 0.23mmol)의 혼합물에, 하이드록실아민(1㎖, Sigma-Aldrich)의 50% 수성 용액을 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 4시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 황색 침전이 형성되었다. 디에틸 에테르(20㎖)를 침전에 첨가한 후, 여과에 의하여 수집하고, 디에틸 에테르(각 세척에 대하여 5㎖)로 2번 세척하고, 12시간 동안 약 25℃의 온도에서 감압하 건조하여, 흐린 황색 고체로 49㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 127 을 제공하였다(수율 51%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 127 , 4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 127 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 8.02 (1H, d, J=8.11㎐), 7.78 (2H, t, J=6.59㎐), 7.51-7.47 (1H, m), 5.44 (1H, s), 4.13 (2H, s), 2.95 (1H, s), 2.66-2.58 (2H, m), 2.33 (6H, m), 2.02-1.47 (15H, m); LC/MS (100%, tr=1.05min): m/z=425.2 [M+H]+ (Calc: 424.5).
27. 실시예 27
Figure 112010020695434-pct00296
실시예 21에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 120 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 72 를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 71 로부터 제조하였다(수율 70%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 72 , tert-부틸 5-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 72 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.93 (1H, d, J=8㎐), 7.84 (1H, d, J=8㎐), 7.68 (1H, t, J=8㎐), 7.42 (1H, t, J=8㎐), 4.75 (1H, br), 3.69 (1H, s), 3.55-2.42 (16H, m), 1.71-1.40 (16H, m), 1.39 (9H, s); LC/MS: m/z=578.2 [M+H]+ (Calc: 577.8).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 73 을, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 72 로부터 제조하였다(수율 72%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 73 , 1-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-(옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르보닐)퀴녹살린-2(1H)-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 73 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.93 (1H, d, J=8㎐), 7.83 (1H, d, J=4㎐), 7.68 (1H, t, J=4㎐), 7.42 (1H, t, J=8㎐), 4.72 (1H, br), 3.70 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.92-2.38 (13H, m), 1.73-1.43 (17H, m); LC/MS: m/z=478.1 [M+H]+ (Calc: 477 6).
28. 실시예 28
Figure 112010020695434-pct00297
에탄올(200㎖) 및 물(200㎖) 중의 시클로옥탄온( GA , 17g, 135mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물에, KCN(17.5g, 269mmol, Sigma-Aldrich), 다음으로 암모늄 카보네이트([NH4]2CO3, 51.8g, 539mmol, Sigma-Aldrich)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 증발 건고하여, 흰색 고체 침전을 제공하였으며, 이를 여과하고, 수집하고, 16시간 동안 건조하여, 15.9g의 화학식 GB 의 화합물, 1,3-디아자스피로[4.7]도데칸-2,4-디온을 제공하였다(수율 73%).
2N NaOH 중의 화학식 GB 의 화합물(15.9g, 81mmol)의 혼합물을 96시간 동안 환류하였다. 2N HCl을 첨가함으로써, 반응 혼합물을 중화하여 흰색 고체 침전을 제공하였으며, 이를 여과하고, 수집하여, 화학식 GC 의 화합물, 1-아미노시클로옥탄카르복실산을 제공하였다. 화학식 GC 의 화합물을 뜨거운 페닐메탄올(즉, 페닐메탄올)로 용해시킨 후, 농축 HCl을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH로 중화한 후에, 수득된 혼합물을 4:1 CHCl3:MeOH로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 물로 세척하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 920㎎의 화학식 GD 의 화합물, 벤질 1-아미노시클로옥탄카르복실레이트를 제공하였다(2단계에 대하여 수율 6%).
Figure 112010020695434-pct00298
트로피논 대신에 1-벤질피페리딘-4-온( GE , Sigma-Aldrich)을 이용하고, 디메틸 설페이트 대신에 메틸 아이오다이드를 이용한 것을 제외하고는, 실시예 13에서의 화학식 DB 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 GF 의 화합물을 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00299
90℃의 온도에서, 화학식 GF 의 화합물(10mmol), MeOH(6㎖) 및 물(20㎖)의 혼합물을, 화학식 GD 의 화합물(10mmol), K2CO3(1mmol), MeOH(10㎖) 및 물(4㎖)의 혼합물에 20분에 걸쳐 적가하였다. 수득된 반응 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 교반하였다. 감압하 농축한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물의 혼합물로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 수득된 오일을, 10%:90% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 화학식 GG 의 화합물, 벤질 1-(4-옥소피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트를 제공하였다.
약 25℃의 온도에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(50mmol)를, 100㎖의 CH2Cl2 중의 화학식 GG 의 화합물(12.8mmol), 및 1,2-페닐렌디아민(3g, 27.8mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 이후에, 3㎖의 아세트산을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 약 16시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. MeOH (2㎖) 및 물(25㎖)을 첨가하고, 혼합물을 28% 수성 암모니아로 중화하여, pH를 약 8로 조절하였다. 유기 부분을 분리하고, 브라인(10㎖)으로 세척하고, 감압하 농축하고, 10:1:1 EtOAc:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 화학식 GH 의 화합물, 벤질 1-(4-(2-아미노페닐아미노)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트를 제공하였다.
20㎖의 디에틸 옥살레이트(Sigma-Aldrich) 중의 화학식 GH 의 화합물의 혼합물을 16시간 동안 140℃로 가열하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2N 수성 NaOH(30㎖)로 세척하고, 브라인(20㎖)으로 세척하고, 감압하 농축하여, 5:5:0.5:0.5 EtOAc:헥산:MeOH:TEA로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 화학식 GI 의 화합물을 제공하였다.
화학식 GI 의 화합물, 벤질 1-(4-(2,3-디옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 GI : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO-d6): 11.51 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.1㎐), 7.41-7.33 (5H, m), 7.24-7.17 (3H, m), 5.17 (2H, s), 4.58 (1H, br), 3.24 (2H, d, J=11.1㎐), 2.76 (2H, d, J=9.3㎐), 2.33 (2H, t, J=10.8㎐), 2.01-1.47 (16H, m); LC/MS (100%, tr=1.87min): m/z=490.2 [M+H]+ (Calc: 489.3).
또는 대안으로, 화학식 GD 의 화합물을 하기 경로에 의하여 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00300
약 25℃의 온도에서, 화학식 GC 의 화합물(414㎎, 2.00mmol)의 하이드로클로라이드, 수성 1N NaOH(4㎖, 4.00mmol), 및 디옥산(4㎖)의 혼합물에, (BOC)2O(0.51㎖, 2.2mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1N HCl에 부어 급냉하고, CHCl3로 추출하였다. 유기 부분을 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 흰색 고체를 제공하였다. 고체를 iso-프로필 에테르로 트리터레이트하고, 수집하여, 무색 고체로 221㎎의 화학식 GJ 의 화합물을 제공하였다(수율 41%).
화학식 GJ 의 화합물, 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로옥탄카르복실산의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 GJ : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 12.01 (1H, s), 6.90 (1H, s), 1.89-1.45 (14H, m), 1.35 (9H, s).
약 25℃의 온도에서, DMF(1㎖) 중의 화학식 GJ 의 화합물(215㎎, 0.792mmol)의 혼합물에, 화학식 EB 의 화합물(0.103mmol, 0.871mmol) 및 DIEA(0.166㎖, 0.950mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부어 급냉하였다. 흰색 침전이 형성되었다. 침전을 수집하고, 묽은 수성 NaHCO3으로 세척하고, 물로 세척하여, 흰색 고체로 240㎎의 화학식 GK 의 화합물을 제공하였다(수율 84%).
화학식 GK 의 화합물, 벤질 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로옥탄카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 GK : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.37-7.34 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.69 (1H, s), 2.08-2.04 (4H, m), 1.57 (10H, d, J=8.06㎐), 1.43 (9H, s).
화학식 GD 의 화합물을, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 GK 의 화합물로부터 제조하였다(수율 >98%).
화학식 GD 의 화합물의 정체를 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 GD : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.40-7.34 (5H, m), 5.21 (2H, s), 2.06-1.71 (14H, m).
또는 대안으로, 화학식 GI 의 화합물을 하기 경로에 의하여 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00301
화학식 GG 의 화합물을 전술한 바와 유사한 방식으로, 화학식 GD 및 GF 의 화합물로부터 제조하였다(수율 38%).
화학식 GG 의 화합물의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 GG : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.38-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 2.92 (4H, t, J=5.62㎐), 2.39 (4H, t, J=5.79㎐), 2.00-1.59 (14H, m).
1,2-페닐렌디아민 대신에 tert-부틸 2-아미노페닐카바메이트(Sigma-Aldrich)를 이용한 것을 제외하고는 실시예 1에서의 화학식 AB 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 GL 의 화합물을 화학식 GG 의 화합물로부터 제조하였다(수율 95%)
화학식 GL 의 화합물, 벤질 1-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐아미노)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 GL : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.46-7.37 (5H, m), 7.07 (2H, dd, J=12.51, 6.13㎐), 6.78-6.71 (2H, m), 6.10 (1H, s), 5.16 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=9.65, 4.95㎐), 3.19-2.90 (4H, m), 2.41-1.34 (18H, m), 2.41 (9H, s).
화학식 GM 의 화합물을, 실시예 6에서의 화학식 CF 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 GL 의 화합물 및 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트로부터 제조하였다(수율 >98%).
화학식 GM 의 화합물, 벤질 1-(4-(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐)-2-메톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 GM : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.98 (1H, d, J=5.1㎐), 7.42-7.32 (5H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.68 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=10.8㎐), 2.90 (1H, t, J=6.0㎐), 2.35 (1H, t, J=6.0㎐), 2.24 (2H, t, J=12.0㎐), 1.87-1.78 (6H, m), 1.51-1.27 (19H, m).
0℃에서, 화학식 GM 의 화합물(553㎎, 0.89mmol)에, EtOAc(5.5㎖) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 흰색 침전이 형성되었다. 포화 수성 NaHCO3(pH >8)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 이후에, 혼합물을 CHCl3(각 추출에 대하여 50㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 무색 비정질 고체를 제공하였다. 고체를 디에틸 에테르 및 iso-프로필 에테르dml 혼합물로부터 재결정화하여, 흰색 분말로 333㎎의 화학식 GI 의 화합물을 제공하였다(수율 76%).
29. 실시예 29
Figure 112010020695434-pct00302
실시예 3과 유사한 방식으로, 화학식 GN 의 화합물을 화학식 GI 의 화합물(수율 92%)로부터 제조한 후, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 166 을 tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 및 화학식 GN 의 화합물로부터 제조하였다(수율 >98%).
화학식 GN 의 화합물, 벤질 1-(4-(3-클로로-2-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 GN : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 7.81 (1H, d, J=8.1㎐), 7.59-7.56 (2H, m), 7.39-7.35 (6H, m), 5.16 (2H, s), 4.83 (1H, br), 3.49 (3H, s), 3.25 (2H, d, J=11.7㎐), 2.91 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=6.0㎐), 2.00-1.47 (16H, m).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 166 , tert-부틸 5-(4-(1-(1-(벤질옥시카르보닐)시클로옥틸)피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 166 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO-d6): 7.51-7.38 (7H, m), 7.18-7.15 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.45 (1H, br), 4.00 (2H, br), 3.71 (2H, br), 3.50 (2H, br), 3.24 (2H, d, J=11.1㎐), 2.76 (2H, d, J=9.3㎐), 2.33 (2H, t, J=10.8㎐), 2.01-1.47 (16H, m).
실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 167 , 벤질 1-(4-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실레이트를, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 166 으로부터 제조한 후(수율 90%), 실시예 18에서 벤질기의 제거와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 168 을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 167 로부터 제조하였다(수율 27%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 168 , 1-(4-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 168 : 1H NMR: δH (300㎒, DCl/D2O): 7.53 (2H, d, J=8.1㎐), 7.34 (1H, t, J=8.1㎐), 7.23 (1H, t, J=8.1㎐), 4.38 (5H, br), 3.57 (4H, d, J=5.7㎐), 3.35-3.22 (6H, m), 3.07-2.99 (2H, m), 2.23-2.00 (6H, m), 1.54 (6H, br), 1.24 (4H, br); LC/MS (100%, tr=0.83min): m/z=494.2 [M+H]+ (Calc: 493.3).
실시예 18에서 벤질기의 제거와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 169 를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 166 으로부터 제조하였다(수율 81%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 169 , 1-(4-(3-(5-(tert-부톡시카르보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복실산의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 169 : 1H NMR: δH (300㎒, CD3OD): 7.55-7.48 (2H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 4.16 (2H, br), 3.90 (2H, br), 3.68-3.62 (4H, m), 3.30-3.22 (4H, m), 2.98 (2H, br), 2.24-2.00 (6H, m), 1.74-1.47 (21H, m).
약 25℃의 온도에서, DMF(3㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 169 (150㎎, 0.25mmol, 1eq), NH4Cl(16㎎, 0.30mmol, 1.2eq), DIEA (51㎕, 0.30mmol, 1.2eq), HOBT(38㎎, 0.28mmol, 1.1eq, Acros Orgamcs), WSCI(54㎎, 0.28mmol, 1.1eq, Sigma-Aldrich), 및 DMAP(5.6㎎, 0.05mmol, 0.2eq)의 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, CHCH3(각 추출에 대하여 30㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 흐린 황색 비정질 고체를 제공하였다. 고체를, 100%:0% CHCH3:MeOH 내지 97%:3% CHCH3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 비정질 고체로 40㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 170 을 제공하였다(수율 27%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 170 , tert-부틸 5-(4-(1-(1-카바모일시클로옥틸)피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 170 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO-d6): 7.71 (1H, br), 7.35-7.32 (1H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 6.96 (1H, m), 3.99 (2H, br), 3.73 (1H, br), 3.50 (2H, br), 3.18-3.15 (2H, m), 2.99-2.89 (2H, m), 2.68-2.65 (2H, m), 2.38-2.31 (2H, m), 1.96-1.39 (28H, m).
실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 171 을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 170 으로부터 제조하였다(수율 41%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 171 , 1-(4-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피페리딘-1-일)시클로옥탄카르복사미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 171 : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO-d6): 7.70 (1H, br), 7.36-7.33 (1H, m), 7.16-7.13 (3H, m), 6.96 (1H, s), 4.65 (1H, br), 3.99 (2H, br), 3.50 (2H, br), 3.02-2.96 (4H, m), 2.80-2.66 (6H, m), 2.34 (2H, t, J=11.4㎐), 2.00-1.95 (2H, m), 1.83-1.78 (2H, m), 1.62-1.39 (12H, m); LC/MS (100%, tr=0.78min): m/z=493.2 [M+H]+ (Calc: 492.7).
30. 실시예 30
Figure 112010020695434-pct00303
약 25℃의 온도에서, K2CO3(228㎎, 1.65mmol, 0.1eq)를, 화학식 HA 의 화합물(1-아다만틸아민, 5.02g, 33.2mmol), 에탄올(12㎖), 및 물(12㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 다음으로, 화학식 GF 의 화합물(5.47g, 16.5mmol), 에탄올(13㎖), 및 물(13㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 그 이후에, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 건조한 후(Na2SO4), 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 97%:3% CHCH3:MeOH로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 1.97g의 화학식 HB 의 화합물을 제공하였다(수율 51%).
화학식 HB 의 화합물, 1-아다만탄-1-일-피페리딘-4-온의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 HB : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 2.96 (4H, s), 2.46 (4H, s), 2.14 (3H, s), 1.79-1.62 (14H, m).
1,2-페닐렌디아민 대신에 tert-부틸 2-아미노페닐카바메이트를 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 화학식 AB 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 HC 의 화합물을 제조하였다(수율 60%).
화학식 HC 의 화합물, [2-(1-아다만탄-1-일-피페리딘-4-일-아미노)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 HC : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 8.32 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=7.6㎐), 6.96-6.92 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=7.6㎐), 6.54-6.50 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=7.1㎐), 3.18 (1H, dd, J=7.35, 3.30㎐), 2.99 (2H, d, J=11.15㎐), 2.25 (2H, t, J=10.14㎐), 2.03 (3H, s), 1.91 (2H, d, J=11.66㎐), 1.65-1.54 (12H, m), 1.43 (9H, s), 1.30 (2H, q, J=9.97㎐); LC/MS: m/z=426 [M+H]+ (Calc: 425.3).
실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 HD 의 화합물을 화학식 HC 의 화합물로부터 제조하였다(수율 >98%).
화학식 HD 의 화합물, N-(1-아다만탄-1-일-피페리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다
화합물 HD : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 6.54-6.35 (4H, m), 4.45 (2H, s), 4.05 (1H, d, J=7.6㎐), 3.10 (3H, m), 2.20 (2H, s), 2.04 (3H, s), 1.93 (2H, d, J=10.65㎐), 1.60 (12H, m), 1.31 (2H, br); LC/MS: m/z=325.8 [M+H]+ (Calc: 325.3).
실시예 21에서 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 120 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 164 를 화학식 HD 의 화합물로부터 제조하였다(수율 20%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 164 , 4-(1-아다만탄-1-일)-피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 164 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.90 (2H, m), 7.76-7.71 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=7.6㎐), 4.73 (1H, br), 4.37 (2H, q, J=7.1㎐), 3.25 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=10.9㎐), 2.06 (3H, s), 1.69-1.57 (14H, m), 1.32 (3H, t, J=7.1㎐); LC/MS: m/z=435.9 [M+H]+ (Calc: 435.3).
실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 134 를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 164 로부터 제조하였다(수율 91%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 134 , 4-(1-아다만탄-1-일-피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 134 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 8.11 (1H, br), 7.70 (1H, dd, J=8.11, 1.52㎐), 7.51 (1H, t, J=7.35㎐), 7.32 (1H, t, J=7.6㎐), 5.15 (1H, br), 3.67 (2H, s), 3.19-3.02 (6H, m), 2.17 (3H, s), 1.92 (7H, m), 1.65 (6H, s); LC/MS (100%, tr=1.33min): m/z=408.3 [M+H]+ (Calc: 407.5).
31. 실시예 31
Figure 112010020695434-pct00304
질소 분위기 하, -40℃의 온도에서, 화학식 GA의 화합물(28g, 222mmol) 및 Et2O(500㎖)의 혼합물에, 메틸마그네슘 브로마이드(89㎖, 266mmol, Sigma-Aldrich)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 그 온도가 -40℃에서 0℃로 올라가도록 4시간 동안 교반한 후, 그 온도가 0℃에서 25℃로 올라가도록 1.5시간 더 교반하였다. 그 이후에, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 2N 수성 HCl로 중화하여, pH를 5-6의 범위로 조절하고, 혼합물을 Et2O(각 추출에 대하여 400㎖)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 감압하 농축하여, 무색 오일로 화학식 IA 의 화합물, 1-메틸시클로옥탄올을 제공하였다. 아세트산(29.3㎖, 512mmol)을 화학식 IA 의 화합물(26g, 183mmol) 및 2-클로로아세토니트릴(23.20㎖, 365mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물에 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 0℃ 내지 3℃ 범위의 온도로 냉각하였다. 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 H2SO4(29.2㎖, 548mmol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 1.5시간 동안 교반하였다. 얼음-물(400㎖)로 급냉한 후, 혼합물을 30% NaOH 수성 용액으로 중화하여, pH를 7-8로 조절하였고, 흰색 침전이 형성되었다. 침전을 여과에 의하여 수집하고, 물(각 세척에 대하여 100㎖)로 2번 세척하고, 6시간 동안 60℃에서 감압하 건조하여, 27g의 화학식 IB 의 화합물(수율 56%)을 제공하였다.
화학식 IB 의 화합물, 2-클로로-N-(1-메틸시클로옥틸)아세트아미드의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 IB : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 6.28 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.05-2.00 (2H, m), 1.72 (2H, td, J=10.01, 4 06㎐), 1.57 (11.2H, m), 1.41 (3H, s).
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 화학식 IB 의 화합물(27g, 124mmol) 및 에탄올(240㎖)의 혼합물에, 티오우레아(11.30g, 148mmol, Sigma-Aldrich) 및 아세트산(45㎖)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 110℃로 데우고, 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 물(700㎖)로 급냉한 후에, 형성된 흰색 침전을 여과하여 제거하였다. 여액을 30% NaOH 수성 용액으로 중화하고, 그 pH를 pH 14로 조절하고, n-헥산:H2O(각 세척에 대하여 400㎖)로 2번 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 흐린 황색 오일로 17g의 화학식 IC 의 화합물을 제공하였다(수율 97%).
화학식 IC 의 화합물, 1-메틸시클로옥탄아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 IC : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 1.58-1.47 (14H, m), 1.26-1.21 (2H, m), 1.07 (3H, s).
Figure 112010020695434-pct00305
트로피논 대신에 1-메틸피페리딘-4-온( ID , Sigma-Aldrich)을 이용하고, 디메틸 설페이트 대신에 메틸 아이오다이드를 이용하는 것을 제외하고는 실시예 13에서화학식 DB 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 IE 의 화합물을 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00306
화학식 GF 의 화합물 대신에 화학식 IE 의 화합물을 이용하고, 화학식 HA 의 화합물 대신에 화학식 IC 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 30과 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 234 를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 234 , 에틸 4-(1-(1-메틸시클로옥틸)피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 234 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.93 (1H, dd, J=8.11, 1.01㎐), 7.76 (1H, d, J=4.56㎐), 7.61 (1H, dd, J=11.66, 4.06㎐), 7.36 (1H, t, J=7.6㎐), 4.90 (1H, br), 4.50 (2H, q, J=7.1㎐), 3.15 (2H, d, J=11.66㎐), 2.78 (2H, dd, J=5.07, 3.55㎐), 2.23 (2H, t, J=11.41㎐), 1.86-1.24 (20H, m), 0.84 (3H, d, J=10.65㎐); LC/MS: m/z=426 [M+H]+ (Calc: 425).
약 25℃의 온도에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 234 (188㎎, 0.442mmol) 및 에탄올(8㎖)의 혼합물에, 2N 수성 NaOH(0.663㎖, 1.325mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 그 이후에, 혼합물을 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 물로 희석하고, 2N 수성 HCl(0.663㎖)로 중화하고, CHCl3:H2O로 추출하여, 에멀젼을 제공하였으며, 이를 감압하 농축하여, 제2 잔사를 제공하였다. 제2 잔사를 CHCl3로 희석하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 흐린 황색 고체를 제공하였다. 고체를 1:1 EtOAc: Et2O로 세척하고, 여과하고, 12시간 동안 70℃에서 감압하 건조하여, 제3 잔사를 제공하였다. 제3 잔사를 2N 수성 HCl(2㎖)로 희석하고, 가열하고, 초음파처리하고, 감압하 농축하여, 오일을 제공하였다. 오일을 12시간 동안 70℃에서 감압하 건조하여, 황색 비정질 고체로 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 235 의 하이드로클로라이드를 제공하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 235 , 4-(1-(1-메틸시클로옥틸)피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 235 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 8.28 (1H, br), 7.84 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.44 (1H, s), 5.32 (1H, s), 3.63 (4H, d, J=2.53㎐), 2.14-1.36 (21H, m); LC/MS (100%, tr=1.40min): m/z=398 [M+H]+ (Calc: 397).
Figure 112010020695434-pct00307
메틸마그네슘 브로마이드 대신에 에틸마그네슘 브로마이드(Sigma-Aldrich)를 이용한 것을 제외하고는, 전술한 바와 유사한 방식으로, 화학식 IK 의 화합물을 화학식 GA 의 화합물로부터 제조하였다(수율 20%).
화학식 IK 의 화합물, 1-에틸시클로옥탄아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 IK : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.63-1.34 (16H, m), 1.10 (2H, s), 0.86 (3H, t, J=7.6㎐).
Figure 112010020695434-pct00308
화학식 IC 의 화합물 대신에 화학식 IK 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 전술한 바와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 236 을 화학식 IE 의 화합물로부터 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 236 , 에틸 4-(1-(1-에틸시클로옥틸)피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 236 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.93 (1H, d, J=8.11㎐), 7.76 (1H, d, J=1.01㎐), 7.61 (1H, dd, J=7.86, 6.84㎐), 7.35 (1H, t, J=7.6㎐), 4.94 (1H, br), 4.50 (2H, ddd, J=14.19, 7.10, 1.52㎐), 3.15 (2H, d, J=10.65㎐), 2.71 (2H, br), 2.34 (2H, t, J=11.41㎐), 1.83-1.39 (18H, m), 0.86 (3H, t, J=7.35㎐); LC/MS: m/z=440 [M+H]+ (Calc: 439).
25℃에서, 2N 수성 NaOH(0.114㎖, 0.227mmol)를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 236 (100㎎, 0.227mmol) 및 에탄올(2㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 감압하 농축한 후, 수득된 고체를 Et2O로 트리터레이트하고, 여과하고, 80℃에서 감압하 여과하여, 흐린 황색 고체로 98㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 237 의 소듐염을 제공하였다 (수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 237 , 4-(1-(1-에틸시클로옥틸)피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 237 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.82 (2H, dd, J=28.13, 7.86㎐), 7.58 (1H, dd, J=8.36, 7.35㎐), 7.34 (1H, t, J=7.6㎐), 3.19 (2H, d, J=10.65㎐), 2.80 (2H, d, J=10.65㎐), 2.40 (2H, t, J=11.41㎐), 1.89-1.46 (18H, m), 0.89 (3H, t, J=7.35㎐); LC/MS (100%, tr=1.57min): m/z=411 [M+H]+ (Calc: 410).
Figure 112010020695434-pct00309
메틸마그네슘 브로마이드 대신에 프로필마그네슘 브로마이드(Sigma-Aldrich)를 이용한 것을 제외하고는 전술한 바와 유사한 방식으로, 화학식 IN 의 화합물을 화학식 GA 의 화합물로부터 제조하였다(수율 26%).
화학식 IN 의 화합물, 1-프로필시클로옥탄아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 IN : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.63-1.19 (20H, m), 0.92 (3H, t, J=5.83㎐).
Figure 112010020695434-pct00310
화학식 IC 의 화합물 대신에 화학식 IN 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 전술한 바와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 238 을 화학식 IE 의 화합물로부터 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 238 , 에틸 3-옥소-4-(1-(1-프로필시클로옥틸)피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 238 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.93 (1H, d, J=7.6㎐), 7.75 (1H, dd, J=3.80, 1.77㎐), 7.63-7.59 (1H, m), 7.35 (1H, t, J=7.6㎐), 4.93 (1H, br), 4.53-4.48 (2H, m), 3.54 (1H, br), 3.14 (2H, d, J=11.15㎐), 2.73 (2H, ddd, J=18.38, 11.03, 3.93㎐), 2.33 (2H, t, J=11.41㎐), 1.80-1.24 (20H, m), 0.91 (3H, d, J=12.67㎐); LC/MS: m/z=454 [M+H]+ (Calc: 453).
전술한 바와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 239 의 소듐염을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 238 로부터 제조하였다(수율 88%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 239 , 3-옥소-4-(1-(1-프로필시클로옥틸)피페리딘-4-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 239 : 1H NMR: δH (400㎒, CD3OD): 7.86-7.77 (2H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.34 (1H, t, J=7.6㎐), 3.18 (2H, d, J=11.15㎐), 2.79 (2H, d, J=9.63㎐), 2.39 (2H, t, J=11.41㎐), 1.90-1.29 (20H, m), 0.91 (3H, t, J=5.83㎐); LC/MS (96%, tr=1.82min): m/z=425 [M+H]+ (Calc: 424).
32. 실시예 32
Figure 112010020695434-pct00311
화학식 JA 의 화합물, (endo)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민을 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, M Allegretti et al., Tetrahedron Let., 58:5669-5674 (2002)에 의하여 제조하였다. K2CO3(9.12g, 66mmol)를, THF(30㎖) 및 물(10㎖) 중의, 화학식 JA 의 화합물(4.69g, 22mmol)의 디하이드로클로라이드 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(3.10g, 22mmol, Sigma-Aldrich)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 약 25℃의 온도로 냉각하고, 물(50㎖)로 급냉한 후에, 혼합물을 CHCl3로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 30%:70% EtOAc:n-헥산 내지 100%:0% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 오렌지색 고체로 5.5g의 화학식 JB 의 화합물을 제공하였다(수율 93%).
화학식 JB 의 화합물, (endo)-8-메틸-N-(2-니트로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 JB : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 8.68 (1H, d, J=6.1㎐), 8.18 (1H, d, J=8.6㎐), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 7.4㎐), 6.73 (1H, d, J=8.6㎐), 6.61 (1H, dd, J=8.4, 7.4㎐), 3.81 (1H, q, J=6.8㎐), 3.19 (2H, s), 2.30-2.27 (5H, m), 2.15-2.10 (2H, m), 1.96-1.94 (2H, m), 1.81 (2H, d, J= 14.7㎐)
화학식 JB 의 화합물(5.49g, 20.4mmol) 및 CHCl3(55㎖)의 혼합물을 0℃의 온도로 냉각한 후에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트(3.3㎖, 30.6mmol, Sigma-Aldrich)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 혼합물을 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 MeOH(55㎖)와 혼합하여, 제2 반응 혼합물을 형성하고, 이를 5시간 동안 환류하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 0℃로 더 냉각하여, 침전이 형성되엇다. 침전을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 45℃에서 감압하 건조하여, 황색 고체로 4.66g의 화학식 JC 의 화합물의 하이드로클로라이드를 제공하였다(수율 81%).
화학식 JC 의 화합물, (endo)-N-(2-니트로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 JC : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO-d6): 9.22 (2H, br s), 8.39 (1H, d, J=6.6㎐), 8.11 (1H, dd, J=8.6, 1.5㎐), 7.60-7.55 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=8.6㎐), 6.75 (1H, t, J=7.9㎐), 4.08-3.98 (3H, m), 2.52-2.49 (4H, m), 2.47-2.40 (2H, m), 2.17-2.08 (4H, m), 2.01 (2H, d, J= 15.7㎐).
화학식 JC 의 화합물(3.41g, 12.0mmol), (Z)-3-브로모시클로옥트-1-엔(3.40g, 18.0mmol, Sigma-Aldrich), K2CO3(4.98g, 36.0mmol), 및 아세토니트릴(120㎖)의 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류하였다. 약 25℃의 온도로 냉각하고, 물(100㎖)로 급냉한 후에, 혼합물을 CHCl3로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 EtOAc:n-헥산으로부터 재결정화하여, 오렌지색 고체로 3.85g의 화학식 JD 의 화합물을 제공하였다(수율 97%).
화학식 JD 의 화합물, (endo)-8-((Z)-시클로옥트-2-에닐)-N-(2-니트로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 JD : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 8.73 (1H, d, J=6.6㎐), 8.19 (1H, dd, J=8.6, 1.5㎐), 7.42-7.39 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8.6㎐), 6.61 (1H, t, J=7.6㎐), 5.77 (1H, dd, J=18.8, 8.1㎐), 5.38 (1H, t, J=9.4㎐), 3.87 (1H, q, J=6.6㎐), 3.57-3.41 (3H, m), 2.33-1.26 (18H, m).
수소 분위기하에서, 화학식 JD 의 화합물(13.8g, 38.8mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(50㎎, 0.047mmol), MeOH(10㎖), 및 EtOAc(10㎖)의 혼합물을 약 25℃의 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 셀룰로오스 분말을 통하여 Pd/C를 여과하여 제거한 후, 혼합물을 MeOH(50㎖)로 세척하고, 감압하 농축하여, 갈색 고체로, 화학식 JE 의 화합물, N 1-((endo)-8-((Z)-시클로옥트-2-에닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민을 제공하였다. 실시예 12에서 화학식 AB 의 화합물로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 70 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 159 를 디에틸 2-옥소말로네이트 및 화학식 JE 의 화합물로부터 제조하였다(2단계에 대하여 수율 20%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 159 , 에틸 4-(endo)-8-((Z)-시클로옥트-2-에닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 159 : 1H NMR: δH (300㎒, CDCl3): 7.88 (1H, dd, J=8.11, 1.52㎐), 7.79-7.75 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=9.12㎐), 7.44 (1H, t, J=7.86㎐), 5.72 (1H, dd, J=18.25, 8.11㎐), 5.38 (2H, t, J=9.63㎐), 4.41-4.34 (2H, m), 3.71 (1H, t, J=7.6㎐), 3.51 (1H, t, J=7.86㎐), 3.19 (1H, dd, J=15.97, 8.36㎐), 2.30-2.22 (2H, m), 2.13-1.55 (14H, m), 1.39-1.18 (8H, m); LC/MS: m/z=435.9 [M+H]+ (Calc: 435.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 135 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 159 로부터 제조하였다(수율 73%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 135 , 4-((endo)-8-((Z)-시클로옥트-2-에닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 135 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 11.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.11㎐), 7.90 (1H, dd, J=7.86, 1.27㎐), 7.76 (1H, t, J=7.35㎐), 7.47 (1H, t, J=7.6㎐), 6.05 (2H, dt, J=23.66, 7.98㎐), 5.85 (1H, t, J=9.63㎐), 4.37 (1H, t, J=7.1㎐), 4.01 (1H, s), 3.85 (1H, s), 2.63 (2H, dd, J=21.54, 9.38㎐), 2.36-1.91 (9H, m), 1.72 (3H, m), 1.31 (3H, m); LC/MS (98%, tr=1.31mm): m/z=408.2 [M+H]+ (Calc: 407.5).
또는 대안으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 159 를 하기 경로에 의하여 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00312
0℃에서, 화학식 JC 의 화합물(2012㎎, 7.09mmol) 및 CH2Cl2(20㎖)의 혼합물에, TEA(2.95㎖, 21.3mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.81㎕, 7.80mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 감압하 농축하고, 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(각 추출에 대하여 20㎖)로 3번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 세척하고, 포화 수성 NaCl(10㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 오일을 제공하였다. 오일을 2:1 헥산:EtOAc로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 비정질 고체로 2421㎎의 화학식 JF 의 화합물을 제공하였다(수율 98%).
화학식 JF 의 화합물, (endo)-tert-부틸 3-(2-니트로페닐아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 JF : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 8.60 (1H, d, J=8.0㎐), 8.10 (1H, d, J=8.0㎐), 7.55(1H, t, J=8.0㎐), 6.96 (1H, d, J=8.0㎐), 6.71 (1H, t, J=8.0㎐), 4.12 (2H, m), 4.03 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.06-1.90 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.43 (9H, s); LC/MS (100%, tr=2.99min): m/z=348 [M+H]+ (Calc: 347.2).
화학식 CB 의 화합물 대신에 화학식 JF 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 6에서의 화학식 CC 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 JG 의 화합물을 제조하였다(수율 85%).
화학식 JG 의 화합물, (endo)-tert-부틸 3-(2-아미노페닐아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 JG : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 6.58 (1H, d, J=8.0㎐), 6.50 (2H, m), 6.34 (1H, d, J=8.0㎐), 4.49 (2H, s), 4.25 (1H, s), 4.03 (2H, m), 3.59 (1H, m), 2.13 (2H, d, J=8.0㎐), 2.04 (2H, m), 1.90-1.70 (4H, m), 1.42 (9H, s); LC/MS (100%, tr=1.91min): m/z=318 [M+H]+ (Calc: 317.2).
실시예 12에서의 화학식 AB 의 화합물로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 70 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 267 을 디에틸 2-옥소말로네이트 및 화학식 JG 의 화합물로부터 제조하였다(수율 92%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 267 , 에틸 4-((endo)-8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 267 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.90 (1H, d, J=8.0㎐), 7.77 (1H, t, J=8.0㎐), 7.57 (1H, J=8.0㎐), 7.46 (1H, t, J=8.0㎐), 4.36 (2H, q, J=8.0㎐), 4.27 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.33 (3H, t, J=8.0㎐); LC/MS (100%, tr=2.48min): m/z=428 [M+H]+ (Calc: 427.2).
실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 267 을 디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 BOC기를 제거하고; 감압하 농축한 후, 수득된 고체를 전술한 화학식 JD 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, (Z)-3-브로모시클로옥트-1-엔과 반응시켜, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 159 를 제공하였다(2단계에 대하여 수율 68%).
Figure 112010020695434-pct00313
수소 분위기하, 4㎏f/㎠의 압력에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 159 (124㎎, 0.285mmol), 20% Pd(OH)2(24㎎, Sigma-Aldrich), 및 MeOH(12㎖)의 혼합물을 8시간 동안 50℃에서 교반하였다. Pd(OH)2를 여과하여 제거하고, 여액을 EtOAc로 세척하고, 감압하 농축하여, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 389 , 에틸 4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 제공하였다.
상기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 389 및 크실렌(4㎖)의 혼합물을 5일 동안 130℃에서 교반하였다. 감압하 농축한 후, 잔사를 10:1 CHCl3:MeOH로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 황색 고체로 113㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 153 을 제공하였다(2단계에 대하여 수율 91%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 153 의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 153 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 7.88 (1H, d, J=8.0㎐), 7.77 (1H, t, J=8.0㎐), 7.63 (1H, d, J=8.0㎐), 7.44 (1H, t, J=8.0㎐), 5.20 (1H, br), 4.37 (2H, q, J=8.0㎐), 3.63 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.26 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.85-1.20 (16H, m), 1.32 (3H, t, J=8.0㎐); LC/MS (100%, tr=1.63min): m/z=438 [M+H]+ (Calc: 437.3).
Figure 112010020695434-pct00314
실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 5 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 267 을 디옥산 중의 4N HCl로 처리함으로써, BOC기를 제거하여, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 268 을 제조하였다(수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 268 , 에틸 4-((endo)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 268 : LC/MS: m/z=328 [M+H]+ (Calc: 327).
(Z)-S-브로모시클로옥트-1-엔 대신에, 화학식 JH 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 전술한 화학식 JD 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 269 를 제조하였다(수율 39%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 269 , 에틸 4-((endo)-8-(1,2-디하이드로아세나프틸렌-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 269 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.90 (1H, d, J=7.6㎐), 7.68 (2H, dd, J=27.37, 8.11㎐), 7.58-7.47 (5H, m), 7.32 (2H, dd, J=11.91, 6.84㎐), 4.54-4.47 (3H, m), 4.08 (1H, br), 3.64-3.51 (2H, m), 3.27 (1H, d, J=16.73㎐), 2.33-1.98 (9H, m), 1.58 (3H, s), 1.44 (3H, t, J=7.1㎐); LC/MS: m/z=480 [M+H]+ (Calc: 479).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 270 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 269 로부터 제조하였다(수율 84%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 270 , 4-((endo)-8-(1,2-디하이드로아세나프틸렌-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 270 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.83-7.52 (8H, m), 7.42-7.37 (2H, m), 5.18 (1H, s), 4.73 (1H, brz), 4.21 (1H, br), 3.84-3.82 (1H, m), 3.65 (2H, br), 2.33-1.99 (8H, m); LC/MS (100%, tr=1.45min): m/z=452 [M+H]+ (Calc: 451).
화학식 JH 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00315
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, CH2Cl2(2.350㎖, 2.350mmol, Sigma-Aldrich) 중의 트리브로모포스핀의 1M 용액을 디에틸 에테르(8㎖) 중의 1,2-디하이드로아세나프틸렌-1-올(1000㎎, 5.88mmol, Sigma-Aldrich)의 서스펜젼에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 30분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하여; 황색 침전이 형성되었다. 포화 수성 NaHCO3로 급냉한 후, pH를 약 7 내지 약 8의 범위 내로 조절하였다. 그 이후에, 혼합물을 EtOAc:물(각 추출에 대하여 70㎖)로 2번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하고, 건조하여, 흐린 황색 고체로 1350㎎의 화학식 JH 의 화합물, 1-브로모-1,2-디하이드로아세나프틸렌을 제공하였다(수율 99%).
33. 실시예 33
Figure 112010020695434-pct00316
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, K2CO3(1218㎎, 8.81mmol), 소듐 아이오다이드(52.8㎎, 0.352mmol), 및 (브로모메틸렌)디벤젠(523㎎, 2.115mmol, Sigma-Aldrich)을 화학식 JC 의 화합물(500㎎, 1.762mmol) 및 아세토니트릴(10㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석하고, CHCl3(각 추출에 대하여 50㎖)로 2번 추출하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 오일을 0%:100% EtOAc:n-헥산 내지 20%:80% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 오렌지색 고체로 464㎎의 화학식 KA 의 화합물을 제공하였다(수율 64%).
화학식 KA 의 화합물, (endo)-8-벤즈하이드릴-N-(2-니트로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 KA : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO-d6): 8.58 (1H, d, J=7.1㎐), 8.07 (1H, dd, J=8.62, 1.52㎐), 7.54 (5H, dd, J=9.89, 4.31㎐), 7.29 (4H, t, J=7.6㎐), 7.17 (2H, t, J=7.35㎐), 6.93 (1H, d, J=8.62㎐), 6.70-6.65 (1H, m), 4.62 (1H, s), 4.02 (1H, dd, J=6.84, 4.82㎐), 3.07 (2H, s), 2.25 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.83 (2H, dd, J=14.70, 6.59㎐), 1.65 (2H, d, J=13.69㎐); LC/MS: m/z=413.8 [M+H]+ (Calc: 413.2).
실시예 32에서 화학식 KD 의 화합물로부터 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 135 의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 KB 의 화합물을 화학식 KA 의 화합물로부터 제조하였으며(수율 90%), 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 160 을 화학식 KB 의 화합물 및 디에틸 2-옥소말로네이트로부터 제조하였으며(수율 49%), 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 136 의 하이드로클로라이드를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 160 으로부터 제조하였다(수율 70%).
화학식 KB 의 화합물, N 1-((endo)-8-벤즈하이드릴-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 KB : 1H NMR: δH (300㎒, DMSO-d6): 7.52 (2H, d, J=7.6㎐), 7.30- 7.14 (8H, m), 6.58-6.29 (4H, m), 4.44 (2H, s), 4.12 (1H, s), 3.58 (1H, m), 2.99 (1H, s), 2.14-1.91 (5H, m), 1.65 (3H, m); LC/MS: m/z=383.9 [M+H]+ (Calc: 383.2).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 160 , 에틸 4-((endo)-8-벤즈하이드릴-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 160 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.91-7.16 (14H, m), 4.47 (1H, s), 4.36 (2H, q, J=6.9㎐), 2.52 (1H, m), 2.33-1.99 (6H, m), 1.75 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=6.9㎐); LC/MS: m/z=494.0 [M+H]+ (Calc: 493.2).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 136 , 4-((endo)-8-벤즈하이드릴-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 136 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 14.02 (0.7H, br), 10.95 (0.3H, br), 8.15-7.19 (14H, m), 6.19 (0.3H, br), 5.42 (0.7H, br), 4.47 (0.4H, s), 3.77 (0.6H, s), 2.69 (1H, m), 2.39-2.10 (6H, m), 1.77 (1H, s); LC/MS (96%, tr=2.25min): m/z=466.2 [M+H]+ (Calc: 465.5).
34. 실시예 34
Figure 112010020695434-pct00317
0℃의 온도에서, 에틸 2-브로모아세테이트(20.2㎕, 0.182mmol) 및 K2CO3(25.2㎎, 0.182mmol)를 THF(3㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 165 (70㎎, 0.165mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이를 50℃로 데운 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 25℃로 냉각한 후에, 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, EtOAc(각 추출에 대하여 10㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 브라인(10㎖)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 10:1 CHCl3:MeOH로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 흰색 고체로 53㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 163 을 제공하였다(수율 63%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 163 , (S)-에틸 2-(1-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일아미노)아세테이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 163 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.55 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8㎐), 7.10 (2H, m), 4.95 (1H, br), 4.20 (2H, q, J=8㎐), 4.30-3.90 (3H, m), 3.82 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.43 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.00-1.40 (18H, m), 1.60 (3H, t, J=8㎐); LC/MS (98%, tr=1.08min): m/z=510.2 [M+H]+ (Calc: 509.3).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 112 를, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 163 으로부터 제조하였다(수율 96%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 112 , (S)-2-(1-(4-(1-시클로옥틸피페리딘-4-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일)피롤리딘-3-일아미노)아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 112 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.97 (1H, br), 7.36 (1H, d, J=8㎐), 7.17 (2H, m), 5.00 (1H, br), 4.30-3.10 (9H, m), 2.20 (2H, m), 2.10 (3H, m), 1.92 (2H, d, J=4㎐), 1.90-1.40 (16H, m); LC/MS (100%, tr=1.07min): m/z=482.2 [M+H]+ (Calc: 481.3).
35. 실시예 35
Figure 112010020695434-pct00318
화학식 LA 의 환합물(10.00g, 65.4mmol, Trans World Chemicals, Inc., Rockville, MD) 및 화학식 EB 의 화합물(11.17g, 65.4mmol)의 혼합물을 3시간 동안 아세톤(150㎖)에서 환류하고, 냉각하고, 여과하고, 디에틸 에테르(각 세척에 대하여 30㎖)로 2번 세척하고, 헥산(각 세척에 대하여 30㎖)으로 2번 세척하고, 감압하 건조하여, 흰색 고체로 10g의 화학식 LB의 화합물, 9-메틸-9-벤질-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-온 브로마이드를 제공하였다(수율 47%)
화학식 EC 의 화합물 대신에 화학식 LB 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 14와 유사한 방식으로, 화학식 LD 의 화합물, N 1-(9-시클로옥틸-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)벤젠-1,2-디아민의 엔도:엑소 이성질체 혼합물을 제조하였다. 그 이후에, 화학식 AB 의 화합물 대신에 화학식 LD 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는 실시예 12와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 240 을 디에틸 2-옥소말로네이트로부터 제조하였다(전체 수율 7%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 240 , 에틸 4-((endo)-9-시클로옥틸-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR, LC/MS 및 LC를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 240 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.92 (d, 1H, J=8.2㎐), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J=8.1, 8.2㎐), 5.16 (br, 1H), 4.52 (t, 2H, J=7.0㎐), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 25H), 1.12-1.15 (m, 2H); LC/MS (98.7%, tr=7.534min): m/z=452.7 [M+H]+ (Calc: 451.6); LC (SiO2) 1:2 이후 3:1 Et2O:헥산: Rf=0.5(UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)).
실시예 7과 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 241 의 하이드로클로라이드를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 240 으로부터 제조하였다(수율 40%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 241 , 4-((endo)-9-시클로옥틸-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 241 : 1H NMR: δH (400㎒, 1:3 CDCl3:CD3OD): 8.45 (d, 1H, J=8.8㎐), 8.02 (dd, 1H, J=1.5, 8.1㎐), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H, 7.5, 7.9㎐), 5.96-6.04(m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 24H); LC/MS (98.7%, tr=5.612min): m/z=424.6 [M+H]+ .
Figure 112010020695434-pct00319
실시예 21과 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 대신에 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 241 을 이용하고, 4-메톡시아닐린 대신에 (S)-(+)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 하이드로클로라이드를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 402 를 제조하였다(수율 60%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 402 , (S)-메틸 2-(4-((endo)-9-시클로옥틸-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-2-페닐아세테이트의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 402 : LC/MS: m/z=571 [M+H]+ (Calc: 570).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 300 을, 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 402 로부터 제조하였다(수율 81%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 300 , (S)-2-(4-(endo)-9-시클로옥틸-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복사미도)-2-페닐아세트산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 300 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 9.56 (d, 1H, J=7.0㎐), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=7.8㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.31-7.51 (m, 7H), 5.84 (s, 1H), 5.52 (d, 1H, J=7.0㎐), 4.02 (s, 2H), 1.29-3.58 (m, 25H); LC/MS: m/z=551 [M+H]+ (Calc: 556).
36. 실시예 36
실시예 35와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 화학식 LB 의 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00320
화학식 ED 의 화합물 대신에 3-노르아다만타민 하이드로클로라이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 262 (3단계에 대하여 수율 19%), 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 263 의 하이드로클로라이드(수율 90%)를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 262 , endo-4-(9-(헥사하이드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 262 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.93 (1H, d, J=8㎐), 7.63 (1H, t, J=8㎐), 7.55 (1H, bs), 7.36 (1H, t, J=8㎐), 4.52 (2H, q, J=8.5㎐), 3.55 (2H, m), 2.73-2.38 (3H, m), 2.32 (2H, s), 2.22 (1H, t, J=8㎐), 2.03-1.50 (18H, m), 1.46 (3H, t, J=8㎐), 1.36 (2H, m); LC/MS: m/z=462.6 [M+H]+.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 263 , 4-(9-(헥사하이드로-2,5-메타노-펜탈렌-3a-일)-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 263 : 1H NMR: δH (600㎒, (CD3)2SO): 14.05 (1H, bs), 7.91 (1H, bd), 7.80 (1H, bt), 7.69 (1H, bs), 7.48 (1H, bt), 4.85 (1H, bs), 3.55 (2H, m), 2.50-2.20 (6H, m), 2.12-1.52 (15H, m), 1.36 (2H, m); LC/MS (100%): m/z=434.2 [M+H]+.
탈에스테르화 단계에서 KOH가 NaOH를 대체한 것을 제외하고는, 실시예 35와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 화학식 LB 의 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00321
화학식 ED 대신에 1-아다만틸아민을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 390 , 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 333 의 하이드로클로라이드를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 390 , endo-4-(9-아다만탄-1-일)-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 390 : LC/MS (96.1%, tr=2.374min): m/z=476.6 [M+H]+ (Calc: 475.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 333 , endo-4-(9- 아다만탄-1-일)-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 333 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 14.19 (1H, s), 9.21 (1H, m), 8.98 (1H, s), 8.21 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.06 (1H, m), 2.79 (4H, m), 2.57 (6H, s), 2.31 (5H, m), 1.81 (9H, m); LC/MS (100%, tr=5.604min): m/z=448.5 [M+H]+ (Calc: 447.6).
Figure 112010020695434-pct00322
화학식 ED 의 화합물 대신에 메만틴(Sigma-Aldrich)의 하이드로클로라이드를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 391 (3단계에 대하여 수율 9.1%), 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 333 의 하이드로클로라이드(수율 38%)를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 391 , endo-4-[9-(3,5-디메틸-아다만탄-1-일)-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일]-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 391 : LC/MS (92.7%, tr=2.453min): m/z=504.2 [M+H]+ (Calc: 503.7).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 334 , endo-4-[9-(3,5-디메틸-아다만탄-1-일)-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일]-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 334 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 14.09 (1H, s), 9.20 (1H, m), 9.08 (1H, s), 8.21 (1H, m), 8.00 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.28 (2H, s), 3.17 (1H, m), 2.78 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.28 (2H, m), 2.20 (4H, s), 1.80 (3H, m), 1.60 (1H, s), 1.51 (2H, m), 1.18-1.45 (5H, m), 0.98 (3H, s); LC/MS (100%, tr=7.12min): m/z=476.5 [M+H]+ (Calc: 475.6).
최종 HCl 처리가 생략된 것을 제외하고는, 실시예 35와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 화학식 LB 의 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00323
화학식 ED 의 화합물 대신에 2,4,4-트리메틸펜탄-2-아민(Sigma-Aldrich)을 이용함으로서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 285 (3단계에 대하여 수율 0.42%), 및 286 (수율 92%)을 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 285 , 에틸 3-옥소- 4-((endo)-9-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 285 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.92 (1H, d, J=7.6㎐), 7.60 (2H, m), 7.35 (1H, t, J=7.6㎐), 4.80 (1H, m), 4.51 (2H, q, J=7.2㎐), 3.71 (2H, m), 2.58 (3H, m), 1.94 (2H, m), 1.70 (3H, m), 1.57 (3H, s), 1.45 (3H, t, J=7.2㎐), 1.32 (2H, m), 1.31 (6H, s), 1.04 (9H, s); LC/MS: m/z=454 [M+H]+ (Calc: 453.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 286 , 3-옥소- 4-((endo)-9-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 286 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 7.87 (1H, d, J=7.6㎐), 7.74 (1H, t, J=7.6㎐), 7.62 (1H, br), 7.44 (1H, t, J=7.6㎐), 4.80 (1H, br), 3.68 (2H, m), 2.40 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.65 (3H, m), 1.55 (2H, s), 1.27 (6H, s), 1.25 (2H, m), 1.05 (9H, s); LC/MS (98%, tr=2.09min): m/z=426 [M+H]+ (Calc: 425.6).
Figure 112010020695434-pct00324
화학식 ED 의 화합물 대신에 시클로데칸아민(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 287 및 288 을 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 287 , 에틸 4-((endo)-9-시클로데실-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 287 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.93 (1H, d, J=8.0㎐), 7.66-7.52 (2H, m), 7.36 (1H, m), 5.11 (1H, br), 4.51 (2H, q, J=7.2㎐), 3.51 (2H, d, J=11.15㎐), 3.05 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.39 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.82-1.40 (29H, m), 1.15 (2H, m); LC/MS: m/z=480 [M+H]+ (Calc: 479.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 288 , 4-((endo)-9-시클로데실-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 288 : 1H NMR: δH (CDCl3, DCl): 8.70 (0.2H, m), 8.17 (0.8H, m), 7.93 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.29 (1H, m), 6.10 (1H, br), 4.18 (2H, m), 3.60 (2H, br), 3.05 (2H, m), 2.89 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.20 (4H, m), 1.90-1.40 (18H, m); LC/MS (100%, tr=1.87min): m/z=452 [M+H]+ (Calc: 454.6).
Figure 112010020695434-pct00325
화학식 ED 의 화합물 대신에 시클로노난아민(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 289 및 290 을 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 289 , 에틸 4-((endo)-9-시클로노닐-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 289 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.93 (1H, d, J=8.11㎐), 7.63 (2H, m), 7.36 (1H, t, J=8.11㎐), 5.18 (1H, br), 4.51 (2H, q, J=7.1㎐), 3.51 (2H, d, J=10.65㎐), 3.04 (1H, m), 2.73 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.82-1.43 (22H, m), 1.14 (2H, m); LC/MS: m/z=466 [M+H]+ (Calc: 465.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 290 , 4-((endo)-9-시클로노닐-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 290 : 1H NMR: δH (CDCl3): 8.11 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=8.11㎐), 7.57 (1H, m), 7.25 (1H, m), 6.03 (1H, br), 4.16 (2H, s), 3.69 (1H, s), 3.08-2.89 (3H, m), 2.57 (2H, m), 2.23-1.38 (2 1H, m); LC/MS (100%, tr=1.67min): m/z=438 [M+H]+ (Calc: 437.6).
Figure 112010020695434-pct00326
화학식 ED 의 화합물 대신에 (exo)-바이시클로[3.3.1]노난-9-아민(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 291 및 292 를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 291, 에틸 4-((endo)-9-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-9-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 291 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.93 (1H, d, J=8.11㎐), m), 7.36 (1.1H, t, J=7.35㎐), 5.28 (1H, m), 4.51 (2H, q, J=7.1㎐), 3.55 (2H, m), 2.81 (3H, m), 2.36 (1H, m), 2.09-1.41 (22H, m), 1.07 (2H, d, J=12.67㎐); LC/MS: m/z=464 [M+H]+ (Calc: 463.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 292 , 4-((endo)-9-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-9-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 292 : 1H NMR: δH (CDCl3): 8.26 (1H, d, J=8.11㎐), 7.81 (1H, t, J=7.6㎐), 7.70 (1H, m), 7.55 (1H, m), 5.40 (1H, m), 3.61 (2H, d, J= 10.14㎐), 2.85 (1H, s), 2.81 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.13-1.46 (19H, m), 1.12 (2H, m); LC/MS (100%, tr=1.67min): m/z=436 [M+H]+ (Calc: 435.6).
37. 실시예 37
화학식 LB 의 화합물 대신에 화학식 EC 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 35와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00327
화학식 ED 의 화합물 대신에 시클로헵탄아민(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 242 , 에틸 4-((endo)-8-시클로헵틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트, 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 243 의 하이드로클로라이드를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 243 , 4-((endo)-8-시클로헵틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 243 : 1H NMR: δH (400㎒, 1:3 CDCl3:CD3OD): 8.01-8.04 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 2.20-2.64 (m, 8H), 1.60-1.92 (m, 10H); LC/MS (100%, tr=4.981 min): m/z=396.6 [M+H]+.
Figure 112010020695434-pct00328
화학식 ED 의 화합물 대신에 3-아미노-아다만탄-1-올(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 244 , endo-4-[8-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르, 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 245 의 하이드로클로라이드를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 245 , endo-4-[8-(3-하이드록시-아다만탄-1-일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 245 : 1H NMR: δH (400㎒, 1:3 CDC13:CD3OD): 8.1 (d, 1H, J=8.8㎐), 8.02 (dd, 1H, J=1.2, 7.8㎐), 7.83 (ddd, 1H, J=1.5, 7.2, 8.3㎐), 7.51-7.55 (m, 1H), 6.04-6.18 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.60- 3.64 (m, 2H), 2.32-2.68 (m, 6H), 2.08-2.24 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 6H); LC/MS (100%, tr=4.338min): m/z=450.6 [M+H]+.
Figure 112010020695434-pct00329
화학식 ED 의 화합물 대신에 2-아미노-아다만탄(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 246 , endo-4-(8-아다만탄-2-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산 에틸 에스테르(수율 35%), 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 247 의 하이드로클로라이드(수율 58%)를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 247 , endo-4-(8-아다만탄-2-일-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 247 : 1H NMR: δH (400㎒, 1:3 CDC13:CD3OD): 8.1 (d, 1H, J=8.7㎐), 8.03 (d, 1H, J=8.1㎐), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.51- 7.55 (m, 1H), 6.14-6.21(m, 1H), 4.28-4.42 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 2.28-2.44 (m, 6H), 1.6-2.2 (m, 10H); LC/MS (97.9%, tr=5.362min): m/z=434.5 [M+H]+.
Figure 112010020695434-pct00330
화학식 ED 의 화합물 대신에 시클로데칸아민을 이용하고, 최종 HCl 처리를 생략함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 293 및 294 를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 293 , 에틸 4-((endo)-8-시클로데실-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 293 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.91 (1H, m), 7.64-7.54 (2H, m), 7.34 (1H, m), 5.20 (1H, br), 4.49 (2H, q, J=7.1㎐), 3.68 (2H, s), 2.45-2.20 (5H, m), 2.02 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.72-1.42 (22H, m); LC/MS: m/z=466 [M+H]+ (Calc: 465.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 294 , 4-((endo)-8-시클로데실-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 294 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.88 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.24 (1H, m), 5.80 (1H, m), 4.13 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.60-1.40 (24H, m); LC/MS (99%, tr=1.76min): m/z=438 [M+H]+ (Calc: 437.6).
Figure 112010020695434-pct00331
화학식 ED 의 화합물 대신에 (exo)-바이시클로[3.3.1]노난-9-아민을 이용하고, 최종 HCl 처리를 생략함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 295 및 296 을 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 295 , 에틸 4-((endo)-8-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-9-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 295 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.92 (1H, d, J=8.11㎐), 7.62 (1H, t, J=7.86㎐), 7.52 (1H, d, J=8.62㎐), 7.35 (1.1H, t, J=7.6㎐), 5.20 (1H, br), 4.49 (2H, q, J=7.1㎐), 3.68 (2H, s), 2.45-2.20 (5H, m), 2.02 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.72-1.42 (24H, m); LC/MS: m/z=450 [M+H]+ (Calc: 449.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 296 , 4-((endo)-8-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-9-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 296 : 1H NMR: δH (CDCl3): 8.42 (1H, m), 8.21 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.58 (1H, m), 6.60 (1H, m), 4.27 (2H, m), 3.10 (3H, m), 2.60-1.30 (22H, m); LC/MS (100%, tr=1.54min): m/z=424 [M+H]+ (Calc: 423.6).
Figure 112010020695434-pct00332
화학식 ED 의 화합물 대신에 시클로노난아민을 이용하고, 최종 HCl 처리를 생략함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 297 및 298 을 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 297 , 에틸 4-((endo)-8-시클로노닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 297 : 1H NMR: δH (CDCl3): 7.92 (1H, d, J=8.0㎐), 7.62 (1H, t, J=8.0㎐), 7.52 (1H, d, J=8.0㎐), 7.35 (1H, t, J=8.0㎐), 5.40 (1H, br), 4.50 (2H, q, J=7.1㎐), 3.68 (2H, s), 2.28-1.40 (26H, m); LC/MS: m/z=450 [M+H]+ (Calc: 449.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 298 , 4-((endo)-8-시클로노닐-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 298 : 1H NMR: δH (CDCl3): 8.23 (1H, d, J=8.11㎐), 7.74 (2H, m), 7.53 (1H, t, J=7.6㎐), 5.60 (1H, br), 3.75 (2H, s), 3.49 (1H, s), 2.40-1.47 (22H, m); LC/MS (100%, tr=1.40min): m/z=422 [M+H]+ (Calc: 421.6).
Figure 112010020695434-pct00333
화학식 ED 의 화합물 대신에 펜탄-3-아민(Sigma-Aldrich)을 이용하고, 최종 HCl 처리를 생략함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 392 및 365 를 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 392 , 에틸 3-옥소-4-((endo)-8-(펜탄-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 392 : 1H NMR: δH (CDCl3): 0.95 (t, J=7.39㎐, 6H), 1.40-1.60 (m, 7H), 1.85 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.15-2.38 (m, 5H), 3.67 (m, 2H), 4.54 (q, J=7.11㎐, 2H), 5.30 (br, 1H), 7.38 (t, J=8.0㎐, 1H), 7.57 (d, J=8.0㎐, 1H), 7.68 (t, J=8.0㎐, 1H), 7.96 (d, J=8.0㎐, 1H).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 365 , 3-옥소-4-((endo)-8-(펜탄-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 365 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 0.96 (t, J=7.4㎐, 6H), 1.86 (m, 4H), 2.16-2.27 (m, 6H), 2.66 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 7.44 (t, J=8.0㎐, 1H), 7.73 (t, J=8.0㎐, 1H), 7.87 (d, J=8.0㎐, 1H), 8.11 (d, J=8.0㎐, 1H); LC/MS (99%, tr=0.81 min): m/z=37O [M+H]+ (Calc: 369.6).
Figure 112010020695434-pct00334
화학식 ED 의 화합물 대신에 시클로도데칸아민(Sigma-Aldrich)을 이용하고, 최종 HCl 처리를 생략함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 393 및 356 을 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 393 , 에틸 4-((endo)-8-시클로도데실-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 393 : 1H NMR: δH (CDCl3): 1.35 (m, 25H), 1.82 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.26 (m, 5H), 3.68 (m, 2H), 4.49 (q, J=7.1㎐, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.34 (t, J=7.6㎐, 1H), 7.54 (d, J=7.6㎐, 1H), 7.62 (t, J=7.6㎐, 1H), 7.91 (d, J=7.6㎐, 1H); LC/MS: m/z=494 [M+H]+ (Calc: 493.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 356 , 4-((endo)-8-시클로도데실-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 356 : 1H NMR: δH (CDCl3): 1.42 (m, 16H), 1.60-2.60 (m, 12H), 2.72 (s, 1H), 3.06 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.00 (br, 1IH), 7.32 (t, J=7.35㎐, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.11㎐, 1H).8.10 (m, 1H); LC/MS (100%, tr=2.20min): m/z=466 [M+H]+ (Calc: 465.6).
Figure 112010020695434-pct00335
화학식 ED 의 화합물 대신에 시클로운데칸아민(Sigma-Aldrich)을 이용하고, 최종 HCl 처리를 생략함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 394 및 358 을 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 394 , 에틸 4-((endo)-8-시클로운데실-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 394 : 1H NMR: δH (CDCl3): 1.30-1.70 (m, 24H), 1.83 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.25 (m, 5H), 3.66 (m, 2H), 4.50 (d, J=7.14㎐, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.36 (t, J=7.6㎐, 1H), 7.56 (d, J=7.6㎐, 1H), 7.60 (t, J=7.6㎐, 1H), 7.91 (d, J=7.6㎐, 1H); LC/MS: m/z=480 [M+H]+ (Calc: 479.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 358 , 4-((endo)-8-시클로운데실-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 358 : 1H NMR: δH (CDCl3): 1.30-1.60 (m, 14H), 1.75 (m, 2H), 2.13 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H); LC/MS (99%, tr=2.06min): m/z=452 [M+H]+ (Calc: 451.6).
38. 실시예 38
Figure 112010020695434-pct00336
화학식 MA 의 화합물, 2-(2,2-디에톡시에톡시)-1,1-디에톡시에탄을 C.L. Zirkle et al., J. Org . Chem. 26:395(1961)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 화학식 MA 의 화합물(25g, 0.14mmol), AcOH(7㎖), 및 물(25㎖)의 혼합물을 100℃로 데우고, 2시간 동안 교반하였다. 약 25℃로 냉각한 후에, 수득된 무색 용액을 36g의 Na2HPO4·7H2O 및 26g의 시트르산을 함유하는 버퍼 용액 350㎖에 첨가하였다. 아르곤 분위기하에서, 400㎖의 물, 화학식 MB 의 화합물(3-옥소펜탄디온산, 40g, 0.27mol, Sigma-Aldrich) 및 화학식 MC 의 화합물(페닐메탄아민, 27g, 0.25mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 26-28℃에서 유지한 후에, NaCl로 포화시키고, 약 50g의 NaOH에 의하여, 약 11의 pH로 중화하고, DCM(각 추출에 대하여 250㎖)으로 4번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 감압하 농축하여, 갈색 오일을 제공하였으며, 이를 아세톤(200㎖)으로 희석하고, 감압하 농축하고, 건조하여, 흰색 고체로 약 7g의 화학식 MD 의 화합물, 9-벤질-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-온을 제공하였다. 실시예 18과 유사한 방식으로, 화학식 MD 의 화합물의 벤질기를 제거하여, 흰색 고체로 3.8g의 화학식 ME 의 화합물, 3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-온의 하이드로클로라이드를 제공하였다.
화학식 JC 의 화합물 대신에 화학식 ME 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 32와 유사한 방식으로, 화학식 MG 의 화합물, 9-((Z)-시클로옥트-2-에닐)-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-온을 화학식 MF 의 화합물로부터 제조하였다(수율 90%). 수소 분위기하에서, 화학식 MG 의 화합물, 탄소 상의 5% 팔라듐 (1.0g, Sigma-Aldrich), 및 EtOH(20㎖)의 혼합물을 4시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하 농축하여, 화학식 MH 의 화합물, 9-시클로옥틸-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-온을 제공하였다.
화학식 AA 의 화합물 대신에 화학식 MH 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방식으로, 화학식 MI 의 화합물, N 1 -9-시클로옥틸-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)벤젠-1,2-디아민의 엔도 및 엑소 이성질체의 혼합물을 제조하였다. 화학식 AB 의 화합물 대신에 화학식 MI 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 12와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 248 을 디에틸 2-옥소말로네이트로부터 제조하였다( MH 로부터 수율 15%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 248 , 에틸 4-((endo)-9-시클로옥틸-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 248 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 8.30 (br, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=1.5, 8.1㎐), 7.64 (ddd, 1H, J=1.5, 7.2, 8.2㎐), 7.35 (ddd, 1H, J=1.1, 7.1, 8.3㎐), 6.05 (br, 1H), 4.52 (t, 2H, J=7.2㎐), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 19H); LC/MS (100%, tr=6.056min): m/z=454.6 [M+H]+ (Calc: 453.6).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 249 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 248 로부터 제조하였다(수율 78%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 249 , 4-((endo)-9- 시클로옥틸-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 249 : 1H NMR: δH (400㎒, 1:3 CDCl3:CD3OD): 8.25-8.42 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J=7.4, 7.9㎐), 6.24 (br, 1H), 3.80-4.32 (m, 7H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.60-3.78 (m, 3H), 1.60-2.24 (m, 14H); LC/MS (99.1%, tr=2.067min): m/z=426.5 [M+H]+.
39. 실시예 39
Figure 112010020695434-pct00337
CH3CN(200㎖) 중의, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄( NA , 25g, Sigma-Aldrich), 2,2-디에톡시-N-메틸에탄아민( NB , 1.0eq, Sigma-Aldrich), TEA(1.0eq), 및 K2CO3(1.0eq)의 반응 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 교반하였다. 약 25℃로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하고, 감압하 농축하고, 증류하여(56-60℃ 및 0.5㎜Hg에서), 무색 오일로 30g의 화학식 NC 의 화합물, 3,5-디에톡시-1-메틸피페리딘을 제공하였다(수율 87%). 화학식 NC 의 화합물을 2시간 동안 100℃의 온도에서, 1N HCl(150㎖)로 처리하여, 화학식 ND 의 화합물, 1-메틸피페리딘-3,5-디올을 제공하였다. 그 이후에, 화학식 MA 의 화합물 대신에 화학식 ND 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 38에서의 화학식 MD 의 화합물 제조와 유사한 방식으로, 화학식 NE 의 화합물, 9-벤질-3-메틸-3,9-디아자바이시클로[3.3.1]노난-7-온을 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00338
화학식 MD 의 화합물 대신에 화학식 NE 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 38과 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 250 , 에틸 4-((endo)-9-시클로옥틸-3-메틸-3,9-디아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 제조하였다,.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 251 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 250 으로부터 제조하였다(수율 36%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 251 , 4-((endo)-9-시클로옥틸-3-메틸-3,9-디아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 251 : 1H NMR: δH (400㎒, 1:3 CDCl3:CD3OD): 8.08-8.11 (m, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 5.64 (br, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.16 (s, 3H, Nme), 2.66-2.78 (m, 3H), 1.6-2.24 (m, 16H); LC/MS (99.1%, tr=4 586min): m/z=439.2 [M+H]+ (Calc: 438.6).
40. 실시예 40
Figure 112010020695434-pct00339
약 25℃의 온도에서, 28% 수성 암모니아 용액을, 화학식 JC 의 화합물(1.0g, 3.52mmol) 및 CHCl3(30㎖)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3:H2O(각 추출에 대하여 30㎖)로 3번 추출하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 수득된 오일 및 MeOH(300㎖)의 혼합물에, 4-이소프로필시클로헥사논(0.593g, 4.23mmol, Sigma-Aldrich), NaBH3CN(1.107g, 17.62mmol, Sigma-Aldrich) 및 아연 클로라이드(4.804g, 35.2mmol, Sigma-Aldrich)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 72시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 이후에, 혼합물을 감압하 농축하고, 28% 수성 암모니아로 중화하여, pH를 약 14로 조절하고, CHCl3:H2O(각 추출에 대하여 100㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 오일을 5%:95% EtOAc:n-헥산 내지 15%:85% EtOAc:n-헥산 내지 50%:50% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 각각 황색 고체로, 320㎎의 화학식 OA 의 화합물(수율 24%) 및 989㎎의 화학식 OB 의 화합물(수율 75%)을 제공하였다.
화학식 OA 의 화합물, (endo)-8-((trans)-4-이소프로필시클로헥실)-N-(2-니트로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다
화합물 OA : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 8.73 (1H, d, J=6.08㎐), 8.18 (1H, t, J=4.31㎐), 7.40 (1H, dd, J=8.36, 7.35㎐), 6.71 (1H, d, J=9.12㎐), 6.61 (1H, dd, J=8.36, 7.35㎐), 3.86 (1H, q, J=6.59㎐), 3.56 (2H, s), 2.27 (3H, dd, J=8.36, 4.31㎐), 2.02-1.94 (6.3H, m), 1.70 (6H, m), 1.44-1.40 (1H, m), 1.07 (5H, m), 0.85 (6H, dd, J=11.66, 7.10㎐); LC/MS: m/z=372 [M+H]+ (Calc: 371).
화학식 OB 의 화합물, (endo)-8-((cis)-4-이소프로필시클로헥실)-N-(2-니트로페닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다
화합물 OB : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 8.74 (1H, d, J=6.08㎐), 8.18 (1H, d, J=8.62㎐), 7.40 (1H, dd, J=8.11, 7.10㎐), 6.72 (1H, d, J=8.62㎐), 6.60 (1H, dd, J=8.36, 7.35㎐), 3.85 (1H, q, J=6.42㎐), 3.47 (2H, s), 2.52 (1H, s), 2.25 (2H, m), 1.95 (5H, m), 1.75-1.02 (17.6H, m), 0.87 (7H, dd, J=5.58, 4.56㎐); LC/MS: m/z=372 [M+H]+ (Calc: 371).
화학식 CB 의 화합물 대신에 화학식 OB 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 6에서의 화학식 CC 의 화합물 제조와 유사한 방식으로, 화학식 OC 의 화합물을 제조하였다(수율 98%).
화학식 OC 의 화합물, N 1-((endo)-8-((cis)-4-이소프로필시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민의 정체는 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 OC : LC/MS: m/z=342 [M+H]+ (Calc: 341).
화학식 AB 의 화합물 대신에 화학식 OC 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 12에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 70 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 252 를 제조하였다(수율 19%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 252 , 에틸 4-((endo)-8-((cis)-4-이소프로필시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 252 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.89 (1H, d, J=8.11㎐), 7.73 (1H, t, J=7.86㎐), 7.58 (1H, d, J=8.62㎐), 7.44 (1H, t, J=7.6㎐), 5.20 (1H, br), 4.37 (2H, q, J=7.1㎐), 3.61 (2H, br), 2.34-1.16 (3OH, m), 0.92 (7H, d, J=6.59㎐); LC/MS: m/z=452 [M+H]+ (Calc: 451).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 253 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 252 로부터 제조하였다(수율 64%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 253, 4-((endo)-8-((cis)-4-이소프로필시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 253 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.30 (0.8H, s), 9.73 (0.2H, s), 8.12 (1H, d, J=8.62㎐), 7.89 (1H, d, J=7.6㎐), 7.75 (1H, t, J=7.86㎐), 7.47 (1H, t, J=7.35㎐), 6.00 (0.8H, t, J=9.63㎐), 5.24 (0.2H, s), 4.22 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.34-2.09 (6H, m), 1.90-1.60 (8H, m), 1.37-1.14 (3H, m), 0.90 (6H, d, J=6.08㎐); LC/MS (100%, tr=1.66min): m/z=424 [M+H]+ (Calc: 423).
화학식 OB 의 화합물 대신에 화학식 OA 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 상기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 252 및 253 의 제조와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00340
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 254 , 에틸 4-((endo)-8-((trans)-4-이소프로필시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 254 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.88 (1H, d, J=7.6㎐), 7.77 (1H, t, J=7.1㎐), 7.65 (1H, d, J=6.59㎐), 7.44 (1H, t, J=7.35㎐), 5.17 (1H, br), 4.36 (2H, t, J=7.1㎐), 3.69 (2H, d, J=16.22㎐), 2.23 (2H, q, J=9.97㎐), 2.02-1.71 (14H, m), 1.41-1.30 (5H, m), 1.08-0.84 (15H, m); LC/MS: m/z=452 [M+H]+ (Calc: 451).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 255 , 4-((endo)-8-((trans)-4-이소프로필시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 255 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.22 (0.8H, s), 9.72 (0.2H, s), 8.09 (1H, d, J=8.62㎐), 7.89 (1H, d, J=8.11 ㎐), 7.76 (1H, t, J=7.86㎐), 7.47 (1H, t, J=7.6㎐), 5.97 (0.8H, t, J=9.38㎐), 5.23 (0.2H, s), 4.31 (1.5H, s), 4.13 (0.5H, s), 2.83 (1H, s), 2.63-2.55 (2H, m), 2.24 (8H, tt, J=30.92, 8.28㎐), 1.95-1.22 (7H, m), 1.04 (3H, s), 0.86 (6H, d, J=6.59㎐); LC/MS (98%, tr=1.77min): m/z=424 [M+H]+ (Calc: 423).
4-iso-프로필시클로헥사논 대신에 4-tert-부틸시클로헥사논(Sigma-Aldrich)을 이용하고, 아연 클로라이드 대신에 티타늄(Ⅳ) iso-프로폭시드(Sigma-Aldrich)를 이용한 것을 제외하고는, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 252 및 253 의 제조와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00341
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 256 , 에틸 4-((endo)-8-((cis)-4-tert-부틸시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 256 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.89 (1H, d, J=8.11㎐), 7.69 (1H, t, J=7.6㎐), 7.54 (1H, d, J=8.62㎐), 7.44 (1H, t, J=7.6㎐), 5.22 (1H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1㎐), 3.62 (2H, s), 2.36 (1H, s), 2.19 (4H, m), 1 .93 (4H, m), 1.62 (4H, m), 1.36 (8H, m), 1.09 (1H, m), 0.94 (9H, d, J=19.77㎐); LC/MS: m/z=466 [M+H]+ (Calc: 465).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 257 , 4-((endo)-8-(cis)-4-tert-부틸시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 257 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.06 (0.7H, br), 8.85 (0.3H, s), 8.13 (1H, d, J=9.12㎐), 7.89 (1H, d, J=8.11㎐), 7.75 (1H, t, J=7.35㎐), 7.47 (1H, t, J=7.1㎐), 6.17 (0.7H, br), 5.26 (0.3H, s), 4.22 (2H, s), 3.63 (0.3H, br), 3.04 (0.7H, br), 2.69 (2H, dd, J=20.53, 11.41㎐), 2.41-1.50 (15H, m), 1.17 (1H, m), 0.90-0.82 (9H, m); LC/MS (100%, tr=1.87min): m/z=438 [M+H]+ (Calc: 437).
화학식 OF 의 화합물 대신에 화학식 OE 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 256 및 257 의 제조와 유사한 방식으로, 하기 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 제조하였다.
Figure 112010020695434-pct00342
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 258 , 에틸 4-((endo)-8-((trans)-4-tert-부틸시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 258 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.88 (1H, d, J=7.6㎐), 7.76 (1H, d, J=8.11㎐), 7.66 (1H, s), 7.44 (1H, m), 4.37 (2H, q, J=6.93㎐), 3.69 (2H, m), 2.23 (2H, d, J=12.17㎐), 1.87 (15H, m), 1.32 (3H, m), 1.02 (6H, m), 0.84 (9H, s); LC/MS: m/z=466 [M+H]+ (Calc: 465).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 259 , 4-((endo)-8-((trans)-4-tert-부틸시클로헥실)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 259 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 10.22 (0.8H, s), 9.69 (0.2H, s), 8.09 (1H, d, J=8.11㎐), 7.89 (1H, d, J=8.11㎐), 7.76 (1H, t, J=7.1㎐), 7.47 (1H, t, J=7.35㎐), 5.96 (0.8H, dd, J=I 3.18, 5.58㎐), 5.24 (0.2H, s), 4.23 (2H, m), 2.85 (1H, br), 2.58 (2H, br), 2.25 (7H, m), 1.95-1.56 (4H, m), 1.27 (1H, m), 1.11-0.86 (12H, m); LC/MS (100%, tr=1.92min): m/z=438 [M+H]+ (Calc: 437).
41. 실시예 41
Figure 112010020695434-pct00343
4-iso-프로필시클로헥사논 대신에 1H-인덴-2(3H)-온(Sigma-Aldrich)을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 40에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 252 의 제조와 유사한 방식으로 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 260 을 제조하였다(수율 23%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 260 , 에틸 4-((endo)-8-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 260 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.88 (1H, d, J=7.6㎐), 7.74 (2H, d, J=7.1㎐), 7.44 (1H, t, J=7.6㎐), 7.15 (4H, dt, J=25.52, 4.31㎐), 5.23 (1H, br), 4.38 (2H, q, J=7.1㎐), 3.59 (2H, s), 3.25-3. 07 (3H, m), 2.78 (2H, m), 2.33 (2H, dd, J=21.54, 8.87㎐), 2.05 (4H, dd, J=28.39, 16.73㎐), 1.76 (2H, d, J=7.1㎐), 1.32 (3H, t, J=6.84㎐); LC/MS: m/z=444 [M+H]+ (Calc: 443).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 261 의 하이드로클로라이드를, 실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 260 으로부터 제조하였다(수율 >98%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 261 , 4-((endo)-8-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 261 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 11.42 (0.7H, s), 10.78 (0.2H, s), 8.09 (1H, d, J=8.11㎐), 7.90 (1H, d, J=7.6㎐), 7.76 (1H, t, J=7.1㎐), 7.47 (1H, t, J=7.6㎐), 7.25 (4H, d, J=13.18㎐), 6.04-6.00 (0.8H, m), 5.32 (0.2H, s), 4.11 (3H, m), 3.58 (2H, m), 2.76-2.68 (2H, m), 2.55-2.20 (11H, m); LC/MS (100%, tr=1.2min): m/z=416 [M+H]+ (Calc: 415).
42. 실시예 42
Figure 112010020695434-pct00344
약 25℃의 온도에서, EtOH(3.1㎖) 및 물(0.7㎖) 중의 화학식 QA 의 화합물((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-아민, 10.44mmol), K2CO3(144㎎, 1.04mmol)의 용액에, EtOH(29㎖) 중의 화학식 LB 의 화합물(4060㎎, 12.53mmol) 및 물(18㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 90℃의 온도로 데우고, 5시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 0℃의 온도로 냉각하여, 흰색 침전을 제공하였다. 침전을 여과하고, 물(각 세척에 대하여 8㎖)로 2번 세척하고, 건조하여, 흰색 고체로 1580㎎의 화학식 QB 의 화합물을 제공하였다(수율 57.9%).
화학식 QB 의 화합물, 9-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 QB : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.40-1.70 (m, 12H), 1.75- 1.90 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.20 (d, J=.20㎐, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.66 (m, 2H); LC/MS: m/z=262.1 [M+H]+ (Calc: 261).
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, CH2Cl2(15㎖) 중의 화학식 QB 의 화합물(1020㎎, 3.90mmol)의 용액에, 1,2-페닐렌디아민(1266㎎, 11.71mmol) 및 2-에틸헥산산 (0.938㎖, 5.85mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하여, 반응 혼합물 1을 제공하였다.
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, CH2Cl2(10㎖) 중의 소듐 테트라하이드로보레이트(590㎎, 15.61mmol)의 용액에, 2-에틸헥산산(8.75㎖, 54.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하여, 반응 혼합물 2를 제공하였다.
질소 분위기 하, 0℃에서, 반응 혼합물 1에 반응 혼합물 2를 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 30분 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 60℃의 온도로 데우고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 1M 수성 K2CO3/EtOAc(각 추출에 대하여 200㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 갈색 고체를 제공하였다. 고체를 0%:100% EtOAc:n-헥산 내지 30%:70% EtOAc:n-헥산으로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 815㎎의 화학식 QC 의 화합물을 제공하였다(수율 59%).
화학식 QC 의 화합물, N 1-((endo)-9-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 QC : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.02-1.83 (m, 17H), 2.01 (m, 5H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.06-3.45 (m, 6H), 3.76 (br, 1H), 6.61-6.82 (m, 4H); LC/MS m/z=354.1 [M+H]+ (Calc: 353).
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 톨루엔(16㎖) 중의 화학식 QC 의 화합물(815㎎, 2.305mmol)의 용액에, 디에틸 2-옥소말로네이트(0.407㎖, 2.54mmol) 및AcOH(0.145㎖, 2.54mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 130℃의 온도로 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 감압하 농축하여, 끈적이는 오일을 제공하였다. 오일을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, CHCl3/물(각 추출에 대하여 100㎖)로 2번 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 오렌지색 고체를 제공하였다. 고체를 0%:100% EtOAc:n-헥산 내지 20%:80% EtOAc:n-헥산으로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼(Yamazen Corp. W091-01)으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 560㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 395 를 제공하였다(수율 52%).
또는 대안으로, 화합물 395 를 하기와 같이 제조할 수 있다:
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 톨루엔(202㎖) 중의 화학식 QC의 화합물(11.04g, 31.2mmol)의 용액에, 디에틸 2-케토말로네이트(6.02㎖, 37.5mmol) 및 AcOH(2.143㎖, 37.5mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 130℃의 온도로 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 감압하 농축하여, 끈적이는 오일을 제공하였다. 오일을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, CHCl3(각 추출에 대하여 600㎖)로 2번 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 오렌지색 고체를 제공하였다. 수득된 오렌지색 고체를 n-헥산/Et2O(4/1)에 의하여 초음파처리하고, 여과에 의하여 수집하고, 8시간 동안 65℃에서 감압하 건조하여, 흐린 황색 고체로 1-(exo-9-바이시클로[3.3.1]-endo-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴녹살린-3-카르복실산 에틸 에스테르 395 를 제공하였다. 잔류하는 여액을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3/MeOH= 100/0-95/5)로 정제하여, 흐린 황색 고체로 추가적인 395 를 제공하였다(결합 수율; 9.83g, 67%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 395 , 에틸 4-((endo)-9-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 395 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.04-1.11 (m, 2H), 1.35-1.86 (m, 17H), 1.92-2.02 (m, 6H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 3H), 4.51 (q, J=7.07㎐, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.63 (t, J=6.57㎐, 2H), 7.92 (d, J=8.08㎐, 1H); LC/MS: m/z=464.2 [M+H]+ (Calc: 463).
약 25℃의 온도에서, 에탄올(15㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 395 (561㎎, 1.21mmol)의 서스펜젼에, 2N 수성 NaOH(1.812㎖, 3.62mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다 . 그 이후에, 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 물(10㎖)로 희석하여, 무색 용액을 형성하였으며, 이를 2N 수성 HCl(2.3㎖)로 중화하고, 초음파처리하여, 흰색 침전을 제공하였다. 침전을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고, 75℃에서 5시간 동안 감압하 건조하여, 무색 고체로 396㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 362 를 제공하였다(수율 75%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 362 , 4-((endo)-9-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 362 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 0.83 (dq, J=8.72, 2.78㎐, 1H), 1.22 (s, 1H), 1.38 (br, 1H), 1.54 (d, J=12.63㎐, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.87 (m, 4H), 2.05 (t, J=13.89㎐, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.51 (dd, J=19.71, 11.12㎐, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.98 (t, J=12.38㎐, 2H), 4.1 1-4.22 (m, 3H), 6.65 (br, 1H), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.93 (t, J=7.83㎐, 1H), 8.16 (d, J=8.08㎐, 1H), 8.96 (dd, J=7.83, 6.32㎐, 1H), 10.89 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.55min): m/z=436.2 [M+H]+ (Calc: 436).
또는 대안으로, 화합물 QC 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 362 는 하기에 나타낸, 다른 경로를 통하여 합성될 수 있다:
Figure 112010020695434-pct00345
화합물 QB' 를 하기와 같이 제조하였다:
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 에탄올(215㎖) 중의 화학식 QB 의 화합물(10.77g, 41.2mmol)의 서스펜젼에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.29g, 61.8mmol) 및 소듐 아세테이트(5.07g, 61.8mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 1.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 물(50㎖)로 급냉한 후에, 혼합물을 CHCl3/포화 NaHCO3(각 추출에 대하여 200㎖)에 의하여 분리하였다. 유기 부분을 결합하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 농축하여, 흐린 황색 고체로 9-바이시클로[3.3.1]논-3-일-9-아자-바이시클로[3.3.1]노난-3-온 옥심( QB' )을 제공하였으며, 이는 더 이상의 정제없이 다음 반응에 이용되었다(수율; 11.39g, 100%).
화학식 QB' 의 화합물, 9-바이시클로[3.3.1]논-3-일-9-아자-바이시클로[3.3.1]노난-3-온 옥심의 정체는 LC/MS에 의하여 확인되었다.
화합물 QB' : LC/MS: m/z=277.45 [M+H]+ (Calc: 276.42).
화합물 QB'' 를 하기와 같이 제조하였다:
약 25℃의 온도에서, AcOH(203㎖) 중의 QB' (11.39g, 41.2mmol)의 용액에, 플래티늄(IV) 옥사이드(1.871g, 8.24mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5atm 압력, 수소 분위기하에서, 24시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 여과 및 AcOEt(100㎖)에 의한 세척 후에, 여액을 감압하 농축하여, 끈적이는 황색 오일을 제공하였다. 이 오일에, 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 28% 수성 암모니아 용액으로 중화하여, 흰색 겔 유사 침전을 제공하였다. 혼합물을 CHCl3/MeOH/H2O (각 추출에 대하여 700㎖)를 이용하여 2번 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축하여, 무색 고체로서, endo-형만의, 원하는 생성물인, 9-exo-바이시클로[3.3.1]논-3-일-9-endo-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일아민 QB'' 를 제공하였으며, 이는 더 이상의 정제 없이 다음 반응에 이용되었다(수율; 9.07g, 84%).
화학식 QB'' 의 화합물, 9- exo-바이시클로[3.3.1]논-3-일-9-endo-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 QB'' : 1H-NMR (400㎒, DMSO-d6): δ: 0.92-0.99 (m, 4H), 1.23-1.65 (m, 16H), 1.98 (m, 7H), 3.12 (s, 1H), 3.28 (s, 2H); LC/MS: m/z=263.15 [M+H]+ (Calc: 262.43).
화합물 QB''' 를 하기와 같이 제조하였다:
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, DMF(136㎖) 중의 QB'' (9.07g, 34.6mmol)의 용액에, 포타슘 카보네이트(7.16g, 51.8mmol) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠(3.65㎖, 34.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음-물(100㎖) 및 포화 NaHCO3(10㎖)로 급냉하여, 황색 침전을 제공하였으며, 이를 여과에 의하여 수집하였다. 이어서, 침전을 물(각각 50㎖)로 2번 세척하고, 8시간 동안 70℃에서 감압하 건조하여, 황색 고체로, 원하는 생성물인 (9-바이시클로[3.3.1]논-3-일-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일-(2-니트로-페닐)-아민 QB''' 을 제공하였다(수율; 11.98g, 90%).
화학식 QB''' 의 화합물, (9-바이시클로[3.3.1]논-3-일-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일-(2-니트로-페닐)-아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 OB''' : 1H-NMR (400㎒, CDCl3)δ: 0.85-2.02 (m, 26H), 2 45 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 4.03 (t, J=3.79㎐, 1H), 6.58 (t, J=7.58㎐, 1H), 6.93 (d, J=8.08㎐, 1H), 7.40 (t, J=7.33㎐, 1H), 8.09 (dd, J=48.50, 7.58㎐, 2H); LC/MS: m/z=384.2 [M+H]+ (Calc: 383.53).
화합물 QC 를 하기와 같이 제조하였다:
수소 분위기하, 약 25℃의 온도에서, MeOH(240㎖) 중의 QB''' (11.98g, 31.2mmol)의 서스펜젼에, 10%Pd-C(1.330g, 1.249mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. CHCl3(150㎖) 첨가 후에, 혼합물을 여과하고, CHCl3로 세척하고, 진공에서 농축하여, 흐린 녹색 고체로 N-(9-바이시클로[3.3.1]논-3-일-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일)벤젠-1,2-디아민( QC )을 제공하였으며, 이는 NMR에 의하여 매우 순수하였으므로, 정제 없이 다음 단계에 이용되었다(수율; 11.04g, 100%).
화학식 QC 의 화합물, N-(9-바이시클로[3.3.1]논-3-일-9-아자-바이시클로[3.3.1]논-3-일)벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 QC : 1H-NMR (400㎒, CDCl3)δ: 1.02-1.83 (m, 17H), 2.01 (m, 5H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.06-3.45 (m, 6H), 3.76 (br, 1H), 6.61-6.82 (m, 4H); LC/MS: m/z=354.14 [M+H]+ (Calc: 353).
화학식 QA 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00346
질소 분위기 하, 20℃의 온도에서, AcOH(251㎖, 4394mmol) 및 메탄설폰산(182.00㎖, 2803mmol, Sigma-Aldrich) 중의 화학식 QD 의 화합물(아다만탄-2-온, 60g, 399mmol, Sigma-Aldrich)의 용액에, 45분에 걸쳐 소듐 아지드(29.9g, 459mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃의 온도에서, 30분 동안 교반하였다. 그 이후에, 얼음물(1ℓ)을 반응 혼합물에 부어, 흰색 침전을 제공하였으며, 이를 여과에 의하여 수집하고, 물(400㎖)로 세척하고, 60℃에서 감압하에 4시간 동안 건조하여, 무색 고체로 40.78g의 화학식 QE 의 화합물을 제공하였다(수율 69%).
화학식 QE 의 화합물, 바이시클로[3.3.1]논-6-엔-3-카보니트릴의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 QE : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.53 (d, J= 12.67㎐, 1H), 1.72-2.05 (m, 5H), 2.23 (dt, J=17.91, 8.11㎐, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.96 (dd, J=9.63, 4.06㎐, 1H), 5.85-5.95 (m, 2H).
수소 분위기하에서, 화학식 QE의 화합물(5260㎎, 35.7mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(570㎎, 0.536mmol), 및 MeOH(150㎖)의 혼합물을 4시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거한 후에, 혼합물을 감압하 농축하여, 무색 오일을 제공하였다. 오일을 3%:97% EtOAc:n-헥산 내지 20%:80% EtOAc:n-헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 3500㎎의 화학식 QF 의 화합물을 제공하였다(수율 66%).
화학식 QF 의 화합물, 바이시클로[3.3.1]노난-3-카보니트릴의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
화합물 QF : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.22 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H).
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 2-메톡시에탄올(26.9㎖, 339mmol) 중의 화학식 QF 의 화합물(2530㎎, 16.95mmol)의 용액에, KOH(4280㎎, 76mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 120℃의 온도로 데우고, 16시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 2N 수성 HCl을 첨가하여, pH를 약 3 내지 약 4의 범위 내로 조절하고, 흐린 갈색 침전을 형성하였다. 침전을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고, 70℃에서 3시간 동안 감압하 건조하여, 흐린 갈색 고체를 제공하였으며,이는 1H NMR에 의하여 endo:exo 이성질체의 1:9 혼합물인 것으로 나타났다.
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 2-메톡시에탄올(73.5㎖, 932mmol) 중의 상기 endo:exo 이성질체 혼합물의 용액에, KOH(4756㎎, 85mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 120℃의 온도로 데우고, 16시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 2N 수성 HCl을 첨가하여, pH를 약 3 내지 약 4의 범위 내로 조절하여, 흐린 갈색 침전을 형성하였다. 침전을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고, 70℃에 3시간 동안 감압하 건조하여, 녹는점이 126-128℃이며, exo 이성질체로만 존재하는, 2187㎎의 화학식 QG 의 화합물을 제공하였다(수율 77%).
화학식 QG 의 화합물, (exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QG : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.52-1.85 (m, 10H), 1.96 (t, J=6.59㎐, 4H), 3.10-3.19 (m, 1H).
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 톨루엔(25㎖) 중의 화학식 QG 의 화합물(2680㎎, 15.93mmol)의 용액에, TEA(2.65㎖, 19.12mmol) 및 DPPA(4.51㎖, 19.12mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 70℃의 온도로 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 감압하 농축하여,흐린 황색 오일을 제공하였으며, 이를 약 25℃의 온도에서, 감압하 건조하였다. 오일에, 페닐메탄올(4.77㎖, 45.9mmol, Sigma-Aldrich)을 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 90℃의 온도로 데우고, 1.5시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 2%:98% EtOAc:n-헥산 내지 10%:90% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 4270㎎의 화학식 QH 의 화합물을 제공하였다(수율 98%).
화학식 QH 의 화합물, 벤질 (exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일카바메이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 QH : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.32 (td, J=12.25, 3.71㎐, 2H), 1.44-1.80 (m, 8H), 1.97-2.09 (m, 4H), 4.28-4.46 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H); LC/MS: m/z=274.2 [M+H]+ (Calc: 273).
수소 분위기하에서, 화학식 QH 의 화합물(4456㎎, 16.30mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(694㎎, 0.652mmol), 및 EtOH(50㎖)의 혼합물을 3시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, EtOH로 세척한 후, 혼합물을 20㎖의 부피로 감압하 농축하였다. 에탄올 용액은 2270㎎(16.30mmol)의 화학식 QA 의 화합물을 함유하였다.
Figure 112010020695434-pct00347
화학식 QA 의 화합물 대신에 (endo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-아민( QI )을 이용함으로써, 전술한 바와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 396 (3단계에 대하여 수율 8%) 및 369 (수율 91%)를 화학식 LB 의 화합물로부터 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 396 , 에틸 4-((endo)-9-((endo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 396 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 0.98-1.12 (m, 5H), 1.26 (s, 1H), 1.43 (m, 7H), 1.57 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 5H), 2.10 (m, 5H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.72 (br, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.53 (d, J=10.11㎐, 2H), 4.51 (q, J=7.07㎐, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.36 (t, J=3.54㎐, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.08㎐, 1H); LC/MS: m/z=464.1 [M+H]+ (Calc: 463).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 369 , 4-((endo)-9-((endo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 369 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 0.84-0.89 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1 66 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.00 (t, J=12.63㎐, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.16 (d, J=10.11㎐, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.58㎐, 1H), 7 93 (t, J=7.83㎐, 1H), 8.19 (d, J=8.08㎐, 1H), 9.07 (t, J=7.58㎐, 1H), 11.08 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.55min): m/z=436.2 [M+H]+ (Calc: 436).
화학식 QI 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00348
질소 분위기 하, 20℃의 온도에서, 메탄설폰산(33.7㎖, 519mmol) 중의 화학식 QD 의 화합물(6.0g, 39.9mmol)의 용액에, 소듐 아지드(2.726g, 41.9mmol)를 2.5시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 그 이후에, 얼음물(300㎖)을 반응 혼합물에 부어, 흰색 침전을 제공하였으며, 이를 여과에 의하여 수집하고,물로 세척하고, 40℃에서 6시간 동안 감압하 건조하여, 69-72℃의 녹는점을 갖는 무색 고체로, 5.63g의 화학식 QJ 의 화합물을 제공하였다(수율 58%)
화학식 QJ 의 화합물, 메탄설폰산 4-옥소-아다만탄-2-일 에스테르, 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QJ : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.75-2.12 (m, 9H), 2.31 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.05 (d, J=6.59㎐, 3H), 4.80 (t, J=3.55㎐, 1H).
약 25℃의 온도에서, EtOH(100㎖) 중의 화학식 QJ 의 화합물(5.63g, 23.04mmol)의 용액에, 물(67㎖) 중의 KOH(8.469g, 151 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 110℃의 온도로 데우고, 12시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 10% 수성 HCl을 첨가하여, pH를 약 3 내지 약 4의 범위 내로 조절하여, 무색 침전을 형성하였다. 침전을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고, 감압하 농축하고, 50℃에서 8시간 동안 감압하 건조하여, 189-192℃의 녹는점을 갖는 무색 고체로, 3.61g의 화학식 QK 의 화합물을 제공하였다(수율 94%).
화학식 QK 의 화합물, (endo)-바이시클로[3.3.1]논-6-엔-3-카르복실산의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QK : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.64 (m, 4H), 2.07-2.42 (m, 6H), 2.58 (t, J=6.32㎐, 1H), 5.57-5.68 (m, 2H).
상기 화학식 QF 의 화합물 제조와 유사한 방식으로, 화학식 QL 의 화합물을 화학식 QK 의 화합물로부터 제조하였다(수율 99%).
화학식 QL 의 화합물, (endo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QL : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.17 (d, J=13.18㎐, 1H), 1.37-1.82 (m, 10H), 2.12 (m, 4H), 2.51-2.60 (m, 1H).
상기 화학식 QH 의 화합물 제조와 유사한 방식으로, 화학식 QM 의 화합물을 화학식 QL 의 화합물로부터 제조하였다(수율 90%).
화학식 QM 의 화합물, 벤질 (endo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일카바메이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
화합물 QM : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.31 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 9H), 2.04 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 4.31-4.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H); LC/MS: m/z=274.2 [M+H]+ (Calc: 273).
수소 분위기하에서, 화학식 QM 의 화합물(4.11g, 15.03mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(0.64g, 0.601 mmol), 및 EtOH(45㎖)의 혼합물을 약 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, EtOH로 세척한 후에, 혼합물을 10㎖ 부피로 감압하 농축하였다. 에탄올 용액은 2.093g(15.03mmol)의 화학식 QI 의 화합물을 함유하였다.
또는 대안으로, 화학식 QA 의 화합물은 하기 나타낸 2개의 다른 합성 경로에 의하여 제조될 수 있다:
Figure 112010020695434-pct00349
화학식 QR 의 화합물은, "Improved synthetic methods for bicyclo[3.3.1]nonan-3-one", Mosose, Takefumi; Muraoka, Osamu, Chemical and Pharmaceutical Bulletin 26(1):288-295(1978)(Lit 11)에 기재된 시클로헥센-2-온, QP 로부터 출발하는, 문헌 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 QR 의 화합물은, H. K. Hall, J. Org . Chem . 28:3213-3214(1963)(Lit 12)에 기재된 바와 같이, cis-시클로헥산-1,3-디아세트산 디에틸 에스테르로부터 출발하여 제조될 수 있다.
화학식 QU 의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다(Lit 12).
약 25℃의 온도에서, 농황산(2㎖)을 에탄올(500㎖) 중의 페닐-1,3-디아세트산( QT , 50g, 0.26 mol, TCI US)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 24시간 동안 환류하 가열하였다. 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 혼합물을 감압하에, 약 200㎖로 농축하고, 톨루엔(400㎖)으로 희석하였다. 톨루엔 용액을 물(100㎖) 및 브라인(100㎖)으로 세척하고, 진공하 농축 건고하여, 무색 오일로 중간체 페닐-1,3-디아세트산 디에틸 에스테르를 제공하였다(63g, 98%).
중간체 페닐-1,3-디아세트산 디에틸 에스테르의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다
중간체 페닐-1,3-디아세트산 디에틸 에스테르: 1HNR (CDCl3, 400㎒): 7.26- 7.3 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 4.15 (q, J=7.1㎐, 4H), 3.6 (s, 4H), 1.25 (t, J=7.2㎐, 6H).
아세트산(250㎖) 중의 페닐-1,3-디아세트산 디에틸 에스테르(63g, 0.25 mol) 및 플래티늄 디옥사이드(2g, 0.09 mol)의 혼합물을 탈가스시키고(degassed), 15시간 동안 30℃의 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러쉬하고(flushed), 물(40㎖)로 희석하였다. 이어서, 여과에 의하여 촉매를 제거하고, 용액을 약 200㎖으로 농축하였다. 다음으로, 수득된 혼합물을 톨루엔(400㎖)으로 희석하였다. 혼합물을 물(각각 100㎖)로 2번, NaHCO3(각각 100㎖) 및 브라인(100㎖)으로 세척하였다. 용매를 감압하 제거하여, 무색 오일로 조(crude) cis-시클로헥산-1,3-디아세트산 디에틸 에스테르 QU 를 제공하였다(Lit 12).
화학식 QU 의 화합물의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QU : 1H NMR (CDCl3, 400㎒): 4.15 (q, J=7.2㎐, 4H), 2.17 (d, J=7.0㎐, 4H), 1.4-1.9 (m, 7H), 1.25 (t, J=7.1㎐, 6H), 0.83-0.92 (m, 2H), 0.71 (dd, J=11.8, 11.9㎐).
화학식 QV 의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
Cis-시클로헥산-1,3-디아세트산 디에틸 에스테르 QU 를 무수 DME(300㎖)에 용해하였다. 이 용액에, 소듐 하이드라이드(15g)를 첨가하고, 서스펜젼을 16시간 동안 94℃에서 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 천천히 얼음-물(500㎖)에 붓고, EtOAc(각각 200㎖)로 4번 추출하였다. 결합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 농축하여, 3-옥소-바이시클로[3.3.1]노난-2-카르복실산 에틸 에스테르 QV 를 제공하였으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
바이시클로[3.3.1]노난-3-온( QR )의 대안적인 제조:
이전 반응으로부터의 화합물 QV 를 에탄올(150㎖)에 용해하였다. 이 용액에, 물(150㎖) 중의 소듐 하이드록사이드(30g, 750mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 브라인(150㎖)으로 희석하고, 에테르(각각 150㎖)로 3번 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 진공에서 농축 건고하여, 흰색 고체로 바이시클로[3.3.1]노난-3-온 QR 을 제공하였다 (수율: 18g, 1,3 -페닐-디아세트산으로부터 51%).
화학식 QR 의 화합물의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QR : 1H-NMR (CDCl3)δ: 2.52-1.31 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 5H), 1.54-1.32 (m, 2H).
바이시클로[3.3.1]노난-3-온 옥심( QS )의 제조
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 에탄올(40㎖) 중의 QR (975㎎, 7.05mmol)의 용액에, 소듐 아세테이트(l,157㎎, 14.11mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(980㎎, 14.11mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석한 후, EtOAc(각각 30㎖)로 2번 추출하였다. 유기층을 결합하고, 포화 NaCl로 세척하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 진공에서 증발시켜, 황색 고체로 QS (800㎎, 76%)를 제공하였다. 옥심은 정제 없이 다음 반응에 이용되었다.
화학식 QS 의 화합물의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QS : 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.40 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H), 1.99-2.17 (m, 3H), 2.40 (d, J=8.0㎐, 2H), 3.20 (d, J=16.0㎐, 1H).
바이시클로[3.3.1]논-3-일아민( QA )의 대안적인 제조(Ref.: J. Med. Chem. 49:1781-1791 (2006)):
질소 분위기 하, 약 115℃의 온도에서, 톨루엔(20㎖) 중의 소듐(2.401g, 104mmol)의 환류 서스펜젼(refluxing suspension)에, 2-프로판올(8㎖) 중의 바이시클로[3.3.1]노난-3-온 옥심( QS , 1.60g, 10.44mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 옥심 용액의 첨가가 완료된 후, 2-프로판올(3㎖)을 적가하였다. 모든 Na가 소비될 때까지 반응 혼합물을 환류 가열한 후, 약 25℃의 온도로 냉각하였다. 다음으로, H2O(20㎖)를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급냉하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl(각각 30㎖)로 2번 세척하였다. 산성 용액을 2N NaOH(50㎖)를 첨가함으로써 알칼리성으로 만들고, Et2O(각각 50㎖)로 2번 추출하였다. 유기층을 결합하고, 포화 NaCl(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 바이시클로[3.3.1]논-3-일아민 QA 를 제공하였다. 이 화합물은 2-프로판올 용액에서 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
화학식 QA 의 화합물의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 QA : 1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20-1.70 (m, 10H), 1.90 (m, 4H), 3.38 (m, 1H).
43. 실시예 43
Figure 112010020695434-pct00350
약 25℃의 온도에서, 화학식 QA 의 화합물(2270㎎, 16.30mmol), K2CO3(225.3㎎, 1.63mmol), EtOH(20㎖), 및 물(5㎖)의 혼합물에, 화학식 EC 의 화합물(5058㎎, 16.30mmol), EtOH(20㎖), 및 물(27㎖)의 혼합물을 적가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 90℃의 온도로 데우고, 4시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3으로 희석한 후, EtOAc/물(각 추출에 대하여 100㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 오일을 제공하였다. 오일을 20%:80% EtOAc:n-헥산 내지 80%:20% EtOAc:n-헥산의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 무색 고체로 2030㎎의 화학식 RA 의 화합물을 제공하였다(수율 50%).
화학식 RA 의 화합물, 8-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 RA : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 1.79 (m, 12H), 2.26 (m, 8H), 2.87(d, J=13.64㎐, 2H), 3.52 (td, J=11.12, 5.56㎐, 1H), 3 99 (s, 2H); LC/MS: m/z=248.5 [M+H]+ (Calc: 247).
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, CH2Cl2(25㎖) 중의 화학식 RA 의 화합물의 용액에, 1,2-페닐렌디아민(2661㎎, 24.61mmol) 및 2-에틸헥산산(1.971㎖, 12.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하여, 반응 혼합물 1을 제공하였다.
질소 분위기 하에서, 약 25℃의 온도에서, CH2Cl2(17㎖) 중의 소듐 테트라하이드로보레이트(1241㎎, 32.8mmol)의 용액에, 2-에틸헥산산(18.40㎖, 115mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하여, 반응 혼합물 2를 제공하였다.
질소 분위기 하, 0℃에서, 반응 혼합물 1에 반응 혼합물 2를 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 30분 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 60℃의 온도로 데우고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각한 후에, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 1M 수성 K2CO3/EtOAc(각 추출에 대하여 150㎖)로 2번 추출하였다. 유기 부분을 결합하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 황색 오일을 제공하였다. 오일을 97%:3% CHCl3:(MeOH 중의 10% NH3) 내지 80%:20% CHCl3:(MeOH 중의 10% NH3)의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 흐린 황색 비정질 고체로 874㎎의 화학식 RB 의 화합물을 제공하였다(수율 31%).
화학식 RB 의 화합물, N 1 -((endo)-8-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 RB : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 0.91 (m, 3H), 1.26-2.10 (m, 20H), 2.35 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 6.57 (d, J=7.58㎐, 1H), 6.75 (m, 3H); LC/MS: m/z=340.6 [M+H]+ (Calc: 339).
질소 분위기 하, 약 25℃의 온도에서, 크실렌(15㎖) 중의 화학식 RB의 화합물(870㎎, 2.56mmol)의 용액에, 디에틸 2-옥소말로네이트(0.494㎖, 3.07mmol) 및 AcOH(0.176㎖, 3.07mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 수득된 반응 혼합물을 130℃의 온도로 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc(각 추출에 대하여 100㎖)로 2번 추출하고, 건조하고(Na2SO4), 감압하 농축하여, 오렌지색 오일을 제공하였다. 오일을 5%:95% EtOAc:n-헥산 내지 30%:70% EtOAc:n-헥산으로 용리되는 아미노-실리카겔 컬럼((Yamazen Corp. W091-01))로 크로마토그래피하여, 흐린 황색 고체를 제공하였다. 고체를 1:4 Et2O:n-헥산으로 트리터레이트하고, 70℃에서 감압하 건조하여, 무색 고체로 343㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 397 을 제공하였다(수율 30%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 397 , 에틸 4-((endo)-8-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 397 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 0.83-0.88 (m, 1H), 1.26 (dd, J=33.09, 17.94㎐, 3H), 1.51 (m, 11H), 1.91 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.79 (dt, J=11.62, 3.66㎐, 1H), 3 70 (s, 2H), 4.50 (q, J=7.07㎐, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.34 (t, J=7.07㎐, 1H), 7.61 (q, J=7.92㎐, 2H), 7.91 (d, J=7.58㎐, 1H); LC/MS: m/z=450.1 [M+H]+ (Calc: 449).
약 25℃의 온도에서, 에탄올(10㎖) 중의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 397 (343㎎, 0.763mmol)의 용액에, 2N 수성 NaOH(1.144㎖, 2.289mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 물(2㎖)로 희석하여, 흐린 황색 용액을 형성하고, 2N 수성 HCl(1.144㎖)로 중화하고, 초음파처리하여, 흰색 침전을 제공하였다. 침전을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고, 75℃에서 8시간 동안 감압하 건조하여, 무색 고체로 312㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 361 을 제공하였다(수율 97%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 361 , 4-((endo)-8-((exo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 361 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 0.86 (m, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (dq, J=9.09, 2.44㎐, 2H), 2.42 (m, 9H), 3.01 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 4.26 (d, J=1.01㎐, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.33㎐, 1H), 7.92 (dd, J=9.85, 5.81㎐, 1H), 8.18 (d, J=7.58㎐, 1H), 8.40 (d, J=8.59㎐, 1H), 11.41 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.38min): m/z=422.5 [M+H]+ (Calc: 421.5).
Figure 112010020695434-pct00351
화학식 QA 의 화합물 대신에 화학식 QI 의 화합물을 이용함으로써, 전술한 바와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 398 (3단계에 대하여 수율 4%) 및 360 (수율 87%)을 화학식 EC 의 화합물로부터 제조하였다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 398 , 에틸 4-((endo)-8-((endo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 398 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 0.86 (dq, J=10.11, 2.69㎐, 1H), 1.07 (m, 3H), 1.21-1.45 (m, 10H), 1.65-2.37 (m, 15H), 3.67 (t, J=2.53㎐, 2H), 4.50 (q, J=7.07㎐, 2H), 5.18 (br, 1H), 7.35 (t, J=7.33㎐, 1H), 7.60 (t, J=9.60㎐, 2H), 7.91 (d, J=8.08㎐, 1H); LC/MS: m/z=450.2 [M+H]+ (Calc: 449).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 360 , 4-((endo)-8-((endo)-바이시클로[3.3.1]노난-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 360 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 0.84-0.88 (m, 4H), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 2.27 (m, 6H), 2.46 (dt, J=12.80, 4.93㎐, 3H), 2.95 (br, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.08㎐, 1H), 7.88 (dd, J=9.60, 5.05㎐, 1H), 8.14 (d, J=8.59㎐, 1H), 8.44 (d, J=4.04㎐, 1H), 11.55 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.48min): m/z=422.2 [M+H]+ (Calc: 421.5).
또는 대안으로, 화합물 RB 및 화합물 361 을 하기 나타낸 대안적 경로를 통하여 합성될 수 있다:
Figure 112010020695434-pct00352
대안적 방법에서, 중간체( RA )를 에탄올 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 소듐 아세테이트를 이용하여, 옥심으로 변환시킬 수 있고, 옥심을 수소 5 분위기 하에서, 아세트산 중의 플래티늄 옥사이드를 이용하는 수소화에 의하여, 8-exo-바이시클로[3.3.1]논-3-일-8-endo-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일아민( RA' )으로 환원시킬 수 있다. 중간체( RA' )를 DMF 중의 2-플루오로 니트로벤젠 및 포타슘 카보네이트와 반응시켜, 8-exo-바이시클로[3.3.1]논-3-일-8-endo-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-(2-니트로-페닐)-아민( RA'' )을 제공할 수 있다. 마지막으로, 숯 상의 10% 팔라듐을 이용하여 니트로기를 환원함으로써, N-(exo-8-바이시클로[3.3.1]논-3-일-8-endo-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)벤젠-1,2-디아민 ( RB )을 제공하였다.
44. 실시예 44
Figure 112010020695434-pct00353
화학식 DB 의 화합물 대신에 화학식 EC 의 화합물을 이용하고, 1-아다만틸아민 대신에 메만틴 하이드로클로라이드(즉, 1-아민-3,5-디메틸-아다만탄의 하이드로클로라이드, Sigma-Aldrich)를 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 13에서 화학식 DC 의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 화학식 SA 의 화합물을 제조하였다(수율 5%).
화학식 SA , 8-(3,5-디메틸-아다만탄-1-일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 SA : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 3.95 (2H, m), 2.52 (2H, dd, J=16.7, 6.7㎐), 2.28 (2H, dd, J=16.7, 3.3㎐), 2.12 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.67-1.51 (9H, m), 1.37-1.23 (8H, m), 1.10 (2H, m), 0.86 (6H, s).
화학식 DC 의 화합물 대신에 화학식 SA 의 화합물을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 13에서의 화학식 DD 및 DE 의 화합물 제조와 유사한 방식으로, 화학식 SB 및 SC 의 화합물을 제조하였다(1:1 SB:SC의 수율 85%).
화학식 SB : SC endo:exo 이성질체 혼합물, N-[8-3,5-디메틸-아다만탄-1-일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
화합물 SB : SC : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 6.84-6.55 (4H, m), 3.90 (1H, m, 이성질체 1( SB )), 3.80 (1H, m, 이성질체 2( SC )), 3.69 (1H, m), 3.0 (3H, bs), 2.41 (1H, m), 2.20-2.04 (3H, m), 1.95-1.76 (5H, m), 1.62 (2H, m), 1.50-1.05 (12H, m), 1.36 (3H, s, 이성질체 1( SB )), 1.33 (3H, s, 이성질체 2( SC ))
상기 SB : SC 혼합물(1.18g, 3.1mmol) 및 톨루엔(20㎖)에, 아세트산(0.2㎖, 34.1mmol), 이어서 디에틸 2-옥소말로네이트(0.72㎖, 4.66mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 냉각하고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 1M 수성 K2CO3 용액(100㎖)으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 감압하 증발건고하여, 황색 검(gum)을 제공하였다. 검을 400:100:10:1 헥산:EtOAc:MeOH:암모니아로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 420㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 264 를 제공하였다(수율 28%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 264 , endo-N-[8-(3,5-디메틸-아다만탄-1-일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 264 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 7.92 (1H, dd, J=8, 1㎐), 7.62 (1H, t, J=8㎐), 7.53 (1H, J=8㎐), 7.34 (1H, dt, J=8, 1㎐), 4.50 (2H, q, J=8.9㎐), 3.86 (1H, m), 2.23 (4H, m), 2.12 (1H, m), 1.83 (4H, m), 1.46 (2H, m), 1.43 (3H, t, J=8.9㎐), 1.26 (9H, m), 1.10 (2H, m), 0.86 (6H, s); TLC (SiO2) 400:100:10:1 헥산:EtOAc:MeOH:암모니아: Rf=0.26 (UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent))
300:100:10:1 헥산:EtOAc:MeOH:암모니아로 더 용리하여, 300㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 265 를 제공하였다(수율 20%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 265 , exo-N-[8-(3,5-디메틸-아다만탄-1-일)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-벤젠-1,2-디아민의 정체는 1H NMR 및 TLC를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 265 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 8.34 (1H, bs), 7.91 (1H, dd, J=9.2, 1.2㎐), 7.60 (1H, dt, 5=9.2, 1.2㎐), 7.33 (1H, dt, J=9.2, 1.2㎐), 4.50 (2H, q, J=8㎐), 3.91 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=I 6㎐), 2.15 (1H, m), 1.88- 1.72 96H, m), 1.56 (4H, m), 1.52 (2H, m), 1.43 (3H, t, J=8㎐), 1.37-1.24 (8H, m), 1.13 (2H, m); TLC (SiO2) 300:100:10:1 헥산:EtOAc:MeOH:암모니아: Rf=0.19 (UV 검출, 드라겐도르프 시약(Dragendorff's reagent)).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 266 을 실시예 5에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 111 의 제조와 유사한 방식으로 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 264 로부터 제조하였다(수율 83%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 266 , endo-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-옥소-3,4-디하이드로-퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR을 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 266 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO-d6): 7.92 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.68 (1H, bs), 7.47 (1H, m), 4.85 (1H, bs), 3.56 (2H, m), 2.49-2.12 (6H, m), 2.12-1.52 (15H, m), 1.35 (2H, m).
45. 실시예 45
Figure 112010020695434-pct00354
무수 및 아르곤 플러쉬된 10㎖ 유리병에서, CuBr(0.05eq, Sigma-Aldrich)를 무수 톨루엔(2.5㎖)에 현탁시키고, 30분 동안 약 25℃의 온도에서 교반하였다. 그 이후에, MS 4Å 분자체(200㎎), 이어서 3-메틸부트-1-인( TB , 2.0eq, Sigma- Aldnch), 이소부티르알데하이드( TA , 1.5eq, Sigma-Aldrich), 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 268 (200㎎, 1.0eq)의 하이드로클로라이드, 및 TEA(1.2eq)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 60℃로 데우고, 2시간 동안 진동시켰다. 분자체를 여과하여 제거하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 여액을 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 2:1 Et2O:헥산으로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 271 , 에틸 4-((endo)-8-(2,6-디메틸헵트-4-인-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 제공하였다.
0℃에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 271 및 EtOH(2㎖)의 혼합물에, 2N 수성 NaOH(0.3㎖)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물의 온도를 0℃에서 약 25℃로 데우도록 1시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 CHCl3(20㎖)로 희석하고, 1N 수성 HCl로 중화하였다. 유기 부분을 분리하고, 감압하 농축하고, 건조하여, 흰색 고체로 50㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 272 의 하이드로클로라이드를 제공하였다(2단계에 대하여 수율 20%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 272 , 4-((endo)-8-(2,6-디메틸헵트-4-인-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 272 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 11.4 (br, 1H, HCl), 8.38 (d, 1H, J=8.9㎐), 8.14 (d, 1H, J=8.2㎐), 7.83 (dd, 1H, J=7.2㎐, 8.8㎐), 7.48 (dd, 1H, J=8.1㎐, 8.3㎐), 6.72-6.78 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 3.52-3.53 (m, 1H), 3.0-3.08 (m, 2H), 2.18-2.6 (m, 8H), 1.25 (d, 3H, J=6.8㎐), 1.13-1.16 (m, 6H), 1.06 (d, 3H, J=6.6㎐); LC/MS (100%, tr=5.897): m/z=423.6 [M+H]+.
Figure 112010020695434-pct00355
이소부티르알데하이드 대신에 프로피온알데하이드(Sigma-Aldrich)를 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 273 , 에틸 4-((endo)-8-(6-메틸헵트-4-인-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 268 로부터 제조하였다. 그 이후에, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 272 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 274 의 하이드로클로라이드를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 273 로부터 제조하였다(2단계에 대하여 수율 30%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 274 , 4-((endo)-8-(6-메틸헵트-4-인-3-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다..
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 274 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 12.02 (br, 1IH, HCl), 8.44 (d, 1H, J=8.3㎐), 8.24 (dd, 1H, J=I .5㎐, 8.2㎐), 7.93-7.97 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.54- 3.59 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 2H), 2.36-2.72 (m, 8H), 1.21-1.26 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J=7.5㎐); LC/MS (100%, tr=5.506): m/z=408.6 [M+H]+.
46. 실시예 46
Figure 112010020695434-pct00356
실시예 15와 유사한 방식으로, 세린 아미드 하이드로클로라이드 대신에 3-아미노이소니코티노니트릴(Sigma-Aldrich)을 이용함으로써, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 280 을 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 347 로부터 제조하였다(수율 94%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 280 , 3-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)이소니코티노니트릴의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 280 : 1H NMR: δH (CDCl3): 10.38 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.44 (1H, t, J=2.50㎐), 7.72 (1H, d, J=8.00㎐), 7.53 (1H, d, J=8.60㎐), 7.48 (1H, d, J=5.00㎐), 7.40 (1H, t, J=8.00㎐), 7.32 (1H, t, J=8.00㎐), 5.20 (1H, m), 3.69 (2H, s), 2.31 (5H, m), 2.05 (2H, m), 1.85-1.50 (16H, m); LC/MS: m/z=483 [M+H]+ (Calc: 482.6).
약 25℃의 온도에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 280(327㎎, 0.678mmol), EtOH(4㎖), 및 물(2.0㎖)의 혼합물에, T. Ghaffar and A. W. Parkins, Tetrahedron Let., 36(47):8657-8660(1995)에 따라 제조된, 플래티늄 촉매 복합체 UA (14.5㎎, 0.034mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 80℃로 데우고, 8시간 동안 교반한 후, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 97%:3% CHCl3:MeOH 내지 90%:10% CHCl3:MeOH의 기울기로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 흰색 고체로 298㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 281 을 제공하였다(수율 88%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 281 , 3-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)이소니코틴아미드의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 281 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 11.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.38 (1H, t, J=2.40㎐), 7.97 (1H, s), 7.68 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.31 (1H, t, J=7.20㎐), 5.20 (1H, br), 3.65 (2H, s), 2.50-1.90 (7H, m), 1.90-1.30 (16H, m); LC/MS: m/z=501 [M+H]+ (Calc: 500.6).
0℃에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 281(150㎎, 0.300mmol) 및 물(1.0㎖)의 혼합물에, 농축 수성 HCl(2㎖, 65.8mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 80℃로 데우고, 3시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 찬(0℃) 2N 수성 NaOH로 반응 혼합물을 중화하면, 흰색 침전이 형성되었다. 침전을 여과하고, 물로 세척하고, MeOH로 세척하고, 감압하 건조하여, 흰색 고체로 80㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 282 를 제공하였다(수율 53%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 282 , 3-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)이소니코틴산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 282 : 1H NMR: δH (DMSO-d6): 11.66 (1H, s), 10.54 (1H, s), 10.45 (0.9H, s), 9.60 (0.1H, m), 8.44 (1H, d, J=5.00㎐), 7.97 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8.00㎐), 7.44 (1H, t, J=8.00㎐), 7.36 (1H, t, J=8.00㎐), 5.96 (1H, m), 4.22 (2H, m), 2.95 (1 H, m), 2.70 (2H, m), 2.50-1.40 (20H, m); LC/MS (97%, tr=1.35min): m/z=502 [M+H]+ (Calc: 501.6).
47. 실시예 47
Figure 112010020695434-pct00357
3-아미노이소니코티노니트릴 대신에 2-아미노벤조니트릴을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 46에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 281 의 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 275 , 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)벤즈아미드를 제조하였다.
0℃에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 275 (165㎎, 0.330mmol) 및 물(4㎖)의 혼합물에, 농축 수성 HCl(4㎖, 47.4mmol)을 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 약 25℃의 온도로 데우고, 1시간 동안 교반하였다. 그 이후에, 반응 혼합물을 찬(0℃) 2N 수성 NaOH로 중화하면, 흰색 침전이 형성되었다. 침전을 여과하고, 물로 세척하고, 감압하 건조하여, 흰색 고체로 138㎎의 화학식 276 의 화합물을 제공하였다(수율 81%).
화학식 276 의 화합물, 5-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5H-퀴녹살리노[2,1-b]퀴나졸린-6,12-디온의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
화합물 276 : 1H NMR: δH (400㎒, DMSO): 10.05 (0.8H, s), 9.34 (0.2H, s), 8.77 (1H, d, J=8.0㎐), 8.32 (1H, d, J=8.0㎐), 7.98 (1H, t, J=8.0㎐), 7.88 (1H, d, J=8.0㎐), 7.71 (1H, t, J=8.0㎐), 7.66 (1H, d, J=8.0㎐), 7.50 (1H, t, J=8.0㎐), 7.30 (1H, t, J=8.0㎐), 5.48 (0.8H, m), 4.93 (0.2H, m), 4.26 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.50-1.40 (20H, m); LC/MS (97%, tr=1.73min): m/z=483 [M+H]+ (Calc: 482.3).
약 25℃의 온도에서, 화학식 276 의 화합물(90㎎, 0.186mmol) 및 MeOH(4㎖)의 혼합물에, 2N 수성 NaOH(1.86㎖, 3.73mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 80℃의 온도로 데우고, 66시간 동안 교반하고, 감압하 농축하여, 물(5㎖)로 희석하여, 흰색 고체를 침전하였다. 침전을 여과하고, 물로 헹구어, 86㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 277 의 소듐염을 제공하였다(수율 88%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 277 : 2-(4-((endo)-8-시클로옥틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-일아미노)벤조산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 277 : 1H NMR: δH (400 ㎒, DMSO-d6): 14.48 (1H, s), 9.15 (1H, d, J=8.0㎐), 8.02 (1H, d, J=8.0㎐), 7.55 (1H, d, J=8.0㎐), 7.40 (1H, d, J=8.0㎐), 7.30 (2H, m), 7.23 (1H, d, J=8.0㎐), 6.93 (1H, t, J=8.0㎐), 5.10 (1H, br), 3.65 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.50-1.40 (22H, m); LC/MS (100%, tr=2.24min): m/z=501 [M+H]+ (Calc: 500.3).
48. 실시예 48
아르곤 분위기하에서, tert-부틸 3-옥소-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트( VA , 9g, 3B Scientific Corp., Libertyville, IL), 1,2-페닐렌디아민(9g), 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(20g)의 혼합물을 약 25℃에서 교반하였다. 이 혼합물에, 아세트산(4㎖)을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 약 25℃의 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖) 및 MeOH(1㎖)로 급냉하여, endo 및 exo 이성질체의 혼합물인 화학식 VB 의 화합물을 제공하였으며, 혼합물은 하기와 같이 이용되었다. 유기 부분을 분리하고, 감압하 농축하고, 톨루엔(100㎖) 및 AcOH(6㎖)에 재용해하였다. 이에, 0℃에서 디에틸 2-옥소말로네이트(16㎖)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃로 데우고, 3시간 동안 교반하였다. 약 25℃로 냉각한 후, 혼합물을 바닷 모래로 여과하고, 디에틸 에테르(50㎖)로 세척하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 1:1 헥산:Et2O로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 갈색 오일로, 13.0g의, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 399 , 에틸 4-(8-(tert-부톡시카르보닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 endo 및 exo 이성질체의 혼합물을 제공하였다. 오일을 1,4-디옥산(150㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산(15㎖) 중의 4N HCl로 처리하고, 24시간 동안 40℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 디에틸 에테르로 적정하여, 흰색 고체로, 7.0g의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 400 , 에틸 4-(8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트의 endo 및 exo 이성질체의 혼합물의 하이드로클로라이드를 제공하였다(3단계에 대하여 수율 48%).
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 400 (200㎎), 3-브로모시클로헵트-1-엔( VC , 2eq), K2CO3(1.0g), TEA(1㎖), 및 아세토니트릴(4㎖)의 반응 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물 EtOAc(10㎖)로 희석하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 잔사를 제공하였다. 잔사를 1:1 헥산:Et2O, 이후 1:2 헥산:Et2O로 용리되는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여, 오일로, 150㎎의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 401 , 에틸 4-((endo)-8-(시클로헵트-2-에닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실레이트를 제공하였다(수율 65%).
실시예 7에서의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 174 제조와 유사한 방식으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 319 의 하이드로클로라이드를 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 401 로부터 제조하였다(수율 64%)
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 319 , 4-((endo)-8-(시클로헵트-2-에닐)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2-카르복실산의 정체는 1H NMR 및 LC/MS를 이용하여 확인되었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 319 : 1H NMR: δH (400㎒, CDCl3): 13.8 (br, 1H, COOH), 12.18 (br, 1H, HCl), 8.43 (d, 1H, 8.8㎐), 8.24 (dd, 1H, 1.5㎐, 8.2㎐), 7.96 (ddd, 1H, 1.5, 7.2㎐, 8.8㎐), 7.61 (ddd, 1H, 0.8, 8.1,㎐, 8.3㎐), 6.6-6.68 (m, 1H), 6.12-6.24 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 4H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.4-1.72 (m, 4H); LC/MS (100%, tr=4.881 min): m/z=394.5 [M+H]+.
화학식 VC 의 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112010020695434-pct00359
100㎖의 CCl4 중의, 시클로헵탄(12g, Sigma-Aldrich), N-브로모석신이미드(23g, Sigma-Aldrich), 및 벤조일 퍼옥사이드(0.5g, Sigma-Aldrich)의 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 약 25℃로 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고, NaHCO3(각 세척에 대하여 40㎖)로 2번 세척하고, 감압하 농축하고, 2㎜Hg의 압력하에, 40℃에서 증류하여, 무색 오일로 15g의 화학식 VC 의 화합물을 제공하였다.
49. 실시예 49: 시험관내 ORL -1 수용체 결합 분석( Binding Assay )
ORL -1 수용체 결합 분석 방법 : 인간 오피오이드 수용체-유사 수용체(ORL-1)(Receptor Biology)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인(membrane)을, 매우 찬 저장성 버퍼(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(l0㎖/10cm 접시)에서 세포를 용해한 후, 조직 분쇄기/Teflon 막자로 균질화함으로써 제조하였다. 4℃에서, 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써, 멤브레인을 수집하고, 펠렛을 저장성 버퍼에 최종 농도 1-3㎎/㎖으로 재현탁시켰다. 단백질 농도는 표준으로 소 혈청 알부민을 갖는 bioRad 단백질 분석 시약을 이용하여 결정되었다. ORL-1 수용체 멤브레인의 부분 표본을 -80℃에서 저장하였다.
방사성 리간드 결합 분석(Radioligand binding assays)(스크리닝 및 용량치환(screening and dose-displacement))은 최종 부피 500㎕ 결합 버퍼(결합 버퍼)(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4) 중의 10-20㎍ 멤브레인 단백질을 갖는 0.1nM[3H]-노시셉틴(nociceptin)(NEN; 87.7 Ci/mmole)을 이용하였다. 비특이적 결합은 10nM 비표지된 노시셉틴(American Peptide Company)의 존재 하에 결정되었다. 모든 반응은 약 25℃에서 1시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담긴 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard) 상에서의 급속 여과(rapid filtration)에 의하여 종결되었다. 수확(Harvesting)은 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 수행되었으며, 이어서 500㎕ 매우 찬 결합 버퍼로 3번 여과 세척(three filtration)하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(신틸레이션칵테일)(BetaScint, Wallac)을 첨가하고, 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다. 스크리닝 및 용량-치환 실험으로부터의 데이터는 각각 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 및 GraphPad PRISM™, v.3.0의 곡선 피팅 기능(curve fitting functions)을 이용하여, 또는 1-부위 경쟁 곡선-피팅(one-site competition curve-fitting)용 인-하우스 기능(in-house function)을 이용하여 분석하였다.
ORL -1 수용체 결합 데이터 : 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 일 형태에서, 약 1000 nM 이하의, 다른 형태에서는 500 nM 이하의 인간 ORL-1 수용체에 대한 결합 친화도(Ki)를 가질 것이다. 전형적으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 ORL-1 수용체에 대하여 약 300 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 35 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 20 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 15 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 4 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.4 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
50. 실시예 50: 시험관 내 ORL -1 수용체 기능성 분석( Functional Assay )
ORL -1 수용체 [ 35 S] GTP γS 결합 분석 방법 : 인간 오피오이드 수용체-유사 수용체(ORL-1)(Receptor Biology)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인을, 매우 찬 저장성 버퍼(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(l0㎖/10cm 접시)에 세포를 용해한 후, 조직 분쇄기/Teflon 막자로 균질화함으로써 제조하였다. 멤브레인을 4℃에서, 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써, 멤브레인을 수집하고, 펠렛을 최종 농도 1-3㎎/㎖로 저장성 버퍼에 재현탁시켰다. 단백질 농도는 표준으로 소 혈청 알부민을 갖는 BioRad 단백질 분석 시약을 이용하여 결정되었다. ORL-1 수용체 멤브레인의 부분 표본을 -80℃에서 저장하였다.
기능성 결합 분석은 하기와 같이 수행되었다. 최종 농도 0.066㎍/㎕의 ORL-1 멤브레인 단백질, 10㎍/㎖ 사포닌, 3μM GDP 및 0.2OnM [35S]GTPγS를 순서대로 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM ㎎Cl2, 2OmM HEPES, pH 7.4)에 첨가함으로써, ORL-1 멤브레인 용액을 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 DMSO에서 제조된 작용제/노시셉틴의 2Ox 농축 스톡 용액 10㎕를 함유하는 96-쉘로우 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진동시키면서 약 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터(Packard) 상에서 급속 여과함으로써 반응을 종결한 후, 200㎕ 매우 찬 결합 버퍼(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(BetaScint,Wallac)을 첨가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v.3.0의 S자형 용량-반응 곡선 피팅 기능(sigmoidal dose-response curve fitting functions), 또는 비-선형, S자형 용량-반응 곡선 피팅용 인-하우스 기능을 이용하여 분석되었다.
ORL -1 수용체 기능성 데이터 : ORL-1 GTP EC50은 ORL-1 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 ORL-1 수용체 기능을 자극하기 위하여, 전형적으로 약 5000 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 80 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 35 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 15 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 4 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.4 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 ORL-1 GTP EC50(nM)을 가질 것이다.
ORL-1 GTP Emax(%)는 표준 ORL-1 작용제인 노시셉틴에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50%보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 75%보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 85%보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 95%보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100%보다 큰 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 110% 이상의 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 전형적으로, 부분적 작용제로 작용하는 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10%보다 작은 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 일 형태에서, 부분적 작용제 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 20%보다 작은 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 부분적 작용제 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 30%보다 작은 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 부분적 작용제 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 40%보다 작은 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 부분적 작용제 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50%보다 작은 ORL-1 GTP Emax(%)를 가질 것이다.
51. 실시예 51: 시험관내 뮤( Mu )-오피오이드 수용체 결합 분석
μ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : μ-오피오이드 수용체에 대한 방사성 리간드 용량-치환 결합 분석(Radioligand dose-displacement binding assays)은 최종 부피 500㎕ 결합 버퍼(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4) 중의 5-20㎎ 멤브레인 단백질/웰을 갖는 0.2nM[3H]-디프레노르핀(diprenorphine)(NEN, Boston, Mass )을 이용하였다. 반응은 증가하는 농도의 비표지 날록손 부재하에, 또는 존재하에 수행되었다. 모든 반응은 약 25℃에서, 1-2시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 96-웰 조직 수확기(Brandel, Gaithersburg, Md.)를 이용하여 0.5% 폴리에틸렌이민에 미리 담긴 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard, Meriden, Conn.) 상에서의 급속 여과에 의하여 종결하고, 500㎕의 매우 찬 결합 버퍼로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. BetaScint 신틸레이션 칵테일(Wallac, Turku, Finland)을 첨가하고(50㎕/웰), 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count를 이용하여 계수하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v.3.0 (San Diego, Calif.)의 1-부위 경쟁 곡선 피팅 기능, 또는 1-부위 경쟁 곡선피팅용 인-하우스 기능을 이용하여 분석되었다.
μ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 전형적으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 μ-오피오이드 수용체에의 결합에 대하여 약 3000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 650 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 525 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 250 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
52. 실시예 52: 시험관내 뮤( Mu )-오피오이드 수용체 기능성 분석
μ-오피오이드 수용체 기능성 분석 방법 : [35S]GTPγS 기능성 분석은 바로 해동된 μ-수용체 멤브레인을 이용하여 수행되었다. 분석 반응물은 하기 시약들을 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 2OmM HEPES, pH 7.4)에 순서대로 첨가함으로써 제조되었다(표시된 최종 농도): 멤브레인 단백질(0.026㎎/㎖), 사포닌(10㎎/㎖), GDP(3mM) 및 [35S]GTPγS(0.20nM, NEN). 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에서 제조된 작용제 DAMGO([D-Ala2, N-methyl-Phe4-Gly-ol5]-엔케팔린(enkephalin))의 2Ox 농축 스톡 용액 10㎕를 함유하는 96-쉘로우 웰 폴리프로필렌 플레이트에 옮겼다. 플레이트를 25℃에서 30분 동안 배양하였다. 반응은 96-웰 조직 수확기 (Brandel, Gaithersburg, Md.)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트(Packard, Meriden, Conn.) 상에서의 급속 여과에 의하여 종결한 후, 매우 찬 세척 버퍼(wash buffer)(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4) 200㎕로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. BetaScint 신틸레이션 칵테일(Wallac, Turku, Finland)을 첨가하고(50㎕/웰), 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count를 이용하여 계수하였다. 데이터는 GraphPad PRISM v.3.0의 S자형 용량-반응 곡선 피팅 기능, 또는 비선형, S자형 용량-반응 곡선-피팅용 인-하우스 기능을 이용하여 분석었다.
μ-오피오이드 수용체 기능성 데이터 : μ GTP EC50은 μ-오피오이드 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 전형적으로 μ-오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여, 약 5000 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 4100 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 일 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 3100 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 2000 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.4 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 0.1 이하의 μ GTP EC50(nM)을 가질 것이다.
μ GTP Emax(%)는 표준 μ 작용제인 DAMGO에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10%보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 약 20%보다 큰 이하의 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환- 퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50%보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 65%보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 75%보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 88%보다 큰 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100% 이상의 μ GTP Emax(%)를 가질 것이다.
53. 실시예 53: 시험관내 카파 ( Kappa )-오피오이드 수용체 결합 분석
κ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : 카파 오이오이드 수용체(카파(kappa))(인 하우스에서 클로닝됨)를 발현하는 재조합 HEK-293 세포로부터의 멤브레인을, 매우 찬 저장성 버퍼(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10㎖/10㎝ 접시)에 세포를 용해한 후, 조직 분쇄기/Teflon 막자로 균질화함으로써 제조하였다. 멤브레인을 4℃에서 15분 동안 30,000 x g에서 원심분리함으로써 수집하고, 펠렛을 최종 농도 1-3㎎/㎖로 저장성 버퍼에 재현탁하였다. 단백질 농도를, 표준으로 소 혈청 알부민을 갖는 BioRad 단백질 분석을 이용하여 결정하였다. 카파 수용체 멤브레인의 부분 표본을 -80℃에서 저장하였다.
방사성 리간드 용량 치환 분석(Radioligand dose displacement assays)은 최종 농도 200㎕ 결합 버퍼(5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4) 중의 10-20㎍ 멤브레인 단백질(HEK 293 세포에서 발현된 재조합 카파 오피오이드 수용체, 인-하우스 제조)을 갖는 0.4-0.8nM [3H]-U69,593(NEN, 40 Ci/mmole)을 이용하였다. 비-특이적 결합은 10μM 비표지 날록손 또는 U69,593의 존재하에 결정되었다. 모든 반응은 약 25℃의 온도에서 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담긴 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard) 상에서의 급속 여과에 의하여 결정되었다. 수확은 H96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 수행되었으며, 이후, 200㎕ 매우 찬 결합 버퍼로 4번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 1-2시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(MicroScint20, Packard)를 첨가하였고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다.
κ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 κ 수용체에서 실질적으로 활성을 가질 것이다. 전형적으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 κ 수용체에 대하여 약 20,000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 형태에서,치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10,000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 300 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 20 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 15 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
54. 실시예 54: 시험관내 카파 ( Kappa )-오피오이드 수용체 기능성 분석
κ-오피오이드 수용체 기능성 분석 방법 : 기능성 [35S]GTPγS 결합 분석을 하기와 같이 수행하였다. 카파 오피오이드 수용체 멤브레인 용액을, 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 2OmM HEPES, pH 7.4)에 최종 농도 0.026㎍/㎕ 카파 멤브레인 단백질(인-하우스), lO㎍/㎖ 사포닌, 3μM GDP 및 0.20nM [35S]GTPγS를 순서대로 첨가함으로써 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을, DMSO에서 제조된 2Ox 농축 스톡 용액 10㎕를 함유하는 96-쉘로우 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진동시키면서 약 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트(Packard) 상에서 급속 여과에 의하여 반응을 종결한 후, 200㎕ 매우 찬 결합 버퍼(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 2-3시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(MicroScint20, Packard)을 첨가하였고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다.
κ-오피오이드 수용체 기능성 데이터 : κ GTP EC50은 κ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 κ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 약 20,000 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10,000 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 2000 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1500 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 800 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 300 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 25 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 κ GTP EC50(nM)을 가질 것이다.
κ GTP Emax(%)는 U69,593에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10%보다 큰 κ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 15%보다 큰 κ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 30%보다 큰 κ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 40%보다 큰 κ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 45%보다 큰 κ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 75%보다 큰 κ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 90%보다 큰 κ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100% 이상의 κ GTP Emax(%)를 가질 것이다.
55. 실시예 55: 시험관내 델타( Delta )-오피오이드 수용체 결합 분석
δ-오피오이드 수용체 결합 분석 방법 : 방사성 리간드 용량-치환분석은 최종 부피 500㎕의 결합 버퍼(5mM MgCl2, 5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4) 중의, 10-20㎍ 멤브레인 단백질(CHO-K1 세포에서 발현된 재조합 델타 오피오이드 수용체, Perkin Elmer)을 갖는 0.2nM[3H]-날트린돌(Naltrindole)(NEN, 33.0 Ci/mmole)을 이용하였다. 비-특이적 결합은 25μM 비표지 날록손 존재 하에 결정되었다. 모든 반응은 약 25℃에서 1시간 동안 96-딥 웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행되었다. 결합 반응은, 0.5% 폴리에틸렌이민(Sigma)에 미리 담긴 96-웰 Unifilter GF/C 필터 플레이트(Packard) 상의 급속 여과에 의하여 결정되었다. 수확은 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 수행되었으며, 이후 500㎕ 매우 찬 결합 버퍼로 5번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 1-2 시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션칵테일(MicroScint20, Packard)을 첨가하였고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-Count에서 계수하였다.
δ-오피오이드 수용체 결합 데이터 : 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 δ 수용체에서 실질적으로 활성을 갖지 않을 것이다. 전형적으로, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 δ 수용체에 대하여 약 20,000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10,000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 7500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 6500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 5000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 3000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 2500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 500 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 350 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 250 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 Ki(nM)를 가질 것이다.
56. 실시예 56: 시험관내 델타( Delta )-오피오이드 수용체 기능성 분석
δ-오피오이드 수용체 기능성 분석 방법 : 기능성 [35S]GTPγS 결합 분석은 하기와 같이 수행되었다. 델타 오피오이드 수용체 멤브레인 용액을, 얼음 상의 결합 버퍼(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 2OmM HEPES, pH 7.4)에, 최종 농도 0.026㎍/㎕ 델타 멤브레인 단백질(Perkin Elmer), 10μg/㎖ 사포닌, 3μM GDP 및 0.20nM [35S]GTPyS를 순서대로 첨가함으로써 제조하였다. 제조된 멤브레인 용액(190㎕/웰)을 DMSO에서 제조된 2Ox 농축 스톡 용액 10㎕을 함유하는 96-쉘로우 웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 진동시키면서 약 25℃의 온도에서 30분 동안 배양하였다. 96-웰 조직 수확기(Packard)를 이용하여 96-웰 Unifilter GF/B 필터 플레이트(Packard) 상의 급속 여과에 의하여 반응을 종결한 후, 200㎕의 매우 찬 결합 버퍼(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)로 3번 여과 세척하였다. 이어서 필터 플레이트를 1-2시간 동안 50℃에서 건조하였다. 50㎕/웰의 신틸레이션 칵테일(MicroScmt20, Packard)을 첨가하고, 플레이트를 1분/웰 동안 Packard Top-count에서 계수하였다.
δ-오피오이드 수용체 기능성 데이터 : δ GTP EC50은 δ 수용체에서 화합물에 대한 최대 반응의 50%를 제공하는 화합물의 농도이다. 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 δ 오피오이드 수용체 기능을 자극하기 위하여 전형적으로 약 20,000 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10,000 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 1000 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 90 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 25 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10 이하의 δ GTP EC50(nM)을 가질 것이다.
δ GTP Emax(%)는 메트-엔케팔린(met-enkephalin)에 의하여 유발된 효과에 대하여, 화합물에 의하여 유발된 최대 효과이다. 전형적으로, 본 발명은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 10%보다 큰 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 일 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 30%보다 큰 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 50%보다 큰 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물을 약 75%보다 큰 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 90%보다 큰 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 100% 이상의 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다. 다른 형태에서, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물은 약 110% 이상의 δ GTP Emax(%)를 가질 것이다.
57. 실시예 57: 수용체 결합 및 활성 반응의 효능
하기 표들은 ORL-1 수용체에 대한 몇몇 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의, 및 어떤 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 있어서는 뮤(mu)-오피오이드 수용체, 카파(kappa)-오피오이드 수용체, 및/또는 델타(delta)-오피오이드 수용체에 대한 결합 및 활성 반응의 효능에 대한 결과를 제공한다.
표 1에서, ORL-1 수용체에 대한 결합 효능(binding efficacy)은 실시예 49에서의 방법에 의하여 결정되었다. 뮤(mu)-오피오이드 수용체에 대한 결합 효능은 실시예 51에서의 방법에 의하여 결정되었다. 카파(kappa)-오피오이드 수용체에 대한 결합 효능은 실시예 53에서의 방법에 의하여 결정되었다. 델타(delta)-오피오이드 수용체에 대한 결합 효능은 실시예 55에서의 방법에 의하여 결정되었다.
표 2에서, ORL-1 수용체에 대한 활성 반응(activity response)은 실시예 50에서의 방법에 의하여 결정되었다. 뮤(mu)-오피오이드 수용체에 대한 활성 반응은 실시예 52에서의 방법에 의하여 결정되었다. 카파(kappa)-오피오이드 수용체에 대한 활성 반응은 실시예 54에서의 방법에 의하여 결정되었다. 델타(delta)-오피오이드 수용체에 대한 활성 반응은 실시예 56에서의 방법에 의하여 결정되었다.
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58. 실시예 58: 통증의 예방 또는 치료에 대한 생체내 분석
시험 동물 : 각 실험은 실험 시작시에 200-260g 사이의 중량인 래트(rat)를 이용한다. 래트는 그룹으로 수용되고, 투여 전 16시간 동안 음식이 제거된 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 경구 투여 전을 제외하고는, 모든 시간 물 및 음식을 자유롭게 이용하였다. 대조군(control group)은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물로 치료받은 래트에 대한 비교로 작용한다. 대조군은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물에 대한 담체를 투여받는다. 대조군에 투여된 담체의 부피는 시험군에 투여된 담체 및 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 부피와 동일하다.
급성 통증 : 급성 통증의 치료 또는 예방을 위한 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 래트 꼬리 치기 시험(tail flick test)이 이용될 수 있다. 래트를 손으로 부드럽게 억누르고, 꼬리 치기 유닛(tail flick unit)(Model 7360, 이탈리아의 Ugo Basile로부터 구입가능)을 이용하여 끝으로부터 5㎝ 지점에서 방사열의 집속빔(focused beam)에 꼬리를 노출시켰다. 꼬리 치기 잠복기(tail flick latencies)는 열적 자극과 꼬리 치기 사이의 간격으로 정의된다. 20초 내에 반응하지 않는 동물은 꼬리 치기 유닛으로부터 제거하고, 20초의 회피 잠복기(withdrawal latency)로 할당된다. 꼬리 치기 잠복기는 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 투여 직전(치료-전), 및 투여 후 1, 3 및 5시간에 측정되었다. 데이터는 꼬리 치기 잠복기로 표현되며, 최대 가능 효과, 퍼센티지(% MPE), 즉, 20초는 하기와 같이 계산된다:
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래트 꼬리 치기 시험은 F.E. D'Amour et al ., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol . Exp . Ther. 72:74-79 (1941)에 기재되어 있다.
염증성 통증 : 염증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 염증의 프로인드 완전 보조제(Freund's complete adjuvant("FCA")) 모델을 이용하였다. 래트 뒷발의 FCA-유도 염증은 지속적인 염증성 기계적 통각과민(persistent inflammatory mechanical hyperalgesia)의 전개와 관련되며, 임상적으로 유용한 진통 약물의 항-통각과민 작용(anti-hyperalgesic action)의 신뢰성 있는 예측을 제공한다(L. Bartho et al ., "Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation," Naunyn - Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). 각 동물의 왼쪽 뒷발에 50% FCA의 50 ㎕ 발바닥 주사(intraplantar injection)를 투여하였다. 하기에 기재된 바와 같이, 투여 후 24시간에, PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극(noxious mechanical stimuli)에 대한 반응에 대하여 동물을 평가하였다. 다음으로, 래트에 1, 3, 10 또는 30 ㎎/kg의 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물; 셀레브렉스(Celebrex), 인도메타신 또는 나프록센으로부터 선택된 30㎎/kg의 컨트롤; 또는 담체의 어느 하나의 단일 주사(single injection)를 투여하였다. 다음으로, 유해한 기계적 자극에 대한 반응을 투여 후 1, 3, 5 및 24시간에 결정하였다. 각 동물에 대한 통각과민의 퍼센트 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의되었다:
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시험된 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 작용의 평가는, 이 화합물이 효과적이며, 예를 들어, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물이 FCA-유도 열적 통각과민을 현저하게 감소시키며, 약 0.1㎎/kg 내지 약 20㎎/kg의 ED50 값 및 약 20% 내지 약 100%의 최대 % 반전(reversal) 값을 갖는 것을 나타내었다. 예를 들어, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 241 에 있어서, 열적 통각과민의 반전에 대한 ED50 값은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 241 투여후 1시간에 2.7㎎/kg이었으며, 투여 후 3시간에 3.8㎎/kg이었으며, 투여 후 5시간에 2.3㎎/kg이었다. 또한, 열적 통각과민의 최대 % 반전(maximum % reversal)은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 241 투여 후 3시간에 약 80%이었다. 또한, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 에 있어서, 열적 통각과민의 반전에 대한 ED50 값은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 의 투여 후 1시간에, 8.5㎎/kg이었으며, 투여 후 3시간에 4.0㎎/kg이었으며, 투여 후 5시간에 7.8㎎/kg이었다. 또한, 열적 통각과민의 최대 % 반전은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 74 의 투여 후 3시간에 약 80%이었다.
또한, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 362 에 있어서, 열적 통각과민의 반전에 대한 ED50 값은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 362 투여 후 1시간에 0.8㎎/kg이었으며, 투여 후 3시간에 1.5㎎/kg이었으며, 투여 5시간 후에 3.0㎎/kg이었다. 또한, 열적 통각과민의 % 반전은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 362 투여 후 1시간에 86%이었으며, 투여 후 3시간에 51%이었으며, 투여 후 5시간에 27%이었다. 또한, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 361 에 있어서, 5㎎/kg 용량(dose)의 투여 시에, 열적 통각과민의 % 반전은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 361 의 투여 후 1시간에 36% 반전이었으며, 투여 후 3시간에 90% 반전이었으며, 투여 후 5시간에 70% 반전이었다. 또한, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 358 에 있어서, 5㎎/kg 용량(dose)의 투여 시에, 열적 통각과민의 % 반전은 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 358 의 투여 1시간에 34% 반전이었으며, 투여 3시간에 46% 반전이었으며, 투여 5시간 후에 79% 반전이었다.
치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 358 , 361 , 및 362 은 감소된 진정(reduced sedation), 활동과잉(hyperactivity) 및/또는 과소활동(hypoactivity)과 같은 비정상적 행동적 부작용을 놀랍고도 바람직하게 감소시켰다. 부가적으로 및 놀랍게도, 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 362 는 심혈관 부작용을 감소시켰다. 이러한 부작용은 공지된 방법을 이용하여 결정되었다: Z. Zhou et al ., "Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature," Biophysical J. 74:230-241 (1998)에 기재된 시험관내 hERG(인간 에테르 a-go-go 유전자) 분석; 및 J. A. Hey, "The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines," Arzneimittelforsthune 46(8):834-837 (1996)에 기재된 기니아 피그 푸르킨예 섬유(guinea pig purkinje fibers)에서의 APD(활동 전위 지속시간(action potential duration)).
신경병증성 통증 : 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 작용을 평가하기 위하여, 셀처 모델(Seltzer model) 또는 청 모델(Chung model)이 이용될 수 있다.
셀처 모델에서, 신경병증성 통증의 부분적 좌골 신경 결찰 모델(partial sciatic nerve ligation model)이 래트에서 신경병증성 통각과민을 생성하기 위하여 이용된다(Z. Seltzer et al ., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)). 왼쪽 좌골 신경의 부분적 결찰을 이소플루란/02 흡입 마취하에서 수행한다. 마취 유도 후에, 래트의 왼쪽 넓적다리를 면도하고, 좌골 신경을 작은 절개를 통하여 높은 넓적다리 수준에서 노출시키고, 후방 이두박근 반건양근 신경(posterior biceps semitendinosus nerve)이 총 좌골신경(posterior biceps semitendinosus nerve)으로 나뉘어지는 지점에 대한 말단의 트로캔터(trocanther)에 가까운 부위의 주위 연결 조직을 조심스럽게 제거하였다. 7-0 실크 봉합사(silk suture)를 3/8 커브, 리버스드-커팅 미니-니들(3/8 curved, reversed-cutting mini-needle)로 신경에 삽입하고, 단단하게 결찰하여, 신경 두께의 등쪽(dorsal) ⅓ 내지 ½이 결찰 내에 유지되도록 한다. 상처를 단일 근육 봉합사(4-0 나일론(Vicryl)) 및 베트본드 조직 접착제(vetbond tissue glue)로 닫았다. 수술 후에, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌린다. 샴-처리된(Sham-treated) 래트는 좌골 신경이 처리되지 않은 것을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 마취로부터 회복될 때까지 따뜻한 패드 위에 둔다. 다음으로, 행동 시험이 시작될 때까지 동물을 우리에 되돌려 놓았다. 수술전(기준선), 다음으로 동물의 뒷발에 대한 약물 투여 바로 직전에, 및 투여 후 1, 3 및 5시간에, 하기와 같이, PWT를 결정함으로써 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대하여 동물을 평가한다. 신경병증성 통각과민의 퍼센티지 반전(Percentage reversal)은 하기와 같이 정의된다:
Figure 112010020695434-pct00411
청 모델에서, 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델(spinal nerve ligation model)이 래트에서, 기계적 통각과민, 열적 통각과민 및 촉각 이질통(tactile allodynia)을 생성하기 위하여 이용된다. 수술은 이소플루란/O2 흡입 마취 하에서 수행된다. 마취 유도 후에, 3㎝ 절개하고, 왼쪽 척추주위근을 L4-S2 수준에서 극돌기(spinous process)로부터 분리한다. L4-L6 척수 신경을 시각적으로 확인하기 위하여, L6 횡돌기(transverse process)를 한 쌍의 소형 론저로 조심스럽게 제거한다. 왼쪽 L5(또는 L5 및 L6) 척수 신경(들)을 분리하고, 실크사로 단단히 결찰한다. 완전한 지혈을 확인하고, 상처를 나일론 봉합사 또는 스테인레스 스틸 스태이플과 같은 비흡수성 봉합사를 이용하여 봉합한다. 샴-처리된(Sham-treated) 래트는 척수 신경이 처리되지 않은 것을 제외하고는 동일한 수술 과정을 겪는다. 수술 후에, 동물의 중량을 재고, 염류 또는 링거 락테이트의 피하(s.c.) 주사를 투여하고, 상처 부위에 항생제 분말을 뿌리고, 마취로부터 회복될 때까지 따뜻한 패드 상에 둔다. 다음으로, 행동 시험이 시작될 때까지 동물은 그 우리로 되돌려 보낸다. 수술전(기준선), 및 동물의 왼쪽 뒷발에 대한 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물의 투여 직전, 및 투여 후 1, 3 및 5 시간에, 전술한 바와 같이, PWT를 결정함으로써, 유해한 기계적 자극에 대한 반응에 대하여 동물을 평가한다. 또한, 동물은 하기 기재된 바와 같이, 유해한 열적 자극에 대한 반응에 대하여, 또는 통각 이질통에 대하여 평가될 수 있다. 신경병증성 통증에 대한 청 모델은 S. H. Kim, "An Expenmental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3):355-363 (1992)
기계적 통각과민의 평가로서 기계적 자극에 대한 반응: 발 압력 분석(paw pressure assay)가 기계적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 분석에 있어서, 유해한 기계적 자극에 대한 뒷발 회피 역치(hind paw withdrawal thresholds(PWT))는 C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol . Biochem and Behavior 31:451-455 (1988)에 기재된 바와 같이 애널제시미터(analgesymeter)(Model 7200, 이탈리아 Ugo Basile로부터 구입가능)를 이용하여 결정된다. 뒷발에 적용될 수 있는 최대 중량은 250g으로 설정되고, 종말점은 발의 완전한 회피로 취해진다. PWT는 각 시점에서 각 래트에 대하여 한번 결정되고, 단지 영향받은(동측성(ipsilateral) 발만이 시험되거나, 또는 영향받은(동측성) 또는 대측성(contralateral)(비-손상된) 발 모두가 시험된다.
열적 통각과민의 평가로서 열적 자극에 대한 반응 : 발바닥 시험(plantar test)이 열적 통각과민을 평가하기 위하여 이용될 수 있다. 이 시험에 있어서, 유해한 열적 자극에 대한 뒷발 회피 잠복기(hind paw withdrawal latencies)는 K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)에 기재된 기술에 따라 발바닥 시험 장치(plantar test apparatus)(이탈리아 Ugo Basile로부터 구입가능)를 이용하여 결정된다. 최대 노출 시간은 조직 손상을 방지하기 위하여 32초로 설정하고, 열원으로부터 임의의 방향으로 향하는 발 회피는 종말점으로 취해진다. 3개의 잠복기는 각 시점에서 결정되고, 평균내어진다. 단지 영향받은(동측성) 발만이 시험되거나, 동측성 및 대측성(비손상된) 발 모두가 시험된다.
통각 이질통의 평가 : 통각 이질통을 평가하기 위하여, 래트를 와이어 메쉬 바닥을 구비한 투명한 플렉시글라스 우리에 넣고, 적어도 15분의 시간 동안 습관화한다. 습관화 후에, 폰 프레이 모노필라멘트 시리즈(a series of von Frey monofilaments)를 각 래트의 왼쪽(수술받은) 발의 발바닥 표면에 제시한다. 폰 프레이 모노필라멘트 시리즈는 증가하는 직경의 6개의 모노필라멘트로 구성되며, 가장 작은 직경의 섬유가 제일 먼저 제시된다. 5번의 시험이 각 필라멘트로 수행되며, 각 시험은 약 2분 간격으로 분리된다. 각 제시(presentation)는 4-8초의 시간 동안, 침해수용성 회피 거동(nociceptive withdrawal behavior)이 관찰될 때까지 지속된다. 움찔거림(flinching), 발 회피(paw withdrawal) 또는 발의 핥음(licking)은 침해수용성 거동 반응(nociceptive behavioral responses)으로 간주된다.
본 발명은, 본 발명의 일부 측면의 설명으로 의도되는 예들, 및 본 발명의 범위 내인 기능적으로 균등한 임의의 형태에 기재된 특정 형태에 의하여 범위가 제한되지 않는다. 또한, 본 명세서에 나타내어지고 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변경은 당업자에게 자명하며, 첨부된 특허청구범위의 범위 내인 것으로 ㅇ의도된다.
다수의 참조문헌이 인용되며, 이들의 전체 개시는 모든 목적을 위하여 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims (73)

  1. 화학식 (Ⅱ):
    Figure 112014105076323-pct00437

    의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체로서,
    상기에서:
    Y1은 O이며;
    Q는 융합된(fused) 벤조 또는 피리디노로부터 선택되며;
    각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -할로 또는 -CN; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬;
    a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
    Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, R3 및 하나의 R4는 부재이며;
    R3은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H;
    각각의 R4는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H; 또는
    (b) -할로 또는 -CN; 또는
    (c) -X, -(C1-C6)알킬-X, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-X, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-X; 또는
    (d) -C(=Y)X, -C(=Y)T3, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT3, -C(=Y)N(T1)(T2), -C(=Y)N(R9)CN, -C(=Y)N(R9)X, -C(=Y)N(R9)YH, -C(=Y)N(R9)YX, -C(=Y)N(R9)YCH2X, -C(=Y)N(R9)YCH2CH2X, 또는 -C(=Y)N(R9)S(=O)2T3; 또는
    (e) -N(R9)X, -N(R9)-CH2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(T1)(T2), -N(T3)C(=Y)T3, -N(T3)C(=Y)YT3, -N(T3)C(=Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O)2T3, 또는 -N(T3)S(=O)2N(T1)(T2);
    X는 하기이며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
    (b) -페닐, -나프탈레닐, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
    각각의 Y는 O로부터 독립적으로 선택되며;
    A 및 B는 함께, 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알킬, -할로, 및 -C(할로)3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 치환기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 또는 -O-를 선택적으로 함유하며; 여기에서, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며;
    Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-(여기에서, h는 0 또는 1);
    각각의 R1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C10)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
    (c)
    Figure 112014105076323-pct00414
    ; 또는
    (d) -페닐 또는 -나프탈레닐, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 R7 기로 치환되며; 또는
    각각의 R6은 -H로부터 독립적으로 선택되며,
    각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -OR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N(R9)2, -C(=O)OR9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -(C1-C6)알킬COOR9, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, =O, -할로, -NR9(C1-C6)알킬COOR9, -N(R9)2, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, 또는 -S(=O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -페닐, -벤질, -(5-내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0이면, R11은 -H, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있거나 또는 R11은 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
    h가 1이면, R11은 -H로부터 선택될 수 있으며;
    각각의 R12는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    m은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9로부터 선택된 정수이며;
    e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5인 것을 조건으로 하여, 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
    j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
    각각의 p는 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    각각의 T1, T2, 및 T3는 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며;
    각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며,
    상기 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 입체이성질체(stereoisomer) 및 라세믹 혼합물(racemic mixture)로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  2. 화학식 (Ⅱ):
    Figure 112014105076323-pct00438

    의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체로서,
    상기에서:
    Y1은 O이며;
    Q는 융합된(fused) 벤조 또는 피리디노로부터 선택되며;
    각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -할로 또는 -CN; 또는
    (b) -(C1-C6)알킬;
    a는 0, 1 또는 2로부터 선택된 정수이며;
    Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리의 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며, 점선이 결합의 존재를 나타내는 경우, R3 및 하나의 R4는 부재이며;
    R3은 하기로부터 선택되며:
    (a) -H;
    각각의 R4는 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (a) -H; 또는
    (b) -할로 또는 -CN; 또는
    (c) -X, -(C1-C6)알킬-X, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-X, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-X; 또는
    (d) -C(=Y)X, -C(=Y)T3, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT3, -C(=Y)N(T1)(T2), -C(=Y)N(R9)CN, -C(=Y)N(R9)X, -C(=Y)N(R9)CH2CH2N(T1)(T2), -C(=Y)N(R9)YH, -C(=Y)N(R9)YX, -C(=Y)N(R9)YCH2X, -C(=Y)N(R9)YCH2CH2X, 또는 -C(=Y)N(R9)S(=O)2T3; 또는
    (e) -N(R9)X, -N(R9)-CH2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R9)-CH2CH2N(R9)X, -N(R9)CH2CH2N(T1)(T2), -N(R9)CH2C(=Y)X, -N((C1-C6)알킬-C(=O)OR9)2, -N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2, -N(T1)(T2), -N(T3)C(=Y)T3, -N(T3)C(=Y)YT3, -N(T3)C(=Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O)2T3, 또는 -N(T3)S(=O)2N(T1)(T2);
    X는 하기이며:
    (a) -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C1-C6)알콕시, -(C3-C7)시클로알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
    (b) -페닐, -벤질, -나프탈레닐, 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R7 기로 치환되며;
    각각의 Y는 O로부터 독립적으로 선택되며;
    A 및 B는 함께, 비치환되거나 또는 -OH, -(C1-C4)알킬, -할로, 및 -C(할로)3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 치환기로 치환된 (C2-C6)가교를 형성하며, 상기 가교는 (C2-C6)가교 내에 -HC=CH- 또는 -O-를 선택적으로 함유하며; 여기에서, Q 기에 융합된 6-원, 질소-함유 고리는 A-B 가교에 대하여 엔도(endo-) 또는 엑소(exo-) 배열일 수 있으며;
    Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-(여기에서, h는 0 또는 1); 또는 [R1로 선택적으로 치환된 (C2-C10)알케닐];
    각각의 R1은 하기로부터 독립적으로 선택되며:
    (b) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C10)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(3- 내지 7-원)헤테로사이클, 또는 -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되며; 또는
    (c)
    Figure 112014105076323-pct00417
    ; 또는
    (d) -페닐 또는 -나프탈레닐, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 R7 기로 치환되며;
    각각의 R6은 -H로부터 독립적으로 선택되며,
    각각의 R7은 -(C1-C4)알킬, -OR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, -할로, -N(R9)2 또는 -C(=O)OR9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -페닐, -(C1-C6)알킬COOR9, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), -CN, =O, -할로, -NR9(C1-C6)알킬COOR9, -N(R9)2, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, 또는 -S(=O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -페닐, -벤질, -(3- 내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0이면, R11은 -H, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있거나 또는 R11은 -(C1-C4)알킬일 수 있으며;
    h가 1이면, R11은 -H로부터 선택될 수 있으며;
    각각의 R12는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    m은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9로부터 선택된 정수이며;
    e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5인 것을 조건으로 하여, 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
    j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
    각각의 p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    각각의 T1, T2, 및 T3는 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O, S, 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며;
    각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며;
    Z가 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h이며 h=0인 경우, R4는 COOH가 아닌 것을 조건으로 하며,
    상기 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 입체이성질체, 및 라세믹 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 점선은 존재하고, 하나의 R4는 존재하는
    화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R3은 부재인
    화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    피리디노의 2- 및 3-위치는 6-원의 질소-함유 고리에 융합되는
    화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q는 벤조인
    화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a는 0인
    화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 R4는 하기:
    (a) -C(=Y)YX; 또는
    (b) -N(R9)X
    로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    (a) -C(=Y)YX에서, 각각의 Y는 O이며, X는 -H 또는 -(C1-C6)알킬인
    화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    (b) -N(R9)X에서, X는 하나의 R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬, 하나의 R8기로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클, 하나의 R7기로 치환된 -페닐, 또는 하나의 R7기로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴인
    화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    각각의 R7 또는 R8은 -C(=O)OR9인
    화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    각각의 R9는 -H인
    화합물.
  13. 제8항에 있어서,
    R4는 -C(=O)OX인
    화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R4는 -C(=O)OH인
    화합물.
  15. 제8항에 있어서,
    R4는 -N(H)X이며, 여기에서 X는 하나의 R8기로 치환된 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클이며, R8은 -C(=O)OR9인
    화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R8은 -C(=O)OH인
    화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    R8은 -N(H)X의 N에 대한 X의 부착 지점에 대하여 오르토(ortho) 또는 메타(meta)의 고리 위치에서 X에 부착되는
    화합물.
  18. 제8항에 있어서,
    R4는 -N(H)X이며, 여기에서 X는 하나의 R8기로 치환된 -(C1-C6)알킬이며, R8은 -C(=O)OR9인
    화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    R8은 -C(=O)OH인
    화합물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적어도 하나의 R4는 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-X이며, 여기에서 X는 페닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이며, 이들은 각각 하나의 R7기로 치환되는
    화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    R7는 -C(=O)OR9인
    화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    R9는 -H인
    화합물.
  23. 제21항에 있어서,
    R7은 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-X의 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클에 대한 X의 부착 지점에 대하여 오르토(ortho) 또는 메타(meta)의 고리 위치에서 X에 부착되는
    화합물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적어도 하나의 R4는 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-X이며, 여기에서, X는 페닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이며, 이들은 각각 하나의 R7기로 치환되는
    화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    R7은 -C(=O)OR9인
    화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    R9는 -H인
    화합물.
  27. 제25항에 있어서,
    -C(=O)OR9 기는 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클-(C1-C6)알킬-X 기의 (C1-C6)알킬에 대한 페닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴의 부착 지점에 대하여 오르토 또는 메타의 고리 위치에서 페닐 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴에 부착되는
    화합물.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 R4는 X로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 적어도 하나의 X는 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴이며, 이들은 각각 -C(=O)OR9로 선택적으로 치환되는
    화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    R9는 -H인
    화합물.
  30. 제28항에 있어서,
    -C(=O)OR9 기는 Q기에 융합된 6-원의 질소-함유 고리에 대한 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴의 부착 지점에 대하여 오르토 또는 메타의 고리 위치에서 -(5- 또는 6-원)헤테로사이클 또는 -(5- 또는 6-원)헤테로아릴에 부착되는
    화합물.
  31. 제28항에 있어서,
    적어도 하나의 X는 -테트라졸릴인
    화합물.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A 및 B는 함께, 가교된-피페리딘(bridged-piperidine)이 하기:
    Figure 112014105076323-pct00419

    로 이루어진 군으로부터 선택되도록 가교를 형성하며, 여기에서 각각의 Rd는 -H, -(C1-C4)알킬, -할로, 또는 -C(할로)3로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    A 및 B는 함께, 가교된 피페리딘이 하기:
    Figure 112014105076323-pct00420

    로 이루어진 군으로부터 선택되도록 가교를 형성하는
    화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    Q 기에 융합된 6-원의 질소-함유 고리는 가교된 피페리딘의 A-B 가교에 대하여 엔도(endo) 배열인
    화합물.
  35. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    h는 0이며,
    R1은 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C6-C12)시클로알킬, -(C5-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C7-C14)바이시클로알케닐, 또는 -(C8-C10)트리시클로알킬이며, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되는
    화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    R1은 -(C6-C12)시클로알킬, -(C5-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C7-C14)바이시클로알케닐, 또는 -(C8-C10)트리시클로알킬이며, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되는
    화합물.
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    h는 0이며,
    R1은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00421

    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  38. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    h는 0이며,
    R1은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00422

    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 Rz는 -H, -(C1-C4)알킬, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    각각의 Rz은 -H 및 -CH3로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  40. 제38항에 있어서,
    h는 0이며, R1은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00423

    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 Rz는 -H, -(C1-C4)알킬, -OH, 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  41. 제40항에 있어서,
    각각의 Rz는 -H 및 -CH3로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  42. 제40항에 있어서,
    h는 0이며, R1은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00424

    이며, 여기에서 각각의 Rz는 -H인
    화합물.
  43. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a는 1이고, R2는 -할로인
    화합물.
  44. 제43항에 있어서,
    R2는 -F인
    화합물.
  45. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1-기는 가교된 피페리딘의 A-B 가교에 대하여 엑소(exo)-배열인
    화합물.
  46. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    -Z-R1은 하기:
    (a) (C6-C12)시클로알킬; 또는
    (b) (C5-C12)시클로알케닐; 또는
    (c)
    Figure 112014105076323-pct00425
    ; 또는
    (d) 하나의 -(C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된 (C6-C12)시클로알킬
    로부터 선택되는
    화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    -Z-R1은 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 또는 시클로옥테닐로부터 선택되는
    화합물.
  48. 제46항에 있어서,
    -Z-R1은 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 또는 시클로도데실로부터 선택되는
    화합물.
  49. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00434

    로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  50. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염인
    화합물.
  51. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 유도체는 HCl-염, 소듐-염 또는 포타슘-염인
    화합물.
  52. 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 동물의 통증, 또는 기억 장애, 비만, 변비, 우울증, 치매, 파킨슨증(Parkinsonism), 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 신경성 식욕부진증 또는 악액질, 요실금, 또는 약물 남용 치료용 조성물.
  53. ORL-1 수용체를 발현할 수 있는 세포를 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ORL-1 수용체 기능을 조절하는 시험관내(in vitro) 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 ORL-1 수용체에서 작용제(agonist)로, ORL-1 수용체에서 부분적 작용제(partial agonist)로, 또는 ORL-1 수용체에서 길항제(antagonist)로 작용하는
    시험관내(in vitro) 방법.
  55. 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는, 동물의 통증, 또는 기억 장애, 비만, 변비, 우울증, 치매, 파킨슨증(Parkinsonism), 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 신경성 식욕부진증 또는 악액질, 요실금, 또는 약물 남용 치료용 약학적 조성물.
  56. 유효량의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를 함유하는 용기를 포함하는, 동물의 통증, 또는 기억 장애, 비만, 변비, 우울증, 치매, 파킨슨증(Parkinsonism), 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 신경성 식욕부진증 또는 악액질, 요실금, 또는 약물 남용 치료용 키트.
  57. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 동물의 통증, 또는 기억 장애, 비만, 변비, 우울증, 치매, 파킨슨증(Parkinsonism), 불안, 기침, 설사, 고혈압, 간질, 신경성 식욕부진증 또는 악액질, 요실금, 또는 약물 남용 치료용 조성물의 제조방법.
  58. 화학식 (Ⅲ), 또는 화학식 (Ⅳ):
    Figure 112014105076323-pct00435

    의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 유도체로서,
    상기에서,
    화학식 (Ⅲ) 및 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 가교된 피페리딘 고리의 C2 또는 C3-가교는 비치환되거나, 또는 -OH, -(C1-C4)알킬, -할로, 및 -C(할로)3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 치환기로 치환되며,
    Z는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬]h-(여기에서, h는 0 또는 1임); 또는 -[R1로 선택적으로 치환된 (C2-C10))알케닐];
    각각의 Y는 O로부터 독립적으로 선택되며:
    R1은 하기로부터 선택되며:
    (a) -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C3-C7)시클로알콕시, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C8-C10)트리시클로알킬, -(C5-C10)시클로알케닐, -(C7-C14)바이시클로알케닐, -(3-내지 7-원)헤테로사이클, -(7- 내지 10-원)바이시클로헤테로사이클, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 여기에서, (C1-C10)알킬은 -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐, 및 -n-데실, -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸, 및 3,3-디메틸헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 또는
    (b)
    Figure 112014105076323-pct00429
    ;
    -Z-R1은 프로필의 3번째 탄소에서 -CN, -C(=O)N(R6)2, -C(=O)OV1, 또는 -테트라졸릴로 선택적으로 치환된 3,3-디페닐프로필-; 또는
    -Z-R1은 테트라졸릴로 치환된 -(C1-C4)알킬이며;
    각각의 R6은 -H로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R8은 -(C1-C4)알킬, -(5- 또는 6-원)헤테로아릴, -(C1-C6)알킬COOR9, -OR9, -SR9, -C(할로)3, -CH(할로)2, -CH2(할로), =O, -할로, -N(R9)(C1-C6)알킬COOR9, -N(R9)2, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, 또는 -S(=O)2R9로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R9는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C3-C8)시클로알킬, -페닐, -벤질, -(5- 내지 6-원)헤테로사이클, -C(할로)3, -CH(할로)2, 또는 -CH2(할로)로부터 독립적으로 선택되며;
    h가 0이면, R11은 -H, -C(=O)OR9, 또는 -C(=O)N(R6)2로부터 선택될 수 있거나 또는 R11은 -(C1-C4)알킬일 수 있으며, 여기에서 (C1-C4)알킬은 -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸 및 -tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    h가 1이면, R11은 -H로부터 선택될 수 있으며;
    각각의 R12는 -H 또는 -(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R20은 NO2 또는 NH2로부터 선택되며;
    m은 3, 4, 6, 7, 8 또는 9로부터 선택된 정수이며;
    e 및 f는 2 ≤ (e + f) ≤ 5를 조건으로 하여, 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
    j 및 k는 1 ≤ (j + k) ≤ 4를 조건으로 하여, 0 또는 1로부터 독립적으로 선택된 각각의 정수이며;
    각각의 p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이며;
    각각의 T1, T2, 및 T3는 독립적으로 -H, 또는 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환된 -(C1-C10)알킬이며, 또는 T1 및 T2는 함께, 고리의 원자 수가 T1 및 T2가 결합된 질소 원자를 포함하는 5- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있으며, 상기 5- 내지 8-원 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 선택적으로 상기 5- 내지 8-원 고리의 임의의 탄소 원자는 O 또는 N(R6)로 독립적으로 대체되며;
    각각의 할로는 -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며,
    상기 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 입체이성질체, 및 라세믹 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화합물.
  59. 제58항에 있어서,
    h는 0이며,
    R1은 -(C1-C10)알킬, -(C2-C10)알케닐, -(C2-C10)알키닐, -(C6-C12)시클로알킬, -(C5-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C7-C14)바이시클로알케닐, 또는 -(C8-C10)트리시클로알킬이며, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8기로 치환되며, 여기에서, (C1-C10)알킬은 -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐, 및 -n-데실, -iso-프로필, -sec-부틸, -iso-부틸, -tert-부틸, -iso-펜틸, -네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸, 및 3,3-디메틸헵틸로 이루어진 군으로부터 선택되며
    화합물.
  60. 제59항에 있어서,
    R1은 -(C6-C12)시클로알킬, -(C5-C12)시클로알케닐, -(C6-C14)바이시클로알킬, -(C7-C14)바이시클로알케닐, 또는 -(C8-C10)트리시클로알킬이며, 이들은 각각 비치환되거나, 또는 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R8 기로 치환되는
    화합물.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    h는 0이며,
    R1은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00430

    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 Rz는 -H, -(C1-C4)알킬, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  62. 제61항에 있어서,
    각각의 Rz는 -H 및 -CH3로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  63. 제61항에 있어서,
    h는 0이며, R1은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00431

    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서, 각각의 Rz는 -H, -(C1-C4)알킬, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  64. 제63항에 있어서,
    각각의 Rz는 -H 및 -CH3로부터 독립적으로 선택되는
    화합물.
  65. 제63항에 있어서,
    h는 0이며, R1은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00432

    이며, 여기에서, 각각의 Rz는 -H인
    화합물.
  66. 제60항에 있어서,
    -Z-R1은 하기:
    (a) 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 또는 시클로도데실; 또는
    (b) 시클로헥세닐, 시클로펩테닐; 또는
    (c)
    Figure 112014105076323-pct00433
    ; 또는
    (d) 시클로운데실
    로부터 선택되는
    화합물.
  67. 제61항에 있어서,
    상기 화합물은 하기:
    Figure 112014105076323-pct00436

    로부터 선택되는
    화합물.
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
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