JP5554709B2 - 置換キノキサリンタイプピペリジン化合物とその使用 - Google Patents

Description

本発明は置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を特徴とする組成物、および有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする疼痛などの病状を治療または予防する方法に関する。

慢性疼痛は、身体障害の主要な誘因であり、筆舌に尽くしがたい量の苦痛の原因である。激痛および慢性疼痛の正しい処置は、医師の主な目標であり、オピオイド鎮痛剤は好ましい薬物である。
最近まで中枢神経系（ＣＮＳ）には、それぞれサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受容体の証拠があった。これらの受容体クラスは、μ、κおよびδと呼ばれた。鎮静剤は、体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有していたため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究を続けた。これらのリガンドは、それぞれエンドルフィンおよびダイノルフィンおよびエンケファリンとして識別された。
最近の実験は、既知の受容体クラスへの高度の相同性を持つオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体をコードするｃＤＮＡの識別をもたらしている。この新たに発見された受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。それはμ、κおよびδ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがＯＲＬ−１に対して低い親和性を有することを最初に証明した。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。
次の研究は、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンド（ノシセプチン、オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られる）の単離および構造をもたらした。本リガンドは、オピオイドペプチドファミリのメンバに構造的に類似した１７のアミノ酸ペプチドである。
ＯＲＬ−１受容体の発見は、疼痛管理または本受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規な化合物のための薬物発見の機会を与える。

国際公開第ＷＯ９９／４６２６０Ａ１号には、プロテインキナーゼＣの阻害剤としてのキノキサリン誘導体について記載されている。
国際公開第ＷＯ９９／５０２５４Ａ１号には、セリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体が記載されている。
国際公開第ＷＯ０１／９０１０２Ａ２号には、除草剤として使用される６−ヘテロ環式―３オキソー３，４−ジヒドロキノキサリンが記載されている。
国際公開第ＷＯ２００５／０２８４５１Ａ１号には、Ｍ２アセチルコリン受容体アゴニストとして使用されるテトラヒドロキノキサリン誘導体が記載されている。
国際公開第２００３／０６２２３４Ａ１号には、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）が関与する疾患の治療のためのキノキサリン誘導体が記載されている。
米国特許出願公開、第２００５／０２５６０００（Ｓｃｈａｐｅｒら）には、植物のセーフナー（ｓａｆｅｎｅｒ）としてのキノキサリン−２−オンが記載されている。
本出願のセクション２のいずれの先行文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。

本発明の目的は、ＯＲＬ−１受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。
本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し拮抗活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの一またはそれ以上に対しても親和性を示す。特別な実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く、他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。さらに他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストとして働く。
本発明のある新規化合物は慢性または急性疼痛を被った動物の治療に使用しうる。
本発明の更なる目的は、本発明の一またはそれ以上の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を提供することである。ある実施形態において、そのような新規な置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、ほとんどないか軽減された副作用を産生する。

本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含する。

（式中、
Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑは縮合ベンゾまたは５若しくは６員へテロアリールから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロサイクル、若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ａは０、１または２から選択される整数であり；
Ｑ基と縮合した６員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示す場合には、Ｒ_３および１個のＲ_４は存在せず；

Ｒ_３は以下から選択され：
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；または
（ｃ）非置換または独立して選択される−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；
Ｒ_４はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）ハロゲン、ＣＮ、若しくは−ＮＯ_２；または
（ｃ）−Ｘ、−ＣＨ_２Ｘ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｘ、５若しくは６員ヘテロサイクル−Ｘ、５若しくは６員ヘテロサイクル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｘ、または５若しくは６員へテロサイクル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｒ_８；または
（ｄ）−Ｃ（＝Ｙ）ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｙ）ＹＸ、−Ｃ（＝Ｙ）ＹＴ_３、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＨ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＸ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、若しくは−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３；または
（ｅ）−Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２Ｃ（＝Ｙ）Ｘ、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）ＹＴ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｆ）−ＹＨ、−ＣＨ_２ＹＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＹＨ、−ＹＸ、若しくは−ＹＴ_３；または
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｘ、若しくは−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｘ；
Ｘは
（ａ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員へテロサイクル、または７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ベンジル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−５若しくは６員へテロアリールまたは５若しくは６員へテロアリールであり、
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳから選択され；
ＡおよびＢは以下から独立して選択され：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ）_１（Ｔ_２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基あるいは独立して選択される１、２、または３のハロゲンで置換されている（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、それは非置換または独立して-ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲンおよび−Ｃ（ハロゲン）_３から選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の基で置換されており、さらに（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよい；その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、

その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；

Ｒ_ａは−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｒ_ｃから選択され；
Ｒ_ｂは以下から選択され：
（ａ）−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、３〜７員ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ_ｃ）−３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または５若しくは６員ヘテロアリール；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
Ｚは−［Ｒ_１で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−であり、ｈは０または１；Ｒ_１で置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル；または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）

または
（ｄ）それぞれ非置換またはＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリール；または
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい３，３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択され、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよい；

Ｒ_７はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_８はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、５若しくは６員へテロアリール、フェニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−ＮＲ_９（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、３〜６員ヘテロサイクル、５〜１０員へテロアリール、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、または−ＣＨ_２（ハロゲン）から選択され；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであってよく；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであってよく；
Ｚが−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１はＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、または５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
ｊおよびｋはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４から選択される整数であり、ただし１≦（ｊ＋ｋ）≦４を条件とし；
ｐはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４から選択される整数であり；
Ｔ_１、Ｔ_２、およびＴ_３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１、Ｔ_２、またはＴ_３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよく；またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ_１およびＴ_２に結合している窒素原子を含み、５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換され、任意に、５〜８員環の炭素原子のいずれも独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよい；
Ｖ_１はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される）

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物もしくはその製薬上許容される誘導体（「置換キノキサリンタイプピペリジン化合物」）は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、降圧剤、抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、自発運動調節剤、学習記憶調節剤、神経伝達物質放出調節剤、ホルモン分泌調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病および／若しくは他の認知症による記憶喪失治療剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤、アルコール禁断症状治療剤、習慣性薬剤禁断症状治療剤、水バランス制御剤、ナトリウム排出制御剤、ならびに／または動脈血圧異常制御剤として有用である。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズム（それぞれが「病状」である。）の治療および／または予防に有用である。
本発明はまた、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を特徴とする組成物にも関する。本組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。
本発明はさらに、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする病状を治療する方法にも関する。
本発明はさらに、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、予防が必要な動物に投与することを特徴とする病状を予防する方法にも関する。
本発明はさらに、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の、例えば、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の病状を治療するのに有用な薬物の製造のための使用にも関する。
本発明はさらに、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の、例えば、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の病状を予防するのに有用な薬物の製造のための使用にも関する。

本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を阻害する量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を活性化する量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する段階を特徴とする、組成物の調製方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物含む容器を特徴とする、キットにも関する。
本発明は置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を製造するために使用する新規中間体をも提供する。
本発明は以下の詳細な説明および明らかにする実施例によりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。本発明の他の目的や利点は以下のその詳細な説明により明らかになる。

本発明は式（Ｉ．１）および式（ＩＩ．１）で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する：
Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑは縮合ベンゾまたは５若しくは６員へテロアリールであり；
Ｒ_２はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロサイクル、若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ａは０、１または２から選択される整数であり；
縮合ピペラジン環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示す場合には、Ｒ_３および１個のＲ_４は存在せず；
Ｒ_３は独立して−Ｈまたは非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_４はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、若しくは−ＮＯ_２；または
（ｃ）−Ｘ、−ＣＨ_２Ｘ、若しくは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ；または
（ｄ）−Ｃ（Ｙ）ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｔ_３、−Ｃ（Ｙ）ＹＸ、−Ｃ（Ｙ）ＹＴ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＨ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＸ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、若しくは−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３；または
（ｅ）−Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）ＹＴ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｆ）−ＹＨ、−ＣＨ_２ＹＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＹＨ、−ＹＸ、若しくは−ＹＴ_３；または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）Ｘ、若しくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｘであり；

Ｘは
（ａ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員へテロサイクル、または７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員へテロアリールであり、
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳから選択され；
ＡおよびＢは以下から独立して選択され：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ）_１（Ｔ_２）、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、若しくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルであり、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、若しくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルはそれぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基あるいは独立して選択される１〜３のハロゲンで置換されており；または
（ｂ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、それは非置換または１〜３の-ＯＨで置換されていてもよく、または、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−を含有していてもよい；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、

Ｒ_ａは−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｃから選択され；
Ｒ_ｂは以下から選択され：
（ａ）−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、３〜７員ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ_ｃ）−３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または５若しくは６員ヘテロアリール；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
Ｚは−［（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−であり、ｈは０または１；または−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＶ_１、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換またはＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または

（ｃ）それぞれ非置換またはＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリール；または
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい３，３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択され、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよい；

Ｒ_７はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_８はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、３〜６員ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、または−ＣＨ_２（ハロゲン）から選択され；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換またはＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
ｍは１〜７の整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０〜５の整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
ｊおよびｋはそれぞれ独立して０〜４の整数であり、ただし１≦（ｊ＋ｋ）≦４を条件とし；
ｐはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｔ_１、Ｔ_２、およびＴ_３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１、Ｔ_２、またはＴ_３が結合している原子に直接結合した炭素原子以外の、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよく；またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ_１およびＴ_２に結合している窒素原子を含み、５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換され、５〜８員環の炭素原子のいずれも独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよい；
Ｖ_１はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される。

本発明は式（Ｉ．．２）および式（ＩＩ．２）で示される化合物またはそれらの製薬上許容される誘導体を包含する：

Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑは縮合ベンゾまたは５若しくは６員へテロアリールであり；
Ｒ_２はそれぞれ独立して以下の群から選択され：
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロサイクル、若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ａは０、１または２から選択される整数であり；
縮合ピペラジン環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示す場合には、Ｒ_３および１個のＲ_４は存在せず；
Ｒ_３は−Ｈまたは非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；

Ｒ_４はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、若しくは−ＮＯ_２；または
（ｃ）−Ｘ、−ＣＨ_２Ｘ、若しくは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ；
（ｄ）−Ｃ（Ｙ）ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｔ_３、−Ｃ（Ｙ）ＹＸ、−Ｃ（Ｙ）ＹＴ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＨ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＸ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、若しくは−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３；または
（ｅ）−Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）ＹＴ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｆ）−ＹＨ、−ＣＨ_２ＹＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＹＨ、−ＹＸ、若しくは−ＹＴ_３；または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）Ｘ、若しくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｘであり；
Ｘは
（ａ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員へテロサイクル、または７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員へテロアリールであり、
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳから選択され；
ＡおよびＢは以下の群より独立して選択され：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ）_１（Ｔ_２）、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、若しくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルはそれぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基あるいは独立して選択される１、２、または３のハロゲンで置換されており；または
（ｂ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、それは非置換または１、２若しくは３の-ＯＨ基で置換されていてもよく、または、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−を含有していてもよく；Ｑ基と縮合したピペラジン環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、

Ｑ基と縮合したピペラジン環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
Ｒ_ａは−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｃから選択され；
Ｒ_ｂは以下の群から選択され：
（ａ）−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、３〜７員ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ_ｃ）−３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または５若しくは６員ヘテロアリール；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
Ｚは−［Ｒ_１で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−であり、ｈは０または１；または-（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して以下の群から選択され：
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＶ_１、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または

（ｄ）それぞれ非置換またはＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリール；または
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい３，３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択され、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよい；

Ｒ_７はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_８はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、３〜６員ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、または−ＣＨ_２（ハロゲン）から選択され；

ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５、６または７から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４若しくは５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
ｊおよびｋはそれぞれ独立して０、１、２、３、若しくは４から選択される整数であり、ただし１≦（ｊ＋ｋ）≦４を条件とし；
ｐはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｔ_１、Ｔ_２、およびＴ_３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１、Ｔ_２、またはＴ_３が結合している原子に直接結合した炭素原子以外の、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよく；またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ_１およびＴ_２に結合している窒素原子を含み、５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換され、５〜８員環の炭素原子のいずれも独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよい；
Ｖ_１はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される。

本発明は式（Ｉ．３）および式（ＩＩ．３）で示される化合物もしくはその製薬上許容される誘導体を包含する：

Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑは縮合ベンゾまたは５若しくは６員へテロアリールであり；
Ｒ_２はそれぞれ独立して以下の群から選択され：
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロサイクル、若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ａは０、１または２から選択される整数であり；
縮合ピペラジン環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示す場合には、Ｒ_３および１個のＲ_４は存在せず；
Ｒ_３は−Ｈ、非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；

Ｒ_４はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）ハロゲン、ＣＮ、若しくは−ＮＯ_２；または
（ｃ）−Ｘ、−ＣＨ_２Ｘ、若しくは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ；
（ｄ）Ｃ（Ｙ）ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｔ_３、−Ｃ（Ｙ）ＹＸ、−Ｃ（Ｙ）ＹＴ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＨ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＸ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２Ｘ、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、若しくは−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３；または
（ｅ）−Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）ＹＴ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｆ）−ＹＨ、−ＣＨ_２ＹＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＹＨ、−ＹＸ、若しくは−ＹＴ_３；または
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（Ｏ）Ｘ、若しくは−Ｓ（Ｏ）_２Ｘであり；
Ｘは
（ａ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員へテロサイクル、または７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員へテロアリールであり、
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳから選択され；
ＡおよびＢは以下の群より独立して選択され：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ）_１（Ｔ_２）、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシであり、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、若しくは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルはそれぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基あるいは独立して選択される１、２、または３のハロゲンで置換されており；または
（ｂ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、それは非置換または１、２若しくは３の-ＯＨ基で置換されていてもよく、または、（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；Ｑ基と縮合したピペラジン環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、

Ｑ基と縮合したピペラジン環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
Ｒ_ａは−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｃから選択され；
Ｒ_ｂは以下の群から選択され：
（ａ）−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、３〜７員ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ_ｃ）−３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または５若しくは６員ヘテロアリール；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたＮ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
Ｚは−［Ｒ_１で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−であり、ｈは０または１；または-（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であり；

Ｒ_１はそれぞれ独立して以下の群から選択され：
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＶ_１、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または

（ｄ）それぞれ非置換またはＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリール；または
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい３，３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択され、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよい；

Ｒ_７はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_８はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_９；から選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、３〜６員ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、または−ＣＨ_２（ハロゲン）から選択され；
ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５、６または７から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４若しくは５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
ｊおよびｋはそれぞれ独立して０、１、２、３、若しくは４から選択される整数であり、ただし１≦（ｊ＋ｋ）≦４を条件とし；
ｐはそれぞれ独立して０または１であり；

Ｔ_１、Ｔ_２、およびＴ_３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１、Ｔ_２、またはＴ_３が結合している原子に直接結合した炭素原子以外の、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよく；またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ_１およびＴ_２に結合している窒素原子を含み、５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換され、５〜８員環の炭素原子のいずれも独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよい；
Ｖ_１はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される。
本発明は式（Ｉ．４）および式（ＩＩ．４）で示される化合物もしくはその製薬上許容される誘導体を包含する：

Ｙ_１はＯまたはＳであり；
Ｑは縮合ベンゾまたは５若しくは６員へテロアリールであり；

Ｒ_２はそれぞれ独立して以下の群から選択され：
（ａ）ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員ヘテロサイクル、若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員ヘテロアリールであり；
ａは０、１または２から選択される整数であり；
Ｑ基と縮合した６員含窒素環の破線は結合の存在または不存在を示し、破線が結合の存在を示す場合には、Ｒ_３および１個のＲ_４は存在せず；
Ｒ_３は以下の群から選択され：
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；または
（ｃ）非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から独立して選択される１、２、若しくは３の基で置換された（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり；
Ｒ_４はそれぞれ独立して以下から選択され：
（ａ）−Ｈ；または
（ｂ）ハロゲン、−ＣＮ、若しくは−ＮＯ_２；または
（ｃ）−Ｘ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｘ、５若しくは６員ヘテロサイクル−Ｘ、または５若しくは６員へテロサイクル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｘ；または
（ｄ）−Ｃ（Ｙ）ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｙ）ＹＸ、−Ｃ（＝Ｙ）ＹＴ_３、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＨ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＸ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、若しくは−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３；または
（ｅ）−Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）ＹＴ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
（ｆ）−ＹＨ、−ＣＨ_２ＹＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＹＨ、−ＹＸ、若しくは−ＹＴ_３；または
（ｇ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｘ若しくは−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｘ；

Ｘは
（ａ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員へテロサイクル、または７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール、または５若しくは６員へテロアリールであり、
Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳから選択され；
ＡおよびＢは以下の群より独立して選択され：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ_３、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ）_１（Ｔ_２）；または
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、＝ＮＲ_６、−Ｃ（Ｏ）ＯＴ_３、−ＣＯＮ（Ｒ_６）_２、−Ｎ（Ｒ_６）Ｃ（Ｏ）Ｒ_９および５若しくは６員ヘテロサイクルから独立して選択される１または２の置換基あるいは独立して選択される１、２、または３のハロゲンで置換された（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、若しくは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成でき、それは非置換または独立して-ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲンおよび-Ｃ（ハロゲン）_３から選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の基で置換されており、さらに（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよい；その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ａ）−ＣＨ_２−架橋、

その中でＱ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；

Ｒ_ａは−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_ｃ、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｒ_ｃ、−（ＣＨ_２）_２−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、Ｒ_ｃ、または−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｃから選択され；
Ｒ_ｂは以下の群から選択され：
（ａ）−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、３〜７員ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、若しくは−Ｎ（Ｒ_ｃ）−３〜７員ヘテロサイクル；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、または５若しくは６員ヘテロアリール；または
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_７基で置換された−Ｎ（Ｒ_ｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒ_ｃ）−（Ｃ_１４）アリール、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
Ｚは−［Ｒ_１で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−であり、ｈは０または１；または-（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であり；
Ｒ_１はそれぞれ独立して以下の群から選択され：
（ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；または
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
（ｃ）

（ｄ）それぞれ非置換またはＲ_７基で置換されたフェニル、ナフタレニル、（Ｃ_１４）アリール若しくは５〜１０員へテロアリール；または
−Ｚ−Ｒ_１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ_１若しくはテトラゾリルで置換されていてもよい３，３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ_１はテトラゾリルで置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；

Ｒ_６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択され、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよい；
Ｒ_７はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_８はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、５若しくは６員へテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、３〜６員ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、または−ＣＨ_２（ハロゲン）から選択され；

ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであってよく、
ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｚが−（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル−ＮＲ_６Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ_１１はＨ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ_１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、または５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
ｊおよびｋはそれぞれ独立して０、１、２、３、または４から選択される整数であり、ただし１≦（ｊ＋ｋ）≦４を条件とし；
ｐはそれぞれ独立して０または１から選択される整数であり；
Ｔ_１、Ｔ_２、およびＴ_３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１、Ｔ_２、またはＴ_３が結合している原子に直接結合した炭素原子以外の、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよく；またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ_１およびＴ_２に結合している窒素原子を含み、５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換され、５〜８員環の炭素原子のいずれも独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよい；
Ｖ_１はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される。

・ 式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物
上述のとおり、本発明は式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｑ、Ｙ_１、Ｚ、Ａ、Ｂ、およびａは置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
一つの実施形態において、Ｙ_１はＯである。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳである。
他の実施形態において、ＡはＨである。．
他の実施形態において、ＢはＨである。
他の実施形態において、ａは０または１である。
他の実施形態において、ａは０である。
他の実施形態において、ａは１である。
他の実施形態において、ａは２である。
他の実施形態において、ｈは０である。
他の実施形態において、ｈは１である。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ_１はフェニルであり、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは他のＲ_１で置換されており、他方のＲ_１はフェニルである。

他の実施形態において、Ｒ_１は、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル、７〜１０員ビシクロヘテロサイクルである。
他の実施形態において、Ｒ_１は置換されていてもよいシクロオクチルである。
他の実施形態において、Ｒ_１は置換されていてもよいシクロオクテニルである。
他の実施形態において、Ｒ_１は置換されていてもよいアンスリルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されていてもよいシクロオクチルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されていてもよいシクロオクテニルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換されていてもよいアンスリルである。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは１である。

他の実施形態において、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ_３は−Ｈである。
他の実施形態において、Ｒ_３は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。
他の実施形態において、Ｒ_３はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉｓｏ−プロピルであり、それぞれは１の−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換されていてもよい。
他の実施形態において、Ｒ_３は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ_３はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、それぞれは１または２の−ＣＨ_３基で置換されていてもよい。
他の実施形態において、Ｒ_３はシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、それぞれは−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２基で置換されていてもよい。
他の実施形態において、Ｒ_１１は−ＣＯＯＨではない。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｒ_２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールから選択される。

他の実施形態において、ａは２であり、Ｒ_２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールから選択される。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールから選択される。
他の実施形態において、ａは２であり、Ｒ_２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルから選択される。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルから選択される。
他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。
他の実施形態において、Ｑはベンゾまたはピリジノから選択される。
他の実施形態において、Ｑはベンゾである。
他の実施形態において、Ｑはピリジノである。
他の実施形態において、Ｑはピリジノであり、ピリジノの２−および３−位が６員含窒素環と縮合している。
他の実施形態において、ＹはそれぞれＯである。
他の実施形態において、ＹはそれぞれＳである。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＡ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＢ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＣ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＤ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＤ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＤ）である。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＤ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＤ）である。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＥ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＥ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＥ）である。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＥ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物式（ＩＥ）である。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＦ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＦ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＦ）である。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＦ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＦ）である。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＧ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＧ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＧ）である。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＧ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＧ）である。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＨ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＨ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＨ）である。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＨ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＨ）である。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＪ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＪ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＪ）である。

他の実施形態において、式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＪ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＪ）である。

４．２ 式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物
上述のとおり、本発明は式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｑ、Ｙ_１、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａおよび破線は置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

１つの実施形態において、Ｑ基に縮合している６員含窒素環の破線は不存在（単結合を示す）であり、Ｒ_３は存在する。
他の実施形態において、Ｑ基に縮合している６員含窒素環の破線は存在（二重結合の１の結合を示す）し、Ｒ_３および１のＲ_４は不存在である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯである。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳである。
他の実施形態において、ＡはＨである。
他の実施形態において、ＢはＨである。
他の実施形態において、ａは０または１である。
他の実施形態において、ａは０である。
他の実施形態において、ａは１である。
他の実施形態において、ａは２である。
他の実施形態において、ｈは０である。
他の実施形態において、ｈは１である。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり、Ｒ_１はフェニルであり、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは他のＲ_１で置換されており、他方のＲ_１はフェニルである。
他の実施形態において、Ｒ_１はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクルまたは７〜１０員ビシクロヘテロサイクルである。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルである。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚはプロペニルである。
他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚはプロペニルであり、Ｒ_１は置換若しくは非置換の（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルまたは（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルである。

他の実施形態において、ｈは１であり、Ｚ−Ｒ_１は

である。
他の実施形態において、Ｒ_１は置換若しくは非置換のシクロオクチルである。
他の実施形態において、Ｒ_１は置換若しくは非置換のシクロオクテニルである。
他の実施形態において、Ｒ_１は置換若しくは非置換のアンスリルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換のシクロオクチルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換のシクロウンデシルである。他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換のシクロオクテニルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換のアンスリルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換の（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換のビシクロ［３．３．１］ノニルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換のビシクロ［２．２．１．］ヘプチルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換の（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換のアダマンチルである。
他の実施形態において、ｈは０であり、Ｒ_１は置換若しくは非置換のノルアダマンチルである。
他の実施形態において、Ｚが−［Ｒ_１で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−であり、かつｈが０であるとき、Ｒ_４は−ＣＯＯＨではない。

他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に二重結合が存在し、Ｒ_３は不存在である。
他の実施形態において、Ｒ_３は−Ｈであり、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ_３は−Ｈである。
他の実施形態において、Ｒ_３は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。
他の実施形態において、Ｒ_３は１の−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２基で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉｓｏ−プロピルである。
他の実施形態において、Ｒ_３は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルである。
他の実施形態において、Ｒ_３は１または２の−ＣＨ_３基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
他の実施形態において、Ｒ_３は１の−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２基で置換されていてもよいシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
他の実施形態において、Ｒ_１１は−ＣＯＯＨでない。

他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に二重結合が存在し、Ｒ_３は不存在であり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に二重結合が存在し、Ｒ_３は不存在であり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に二重結合が存在し、Ｒ_３は不存在であり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に二重結合が存在し、Ｒ_３は不存在であり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に二重結合が存在し、Ｒ_３は不存在であり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に二重結合が存在し、Ｒ_３は不存在であり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルあり、ａは０または１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは−（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは０である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＯであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｙ_１はＳであり、ＡおよびＢはそれぞれＨであり、Ｒ_３は−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、ａは１である。
他の実施形態において、Ｒ_２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールから選択される。

他の実施形態において、ａは２であり、Ｒ_２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールから選択される。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、５若しくは６員ヘテロサイクル、フェニル、ナフタレニルまたは５若しくは６員ヘテロアリールから選択される。
他の実施形態において、ａは２であり、Ｒ_２はそれぞれ独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルから選択される。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルから選択される。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ_２はハロゲンから選択され、任意に−Ｆである。
他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノから選択される。
他の実施形態において、Ｑはベンゾまたはピリジノから選択される。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２はベンゾまたはピリジノの６位で結合しており、すなわち、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物１３３のＦ置換ベンゾで例示されたとおりである。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ_２はハロゲン、任意に-Ｆであり、Ｒ_２はベンゾまたはピリジノの６位で結合しており、すなわち、たとえば、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物１３３のＦ置換ベンゾで例示されたとおりである。

他の実施形態において、Ｑはベンゾである。
他の実施形態において、Ｑはピリジノである。
他の実施形態において、Ｑはピリジノであり、ピリジノの２−および３−位が６員含窒素環と縮合し、たとえば式（ＩＩＢ）の化合物で例示されたとおりである。
他の実施形態において、ＹはそれぞれＯである。
他の実施形態において、ＹはそれぞれＳである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。
他の実施形態において、ｔ製薬上許容される塩はカリウム塩である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＡ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＢ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＣ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＤ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＤ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＤ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＤ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＤ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＥ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＥ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＥ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＥ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＥ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＦ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（Ｉ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＦ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＦ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＦ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＦ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＧ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＧ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＧ）である。
他の実施形態において式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＧ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＧ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＨ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＨ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＨ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＨ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＨ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＪ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＪ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＪ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＪ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＪ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＫ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＬ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＭ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＮ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＮ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＮ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＮ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＮ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＯ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＯ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＯ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＯ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ベンゾに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＯ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＰ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＰ１）置換キノキサリンタイプピペリジン化合物ある：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＰ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＰ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＰ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＱ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＱ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＱ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＱ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＱ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＲ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＲ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＲ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＲ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＲ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＳ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｚおよびａは式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物で上記に定義されたものである。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＳ１）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＳ）である。

他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は式（ＩＩＳ２）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である：

すなわち、ピリジノに縮合した６員含窒素環が（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（ＩＩＳ）である。
他の実施形態において、式（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は

である。

・ 定義
本明細書中の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する：
「（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルを含有する。分枝アルキルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が直鎖アルキルの−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。分枝非環状炭化水素基は、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基が直鎖非環状炭化水素の−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な分枝（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルはｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルを包含する。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを包含する。代表的な分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルはｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルを包含する。
「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、１〜４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルを包含する。代表的な分枝（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルはｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
「（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル」は、１〜３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルは、メチル、エチル、およびｎ−プロピルを包含する。代表的な分枝（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルはｉｓｏ−プロピルを包含する。
「（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル」は、１〜２の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルは、メチルおよびエチルを包含する。

「（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル」は、２〜１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルケニルは、１またはそれ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が、直鎖アルケニルの−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニルは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ｉｓｏ−ブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニルなどを包含する。
「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ｉｓｏ−ブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどを包含する。

「（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル」は、２〜１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルキニルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基が、直鎖アルキニルの−ＣＨ_２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニルなどを包含する。
「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」は、２〜６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝飽和脂肪族炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどを包含する。
「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１〜６の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、２−メトキシエチル、５−メトキシペンチル、３−エトキシブチルなどを包含する。

「（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル」は、３〜１４の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルおよびシクロテトラデシルである。
「（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。
ンデシルおよびシクロドデシルおよびシクロテトラデシルである。
「（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルキル」は、６〜１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルキルはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。
「（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル」または「４〜８員シクロアルキル環」は、４〜８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルである。
「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを包含する。
「（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル」は、３〜７の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。

「（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」は、３〜８の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。代表的な（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキルは、インダニル、ノルボルニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ペルヒドロナフタレニル，ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、３．２］ウンデシル、シクロ［４．３．１］デシルなどを包含する。
「（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル」は、８〜２０の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキルは、ピレニル、アダマンチル、ノルアダマンチル、１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、ペルヒドロアントラセニル、アセアントレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、トリシクロ−ペンタデカニル、トリシクロ−オクタデカニル、トリシクロ−ノナデカニル、トリシクロ−イコサニルなどを包含する。

「（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および３〜１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタヂエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロテトラデセニル、シクロドデカジエニル、ノルボルネニルなどを包含する。
「（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５〜１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_５−Ｃ_１４）シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロテトラデセニル、シクロドデカジエニルなどを包含する。
「（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および６〜１２の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_６−Ｃ_１２）シクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、シクロテトラデセニル、シクロドデカジエニルなどを包含する。
「（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５〜１０の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタヂエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニルを包含する。
「（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５〜８の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタヂエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニルなどを包含する。

「（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および７〜１４の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的な（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニルは、ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エニル、インデニル、ペンタレニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ノルボルネニルなどを包含する。
「（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合および８〜２０の炭素原子を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニルは、アントラセニル、フェナントレニル、フェナレニル、アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニル、２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどを包含する。

「３〜７員ヘテロサイクル」または「３〜７員ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族性または芳香族性の、３〜７員の単環複素環を意味する。３員ヘテロサイクルは、１つまでのヘテロ原子を含有でき、４員ヘテロサイクルは２つまでのヘテロ原子を含有でき、５員ヘテロサイクルは４つまでのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは４つまでのヘテロ原子を含有でき、そして７員ヘテロサイクルは５つまでのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。３〜７員ヘテロサイクルは窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な３〜７員ヘテロサイクルはピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキシエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。

「５若しくは６員ヘテロサイクル」または「５若しくは６員ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族性または芳香族性の、５若しくは６員の単環複素環を意味する。５員ヘテロサイクルは、４つまでのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは４つまでのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。５若しくは６員ヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な５若しくは６員ヘテロサイクルは、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラゾリルなどを包含する。

「３〜５員ヘテロサイクル」または「３〜５員ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族性または芳香族性の、３〜５員の単環複素環を意味する。３員ヘテロサイクルは、１つまでのヘテロ原子を含有でき、４員ヘテロサイクルは２つまでのヘテロ原子を含有でき、そして５員ヘテロサイクルは４つまでのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。３〜５員ヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な３〜５員ヘテロサイクルは、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキシエタニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニルなどを包含する。
「７〜１０員ビシクロヘテロサイクル」または「７〜１０員ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族性または芳香族性の、７〜１０員の二環複素環を意味する。７〜１０員ビシクロヘテロサイクルは、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄よりそれぞれ独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有しうる。７〜１０員ビシクロヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な７〜１０員ビシクロヘテロサイクルは、キノリニル、イソキノリニル、クロモニル、クマリニル、インドリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどを包含する。

「（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３〜１２の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルコキシは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、１，４−ジオキセパニル、オキソカニル、１，５−ジオキソカニル、１，３，５−トリオキソカニル、オキソナニル、１，５−ジオキソナニル、１，４，７−トリオキソナニル、オキサシクロドデカニル、１，７−ジオキサシクロドデカニル、および１，５，９−トリオキサシクロドデカニルである。
「（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３〜７の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、オキセパニル、および１，４−ジオキセパニルである。
「（Ｃ_１４）アリール」はアントリルまたはフェナントリルなどの１４員の芳香族炭素環基を意味する。

「５〜１０員ヘテロアリール」は、５〜１０員の、単環および二環を含み、１つまたは両方の環の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換されるか、１つまたは両方の環の少なくとも２つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換された、芳香族ヘテロサイクル環を意味する。一つの実施形態において、５〜１０員ヘテロアリールの環の１つは少なくとも１つの炭素原子を含有する。他の実施形態において、５〜１０員ヘテロアリールの環の両方は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な５〜１０員ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
「５〜６員ヘテロアリール」は、５〜６員の、単環および二環を含み、１つまたは両方の環の少なくとも１つの炭素原子が窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子に置換された芳香族ヘテロサイクル環を意味する。一つの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールの環の１つは、少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な５〜６員ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。

「−ＣＨ_２（ハロゲン）」は、メチル基の水素の１つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ_２（ハロゲン）基は、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２Ｂｒ、および−ＣＨ_２Ｉを包含する。
「−ＣＨ（ハロゲン）_２」は、メチル基の水素の２つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロゲン）_２基は、−ＣＨＦ_２、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨＢｒ_２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ_２を包含する。
「−Ｃ（ハロゲン）_３」は、メチル基の水素のそれぞれがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロゲン）_３基は、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、および−ＣＩ_３を包含する。
「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。

本明細書中で使用される「オキソ」、「＝Ｏ」などは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
本明細書中で使用される「チオオキソ」、「チオキソ」、「＝Ｓ」などは、硫黄原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。

本明細書中、式（ＩＩ）に関し、Ｑ基に縮合した６員含窒素環における破線が結合の不存在を示す場合、式（ＩＩ）は以下のとおりであると解釈される：

すなわち、Ｑ基に縮合した６員含窒素環は、Ｒ_４が結合している環炭素原子と隣接した環窒素原子の間に二重結合を包含しない。

本明細書中、式（ＩＩ）に関し、Ｑ基に縮合した６員含窒素環における破線が結合の存在を示す場合、式（ＩＩ）は以下のとおりであると解釈される：

すなわち、Ｑ基に縮合した６員含窒素環は、Ｒ_４が結合している環炭素原子と隣接した環窒素原子の間に二重結合を包含する。
本明細書中、Ｒ_１

に関し、環の破線部が結合の存在を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈され：

環の破線部が結合の不存在を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：

「−［Ｒ_１で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−」はＺに関して使用された場合、ｈが０であるとき、Ｚは単結合である。ｈが１であるとき、Ｚ−Ｒ_１はＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環に結合し

である。
式中、ｉが０の場合、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルは、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子以外のいずれの位置もＲ_１基で置換されておらず；ｉが１のとき、すなわち、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルがＡおよびＢ置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子が１のＲ_１基で置換されていてもよく、かつＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子のいずれかが、独立して選択される他のＲ_１基で置換されている。

「−［Ｒ_１で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルケニル］−」はＺに関して使用された場合、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環が

である。
式中、ｉが０であるとき、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルケニルはＡおよびＢ置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子以外のいずれの位置もＲ_１基で置換されておらず；ｉが１のとき、すなわち、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルケニルがＡおよびＢ置換基を有するピペリジンからもっとも遠く離れた炭素原子が１のＲ_１基で置換されていてもよく、かつＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルケニルの炭素原子のいずれかが、独立して選択される他のＲ_１基で置換されている。
ここで使用される「（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のピペリジン環の２つの原子を結合し、縮合ビシクロ環系を形成する、２〜６の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味する。たとえば、本発明の化合物は、ピペリジンの２位と６位を結合する（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成）を包含する。本発明の例示化合物は、ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_２）架橋を形成）する非置換（Ｃ_２）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_３）架橋を形成）する非置換（Ｃ_３）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_４）架橋を形成）する非置換（Ｃ_４）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_５）架橋を形成）する非置換（Ｃ_５）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物；ピペリジンの２位および６位を結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ_６）架橋を形成）する非置換（Ｃ_６）架橋、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−を有する化合物を包含する。Ａ−Ｂが（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；１０−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン；１１−アザ−ビシクロ［５．３．１］ウンデカン；および１２−アザ−ビシクロ［６．３．１］ドデカン。（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−ＣＨ＝ＣＨ−を包含していてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の例は、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ_２−などを包含する。（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋に−Ｏ−を包含していてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋の例は、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（２炭素原子を含む）、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（それぞれ３炭素原子を含む）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−（それぞれ４炭素原子を含む）などを包含する。

ピペリジン環の２位および６位を結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成する）本発明の化合物、たとえば、式（ＩＩ）の化合物において、構造内（ｅｎｄｏ−）架橋の例の

と同等である。
ピペリジンの２位および６位を結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが（Ｃ_２−Ｃ_６）架橋を形成する）本発明の化合物、たとえば、式（ＩＩ）の化合物において、構造間（ｅｘｏ−）架橋の例の

と同等である。

−Ｚ−Ｒ_１基がビシクロ基を有する本発明化合物において、ビシクロ基は２つの配置を有し得る。たとえば、−Ｚ−Ｒ_１基がピペリジン環の窒素原子に直接結合している（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、たとえばビシクロ［３．３．１］ノナニルである場合、以下の配置が可能である：

１番目の基が「１またはそれ以上の」２番目の基で置換されているとき、１番目の基の１またはそれ以上の水素原子は対応する数の２番目の基で置換されている。２番目の基の数が２またはそれ以上であるとき、それぞれの２番目の基は同じまたは異なっていてよい。
一つの実施形態において、１番目の基が３個以下の２番目の基で置換されている。
他の実施形態において、１番目の基が１または２個の２番目の基で置換されている。
他の実施形態において、１番目の基が１個の２番目の基で置換されている。

「ベンゾ」、「ベンゾ基」などの語句は、Ｑ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは、式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリジノ」、「ピリジノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリジノのＱ基は、

である。

他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのＱ基は、

である。
他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのＱ基は、

である。
他の実施形態において、置換されていてもよいピリジノのＱ基は、

である。

「ピリミジノ」、「ピリミジノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリミジノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリミジノのＱ基は、

である。

「ピラジノ」、「ピラジノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリダジノ」、「ピリダジノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいピリダジノのＱ基は、

である。１つの実施態様として、「置換されていてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル」の語句は、置換されていてもよいＲ_１基に関して使用された場合、

を意味する。Ｒ_ｚは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。

一つの実施形態において、置換されていてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルは

である。
他の実施形態において、置換されていてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルは

である。
他の実施形態において、置換されていてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルは

である。
他の実施形態において、置換されていてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルは

である。

他の実施形態において、置換されていてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルは

である。
一つの実施形態において、「置換されていてもよい（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル」は

である。破線は結合の存在または不存在を示す。

「ピロリノ」、「ピロリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピロリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいピロリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいピロリノのＱ基は、

である。

「イミダゾリノ」、「イミダゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイミダゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいイミダゾリノのＱ基は、

である。

「ピラゾリノ」、「ピラゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関連して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいピラゾリノのＱ基は、

である。

「トリアゾリノ」、「トリアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのＱ基は、

である。

「フラノ」、「フラノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱ基は、

である。

「オキサゾリノ」、「オキサゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリノのＱ基は、

である。

「イソキサゾリノ」、「イソキサゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソキサゾリノのＱ基は、

である。

「オキサジアゾリノ」、「オキサジアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関連して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、

である。

「チオフェノ」、「チオフェノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関連して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいチオフェノのＱ基は、

である。

「チアゾリノ」、「チアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアゾリノのＱ基は、

である。

「イソチアゾリノ」、「イソチアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいイソチアゾリノのＱ基は、

である。

「チアジアゾリノ」、「チアジアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関連して使用された場合、

を意味し、Ｒ_２およびａは式（Ｉ）および（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのＱ基は、

である。他の実施形態において、置換されていてもよいチアジアゾリノのＱ基は、

である。

「３，３−ジフェニルプロピル」などの語句は、−Ｚ−Ｒ_１基に関して使用された場合、

を意味し、プロピルの３位炭素は上記の構造式において数字の３で示される。
「テトラゾリル基」の語句は

を意味する。
一つの実施形態において、テトラゾリル基は

である。
一つの実施形態において、テトラゾリル基は

である。

「動物」という用語は、ヒトまたは、例としてウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等のペットおよび家畜などの非ヒト動物を包含するが、それに限定されない。

本明細書中で用いられる「製薬上許容される誘導体」という語句は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、すべての製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体を包含する。一つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩である。

本明細書中で用いられる「製薬上許容される塩」という語句は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製されうる製薬上許容される塩であり、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸性官能基および窒素含有基のような塩基性官能基から形成される塩を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１'−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を包含するが、これらに限定されない。「製薬上許容される塩」という語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および製薬上許容される無機または有機塩基を有する置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製される塩も包含する。適切な塩基としては、ナトリム、カリウム、セシウム、およびリチウムなどアルカリ金属の水酸化物、カルシムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチル（Ｎ−エチル）アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス（２−ヒドロキシ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を包含するが、これらに限定されない。当業者は、例えば、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸添加塩について公知のさまざまな方法により、適当な酸と化合物を反応させることにより調製することができる。

本明細書中で開示された本発明は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべての溶媒和物も包含することを意味する。「溶媒和物」は本技術分野において公知であり、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と溶媒分子との結合、物理的な会合および／または溶媒和を含み、例えば、溶媒分子：置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の分子比が２：１、１：１、または１：２のとき、それぞれ二溶媒和物、一溶媒和物または、半溶媒和物、とみなされる。物理的会合は、イオン強度変化および水素結合を含む共有結合を包含する。例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるような場合は、溶媒和物は単離しうる。従って、「溶媒和物」は、本明細書中において、溶液状態と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬上許容される溶媒とともに溶媒和された形態として存在でき、本発明は、溶媒和および非溶媒和された置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の形態を包含することを意味する。「水和物」は、溶媒分子が水であれば、溶媒和物における特定のサブグループに関することから、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。溶媒和物の調整方法は本技術分野において公知である。例えば、Ｍ．カイラ、J. Pharmaceut. Sci. 93(3):(2004)、601-611頁に、フルコナゾールの、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の製法について記載されている。類似の溶媒和物の製法として、半溶媒和物、水和物などの製法が、Ｅ．Ｃ．ファン・トンダーらのAAPS Pharm Sci Tech 5(1):(2004)、第１２記事およびＡ．Ｌ．ビンガムら、Chem. Commun. (2001)、603-604頁に記載されている。典型的な限定されない工程としては、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、望みの量の望みの溶媒（有機溶媒、水またはそれらの混合物）に、２０℃〜２５℃の温度で溶解すること、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および結晶を公知の方法、例えば、ろ過により単離する方法をが挙げられる。分析技術、例えば、ＩＲスペクトル分析が、溶媒和物の結晶中に、溶媒が存在することを確認するために使用され得る。

本明細書中で開示された本発明は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべてのプロドラッグも包含することを意味する。「プロドラッグ」は本技術分野において公知であり、同様の薬理活性を有する必要はないものの、in vivoにおいて活性を有する親ドラッグを解離する、あらゆる共有結合されたキャリアーとみなされる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝されることにより、in vivoにおいて要求される式（Ｉ）または（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ容易に変換できる、式（Ｉ）または（ＩＩ）の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の機能的誘導体でありうる。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えばＨ．ブントガード編集、Design of Prodrugs. (Elsevier、1985年) ；K.ウィダーら編集、Methods in Enzymology (Academic Press、1985)112巻の「Drug and Enzyme Targeting、Part A」；P. クロクスガード−ラルセンおよびＨ．ブントガードら編集、A Textbook of Drug Design and Development (Harwood Academic Publishers、1991)、第5章113-191頁のブントガード、「Design and Application of Prodrugs」；ブントガードら、Adv. Drug Delivery Revs. 8:(1992)、1-38頁；ブントガードら、J. Pharmaceut. Sci. 77:(1988)、285頁;掛谷ら、Chem. Pharm. Bull. 32:(1984)、692頁に記載されている。

さらに、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の１つまたはそれ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の放射性同位体に置き換えられ得る。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の「放射性標識体」、「放射性標識された形態」などは、それぞれ本発明に包含され、代謝動態研究や結合アッセイにおいて、研究および／または診断の手段として有用である。本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に取り込まれうる同意体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、ヨウ素、および塩素のそれぞれの同位体を包含する。本発明の放射性標識された化合物は、本技術分野において公知の方法により調製され得る。例えば、式（Ｉ）のトリチウム化化合物は、トリチウムの触媒的脱ハロゲン化反応等により、特定の式（Ｉ）の化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、適当な式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のハロゲン置換された前駆体を、適当な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下、トリチウムガスと、塩基の存在または非存在下で反応させる方法を包含しうる。他のトリチウム化化合物を調製する適当な方法は、フィラー、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences 第1巻、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987)に見出すことができる。^１４Ｃ標識化合物は、^１４Ｃ炭素を有する出発材料を用いることにより調製され得る。

置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することができ、従って鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体の形態を生じうる。本発明は、ラセミ体および光学分割体またはそれらのあらゆる混合物と同様の、全ての可能な形態を包含することを意味する。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有するとき、および他に特記が無ければ、全ての「幾何異性体」、例えばＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。すべての「互変異性体」、例えばケト−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に包含されることを意味する。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない１以上のキラル中心を有する化合物の異性体（「ジアステレオマー」）を含む。
「キラル中心」という語は、４つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の２つの鏡像異性の形態の１つのを単離すること、または濃縮または減少することを指す。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸若しくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。

「有効量」という語句は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関して用いられるとき、（ａ）病状の治療若しくは予防；（ｂ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な阻害；または（ｃ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な活性化、に有効な量を意味する。
「有効量」という語句は、第二治療薬に関連して用いられるとき、治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する」、「調節」などの語は、本明細書中でＯＲＬ−１受容体に関して用いられるとき、（ｉ）受容体を阻害すること又は活性化すること、または（ｉｉ）直接若しくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答（例えば、無痛覚症）を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、拮抗剤、アゴニスト／拮抗剤混合物、部分アゴニスト／拮抗剤混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物を「アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を「部分アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を「拮抗剤」と定義する（Ross and Kenakin, Pharmacodynamic: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Chapter 2 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31−32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 10^th ed 2001）参照）。

「ＭｅＯＨ」という語は、メタノール、つまりメチルアルコールを意味する。
「ＥｔＯＨ」という語は、エタノール、つまりエチルアルコールを意味する。
「Ｅｔ_２Ｏ」という語は、ジエチルエーテル、つまりエトキシエタンを意味する。
「ＴＨＦ」という語は、テトラヒドロフランを意味する。
「ＤＭＦ」という語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＣＭ」という語は、塩化メチレン、つまりジクロロメタンまたはＣＨ_２Ｃｌ_２を意味する。
「ＤＣＥ」という語は、ジクロロエタンを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」という語は、酢酸エチルを意味する。
「ＴＥＡ」という語は、トリエチルアミンを意味する。
「ＭｅＣＮ」という語は、アセトニトリルを意味する。
「ＤＭＳＯ」という語は、ジメチルスルホキシド、つまりメチルスルフィニルメタンを意味する。
「ＡｃＯＨ」という語は、酢酸を意味する。
「ＮＨ_４Ｃｌ」という語は、塩化アンモニウムを意味する。
「ＮＨ_４ＯＨ」という語は、水酸化アンモニウムを意味する。
「ＴＥＡ」という語は、トリエチルアミンを意味する。
「ＴＭＡ」という語は、トリメチルアミンを意味する。

「ＤＩＥＡ」という語は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。
「ＮａＨ」という語は、水素化ナトリウムを意味する。
「ＤＭＡＰ」という語は、４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
「ＨＯＢＴ」という語は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
「ＷＳＣＩ」という語は、水溶性カルボジイミド、たとえばＮ−エチルＮ’−（３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを意味する。
「ＤＩＣ」という語は、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、つまりＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジプロパン−２−アミンを意味する。
「ＴＭＳＣｌ」という語は塩化トリメチルシリル、または（ＣＨ_３）_３ＳｉＣｌを意味する。
「ＴＦＦＡ」という語は、無水トリフルオロ酢酸または２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を意味する。
「Ｂｎ」という語は、ベンジルまたは

を意味する。
「ＢＯＣ」という語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたは

を意味する。

「ＣＢＺ」という語は、ベンジルオキシカルボニルまたは

を意味する。
「ＩＢＤ」という語は、炎症性腸疾患を意味する。
「ＩＢＳ」という語は、過敏性大腸症候群を意味する。
「ＡＬＳ」という語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「の治療」、「治療」などの語句は、病状またはその症状の、回復または終了を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害することを包含する。例えば、病状またはその症状の発症の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防」、「予防」などの語句は、病状またはその症状の発病の回避を包含する。
「疾患」は前記に定義された「病状」を包含するが、これに限定されるものではない。

４．４ 置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、現在の開示技術を考慮し、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ４、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ_３、Ｑ、Ｙ_１、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａおよび破線が上記で定義され、破線は前記定義のとおりであり、ＬがＢｒまたはＩなどのハロゲン脱離基であり、Ｌ'がＦまたはＣｌであり、Ｒは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは−ＣＦ_３であり、Ｒ’は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、ｕは１または２の整数である、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法により合成できる。
スキームＡ

スキームＡおよび他のスキームにおいて、「Lit 1」はＤ．Ａ．トルトリーニおよびＭ．Ａ．ポス、Organic Letters 1:(1999)、１２６１頁および／またはユーロ・セルティークＳ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を参照し、「Lit 2」はゲーリングらの米国特許第６，６３５，６５３号に記載された手順を参照し、「Lit 3」はＪ．デュダッシュらのBioorg. Med. Chem. Let., 15(21):4793-4796 (2005)に記載された手順を参照している。
式Ａ１およびＡ２の化合物は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調製できる。
化合物Ａ１のピペリジニウム塩は、第１級アミンと、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カルシウムなどの塩基の存在下、還流条件下において「Lit 1」に記載されているように、１−置換ピペリジン−４−オンの化合物Ａ３を提供するために反応されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２のピペリジン−４−オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物Ａ４は、「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３を置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により提供されうる。化合物Ａ４は、トルエンなどの適当な溶媒に溶解され、トリエチルアミンなどの塩基存在下でエチル−２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させ、続いてメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中でエトキシドナトリウムなどのアルカリ金属アルコキシドで処理して化合物Ａ５に導かれうる。

スキームＢ

スキームＢおよびその他のスキームにおいて、「Lit 1b」はユーロ・セルティークＳ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を引用している。
「Lit 1b」に記載されているように、化合物Ａ３は、ヘキサンなどの適当な溶媒中、５０％ヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシルアミン中間体へと変換される。ヒドロキシル中間体は、トルエンなどの適当な溶媒中で、ディーン−スターク装置を用いた還流条件下での脱水反応により、オキシムに変換しうる。該オキシム中間体は、エタノールなどの適当な溶媒中、ロジウム／アルミナなどの触媒の存在下、「Lit 1b」に記載のパール水素化反応器などの適当な装置を用い、１気圧以上の水素雰囲気下で行う触媒的水素添加により、第１級アミン化合物Ｂ１に還元されうる。化合物Ｂ１を、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと、トリエチルアミンなどの塩基存在下で反応することにより、化合物Ｂ２を得ることができる。化合物Ｂ２を、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換又は非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と、還流条件下で反応させることにより、化合物Ｂ３を得ることができる。化合物Ｂ３を、メタノールまたはエタノールにような適当な溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルなどの触媒で処理し、生成物を、メタノールまたはエタノールにような適当な溶媒中、直ちにナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理することにより、化合物Ａ５を得ることができ、当該化合物はスキームＡに記載されたように化合物Ａ６に変換されうる。

スキームＣ

スキームＣおよび他のスキームにおいて、「Lit 4」はニトロ基の還元に適用可能な方法のレビューを記載しているP.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 104-116 (1994)を参照し、「Lit 5」はPorter, Organic Reactions, 20:455-481 (1973)に記載されているジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元法を参照する。
式Ｃ１の化合物は購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。化合物Ｃ１を２，２，２−トリフルオロアセチルクロライドなどの酸クロライドＲＣＯＣｌ、または２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物などの無水物（ＲＣＯ）_２Ｏ、およびトリエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で反応させて化合物Ｃ２が得られる。化合物Ｃ２を、水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基を用い、エステルのカルボン酸への加水分解し、続いてクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位条件下でジフェニルホスホラジデート（“（ＰｈＯ）_２Ｐ（＝Ｏ）Ｎ_３”）およびフェニルメタノール（“ＢｎＯＨ”）で処理する２段階工程において化合物Ｃ３に変換できる。化合物Ｃ３のベンジルオキシカルボニル基は貴金属触媒、たとえばパラジウム／炭素を用いて水素化分解条件下、水素雰囲気下で除去し、化合物Ｃ４が得られる。化合物Ｃ４を置換若しくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢで述べた工程と同様）化合物Ｃ５が得られる。次の工程において、「Lit 4」に記載のとおり、化合物Ｃ５を、ラネーニッケルなどの触媒を用い、エタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で化合物Ｃ６に変換できる。化合物Ｃ５は化学的方法、「Lit 5」に記載されているとおりジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、たとえば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄を用いて、またはスルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物Ｃ６に変換することも可能である。化合物Ｃ６はトルエンなどの適切な溶媒中、２−クロロー２−オキソ酢酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより化合物Ｃ７を得ることができる。それぞれスキームＡに記載されているように、化合物Ｃ７を臭化アルキルまたはヨウ化アルキルでアルキル化するか、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により、化合物Ａ５を調製することができる。その後、化合物Ａ５はスキームＡ記載のとおり化合物Ａ６に変換することができる。

スキームＤ

式Ｄ１の化合物は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法でＣ１から調製できる。化合物Ｄ２は、スキームＣにおける化合物Ｃ１から化合物Ｃ４の調製法と同様の方法により、化合物Ｄ１から調製することができる。化合物Ｄ２は置換若しくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢに記載の方法と同様）、化合物Ｄ３を得ることができる。次工程（スキームＢに記載の方法と同様）において、化合物Ｄ３はエタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下でラネーニッケルなどの水素化触媒で処理することにより、または化学的方法、たとえば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄などの還元剤を用いることにより、またはスキームＣに記載されているとおりジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、スルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物Ｄ４に変換することができる。その後（スキームＡに記載の方法と同様）、化合物Ｄ４はトリエチルアミンなどの塩基存在下で２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより、化合物Ｄ５を得ることができる。化合物Ｄ５をメタノールまたはエタノール当の適当な溶媒中、水素雰囲気下で貴金属触媒、たとえばパラジウム／炭素を用いて水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｚｅ）することにより化合物Ｃ７を得ることができる。化合物Ａ５は、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを用いた化合物Ｃ７のアルキル化、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により調製することができる（スキームＡに記載の方法と同様）。その後、化合物Ａ５はスキームＡに記載したとおり、化合物Ａ６に変換することができる。

スキームＥ

スキームＥおよびその他のスキーム中、「Lit 6」はLawessnらのBull. Soc. Chim. Belg., 86:679 (1977)を参照する。
キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオンを含む化合物Ｅ１は、たとえば、「Lit 6」記載の方法に従い、化合物Ａ５（すなわち、キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンを含む）をローソン試薬（すなわち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３−ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフィド）と反応させることにより得ることができる。一つの実施形態において、上記に示したとおり、化合物Ｅ１は化合物Ａ５をＴＨＦまたはトルエンなどの非極性溶媒中、ローソン試薬と約１００℃の温度で２〜３時間、反応させることにより得ることができる。その後、塩化チオニルの変わりにヨウ化メチルを用いる以外は、化合物Ａ５から化合物Ａ６を得るスキームＡに記載と同様の方法により、化合物Ｅ２は化合物Ｅ１から得ることができる。

スキームＦ

スキームＦおよびその他のスキームにおいて、「Lit 7」はBiochem. Biophys. Res. Commun. 63:99 (1975)および／またはScience 211:586 (1981)を参照する。
化合物Ａ４および２−オキソマロン酸ジエチルをトルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒に溶解し、水を共沸除去させながら還流条件下で加熱することにより、化合物Ｆ１が得られる。化合物Ｆ１は、溶媒中、適当な条件下で、たとえばメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約０℃〜約２５℃で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することによりカルボン酸Ｆ２に加水分解することができる。加水分解完了後、反応混合物を、例えば希塩酸などで中和し、化合物Ｆ２を得る。化合物Ｆ２は、例えば「Lit 7」に記載の方法に従い、化合物Ｆ３を得るために、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｎ−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよびトリエチルアミンなどのカップリング試薬および所望のアミン、例えばスキームに示されるＨＮＴ_１Ｔ_２で処理することにより、アミド誘導体Ｆ３に変換することができる。

スキームＧ

化合物Ａ５のクロロ化、例えば「Lit 3」に記載されているような還流条件下、トルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒中、化合物Ａ５、ＤＭＦおよびトリエチルアミンなどの塩基の混合物に、塩化チオニル、オキシ塩化リン、または５塩化リンなどのクロロ化剤を添加することにより、化合物Ｇ１を得ることができる。化合物Ｇ１は、化合物Ｇ２を得るためにテトラヒドロフラン、ＤＭＦ、またはアルコキシドのアルコールなどの溶媒中、化合物Ｇ１と所望のアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシドを反応させ、化合物Ｇ２に変換できる。所望のチオアルコキシド、例えばナトリウムチオアルコキシドを用いる以外は同様の方法により、適当な溶媒中、化合物Ｇ１はチオアルコキシドを含む化合物Ｇ３に変換できる。化合物Ｇ３は、例えばK.S. Webb, “A Mild, Inexpensive, and Practical Oxidation of Sulfides,” Tetrahedron Let., 35(21):3457-3460 (1994)に記載されているように、適当な溶媒中、化合物Ｇ３とオキソンなどの酸化剤を反応させることにより、化合物Ｇ４のスルホキシド（ｕ＝１）またはスルホン（ｕ＝２）に酸化することができる。

スキームＨ

スキームＨおよびその他のスキームにおいて、「Lit 8」は“A Modified Palladium Catalyzed Reductive Amination Procedure,” M. Allegretti et al., Tetrahedron Let., 58:5669-5674 (2002) を参照し、「Lit 9」は“Molecular Features Associated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors,” A.H. Lewin et al., J. Med. Chem. 41:988-995 (1998)を参照する。
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する、式Ｈ１の化合物は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。
置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成するとき、化合物Ｈ１は「Lit 8」に記載されているように、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、例えばギ酸アンモニウムと貴金属触媒、例えばパラジウム／炭素を用いた還元的アミノ化条件下で、化合物Ｈ２、すなわちｅｎｄｏ異性体に変換できる。同様に、置換基ＡおよびＢが架橋、例えば２炭素架橋を形成する場合、化合物Ｈ１をヘキサンなどの溶媒中でヒドロキシアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシアミン中間体を形成させ、当該化合物をトルエンなどの高沸点溶媒中、ディーンスターク条件下で脱水することにより、そのオキシム体に変換できる。オキシム中間体は「Lit 9」に記載されているとおり、例えばナトリウムのプロパノール溶液を用いて還元することにより、化合物Ｈ３、すなわちｅｘｏ異性体に変換できる。

スキームＩ

スキームＩおよび他のスキームにおいて、「Lit 10」はJ. Org. Chem., 49:2081-2082 (1984)のR.A. Olofson et al.およびTetrahedron Let.,18:1571のR.A. Olofson et al.に記載された方法を参照する。
化合物Ｉ６およびＩ７などの置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はスキームＩに記載されている方法により調製できる。化合物Ｈ２（ｅｎｄｏ異性体）またはＨ３（ｅｘｏ異性体）（ここで置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成する）は、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中、置換もしくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）および炭酸カリウムなどの塩基と約２０℃〜約１００℃で反応させることにより化合物Ｉ１に変換できる。化合物Ｉ１を「Lit 10」に記載されているように１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、例えば１−クロロメチルクロロフォルメートを用い、続いてメタノールで処理することにより、化合物Ｉ２が得られる。化合物Ｉ２は化合物Ｉ３に変換可能である（スキームＡの「Lit 2」記載の工程と同様）。化合物Ｉ３は水素雰囲気下、触媒を用いた水素添加により、または還元剤を用いた化学的手法（スキームＣにおける「Lit 4」および「Lit 5」に記載の工程と同様）により化合物Ｉ４に変換することができる。化合物Ｉ４は、トルエンなどの高沸点溶媒中、２−オキソマロン酸ジエチルと還流条件下で反応させることにより化合物Ｉ５に変換することができる。化合物Ｉ５は、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解し、続いて希塩酸などの酸を用いて中和することによりカルボン酸化合物Ｉ６に変換することができる。化合物Ｉ６はカップリング試薬と反応させることにより化合物Ｉ７に変換することができる（スキームＦの「Lit 7」に記載の工程と同様）。

スキームＪ

置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成するＪ３などの置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、スキームＪに記載された方法で調製できる。化合物Ｉ４（ここで置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成し、化合物Ｉ４はｅｎｄｏ異性体、ｅｘｏ異性体またはｅｎｄｏ／ｅｘｏ異性体混合物のいずれかとして存在しうる）は、スキームＪに示されるとおり、スキームＡに記載された反応を用い、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と反応させ、続いてアルカリ金属アルコキシドと反応させることにより化合物Ｊ１に変換できる。これらのｅｎｄｏおよびｅｘｏ異性体はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、簡便に分割することができる。化合物Ｊ１は化合物Ｊ２を経由し、化合物Ｊ３に変換することができる（スキームＡにおいて前述の工程と同様）。

スキームＫ

置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成するＫ２、Ｋ３およびＫ４などの置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、スキームＫに記載の方法で調製可能である。化合物Ｉ６（ここで置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋、例えば２炭素架橋を形成し、化合物Ｉ６はｅｎｄｏ異性体、ｅｘｏ異性体またはｅｎｄｏ／ｅｘｏ異性体混合物のいずれかとして存在しうる）は、スキームＫに示されるように、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位条件下、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔ−ブタノールを用い、化合物ＫＩに変換可能である（スキームＣに記載された工程と同様）。化合物Ｋ１のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基はジオキサンまたはエーテルなどの溶媒中、塩酸などの酸性条件下で除去され、塩酸塩として化合物Ｋ２を得ることができる。化合物Ｋ２は、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの適当な溶媒中、酸クロライドＲ_７ＣＯＣｌおよびトリエチルアミンのような塩基を用いることにより、またはスキームＦ中の参考文献に記載されているとおり、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、カルボン酸Ｒ_７ＣＯＯＨ、Ｎ−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドなどのカップリング試薬、トリエチルアミンなどの塩基カップリング試薬化合物を用いることにより、Ｋ３に変換することができる。化合物Ｋ２はジクロロメタンなどの適当な溶媒中、メタンスルホニルクロライドなどのアルキルまたはアリールスルホニルクロライドまたはトリフルオロメチルスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物、トリエチルアミンなどの塩基を用い、化合物Ｋ４に変換することができる。

スキームＬ

化合物Ｉ４はスキームＬに示されるように、化合物Ａ１から得ることができる（スキームＡに記載の工程と同様）。化合物Ｉ４の置換基ＡおよびＢが架橋、例えば２炭素架橋を形成するとき、２つの異性体、ｅｘｏおよびｅｎｄｏはクロマトグラフィーにより分割することができ、スキームＡ、ＢおよびＦに前述のとおり、Ａ５、Ａ６、Ｆ２およびＦ３などのような化合物に別々に変換されうる。

スキームＭ

スキームＭに示されるとおり、化合物Ａ３は、それぞれＬｉｔ２に記載されたように、ＢＯＣ保護された置換または非置換１，２−フェニレンジアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元的アミノ化条件下、ジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で化合物Ｍ１に変換されうる。ＢＯＣ保護基はＨＣｌまたは２，２，２−トリフルオロ酢酸などの酸性条件で除去され、エチル２−クロロ−２−オキソアセテートおよびトリエチルアミンなどの塩基を用い、続いてエタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどアルカリ金属アルコキシドを用いた反応の２工程で化合物Ｊ１に変換されうる中間体が得られる。置換基ＡおよびＢが一緒に架橋、例えば２炭素架橋を形成する場合、ｅｘｏおよびｅｎｄｏ異性体はフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて簡便に分割されうる。

スキームＮ

スキームＮは文献化合物Ｎ１の、中間体Ｎ８およびＮ９への変換を示す。
３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エンカルボン酸メチルエステルＮ１はN.Cramer; S.Laschat; A.Baro; W.Frey; Syn. Lett., (2003), 14, 2175-2177に記載の文献方法にしたがって製造しうる。
この中間体Ｎ１は、ジクロロメタン中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化条件で１，２−フェニレンジアミンと反応させ、精製することなく次工程に付すことができるｅｎｄｏおよびｅｘｏ異性体の混合物としてカップリング生成物３−（２−アミノフェニルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−８−カルボン酸メチルエステルＮ２およびＮ３を、得ることができる。化合物Ｎ２およびＮ３はトルエンおよび酢酸に溶解させ、ケトマロン酸ジエチルを添加し、混合物を還流下で加熱すればよい。反応混合物をカラムクロマトグラフィーで生成すれば、クロマトグラフィーで精製することなく次工程に付すことができるｅｎｄｏおよびｅｘｏエステルの混合物として４−（８−メトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルＮ４およびＮ５を得ることができる。メチルカルバメート基はヨードトリメチルシランのジクロロメタン溶液を用いてＮ４およびＮ５から除去可能であり、ｅｘｏおよびｅｎｄｏ異性体の混合物として４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルＮ６およびＮ７が得られる。中間体Ｎ６およびＮ７を、アセトニトリルなどの溶媒中、３−ブロモシクロオクテンなどの種々の臭化アルキルおよびヨウ化アルキルおよび触媒量のヨウ化カリウムおよびトリエチルアミンでアルキル化することによりｆカラムクロマトグラフィーで分割可能な異性体Ｎ８およびＮ９が得られる。最後に、水溶性エタノール中、水素化ナトリウムを用いてエステル基を加水分解することにより、スキームＯに示されるカルボン酸Ｎ１０およびＮ１１が得られる。

スキームＯ

４．５ 置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の治療的使用
本発明によれば、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛（ＣＮＳ効果）、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛（ＰＮＳ効果）、不安症、咳、下痢、血圧異常（血管拡張によるものおよび利尿によるもの）、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。

置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用されうる。かかる疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えば置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用することにより、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができる。すなわち、かかる炎症性疾患としては、限定はされないが、臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Ｇｒｕｐｐら、J. Mol. Cell Cardiol.、31:(1999)、297-303頁を参照）；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される体の全身性炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用されうる。かかるショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。

置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、神経損傷に関連する疼痛（つまり神経因性疼痛）の治療または予防のためにも使用されうる。慢性神経因性疼痛は不明瞭な病因を伴う不均一な病気の状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛はさまざまな機序により仲介されうる。この型の疼痛は、一般的に末梢または中枢神経組織への損傷により起こる。症候群は、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛および腰痛を包含する。慢性神経因性疼痛の患者は、自発痛、持続的表面灼熱感、および／または深くうずく痛みのように記載され得る異常な疼痛感覚を被る点で、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、または機械的痛覚過敏または熱、冷、または機械的アロディニアにより惹起され得る。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛（「普通型偏頭痛」）、前兆ありの偏頭痛（「典型的偏頭痛」）、脳底型偏頭痛、頭痛なしの偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。

本発明によれば、いくつかの置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、いくつかの置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、いくつかの置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。
本発明は、細胞において、ＯＲＬ−１受容体機能を阻害するのに効果的な量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、ｉｎｖｉｔｒｏにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムの治療または予防に有用である。

本発明は、細胞においてＯＲＬ−１受容体機能を活性化するのに効果的な量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関連する。この方法は、疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な物における不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用の治療または予防に有用である。
ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ＯＲＬ−１受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である；例として、下東ら、J. Biol. Chem.、271(39):(1996)、23462-23645頁の「Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL-1 for chemical modification on nociceptin、a naturally occurring nociceptive peptide.」；成田ら、Brit. J. Pharmacol.、128：（1999）、1300−1306頁の「Identification of the G-protein coupled ORL-1 receptor in the mouse spinal cord by [³⁵S]-GTPγS binding and immunohistochemistry.」；Ｇ．ミリガン、ＴＩＰＳ、１４：（２００３）、１１０−１１２頁の「Principles: Extending then utility of [³⁵S]GTPγS binding assays.」；およびＳ．ラザレノ、Methods in Molecular Biology、106:(1999)、231−245頁の「Measurement of agonist-stimulated [³⁵S]GTPγS binding to cell membranes.」が参照できる。

４．６ 治療的／予防的投与および本発明の組成物
その活性により、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はオピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与されうるとともに、二番目の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用して置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血流への放出が生じる。

特定の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントによって達成されうるが、前記インプラントは、材料がシアラスティック膜などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状である。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へ置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素若しくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。ある実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が、注射（例えば、持続点滴または迅速投与）による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳濁液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに１またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、注射可能な製剤として、再調製のための、粉末の形態をとることもできる。

他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、小胞、特にリポソームで送達されうる（ランガー、Science、249:(1990)、1527−1533頁、ならびにトリートら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer (1989)、317−327頁および353−365頁を参照）。
さらに他の実施形態においては、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる（例えば、Ｒ．Ｓ．ランガーおよびＤ．Ｌ．ワイス編、Medical Applications of Controlled Release (CRC Press、1984)第２巻、Applications and Evaluation、115-138頁のグッドソン、「Dental Applications」を参照）。ランガー、Science、249：（1990）、1527−1533頁の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる（ランガー、Science、249:(1990)、1527−1533頁；セフトン、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.、14:(1987)、201頁；ブッフバルトら、Surgery、88:(1980)、507頁；およびソーデックら、N. Engl. J. Med.、321:(1989)、574頁）。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる（ランガーおよびワイス編、Medical Applications of Controlled Release (1974)；スモーレンおよびボール編、Controlled Drug Bioavailability、DrugProduct Design and Performance (1984)；ランガーおよびペッパス、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.、23：（1983）、61頁；レビーら、Science、228：（1985）、190頁；デューリングら、Ann. Neurol.、25:(1989)、351頁；および、ハワードら、J. Neurosurg.、71：（1989）、105頁）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤が置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の標的の近くに、したがって、全身量の一部分のみを必要とする、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されうる。

本発明の組成物は、動物への適した投与のための形態を提供するために、適当な量の製薬上許容される賦形剤を含むことができる。そのような製薬上の賦形剤は、希釈剤、懸濁薬剤、溶解剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色料、潤滑剤などでありうる。製薬上の賦形剤は、水または油などの液体であり、油は、石油、動物、野菜、または合成原料のものを含み、ピーナッツ油、大豆油、有機油、ごま油などが挙げられる。製薬上の賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、でんぷんのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでありうる。さらに、補助剤、安定剤、粘稠剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤は、動物に投与するとき無菌である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液も、液体の賦形剤として、特に注射可能な溶液のために用いることができる。適当な製薬上の賦形剤は、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども包含する。本発明の組成物は、必要仁応じて、少量の潤滑若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝薬剤も含有することができる。経口投与製剤を製造するのに使用できる、製薬上許容される担体および賦形剤の特別な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association、1986)に記載されている。

本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の例は、参照することにより本明細書で援用される、Ａ．Ｒ．ジェンナロ編、Remington's Pharmaceutical Sciences第19版(1995)、1447−1676頁に記載されている。
一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与される置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水若しくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠を含みうる。固体の経口投与形態の作成技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、ラックマンおよびシュバルツら編、Pharmaceutical Dosage Forms第２版：Tablets、に記載されている。錠剤（圧縮および鋳型）、カプセル（硬および軟ゼラチン）ならびに丸薬の作成技術および組成物は、Ａ．オソル編、Remington's Pharmaceutical Sciences第１６版（Mack Publishing、Easton、PA、1980）、1553−1593頁に記載されている。

液体経口投与の形態は、１またはそれ以上の適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料剤などを含有していてもよい水溶液および非水溶液、乳液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成した溶液および／若しくは懸濁液を包含する。液体経口投与の形態を作成する技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、リーガーおよびバンカー編のPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systemsに記載されている。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。一方、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液若しくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与された置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１またはそれ以上の添加剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料；着色剤；および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、拡張された期間、維持された作用を提供するために、消化管において分解または吸収を遅延させるためにコートされうる。浸透圧的活性のある駆動化合物を囲む選択透過性膜も、経口投与の組成物に適当である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境の液体は、駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速時放出製剤の固定された特性とは逆に、根本的に０次放出の特性を提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延のための原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。

他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも包含しうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばベンゾカインまたはプリロカインを包含し、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋中の水を含まない濃縮物として供給される。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合されうる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されうるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されうる。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、制御放出若しくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、１以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。

制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善する共通の目標を有しうる。１つの実施形態においては、制御または持続放出組成物は、最小量の時間でその病状または徴候を治療または予防するため、最小量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む。制御または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの上昇が挙げられる。また、制御または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えば置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を削減しうる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出され置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を置換する速度で剤形から置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。

病状の治療または予防に有効である置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量は、標準の臨床的方法によって決定されうる。また、場合によっては、インビトロおよび／またはインビボアッセイを、最適な投与範囲の識別を助けるために行うことができる。使用されるこれら正確な用量は、例えば投与経路および病状の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定されうる。その他の例において、他のものに関する、治療される動物の体重および肉体上の条件（例えば、肝臓および腎臓の機能）、治療される苦痛、徴候の深刻度、投与間隔、あらゆる有害な副作用の存在、および使用される特別な化合物に依存して、変動が必然的に起こりうる。
しかし、適当な有効投与量は、通常は１日あたりが０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２５００ｍｇ／ｋｇ動物体重まで、または１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までであるにもかかわらず、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約３０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅である。一つの実施形態において、有効投与量は、１日あたり約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重またはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅であり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ動物体重より約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重までであり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２５ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重までである。
投与は、単回投与または複数投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約２４時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約１２時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約８時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約６時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約４時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す；すなわち、１以上の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量と一致する。

ＯＲＬ−１受容体、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体および／またはδオピオイド受容体が発現しうる細胞が、in vitroで置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と接触した際に、細胞における受容体を阻害または活性化するのに有効な量は、通常は約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−４ｍｏｌ／Ｌまでの幅の、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液であり、一つの実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−５ｍｏｌ／Ｌまでであり、他の実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−６ｍｏｌ／Ｌまでであり、そして他の実施形態において、約１０^−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０^−９ｍｏｌ／Ｌまでである。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１μＬから約１ｍＬまでになりうる。他の実施形態において、溶液または懸濁液の量は、約２００μＬになりうる。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトＯＲＬ−１受容体とＫｉが一つの実施形態において約１０００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ若しくはそれ以下である、結合親和性を有していてもよい。結合親和性のＫ_ｉは、本技術分野において公知の方法、例えばＯＲＬ−１受容体が発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。

通常は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体結合活性について約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常ＯＲＬ−１受容体機能を刺激する約５０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８０以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５ｎＭ以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＯＲＬ−１ ＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。

ＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、アゴニストとして作用する本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
標準的に、部分アゴニストとして作用する本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％未満のＯＲＬ−１ ＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性（Ｋｉ）が、一つの実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ以下である。
標準的に、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体結合活性について約３０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約６５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５２５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。

μＧＴＰ ＥＣ_５０は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激する約５０００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４１００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３１００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。

μＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％以上のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０％以上のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％以上のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約６５％以上のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８８％以上のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
標準的に、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００００以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。

κＧＴＰ ＥＣ_５０は、κ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常κ−オピオイド受容体機能を刺激する約２００００以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００００以下のμＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０００以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０００以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５００以下の範囲のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８００以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５００以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３００以下の範囲のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２５以下のκＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。
κＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、標準のκアゴニストであるＵ６９，５９３により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％以上のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５％以上のκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０％以上のκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４０％以上のκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４５％以上のκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９０％以上のκＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。

通常は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約６５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５０ｎＭ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２５０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。

δＧＴＰ ＥＣ_５０は、δ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常δ−オピオイド受容体機能を刺激する約２００００ｎＭ以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００００以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９０以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２５以下のδＧＴＰ ＥＣ_５０（ｎＭ）を有しうる。
δＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）は、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％以上のμＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０％以上のδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％以上のδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、９０％以上のδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００％以上のδＧＴＰ Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、in vitroまたはin vivoにおいてヒトにおける使用の前に望む治療的または予防的活性についてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。

それが必要な動物における病状の治療または予防方法は、さらに置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（つまり第一治療薬）を投与した動物に、ともに投与する第二治療薬を含む。一つの実施形態において、第二治療薬は有効量を投与される。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、熟練者の視野の範囲内である。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、またはそれらはそれぞれが独立して、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患（これは第一の病状と同じであるか、または他の疾患でありうる）を治療または予防しうる。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状（例、疼痛）の治療のために動物へ投与される際に、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬と、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として同時に投与される。または、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む２番目の組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量の置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬は置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ｃａ^２＋チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁（ＵＩ）の治療若しくは予防剤、不安症の治療若しくは予防剤、記憶障害の治療若しくは予防剤、肥満の治療若しくは予防剤、便秘の治療若しくは予防剤、咳のの治療若しくは予防剤、下痢の治療若しくは予防剤、高血圧の治療若しくは予防剤、てんかんの治療若しくは予防剤、食欲不振／悪疫質の治療若しくは予防剤、薬物乱用の治療若しくは予防剤、潰瘍の治療若しくは予防剤、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療若しくは予防剤、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療若しくは予防剤、依存性障害の治療若しくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療若しくは予防剤、脳卒中の治療若しくは予防剤、けいれんの治療若しくは予防剤、そう痒症状の治療若しくは予防剤、精神障害の治療若しくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療若しくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療若しくは予防剤、認知障害の治療若しくは予防剤、偏頭痛の治療若しくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療若しくは予防剤、うつ病の治療若しくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。

有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容されうる塩、またはそれらのあらゆる混合物を包含しうるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容され得る誘導体、またはそれらのあらゆる混合物から選択される。

有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびそれらの製薬上許容され得る塩およびそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限られない。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン；それらの製薬上許容されうる誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含する。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、Ｐ．Ｂ．モリンホフおよびＲ．Ｗ．ルドン編、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics第9版（1996）、617-57頁のＰ．Ａ．インセル、Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout；およびＡ．Ｒ．ジェンナロ編、 The Science and Practice of Pharmacy 第19版（1995）、第II巻1196−1221頁のＧ．Ｒ．ハンソン、Analgesic、Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remingtonを参照する。

有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。

有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用なＣａ^２＋チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。

不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどの精神安定剤；メプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメート類；それらの製薬上許容される誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニル−ＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物包含するが、これらに限定されない。

薬物乱用を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシレチン、ブプレノルフィン、アヘンアゴニスト、３−フェノキシピリジン、酢酸レボメタジル塩酸塩、セロトニン拮抗剤、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振／悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに／または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。
本発明の組成物は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容されうる誘導体と製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または誘導体）および製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。

４．７ キット
本発明はさらに、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療する置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する第二の容器をも含有することができる。他の実施形態において、キットは、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。

以下の例は、本発明における様々な側面を表し、いかなる問題においても特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

実施例1

1-シクロオクチルピペリジン-4-オン (化合物 AA)はVasudha Pharma Chem LTD (Hyderabad, Andhra Pradesh, India)から購入した。
化合物AA (10.00g, 48.0mmol)および1,2-フェニレンジアミン (10.38g, 96.0mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) を200mLのCH₂Cl₂に懸濁した。反応溶液に、塩化トリアセトキシボロ水素化ナトリウム (NaBH(OAc)₃, 30.42g, 144.0mmol, Acros Organics, Geel, Belgium)および酢酸(10mL)を加えた。反応液を役25℃で24時間攪拌し、各回200mLの水により10回抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、 9.48g の化合物AB をオレンジ色のオイルとして得た (収率65.6%)。
化合物AB（N¹-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）は、LC/MSを用いて同定した。
化合物AB: LC/MS (95%, t_r=1.832min): m/z=301.1 [M+H]⁺ (Calc: 302.2)

化合物AB199mg (0.66mmol)および過剰のNaHCO₃の溶液(10mL)の懸濁液に、0℃にてdi-tert-ブチル ジカーボネート ((BOC)₂O, 144mg, 0.66mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。添加後、反応溶液を約25℃に昇温し、2時間攪拌した。その後、反応溶液をシリカゲルカラムに注ぎ、5%:95% メタノール:DCMで溶出し、247mg の化合物AC を黄色固体として得た(収率 93%)。
化合物AC（tert-ブチル 2-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イルアミノ)フェニルカーバメート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 AC: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.24 (bs, 1H), 6.98 (dt, 1H, J=1.5, 8Hz), 6.67 (m, 2H), 6.12 (bs, 1H), 3.53 (bs, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.27 (t, 2H, J=10Hz), 1.95 (m, 2H), 1.70-1.35 (m, 15H), 1.43 (s, 9H).

化合物AC (230mg) および過剰のNaHCO₃のDCM懸濁液に、0℃でシリンジを用いて2-クロロアセチルクロリド (0.047mL, 0.57mmol, Sigma-Aldrich)を滴下した。滴下後、反応液を約25℃に昇温し、30分以上攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、273mgの化合物AD (収率>98%)を得た。
化合物AD（tert-ブチル 2-(2-クロロ-N−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)アセタミド)フェニルカーバメート）は、MSを用いて同定した。
化合物 AD: MS: m/z=478 (M+1) (Calc: 477).

化合物AD (50mg) を、0℃にて3mLのDMF中に加えた。得られた溶液に、過剰のNaH (3 当量, Sigma-Adrich)を加えた。その後、反応溶液を約25℃ に昇温し、10分間攪拌した。0℃に冷却後、反応液に氷冷水を加えクエンチした。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で2度洗浄した。飽和食塩水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出し、化合物AE (収率 >98%)を得た。
化合物AE（tert-ブチル 4-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-カルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。

化合物 AE: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.63 (bs, 1H), 7.34 (dd, 1H, J=1.5, 8Hz), 7.13 (dt, 1H, J=1.5, 8Hz), 7.08 (dt, 1H, J=1.5, 8Hz), 4.29 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 2.92 (bd, 2H, J=10Hz), 2.66 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.36 (t, 2H, J=10Hz), 1.80-1.43 (m, 16H), 1.54 (s, 9H).
化合物AE を4N HClの1,4-ジオキサン溶液に約 25℃で30分かけて加え、その後、減圧下濃縮することで残渣を得た。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣を、分取用TLCを用いて精製し(溶出：15%:85% メタノール:DCM)、31mg の 置換-キノキサリン-タイプピペリジン化合物85 (収率 98%)を得た。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 85（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMRおよびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 85: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 12.21 (bs, 0.5H), 7.78 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J=8Hz), 6.66 (d, 1H, J=8Hz), 5.03 (bs, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.8-1.3 (m, 18H); MS: m/z=342 (M+1) (Calc: 341).

実施例2

化合物AB 190mg (0.63mmol) を7mLのDCM と混合した。NaHCO₃(158mg, 1.89mmol) を加え、得られた懸濁液を0℃で攪拌した。懸濁液に、シリンジを用いて2-クロロアセチルクロリド (0.051mL, 0.63mmol)を滴下した。滴下終了後、反応液を約 25℃に昇温し、10分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にアセトニトリルを加え、得られた懸濁液を80℃ で48時間加熱した。懸濁液をシリカゲルカラムに注ぎ、5%:95% メタノール:DCMで溶出し、168mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 86を、淡黄色固体として得た (収率78%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 86（4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3,4−ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMRおよびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 86: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.53 (bs, 1H), 6.93 (dt, 1H, J=1.5, 8Hz), 6.69 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.80-1.38 (m, 18H); MS: m/z=342 (M+1) (Calc: 341).

実施例3

化合物AB (14.40g, 47.84mmol)を、100mLの乾燥DCEに加えた。得られた溶液を、オキサリルクロリド (8.37g, 66.44mmol, Sigma-Aldrich)の乾燥DCE(200mL)溶液に滴下した。アルゴン雰囲気下、得られた混合物を約 25oCで1時間攪拌した。その後、混合物を60oCで10時間加熱した。その後、混合物を約 25oCに冷却し、溶媒を減圧下除去した。得られた残渣に300mLのメタノールを加え、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、100%:0% 酢酸エチル:メタノールから0%:100% 酢酸エチル:メタノールのグラジエントで溶出させ、残渣を得た。目的物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、10.0gの化合物BA を淡橙色固体として得た(収率 58%)。
化合物 BA（1-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン）は、¹H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物 BA: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.81 (1H, m), 7.31 (3H, m), 3.57 (3H, m), 3.43 (2H, m), 3.22 (2H, m), 2.17 (4H, m), 1.99 (4H, m), 1.78-1.46 (14H, m); LC/MS (100%, t_r=5.011min): m/z=356.3 [M+H]⁺ (Calc: 355.5).

TEA (2mmol)およびPOCl₃ (5mmol, Sigma-Aldrich)を、化合物BA (784mg, 2mmol) のトルエン (15mL)およびDMF (2mL)懸濁液に25oCで加えた。反応液を100oCで攪拌した。30分後、淡黄色の固体が生成した。その後、混合物を 約 25oCに冷却し、ろ過し、1:5 酢酸エチル:ジエチルエーテル (各洗浄液は10mL)で2度洗浄した。60oCで12時間減圧濃縮し、712mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 404 を無色固体として得た(収率 87%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 404（3-クロロ-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 404: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 8.11 (1H, br), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.67 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=8Hz), 5.11 (1H, br), 3.45-3.30 (4H, m), 3.11 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.73 (2H, d, J=8Hz), 1.76-1.42 (13H, m).
TEA (0.38mmol)および2-アミノエタノール (0.57mmol, Sigma-Aldrich)を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 404 (80mg, 0.19mmol)のアセトニトリル (3mL) 懸濁液に、25oCで加えた。得られた混合物を80oCで90分間攪拌した。約 25oCに冷却し、水(3mL)でクエンチした後、白色の沈殿物が生じた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、60oCで12時間減圧濃縮し、55mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 3を淡黄色固体として得た(収率 73%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 3（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(2-ヒドロキシエチルアミノ)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMRおよびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 3: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 7.66 (1H, m), 7.44-7.32 (2H, m), 7.18 (2H, m), 4.82 (1H, t, J=5.4Hz), 4.67 (1H, br), 3.58 (2H, q, J=5.7Hz), 3.47 (2H, q, J=5.7Hz), 2.86-2.68 (5H, m), 2.43-2.36 (2H, m), 1.72-1.41 (16H, m); MS: m/z=436.9 [M+H]⁺(Calc: 435.4).

実施例4
実施例3と同様の方法で、以下に示す置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 404から合成した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 1 は、2-アミノエタノールの代わりに、モルホリン (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 96%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 1（1−1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-モルホリノキノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 1: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (2H, t, J=8Hz), 7.21 (2H, t, J=8Hz), 4.64 (1H, br), 3.77 (4H, m), 3.71 (4H, m), 2.84 (2H, m), 2.69-2.61 (3H, m), 2.39 (2H, m), 1.72-1.41 (17H, m); LC/MS: m/z=425.1 [M+H]⁺(Calc: 424.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 2は、2-アミノエタノールの代わりに、ジメチルアミン (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 92%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 2（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(ジメチルアミノ)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 2: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.20 (2H, m), 4.60 (1H, br), 3.22 (6H, s), 2.84 (2H, m), 2.69-2.62 (3H, m), 2.40 (2H, m), 1.72-1.41 (17H, m); LC/MS: m/z=383.1 [M+H]⁺ (Calc: 382.5).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 4は、2-アミノエタノールの代わりに、tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ [3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート (Chembasics Pty. Ltd., Perth, Australia) ）を用いて合成した (収率>98%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 4（tert−ブチル 5−(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 4: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.61 (1H, d, J=4Hz), 7.34 (1H, m), 7.22-7.18 (2H, m), 4.65 (1H, br), 4.01 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.44 (2H, m), 3.15 (3H, m), 2.92 (5H, m), 2.72 (3H, m), 1.78-1.40 (17H, m), 1.39 (9H, s); LC/MS: m/z=550.2 [M+H]⁺(Calc: 549.8).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 6 は、2-アミノエタノールの代わりに、フェニルメタンアミン (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 >98%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 6（3−(ベンジルアミノ)-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 6: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 8.08 (1H, m), 7.40-7.19 (9H, m), 4.60 (2H, d, J=6Hz), 3.41 (5H, m), 3.15 (2H, m), 2.10-1.47 (17H, m); LC/MS: m/z=445.1 [M+H]⁺(Calc: 444.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 7は、2-アミノエタノールの代わりに、tert−ブチル 2-アミノエチルカーバメート (Sigma-Aldrich) を用いて合成した(収率 90%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 7（tert−ブチル 2−(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イルアミノ)エチルカーバメート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 7: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 8.00-7.5 (2H, br), 7.43 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.98 (1H, m), 4.98 (1H, br), 3.45 (7H, m), 3.21-3.09 (5H, m), 2.04-1.45 (15H, m), 1.37 (9H, s); LC/MS: m/z=498.1 [M+H]⁺ (Calc: 497.7).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 8は、2-アミノエタノールの代わりに、tert−ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート (Sigma-Aldrich) を用いて合成した(収率 86%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 8（tert−ブチル 4−(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1−カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 8: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 4.63 (1H, br), 3.75 (4H, s), 3.45 (4H, s), 2.84 (2H, m), 2.69-2.61 (3H, m), 2.39 (2H, t, J=8Hz), 1.71-1.42 (17H, m), 1.42 (9H, s); LC/MS: m/z=524.1 [M+H]⁺ (Calc: 523.7).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 18 は、2-アミノエタノールの代わりに、ピペラジン-2-オン (Sigma-Aldrich)を用いて合成し、無色固体として得られた(収率 86%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 18（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(3-オキソピペラジン-1-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 18: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 8.01 (1H, s), 7.83 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=7.6Hz), 7.28 (2H, m), 4.94 (1H, br), 4.31 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=5.2Hz), 3.41-3.58 (8H, m), 2.01-1.47 (17H, m); LC/MS: m/z=438 [M+H]⁺ (Calc: 437.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 19は、2-アミノエタノールの代わりに、イソインドリン (Sigma-Aldrich)を用いて合成し、無色固体として得られた (収率 75%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 19（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(イソインドリン-2-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 19: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 7.62 (1H, s), 7.41 (3H, s), 7.31 (2H, s), 7.19 (2H, m), 5.23 (4H, br), 4.69 (1H, br), 2.87-2.28 (7H, m), 1.78-1.44 (16H, m); LC/MS: m/z=457 [M+H]⁺ (Calc: 456.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 24は、2-アミノエタノールの代わりに、2-プロペン-1-アミン（prop-2-en-1-アミン (Sigma-Aldrich)）を用いて合成し、無色固体として得られた(収率 90%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 24（3−(アリルアミノ)-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 24: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 7.65 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.94 (1H, m), 5.14 (2H, m), 4.62 (1H, br), 4.01 (2H, t, J=5.4Hz), 2.85-2.31 (7H, m), 1.73-1.42 (16H, m); LC/MS: m/z=395 [M+H]⁺ (Calc: 394.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 25 は、2-アミノエタノールの代わりに、3−アミノプロパン-1,2-ジオール(Sigma-Aldrich)を用いて合成し、無色固体として得られた(収率 77%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 25（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 25: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 7.70 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.20 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=5.1Hz), 4.73 (1H, t, J=5.7Hz), 4.72 (1H, br), 3.71 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.44-3.33 (3H, m), 3.00-2.36 (6H, m), 1.78-1.44 (17H, m); LC/MS: m/z=429 [M+H]⁺ (Calc: 428.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 119は、2-アミノエタノールの代わりに、塩酸ピラゾリジン-3-オン (Sigma-Aldrich)）を用いて合成し、白色不定形固体として得られた(収率 59%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 119（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(3-オキソピラゾリジン-1-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 119: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 7.64 (1H, br), 7.51 (1H, d, J=4Hz), 7.25 (2H, m), 4.90 (1H, m), 4.44 (2H, d, J=8Hz), 2.98 (2H, m), 2.80 (2H, d, J=8Hz), 2.80 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.75-1.40 (16H, m); LC/MS (100%, t_r=1.19min): m/z=424.2 [M+H]⁺ (Calc: 423.3).

実施例5
実施例3と同様の方法で、以下に示す置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 404から合成した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 138は、2-アミノエタノールの代わりに、メチル2-(ピロリジン-3-イル)アセテートを用いて合成した(収率 98%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 138（メチル 2−(1-(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3−イル)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 138: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.53 (1H, br), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.13 (2H, m), 4.90 (1H, br), 4.12 (1H, br), 4.10 (1H, br), 3.85 (1H, br), 3.71 (3H, s), 3.55 (1H, br), 2.95 (2H, d, J=12Hz), 2.79 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.55-2.36 (3H, m), 2.18 (1H, m), 1.90-1.40 (18H, m); LC/MS (99%, t_r=1.42min): m/z=481.2 [M+H]⁺ (Calc: 480.3).
エステルをカルボン酸に変換するために、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 138 (115mg, 0.239mmol)およびメタノール (4mL)の混合物に、約 25℃ で2N NaOH 水溶液(0.14mL, 0.958mmol)を加えた。反応液を50℃に昇温し、2時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、反応液を水(5mL)で濃縮し、酢酸エチル (5mL)で抽出した。水層に2N HCl 水溶液を0℃で加え、中和した。その後、混合物を酢酸エチルで2回抽出した(それぞれ10mLにて)。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して107mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111 を白色固体として得た(収率 96%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111（2−(1−(4−(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3−イル)アセティック アシッド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.61 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (2H, m), 4.70 (1H, br), 4.40-3.40 (4H, m), 3.00 (2H, m), 2.80 (4H, m), 2.65 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.85-1.40 (18H, m); LC/MS (100%, t_r=1.32min): m/z=467.2 [M+H]⁺ (Calc: 466.3).

メチル 2−(ピロリジン-3-イル)アセテートは、以下のように合成した:

2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アセティック アシッド (500mg, 2.18mmol, Astatec Pharmaceutical Technology Co.)のDMF (10mL)の懸濁液に、ヨウ化メチル (163μL, 2.62mmol, Sigma-Aldrich)およびK₂CO₃(904mg, 6.53mmol)を加えた。混合物を約 25℃で1時間攪拌した後、反応液を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し (それぞれ20mLにて抽出)、水で2回洗浄し (それぞれ20mLにて洗浄)、飽和NaCl水溶液で洗浄し(10mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してtert-ブチル 3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレートをオイルとして得た。tert-ブチル 3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート (2.18mmol)のジオキサン (10mL)溶液に、約 25℃で4N HClジオキサン溶液(10.8mmol)を加えた。反応溶液を50℃で2時間攪拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、380mgのメチル 2−(ピロリジン-3−イル)アセテート塩酸塩を無色オイルとして得(2工程収率 96%)、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
メチル 2−(ピロリジン-3−イル)アセテート: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 9.70 (2H, br), 3.70 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.54 (2H, d, J=8Hz), 2.26 (1H, m), 1.73 (1H, m); LC/MS (100%, t_r=0.34min): m/z=144.0 [M+H]⁺ (Calc: 143.1).

実施例3と同様の方法で、以下に示す置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物404から合成し、その後、上記と同様の方法でエステル体からカルボン酸に変換した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 139は、2-アミノエタノールの代わりに、エチル 3-アミノプロパノエート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 >98%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 139（エチル 3−(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)プロパノエート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 139: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.60 (1H, br), 7.52 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.69 (1H, m), 5.00 (1H, br), 4.17 (2H, q, J=8Hz), 3.82 (2H, q, J=8Hz), 2.96 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=8Hz), 2.50-2.35 (3H, m), 2.01 (2H, m), 1.80-1.40 (14H, m); LC/MS (95%, t_r=1.47min): m/z=455.1 [M+H]⁺ (Calc: 454.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 113（3−(4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)プロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 113: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.68 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.19 (1H, m), 5.00-4.30 (2H, m), 3.59 (2H, q, J=8Hz), 3.50-3.10 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=8Hz), 2.50 (2H, m), 1.80-1.40 (16H, m); LC/MS (98%, t_r=1.34min): m/z=427.2 [M+H]⁺ (Calc: 426.3).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 140は、2-アミノエタノールの代わりに、エチル 3-アミノブタノエート 塩酸 (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 89%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 140（エチル 3−(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)ブタノエート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 140: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.60 (1H, br), 7.52 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=8Hz), 5.00 (1H, br), 4.60 (1H, m), 4.14 (2H, q, J=8Hz), 3.20-2.30 (9H, m), 2.00-1.40 (16H, m), 1.37 (3H, d, J=8Hz), 1.26 (3H, t, J=8Hz); LC/MS (100%, t_r=1.52min): m/z=469.2 [M+H]⁺ (Calc: 468.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 116, 3−(4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)ブタン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 116: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.60 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.06 (2H, m), 5.70-5.00 (2H, m), 4.55 (1H, m), 3.40-3.20 (3H, m), 3.02 (2H, m), 2.80-2.60 (4H, m), 1.96 (2H, m), 1.80-1.38 (14H, m), 1.41 (3H, d, J=8Hz); LC/MS (100%, t_r=1.47min): m/z=441.2 [M+H]⁺ (Calc: 440.3).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 141は、2-アミノエタノールの代わりに、エチル 2-アミノプロパノエート 塩酸 (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 92%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 141（エチル 2−(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)プロパノエート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 141: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.60 (1H, br), 7.50 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 4.75 (1H, m), 4.23 (2H, q, J=8Hz), 2.97 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.43 (2H, m), 1.85-1.40 (16H, m), 1.56 (3H, d, J=4Hz), 1.29 (3H, t, J=8Hz); LC/MS (100%, t_r=1.55min): m/z=455.2 [M+H]⁺ (Calc: 454.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 118（2−(4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)プロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 118: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.77 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.39 (1H, m), 7.19 (2H, m), 4.80 (1H, br), 4.39 (1H, m), 3.20-2.85 (7H, m), 2.00-1.40 (16H, m), 1.44 (3H, d, J=8Hz); LC/MS (100%, t_r=1.54min): m/z=427.2 [M+H]⁺ (Calc: 426.3).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 142 は、2-アミノエタノールの代わりに、メチル ピロリジン-3-カルボキシレート 塩酸 (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 71%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 142（メチル 1−(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3−カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 142: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.55 (1H, br), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (2H, m), 4.90 (1H, br), 4.30-3.90 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.13 (1H, m), 2.95 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.42 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.90-1.40 (18H, m); LC/MS (98%, t_r=1.46min): m/z=467.1 [M+H]⁺ (Calc: 466.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 109（1−(4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3−カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 109: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.76 (1H, br), 7.36 (1H, m), 7.16 (2H, m), 4.90 (1H, br), 4.20-3.70 (4H, m), 3.60-2.90 (8H, m), 2.20-1.90 (4H, m), 1.80-1.40 (14H, m); LC/MS (100%, t_r=1.38min): m/z=453.3 [M+H]⁺ (Calc: 452.3).

実施例6

化合物CA (3-ニトロピリジン-2-アミン, 1.39g, 10mmol, Sigma-Aldrich)、(BOC)₂O (20mmol)、およびDMAP (触媒量, Sigma-Aldrich)のTHF (28mL)混合物を90℃で1時間攪拌した。約 25℃に冷却した後、水(10mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。約 25℃にて、得られた黄色オイルとメタノール (33mL)を混合し、その後、K₂CO₃ (30mmol)を加えた。反応液を60℃で1時間攪拌した。約 25oCに冷却した後、2N HCl (10mL)水溶液を加え、pH を約 7 から 約 8の間に調整した。その後、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%:90% 酢酸エチル:n-ヘキサンから50%:50% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、化合物CB を黄色固体として得た(収率91%)。
化合物CB（tert-ブチル 3-ニトロピリジン-2−イルカーボネート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 CB: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 9.59 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 8.5 (1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.4, 4.8Hz), 1.56 (9H, s).
水素雰囲気下、化合物CB (2.11g, 9.07mmol)、10% パラジウムカーボン (210mg, Sigma-Aldrich)、およびメタノール (35mL)の混合物を約 25℃で16時間攪拌した。Pd/C を濾去した後、混合物を酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体を3:2 n-ヘキサン:ジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、n-ヘキサンで洗浄して化合物CC を淡黄色固体として得た(収率 87%)。
化合物CC（tert-ブチル 3-アミノピリジン-2−イルカーバメート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 CC: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.76 (1H, d, J=1.5Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.4, 4.8Hz), 1.52 (9H, s).

化合物CC (710mg, 3.4mmol)、化合物AA (5.1mmol)、NaBH(OAc)₃ (10.2mmol)および 酢酸 (5.1mmol)のCHCl₃(18mL)混合物を、約 25℃で16時間攪拌した。飽和 NaHCO₃溶液でクエンチした後、混合物をCHCl₃で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen Corp. W091-01) 、5%:95% 酢酸エチル:n-ヘキサンから20%:80% 酢酸エチル:n-ヘキサン、50%:50% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、化合物CD を無色固体として得た (収率 63%)。
化合物CD（tert-ブチル 3-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イルアミノ)ピリジン-2-イルカーボネート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 CD: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 8.59 (1H, s), 7.60 (1H, t, J=4Hz), 7.01 (2H, d), 4.67 (1H, d, J=8Hz), 3.25 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.35-2.30 (2H, m), 1.88-1.85 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, m), 1.56-1.32 (25H, m).
化合物CD (317mg, 0.79mmol)の酢酸エチル(5mL) 懸濁液に、約 25℃で4N HCl酢酸エチル溶液(7.9mmol)を加え、約 25℃で1時間攪拌し、その後3時間以上50℃で攪拌した。28% アンモニア水溶液で中和した後、pHを約 13から約 14の間に調整した。その後、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して237mg の化合物CEを茶色固体として得た (収率>98%)。
化合物CE（N³-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イル)ピリジン-2,3-ジアミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 CE: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.80 (1H, d, J=4Hz), 7.66 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=4Hz), 4.12 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.68-2.61 (6H, m), 2.43 (2H, m), 1.92-1.48 (24H, m).

化合物CE (168mg, 0.79mmol)のCH₂Cl₂ (10mL)混合物に、 0℃にて10分かけてメチル 2-クロロ-2-オキソアセテート (0.79mmol, Sigma-Aldrich)のCH₂Cl₂(3mL)溶液を滴下した。反応液を0で30分間攪拌した。飽和NaHCO₃溶液でクエンチした後、混合物をCHCl₃で3回抽出した。その後、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。約25℃にて、得られたオイルをエタノール (4mL)と混合し、ナトリウムメトキシド(1.09mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。反応液を70℃で1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、得られたオイルに水(0.5mL)および2N HCl (1mL)を加えた。得られた析出物をろ過し、90%:10% 水:メタノールで洗浄し、60℃で12時間減圧して濃縮し、化合物 CF の2塩酸塩を無色固体として得た。
化合物CF（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4−イル)ピリド[3,2-b]ピラジン-2,3(1H,4H)-ジオン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 CF: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO-d₆): 12.39 (1H, s), 9.8 (1H, br), 8.27 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=4.5Hz), 7.21 (1H, dd, J=4.5, 8.1Hz), 4.91 (1H, m), 3.45-3.3 (6H, m), 2.99 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.58-1.46 (11H, m); LC/MS: m/z=357 [M+H]⁺ (Calc: 356.5).
化合物CF (220mg, 0.62mmol)およびDIEA (1.85mmol, Sigma-Aldrich)のトルエン (6mL)およびDMF (1mL)懸濁液に、25℃で塩化ホスホリル(1.85mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。反応液を100℃で45分間攪拌した。約 25℃に冷却後、水でクエンチし、CHCl₃/水で3回抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して187mg の化合物CG を茶色固体として得た(収率 81%)。
化合物 CG, 3-クロロ-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イル)ピリド[3,2-b]ピラジン-2(1H)-オン）は、LC/MSを用いて同定した。
化合物 CG: LC/MS: m/z=375 [M+H]⁺ (Calc: 374.2).
化合物 CG (80mg, 0.21mmol)のアセトニトリル (3mL)懸濁液に、25℃にて TEA (0.21mmol)およびtert-ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート (0.21mmol)を加えた。反応溶液を80℃で2時間攪拌した。約25℃に冷却した後、水 (3mL)でクエンチし、混合物をCHCl₃/水で3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄色オイルを得た。オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、97%:3% CHCl₃:メタノールから90%:10% CHCl₃:メタノールのグラジエントで溶出し、68mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 97 を黄色不定形固体として得た (収率 62%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 97（tert−ブチル5-(1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド[3,2-b]ピラジン-3−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)−カルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 97: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 8.33 (1H, d, J=4.8Hz), 7.87 (1H, m), 7.04 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.96 (4H, m), 2.66 (2H, m), 2.41 (2H, m), 1.75-1.44 (26H, m).

実施例7

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 4 (120mg, 0.22mmol)の1,4-ジオキサン (4mL)およびメタノール (1mL)懸濁液に、約 25℃で4N HCl 1,4−ジオキサン (2mL)溶液を加えた。反応液を25℃で1時間攪拌した。析出物を濾過し、ジエチルエーテル (3mL)で洗浄し、70℃で減圧下濃縮し、123mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5 を無色固体として得た (収率 >98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 5（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 9.67-9.54 (3H, br), 7.91 (1H, br), 7.53 (1H, s), 7.22 (2H, m), 5.03 (1H, br), 4.50-3.90 (12H, m), 3.41-3.00 (6H, m), 2.07 (2H, m), 1.89-1.43 (13H, m); LC/MS: m/z=450.1 [M+H]⁺ (Calc: 449.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5 (180mg, 0.328mmol)およびCH₂Cl₂ (4mL)の混合物に、0℃にてピリジン (93μL, 1.148mmol)およびエチル 2-クロロ-2-オキソアセテート(92μL, 0.820mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。約 25℃に昇温した後、反応溶液を2時間攪拌した。反応液を水 (5mL)で希釈し、その後CHCl₃ (それぞれ10mLにて抽出)で3回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl (10mL)水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen Corp. W091-01) 、10%:90% 酢酸エチル:n-ヘキサン から 50%:50% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、89mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 173 を白色不定形固体として得た (収率 47%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 173（エチル 2−(5-(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソアセテート）は、¹H NMRおよびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 173: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.46 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.20 (1H, br), 4.31 (2H, q, J=8.0Hz), 4.20 (2H, m), 3.95-3.85 (4H, m), 3.70-3.50 (4H, m), 3.00 (2H, m), 2.40-1.90 (5H, m), 1.90-1.45 (18H, m), 1.39 (3H, t, J=8.0Hz); MS: m/z=576 [M+H]⁺ (Calc: 575.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 173 (85mg, 0.148mmol)のメタノール (4mL)混合物に、約 25℃にて、2N NaOH (0.15mL, 0.295mmol)水溶液を加えた。反応液を約 25℃で2時間攪拌した。減圧下濃縮した後、混合物を水 (5mL)で希釈し、その後、酢酸エチル (5mL)で抽出した。水層に、0℃にて初回の2N HCl水溶液を加え、中和した。その後、混合物をCHCl₃ (それぞれ10mLにて抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、白色固体を得た。固体に水 (2mL)を加え、その後、2N HCl (1mL)水溶液で2回目の処理を行なった。その後、混合物を減圧下濃縮し、77mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174 の塩酸塩を得た(収率 89%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 174（2−(5−(4−(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソ酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174: ¹H NMR: δ_H(400MHz, DMSO): 10.62 (0.9H, m), 9.84 (0.1H, m), 7.83 (0.9H, m), 7.72 (0.1H, m), 7.60 (1H, m), 7.28 (2H, m), 5.86 (1H, m), 4.40-4.00 (6H, m), 3.90-3.35 (4H, m), 3.10 (2H, m), 2.97 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.40-1.30 (20H, m); LC/MS (100%, t_r=1.45min): m/z=548 [M+H]⁺ (Calc: 547.3).

実施例8
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の製造方法と同様の方法で、以下に示す置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を合成した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 9 の3塩酸塩を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 4の代わりに、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 7 を用いて合成した(収率 90%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 9（3−(2−アミノエチルアミノ)-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 9: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 8.10-7.80 (4H, br), 7.50 (1H, s), 7.25 (2H, m), 5.00 (1H, br), 3.68 (2H, d, J=4Hz), 3.43-3.39 (5H, m), 3.19-3.08 (4H, m), 2.06 (2H, s), 1.99-1.19 (15H, m); LC/MS: m/z=398.1 [M+H]⁺ (Calc: 397.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジンの3塩酸塩化合物10は、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 4の代わりに、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 8 を用いて合成した(収率 98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 10（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 10: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 9.53 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=4Hz), 7.33-7.26 (2H, m), 5.39 (1H, br), 4.04 (4H, s), 3.42-3.35 (5H, m), 3.20 (4H, s), 1.99 (2H, s), 1.73-1.43 (15H, m); LC/MS: m/z=424.1 [M+H]⁺ (Calc: 423.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 87は、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 4の代わりに、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 97を用いて合成した(収率 82%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 87（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)−イル)ピリド[3,2−b]ピラジン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 87: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 10.0 (1H, m), 9.58 (1H, m), 8.89 (1H, br), 8.26 (1H, d, J=5.2Hz), 7.44 (1H, m), 5.15 (1H, br), 4.42-4.36 (3H, m), 3.95-3.88 (3H, m), 3.56-3.02 (11H, m), 2.08-1.44 (16H, m); LC/MS: m/z=451 [M+H]⁺ (Calc: 450.6).

実施例3と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 161の塩酸塩、 (S)−tert−ブチル 1-(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2−イル)ピロリジン-3-イルカーボネートは、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 404から、2−アミノエタノールの代わりに (S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカーボネート (Sigma-Aldrich)を使用することで合成できる。その後、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 161から、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 162 (2工程収率98% )を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 162（(S)−3−(3−アミノピロリジン-1-イル)-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 162: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.64 (1H, br), 7.41 (1H, br), 7.14 (2H, m), 4.08 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.02 (2H, d, J=12Hz), 2.91 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.14 (1H, m), 1.90-1.45 (18H, m); LC/MS (99%, t_r=0.58min): m/z=424.3 [M+H]⁺ (Calc: 423.3).

実施例9

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 9 (40mg, 0.079mmol)のCH₂Cl₂混合物に、0℃にて、 TEA (0.316mmol) および塩化メタンスルホニル (0.087mmol, Sigma-Aldrich)を加え、 得られた反応液を3時間攪拌した。その後、さらに塩化メタンスルホニル (0.174mmol)を加え、反応液を50℃で7時間攪拌した。約 25℃に冷却した後、CHCl₃/水で３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、95%:5% CHCl₃:メタノールから90%:10% CHCl₃:メタノールで溶出し、 27mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 11を無色固体として得た(収率 73%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 11（N−(2−(4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イルアミノ)エチル)メタンスルホンアミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 11: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.68 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 3.53 (2H, t), 3.23 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.85-2.55 (4H, m), 2.45-2.30 (5H, m), 1.80-1.40 (14H, m); LC/MS (100%): m/z=476.7 [M+H]⁺ (Calc: 476.1).

実施例10

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5 (100mg, 0.18mmmol)、39% ホルムアルデヒド (0.27mmol, Sigma-Aldrich)、NaBH(OAc)₃ (0.54mmol)、および酢酸ナトリウム(0.54mmol, Sigma-Aldrich)をCHCl₃ (5mL)に加え、反応混合物を25℃で16時間攪拌した。飽和NaHCO₃水溶液でクエンチした後、混合物をCHCl₃/水で抽出した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen Corp. W091-01)、30%:70% 酢酸エチル:n-ヘキサンから70%:30% 酢酸エチル:n−ヘキサンで溶出し、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 12 を無色固体として得た(収率75%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 12（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)−イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 12: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.36 (1H, t, J=4Hz), 7.19-7.13 (2H, m), 4.66 (1H, br), 3.96 (3H, s), 3.78 (3H, m), 2.95-2.54 (10H, m), 2.22 (3H, s), 1.74-1.43 (17H, m); LC/MS: m/z=464.1 [M+H]⁺ (Calc: 463.7).

実施例11

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5 (100mg, 0.18mmol)のCH₂Cl₂ 混合物に、0℃にて、TEA (0.9mmol)および塩化アセチル(0.27mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。反応液を0℃にて1時間攪拌した。約 25℃に昇温した後、混合物をCHCl₃/水で3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して無色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、97%:3% CHCl₃:メタノールから90%:10% CHCl₃:メタノール、さらに85%:15% CHCl₃:メタノールのグラジエントで溶出し、64mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 13 を無色固体として得た (収率73%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 13（3−(5−アセチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(1-シクロオクチルピペリジン-4−イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 13: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.35 (1H, t, J=4Hz), 7.18-7.13 (2H, m), 4.61 (1H, br), 4.03 (1H, br), 3.68 (2H, dd, J=4Hz), 3.54 (1H, dd, J=4Hz), 3.40 (1H, m), 3.24 (1H, m), 2.99-2.40 (7H, m), 2.38 (2H, t, J=12Hz), 1.93-1.43 (17H, m); LC/MS: m/z=492.1 [M+H]⁺ (Calc: 491.7).

実施例12

化合物 AB (1507mg, 5mmol)のトルエン(15mL)懸濁液に、25℃にて、ジエチル 2−オキソマロネート (5mmol, Sigma-Aldrich)を滴下した。反応液を130℃で4時間攪拌した。約 25℃に冷却した後、減圧下濃縮し、オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、99%:1% CHCl₃:メタノールから、95%:5% CHCl₃:メタノールのグラジエントで溶出し、赤色不定形固体を得た。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、95%:5% 酢酸エチル:メタノールから90%:10% 酢酸エチル:メタノールのグラジエントで溶出し、1100mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 70を無色固体として得た (収率53%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 70（エチル 4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 70: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 7.95 (1H, d, J=8.7Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.31 (1H, t, J=7.2Hz), 7.44 (1H, t, J=6.9Hz), 4.78 (1H, br), 4.37 (2H, d, J=7.2Hz), 2.85 (2H, m), 2.60-2.34 (5H, m), 1.70-1.42 (16H, m), 1.32 (3H, t, J=7.2Hz); LC/MS: m/z=412 [M+H]⁺ (Calc: 411.5).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 70 (104mg, 0.25mmol)のエタノール混合物に、25℃にて、2N NaOH (0.25mmol)を加えた。反応液を50℃で90分間攪拌した。減圧下、濃縮した後、得られた黄色オイルを減圧下、80℃にて12時間濃縮し、100mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物のナトリウム塩71を黄色固体として得た (収率>98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 71（4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 71: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 7.76 (1H, d, J=8.4Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.48 (1H, t, J=8.4Hz), 7.28 (1H, t, J=7.5Hz), 4.67 (1H, br), 2.87-2.34 (7H, m), 1.71-1.42 (16H, m); LC/MS: m/z=384 [M+H]⁺ (Calc: 383.5).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物のナトリウム塩 71 (120mg, 0.3mmol)のtert-ブタノール(i.e., 2-メチルプロパン-2-オール)混合物に、25℃にて、ジフェニルホスホリル アジド ("DPPA", 1.2mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。その後、反応液を100℃に昇温し、3.5時間加熱した。約 25℃に冷却した後、飽和NaHCO₃溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル/水で3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、橙色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、99%:1% CHCl₃:メタノールから95%:5% CHCl₃:メタノールのグラジエントで溶出し、124mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 14を淡黄色不定形固体として得た(収率 91%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 14（tert−ブチル 4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルカーバメート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 14: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 8.84 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.7Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8Hz), 7.47 (1H, t, J=7.9Hz), 7.34 (1H, t, J=7.2Hz), 4.69 (1H, br), 2.83-2.42 (8H, m), 1.71-1.43 (24H, m); LC/MS: m/z=455.1 [M+H]⁺ (Calc: 454.6).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成方法と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 15を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 14から合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 15（3−アミノ-1−(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 15: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.65 (1H, d, J=8Hz), 7.33 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.01 (2H, br), 4.72 (1H, br), 4.04 (4H, s), 2.85 (2H, d, J=12Hz), 2.69-2.50 (3H, m), 2.40 (2H, m), 1.71-1.43 (16H, m); LC/MS: m/z=355.1 [M+H]⁺ (Calc: 354.5).
実施例11と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 17を置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 15から合成した (収率 78%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 17（N−(4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)アセタミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 17: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO): 9.65 (1H, s), 7.90 (1H, br), 7.63 (1H, d, J=6.3Hz), 7.49 (1H, t, J=8.4Hz), 7.35 (1H, t, J=7.5Hz), 4.78 (1H, br), 3.25-2.52 (6H, m), 2.37 (3H, s), 1.90-1.42 (17H, m); LC/MS: m/z=397 [M+H]⁺ (Calc: 396.5).

0℃にて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 15 (80mg, 0.205mmol)のCH₂Cl₂(3mL)混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(41.4μL, 0.246mmol, Sigma-Aldrich)およびTEA (86.2μL, 0.615mmol)を加えた。約 25℃に昇温した後、反応液を5.5時間攪拌した。0℃に冷却した後、混合物を飽和NaHCO₃ (5mL)水溶液でクエンチし、CHCl₃(各5mLで抽出した)で3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣をメタノールで粉末化し、ろ過し、メタノールで洗浄し、濾取して36mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 117を白色固体として得た (収率 36%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 117（N−(4−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)-1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 117: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 9.10 (1H, br), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (1H, t, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 4.90 (1H, m), 3.50-3.30 (3H, m), 3.10 (2H, m), 2.00-1.40 (18H, m); LC/MS: (100%, t_r=1.91min): m/z=487.1 [M+H]⁺ (Calc: 486.2).

実施例13

化合物 DA (トロピノン, 200g, 1.438mol, Sigma-Aldrich)およびアセトン(1L)の混合物を0℃に冷却した。ジメチル硫酸(143mL, 1.5098 mol, Sigma-Aldrich) を30分かけて滴下し、反応液を3時間攪拌し、その後濾過した。濾過ケーキを減圧下で18時乾燥させ、380g の化合物を白色固体として得た (収率 >98%)。
化合物 DB（トロピオンジメチル硫酸塩）は¹H NMRを用いて同定した。
化合物 DB: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 4.14 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.32 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.55-2.40 (4H, m), 1.96 (2H, m).
化合物 DB (40g, 150.8mmol)および水 (70mL) の混合物を、沸騰したK₂CO₃ (2.1g, 15mmol)を含む、1-アダマンチルアミン(22.8g, 150.8mmol, Sigma-Aldrich)のエタノール(250mL)混合物に滴下した。反応液をさらに3時間加熱還流し、減圧下濃縮して残渣を得た。得れえた残渣 を酢酸エチル (500mL)および1M K₂CO₃溶液(500mL)で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し、茶色オイルを得た。得られたオイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、3:10 ヘキサン:酢酸エチルで溶出し、5.0g の化合物DCを淡黄色固体として得た(収率 13%)。
化合物 DC（8-アダマンタン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン）は、¹H NMRを用いて同定された。
化合物 DC: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 3.96 (2H, m), 2.50 (2H, dd, J=16.0, 4.5Hz), 2.27 (2H, dd, J=16, 1.7Hz), 2.07 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.71-1.56 (15H, m).

テトラヒドロホウ酸ナトリウム(9.46g, 250mmol, Sigma-Aldrich)を乾燥CH₂Cl₂ (500mL)で懸濁した。2-エチルヘキサン酸(126.2g, 875mmol, Sigma-Aldrich) を加え、混合物を約 25℃で16時間攪拌した。ナトリウム トリス(2-エチルヘキサノイルオキシ) ヒドリドホウ酸塩からなると信じられ、0.5Mモル濃度と仮定される、得られたホウ化水素試薬を後に使用するために保存した。
化合物 DC (5.2g, 20.05mmol)、1,2−フェニレンジアミン (4.34g, 40.1mmol)、およびCH₂Cl₂ (50mL)の混合物に、2-エチルヘキサン酸 (5.2mL, 20.05mmol)を加えた。窒素雰囲気下、反応液を0℃で攪拌した。上記で事前に調製した、ホウ化水素試薬(0.5M, 120.3mL, 60.15mmol)を加え、反応液を18時間攪拌した。混合液を酢酸エチル (400mL)および2M 炭酸ナトリウム (400mL)水溶液で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1:1 酢酸エチル:ヘキサンで溶出し、その後100:100:10:1 酢酸エチル:ヘキサン:メタノール:アンモニアで溶出し、5g の化合物DDおよびDE を、エンド:エキソ (DD:DE) 異性体の比が、約2:1の混合物として得た(収率 71%)。
化合物 DD:DE 異性体混合物（N−(8−アダマンタン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物DD:DE: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 6.82-6.50 (4H[異性体1+2], m), 3.90-3.60 (3H[異性体1+2], m), 2.55-1.96 (11H[異性体1+2], m), 1.87-1.52 (15H[異性体1+2], m).
上記のDD:DE混合物(5.0g, 14.22mmol)およびジエチル 2-オキソマロネート (3.25mL, 21.3mmol, Sigma-Aldrich)を乾燥トルエン(100mL)に溶解した。4Åのモレキュラーシーブス(5g)を加え、反応液を7時間加熱還流した。混合物を冷却し、その後、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、3:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出し、2つのフラクション- 低極性フラクション1およびよりポーラーなフラクション2を得た。低極性フラクション1は、ジエチルエーテル (25mL)で粉末化し、930mgの黄色固体を得た。LC/MS測定を行なったところ、 置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 148（エンド異性体）、および置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 149（エキソ異性体）の混合物であった。ポーラーなフラクション2 も、同様にジエチルエーテル (50mL)で粉末化し、1.4g の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 149 を白色固体として得た。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 149（エキソ−4−(8−アダマンタン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボン酸 エチル エステル）は、nuclear Overhauser enhancement spectroscopy ("NOESY") NMR 測定 およびMSにより同定された。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 149: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 8.37 (1H, bm), 7.91 (1H, dd, J=8.10, 1.56Hz), 7.59 (1H, dt, 7.24, 1.59Hz), 7.34 (1H, dt, J=8.04, 0.84Hz), 5.91 (1H, m), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 3.94 (2H, m), 2.61(2H, dt, J=11.49, 8.30Hz), 2.09 (3H, m), 1.85-1.55 (19H, m), 1.44 (3H, t, J=7.13Hz); MS: m/z=462.3 [M+1]⁺(Calc.: 462.3).

フラクション1を再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、300:30:1:0.1 ヘキサン:酢酸エチル:メタノール:アンモニアで溶出し、440mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 148を淡黄色固体として得た。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 148（エンド−4−(8−アダマンタン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボン酸 エチル エステル）は、NOESY NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 148: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.92 (1H, dd, J=8.02, 1.49Hz), 7.61 (1H, t, J=8.15Hz), 7.52 (1H, d, J=8.15Hz), 7.34 91H, dt, J=8.15, 1.49Hz), 4.51 (2H, q, J=4.0Hz), 3.87 (1H, m), 2.22 (2H, m), 2.05 (4H, m), 1.83 (4H, m), 1.72-1.53 (15H, m), 1.44 (3H, t, J=4.0Hz); MS: m/z=462.3 [M+1]⁺ (Calc.: 462.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 148 (440mg, 0.95mmol)およびテトラヒドロフラン (10mL)の混合物に、水酸化カリウム(220mg, 3.8mmol)の水 (1mL)溶液を加え、反応液を約25℃で3時間攪拌した。TLCを確認したところ、反応が完結していなかったので、さらにメタノール (5mL) を加え、均質な溶液とし、反応液を約 25℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣を水 (50mL)に懸濁し、pHメーターを用い、1M HClを加えてゆっくりとpH 5.5の酸性とした。混合物を濾過した。濾過ケーキをアセトン(50mL)で洗浄し、70℃で18時間減圧下乾燥し、315mg の白色固体を得た (収率 78%)。得られた固体(200mg)を、ジエチルエーテル (5mL)に懸濁し、1M HCl (1mL)を加えた。反応混合物を約 25℃で1時間攪拌し、その後濾過した。濾過ケーキを70℃で18時間減圧下乾燥し、208mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 130 を淡黄色固体として得た。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 130（エンド−4−(8−アダマンタン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボン酸 塩酸塩 ）は、¹H NMRおよびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 130: ¹H NMR: δ_H (500MHz, CD₃OD + DCl): 8.16 (1H, d, J=8.61Hz), 7.99 (1H, dd, J=6.87, 1.16Hz), 7.82 (1H, dt, J=8.61, 1.16Hz), 7.53 (1H, t, J=7.76Hz), 6.15 (1H, m), 4.54 (2H, m), 2.96 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.37-2.25 (13H, m), 1.81-1.74 (6H, m); MS: m/z=434.5 [M+1]⁺ (Calc.: 434.2).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 149 (400mg, 0.867mmol)を、最小の加温を行いながらメタノール (10mL) に溶解し、その後溶液を急激に約 25℃に冷却した。 水酸化カリウム (300mg, 5.35mmol) の水 (2mL)溶液を加え、反応混合物を約 25℃で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を水 (30mL)に懸濁し、pHメーターを用い、1M HClを加えてゆっくりとpH 5.5の酸性とした。混合物を濾過した。濾過ケーキを50℃で18時間減圧下乾燥し、165mg の白色固体を得た。得られた固体を乾燥 ジエチルエーテル (5mL)に懸濁し、2M HClのジエチルエーテル (1mL)溶液を加えた。得られた混合物を約 25℃で1時間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを50℃で18時間減圧下乾燥し、160mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 131を淡黄色固体として得た。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 131（エキソ−4−(8−アダマンタン-1-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボン酸）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 131: ¹H NMR: δ_H (400MHz, (CD₃)₂SO): 14.07 (1H, bs), 8.17 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J=7.6, 1.28Hz), 7.69 (1H, t, J=8.28Hz), 7.44 (1H, t, J=7.6Hz), 5.29 (1H, bs), 4.54 (2H, s), 3.11 (2H, t, J=12.93Hz), 2.28-2.04 (13H, m), 1.94 (2H, d, J=11.67Hz), 1.62 (6H, s); MS: m/z=434.5 [M+1]⁺ (Calc.: 434.5).

実施例14

化合物EB（(ブロモメチル)ベンゼン ）(6.5g, 38mmol, Sigma-Aldrich)を、化合物EA（8-メチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン）(5g, 36mmol, Sigma-Aldrich)のアセトン (100mL)混合物に、25℃で30分かけて加えた。得られた反応混合物を、約 25℃で1時間攪拌し、その後38℃で2時間攪拌した。その後、混合物を約 25℃に冷却し、濾過し、ヘキサン (各10mLで洗浄)で2回洗浄し、10g の化合物ECを白色固体として得た (収率 85%)。
化合物EC（8-ベンジル-8-メチル-3-オキソ-8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン ブロミド） (5g, 16.1mmol)を40mL のエタノールおよび20mLの水と混合した。30分かけて、この混合物を、化合物ED (シクロオクタンアミン, 2.0g, 16mmol, Sigma-Aldrich)およびK₂CO₃(0.2g, 1.4mmol) のエタノール (150mL)混合物に70℃で加えた。70℃で3時間後、反応混合物を約 25℃に冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣を水 (50mL)で処理し、CHCl₃ (各100mLで抽出)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (50mL)で洗浄し、減圧下濃縮して3.5g の化合物EEを得た(収率 92%)。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (50mmol)を、化合物EE（8-シクロオクチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン）(3g, 12.8mmol)および1,2−フェニレンジアミン (3g, 27.8mmol)の100mL CH₂Cl₂ 混合物に、約 25℃で加えた。 その後、3mL の酢酸を加えた。得られた反応混合物を、約 25℃で約16時間攪拌した。 その後、メタノール (2mL)および水 (25mL)を加え、混合物に28% アンモニア水溶液を加え、pHを約8に調整した。有機層を分離し、飽和食塩水 (10mL)で洗浄し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10:1:1 酢酸エチル:メタノール:TEAで溶出し、2.8g のEFおよびEG混合物を茶色オイルとして得た(収率 68%)。
化合物EF（N¹-((エンド)-8-シクロオクチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン））は、TLCを用いて同定した。
化合物EF: TLC (SiO₂) 100:7:1 酢酸エチル:メタノール:NH₄OH: Rf = 0.6 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬.
化合物 EG（N¹-((エキソ)-8-シクロオクチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）は、TLCを用いて同定した。
化合物 EG: TLC (SiO₂) 100:7:1 酢酸エチル:メタノール:NH₄OH: Rf = 0.4 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬.

上記の茶色オイル (0.3g, of the 化合物EF および EG)の20mLしゅう酸ジエチル (Sigma-Aldrich)混合物を、140℃で16時間攪拌した。約 25℃に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N NaOH (30mL)水溶液で洗浄し、飽和食塩水 (20mL)で洗浄し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5:5:0.5:0.5 酢酸エチル:ヘキサン:メタノール:TEAで溶出し、それぞれ60mgおよび20mgの2つの化合物EH および EIを、それぞれ白色固体として得た(収率それぞれ18%および6%)。
化合物EH（1-((エンド)-8-シクロオクチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン (i.e., エンド異性体)）は、¹H NMR、LC/MS およびTLCを用いて同定した。
化合物EH: ¹H NMR: δ_H (400MHz, (CD₃OD+CDCl₃)): 7.51 (1H, d, J=7.9Hz), 7.11-7.21 (m, 3H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 2.9 (br, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.06-2.26 (m, 6H), 1.72-1.96 (m, 6H), 1.32-1.62 (m, 8H); LC/MS (100%, t_r=4.988min): m/z=382.4 [M+H]⁺ (Calc: 381.5); TLC (SiO₂) 100:7:1 酢酸エチル:メタノール:NH₄OH: Rf = 0.5 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬.
化合物 EI（1-((エキソ)-8-シクロオクチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン (i.e., エキソ異性体)）は、¹H NMR、LC/MS およびTLCを用いて同定した。
化合物EI: ¹H NMR: δ_H (400MHz, (CD₃OD+CDCl₃)): 7.62 (br, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 4.95 (br, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.36 (br, 1H), 2.91-2.98 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 1.42-1.96 (m, 18H); LC/MS (100%, t_r=4.718min): m/z=382.2 [M+H]⁺ (Calc: 381.5); TLC (SiO₂) 100:7:1 酢酸エチル:メタノール:NH₄OH: Rf = 0.45 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬.
化合物EH (191mg, 0.500mmol)を塩化チオニル (0.8mL, Sigma-Aldrich)に懸濁した。触媒量のDMFを加え、反応液を30分攪拌した。その後、反応液を0℃に冷却し、ジエチルエーテル (5mL)を加えた。析出物が生じた。析出物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、196mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 の塩酸塩347を淡黄色固体として得た (収率90%)。その後、この塩酸塩を飽和NaHCO₃水溶液に懸濁し、CHCl₃で溶出して置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物のフリー体347, i.e., エンド異性体を得た。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 347（3-クロロ-1−((エンド)-8-シクロオクチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 347: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.80 (1H, d, J=8.1Hz), 7.60-7.54 (2H, m), 7.37-7.33 (1H, m), 5.17 (1H, br s), 3.67 (2H, br s), 2.34-2.22 (5H, m), 2.04-1.98 (2H, m), 1.89-1.36 (16H, m).

実施例15

TEA (1.2mmol)およびセリン アミド 塩酸塩 (i.e., (S)-2-アミノ-3−ヒドロキシプロパンアミド 塩酸塩, 0.45mmol, Sigma-Aldrich) を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 の塩酸塩347 (130mg, 0.3mmol)のN-メチル ピロリジン (3mL)混合物に、25℃で加えた。得られた反応液を80℃で3時間攪拌した。約 25oCに冷却した後、水 (3mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル/水 (各50mLで抽出)で3回抽出し、水 (各 50mLで洗浄)で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、95:5:0.5 CHCl₃:メタノール:アンモニア水溶液から9:1:0.1 CHCl₃:メタノール:アンモニア水溶液で溶出し、42mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 98 を淡黄色不定形固体として得た(収率 30%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 98（(2S)−2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 98: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.46-7.41 (3H, m), 7.28-7.15 (4H, m), 5.05 (1H, t, J=5.83Hz), 4.45-4.41 (1H, m), 3.85-3.64 (4H, m), 2.38-1.41 (23H, m); LC/MS (98%, t_r=1.24min): m/z=468.2 [M+H]⁺ (Calc: 467.6).

実施例16
実施例15と同様の方法で、以下に示す置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 347から合成した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 143は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル ピペリジン-4-カルボキシレート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 73%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 143（メチル 1−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イル)ピペリジン-4-カルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 143: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.45-7.18 (4H, m), 5.19 (1H, s), 4.57 (2H, d, J=13.18Hz), 3.62 (5H, s), 3.04 (2H, t, J=11.15Hz), 2.64 (1H, d, J=11.15Hz), 2.36 (1H, s), 2.19 (2H, s), 2.02-1.40 (24H, m).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩 99は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 143から合成した(収率 70%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 99（1−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イル)ピペリジン-4-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 99: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.50 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8.11Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.60, 1.52Hz), 7.26 (2H, ddd, J=20.78, 12.67, 5.32Hz), 5.83 (1H, t, J=9.38Hz), 4.61 (2H, d, J=13.18Hz), 4.21 (3H, s), 3.10 (2H, t, J=11.41Hz), 2.93 (1H, s), 2.67-2.54 (3H, m), 1.88 (22H, m); LC/MS (100%, t_r=1.79min): m/z=493.3 [M+H]⁺ (Calc: 492.7).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 144は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、グリシン エチル エステル (i.e., エチル 2-アミノアセテート, Sigma-Aldrich) を用いて合成した(収率 67%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 144（エチル 2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イルアミノ)アセテート）は、MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 144: MS: m/z=467.3 [M+H]⁺ (Calc: 466.6).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩106は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 144から合成した(収率 88%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 106（2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イルアミノ)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 106: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.25 (0.9H, s), 9.43 (0.1H, s), 7.85-7.77 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=7.10, 2.03Hz), 7.25 (2H, ddd, J=16.86, 9.25, 2.91Hz), 5.81 (0.9H, t, J=9.38Hz), 5.15 (0.1H, s), 4.21 (2H, s), 4.06 (2H, d, J=6.08Hz), 2.93 (1H, s), 2.65 (2H, dt, J=17.07, 6.72Hz), 2.40-1.39 (22H, m); LC/MS (100%, t_r=1.46min): m/z=439.2 [M+H]⁺ (Calc: 438.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 175は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 2-(ピペリジン-4-イル)アセテート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 89%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 175（メチル 2−(1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 175: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.52 (1H, d, J=8.0Hz), 7.37 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20 (2H, m), 5.20 (1H, br), 4.71 (2H, d, J=12.0Hz), 3.69 (3H, s), 3.65 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=12.0Hz), 2.40-1.90 (7H, m), 1.90-1.35 (22H, m); LC/MS: m/z=521 [M+H]⁺ (Calc: 520.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩176は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 175から合成した(収率 76%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 176（2−(1−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 176: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 12.1 (1H, m), 10.4 (0.9H, m), 9.52 (0.1H, m), 7.80 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.21 (2H, m), 5.80 (1H, m), 4.70 (2H, d, J=12.0Hz), 4.20 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=12.0Hz), 2.60 (2H, m), 2.40-1.23 (27H, m); LC/MS (100%, t_r=1.84min): m/z=507 [M+H]⁺ (Calc: 506.3).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 145は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 2-(ピロリジン-3-イル)アセテートの塩酸塩を用いて合成した (収率 90%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 145（メチル 2−(1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アセテート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 145: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.31 (2H, dt, J=16.90, 6.84Hz), 7.19-7.11 (2H, m), 5.12 (1H, br), 3.80 (6H, m), 3.62 (3H, s), 2.35 (1H, s), 2.22-1.38 (23H, m).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 114は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 145から合成した(収率 71%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 114（2−(1−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 114: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.32 (2H, td, J=10.01, 3.72Hz), 7.19-7.10 (2H, m), 5.17 (1H, br), 4.22-3.03 (6H, br), 2.41 (4H, m), 2.25-1.37 (24 H, m); LC/MS (99%, t_r=1.39min): m/z=493.3 [M+H]⁺ (Calc: 492.7).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 177は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 3-アミノピロリジン-3-カルボキシレート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 88%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 177（メチル 3−アミノ-1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 177: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.45 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.13 (2H, m), 5.20 (1H, br), 4.30-4.00 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.65 (2H, m), 2.50-2.00 (9H, m), 1.90-1.36 (16H, m); LC/MS: m/z=508 [M+H]⁺ (Calc: 507.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 178は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 177から合成した(収率 72%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 178（3-アミノ-1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 178: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.90 (2H, br), 7.36 (2H, m), 7.17 (2H, m), 5.20 (1H, m), 4.40-3.50 (6H, m), 2.50-1.30 (25H, m); LC/MS (100%, t_r=1.12min): m/z=494 [M+H]⁺ (Calc: 493.3).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 179 は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 36%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 179（メチル 4−((4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)メチル)ベンゾエートは、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 179: LC/MS: m/z=529 [M+H]⁺ (Calc: 528).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 180は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 179から合成した(収率 28%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 180（4−((4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)メチル)安息香酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 180 ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.24 (br, 1H), 8.67 (br, 1H), 7.88 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.49 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 5.76-5.80 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.39-2.38 (m, 20H); LC/MS: m/z=515 [M+H]⁺(Calc: 514).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 181は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 4-アミノ-3-ヒドロキシブタノエート(FB) を用いて合成した(収率 28%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 181（メチル 4−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシブタノエートは、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 181: LC/MS: m/z=497 [M+H]⁺ (Calc: 496).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 182 は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 181から合成した(収率 46%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 182（4−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-井ヒドロキシブタン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 182: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.31-7.40 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 1.39-2.37 (m, 25H); LC/MS: m/z=483 [M+H]⁺(Calc: 482).

化合物FB は以下のように合成した:

4-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸 (FA, 1.00g, 8.40mmol, Sigma-Aldrich)および濃塩酸(1mL)のメタノール (20mL)混合物を19時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、1.43g の化合物 FB を無色オイルとして得た(収率 >98%)。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 183は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、エチル 5-(アミノメチル)フラン-2-カルボキシレート (FE)を用いて合成した(収率27%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 183（エチル 5−((4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)メチル)フラン-2-カルボキシレート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 183: LC/MS: m/z=533 [M+H]⁺ (Calc: 532).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 184は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 183から合成した(収率 37%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 184（5−((4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)メチル)フラン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 184: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.65 (br, 1H), 8.55 (br, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.93-5.97 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.15-4.23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.18-2.34 (m, 6H), 1.27-1.96 (m, 14H); LC/MS: m/z=505 [M+H]⁺(Calc: 504).

化合物FE は以下のように合成した:

エチル 5-(クロロメチル)フラン-2-カルボキシレート (FC, 1.00g, 5.30mmol, Sigma-Aldrich)、ナトリウムアジド (379.1mg, 5.83mmol, Sigma-Aldrich)、およびヨウ素酸ナトリウム (触媒量, Sigma-Aldrich)のDMF混合物を25℃で24時間攪拌した。混合物を酢酸エチル/水で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1:10 酢酸エチル:ヘキサンで溶出し、950mg の化合物 FDを淡黄色固体として得た(収率 92%)。
化合物 FD（エチル 5-(アジドメチル)フラン-2−カルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 FD: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.14 (d, 1H, J=3.4Hz), 6.47 (d, 1H, J=3.4Hz), 4.39 (s, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.1Hz), 1.38 (t, 3H, J=7.1Hz).
水素雰囲気下、化合物 FD (952mg, 4.88mmol)、20% パラジウムカーボン (100mg, Sigma-Aldrich)およびメタノール(10mL)の混合物を、約 25℃で3.5時間攪拌した。Pd/Cを濾去し、混合物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮して、843mg の化合物 FEを茶色オイルとして得た(収率 >98%)。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 185は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシレート (FI)を用いて合成した(収率 67%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 185（メチル 8−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシレートは、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 185: LC/MS: m/z=565 [M+H]⁺ (Calc: 564).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 186は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 185から合成した(収率 27%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 186（8−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-6-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 186: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 12.25 (br, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.40-2.45 (m, 25H); LC/MS: m/z=551 [M+H]⁺ (Calc: 550).

化合物FI は以下のように合成した:

化合物FF （メチル 4−オキソピペリジン-3-カルボキシレート 塩酸塩, 5.00g, 25.8mmol, Sigma-Aldrich）およびTMA (9.00mL, 64.6mmol, Sigma-Aldrich)のDCM (50mL)混合物を0℃に冷却した後、ベンジル カーボノクロリデート (4.85g, 28.4mmol, Sigma-Aldrich)を10分かけて加えた。添加後、反応液を0℃で1時間攪拌し、約 25℃に昇温し、1時間以上攪拌した。その後、反応液をDCM/水で抽出した。有機層を分離し、2N HCl水溶液で洗浄し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、 飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して6.38g の化合物 FG を無色オイルとして得た(収率 85%)。
化合物 FG（1-ベンジル 3-メチル 4−オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 FG: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 3.94-4.03 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.66-2.68 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H).
化合物 FG (6.38g, 21.9mmol)、エタン-1,2-ジオール (3.66mL, 65.7mmol, Sigma-Aldrich)および4-メチルベンゼンスルホン酸 一水和物 (200mg, Sigma-Aldrich)のトルエン(150mL)反応混合物を、21時間加熱還流した。反応混合物をジエチルエーテル:水で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0%:100% 酢酸エチル:n-ヘキサンから50%:50% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、2.48g の化合物 FH を無色オイルとして得た (収率 34%)。
化合物 FH（8-ベンジル 6-メチル 1,4-ジオキサ-8−アザスピロ[4.5]デカン-6,8-ジカルボキシレートは、LC/MSを用いて同定した。
化合物 FH: LC/MS: m/z=336 [M+H]⁺ (Calc: 335), 358 [M+Na]⁺ (Calc: 357).
水素雰囲気下、化合物 FH (2.48g, 7.40mmol)、20% パラジウムカーボン (200mg)およびメタノール(50mL)の混合物を、約 25℃で3時間攪拌した。Pd/Cを濾去し、混合物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、1.50g の化合物 FI を淡黄色オイルとして得た (収率 >98%)。
化合物 FI は ¹H NMRを用いて同定した。
化合物 FI: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 11.99 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.66 (m, 2H), 2.40 (m, 2H).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 187は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 97%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 187, メチル 1−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 187: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.43 (1H, d, J=8.0Hz), 7.36 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29 (1H, t, J=8.0Hz), 7.20 (1H, t, J=8.0Hz), 5.56 (1H, s), 5.20 (1H, br), 4.42 (2H, d, J=13.18 Hz), 3.65 (3H, s), 3.65-3.60 (2H, m), 3.36 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.18 (2H, m), 2.02-1.30 (20H, m); LC/MS: m/z=523 [M+H]⁺ (Calc: 522).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 188は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 187から合成した(収率 84%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 188（1−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 188: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.00-10.00 (1H, br) 7.74 (1H, d, J=8.0Hz), 7.45 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26-7.22 (2H, m), 5.67 (1H, br), 5.90-5.10 (1H, br), 4.47 (2H, d, J=12.6Hz), 4.18 (2H, s), 3.34 (2H, m), 2.92 (1H, m), 2.54 (2H, m), 2.25 (6H, m), 2.01-1.40 (18H, m); LC/MS (100%, t_r=1.53min): m/z=509 [M+H]⁺ (Calc: 508).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 189は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 92%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 189（8−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 189: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.71 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=7.6Hz), 7.37 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.21 (1H, m), 5.40-5.10 (1H, br), 4.49 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.38 (2H, m), 2.70 (1H, s), 2.36 (1H, m), 2.19 (2H, m), 2.10-1.30 (22H, m); LC/MS (100%, t_r=1.53min): m/z=533 [M+H]⁺ (Calc: 532).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 190は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 2-(2-アミノアセタミド)アセテート(Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 66%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 190（メチル 2−(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)アセタミド)アセテート）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 190: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 8.35 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.39 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.21 (1H, m), 5.00 (1H, br), 4.02 (2H, d, J=8.0Hz), 3.65 (2H, m), 3.63 (3H, s), 2.45-1.30 (19H, m); MS: m/z=510 [M+H]⁺ (Calc: 509).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 191は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 190から合成した(収率 51%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 191（2−(2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)アセタミド)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 191: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 8.21 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26 (1H, m), 7.20 (1H, m), 5.40 (1H, br), 4.03 (2H, d, J=4.0Hz), 3.96 (2H, m), 3.75 (2H, d, J=4.0Hz), 2.70-2.40 (3H, m), 2.30-1.30 (20H, m); LC/MS (100%, t_r=1.31min): m/z=496 [M+H]⁺ (Calc: 495).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 192は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、エチル 4-アミノピペリジン-4-カルボキシレート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 92%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 192（エチル 4-アミノ-1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 192: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.43 (1H, d, J=8.0Hz), 7.35 (1H, d, J=8.0Hz), 7.28 (1H, t, J=8.0Hz), 7.21 (1H, t, J=8.0Hz), 5.20 (1H, br), 4.10 (4H, m), 3.62 (4H, m), 2.35 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.10-1.40 (24H, m), 1.20 (3H, t, J=8.0Hz); MS: m/z=536 [M+H]⁺ (Calc: 535).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩193は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 192から合成した(収率 89%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 193（4-アミノ-1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 193: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.75 (0.9H, m), 10.11 (0.1H, m), 8.82 (3H, s), 7.92 (0.9H, d, J=8.62 Hz), 7.79 (0.1H, d, J=8.0Hz), 7.53 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30 (2H, m), 5.99-5.89 (0.9H, m), 5.10 (0.1H, m), 4.21-3.87 (8H, m), 2.92 (1H, s), 2.66-2.55 (2H, m), 2.36-1.23 (24H, m); LC/MS (98%, t_r=1.09min): m/z=508 [M+H]⁺ (Calc: 507).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 193 (130mg, 0.211mmol)およびCH₂Cl₂(4mL) の混合物に、0℃にて無水酢酸(23.7mg, 0.232mmol, Sigma-Aldrich)およびTEA (131μL, 0.948mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。減圧下、濃縮した後、反応混合物を水 (2mL)で希釈し、白色固体が析出した。析出物を濾過し、水で洗浄し、38mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 194 を白色固体として得た (収率 33%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 194（4−アセタミド-1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 194: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 8.15 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.31 (1H, t, J=8.0Hz), 7.22 (1H, t, J=8.0Hz), 5.25 (1H, br), 4.36 (1H, d, J=12.0Hz), 3.90-3.20 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.20-1.40 (24H, m), 1.87 (3H, s); LC/MS (100%, t_r=1.54min): m/z=550 [M+H]⁺ (Calc: 549).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 195は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 55%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 195（メチル 1−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレート）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 195: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.36 (1H, d, J=8.0Hz), 7.31 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20 (1H, t, J=8.0Hz), 7.15 (1H, t, J=8.0Hz), 5.88 (1H, s), 5.10 (1H, br), 4.20 (2H, br), 3.72 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.35 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.30-1.40 (24H, m); MS: m/z=509 [M+H]⁺ (Calc: 508).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩196は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 195から合成した(収率 90%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 196（1−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 196: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.58 (0.9H, s), 9.80 (0.1H, s), 7.83 (0.9H, m), 7.74 (0.1H, m), 7.65 (1H, s), 7.25 (2H, m), 5.85 (0.9H, m), 5.05 (0.1H, m), 4.60-3.80 (6H, m), 2.98 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.40-1.30 (22H, m); LC/MS (100%, t_r=1.34min): m/z=495 [M+H]⁺ (Calc: 494.5).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 197は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 2-アミノ-2-メチルプロパノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 30%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 197（2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-2-メチルプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 197: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.58 (1H, br), 7.52 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22 (2H, m), 5.40 (1H, br), 3.99 (2H, br), 2.65 (1H, m), 2.50 (2H, m), 2.40-1.40 (20H, m), 1.61 (6H, s); LC/MS (100%, t_r=1.81min): m/z=467 [M+H]⁺ (Calc: 466.5).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 198は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 1-アミノシクロヘキサンカルボキシレート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich) を用いて合成した(収率 35%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 198（メチル 1−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 198: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.05 (1H, s), 5.00 (1H, br), 3.65 (2H, m), 3.56 (3H, s), 2.40-1.20 (33H, m); MS: m/z=521 [M+H]⁺ (Calc: 520).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 199は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 198から合成した(収率 81%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 199（1−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 199: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.70 (1H, br), 7.30 (1H, d, J=8.0Hz), 7.25 (1H, t, J=8.0Hz), 7.21 (1H, t, J=8,0Hz), 6.88 (1H, s), 5.60 (1H, br), 4.02 (2H, br), 2.80-1.30 (31H, m); LC/MS (100%, t_r=2.04min): m/z=507 [M+H]⁺ (Calc: 506.5).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 200は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、エチル 2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 89%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 200（エチル 2−(4-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)-2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 200: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.41 (1H, d, J=8.0Hz), 7.27 (1H, t, J=8.0Hz), 7.21 (1H, t, J=8.0Hz), 5.20 (1H, br), 4.59 (2H, s), 4.28 (2H, m), 4.20 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.60 (2H, m), 2.40-2.00 (7H, m), 1.90-1.40 (16H, m), 1.27 (3H, t, J=8.0Hz); MS: m/z=550 [M+H]⁺ (Calc: 549).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 201は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 200から合成した(収率 94%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 201（2−(4−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)-2-オキソピペラジン-1-イル)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 201: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.54 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.0Hz), 7.34 (1H, t, J=8.0Hz), 7.24 (1H, t, J=8,0Hz), 5.40 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.13 (2H, m), 4.04 (2H, s), 3.85 (2H, m), 3.53 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.20-1.35 (20H, m); LC/MS (100%, t_r=1.52min): m/z=522 [M+H]⁺ (Calc: 521.5).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 202は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (S)-メチル 1-(2-アミノアセチル)ピロリジン-2-カルボキシレート(Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 56%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 202（(S)−メチル1-(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびMSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 202: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.51 (1H, d, J=8.0Hz), 7.41 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20-7.05 (3H, m), 5.20 (1H, br), 4.57 (1H, m), 4.29 (2H, d, J=8.0Hz), 3.73 (2H, s), 3.65 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.40-1.40 (27H, m); MS: m/z=550 [M+H]⁺(Calc: 549).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 203は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 202から合成した(収率 77%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 203（1−(2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 203: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.69 (1H, br), 7.45 (2H, m), 7.23 (2H, m), 5.60 (1H, br), 4.68 (0.2H, m), 4.30-3.80 (4.8H, m), 3.65 (2H, m), 2.90-1.30 (27H, m); LC/MS (100%, t_r=1.56min): m/z=536 [M+H]⁺ (Calc: 535.5).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 204は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (R)-4-tert-ブチル 1-メチル 2-アミノスクシネート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 28%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 204（(R)−4−tert-ブチル1-メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)スクシネート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 204: LC/MS: m/z=567 [M+H]⁺ (Calc: 567).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 205は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 204から合成した(収率 66%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 205（(R)-2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)スクシン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 205: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.35-2.37 (24H, m), 2.73 (1H, d, J = 15.72 Hz), 3.62 (2H, s), 4.29 (1H, dd, J = 10.65, 4.56 Hz), 5.11-5.42 (1H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 7.36-7.44 (3H, m); LC/MS (98%, t_r=1.50min): m/z=497 [M+H]⁺ (Calc: 497).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 206は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (S)-メチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 54%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 206（(S)−メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-2-フェニルアセテート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 206: LC/MS: m/z=529 [M+H]⁺ (Calc: 529).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 207は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 206から合成した(収率 15%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 207（(S)−2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-2-フェニル酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 207: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.32-2.73 (22H, m), 2.94 (1H, s), 4.24 (2H, s), 5.14 (0.1H, s), 5.61 (1H, d, J = 6.59 Hz), 5.69 (0.9H, s), 7.21-7.54 (9H, m), 7.73 (1H, dd, J = 6.59, 2.03 Hz), 9.18 (0.1H, s), 9.94 (0.9H, s), 13.27 (1H, s); LC/MS (98%, t_r=2.05min): m/z=515 [M+H]⁺ (Calc: 515).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 208は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (S)-メチル 2-アミノ-3-フェニルプロパノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 86%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 208（(S)−メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-フェニルプロパノエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 208: LC/MS: m/z=542 [M+H]⁺ (Calc: 543).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 209は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 208から合成した(収率 33%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 209（(S)−2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-フェニルプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 209: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.32-2.40 (23H, m), 3.19-3.29 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.64 (1H, dd, J = 12.17, 7.10 Hz), 5.23 (1H, br s), 7.26-7.12 (7H, m), 7.49-7.31 (3H, m); LC/MS (98%, t_r=2.04min): m/z=529 [M+H]⁺ (Calc: 529).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 210は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、エチル 1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した (収率 77%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 210（エチル 1−(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 210: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.26 (3.0H, t, J = 7.10 Hz), 1.35-2.43 (30.0H, m), 2.61 (2.0H, t, J = 6.08 Hz), 2.92 (2.0H, d, J = 11.15 Hz), 3.59 (2.0H, q, J = 5.75 Hz), 3.67 (2.0H, br s), 4.14 (2.0H, q, J = 6.93 Hz), 5.18 (1.0H, br s), 6.71 (1.0H, br s), 7.15-7.22 (2.0H, m), 7.38-7.45 (1.0H, m), 7.49-7.55 (1.0H, m); LC/MS: m/z=564 [M+H]⁺ (Calc: 564).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 211は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 210から合成した(収率 79%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 211（1−(2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチル)ピペリジン-4-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 211: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.32-2.56 (32H, m), 2.86 (2H, d, J = 11.15 Hz), 3.46 (2H, d, J = 5.58 Hz), 3.62 (2H, s), 5.03 (1H, br s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.31-7.42 (3H, m), 12.16 (1H, br s); LC/MS (t_r=0.84min): m/z=536 [M+H]⁺ (Calc: 536).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 278は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (S)-エチル 2-(ピロリジン-3-イルアミノ)アセテート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 80%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 278（エチル 2−((S)-1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-イルアミノ)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 278: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.44 (1.0H, m), 7.31 (1.0H, m), 7.13-7.12 (2.0H, m), 4.17 (2.0H, q, J = 8.0 Hz), 4.15-3.60 (4.0H, m), 3.65 (2.0H, m), 3.43 (2.0H, s), 3.40 (1H, m), 2.38-2.00 (7.0H, m), 1.86-1.40 (18.0H, m), 1.26 (3.0H, t, J = 8.0Hz); LC/MS: m/z=536 [M+H]⁺ (Calc: 535.7).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩279は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 278から合成した(収率 47%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 279（2−((S)−1−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-イルアミノ)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 279: ¹H NMR: δ_H (DMSO-d₆): 10.78 (0.9H, d, J = 7.60 Hz), 10.2 (0.1H, m), 9.71 (2.0H, s), 7.88 (0.9H, d, J = 7.60 Hz), 7.75 (0.1H, m), 7.53 (1.0H, s), 7.23 (2.0H, m), 5.92 (1.0H, m), 4.22-3.91 (9.0H, m), 2.92 (1.0H, m), 2.65-2.60 (2.0H, m), 2.40-1.20 (22.0H, m); LC/MS (97%, t_r=1.16min): m/z=508 [M+H]⁺ (Calc: 507.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 283は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (S)-エチル 2-(メチル(ピロリジン-3-イル)アミノ)アセテート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 97%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 283（エチル 2−(((S)-1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 283: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.44 (1.0H, m), 7.33 (1.0H, m), 7.13 (2.0H, m), 5.30 (1.0H, br), 4.20 (2.0H, q, J = 8.00 Hz), 3.65 (2.0H, s), 3.39 (4.0H, m), 2.49 (3.0H, s), 2.40-1.40 (27.0H, m) 1.38 (3.0H, t, J =8.0Hz); LC/MS: m/z=550 [M+H]⁺(Calc: 549.7).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩284は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 283から合成した(収率 98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 284（2−(((S)−1−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(メチル)アミノ)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 284: ¹H NMR: δ_H (DMSO-d₆): 11.00 (1.0H, br), 10.79 (0.9H, m), 10.2 (0.1H, m), 7.88 (0.9H, d, J = 7.60 Hz), 7.70 (0.1H, m), 7.50 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 7.22 (2.0H, m), 5.93 (1.0H, s), 4.40-3.60 (7.0H, m), 2.93 (3.0H, s), 2.70-1.40 (27.0H, m); LC/MS (99%, t_r=1.13min); LC/MS: m/z=522 [M+H]⁺ (Calc: 521.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 373は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、エチル 2-(ピペラジン-1-イル)アセテート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 81%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 373（エチル 2-(4-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 373: ¹H NMR: δ_H (DMSO-d₆): 1.19 (3H, t, J = 7.60 Hz), 1.32-2.40 (23H, m), 2.64 (4H, t, J = 4.56 Hz), 3.27 (2H, s), 3.62 (2H, br s), 3.79 (4H, br s), 4.09 (2H, q, J = 7.10 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.35 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.10 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.62 Hz), 7.45 (1H, d, J = 4.56 Hz); LC/MS: m/z=536 [M+H]⁺ (Calc: 536).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩337は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 373から合成した(収率 70%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 337（2−(4-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 337: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.31-2.35 (22H, m), 2.61 (2H, dd, J = 20.78, 11.66 Hz), 2.93 (1H, s), 3.01 (4H, s), 3.59 (2H, s), 3.95 (4H, s), 4.21 (2H, s), 5.10 (0.1H, s), 5.83-5.96 (0.9H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 7.60, 1.52 Hz), 7.78 (0.1H, d, J = 8.62 Hz), 7.90 (0.9H, d, J = 8.11 Hz), 9.84 (0.1H, s), 10.64 (0.9H, s), 12.18 (1H, br s); LC/MS (t_r=1.10分): m/z=508 [M+H]⁺ (Calc: 508).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 212は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、ピペラジン-2-オンを用いて合成した(収率99%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 212（1−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(3-オキソピペラジン-1−イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 212: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.35-2.42 (23H, m), 3.57 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.17 (2H, s), 4.52 (2H, s), 5.19 (1H, br s), 6.53 (1H, br s), 7.18-7.32 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.11 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.11 Hz); LC/MS (t_r=1.66min): m/z=464 [M+H]⁺ (Calc: 464).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 213は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、tert-ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートを用いて合成した(収率 98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 213（tert−ブチル5-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 213: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO) 7.34 (1H, d, J=8.0Hz), 7.28 (1H, d, J=8.0Hz), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz), 7.15 (1H, d, J=8.0Hz), 5.10 (1H, br), 4.08 (2H, br), 3.80-3.50 (4H, m), 3.18 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.16 (2H, m), 2.10-1.45 (22H, m), 1.39 (9H, s); LC/MS: m/z=576 [M+H]⁺(Calc: 575.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩214は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 213から合成した(収率 99%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 214（1−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール-2(1H)-イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 214: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 10.73 (1H, m), 9.69 (1H, m), 9.62 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.65 (1H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, m), 5.88 (1H, m), 4.22 (2H, m), 4.20-3.90 (4H, m), 3.45 (2H, m), 3.15 (4H, m), 2.90 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.40-1.30 (20H, m); LC/MS: m/z=476 [M+H]⁺ (Calc: 475.3).

約 25℃で、エチル 2-ブロモアセテート (55mg, 0.328mmol, Sigma-Aldrich)およびK₂CO₃ (151mg, 1.094mmol)を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 214 (150mg, 0.273mmol)のDMF (4mL)混合物に加えた。反応混合物を約 25℃で3時間攪拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル (各10mLで抽出)で3回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl (10mL)水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、100%:0% CHCl₃:メタノールから90%:10% CHCl₃:メタノールのグラジエントで溶出し、135mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 215 を白色不定形固体として得た (収率 88%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 215（エチル 2−(5-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 215: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 10.40 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20 (2H, m), 5.70 (1H, m), 4.30-3.80 (8H, m), 3.20-2.80 (6H, m), 2.80-1.30 (23H, m); LC/MS: m/z=562 [M+H]⁺ (Calc: 561.3).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 216は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 215から合成した(収率 70%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 216（2−(5−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 216: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 10.40 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20 (2H, m), 5.70 (1H, m), 4.30-3.80 (8H, m), 3.20-2.80 (6H, m), 2.80-1.30 (23H, m); LC/MS (100%, t_r=1.20min): m/z=534 [M+H]⁺ (Calc: 533.5).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 216の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 226は、tert−ブチル−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート の代わりに、tert-ブチル 2-アミノエチルカーバメートを用いて合成した(4工程収率 17%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 223（tert-ブチル2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチルカーバメート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 223: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.36-2.38 (32H, m), 3.18 (2H, q, J = 5.91 Hz), 3.42 (2H, q, J = 5.91 Hz), 3.63 (2H, br s), 5.06 (1H, br s), 6.91-6.94 (1H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.38 (2H, t, J = 6.08 Hz), 7.56 (1H, s); LC/MS: m/z=524 [M+H]⁺ (Calc: 524).

置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 224（3−(2−アミノエチルアミノ)-1-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3−イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 224: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.41-2.37 (24H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.34 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.08 Hz), 3.57 (2H, s), 3.62 (2H, br s), 5.08 (1H, br s), 7.17-7.21 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.50-7.52 (1H, m); LC/MS: m/z=424 [M+H]⁺ (Calc: 424).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 225（エチル 2−(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチルアミノ)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 225: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.19 (3H, t, J = 6.84 Hz), 1.98 (22H, dt, J = 188.24, 72.62 Hz), 2.74 (2H, d, J = 6.59 Hz), 2.77-2.78 (1H, m), 2.90 (2H, d, J = 6.59 Hz), 3.37 (2H, d, J = 6.59 Hz), 3.63 (2H, s), 4.04-4.11 (2.0H, m), 5.08 (1H, s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.38 (2H, dd, J = 12.67, 8.62 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.07 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.58 Hz); LC/MS: m/z=255.5 [M+2H]²⁺(Calc: 255.5).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 226（2−(2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチルアミノ)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 226: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.98 (23H, dtt, J = 301.97, 81.62, 34.22 Hz), 3.14 (2H, d, J = 5.07 Hz), 3.43 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 5.07 Hz), 4.17 (2H, s), 5.61 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.57 (1H, s), 7.94 (1H, s), 10.72 (1H, brs); LC/MS (t_r=1.01min): m/z=482 [M+H]⁺ (Calc: 481.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 224 (38mg, 0.090mmol)およびDMF (1mL)の混合物に、約 25℃でエチル 2-ブロモアセテート (0.187mL, 0.188mmol) のアセトニトリル (1mL)溶液を加えた。反応混合物を約 25℃で2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル (各20mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen, S (アミノ))、95%:5% ヘキサン:酢酸エチルから75%:25% ヘキサン:酢酸エチルのグラジエントで溶出し、28.8mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 227 を黄色オイルとして得た (収率54%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 227（ジエチル 2,2'-(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチルアザンジイル)ジアセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 227: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.17 (3H, t, J = 7.10 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.10 Hz), 1.31-2.42 (23H, m), 2.91 (2H, s), 3.42 (2.0H, s), 3.58 (4H, d, J = 3.55 Hz), 3.64 (2H, s), 4.02-4.11 (4H, m), 5.05 (1H, br s), 7.15-7.26 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42-7.48 (1H, m); LC/MS: m/z=298.5 [M+2H]²⁺(Calc: 298.5).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 228は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 227から合成した(収率 56%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 228（2,2'−(2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチルアアンジイル)ジ酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 228: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 1.31-2.81 (22H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 3.51 (4H, s), 4.24 (2H, s), 5.11 (0.1H, s), 5.65 (0.9H, s), 7.19-7.26 (2H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.58-7.64 (2H, m), 7.67-7.75 (2H, br m), 9.22 (0.1H, s), 9.95 (0.9H, s), 12.33 (1H, br s); LC/MS (t_r=1.36min): m/z=540 [M+H]⁺ (Calc: 540).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 217は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (S)-tert-ブチル 2-(2-アミノエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート (FM)を用いて合成した(収率 99%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 217（(S)−tert−ブチル2-(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 217: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 1.36-2.42 (32H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 2.93 (1H, br s), 3.02-3.10 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 6.59, 4.56 Hz), 3.52-3.58 (2H, m), 3.62-3.81 (4H, m), 5.15 (1H, br s), 6.64 (1H, br s), 7.17-7.23 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m); LC/MS: m/z=568 [M+H]⁺ (Calc: 568).
窒素雰囲気下、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 217 (260mg, 0.458mmol)およびジオキサン (6mL)の混合物に、約25℃で4N HClのジオキサン (2mL, 8.00mmol)溶液を加えた。反応混合物を50℃に昇温し、4時間攪拌した。混合物をHirschロートで濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下85℃で8時間乾燥し、その後逆層クロマトグラフィーを用いて精製した(Gilson Inc, Middletown WI)。集めたフラクションを減圧下濃縮し、112mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 218を得た(収率 48%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 218（2−(2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 218: ¹H NMR: δ_H (DMSO-d₆): 1.29-2.40 (21H, m), 2.53-2.73 (2.0H, m), 2.90 (1H, br s), 3.22 (3H, t, J = 5.32 Hz), 3.62-3.75 (3H, m), 3.84 (2H, ddd, J = 25.73, 11.79, 3.93 Hz), 4.16 (2H, d, J = 24.33 Hz), 5.12 (0.1H, br s), 5.78 (0.9H, br s), 7.12-7.23 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.10 Hz), 7.68-7.78 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 5.58 Hz), 9.84 (0.1H, br s), 10.76 (0.9H, br s); LC/MS (t_r=1.09min): m/z=512 [M+H]⁺ (Calc: 512).

化合物 FM は以下のように合成した:

窒素雰囲気下、ベンジル 2-ヒドロキシエチルカーバメート (FJ, 1000mg, 5.12mmol)およびCH₂Cl₂(13mL)の混合物に、-20℃から-17℃で、DIEA (2340μL, 13.40mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (909μL, 5.38mmol)を加えた。反応混合物を-20℃で1時間攪拌した。その後、 (R)-tert-ブチル 3-アミノ-4-ヒドロキシブタノエート(FK, 1239mg, 7.68mmol, Sigma-Aldrich)のCH₂Cl₂(5mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を、-20℃から-5℃で、4時間攪拌した。その後、反応混合物をNaHCO₃水溶液で希釈し、CHCl₃ (各30mLで抽出)で3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、得られた残渣をアミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen Corp. W091-01)、20%:80% 酢酸エチル:n-ヘキサンから80%:20% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、921mg の化合物 FL を黄色オイルとして得た (収率 53%)。
化合物 FL（(S)-tert-ブチル 2−(2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 FL: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.46 (9H, s), 2.61-2.70 (1H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.30-3.42 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 10.90, 6.84 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.65, 4.56 Hz), 5.10 (2H, s), 5.21 (1H, br s), 7.31-7.37 (5H, m); LC/MS: m/z=339 [M+H]⁺ (Calc: 339).
水素雰囲気下、化合物 FL (906mg, 2.68mmol)、10% パラジウムカーボン50% wet (285mg, 0.134mmol)およびメタノール(10mL)の混合物を、約 25℃で3時間攪拌した。Pd/Cを濾去し、混合物をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、651mg の化合物 FM を淡黄色固体として得た (収率 >98%)。
化合物 FM（(S)-tert-ブチル 2−(2−アミノエチルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 FM: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.47 (9H, s), 2.55-2.64 (1H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.27 (1H, dd, J = 6.84, 4.31 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 10.65, 6.59 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 10.90, 4.31 Hz); LC/MS: m/z=205 [M+H]⁺ (Calc: 205).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 219は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、tert-ブチル 2-(2-アミノエチルアミノ)アセテート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 86%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 219（tert-ブチル2-(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチルアミノ)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 219: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 1.35-1.89 (2H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.13-2.42 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 5.83 Hz), 3.34 (2H, s), 3.61 (2H, q, J = 5.91 Hz), 3.66 (2H, br s), 5.13 (1H, br s), 6.69 (1H, s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m); LC/MS: m/z=538 [M+H]⁺ (Calc: 538).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 219 (305mg, 0.567mmol)およびアセトニトリル (5mL)の混合物に、約 25℃で2−ブロモアセトアミド (86mg, 0.624mmol, Sigma-Aldrich)およびK₂CO₃(86mg, 0.624mmol)を加えた。反応混合物を60℃に昇温し、3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、CHCl₃ (各20mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen, M (アミノ))、60%:40% ヘキサン:酢酸エチルから0%:100% ヘキサン:酢酸エチルのグラジエントで溶出し、フラクションを得た。フラクションを合わせて減圧下濃縮し、無色不定形固体を得、得られた不定形固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen, M (アミノ))、99%:1% CHCl₃:(メタノール:NH₃ = 10:1)から90%:10% CHCl₃:(メタノール:NH₃= 10:1)のグラジエントで溶出し、252mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 220を得た(収率 75%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 220（tert-ブチル 2-((2-アミノ-2-オキソエチル)(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチル)アミノ)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 220: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 1.35-2.41 (32H, m), 2.96 (2H, t, J = 4.82 Hz), 3.33 (2H, s), 3.38 (2H, s), 3.57-3.63 (2H, m), 3.66 (2H, br s), 5.18 (1H, br s), 5.40 (1H, br s), 6.65 (1H, br s), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, br s); LC/MS: m/z=595 [M+H]⁺ (Calc: 595).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 218の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 221は、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 220から合成した(収率 96%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 221（2−((2−アミノ-2-オキソエチル)(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチル)アミノ)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 221: ¹H NMR: δ_H (CD₃OD): 1.35-2.43 (20H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 2.95-3.12 (3H, m), 3.34-3.71 (6H, m), 4.17 (2H, br s), 5.45 (1H, br s), 7.25-7.15 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.60 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.11 Hz); LC/MS (t_r=1.06min): m/z=539 [M+H]⁺ (Calc: 539).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 374（メチル 5−((4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-2-ヒドロキシベンゾエート）は、 セリンアミド塩酸塩の代わりに、メチル 5-(アミノメチル)-2-ヒドロキシベンゾエート (FT) を用いて合成した。置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 211は、実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 374 から合成した(2工程収率9%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 330（5−((4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)メチル)-2-ヒドロキシ安息香酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 330: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 13.97 (br, 1H), 11.16 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.51 (br, 1H), 7.78-7.91 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 6.90-6.92 (m, 1H), 5.85-5.90 (m, 1H), 4.45-4.57 (m, 2H), 4.19-4.36 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 2H), 1.16-2.34 (m, 20H); LC/MS: m/z=568 [M+H]⁺ (Calc: 567).

メチル 5-(アミノメチル)-2-ヒドロキシベンゾエート (FT) は、以下のように合成した:

5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸 (FN, 5.00g, 30.1mmol, Sigma-Aldrich)、濃硫酸(2.00mL)およびメタノール (50mL)の混合物を、加熱還流下24時間攪拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、5.36g の化合物 FO（メチル 5-ホルミル-2-ヒドロキシベンゾエート）を無色オイルとして得た (収率 99%)。化合物 FO (5.36g, 29.7mmol)、化合物 EB (3.89mL, 32.8mmol)、K₂CO₃ (4.93g, 35.7mmol)およびアセトン (150mL)の混合物を、加熱還流下、22時間攪拌した。その後、減圧下濃縮し、4.92g の化合物 FP（メチル 2-(ベンジルオキシ)-5-ホルミルベンゾエート）を白色固体として得た (収率 61%)。化合物 FP (4.40g, 16.3mmol)、テトラヒドロホウ酸ナトリウム (738mg, 19.5mmol)およびTHF (50mL)の混合物を、0℃で1時間攪拌し、約 25℃に昇温し、1時間以上攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、100%:0% ヘキサン:酢酸エチルから50%:50% ヘキサン:酢酸エチルのグラジエントで溶出し、3.98g の化合物 FQ（メチル 2-(ベンジルオキシ)-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート）を無色オイルとして得た(収率 90%)。

化合物 FQ (3.98g, 14.6mmol)、三臭化リン (687mL, 7.31mmol, Sigma-Aldrich)およびジエチルエーテル(100mL)の混合物を、0℃で1時間攪拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテルおよび水で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、 飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、 4.90g の化合物 FR（メチル 2-(ベンジルオキシ)-5−(ブロモメチル)ベンゾエート）を白色固体として得た (収率 >99%)。化合物 FR (4.90g, 14.6mmol)、ナトリウムアジド (1.05g, 16.1mmol)、ヨウ化カリウム (触媒量, Sigma-Aldrich)およびDMF (100mL)の混合物を約 25℃で20時間攪拌した。その後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、100%:0% ヘキサン:酢酸エチルから50%:50% ヘキサン:酢酸エチルのグラジエントで溶出し、2.82g の化合物 FS（メチル 5-(アジドメチル)-2-(ベンジルオキシ)ベンゾエート）を無色オイルとして得た (収率 65%)。水素雰囲気下、化合物 FS (1.28g, 4.30mmol)、20%含有 パラジウムカーボン (120mg)、メタノール (5mL)および酢酸エチル (10mL)の混合物を、約 25℃で5時間攪拌した。Pd/Cを、セライトパッドを用いて濾去し、混合物を酢酸エチルで洗浄し、その後、減圧下濃縮し、初回残渣を得た。得られた初回残渣をメタノールに懸濁し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、2回目の残渣を得た。得られた2回目の残渣を酢酸エチルで洗浄し、438mg の化合物 FT を茶色固体として得た (収率 56%)。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 326は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (3S,4S)-ジエチル 1-(2-アミノエチル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(FX)を用いて合成した(収率 75%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 326（(3S,4S)-ジエチル1-(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 326: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.51 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 5.10 (s, br, 1H), 4.12 (dd, 4H), 3.7 (s, br, 2H), 3.60(m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.55 (s, br, 1H), 2.38-1.35 (m, 22H), 1.25 (t, 6H); LC/MS: m/z=566 [M+H]⁺ (Calc: 565).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩327は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 326から合成した(収率 60%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 327（(3S,4S)-1-(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-3,4-ジカルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 327: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): −7.36-7.38 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.27-5.09 (s, br. 1H), 3.60 (s, br, 2H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.72-2.53 (m, 3H), 2.46-2.36 (s, br, 1H), 2.27-1.36 (m, 22H); LC/MS: m/z=566 [M+H]⁺ (Calc: 565).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物のナトリウム塩 327は、以下の方法に従って合成した。置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 326 (65mg, 0.1mmol)および95% エタノール (3mL)の混合物に、約 25℃で2N NaOH (0.1mL)水溶液を加えた。反応混合物を、 約 25℃で2時間攪拌し、白色沈殿物が生じた。析出物を集め、減圧下乾燥し、42.1mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物のナトリウム塩 327を得た(収率 71%)。

化合物 FX は、以下のように合成した:

ジエチル フマレート (8.68g, 50.4mmol, Sigma-Aldrich)およびトルエン (800mL)の混合物に、105℃で1時間かけて、ホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒドとして）(10.2g, 339mmol (ホルムアルデヒドのモノマーの分子量をベースに), Sigma-Aldrich)および2-(ベンジルアミノ)酢酸 (12.2g, 60.5mmol, Sigma-Aldrich)の混合物を滴下した。反応混合物を、ジーンスタークを用いて、16時間加熱還流した。減圧下、濃縮した後、 得られた残渣をヘキサンに溶解し、濾過し、減圧下濃縮し、茶色オイルを得た。得られたオイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1:5 酢酸エチル:ヘキサンで溶出し、13.8g の化合物 FU を無色オイルとして得た(収率 74%)。
化合物 FU（(3S,4S)-ジエチル 1-ベンジルピロリジン-3,4-ジカルボキシレート）は、TLCおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物 FU: TLC (SiO₂) 1:1 酢酸エチル:ヘキサン: Rf = 0.8 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬; LC/MS: m/z=306 [M+H]⁺(Calc: 305).

水素雰囲気下、化合物 FU (4.08g, 13.4mmol)、10% パラジウムカーボン (4.7g)およびメタノールの混合物を約 25℃で2時間攪拌した。Pd/Cを、セライトパッドを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮し、2.89g の化合物 FV を淡黄色オイルとして得た(収率 >98%)。
化合物 FV（(3S,4S)-ジエチル ピロリジン-3,4−ジカルボキシレート）は、TLCおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物 FV: TLC (SiO₂) 1:3 酢酸エチル:ヘキサン: Rf = 0.1 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬; LC/MS: m/z=216 [M+H]⁺(Calc: 215).
化合物 FV (2.4g, 11.2mmol)および乾燥DMF (150mL)の混合物に、約 25℃でtert-ブチル 2-ブロモエチルカーバメート (2.7g, 12.3mmol, Sigma-Aldrich) およびTEA (22.4mmol, 3.1mL)を加えた。反応混合物を60℃に昇温し、18時間攪拌した。その後、生じた固体を濾去し、濾液を飽和食塩水で洗浄し、水層を3回酢酸エチル (各100mLで抽出)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、オイルを得た。得られたオイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、9:1 CH₂Cl₂:メタノールで溶出し、2.59g の化合物 FW を淡黄色オイルとして得た (収率 65%)。
化合物 FW（(3S,4S)-ジエチル 1−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート）は、TLCおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物 FW: TLC (SiO₂) 5:1 酢酸エチル:ヘキサン: Rf = 0.6 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬; LC/MS: m/z=359 [M+H]⁺(Calc: 358).
化合物 FW (1.5g, 4.2mmol)および酢酸エチルの混合物に、0℃でゆっくり4N 塩酸の酢酸エチル(4.5mL)溶液を加えた。約 25℃に昇温し、2時間攪拌した。反応液が濁ったことにより、塩酸塩が形成されたことがわかる。減圧下、濃縮した後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾去し、減圧下で16時間乾燥し、1.08g の化合物FX を白色固体として得た (収率 90%)。
化合物 FXは、LC/MSを用いて同定した。
化合物 FX: LC/MS: m/z=259 [M+H]⁺ (Calc: 258).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 329は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、 (3R,4S)-ジエチル 1-(2-アミノエチル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート(FY)を用いて合成した(収率 86%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 329（(3R,4S)-ジエチル1-(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)エチル)ピロリジン-3,4-ジカルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 329: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.49-5.56 (m, 1H), 7.45-7.49 (s, br, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.77-6.67 (s, br, 1H), 5.64-4.86 (s, br., 1H), 4.17-4.12(dd, J = 9.1, 8.2 Hz, 4H), 3.72 (s, br, 2H), 3.62-3.58 (dd, J=5.8, 11.5Hz, 2H), 3.32-3.24 (m, 4H), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.5-1.25(m, 23H), 1.15(t, J = 7.1Hz, 6H); LC/MS: m/z=566 [M+H]⁺(Calc: 565).
ジエチルフマレートの代わりにジエチルマロネートを使用すること以外は、上記の化合物 FXの合成と同様の方法で、化合物 FYを合成した(4工程 収率 30%)。
化合物 FYは、LC/MSを用いて同定した。
化合物 FY: LC/MS: m/z=259 [M+H]⁺ (Calc: 258).

実施例17
実施例14の、化合物EHから置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 347を合成する方法と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 403（i.e., 3-クロロ-1−((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)キノキサリン-2(1H)-オンまたはエキソ異性体）を、化合物 EIから合成した。
実施例15と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 403から合成した(収率 61%)。

置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 104（(2S)−2−(4−((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシプロパンアミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 104: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.70 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=4.82Hz), 7.19 (4H, m), 5.02 (2H, m), 4.47-4.43 (1H, m), 3.68 (4H, m), 2.81 (2H, m), 1.58 (21H, m); LC/MS (96%, t_r=1.14min): m/z=468.2 [M+H]⁺ (Calc: 467.6).
セリンアミド塩酸塩の代わりに、(R)-3-アミノ-1,2−プロパンジオール (Sigma-Aldrich)を使用すること以外は、上記の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 104の合成と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 403から合成した(収率 70%)。

置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 105（1−((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-((R)-2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 105: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.38 (0.1H, s), 7.69 (0.9H, s), 7.31 (4H, m), 5.00 (1.5H, d, J=5.07Hz), 4.71 (1H, t, J=5.58Hz), 4.28 (0.5H, s), 3.71 (1H, t, J=5.83Hz), 3.55 (2H, t, J=6.59Hz), 3.39 (3H, m), 2.80 (2H, br), 1.64 (23H, m); LC/MS (100%, t_r=1.14min): m/z=455.2 [M+H]⁺ (Calc: 454.6).
実施例16の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物144および106の合成と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 403から合成した。

置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 146（エチル 2−(4-((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イルアミノ)アセテート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 146: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.92 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=7.60, 2.03Hz), 7.21 (2H, q, J=7.94Hz), 4.98 (1H, br), 4.15-4.08 (2H, m), 3.55 (2H, s), 2.80 (2H, s), 1.57 (23H, m).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 110（2−(4−((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−イルアミノ)酢酸は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 110: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.68 (1H, s), 7.53 (1H, t, J=5.32Hz), 7.40-7.38 (1H, m), 7.23-7.17 (2H, m), 5.02 (1H, br), 3.85 (2H, d, J=5.07Hz), 3.66 (2H, s), 2.82 (2H, s), 1.97-1.41 (21H, m); LC/MS (98%, t_r=1.38min): m/z=439.2 [M+H]⁺ (Calc: 438.6).

実施例18
実施例15と同様に、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 347から合成した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 147は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、L−セリンベンジルエステル (i.e., (S)-ベンジル 2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート 塩酸塩, Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 93%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 147（(2S)−ベンジル2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 147: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.39-7.28 (9H, m), 4.68-4.64 (1H, m), 4.49 (2H, d, J=6.08Hz), 4.04-3.87 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=5.58Hz), 2.37 (1H, s), 2.28-2.18 (2H, m), 2.03 (4H, d, J=34.47Hz), 1.79-1.39 (17H, m).
水素雰囲気下、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 147 (176mg, 0.32mmol)、10% パラジウムカーボン (20mg)およびメタノール (5mL)の混合物を、約 25℃で3時間攪拌した。Pd/Cを濾去した後、混合物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、95:5:0.5 CHCl₃:メタノール:アンモニア水から4:1:0.1 CHCl₃:メタノール:アンモニア水のグラジエントで溶出し、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 100 を無色固体として得た。得られた固体を2N HCl (2mL)水溶液で酸性にし、生じた白色沈殿を濾取し、水 (各3mLで洗浄)で2回洗浄し、67mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩 100 を無色固体として得た(収率 45%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 100（(2S)−2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 100: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.48 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.41 (2H, m), 7.26 (2H, m), 5.91 (1H, t, J=9.38Hz), 4.61-4.57 (1H, m), 4.21 (2H, s), 3.90 (2H, m), 2.94 (1H, s), 2.69 (2H, m), 2.40-1.38 (22H, m); LC/MS (98%, t_r=1.42min): m/z=469.2 [M+H]⁺ (Calc: 468.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 150は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、D−セリンベンジルエステル (i.e., (R)-ベンジル 2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート 塩酸塩, Sigma-Aldrich)を用いて合成した(収率 62%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 150（(2R)−ベンジル2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート）は、MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 150: MS: m/z=559.3 [M+H]⁺ (Calc: 558.3).
上記の、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 147から、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩100を合成する方法と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩115を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 150から合成した(収率 93%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 115（(2R)−2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 115: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.60 (0.9H, d, J=5.07Hz), 9.79 (0.1H, s), 7.92 (0.9H, d, J=7.6Hz), 7.81 (0.1H, d, J=8.11Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 6.00-5.91 (0.9H, m), 5.16 (0.1H, s), 4.65-4.62 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.94-3.90 (2H, m), 2.94 (1H, s), 2.78-2.61 (2H, m), 2.28 (6H, m), 2.02-1.37 (14H, m); LC/MS (100%, t_r=1.39min): m/z=469.2 [M+H]⁺ (Calc: 468.6)

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 229は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、エチル 2-(2-(ベンジルオキシ)エチルアミノ)アセテート (Sigma-Aldrich) を用いて合成した(収率 76%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 229（エチル 2−((2-(ベンジルオキシ)エチル)(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)アミノ)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 229: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.43 (1H, d, J=8.0Hz), 7.35-7.20 (6H, m), 7.18 (2H, m), 5.20 (1H, m), 4.60 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.14 (1H, q, H=8.0Hz), 4.06 (2H, m), 3.86 (2H, m), 3.63 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.10-1.90 (4H, m), 1.90-1.40 (16H, m), 1.25 (3H, t, J=8.0Hz); LC/MS: m/z=601 [M+H]⁺(Calc: 600.3).
酸処理を行なわないこと以外は、上記と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 230を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 229から合成した(収率 48%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 230（エチル 2−((4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 230: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.45 (1H, d, J=8.0Hz), 7.35 (1H, d, J=8.0Hz), 7.20 (1H, m), 7.15 (1H, m), 5.15 (1H, br), 4.39 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=8.0Hz), 4.02 (2H, m), 3.89 (2H, m), 3.64 (2H, m), 2.40-1.30 (23H, m), 1.31 (3H, t, J=8.0Hz); LC/MS: m/z=511 [M+H]⁺ (Calc: 510.3).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 231を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 230から合成した(収率 62%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 231（2−((4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 231: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.35 (2H, m), 7.24 (1H, t, J=8.0Hz), 7.16 (1H, t, J=8.0Hz), 5.20 (1H, br), 4.48 (2H, m), 3.82 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.66 (2H, m), 2.60-1.30 (23H, m); LC/MS (100%, t_r=1.47min): m/z=483 [M+H]⁺ (Calc: 482.3).

実施例19
L-セリンベンジルエステル 塩酸塩を使用すること以外は、実施例17と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 403化合物から合成した(収率 50%)。

置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 151（(2S)−ベンジル2-(4-((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノエート）は、MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 151: MS: m/z=559.3 [M+H]⁺ (Calc: 558.7).
酸処理を行なわないこと以外は、実施例18と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 107を化合物 151から合成した(収率 63%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 107（(2S)−2−(4−((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 107: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.75 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J=7.10, 2.03Hz), 7.26 (3H, m), 4.99 (1H, s), 4.45 (1H, t, J=3.8Hz), 3.86 (4H, m), 2.91 (2H, s), 1.79 (21H, m); LC/MS (100%, t_r=1.33min): m/z=469.2 [M+H]⁺ (Calc: 468.6).

実施例20
実施例15と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 152を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 347から合成した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 152（i.e., tert-ブチル (3R)−1−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3-イルカーバメート）は、セリンアミド塩酸塩の代わりに、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカーバメート (Sigma-Aldrich)を用いて合成した。実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成と同様の方法で、フリーの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 101を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 152から合成した。その後、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジンの塩酸塩化合物 101は、実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174と同様の方法で合成した(全工程 収率 84%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 101（3−((R)−3−アミノピロリジン-1-イル)-1-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3−イル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 101: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.67 (1H, s), 8.40 (3H, s), 7.85 (1H, d, J=9.12Hz), 7.49 (1H, d, J=6.08Hz), 7.22 (2H, td, J=8.49, 5.24Hz), 5.89 (1H, t, J=9.38Hz), 4.22-3.86 (9H, m), 2.92 (1H, s), 2.61 (2H,m), 2.27-1.37 (22H, m); LC/MS (98%, t_r=0.78min): m/z=450.2 [M+H]⁺ (Calc: 449.6).

実施例21

実施例12の化合物ABから置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 70を合成する方法と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 153を、ジエチル 2−オキソマロネートおよび化合物 EFから合成した(収率 40%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 153（エチル 4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 153: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 7.91 (1H, d, J=8.1Hz), 7.63-7.55 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=7.4Hz), 5.21 (1H, br s), 4.50 (2H, q, J=7.1Hz), 3.66 (2H, br s), 2.43-2.15 (5H, m), 2.07-1.93 (2H, m), 1.88-1.35 (20H, m).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 153から合成した(収率 63%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 74（4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.38 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J=8.6Hz), 7.89 (1H, d, J=7.6Hz), 7.76 (1H, t, J=7.6Hz), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 6.00-5.91 (1H, m), 4.24 (2H, br s), 2.99-2.89 (1H, m), 2.67-2.59 (2H, m), 2.38-1.38 (20H, m); LC/MS (99%, t_r=1.02min): m/z=410.2 [M+H]⁺ (Calc: 409).
約25℃にて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74 (150mg, 0.37mmol)、6-メトキシピリジン-3-アミン (0.55mmol, Sigma-Aldrich)、WSCI (0.74mmol)およびHOBT・H₂O (0.74mmol, Sigma-Aldrich)のDMF (4mL)混合物を、4時間攪拌した。飽和NaHCO₃水溶液で混合物をクエンチし、酢酸エチル/水 (各40mLで)で3回抽出し、水 (各20mLで洗浄)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色固体を得た。得られた固体を、4:1:0.5 ジエチルエーテル:n-ヘキサン:酢酸エチル (20mL)で粉末化し、超音波で処理し、濾過して黄色固体を得た。得られた固体を、減圧下、70℃で12時間乾燥し、133mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 120を得た(収率 70%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 120（4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 120: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.82 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=2.53Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.87, 2.79Hz), 7.92 (1H, d, J=8.11Hz), 7.77 (1H, d, J=7.1Hz), 7.65 (1H, d, J=8.62Hz), 7.46 (1H, t, J=7.6Hz), 6.88 (1H, d, J=8.62Hz), 5.29 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.30-1.37 (23H, m); LC/MS (100%, t_r=1.73min): m/z=516.2 [M+H]⁺ (Calc: 515.7).

実施例22
実施例21と同様に、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物("エンド"異性体)を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74から合成した。

4-メトキシアニリンの代わりに、O−メチルヒドロキシルアミン (Sigma-Aldrich)を用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 121を合成した(収率 54%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 121（4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 121: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.71 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=7.6Hz), 7.77 (1H, s), 7.44 (1H, s), 5.26 (0.8H, s), 4.23 (0.2H, s), 3.74 (3H, s), 3.58 (2H, m), 2.39-1.39 (23H, m); LC/MS (98%, t_r=1.20min): m/z=439.2 [M+H]⁺ (Calc: 438.6).

4-メトキシアニリンの代わりに、3−アミノ-1,2-プロパンジオール(Sigma-Aldrich)を用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 125を合成した(収率 16%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 125（4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 125: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.09 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.11Hz), 7.67 (2H, m), 7.43 (1H, t, J=7.6Hz), 5.30 (1H, br), 3.93 (1H, t, J=4.82Hz), 3.69 (6H, m), 2.37-1.22 (25H, m); LC/MS (96%, t_r=1.00min): m/z=483.2 [M+H]⁺ (Calc: 482.6).

4−メトキシアニリンの代わりに、(2H-テトラゾール-5-イル)メタンアミン 塩酸塩 (FFC)を、WSCIの代わりに、DICを用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 317を合成した(収率 29%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 317（N−((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 317: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 8.06 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.83-7.84 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 1H)5.57-5.59 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.15 (m, 1H)2.77-2.80 (m, 2H), 1.47-2.54 (m, 20H); LC/MS: m/z=491 [M+H]⁺ (Calc: 490).

(2H-テトラゾール-5-イル)メタンアミン 塩酸塩(FFC)は、以下のように合成した:

ベンジル シアノメチルカーバメート (FFA, 2.00g, 10.5mmol, Sigma-Aldrich)、ナトリウムアジド (1.37g, 21.0mmol)、臭化亜鉛 (1.18g, 5.26mmol, Sigma-Aldrich)、2−プロパノール (15mL)および水 (30mL)の混合物を、約 25℃で15時間攪拌した。反応混合物に、2N HCl (7mL)水溶液を加えた。混合物を、酢酸エチルおよび水で分配し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、1.51g の化合物 FFB を白色固体として得た (収率 61%)。
化合物 FFB（ベンジル (2H-テトラゾール-5−イル)メチルカーバメート）は、LC/MSを用いて同定した。
化合物 FFB: LC/MS: m/z=234 [M+H]⁺ (Calc: 233).
水素雰囲気下、化合物 FFC (754mg, 3.23mmol)、20% パラジウムカーボン (50mg)およびメタノール(8mL)の混合物を、約 25℃で1時間攪拌した。Pd/Cを、セライトパッドを用いて濾去し、混合物をメタノールで洗浄し、その後圧下濃縮し、438mg の化合物 FFC を黄色オイルとして得た (収率 >98%)。

4-メトキシアニリンの代わりに、グリシン エチルエステルを用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 154を合成した(収率 96%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 154（エチル 2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)アセテート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 154: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.25 (1H, m), 7.90 (1H, t, J=4.06Hz), 7.76 (1H, t, J=7.1Hz), 7.62 (1H, d, J=8.62Hz), 7.44 (1H, t, J=7.6Hz), 5.23 (1H, br), 4.13 (4.2H, m), 3.65 (2H, s), 2.37-1.45 (23H, m), 1.23 (3H, t, J=7.1Hz).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩128を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 154から合成した(収率 30%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 128（2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 128: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 12.78-12.74 (1H, m), 10.33 (0.9H, br), 9.38 (0.1H, s), 9.10 (1H, t, J=5.58Hz), 8.04 (1H, d, J=8.11Hz), 7.92 (1H, dd, J=7.86, 1.27Hz), 7.76 (1H, t, J=7.35Hz), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 5.93 (0.9H, t, J=9.12Hz), 5.20 (0.1H, s), 4.25 (2H, s), 4.03 (2H, d, J=5.58Hz), 2.94 (1H, s), 2.61 (2H, m), 2.35-1.37 (20H, m); LC/MS (96%, t_r=1.18min): m/z=467.3 [M+H]⁺ (Calc: 466.6).

4-メトキシアニリンの代わりに、(S)-(+)-メチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート 塩酸塩を用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 375を合成した(収率 49%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 375（(S)−メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-2-フェニルアセテート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 375: LC/MS: m/z=557 [M+H]⁺ (Calc: 556).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩311を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 375から合成した(収率 30%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 311（(S)−2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-2-フェニル酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 311: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.69-7.96 (m, 3H), 7.24-7.45 (m, 6H), 5.61 (s, 1H), 5.21-5.55 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 1H), 1.33-2.76 (m, 22H); LC/MS: m/z=543 [M+H]⁺ (Calc: 542).

4-メトキシアニリンの代わりに、L−セリン メチルエステル 塩酸塩 (i.e., (S)-メチル 2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート 塩酸塩, Sigma-Aldrich)を用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 155を合成した(収率 >98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 155（(2S)−メチル2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 155: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.44 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.11Hz), 7.77 (1H, t, J=7.35Hz), 7.62 (1H, d, J=8.62Hz), 7.45 (1H, t, J=7.6Hz), 5.22 (1H, br), 5.21 (1H, t, J=5.58Hz), 4.61-4.56 (1H, m), 3.86-3.81 (1H, m), 3.70 (6H, m), 1.89 (23H, m).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 129を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 155から合成した(収率 78%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 129（(2S)−2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 129: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.30 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J=7.86, 1.27Hz), 7.72 (2H, m), 7.44 (1H, t, J=7.86Hz), 5.36 (1H, br), 4.44-4.40 (1.1H, m), 3.77 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.08 (4H, m), 1.91-1.40 (17H, m); LC/MS (98%, t_r=1.15min): m/z=497.2 [M+H]⁺ (Calc: 496.6).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル ピロリジン-2-カルボキシレート 塩酸塩 (Bachem Americas, Inc., Torrance, CA)を、WSCIの代わりに、DICを用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 376を合成した(収率 29%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 376（メチル 1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシレート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 376: LC/MS: m/z=521 [M+H]⁺ (Calc: 520).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 306を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 376から合成した(収率 40%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 306（1−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 306: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.39-7.90 (m, 4H), 5.28-5.50 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.54-3.79 (m, 5H), 1.45-2.35 (m, 24H); LC/MS: m/z=507 [M+H]⁺ (Calc: 506).

4−メトキシアニリンの代わりに、エチル ピペリジン-4-カルボキシレート (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 377を合成した(収率 29%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 377（エチル 1-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 377: LC/MS: m/z=549 [M+H]⁺ (Calc: 548).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 316を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 377から合成した(収率 23%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 316（1−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 316: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.91 (dd, 1H, J=1.2Hz, 7.9Hz), 7.79-7.87 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 5.59-5.63 (m, 08H), 5.30 (m, 0.2H), 4.52 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.14-3.32 (m, 3H), 1.46-2.84 (m, 27H); LC/MS: m/z=521 [M+H]⁺ (Calc: 520).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル 6-(アミノメチル)ニコチネート 塩酸塩 (FFF)を、WSCIの代わりに、DICを用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 378を合成した(収率 39%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 378（メチル 6-((4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)メチル)ニコチネート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 378: LC/MS: m/z=558 [M+H]⁺ (Calc: 557).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 318を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 378から合成した(収率 32%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 318（6−((4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)メチル)ニコチン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 318: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.43-9.46 (m, 1H), 9.03 (d, 1H, J=1.1Hz), 8.27 (dd, 1H, J=1.9Hz, 8.1Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.42-7.46 (m, 1H), 5.21-5.42 (m, 1H), 4.65 (d, 2H, J=5.7Hz), 3.65-3.76 (m, 2H), 1.42-2.35 (m, 23H); LC/MS: m/z=544 [M+H]⁺(Calc: 543).

メチル 6-(アミノメチル)ニコチネート 塩酸塩 (FFF)を、以下のように合成した:

6-シアノニコチン酸 (FFD, 1.00g, 6.75mmol, Sigma-Aldrich)およびDMF (4 滴)のCHCl₃ (20mL)混合物に、約 25℃で塩化チオニル(1.08mL, 14.85mmol)を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、その後減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をメタノール (20mL)に溶解し、約 25℃で2時間攪拌し、その後、減圧下濃縮し、1.34g の化合物 FFE（メチル 6−シアノニコチネート 塩酸塩）を、淡黄色固体として得た (収率 >98%)。水素雰囲気下、化合物 FFE (1.34g, 6.75mmol)、20% パラジウムカーボン (650mg)およびメタノール (20mL)の混合物を、約 25℃で16時間攪拌した。Pd/Cを、セライトパッチを用いて濾去し、混合物をメタノールで洗浄し、その後、酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶し、488.2mg の化合物 FFF 紫色固体として得た (収率 36%)。

4−メトキシアニリンの代わりに、エチル 3-アミノプロパノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 379を合成した(収率 73%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 379（エチル 3-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)プロパノエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 379: LC/MS: m/z=509 [M+H]⁺ (Calc: 508).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩350を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 379から合成した(収率 34%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 350（3−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)プロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 350: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.92-7.94 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.63 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.02-3.04 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J=6.5Hz), 2.28-2.57 (m, 6H), 1.35-1.86 (14H, m); LC/MS: m/z=481 [M+H]⁺(Calc: 480).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル 2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 380を合成した(収率 29%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 380（メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 380: LC/MS: m/z=561 [M+H]⁺ (Calc: 560).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩351を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 380から合成した(収率 34%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 351（2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 351: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 8.87 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.45-2.80 (m, 21H); LC/MS: m/z=547 [M+H]⁺ (Calc: 546).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル 2-アミノ-3-フェニルプロパノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 381を合成した(収率 53%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 381（メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-3-フェニルプロパノエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 381: LC/MS: m/z=571 [M+H]⁺ (Calc: 570).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩352を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 381から合成した(収率 15%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 352（2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 352: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.95-7.97 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.14-7.24 (m, 5H), 5.45 (m, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.08-4.27 (m, 2H), 3.02-3.04 (m, 1H), 1.35-2.70 (22H, m); LC/MS: m/z=556 [M+H]⁺ (Calc: 557).

4−メトキシアニリンの代わりに、エチル 2-(メチルアミノ)アセテート 塩酸塩(Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 382を合成した(収率 74%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 382（エチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-メチル-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)アセテート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 382: LC/MS: m/z=509 [M+H]⁺ (Calc: 508).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩307を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 382から合成した(収率 23%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 307（2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-メチル-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 307: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.78-7.96 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 1H), 5.29-5.64 (m, 1H), 4.18-7.90 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.46-2.88 (m, 21H); LC/MS: m/z=481 [M+H]⁺(Calc: 480).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル 2-アミノ-2-メチルプロパノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 383を合成した(収率 49%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 383（メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-2-メチルプロパノエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 383: LC/MS: m/z=509 [M+H]⁺ (Calc: 508).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩308を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 383から合成した(収率 16%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 308（2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-2-メチルプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 308: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 8.06-8.13(m, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 5.33-5.66 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 1.55-2.83 (m, 22H); LC/MS: m/z=495 [M+H]⁺ (Calc: 494).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル 2-アミノ-4-(メチルチオ)ブタノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 384を合成した(収率 44%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 384（メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-4-(メチルチオ)ブタノエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 384: LC/MS: m/z=555 [M+H]⁺ (Calc: 554).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩309を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 384から合成した(収率 9%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 309（2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-4-(メチルチオ)ブタン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 309: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.71-7.96 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 5.21-5.50 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 1H), 1.53-2.66 (m, 27H); LC/MS: m/z=541 [M+H]⁺(Calc: 540).

4−メトキシアニリンの代わりに、ジ-tert-ブチル 2-アミノスクシネート 塩酸塩 (Bachem Americas, Inc.)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 385を合成した(収率 47%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 385（ジ−tert-ブチル2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)スクシネート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 385: LC/MS: m/z=637 [M+H]⁺ (Calc: 636).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩310を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 385から合成した(収率 14%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 310（2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)スクシン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 310: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 8.08 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.82-7.98 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 5.51-5.64 (m, 0.8H), 5.32 (m, 0.2H), 5.05 (t, 1H, J=4.8Hz), 4.30-4.38 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 3H), 1.46-2.83 (m, 22H); LC/MS: m/z=525 [M+H]⁺ (Calc: 524).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル 2-アミノプロパノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 386を合成した(収率 38%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 386（メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)プロパノエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 386: LC/MS: m/z=495 [M+H]⁺ (Calc: 494).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩312を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 386から合成した(収率 14%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 312（2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)プロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 312: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 8.08-8.10 (m, 1H), 7.78-7.98 (m,2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 5.31-5.53 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 4.13-4.39 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 1.31-2.81 (m, 25H); LC/MS: m/z=481 [M+H]⁺ (Calc: 480).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル 2-アミノ-4-メチルペンタノエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 387を合成した(収率 90%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 387（メチル 2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-4-メチルペンタノエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 387: LC/MS: m/z=537 [M+H]⁺ (Calc: 536).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩313を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 387から合成した(収率 9%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 313（2−(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-4-メチルペンタン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 313: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.69-8.08 (m, 3H), 7.40-7.43 (m, 1H), 5.21-5.53 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 2H), 3.03-3.04 (m, 1H), 1.34-2.71 (m, 25H), 0.92 (d, 6H, J=5.8Hz); LC/MS: m/z=523 [M+H]⁺ (Calc: 522).

4−メトキシアニリンの代わりに、メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 388を合成した(収率 47%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 388（メチル 4-((4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)メチル)ベンゾエート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 388: LC/MS: m/z=557 [M+H]⁺ (Calc: 556).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩314を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 388から合成した(収率 73%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 314（4−((4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)メチル)安息香酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 314: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 8.02-8.06 (m, 3H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H), 5.63-5.67 (m, 0.8H), 5.32 (m, 0.2H), 4.77 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 1.30-2.82 (m, 22H); LC/MS: m/z=543 [M+H]⁺ (Calc: 542).

4−メトキシアニリンの代わりに、L-セリン ベンジルエステルを、WSCIの代わりに、DICを用いることで、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 156を合成した(収率 95%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 156（(2S)−ベンジル2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパノエート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 156: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.47 (1H, m), 7.90 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.61 (1H,m), 7.47-7.33 (8H, m), 5.26 (2H, t, J=4.2Hz), 5.20 (2H, s), 3.89-3.64 (5H, s), 2.44-1.43 (22H, m).
酸処理を行なわないこと以外は、実施例18の最終工程と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 126を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 156から合成した(収率 84%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 126（(2S)−2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-3-ヒドロキシプロパン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 126: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.94 (1H, t, J=8.36Hz), 7.02 (1H, t, J=7.6Hz), 6.84 (2H, t, J=6.34Hz), 6.72 (1H, td, J=8.36, 3.72Hz), 6.50 (1H, d, J=15.21Hz), 4.83 (1H, s), 4.44 (1H, dd, J=6.84, 1.77Hz), 4.08 (1H, dq, J=16.22, 4.06Hz), 3.92 (2H, s), 3.69-3.61 (1H, m), 3.47 (1H, m), 2.71 (1H, s), 2.42 (1H, m), 2.18-1.39 (22H, m); LC/MS (100%, t_r=1.27min): m/z=499.2 [M+H]⁺ (Calc: 498.6).

実施例23

塩化チオニル (214μL, 0.293mmol)を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74 (120mg, 293mmol)、触媒量のDMF (5 滴)およびCHCl₃(2mL)の混合物に、約 25℃で加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、その後、減圧下濃縮し、残渣を得た。エチル 2−(2−アミノチアゾール-4-イル)アセテート (71.0mg, 0.381mmol, Sigma-Aldrich)を、得られた残渣およびCHCl₃ (2mL)の混合物に加えた。反応混合物を、約25℃で21時間攪拌し、100μL のTEAを加え、反応混合物を約25℃24時間以上攪拌した。混合物を、DCMおよび水で分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、分取用TLC (10%:90% メタノール:DCMで溶出)でクロマトグラフィーに付し、84.5mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 232 を淡黄色固体として得た (収率49.9%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 232（エチル 2−(2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)チアゾール-4-イル)アセテート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 232: LC/MS: m/z=578 [M+H]⁺ (Calc: 577).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩233を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 232から合成した(収率 37%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 233（2−(2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)チアゾール-4-イル)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 233: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 12.64-12.87 (1H, br), 12.44 (1H, br), 10.43 (1H, br), 8.13 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.0, 7.9Hz), 7.80-7.84 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.13 (1H, s), 6.02 (1H, m), 4.26 (2H, m), 3.66 (2H, s), 2.94 (2H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 1.39-2.41 (20H, m); LC/MS: m/z=550 [M+H]⁺(Calc: 549).

実施例24
実施例21と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 ("エキソ" 異性体) を化合物 EGから合成した。

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 123は、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 158 (4-((エキソ)-8-シクロオクチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸) (収率 82%)から合成され、化合物158は、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 157 (エチル 4-((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート)から合成され、化合物157は、化合物 EGから合成された。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 123（4−((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 123: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.84 (1H, s), 8.45 (1H, d, J=2.53Hz), 7.98 (3H, dt, J=21.46, 8.24Hz), 7.76 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=7.6Hz), 6.89 (1H, d, J=9.12Hz), 5.15 (1H, br), 4.29 (2H, br), 3.85 (3H, s), 2.85 (2H, br), 2.33-1.48 (21H, m); LC/MS (99%, t_r=1.63min): m/z=516.3 [M+H]⁺ (Calc: 515.7).

実施例25

ヨウ化ナトリウム (1.29mmol, Sigma-Aldrich)のアセトニトリル (7mL)混合物に、TMSCl (1.29mmol, Sigma-Aldrich)を加え、混合物を約 25℃で30分間攪拌した。その後、混合物に、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 120 (133mg, 0.26mmol)のアセトニトリル (3mL)混合物を加えた。反応混合物を、80℃で2.5時間攪拌した。約 25℃に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル/水 (各30mLで抽出)で3回抽出した。有機層を合わせ、飽和Na₂SO₃水溶液(10mL)で洗浄し、飽和食塩水 (10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し、黄色固体を得た。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、97%:3% CHCl₃:メタノールから85%:15% CHCl₃:メタノールのグラジエントで溶出し、38mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 122 を黄色オイルとして得た (収率30%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 122（4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-N-(6-オキソ-1,6−ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 122: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.44 (0.9H, s), 10.59 (1H, s), 9.73 (0.1H, s), 8.02-7.46 (6H, m), 6.41 (1H, d, J=9.63Hz), 5.50 (1H, br), 4.27 (0.5H, s), 3.65 (1.5H, s), 2.36-1.45 (23H, m); LC/MS (98%, t_r=1.18min): m/z=502.2 [M+H]⁺ (Calc: 501.6).

上記の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 122の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 124を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 123から合成した(収率 53%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 124（4−((エキソ)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-N-(6-オキソ-1,6−ジヒドロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 124: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.45 (1H, s), 10.61 (1H, s), 7.96 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=9.63Hz), 5.13 (1H, br), 4.27 (0.5H, br), 3.59 (1.5H, br), 2.72 (2H, m), 2.00-1.47 (21H, m); LC/MS (96%, t_r=1.02min): m/z=502.2 [M+H]⁺ (Calc: 501.6).

実施例26

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74 (100mg, 0.23mmol)のエタノール (3mL)混合物に、約 25℃で50%ヒドロキシルアミン (1mL, Sigma-Aldrich)水溶液を滴下した。反応混合物を、約 25℃で4時間攪拌した。黄色の沈殿物が生じた。ジエチルエーテル (20mL) を沈殿物に加え、その後濾取し、ジエチルエーテル (各5mLで洗浄)で2回洗浄し、減圧下、約25℃で12時間乾燥し、49mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 127 を淡黄色固体として得た (収率51%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 127（4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-N-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 127: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 8.02 (1H, d, J=8.11Hz), 7.78 (2H, t, J=6.59Hz), 7.51-7.47 (1H, m), 5.44 (1H, s), 4.13 (2H, s), 2.95 (1H, s), 2.66-2.58 (2H, m), 2.33 (6H, m), 2.02-1.47 (15H, m); LC/MS (100%, t_r=1.05min): m/z=425.2 [M+H]⁺ (Calc: 424.5).

実施例27

実施例21の、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74から置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 120の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 72を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 71から合成した(収率 70%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 72（tert-ブチル5-(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 72: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.93 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 7.68 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, t, J=8Hz), 4.75 (1H, br), 3.69 (1H, s), 3.55-2.42 (16H, m), 1.71-1.40 (16H, m), 1.39 (9H, s); LC/MS: m/z=578.2 [M+H]⁺(Calc: 577.8).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 73を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 72から合成した(収率 72%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 73（1−(1−シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-(オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボニル)キノキサリン-2(1H)-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 73: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.93 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=4Hz), 7.68 (1H, t, J=4Hz), 7.42 (1H, t, J=8Hz), 4.72 (1H, br), 3.70 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.92-2.38 (13H, m), 1.73-1.43 (17H, m); LC/MS: m/z=478.1 [M+H]⁺ (Calc: 477.6).

実施例28

シクロオクタン(GA, 17g, 135mmol, Sigma-Aldrich)、エタノール (200mL)および水 (200mL)の混合物に、KCN (17.5g, 269mmol, Sigma-Aldrich)を加え、その後、炭酸アンモニウム ([NH₄]₂CO₃, 51.8g, 539mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。反応混合物を、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、白色固体が沈殿した。白色固体沈殿物を、濾過し、濾取し、16時間乾燥し、15.9g の化合物 GB, 1,3−ジアザスピロ[4.7]ドデカン2,4-ジオンを得た(収率 73%)。
化合物 GB (15.9g, 81mmol)の2N NaOH混合物を、96時間加熱還流した。2N HCl を加えることで、反応混合物を中和し、白色固体が沈殿した。白色固体沈殿物を、濾過し、濾取することで、化合物 GC（1-アミノシクロオクタンカルボン酸）を得た。 化合物 GCを熱フェニルメタノール(i.e., フェニルメタノール)に溶解し、濃HClを加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。2N NaOHで中和後、混合物を4:1 CHCl₃:メタノールで3回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、920mg の化合物 GD（ベンジル 1-アミノシクロオクタンカルボキシレート）を得た (2工程収率 6%)。

トロピノンの代わりに、1-ベンジルピペリジン-4-オン (GE, Sigma-Aldrich)を、硫酸ジメチルの代わりに、ヨウ化メチルを使用すること以外は、実施例13の化合物DBの合成と同様の方法で、化合物 GFを合成した。

90℃にて、化合物 GF (10mmol)、メタノール (6mL)および水 (20mL)の混合物に、化合物 GD (10mmol)、K₂CO₃ (1mmol)、メタノール(10mL)および水 (4mL)の混合物を20分かけて滴下した。反応混合物を90℃で48時間攪拌した。減圧下、濃縮した後、混合物を酢酸エチルおよび水で3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色オイルを得た。得られたオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%:90% 酢酸エチル:n-ヘキサンから50%:50% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、化合物 GG（ベンジル 1−(4−オキソピペリジン-1−イル)シクロオクタンカルボキシレート）を得た。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (50mmol)を、化合物 GG (12.8mmol)および1,2−フェニレンジアミン (3g, 27.8mmol)の100mL CH₂Cl₂混合物に約 25℃で加えた。その後、3mL の酢酸を加えた。反応混合物を、約 25℃で約16時間攪拌した。メタノール (2mL)および水 (25mL) を加え、混合物を28% アンモニア水溶液で中和してpHを約 8とした。有機層を分離し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10:1:1 酢酸エチル:メタノール:TEAで溶出し、化合物 GH（ベンジル 1−(4−(2−アミノフェニルアミノ)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボキシレート）を得た。
化合物 GHのしゅう酸ジエチル(Sigma-Aldrich) (20mL)混合物を、140℃で16時間加熱した。約 25℃に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N NaOH (30mL)水溶液で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、5:5:0.5:0.5 酢酸エチル:ヘキサン:メタノール:TEAで溶出し、化合物 GIを得た。
化合物 GI（ベンジル 1-(4-(2,3-ジオキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 GI: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO-d₆): 11.51 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=8.1Hz), 7.41-7.33 (5H, m), 7.24-7.17 (3H, m), 5.17 (2H, s), 4.58 (1H, br), 3.24 (2H, d, J=11.1Hz), 2.76 (2H, d, J=9.3Hz), 2.33 (2H, t, J=10.8Hz), 2.01-1.47 (16H, m); LC/MS (100%, t_r=1.87min): m/z=490.2 [M+H]⁺ (Calc: 489.3).

または、化合物 GDは以下のルートでも合成できる。

化合物 GCの塩酸塩(414mg, 2.00mmol)、1N NaOH (4mL, 4.00mmol)水溶液、およびジオキサン(4mL)の混合物に、約 25℃で(BOC)₂O (0.51mL, 2.2mmol)を加えた。添加後、反応混合物を約 25℃で18時間攪拌した。1N HCl水溶液を加えることで混合物をクエンチし、CHCl₃で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮し、白色固体を得た。得られた固体をイソプロピルエーテルで粉末化し、分取し、221mg の化合物 GJ を無色固体として得た(収率 41%)。
化合物 GJ（1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロオクタンカルボン酸）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 GJ: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 12.01 (1H, s), 6.90 (1H, s), 1.89-1.45 (14H, m), 1.35 (9H, s).
化合物 GJ (215mg, 0.792mmol)のDMF (1mL)混合物に、約 25℃で、化合物 EB (0.103mmol, 0.871mmol)およびDIEA (0.166mL, 0.950mmol)を加えた。添加後、反応混合物を約 25℃で20時間攪拌した。混合物に水を加えてクエンチし、白色沈殿物が生じた。得られた沈殿物を集め、希薄なNaHCO₃水溶液で洗浄し、水で洗浄して、240mg の化合物 GK を白色固体として得た (収率 84%)。
化合物 GK（ベンジル 1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロオクタンカルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 GK: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.37-7.34 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.69 (1H, s), 2.08-2.04 (4H, m), 1.57 (10H, d, J=8.06Hz), 1.43 (9H, s).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成と同様の方法で、化合物 GDを化合物 GKから合成した(収率 >98%)。
化合物 GDは、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 GD: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.40-7.34 (5H, m), 5.21 (2H, s), 2.06-1.71 (14H, m).

または、化合物 GIは以下のような工程で合成した。

化合物GG は、上記と同様の方法で、化合物GDおよびGF から、上記と同様の方法で合成した(収率 38%)。
化合物 GG は¹H NMRを用いて同定した。
化合物 GG: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.38-7.36 (5H, m), 5.14 (2H, s), 2.92 (4H, t, J=5.62Hz), 2.39 (4H, t, J=5.79Hz), 2.00-1.59 (14H, m).
1,2−フェニレンジアミンの代わりに、tert-ブチル 2-アミノフェニルカーバメート (Sigma-Aldrich)を使用すること以外は、実施例1の化合物 ABの合成と同様の方法で、化合物 GL を化合物 GGから合成した(収率 95%)。
化合物 GL（ベンジル 1−(4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ)ピペリジン-1−イル)シクロオクタンカルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 GL: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.46-7.37 (5H, m), 7.07 (2H, dd, J=12.51, 6.13Hz), 6.78-6.71 (2H, m), 6.10 (1H, s), 5.16 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=9.65, 4.95Hz), 3.19-2.90 (4H, m), 2.41-1.34 (18H, m), 2.41 (9H, s).
実施例6の化合物 CFの合成と同様の方法で、化合物 GMを化合物 GLおよびメチル 2-クロロ-2-オキソアセテートから合成した(収率 >98%)。
化合物 GM（ベンジル 1−(4−(N−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)-2-メトキシ-2-オキソアセタミド)ピペリジン-1−イル)シクロオクタンカルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 GM: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.98 (1H, d, J=5.1Hz), 7.42-7.32 (5H, m), 7.06-7.04 (2H, m), 6.68 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.35 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.02 (2H, t, J=10.8Hz), 2.90 (1H, t, J=6.0Hz), 2.35 (1H, t, J=6.0Hz), 2.24 (2H, t, J=12.0Hz), 1.87-1.78 (6H, m), 1.51-1.27 (19H, m).
化合物 GM (553mg, 0.89mmol)に、0℃で、4N HCl 酢酸エチル(5.5mL)溶液を加えた。その後、反応混合物を約25℃で30分攪拌した。白色沈殿物が生じた。飽和NaHCO₃ (pH >8)水溶液を加え、反応混合物を25℃で30分間攪拌した。その後、混合物をCHCl₃ (各50mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、無色不定形固体を得た。得られた固体を、ジエチルエーテルおよびイソプロピルエーテルの混合物から再結晶し、333mg の化合物 GI を白色粉末として得た(収率 76%)。

実施例29

実施例3と同様の方法で、化合物 GNを化合物 GI (収率 92%)から合成し、その後、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 166を、tert−ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)−カルボキシレートおよび化合物 GNから合成した(収率>98%)。
化合物 GN（ベンジル 1-(4-(3-クロロ-2-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 GN: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 7.81 (1H, d, J=8.1Hz), 7.59-7.56 (2H, m), 7.39-7.35 (6H, m), 5.16 (2H, s), 4.83 (1H, br), 3.49 (3H, s), 3.25 (2H, d, J=11.7Hz), 2.91 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=6.0Hz), 2.00-1.47 (16H, m).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 166（tert−ブチル 5-(4-(1-(1-(ベンジルオキシカルボニル)シクロオクチル)ピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 166: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO-d₆): 7.51-7.38 (7H, m), 7.18-7.15 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.45 (1H, br), 4.00 (2H, br), 3.71 (2H, br), 3.50 (2H, br), 3.24 (2H, d, J=11.1Hz), 2.76 (2H, d, J=9.3Hz), 2.33 (2H, t, J=10.8Hz), 2.01-1.47 (16H, m).

実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 167（ベンジル 1-(4-(3-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボキシレート）を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 166から合成した(収率 90%)。その後、実施例18のベンジル基の脱保護と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 168を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 167から合成した(収率 27%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 168（1−(4−(3−(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 168: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DCl/D₂O): 7.53 (2H, d, J=8.1Hz), 7.34 (1H, t, J=8.1Hz), 7.23 (1H, t, J=8.1Hz), 4.38 (5H, br), 3.57 (4H, d, J=5.7Hz), 3.35-3.22 (6H, m), 3.07-2.99 (2H, m), 2.23-2.00 (6H, m), 1.54 (6H, br), 1.24 (4H, br); LC/MS (100%, t_r=0.83min): m/z=494.2 [M+H]⁺ (Calc: 493.3).
実施例18のベンジル基の脱保護と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 169を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 166から合成した(収率 81%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物169（1−(4−(3−(5-(tert-ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボン酸）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 169: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 7.55-7.48 (2H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 4.16 (2H, br), 3.90 (2H, br), 3.68-3.62 (4H, m), 3.30-3.22 (4H, m), 2.98 (2H, br), 2.24-2.00 (6H, m), 1.74-1.47 (21H, m).

約 25℃にて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 169 (150mg, 0.25mmol, 1eq)、NH₄Cl (16mg, 0.30mmol, 1.2eq)、DIEA (51μL, 0.30mmol, 1.2eq)、HOBT (38mg, 0.28mmol, 1.1eq, Acros Organics)、WSCI (54mg, 0.28mmol, 1.1eq, Sigma-Aldrich)およびDMAP (5.6mg, 0.05mmol, 0.2eq)のDMF (3mL)混合物を48時間攪拌した。その後、混合物を水 (20mL)に注ぎ、CHCl₃ (各30mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO₃で洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、淡黄色不定形固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、100%:0% CHCl₃:メタノールから97%:3% CHCl₃:メタノールのグラジエントで溶出し、40mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 170 を白色不定形固体として得た (収率 27%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 170（tert−ブチル5-(4-(1-(1-カルバモイルシクロオクチル)ピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 170: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO-d₆): 7.71 (1H, br), 7.35-7.32 (1H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 6.96 (1H, m), 3.99 (2H, br), 3.73 (1H, br), 3.50 (2H, br), 3.18-3.15 (2H, m), 2.99-2.89 (2H, m), 2.68-2.65 (2H, m), 2.38-2.31 (2H, m), 1.96-1.39 (28H, m).
実施例７の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 171を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 170から合成した(収率 41%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 171（1−(4−(3−(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)ピペリジン-1-イル)シクロオクタンカルボキサミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 171: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO-d₆): 7.70 (1H, br), 7.36-7.33 (1H, m), 7.16-7.13 (3H, m), 6.96 (1H, s), 4.65 (1H, br), 3.99 (2H, br), 3.50 (2H, br), 3.02-2.96 (4H, m), 2.80-2.66 (6H, m), 2.34 (2H, t, J=11.4Hz), 2.00-1.95 (2H, m), 1.83-1.78 (2H, m), 1.62-1.39 (12H, m); LC/MS (100%, t_r=0.78min): m/z=493.2 [M+H]⁺ (Calc: 492.7).

実施例30

約25℃にて、K₂CO₃(228mg, 1.65mmol, 0.1eq)を、化合物HA (1−アダマンチルアミン, 5.02g, 33.2mmol)、エタノール (12mL)および水 (12mL)の混合物に加えた。その後、化合物GF (5.47g, 16.5mmol)、エタノール (13mL)および水 (13mL)の混合物を加えた。得られた反応混合物を3時間攪拌した。その後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、 硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、減圧下濃縮し、残渣を得た。 得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、97%:3% CHCl₃:メタノールで溶出し、1.97g の化合物HB を無色固体として得た(収率 51%)。
化合物 HB（1-アダマンタン-1-イル-ピペリジン-4-オン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 HB: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 2.96 (4H, s), 2.46 (4H, s), 2.14 (3H, s), 1.79-1.62 (14H, m).
1,2-フェニレンジアミンの代わりに、tert-ブチル 2-アミノフェニルカーバメートを使用すること以外は、実施例1の化合物 ABの合成と同様の方法で、化合物HCを合成した (収率 60%)。
化合物 HC（[2-(1-アダマンタン-1-イル-ピペリジン-4-イルアミノ)-フェニル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 HC: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 8.32 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=7.6Hz), 6.96-6.92 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=7.6Hz), 6.54-6.50 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=7.1Hz), 3.18 (1H, dd, J=7.35, 3.30Hz), 2.99 (2H, d, J=11.15Hz), 2.25 (2H, t, J=10.14Hz), 2.03 (3H, s), 1.91 (2H, d, J=11.66Hz), 1.65-1.54 (12H, m), 1.43 (9H, s), 1.30 (2H, q, J=9.97Hz); LC/MS: m/z=426 [M+H]⁺ (Calc: 425.3).

実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成と同様の方法で、化合物 HDを化合物 HCから合成した(収率 >98%)。
化合物 HD（N-(1-アダマンタン-1-イル-ピペリジン-4−イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 HD: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 6.54-6.35 (4H, m), 4.45 (2H, s), 4.05 (1H, d, J=7.6Hz), 3.10 (3H, m), 2.20 (2H, s), 2.04 (3H, s), 1.93 (2H, d, J=10.65Hz), 1.60 (12H, m), 1.31 (2H, br); LC/MS: m/z=325.8 [M+H]⁺ (Calc: 325.3).
実施例74の、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74から置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 120の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 164を化合物 HDから合成した(収率 20%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 164（4−(1−アダマンタン-1-イル)-ピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸 エチル エステル）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 164: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.90 (2H, m), 7.76-7.71 (1H, m), 7.44 (1H, t, J=7.6Hz), 4.73 (1H, br), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 3.25 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.28 (2H, t, J=10.9Hz), 2.06 (3H, s), 1.69-1.57 (14H, m), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz); LC/MS: m/z=435.9 [M+H]⁺ (Calc: 435.3).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 134を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 164から合成した(収率 91%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 134（4−(1−アダマンタン-1-イル-ピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 134: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 8.11 (1H, br), 7.70 (1H, dd, J=8.11, 1.52Hz), 7.51 (1H, t, J=7.35Hz), 7.32 (1H, t, J=7.6Hz), 5.15 (1H, br), 3.67 (2H, s), 3.19-3.02 (6H, m), 2.17 (3H, s), 1.92 (7H, m), 1.65 (6H, s); LC/MS (100%, t_r=1.33min): m/z=408.3 [M+H]⁺ (Calc: 407.5).

実施例31

窒素雰囲気下、化合物 GA (28g, 222mmol)およびジエチルエーテル (500mL)の混合物に、-40℃で、メチルマグネシウムブロミド (89mL, 266mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。反応混合物を、-40℃から0℃まで昇温しながら4時間攪拌し、その後、0℃から約25℃に昇温しながら、さらに1.5時間攪拌した。その後、飽和NH₄Cl水溶液を加え、混合物を2N HCl水溶液で中和して、pHを5-6の範囲に調整し、ジエチルエーテル (各400mLで抽出)で3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、化合物 IA（1-メチルシクロオクタノール）を無色オイルとして得た。酢酸 (29.3mL, 512mmol)を、化合物 IA (26g, 183mmol)および2-クロロアセトニトリル (23.20mL, 365mmol, Sigma-Aldrich)の混合物に加え、反応混合物の温度を0℃から3℃の範囲に冷却した。H₂SO₄(29.2mL, 548mmol)を、温度を10℃以下に保ちながら、1時間かけて滴下した。その後、反応混合物を、約 25℃ に昇温し、1.5時間攪拌した。氷冷水 (400mL)でクエンチした後、30% NaOH水溶液で中和し、pHを7-8の範囲に調整したところ、白色沈殿物が生じた。沈殿物を濾取し、水 (各100mLで洗浄)で2回洗浄し、減圧下、60℃で6時間乾燥し、27g の化合物 IBを得た(収率 56%)。
化合物 IB（2-クロロ-N−(1−メチルシクロオクチル)アセタミド）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 IB: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 6.28 (1H, s), 3.95 (2H, s), 2.05-2.00 (2H, m), 1.72 (2H, td, J=10.01, 4.06Hz), 1.57 (11.2H, m), 1.41 (3H, s).
窒素雰囲気下、化合物 IB (27g, 124mmol)およびエタノール (240mL)の混合物に、約 25℃で、チオウレア (11.30g, 148mmol, Sigma-Aldrich)および酢酸 (45mL)を加えた。反応混合物を、110℃に昇温し、7時間攪拌した。混合物を約 25℃に冷却し、水(700mL)でクエンチした後、生じた白色沈殿物を濾去した。濾液を、30% NaOH水溶液で中和し、pHを14に調整し、n-ヘキサン:H₂O (各400mLで洗浄)で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、17g の化合物 IC を淡黄色オイルとして得た (収率 97%)。
化合物 IC（1-メチルシクロオクタンアミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 IC: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 1.58-1.47 (14H, m), 1.26-1.21 (2H, m), 1.07 (3H, s).

トロピノンの代わりに、1-メチルピペリジン-4−オン (ID, Sigma-Aldrich)を、硫酸ジメチルの代わりに、ヨウ化メチルを使用すること以外は、実施例13の化合物DBの合成と同様の方法で、 化合物 IEを合成した。

化合物 GFの代わりに、化合物 IEを、化合物 HAの代わりに、化合物 GFを使用すること以外は、実施例30と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 234 を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 234（エチル 4−(1-(1-メチルシクロオクチル)ピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 234: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.93 (1H, dd, J=8.11, 1.01Hz), 7.76 (1H, d, J=4.56Hz), 7.61 (1H, dd, J=11.66, 4.06Hz), 7.36 (1H, t, J=7.6Hz), 4.90 (1H, br), 4.50 (2H, q, J=7.1Hz), 3.15 (2H, d, J=11.66Hz), 2.78 (2H, dd, J=5.07, 3.55Hz), 2.23 (2H, t, J=11.41Hz), 1.86-1.24 (20H, m), 0.84 (3H, d, J=10.65Hz); LC/MS: m/z=426 [M+H]⁺ (Calc: 425).
約 25℃にて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 234 (188mg, 0.442mmol)およびエタノール (8mL)の混合物に、2N NaOH (0.663mL, 1.325mmol)水溶液を加え、反応混合物を45分間攪拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を水で希釈し、2N HCl (0.663mL)水溶液で中和し、CHCl₃:H₂Oで抽出し、生じたエマルジョンを減圧下濃縮し、2度目の残渣を得た。2度目の残渣を、CHCl₃で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、淡黄色固体を得た。得られた固体を、1:1 酢酸エチル:ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下70℃で12時間乾燥し、3度目の残渣を得た。得られた3度目の残渣を2N HCl (2mL)水溶液で希釈し、加熱し、超音波処理し、減圧下濃縮し、オイルを得た。得られたオイルを減圧下、70℃で12時間乾燥し、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩235 を黄色不定形固体として得た。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 235（4−(1−(1−メチルシクロオクチル)ピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 235: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 8.28 (1H, br), 7.84 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.44 (1H, s), 5.32 (1H, s), 3.63 (4H, d, J=2.53Hz), 2.14-1.36 (21H, m); LC/MS (100%, t_r=1.40min): m/z=398 [M+H]⁺ (Calc: 397).

メチルマグネシウムブロミドの代わりに、エチルマグネシウムブロミド (Sigma-Aldrich)を使用すること以外は、上記と同様の方法で、化合物 IKを化合物 GAから合成した(収率 20%)。
化合物 IK（1-エチルシクロオクタンアミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 IK: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.63-1.34 (16H, m), 1.10 (2H, s), 0.86 (3H, t, J=7.6Hz).

化合物 IC の代わりに、化合物 IK を使用すること以外は、上記の方法と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 236を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 236（エチル 4−(1-(1-エチルシクロオクチル)ピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 236: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.93 (1H, d, J=8.11Hz), 7.76 (1H, d, J=1.01Hz), 7.61 (1H, dd, J=7.86, 6.84Hz), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 4.94 (1H, br), 4.50 (2H, ddd, J=14.19, 7.10, 1.52Hz), 3.15 (2H, d, J=10.65Hz), 2.71 (2H, br), 2.34 (2H, t, J=11.41Hz), 1.83-1.39 (18H, m), 0.86 (3H, t, J=7.35Hz); LC/MS: m/z=440 [M+H]⁺(Calc: 439).
2N NaOH (0.114mL, 0.227mmol)水溶液を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 236 (100mg, 0.227mmol)およびエタノール (2mL)の混合物に、25℃で加えた。反応混合物を、約25℃で2時間攪拌し、減圧下、濃縮した後、得られた固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾過し、減圧下80℃で乾燥し、98mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物のナトリウム塩237 を淡黄色固体として得た (収率 >98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 237（4−(1−(1−エチルシクロオクチル)ピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 237: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.82 (2H, dd, J=28.13, 7.86Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.36, 7.35Hz), 7.34 (1H, t, J=7.6Hz), 3.19 (2H, d, J=10.65Hz), 2.80 (2H, d, J=10.65Hz), 2.40 (2H, t, J=11.41Hz), 1.89-1.46 (18H, m), 0.89 (3H, t, J=7.35Hz); LC/MS (100%, t_r=1.57min): m/z=411 [M+H]⁺ (Calc: 410).

メチルマグネシウムブロミドの代わりに、プロピルマグネシウムブロミド (Sigma-Aldrich)を使用した以外は、上記の方法と同様の方法で、化合物 INを、化合物 GAから合成した(収率 26%)。
化合物 IN（1-プロピルシクロオクタンアミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 IN: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.63-1.19 (20H, m), 0.92 (3H, t, J=5.83Hz).

化合物 ICの代わりに、化合物 INを使用した以外は、上記の方法と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 238を、化合物 IEから合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 238（エチル 3−オキソ-4-(1-(1-プロピルシクロオクチル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 238: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.93 (1H, d, J=7.6Hz), 7.75 (1H, dd, J=3.80, 1.77Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 4.93 (1H, br), 4.53-4.48 (2H, m), 3.54 (1H, br), 3.14 (2H, d, J=11.15Hz), 2.73 (2H, ddd, J=18.38, 11.03, 3.93Hz), 2.33 (2H, t, J=11.41Hz), 1.80-1.24 (20H, m), 0.91 (3H, d, J=12.67Hz); LC/MS: m/z=454 [M+H]⁺(Calc: 453).
上記の方法と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物のナトリウム塩239を置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 238から合成した(収率 88%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 239（3−オキソ−4−(1-(1-プロピルシクロオクチル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 239: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CD₃OD): 7.86-7.77 (2H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.34 (1H, t, J=7.6Hz), 3.18 (2H, d, J=11.15Hz), 2.79 (2H, d, J=9.63Hz), 2.39 (2H, t, J=11.41Hz), 1.90-1.29 (20H, m), 0.91 (3H, t, J=5.83Hz); LC/MS (96%, t_r=1.82min): m/z=425 [M+H]⁺ (Calc: 424).

実施例32

化合物 JA（(エンド)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン）を以下の文献で公知の方法（e.g., M. Allegretti et al., Tetrahedron Let., 58:5669-5674 (2002)）に従って合成した。K₂CO₃(9.12g, 66mmol) を、2塩酸塩である化合物 JA(4.69g, 22mmol)および1-フルオロ-2−ニトロベンゼン(3.10g, 22mmol, Sigma-Aldrich)のTHF (30mL)および水 (10mL)混合物に加えた。反応混合物を、15時間加熱還流した。約25℃に冷却し、水 (50mL)でクエンチし、混合物をCHCl₃で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をアミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、30%:70% 酢酸エチル:n-ヘキサンから100%:0% 酢酸エチル:n−ヘキサンのグラジエントで溶出し、5.5g の化合物 JB を橙色固体として得た(収率 93%)。
化合物 JB（(エンド)-8-メチル-N-(2-ニトロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 JB: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 8.68 (1H, d, J=6.1Hz), 8.18 (1H, d, J=8.6Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 7.4Hz), 6.73 (1H, d, J=8.6Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.4, 7.4Hz), 3.81 (1H, q, J=6.8Hz), 3.19 (2H, s), 2.30-2.27 (5H, m), 2.15-2.10 (2H, m), 1.96-1.94 (2H, m), 1.81 (2H, d, J=14.7Hz).

化合物 JB (5.49g, 20.4mmol)およびCHCl₃(55mL)の混合物を0℃に冷却した後、1-クロロエチル クロロホルメート(3.3mL, 30.6mmol, Sigma-Aldrich)を加え、反応混合物を2.5時間加熱還流した。約25℃に冷却した後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣をメタノール(55mL)と混合し、2度目の反応混合物とし、5時間加熱還流した。 約25℃に冷却した後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、さらに0℃に冷却したところ、沈殿物が生じた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下45℃で乾燥し、4.66g の塩酸塩 である化合物 JC を黄色オイルとして得た (収率 81%)。
化合物 JC（(エンド)-N-(2-ニトロフェニル)-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 JC: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO-d₆): 9.22 (2H, br s), 8.39 (1H, d, J=6.6Hz), 8.11 (1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.60-7.55 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=8.6Hz), 6.75 (1H, t, J=7.9Hz), 4.08-3.98 (3H, m), 2.52-2.49 (4H, m), 2.47-2.40 (2H, m), 2.17-2.08 (4H, m), 2.01 (2H, d, J=15.7Hz).
化合物 JC (3.41g, 12.0mmol)、(Z)−3−ブロモシクロオクト-1-エン(3.40g, 18.0mmol, Sigma-Aldrich)、K₂CO₃(4.98g, 36.0mmol)およびアセトニトリル (120mL)の混合物を、4.5時間加熱還流した。約 25℃に冷却した後、水(100mL)でクエンチし、CHCl₃で2回抽出した。 有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、酢酸エチル:n−ヘキサンで再結晶し、3.85g の化合物 JD を橙色固体として得た(収率 97%)。
化合物 JD（(エンド)-8-((Z)-シクロオクト-2-エニル)-N−(2−ニトロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 JD: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 8.73 (1H, d, J=6.6Hz), 8.19 (1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.42-7.39 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8.6Hz), 6.61 (1H, t, J=7.6Hz), 5.77 (1H, dd, J=18.8, 8.1Hz), 5.38 (1H, t, J=9.4Hz), 3.87 (1H, q, J=6.6Hz), 3.57-3.41 (3H, m), 2.33-1.26 (18H, m).

水素雰囲気下、化合物 JD (13.8g, 38.8mmol)、10% パラジウムカーボン (50mg, 0.047mmol)、メタノール (10mL)および酢酸エチル (10mL)の混合物を、約 25℃で5時間攪拌した。Pd/Cを濾去した後、セルロースパウダーを通し、混合物をメタノール(50mL)で洗浄し、減圧下濃縮し、化合物 JE（N¹−((エンド)−8-((Z)-シクロオクト-2-エニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）を茶色固体として得た。実施例12の化合物 ABから置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 70の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 159をジエチル 2−オキソマロネートおよび化合物 JEから合成した(2工程収率 20%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 159（エチル 4−((エンド)-8-((Z)-シクロオクト-2-エニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 159: ¹H NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 7.88 (1H, dd, J=8.11, 1.52Hz), 7.79-7.75 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=9.12Hz), 7.44 (1H, t, J=7.86Hz), 5.72 (1H, dd, J=18.25, 8.11Hz), 5.38 (2H, t, J=9.63Hz), 4.41-4.34 (2H, m), 3.71 (1H, t, J=7.6Hz), 3.51 (1H, t, J=7.86Hz), 3.19 (1H, dd, J=15.97, 8.36Hz), 2.30-2.22 (2H, m), 2.13-1.55 (14H, m), 1.39-1.18 (8H, m); LC/MS: m/z=435.9 [M+H]⁺ (Calc: 435.3).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジンの塩酸塩化合物 135を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 159から合成した(収率 73%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 135（4−((エンド)-8-((Z)-シクロオクト-2-エニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 135: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.11Hz), 7.90 (1H, dd, J=7.86, 1.27Hz), 7.76 (1H, t, J=7.35Hz), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 6.05 (2H, dt, J=23.66, 7.98Hz), 5.85 (1H, t, J=9.63Hz), 4.37 (1H, t, J=7.1Hz), 4.01 (1H, s), 3.85 (1H, s), 2.63 (2H, dd, J=21.54, 9.38Hz), 2.36-1.91 (9H, m), 1.72 (3H, m), 1.31 (3H, m); LC/MS (98%, t_r=1.31min): m/z=408.2 [M+H]⁺ (Calc: 407.5).
または、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 159は、以下の合成ルートにしたがって合成した。

化合物 JC (2012mg, 7.09mmol)およびCH₂Cl₂ (20mL)の混合物に、0℃で、TEA (2.95mL, 21.3mmol)およびジ-tert-ブチル ジカーボネート (1.81μL, 7.80mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で2時間攪拌し、その後、減圧下濃縮し、水 (20mL)で希釈し、酢酸エチル (各20mL で抽出)で3回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO₃ (10mL)水溶液で洗浄し、飽和NaCl (10mL)水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、オイルを得た。得られたオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、2:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出し、2421mgの化合物 JF を黄色不定形固体として得た (収率 98%)。
化合物 JF（(エンド)-tert-ブチル 3−(2−ニトロフェニルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 JF: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 8.60 (1H, d, J=8.0Hz), 8.10 (1H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H, t, J=8.0Hz), 6.96 (1H, d, J=8.0Hz), 6.71 (1H, t, J=8.0Hz), 4.12 (2H, m), 4.03 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.06-1.90 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.43 (9H, s); LC/MS (100%, t_r=2.99min): m/z=348 [M+H]⁺ (Calc: 347.2).

化合物 CBの代わりに、化合物 JFを使用した以外は、実施例6の化合物 CCの合成と同様の方法で、化合物 JGを合成した(収率 85%)。
化合物 JG（(エンド)-tert-ブチル 3−(2−アミノフェニルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 JG: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 6.58 (1H, d, J=8.0Hz), 6.50 (2H, m), 6.34 (1H, d, J=8.0Hz), 4.49 (2H, s), 4.25 (1H, s), 4.03 (2H, m), 3.59 (1H, m), 2.13 (2H, d, J=8.0Hz), 2.04 (2H, m), 1.90-1.70 (4H, m), 1.42 (9H, s); LC/MS (100%, t_r=1.91min): m/z=318 [M+H]⁺ (Calc: 317.2).
実施例12の化合物 ABから置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 70の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 267を、ジエチル 2−オキソマロネートおよび化合物 JGから合成した(収率 92%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 267（エチル 4−((エンド)−8−(tert−ブトキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2−カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 267: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 7.77 (1H, t, J=8.0Hz), 7.57 (1H, J=8.0Hz), 7.46 (1H, t, J=8.0Hz), 4.36 (2H, q, J=8.0Hz), 4.27 (2H, m), 2.37 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.33 (3H, t, J=8.0Hz); LC/MS (100%, t_r=2.48min): m/z=428 [M+H]⁺ (Calc: 427.2).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物5の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 267を4N HClのジオキサン溶液で処理し、BOC基を脱保護し、減圧下、濃縮した後、得られた固体を、上記の化合物JDの合成と同様の方法で、 (Z)−3−ブロモシクロオクト-1-エンと反応させ、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物159を得た(2工程収率 68%)。

水素雰囲気下、4 Kgf/cm²において、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 159 (124mg, 0.285mmol)、20% Pd(OH)₂(24mg, Sigma-Aldrich)およびメタノール (12mL)の混合物を、50℃で8時間攪拌した。Pd(OH)₂を濾去した後、濾液を酢酸エチルで洗浄し、減圧下濃縮し、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 389（エチル 4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）を得た。
上記の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 389およびキシレン (4mL)の混合物を、130℃で5日間攪拌した。減圧下、濃縮した後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10:1 CHCl₃:メタノールで溶出し、113mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 153 を黄色オイルとして得た (2工程収率 91%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 153は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 153: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 7.88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.77 (1H, t, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=8.0Hz), 7.44 (1H, t, J=8.0Hz), 5.20 (1H, br), 4.37 (2H, q, J=8.0Hz), 3.63 (2H, m), 2.36 (1H, m), 2.26 (2H, m), 2.06 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.85-1.20 (16H, m), 1.32 (3H, t, J=8.0Hz); LC/MS (100%, t_r=1.63min): m/z=438 [M+H]⁺(Calc: 437.3).

実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 5の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 267を4N HClジオキサン溶液で処理することで、BOC基を脱保護し、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 268を得た(収率 >98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 268（エチル 4−((エンド)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 268: LC/MS: m/z=328 [M+H]⁺(Calc: 327).
(Z)−3−ブロモシクロオクト-1-エンの代わりに、化合物 JHを使用したこと以外は、上記の化合物 JDの合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 269を合成した(収率 39%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 269（エチル 4−((エンド)-8-(1,2-ジヒドロアセナフチレン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 269: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.90 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 7.68 (2.0H, dd, J = 27.37, 8.11 Hz), 7.58-7.47 (5.0H, m), 7.32 (2.0H, dd, J = 11.91, 6.84 Hz), 4.54-4.47 (3.0H, m), 4.08 (1.0H, br), 3.64-3.51 (2.0H, m), 3.27 (1.0H, d, J = 16.73 Hz), 2.33-1.98 (9.0H, m), 1.58 (3.0H, s), 1.44 (3.0H, t, J = 7.10 Hz); LC/MS: m/z=480 [M+H]⁺(Calc: 479).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 270を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 269から合成した(収率 84%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 270（4−((エンド)-8-(1,2-ジヒドロアセナフチレン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 270: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.83-7.52 (8.0H, m), 7.42-7.37 (2.0H, m), 5.18 (1.0H, s), 4.73 (1.0H, brz), 4.21 (1.0H, br), 3.84-3.82 (1.0H, m), 3.65 (2.0H, br), 2.33-1.99 (8.0H, m); LC/MS (100%, t_r=1.45min): m/z=452 [M+H]⁺ (Calc: 451).

化合物 JH は、以下の方法で合成した:

窒素雰囲気下、約 25℃にて、トリブロモホスフィンのCH₂Cl₂ (2.350mL, 2.350mmol, Sigma-Aldrich) 1M溶液を、1,2-ジヒドロアセナフチレン-1-オール (1000mg, 5.88 mmol, Sigma-Aldrich)のジエチルエーテル(8mL)懸濁液に加えた。反応混合物を、約 25℃で30分間攪拌し、黄色沈殿物が生じた。飽和NaHCO₃水溶液でクエンチし、pH約 7から約 8の範囲に調整した。その後、混合物を、酢酸エチル:水 (各70mLで抽出)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、乾燥し、1350mg の化合物 JH（1-ブロモ-1,2-ジヒドロアセナフチレン）を淡黄色固体として得た (収率 99%)。

実施例33

窒素雰囲気下、約 25℃にて、K₂CO₃ (1218mg, 8.81mmol)、ヨウ化ナトリウム (52.8mg, 0.352mmol)および (ブロモメチレン)ジベンゼン (523mg, 2.115mmol, Sigma-Aldrich)を、化合物 JC (500mg, 1.762mmol)およびアセトニトリル (10mL)の混合物に加えた。反応混合物を、90℃に加熱し、 1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し (5mL)、CHCl₃ (各50mL で抽出)で2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色オイルを得た。得られたオイルを、アミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、0%:100% 酢酸エチル:n-ヘキサンから20%:80% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、464mg の化合物 KA を橙色固体として得た (収率64%)。
化合物 KA（(エンド)-8-ベンズヒドリル-N−(2−ニトロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 KA: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO-d₆): 8.58 (1H, d, J=7.1Hz), 8.07 (1H, dd, J=8.62, 1.52Hz), 7.54 (5H, dd, J=9.89, 4.31Hz), 7.29 (4H, t, J=7.6Hz), 7.17 (2H, t, J=7.35Hz), 6.93 (1H, d, J=8.62Hz), 6.70-6.65 (1H, m), 4.62 (1H, s), 4.02 (1H, dd, J=6.84, 4.82Hz), 3.07 (2H, s), 2.25 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.83 (2H, dd, J=14.70, 6.59Hz), 1.65 (2H, d, J=13.69Hz); LC/MS: m/z=413.8 [M+H]⁺ (Calc: 413.2).

実施例32の、化合物 KD から置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 135の合成と同様の方法で、化合物 KBを、化合物 KA (収率 90%)から合成し、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 160を、化合物 KBおよびジエチル 2−オキソマロネート (収率 49%)から合成し、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン化合物の塩酸塩136を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 160から合成した(収率 70%)。
化合物 KB（N¹-((エンド)-8-ベンズヒドリル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 KB: ¹H NMR: δ_H (300MHz, DMSO-d₆): 7.52 (2H, d, J=7.6Hz), 7.30-7.14 (8H, m), 6.58-6.29 (4H, m), 4.44 (2H, s), 4.12 (1H, s), 3.58 (1H, m), 2.99 (1H, s), 2.14-1.91 (5H, m), 1.65 (3H, m); LC/MS: m/z=383.9 [M+H]⁺ (Calc: 383.2).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 160（エチル 4−((エンド)-8-ベンズヒドリル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 160: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.91-7.16 (14H, m), 4.47 (1H, s), 4.36 (2H, q, J=6.9Hz), 2.52 (1H, m), 2.33-1.99 (6H, m), 1.75 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=6.9Hz); LC/MS: m/z=494.0 [M+H]⁺(Calc: 493.2).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 136（4−((エンド)-8-ベンズヒドリル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 136: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 14.02 (0.7H, br), 10.95 (0.3H, br), 8.15-7.19 (14H, m), 6.19 (0.3H, br), 5.42 (0.7H, br), 4.47 (0.4H, s), 3.77 (0.6H, s), 2.69 (1H, m), 2.39-2.10 (6H, m), 1.77 (1H, s); LC/MS (96%, t_r=2.25min): m/z=466.2 [M+H]⁺ (Calc: 465.5).

実施例34

0℃にて、エチル 2-ブロモアセテート (20.2μL, 0.182mmol)およびK₂CO₃(25.2mg, 0.182mmol)を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 165 (70mg, 0.165mmol)のTHF (3mL)混合物に加えた。反応混合物を、0℃で2時間攪拌した。50℃に昇温した後、反応混合物を、50℃で2時間攪拌した。約 25℃に冷却した後、混合物を水 (10mL)で希釈し、酢酸エチル (各10mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10:1 CHCl₃:メタノールで溶出し、53mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 163 を白色固体として得た(収率63%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 163（(S)−エチル2-(1-(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3−イルアミノ)アセテート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 163: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.55 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (2H, m), 4.95 (1H, br), 4.20 (2H, q, J=8Hz), 4.30-3.90 (3H, m), 3.82 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.43 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.00-1.40 (18H, m), 1.60 (3H, t, J=8Hz); LC/MS (98%, t_r=1.08min): m/z=510.2 [M+H]⁺ (Calc: 509.3).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 112を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 163から合成した(収率 96%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 112（(S)−2−(1−(4-(1-シクロオクチルピペリジン-4-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イル)ピロリジン-3−イルアミノ)酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 112: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.97 (1H, br), 7.36 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (2H, m), 5.00 (1H, br), 4.30-3.10 (9H, m), 2.20 (2H, m), 2.10 (3H, m), 1.92 (2H, d, J=4Hz), 1.90-1.40 (16H, m); LC/MS (100%, t_r=1.07min): m/z=482.2 [M+H]⁺ (Calc: 481.3).

実施例35

化合物 LA (10.00g, 65.4mmol, トランス World Chemicals, Inc., Rockville, MD)および化合物EB (11.17g, 65.4mmol)のアセトン (150mL)混合物を、3時間加熱還流し、冷却し、濾過し、ジエチルエーテル (各30mLで洗浄)で2回洗浄し、ヘキサン (各30mLで洗浄)で2回洗浄し、減圧下乾燥し、10g の化合物 LB（9-メチル-9−ベンジル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン ブロミド）を白色固体として得た (収率 47%)。
化合物 ECの代わりに、化合物 LBを使用した以外は、実施例14と同様の方法で、化合物 LDのエンド:エキソ異性体混合物（N¹−(9−シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）を合成した。その後、化合物 ABの代わりに、化合物 LDを使用した以外は、実施例12と同様に、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 240を、ジエチル 2-オキソマロネートから合成した(全収率 7%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 240（エチル 4−((エンド)-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR、LC/MSおよびLCを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 240: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.92 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J=8.1, 8.2Hz), 5.16 (br, 1H), 4.52 (t, 2H, J=7.0Hz), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 25H), 1.12-1.15 (m, 2H); LC/MS (98.7%, t_r=7.534min): m/z=452.7 [M+H]⁺ (Calc: 451.6); LC (SiO₂) 1:2 then 3:1 ジエチルエーテル:ヘキサン: Rf = 0.5 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬.
実施例7と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩241を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 240から合成した(収率 40%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 241（4−((エンド)-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 241: ¹H NMR: δ_H (400MHz, 1:3 CDCl₃:CD₃OD): 8.45 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.5, 8.1Hz), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.5 (dd, 1H, 7.5, 7.9Hz), 5.96-6.04(m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 2H), 1.6-2.2 (m, 24H); LC/MS (98.7%, t_r=5.612min): m/z=424.6 [M+H]⁺.

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 74の代わりに、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 241を、および4-メトキシアニリンの代わりに、(S)-(+)-メチル 2-アミノ-2-フェニルアセテート 塩酸塩を使用したこと以外は、実施例21と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 402を合成した(収率 60%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 402（(S)-メチル 2-(4-((エンド)-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-2-フェニルアセテート）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 402: LC/MS: m/z=571 [M+H]⁺ (Calc: 570).
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 300を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 402から合成した(収率 81%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 300（(S)−2-(4-((エンド)-9-シクロオクチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキサミド)-2-フェニル酢酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 300: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 9.56 (d, 1H, J=7.0Hz), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.31-7.51 (m, 7H), 5.84 (s, 1H), 5.52 (d, 1H, J=7.0Hz)4.02 (s, 2H), 1.29-3.58 (m, 25H); LC/MS: m/z=557 [M+H]⁺(Calc: 556).

実施例36
実施例35と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を化合物 LBから合成した。

化合物 EDの代わりに、3−ノルアダマンタミン 塩酸塩 (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 262 (3工程収率 19%)および置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩263 (収率 90%)を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 262（エンド-4-(9-(ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン-3a-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸 エチル エステル）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 262: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.93 (1H, d, J=8 Hz), 7.63 (1H, t, J=8Hz), 7.55 (1H, bs), 7.36 (1H, t, J=8Hz), 4.52 (2H, q, J=8.5 Hz), 3.55 (2H, m), 2.73-2.38 (3H, m), 2.32 (2H, s), 2.22 (1H, t, J=8 Hz), 2.03-1.50 (18H, m), 1.46 (3H, t, J=8 Hz).1.36 (2H, m); LC/MS: m/z=462.6 [M+H]⁺.
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 263（4-(9-(ヘキサヒドロ-2,5-メタノ-ペンタレン-3a-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 263: ¹H NMR: δ_H (600MHz, (CD₃)₂SO): 14.05 (1H, bs), 7.91 (1H, bd), 7.80 (1H, bt), 7.69 (1H, bs), 7.48 (1H, bt), 4.85 (1H, bs), 3.55 (2H, m), 2.50-2.20 (6H, m), 2.12-1.52 (15H, m), 1.36 (2H, m); LC/MS (100%): m/z=434.2 [M+H]⁺.
脱エステル化工程において、NaOHの代わりに、KOH を使用した以外は、実施例35と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、化合物 LBから合成した。

化合物 EDの代わりに、1-アダマンチルアミンを使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 390および置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩333を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 390（エンド-4-(9-アダマンタン-1-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸 エチル エステル）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 390: LC/MS (96.1%, t_r=2.374min): m/z=476.6 [M+H]⁺ (Calc: 475.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 333（エンド-4-(9-アダマンタン-1-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 333: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 14.19 (1H, s), 9.21 (1H, m), 8.98 (1H, s), 8.21 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.06 (1H, m), 2.79 (4H, m), 2.57 (6H, s), 2.31 (5H, m), 1.81 (9H, m); LC/MS (100%, t_r=5.604min): m/z=448.5 [M+H]⁺ (Calc: 447.6).

化合物 EDの代わりに、メマンチン塩酸塩(Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 391 (3工程収率 9.1%)および置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩333 (収率 38%) を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 391（エンド-4-[9-(3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]non-3-イル]-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸 エチル エステル）は、LC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 391: LC/MS (92.7%, t_r=2.453min): m/z=504.2 [M+H]⁺ (Calc: 503.7).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 334（エンド-4-[9-(3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 334: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 14.09 (1H, s), 9.20 (1H, m), 9.08 (1H, s), 8.21 (1H, m), 8.00 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.28 (2H, s), 3.17 (1H, m), 2.78 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.28 (2H, m), 2.20 (4H, s), 1.80 (3H, m), 1.60 (1H, s), 1.51 (2H, m), 1.18-1.45 (5H, m), 0.98 (3H, s); LC/MS (100%, t_r=7.12min): m/z=476.5 [M+H]⁺ (Calc: 475.6).
最終工程でHCl 処理を行わないこと以外は、実施例35と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を、化合物 LBから合成した。

化合物 EDの代わりに、2,4,4-triメチルペンタン-2-アミン (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物285 (3工程収率 0.42%)および286 (収率92%) を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 285（エチル 3−オキソ-4-((エンド)-9-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 285: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.92 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 7.60 (2.0H, m), 7.35 (1.0H, t, J = 7.60 Hz), 4.80 (1.0H, m), 4.51 (2.0H, q, J = 7.20 Hz), 3.71 (2.0H, m), 2.58 (3.0H, m), 1.94 (2.0H, m), 1.70 (3.0H, m), 1.57 (3.0H, s), 1.45 (3.0H, t, J = 7.20 Hz), 1.32 (2.0H, m), 1.31 (6.0H, s), 1.04 (9.0H, s); LC/MS: m/z=454 [M+H]⁺(Calc: 453.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 286（3-オキソ-4−((エンド)-9-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 286: ¹H NMR: δ_H (DMSO-d₆): 7.87 (1.0H, d, J = 7.60 Hz), 7.74 (1.0H, t, J = 7.60 Hz), 7.62 (1.0H, br), 7.44 (1.0H, t, J = 7.60 Hz), 4.80 (1H, br), 3.68 (2H, m), 2.40 (3.0H, m), 1.95 (2.0H, m), 1.65 (3.0H, m), 1.55 (2.0H, s), 1.27 (6.0H, s), 1.25 (2H, m), 1.05 (9H, s); LC/MS (98%, t_r=2.09min): m/z=426 [M+H]⁺ (Calc: 425.6).

化合物 EDの代わりに、シクロデカンアミン (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物287および288を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 287（エチル 4−((エンド)-9-シクロデシル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 287: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.93 (1.0H, d, J = 8.00 Hz), 7.66-7.52 (2.0H, m), 7.36 (1.0H, m), 5.11 (1.0H, br), 4.51 (2.0H, q, J = 7.20 Hz), 3.51 (2.0H, d, J = 11.15 Hz), 3.05 (1.0H, m), 2.71 (2.0H, m), 2.39 (1.0H, m), 2.01 (2.0H, m), 1.82-1.40 (29.0H, m), 1.15 (2.0H, m); LC/MS: m/z=480 [M+H]⁺ (Calc: 479.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 288（4−((エンド)-9-シクロデシル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 288: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃, DCl): 8.70 (0.2H, m), 8.17 (0.8H, m), 7.93 (1.0H, m), 7.69 (1.0H, m), 7.29 (1.0H, m), 6.10 (1.0H, br), 4.18 (2.0H, m), 3.60 (2.0H, br), 3.05 (2.0H, m), 2.89 (1.0H, m), 2.60 (2H, m), 2.20 (4.0H, m), 1.90-1.40 (18.0H, m); LC/MS (100%, t_r=1.87min): m/z=452 [M+H]⁺ (Calc: 454.6).

化合物 EDの代わりに、シクロノナンアミン (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 289および290を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 289（エチル 4−((エンド)-9-シクロノニル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 289: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.93 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 7.63 (2.0H, m), 7.36 (1.0H, t, J = 8.11 Hz), 5.18 (1.0H, br), 4.51 (2.0H, q, J = 7.10 Hz), 3.51 (2.0H, d, J = 10.65 Hz), 3.04 (1.0H, m), 2.73 (2.0H, m), 2.40 (1.0H, m), 2.00 (2.0H, m), 1.82-1.43 (22.0H, m), 1.14 (2.0H, m); LC/MS: m/z=466 [M+H]⁺ (Calc: 465.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 290（4−((エンド)-9-シクロノニル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 290: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 8.11 (1.0H, m), 7.87 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 7.57 (1.0H, m), 7.25 (1.0H, m), 6.03 (1.0H, br), 4.16 (2.0H, s), 3.69 (1.0H, s), 3.08-2.89 (3.0H, m), 2.57 (2.0H, m), 2.23-1.38 (21.0H, m); LC/MS (100%, t_r=1.67min): m/z=438 [M+H]⁺ (Calc: 437.6).

化合物 EDの代わりに、(エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-アミン (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物291および292を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 291（エチル 4−((エンド)-9-((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 291: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.93 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), m), 7.36 (1.1H, t, J = 7.35 Hz), 5.28 (1.0H, m), 4.51 (2.0H, q, J = 7.10 Hz), 3.55 (2.0H, m), 2.81 (3.0H, m), 2.36 (1.0H, m), 2.09-1.41 (22.0H, m), 1.07 (2.0H, d, J = 12.67 Hz); LC/MS: m/z=464 [M+H]⁺(Calc: 463.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 292（4−((エンド)-9-((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 292: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 8.26 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 7.81 (1.0H, t, J = 7.60 Hz), 7.70 (1.0H, m), 7.55 (1.0H, m), 5.40 (1.0H, m), 3.61 (2.0H, d, J = 10.14 Hz), 2.85 (1.0H, s), 2.81 (2.0H, m), 2.35 (1.0H, m), 2.13-1.46 (19.0H, m), 1.12 (2.0H, m); LC/MS (100%, t_r=1.67min): m/z=436 [M+H]⁺ (Calc: 435.6).

実施例37
化合物 LB の代わりに、化合物 EC を使用したこと以外は、実施例35と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を合成した。

化合物 EDの代わりに、シクロヘプタンアミン (Sigma-Aldrich)を用いて、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 242（エチル 4−((エンド)−8−シクロヘプチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）および置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩243を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 243（4−((エンド)-8-シクロヘプチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 243: ¹H NMR: δ_H (400MHz, 1:3 CDCl₃:CD₃OD): 8.01-8.04 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 2.20-2.64 (m, 8H), 1.60-1.92 (m, 10H); LC/MS (100%, t_r=4.981min): m/z=396.6 [M+H]⁺.

化合物 EDの代わりに、3-アミノ-アダマンタン-1-オール(Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 244（エンド-4−[8−(3−ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸 エチル エステル）および置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩245を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 245（エンド-4−[8−(3−ヒドロキシ-アダマンタン-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 245: ¹H NMR: δ_H (400MHz, 1:3 CDCl₃:CD₃OD): 8.1 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.02 (dd, 1H, J=1.2, 7.8Hz), 7.83 (ddd, 1H, J=1.5, 7.2, 8.3Hz), 7.51-7.55 (m, 1H), 6.04-6.18 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.60-3.64 (m, 2H), 2.32-2.68 (m, 6H), 2.08-2.24 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 6H); LC/MS (100%, t_r=4.338min): m/z=450.6 [M+H]⁺.

化合物 EDの代わりに、2-アミノ-アダマンタン (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 246（エンド-4-(8-アダマンタン-2−イル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸 エチル エステル (収率 35%)および置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩247 (収率 58%) を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 247（エンド-4−(8−アダマンタン-2-イル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 247: ¹H NMR: δ_H (400MHz, 1:3 CDCl₃:CD₃OD): 8.1 (d, 1H, J=8.7Hz), 8.03 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 6.14-6.21(m, 1H), 4.28-4.42 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 2.28-2.44 (m, 6H), 1.6-2.2 (m, 10H); LC/MS (97.9%, t_r=5.362min): m/z=434.5 [M+H]⁺.

最終工程でHCl処理を行わず、化合物 EDの代わりにシクロデカンアミンを使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物293および294を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 293（エチル 4−((エンド)-8-シクロデシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 293: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.91 (1.0H, m), 7.64-7.54 (2.0H, m), 7.34 (1.0H, m), 5.20 (1H, br), 4.49 (2.0H, q, J = 7.10 Hz), 3.68 (2.0H, s), 2.45-2.20 (5.0H, m), 2.02 (2.0H, m), 1.81 (2.0H, m), 1.72-1.42 (22.0H, m); LC/MS: m/z=466 [M+H]⁺(Calc: 465.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 294（4−((エンド)-8-シクロデシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 294: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.88 (2.0H, m), 7.42 (1.0H, m), 7.24 (1.0H, m), 5.80 (1.0H, m), 4.13 (2.0H, m), 3.10 (1.0H, m), 2.85 (1.0H, m), 2.60-1.40 (24.0H, m); LC/MS (99%, t_r=1.76min): m/z=438 [M+H]⁺ (Calc: 437.6).

最終工程でHCl処理を行わず、化合物 EDの代わりに、(エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-アミンを使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物295および296を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 295（エチル 4−((エンド)-8-((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 295: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.92 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 7.62 (1.0H, t, J = 7.86 Hz), 7.52 (1.0H, d, J = 8.62 Hz), 7.35 (1.1H, t, J = 7.60 Hz), 5.20 (1H, br), 4.49 (2.0H, q, J = 7.10 Hz), 3.68 (2.0H, s), 2.45-2.20 (5.0H, m), 2.02 (2.0H, m), 1.81 (2.0H, m), 1.72-1.42 (24.0H, m); LC/MS: m/z=450 [M+H]⁺ (Calc: 449.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 296（4−((エンド)-8-((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 296: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 8.42 (1.0H, m), 8.21 (1.0H, m), 7.92 (1.0H, m), 7.58 (1.0H, m), 6.60 (1.0H, m), 4.27 (2.0H, m), 3.10 (3.0H, m), 2.60-1.30 (22H, m); LC/MS (100%, t_r=1.54min): m/z=424 [M+H]⁺ (Calc: 423.6).

最終工程でHCl処理を行わず、化合物 EDの代わりに、シクロノナンアミンを使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物297および298を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 297（エチル 4−((エンド)-8-シクロノニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 297: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 7.92 (1.0H, d, J = 8.00 Hz), 7.62 (1.0H, t, J = 8.00 Hz), 7.52 (1.0H, d, J = 8.00 Hz), 7.35 (1.0H, t, J = 8.00 Hz), 5.40 (1.0H, br), 4.50 (2.0H, q, J = 7.10 Hz), 3.68 (2.0H, s), 2.28-1.40 (26.0H, m); LC/MS: m/z=450 [M+H]⁺(Calc: 449.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 298（4−((エンド)-8-シクロノニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 298: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 8.23 (1.0H, d, J = 8.11 Hz), 7.74 (2.0H, m), 7.53 (1.0H, t, J = 7.60 Hz), 5.60 (1.0H, br), 3.75 (2.0H, s), 3.49 (1.0H, s), 2.40-1.47 (22.0H, m); LC/MS (100%, t_r=1.40min): m/z=422 [M+H]⁺ (Calc: 421.6).

最終工程でHCl処理を行わず、化合物 EDの代わりに、ペンタン-3-アミン (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物392および365を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 392（エチル 3-オキソ-4-((エンド)-8-(ペンタン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 392: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 0.95 (t, J = 7.39 Hz, 6.0H), 1.40-1.60 (m, 7.0H), 1.85 (m, 2.0H), 2.05 (m, 2.0H), 2.15-2.38 (m, 5.0H), 3.67 (m, 2.0H), 4.54 (q, J = 7.11 Hz, 2.0H), 5.30 (br, 1.0H), 7.38 (t, J = 8.00 Hz, 1.0H), 7.57 (d, J = 8.00 Hz, 1.0H), 7.68 (t, J = 8.00 Hz, 1.0H), 7.96 (d, J = 8.00 Hz, 1.0H).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 365（3−オキソ-4-((エンド)-8-(ペンタン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 365: ¹H NMR: δ_H (DMSO-d₆): 0.96 (t, J = 7.40 Hz, 6.0H), 1.86 (m, 4.0H), 2.16-2.27 (m, 6.0H), 2.66 (m, 2.0H), 2.84 (m, 1.0H), 4.20 (m, 2.0H), 6.14 (m, 1.0H), 7.44 (t, J = 8.00 Hz, 1.0H), 7.73 (t, J = 8.00 Hz, 1.0H), 7.87 (d, J = 8.00 Hz, 1.0H), 8.11 (d, J = 8.00 Hz, 1.0H); LC/MS (99%, t_r=0.81min): m/z=370 [M+H]⁺ (Calc: 369.6).

最終工程でHCl処理を行わず、化合物 EDの代わりに、シクロドデカンアミン (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物393および356を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 393（エチル 4-((エンド)-8-シクロドデシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 393: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 1.35 (m, 25.0H), 1.82 (m, 2.0H), 2.02 (m, 2.0H), 2.26 (m, 5.0H), 3.68 (m, 2.0H), 4.49 (q, J = 7.10 Hz, 2.0H), 5.20 (br, 1.0H), 7.34 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.54 (d, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.62 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.91 (d, J = 7.60 Hz, 1.0H); LC/MS: m/z=494 [M+H]⁺ (Calc: 493.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 356（4−((エンド)-8-シクロドデシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 356: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 1.42 (m, 16.0H), 1.60-2.60 (m, 12.0H), 2.72 (s, 1.0H), 3.06 (m, 2.0H), 4.16 (s, 2.0H), 6.00 (br, 1.0H), 7.32 (t, J = 7.35 Hz, 1.0H), 7.60 (m, 1.0H), 7.93 (d, J = 8.11 Hz, 1.0H).8.10 (m, 1.0H); LC/MS (100%, t_r=2.20min): m/z=466 [M+H]⁺ (Calc: 465.6).

最終工程でHCl処理を行わず、化合物 EDの代わりに、シクロウンデカンアミン (Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物394および358 を合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 394（エチル 4-((エンド)-8-シクロウンデシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 394: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 1.30-1.70 (m, 24.0H), 1.83 (m, 2.0H), 2.00 (m, 2.0H), 2.25 (m, 5.0H,), 3.66 (m, 2.0H), 4.50 (d, J = 7.14 Hz, 2.0H), 5.20 (br, 1.0H), 7.36 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.56 (d, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.60 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.91 (d, J = 7.60 Hz, 1.0H); LC/MS: m/z=480 [M+H]⁺ (Calc: 479.6).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 358（4−((エンド)-8-シクロウンデシル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 358: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 1.30-1.60 (m, 14.0H), 1.75 (m, 2.0H), 2.13 (m, 6.0H), 2.39 (m, 4.0H), 2.61 (m, 1.0H), 3.04 (m, 2.0H), 4.12 (m, 2.0H), 5.83 (m, 1.0H), 7.25 (m, 1.0H), 7.44 (m, 1.0H), 7.85-7.94 (m, 2.0H); LC/MS (99%, t_r=2.06min): m/z=452 [M+H]⁺ (Calc: 451.6).

実施例38

化合物MA（2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-1,1-ジエトキシエタン）は、C.L. Zirkle et al., J. Org. Chem. 26:395 (1961) に記載の方法に従って合成した。化合物MA (25g, 0.14mmol)、AcOH (7mL)および(25mL)の混合物を、100℃に加熱し、2時間攪拌した。約25℃に冷却した後、得られた無色液体を、350mLのバッファー溶液（36g のNa₂HPO₄ − 7 H₂Oおよび25g クエン酸を含む）に加えた。アルゴン雰囲気下、400mLの水および化合物MB (3-オキソペンタンジオン酸, 40g, 0.27mol, Sigma-Aldrich)および MC (フェニルメタンアミン, 27g, 0.25mol) を加えた。反応混合物の温度を、24時間、26-28℃に保ち、NaClで飽和させ、約 50gのNaOHで中和し、pHを約 11とし、DCM (各250mLで抽出)で4回抽出した。有機層を合わせ、減圧下濃縮し、茶色オイルを得、アセトン (200mL)で希釈し、減圧下濃縮し、乾燥し、約 7g の化合物 MD（9-ベンジル-3-オキサ-9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン）を、白色固体として得た。実施例18と同様の方法で、化合物 MDのベンジル基を脱保護し、3.8gの化合物 ME（3-オキサ-9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン塩酸塩）を白色固体として得た。

化合物 JCの代わりに、化合物 MEを使用した以外は、実施例32と同様の方法で、化合物 MG（9−((Z)−シクロオクト-2-エニル)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン）を、化合物MFから合成した (収率 90%)。水素雰囲気下、化合物 MG、5% パラジウムカーボン(1.0g, Sigma-Aldrich)およびEtOH (20mL)の混合物を、約 25℃で4時間攪拌した。Pd/Cを濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、化合物 MH（9-シクロオクチル-3−オキサ-9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン）を得た。
化合物 AAの代わりに、化合物 MHを使用したこと以外は、実施例1と同様の方法で、化合物 MIのエンド および エキソ異性体（N¹−9−シクロオクチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7−イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）を合成した。化合物 ABの代わりに、化合物 MIを用いたこと以外は、実施例12と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 248を、ジエチル 2-オキソマロネートから合成した(MHから収率 15%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 248（エチル 4−((エンド)-9-シクロオクチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 248: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 8.30 (br, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=1.5, 8.1Hz), 7.64 (ddd, 1H, J=1.5, 7.2, 8.2Hz), 7.35 (ddd, 1H, J=1.1, 7.1, 8.3Hz), 6.05 (br, 1H), 4.52 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 2H), 1.4-1.8 (m, 19H); LC/MS (100%, t_r=6.056min): m/z=454.6 [M+H]⁺ (Calc: 453.6).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩249を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 248から合成した (収率 78%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 249（4−((エンド)-9-シクロオクチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 249: ¹H NMR: δ_H (400MHz, 1:3 CDCl₃:CD₃OD): 8.25-8.42 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J=7.4, 7.9Hz), 6.24 (br, 1H), 3.80-4.32 (m, 7H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.60-3.78 (m, 3H), 1.60-2.24 (m, 14H); LC/MS (99.1%, t_r=2.067min): m/z=426.5 [M+H]⁺.

実施例39

2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン (NA, 25g, Sigma-Aldrich)、2,2−ジエトキシ-N-メチルエタンアミン (NB, 1.0eq, Sigma-Aldrich)、TEA (1.0eq)およびK₂CO₃(1.0eq)のCH₃CN (200mL)反応混合物を、60℃に加熱し、20時間攪拌した。約25℃に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで希釈し、減圧下濃縮し、蒸留し(56-60℃ および0.5mmHg)、30g の化合物 NC（3,5−ジエトキシ-1-メチルピペリジン）を、無色オイルとして得た(収率 87%)。化合物 NC を100℃で2時間、1N HCl (150mL)で処理し、化合物 ND（1-メチルピペリジン-3,5-ジオール）を得た。 その後、化合物 MAの代わりに、化合物 MDを使用した以外は、実施例38と同様の方法で、化合物 NE（9-ベンジル-3-メチル-3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン）を合成した。

化合物MDの代わりに、化合物 NEを使用した以外は、実施例38と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 250（エチル 4-((エンド)-9-シクロオクチル-3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）を合成した。
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩251を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 250から合成した(収率 36%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 251（4−((エンド)-9-シクロオクチル-3-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 251: ¹H NMR: δ_H (400MHz, 1:3 CDCl₃:CD₃OD): 8.08-8.11 (m, 1H), 7.86-7.93 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 5.64 (br, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.44-3.60 (m, 4H), 3.16 (s, 3H, Nme), 2.66-2.78 (m, 3H), 1.6-2.24 (m, 16H); LC/MS (99.1%, t_r=4.586min): m/z=439.2 [M+H]⁺ (Calc: 438.6).

実施例40

約 25℃にて、28% アンモニア水溶液を、化合物JC (1.0g, 3.52mmol)およびCHCl₃ (30mL)の混合物に加え、反応混合物を10分間攪拌した。混合物を、CHCl₃:H₂O (各30mLで抽出)で3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色オイルを得た。窒素雰囲気下、得られたオイルおよびメタノール (300mL)の混合物に、約 25℃で、4−イソプロピルシクロヘキサン (0.593g, 4.23mmol, Sigma-Aldrich)、NaBH₃CN (1.107g, 17.62mmol, Sigma-Aldrich)および塩化亜鉛 (4.804g, 35.2mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。反応混合物を、約 25℃で72時間攪拌した。その後、混合物を減圧下濃縮し、28% アンモニア水溶液で中和し、pHを約 14に調整し、CHCl₃:H₂O (各100mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色オイルを得た。得られたオイルを、アミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen Corp. W091-01)、5%:95% 酢酸エチル:n-ヘキサンから15%:85% 酢酸エチル:n-ヘキサン、さらに50%:50% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、320mg の化合物OA (収率24%)および989mg の化合物 OB (収率 75%)を、それぞれ黄色オイルとして得た。
化合物 OA（(エンド)−8−((トランス)−4−イソプロピルシクロヘキシル)-N-(2-ニトロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 OA: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 8.73 (1H, d, J=6.08Hz), 8.18 (1H, t, J=4.31Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.36, 7.35Hz), 6.71 (1H, d, J=9.12Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.36, 7.35Hz), 3.86 (1H, q, J=6.59Hz), 3.56 (2H, s), 2.27 (3H, dd, J=8.36, 4.31Hz), 2.02-1.94 (6.3H, m), 1.70 (6H, m), 1.44-1.40 (1H, m), 1.07 (5H, m), 0.85 (6H, dd, J=11.66, 7.10Hz); LC/MS: m/z=372 [M+H]⁺ (Calc: 371).
化合物 OB（(エンド)−8−((cis)−4−イソプロピルシクロヘキシル)-N-(2-ニトロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 OB: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 8.74 (1H, d, J=6.08Hz), 8.18 (1H, d, J=8.62Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.11, 7.10Hz), 6.72 (1H, d, J=8.62Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.36, 7.35Hz), 3.85 (1H, q, J=6.42Hz), 3.47 (2H, s), 2.52 (1H, s), 2.25 (2H, m), 1.95 (5H, m), 1.75-1.02 (17.6H, m), 0.87 (7H, dd, J=5.58, 4.56Hz); LC/MS: m/z=372 [M+H]⁺(Calc: 371).

化合物 CB の代わりに、化合物 OB を使用した以外は、実施例6の化合物 CC の合成と同様の方法で、化合物OCを合成した(収率 98%)。
化合物 OC（N¹−((エンド)−8−((シス)−4−イソプロピルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）は、LC/MSを用いて同定した。
化合物 OC: LC/MS: m/z=342 [M+H]⁺ (Calc: 341).
化合物 AB の代わりに、化合物 OC を使用した以外は、実施例12の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 70の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 252を合成した(収率 19%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 252（エチル 4−((エンド)-8-((シス)-4-イソプロピルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 252: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.89 (1H, d, J=8.11Hz), 7.73 (1H, t, J=7.86Hz), 7.58 (1H, d, J=8.62Hz), 7.44 (1H, t, J=7.6Hz), 5.20 (1H, br), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 3.61 (2H, br), 2.34-1.16 (30H, m), 0.92 (7H, d, J=6.59Hz); LC/MS: m/z=452 [M+H]⁺ (Calc: 451).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩253を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 252から合成した (収率 64%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物253（4−((エンド)-8-((シス)-4-イソプロピルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 253: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.30 (0.8H, s), 9.73 (0.2H, s), 8.12 (1H, d, J=8.62Hz), 7.89 (1H, d, J=7.6Hz), 7.75 (1H, t, J=7.86Hz), 7.47 (1H, t, J=7.35Hz), 6.00 (0.8H, t, J=9.63Hz), 5.24 (0.2H, s), 4.22 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.34-2.09 (6H, m), 1.90-1.60 (8H, m), 1.37-1.14 (3H, m), 0.90 (6H, d, J=6.08Hz); LC/MS (100%, t_r=1.66min): m/z=424 [M+H]⁺ (Calc: 423).
化合物 OBの代わりに、化合物 OA を使用した以外は、上記の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物252および253の合成と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を合成した。

置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 254（エチル 4−((エンド)-8-((トランス)-4-イソプロピルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 254: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.77 (1H, t, J=7.1Hz), 7.65 (1H, d, J=6.59Hz), 7.44 (1H, t, J=7.35Hz), 5.17 (1H, br), 4.36 (2H, t, J=7.1Hz), 3.69 (2H, d, J=16.22Hz), 2.23 (2H, q, J=9.97Hz), 2.02-1.71 (14H, m), 1.41-1.30 (5H, m), 1.08-0.84 (15H, m); LC/MS: m/z=452 [M+H]⁺(Calc: 451).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 255（4−((エンド)-8-((トランス)-4-イソプロピルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 255: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.22 (0.8H, s), 9.72 (0.2H, s), 8.09 (1H, d, J=8.62Hz), 7.89 (1H, d, J=8.11Hz), 7.76 (1H, t, J=7.86Hz), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 5.97 (0.8H, t, J=9.38Hz), 5.23 (0.2H, s), 4.31 (1.5H, s), 4.13 (0.5H, s), 2.83 (1H, s), 2.63-2.55 (2H, m), 2.24 (8H, tt, J=30.92, 8.28Hz), 1.95-1.22 (7H, m), 1.04 (3H, s), 0.86 (6H, d, J=6.59Hz); LC/MS (98%, t_r=1.77min): m/z=424 [M+H]⁺ (Calc: 423).
4−イソプロピルシクロヘキサノンの代わりに、4-tert-ブチルシクロヘキサノン (Sigma-Aldrich)を使用したこと、塩化亜鉛の代わりに、チタニウム(IV) イソプロポキシド (Sigma-Aldrich)を使用したこと以外は、上記の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物252および253の合成と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を合成した。

置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 256（エチル 4−((エンド)-8-((シス)-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 256: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.89 (1H, d, J=8.11Hz), 7.69 (1H, t, J=7.6Hz), 7.54 (1H, d, J=8.62Hz), 7.44 (1H, t, J=7.6Hz), 5.22 (1H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 3.62 (2H, s), 2.36 (1H, s), 2.19 (4H, m), 1.93 (4H, m), 1.62 (4H, m), 1.36 (8H, m), 1.09 (1H, m), 0.94 (9H, d, J=19.77Hz); LC/MS: m/z=466 [M+H]⁺(Calc: 465).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 257（4−((エンド)-8-((シス)-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 257: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.06 (0.7H, br), 8.85 (0.3H, s), 8.13 (1H, d, J=9.12Hz), 7.89 (1H, d, J=8.11Hz), 7.75 (1H, t, J=7.35Hz), 7.47 (1H, t, J=7.1Hz), 6.17 (0.7H, br), 5.26 (0.3H, s), 4.22 (2H, s), 3.63 (0.3H, br), 3.04 (0.7H, br), 2.69 (2H, dd, J=20.53, 11.41Hz), 2.41-1.50 (15H, m), 1.17 (1H, m), 0.90-0.82 (9H, m); LC/MS (100%, t_r=1.87min): m/z=438 [M+H]⁺ (Calc: 437).
化合物 OFの代わりに、化合物 OEを使用したこと以外は、上記の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物256および257の合成と同様の方法で、以下の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物を合成した。

置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 258（エチル 4−((エンド)-8-((トランス)-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 258: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.76 (1H, d, J=8.11Hz), 7.66 (1H, s), 7.44 (1H, m), 4.37 (2H, q, J=6.93Hz), 3.69 (2H, m), 2.23 (2H, d, J=12.17Hz), 1.87 (15H, m), 1.32 (3H, m), 1.02 (6H, m), 0.84 (9H, s); LC/MS: m/z=466 [M+H]⁺ (Calc: 465).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 259（4−((エンド)-8-((トランス)-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 259: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 10.22 (0.8H, s), 9.69 (0.2H, s), 8.09 (1H, d, J=8.11Hz), 7.89 (1H, d, J=8.11Hz), 7.76 (1H, t, J=7.1Hz), 7.47 (1H, t, J=7.35Hz), 5.96 (0.8H, dd, J=13.18, 5.58Hz), 5.24 (0.2H, s), 4.23 (2H, m), 2.85 (1H, br), 2.58 (2H, br), 2.25 (7H, m), 1.95-1.56 (4H, m), 1.27 (1H, m), 1.11-0.86 (12H, m); LC/MS (100%, t_r=1.92min): m/z=438 [M+H]⁺ (Calc: 437).

実施例41

4−イソ−プロピルシクロヘキサノンの代わりに、1H-インデン-2(3H)-オン(Sigma-Aldrich)を使用した以外は、実施例40の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 252の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 260を合成した(収率 23%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 260（エチル 4−((エンド)-8-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 260: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 7.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.74 (2H, d, J=7.1Hz), 7.44 (1H, t, J=7.6Hz), 7.15 (4H, dt, J=25.52, 4.31Hz), 5.23 (1H, br), 4.38 (2H, q, J=7.1Hz), 3.59 (2H, s), 3.25-3.07 (3H, m), 2.78 (2H, m), 2.33 (2H, dd, J=21.54, 8.87Hz), 2.05 (4H, dd, J=28.39, 16.73Hz), 1.76 (2H, d, J=7.1Hz), 1.32 (3H, t, J=6.84Hz); LC/MS: m/z=444 [M+H]⁺ (Calc: 443).
実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩261を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 260から合成した(収率 >98%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 261（4−((エンド)-8-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 261: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO-d₆): 11.42 (0.7H, s), 10.78 (0.2H, s), 8.09 (1H, d, J=8.11Hz), 7.90 (1H, d, J=7.6Hz), 7.76 (1H, t, J=7.1Hz), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz), 7.25 (4H, d, J=13.18Hz), 6.04-6.00 (0.8H, m), 5.32 (0.2H, s), 4.11 (3H, m), 3.58 (2H, m), 2.76-2.68 (2H, m), 2.55-2.20 (11H, m); LC/MS (100%, t_r=1.2min): m/z=416 [M+H]⁺ (Calc: 415).

実施例42

化合物QA ((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3−アミン, 10.44mmol)、EtOH (3.1mL)、水 (0.7mL)およびK2CO3 (144mg, 1.04mmol)の溶液に、約 25℃で、化合物 LB (4060mg, 12.53mmol)、EtOH (29mL)および水 (18mL)の混合物を加えた。添加後、反応混合物を90℃に加熱し、5時間攪拌した。その後、反応混合物を約 0℃に冷却し、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水 (各8mLで洗浄)で2回洗浄し、乾燥し、1580mg の化合物 QB を白色固体として得た(収率 57.9%)。
化合物 QB（9−((エキソ)−ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン）は、1H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 QB: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.40-1.70 (m, 12.0H), 1.75-1.90 (m, 2.0H), 1.90-2.10 (m, 4.0H), 2.20 (d, J =.20Hz, 2.0H), 2.60 (m, 2.0H), 3.35 (m, 1.0H), 3.66 (m, 2.0H); LC/MS: m/z=262.1 [M+H]+ (Calc: 261).
窒素雰囲気下、化合物 QB (1020mg, 3.90mmol)のCH2Cl2 (15mL)溶液に、約 25℃で、1,2−フェニレンジアミン (1266mg, 11.71mmol)および2-エチルヘキサン酸 (0.938mL, 5.85mmol)を加えた。混合物を、約 25℃で30分間攪拌し、反応混合物1を得た。
窒素雰囲気下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム (590mg, 15.61mmol)のCH₂Cl₂ (10mL)溶液に、約 25℃で、2-エチルヘキサン酸(8.75mL, 54.6mmol)を加えた。混合物を、約 25℃で30分間攪拌し、反応混合物2を得た。
窒素雰囲気下、反応混合物1に0℃で、反応混合物2を15分かけて滴下した。添加後、反応混合物を約25℃に昇温し、30分間攪拌した。 その後、反応混合物を60℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を、約 25℃に冷却した後、飽和NaHCO₃ (20mL)水溶液を加え、混合物を10分間攪拌し、その後、1M K₂CO₃/酢酸エチル (各200mLで抽出)溶液で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、茶色固体を得た。得られた固体を、アミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen Corp. W091-01)、0%:100% 酢酸エチル:n-ヘキサンから30%:70% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、815mg の化合物 QC を無色固体として得た (収率 59%)。
化合物 QC（N¹−((エンド)−9−((エキソ)−ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3−イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）は、H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 QC: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.02-1.83 (m, 17H), 2.01 (m, 5H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.06-3.45 (m, 6H), 3.76 (br, 1H), 6.61-6.82 (m, 4H); LC/MS: m/z=354.1 [M+H]⁺(Calc: 353).

窒素雰囲気下、化合物 QC (815mg, 2.305mmol)のトルエン (16mL)溶液に、約 25℃で、ジエチル 2-オキソマロネート (0.407mL, 2.54mmol)およびAcOH (0.145mL, 2.54mmol)を加えた。添加後、反応混合物を130℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を、約 25℃に冷却し、減圧下濃縮し、粘着性のオイルを得た。得られたオイルを、飽和NaHCO₃水溶液で希釈し、CHCl₃/水 (各100mLで抽出)で2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、橙色固体を得た。得られた固体を、アミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen Corp. W091-01)、0%:100% 酢酸エチル:n-ヘキサンから20%:80% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、560mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 395 を無色固体として得た(収率52%)。
または、化合物 395は、以下のように合成できる:
窒素雰囲気下、化合物 QC (11.04g, 31.2mmol)のトルエン (202mL)溶液に、約 25℃で、ジエチル 2-ケトマロネート (6.02mL, 37.5mmol)およびAcOH (2.143mL, 37.5mmol)を加えた。添加後、反応混合物を、130℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を、約 25℃に冷却し、減圧下濃縮し、粘着性のオイルを得た。得られたオイルを飽和NaHCO₃で希釈し、CHCl₃ (各600mLで抽出)で2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、橙色固体を得た。得られた橙色固体をn-ヘキサン/ジエチルエーテル(4/1)で超音波処理し、 濾取し、減圧下、65℃で8時間乾燥し、1-(エキソ-9-ビシクロ[3.3.1]-エンド-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノキサリン-3-カルボン酸 エチル エステル 395 を、淡黄色固体として得た。濾液をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル; CHCl₃/メタノール=100/0〜95/5)、さらに化合物 395 を淡黄色固体として得た(合わせて収率; 9.83g, 67%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 395（エチル 4-((エンド)-9-((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 395: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 1.04-1.11 (m, 2H), 1.35-1.86 (m, 17H), 1.92-2.02 (m, 6H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 3H), 4.51 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.20 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.63 (t, J=6.57Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.08Hz, 1H); LC/MS: m/z=464.2 [M+H]⁺ (Calc: 463).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 395 (561mg, 1.21mmol)のエタノール (15mL)懸濁液に、約 25℃で、2N NaOH (1.812mL, 3.62mmol)水溶液を加えた。反応混合物を、約 25℃ で1時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、水 (10mL)で希釈し、無色溶液を得、2N HCl (2.3mL)水溶液で中和し、超音波処理し、白色沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下75℃で5時間乾燥し、396mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 362 を無色固体として得た(収率75%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 362（4−((エンド)-9-((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 362: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 0.83 (dq, J=8.72, 2.78Hz, 1H), 1.22 (s, 1H), 1.38 (br, 1H), 1.54 (d, J=12.63Hz, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.87 (m, 4H), 2.05 (t, J=13.89Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.51 (dd, J=19.71, 11.12Hz, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.98 (t, J=12.38Hz, 2H), 4.11-4.22 (m, 3H), 6.65 (br, 1H), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.93 (t, J=7.83Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.08Hz, 1H), 8.96 (dd, J=7.83, 6.32Hz, 1H), 10.89 (s, 1H); LC/MS (100%, t_r=1.55min): m/z=436.2 [M+H]⁺ (Calc: 436).

または、化合物 QCおよび化合物 362 異なるルートによっても合成でる。以下にその方法を示す:


化合物 QB’ は、以下のように合成した:
窒素雰囲気下、化合物 QB (10.77 g, 41.2 mmol)のエタノール (215 mL)懸濁液に、約 25℃で、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (4.29 g, 61.8 mmol)および酢酸ナトリウム(5.07 g, 61.8 mmol)を加えた。添加後、混合物を1.5時間攪拌した。水 (50mL)でクエンチした後、混合物を、CHCl₃/飽和NaHCO₃水溶液(各200mLで分配)で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、9-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンオキシム(QB’) を淡黄色固体として得た。得られた固体を、それ以上の精製なしに、次工程で使用した (収率; 11.39g, 100%)。

化合物 QB’（9-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン オキシム）は、LC/MSを用いて同定した。
化合物 QB’: LC/MS: m/z = 277.45 [M + H]+ (Calc: 276.42)
化合物 QB’’ は、以下のように合成した:
QB’ (11.39g, 41.2 mmol)のAcOH (203 mL)溶液に、約 25℃で、酸化白金(IV) (1.871 g, 8.24 mmol)を加えた。混合物を、 約 25℃で、24時間、水素雰囲気下、5気圧で攪拌した。濾過し、AcOEt (100mL)で洗浄した後、濾液を減圧下濃縮し、粘着性の黄色オイルを得た。得られたオイルに、水を加え、混合物を28% アンモニア水溶液で中和し、白色ゲル状の沈殿物を得た。混合物を、CHCl₃/メタノール/H₂O (各700mLで抽出)で2回抽出した。合わせた有機層を、 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、所望の化合物QB’’（9- エキソ- ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-9-エンド-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イルアミン）をエンド-体としてのみ、無色固体として得た。得られた化合物は、精製することなく、次工程に使用した。 (収率; 9.07g, 84%)
化合物 QB’’（9- エキソ- ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-9-エンド-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イルアミン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 QB’’: ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 0.92-0.99 (m, 4.0H), 1.23-1.65 (m, 16.0H), 1.98 (m, 7.0H), 3.12 (s, 1.0H), 3.28 (s, 2.0H). LC/MS: m/z = 263.15 [M + H]+ (Calc: 262.43).

化合物 QB’’’ は、以下のように合成した:
窒素雰囲気下、QB’’ (9.07 g, 34.6 mmol)のDMF (136 mL)溶液に、約 25℃で、炭酸カリウム (7.16 g, 51.8 mmol)および1-フルオロ-2-ニトロベンゼン (3.65 mL, 34.6 mmol)を加えた。混合物を、100℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、氷冷水 (100mL)および飽和NaHCO₃ (10mL)水溶液でクエンチし、黄色沈殿物を得、それらを濾取した。引き続き、得られた沈殿物を水 (各50mLで洗浄)で2回洗浄し、減圧下、70℃で8時間、乾燥し、所望の化合物QB’’’(9-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-(2-ニトロフェニル)-アミン)を、黄色オイルとして得た (収率; 11.98g, 90%)。
化合物 QB’’’（(9-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-(2-ニトロフェニル)-アミン)は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 QB’’’: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 0.85-2.02 (m, 26.0H), 2.45 (m, 2.0H), 3.49 (m, 3.0H), 4.03 (t, J = 3.79 Hz, 1.0H), 6.58 (t, J = 7.58 Hz, 1.0H), 6.93 (d, J = 8.08 Hz, 1.0H), 7.40 (t, J = 7.33 Hz, 1.0H), 8.09 (dd, J = 48.50, 7.58 Hz, 2.0H). LC/MS: m/z = 384.2 [M + H]+ (Calc: 383.53).
化合物 QC は、以下のように合成した:
水素雰囲気下、QB’’’ (11.98 g, 31.2 mmol)のメタノール (240 mL)懸濁液に、 25℃で、10%Pd-C (1.330 g, 1.249 mmol)を加え、混合物を、同温度で1.5時間攪拌した。CHCl₃ (150 mL)を加えた後、混合物を濾過し、CHCl₃で洗浄し、減圧下濃縮し、N-(9-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (QC) を淡緑色固体として得た。得られた固体は、非常に純度が高いことをNMRで確認した。したがって、精製することなく、次工程で使用した(収率; 11.04g, 100%)。
化合物 QC（N-(9-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 QC: ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.02-1.83 (m, 17.0H), 2.01 (m, 5.0H), 2.40-2.48 (m, 2.0H), 3.06-3.45 (m, 6.0H), 3.76 (br, 1.0H), 6.61-6.82 (m, 4.0H). LC/MS: m/z = 354.14 [M + H]+ (Calc: 353)

化合物 QA は、以下のように合成した:

窒素雰囲気下、化合物 QD (アダマンタン-2-オン, 60g, 399mmol, Sigma-Aldrich)のAcOH (251mL, 4394mmol)およびメタンスルホン酸 (182.00mL, 2803mmol, Sigma-Aldrich)溶液に、20℃で、ナトリウムアジド (29.9g, 459mmol)を45分かけて加えた。添加後、反応混合物を、20℃から25℃で、30分間攪拌した。その後、氷冷水 (1L) を反応混合物に注ぎ、白色沈殿物を得、濾取し、水 (400mL)で洗浄し、減圧下、60℃で4時間乾燥し、40.78g の化合物 QE を無色固体として得た(収率 69%)。
化合物 QE（ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボニトリル）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QE: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.53 (d, J=12.67Hz, 1H), 1.72-2.05 (m, 5H), 2.23 (dt, J=17.91, 8.11Hz, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.96 (dd, J=9.63, 4.06Hz, 1H), 5.85-5.95 (m, 2H).
水素雰囲気下、化合物 QE (5260mg, 35.7mmol)、10% パラジウムカーボン (570mg, 0.536mmol)およびメタノール (150mL)の混合物を、約 25℃で4時間攪拌した。Pd/Cを濾去した後、混合物を減圧下濃縮し、無色オイルを得た。得られたオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、3%:97% 酢酸エチル:n-ヘキサンから20%:80% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、3500mg の化合物 QF を無色固体として得た(収率 66%)。
化合物 QF（ビシクロ[3.3.1]ノナン-3−カルボニトリル）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QF: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.22 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H).

窒素雰囲気下、化合物 QF (2530mg, 16.95mmol)の2-メトキシエタノール (26.9mL, 339mmol)溶液に、約25℃にて、KOH (4280mg, 76mmol)を加えた。添加後、反応混合物を120℃に昇温し、16時間攪拌した。その後、反応混合物を約 25℃に冷却し、2N HCl水溶液を加え、pHを約 3から約 4の範囲に調整し、淡茶色沈殿を得た。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下、70℃で3時間乾燥し、淡茶色固体を得た。得られた固体は、¹H NMRでエンド異性体：エキソ異性体の比が1:9であることを確認した。
窒素雰囲気下、上記のエンド:エキソ 異性体混合物の2−メトキシエタノール (73.5mL, 932mmol)溶液に、約 25℃で、KOH (4756mg, 85mmol)を加えた。添加後、反応混合物を、120℃に加熱し、16時間攪拌した。その後、反応混合物を、約 25℃に冷却し、2N HCl水溶液を加え、pHを約 3から約 4の範囲に調整し、淡茶色沈殿を得た。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下、70℃で3時間乾燥し、2187mg の化合物 QGを、淡茶色固体として得た。得られた固体の融点は、126-128℃であり、エキソ異性体 (収率 77%)のみが存在することを確認した。
化合物 QG（(エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3−カルボン酸）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QG: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.52-1.85 (m, 10H), 1.96 (t, J=6.59Hz, 4H), 3.10-3.19 (m, 1H).
窒素雰囲気下、化合物 QG (2680mg, 15.93mmol)のトルエン (25mL)溶液に、約 25℃でTEA (2.65mL, 19.12mmol)およびDPPA (4.51mL, 19.12mmol)を加えた。添加後、反応混合物を、70℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を、 約 25℃に冷却し、減圧下濃縮し、 淡黄色オイルを得、減圧下、 約 25℃で乾燥した。得られたオイルに、フェニルメタノール (4.77mL, 45.9mmol, Sigma-Aldrich)を加えた。添加後、反応混合物を90℃に加熱し、1.5時間攪拌した。 その後、反応混合物を、約 25℃に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、2%:98% 酢酸エチル:n-ヘキサンから10%:90% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、4270mg の化合物 QH を無色固体として得た(収率 98%)。
化合物 QH（ベンジル (エキソ)−ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イルカーバメート）は、1H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 QH: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.32 (td, J=12.25, 3.71Hz, 2H), 1.44-1.80 (m, 8H), 1.97-2.09 (m, 4H), 4.28-4.46 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H); LC/MS: m/z=274.2 [M+H]+ (Calc: 273).
水素雰囲気下、化合物 QH (4456mg, 16.30mmol)、10% パラジウムカーボン (694mg, 0.652mmol)およびEtOH (50mL)の混合物を、約 25℃で3時間攪拌した。Pd/Cを濾去し、EtOHで洗浄した後、混合物を、減圧下、20mLになるまで濃縮した。エタノール溶液は、2270mg (16.30 mmol) の化合物 QAを含んでいた。

化合物 QAの代わりに、(エンド)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3−アミン (QI)を使用して、上記と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物396 (3工程収率 8%)および369 (収率 91%)を、化合物 LBから合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 396（エチル 4-((エンド)-9-((エンド)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 396: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 0.98-1.12 (m, 5H), 1.26 (s, 1H), 1.43 (m, 7H), 1.57 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 5H), 2.10 (m, 5H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.72 (br, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.53 (d, J=10.11Hz, 2H), 4.51 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.36 (t, J=3.54Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.08Hz, 1H); LC/MS: m/z=464.1 [M+H]⁺ (Calc: 463).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 369（4−((エンド)-9-((エンド)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 369: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 0.84-0.89 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.00 (t, J=12.63Hz, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.16 (d, J=10.11Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.58Hz, 1H), 7.93 (t, J=7.83Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.08Hz, 1H), 9.07 (t, J=7.58Hz, 1H), 11.08 (s, 1H); LC/MS (100%, t_r=1.55min): m/z=436.2 [M+H]⁺ (Calc: 436).

化合物 QI は、以下のように合成した:

窒素雰囲気下、化合物QD (6.0g, 39.9mmol)のメタンスルホン酸 (33.7mL, 519mmol)の溶液に、20℃で、ナトリウムアジド (2.726g, 41.9mmol)を、2.5時間かけて加えた。添加後、反応混合物を、20℃で3日間加えた。その後、氷冷水 (300mL)を、反応混合物に注ぎ、生じた白色沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下、40℃で6時間乾燥し、5.63g の化合物 QJ を無色固体として得た。得られた固体の融点は、69-72℃収率 58%)であった。
化合物 QJ（メタンスルホン酸 4-オキソ-アダマンタン-2-イル エステル）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QJ: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.75-2.12 (m, 9H), 2.31 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.05 (d, J=6.59Hz, 3H), 4.80 (t, J=3.55Hz, 1H).
化合物 QJ (5.63g, 23.04mmol)のEtOH (100mL)溶液に、約 25℃で、KOH (8.469g, 151mmol)の水 (67mL)溶液を加えた。添加後、反応混合物を、110℃に加熱し、12時間攪拌した。その後、反応混合物を、約 25℃に冷却し、10% HCl水溶液を加え、pH を約3から約 4の範囲に調整し、無色沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下濃縮し、減圧下、50℃で8時間乾燥し、3.61g の化合物 QK を無色固体として得た。得られた固体の融点は、189-192℃ (収率 94%)であった。

化合物 QK（(エンド)-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3-カルボン酸）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QK: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.64 (m, 4H), 2.07-2.42 (m, 6H), 2.58 (t, J=6.32Hz, 1H), 5.57-5.68 (m, 2H).
上記の化合物 QFの合成と同様の方法で、化合物QLを、化合物QKから合成した (収率 99%)。
化合物 QL（(エンド)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QL: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.17 (d, J=13.18Hz, 1H), 1.37-1.82 (m, 10H), 2.12 (m, 4H), 2.51-2.60 (m, 1H).
上記の化合物 QHの合成と同様の方法で、化合物 QMを、化合物 QLから合成した(収率 90%)。
化合物 QM（ベンジル (エンド)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イルカーバメート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 QM: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.31 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 9H), 2.04 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 4.31-4.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H); LC/MS: m/z=274.2 [M+H]+ (Calc: 273).
水素雰囲気下、化合物 QM (4.11g, 15.03mmol)、10% パラジウムカーボン (0.64g, 0.601mmol)およびEtOH (45mL)の混合物を、約 25℃で3時間攪拌した。Pd/Cを濾去し、EtOHで洗浄した後、混合物を減圧下、10mLになるまで濃縮した。エタノール溶液は、2.093g (15.03mmol) の化合物 QIを含有していた。

または、化合物 QA は、以下に示す、さらに2つの合成ルートによっても合成することができる:

化合物Qrは、文献記載の方法（“Improved synthetic methods for bicyclo[3.3.1]nonan-3-on”. Mosose, Takefumi; Muraoka, Osamu; Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1978), 26(1), 288-95 (Lit. 11)）に従って、 シクロヘキサン-2-オン（QP）を出発原料にして合成することができる。化合物 QRは、H. K. Hall, J. Org. Chem., (1963), 28, 3213-3214 (Lit. 12)に記載された、シス-シクロヘキサン-1,3-ジ酢酸 ジエチル エステルを出発原料とした方法によっても、合成することができる。
化合物 QU は、以下のように合成できる: (H. K. Hall, J. Org. Chem., (1963), 28, 3213-3214, Lit. 12):
濃硫酸(2 ml)を、約 25℃で、フェニル-1,3-ジ酢酸 QT (50g, 0.26 mol, TCI US)のエタノール (500 mL)溶液に加えた。反応混合物を、24時間加熱還流した。約 25℃に冷却した後、混合物を、減圧下、約 200mLに濃縮し、トルエン (400 ml)で希釈した。得られたトルエン溶液を、水 (100 mL)および飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、減圧下、乾燥し、中間体であるフェニル-1,3-ジ酢酸 ジエチル エステルを、無色オイルとして得た(63g, 98%)。
中間体であるフェニル-1,3-ジ酢酸 ジエチル エステルは、¹H NMRを用いて同定した。
中間体 フェニル-1,3-ジ酢酸 ジエチル エステル: ¹HNR (CDCl₃, 400MHz): 7.26 - 7.3 (m, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 3H), 4.15 (q, J = 7.1Hz, 4H), 3.6 (s, 4H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 6H).
フェニル-1,3-ジ酢酸 ジエチル エステル (63g, 0.25 mol)および白金ジオキシド (2g, 0.09 mol)の酢酸 (250 mL)混合物を、脱気し、水素雰囲気下、30℃で15時間攪拌した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、水 (40 mL)で希釈した。引き続き、触媒を濾去し、溶液を約 200 mLに濃縮した。その後、反応混合物を、トルエン (400 mL)で希釈した。混合物を水(各100mLで洗浄)およびNaHCO₃(各100mLで洗浄)水溶液で2回洗浄し、飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。溶媒を、減圧下除去し、粗シス-シクロヘキサン-1,3-ジ酢酸 ジエチル エステル QU を、無色オイルとして得た(Lit. 12)。
化合物 QUは、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QU: ¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): 4.15 (q, J = 7.2Hz, 4H), 2.17 (d, J = 7.0Hz, 4H), 1.4 - 1.9 (m, 7H), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 6H), 0.83 - 0.92 (m, 2H), 0.71 (dd, J = 11.8, 11.9Hz).

化合物 QVは、以下のように合成できる:
シス-シクロヘキサン-1,3-ジ酢酸 ジエチル エステル QUを、乾燥DME (300 mL)に溶解した。得られた溶液に、水素化ナトリウム (15g)を加え、得られた懸濁液を、94℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を、氷冷水 (500 mL)にゆっくり注ぎ、酢酸エチル (各200 mLで抽出)で4回抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、3-オキソ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-2-カルボン酸 エチル エステルQV を得、精製することなしに、次工程で使用した。
ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン (QR)の他の製造方法
前工程で得られた化合物 QVを、エタノール (150mL)に溶解した。得られた溶液に、水酸化ナトリウム (30g, 750 mmol)の水 (150 mL)溶液を加え、混合物を、70℃で8時間攪拌した。反応混合物を、減圧下濃縮し、飽和食塩水 (150 mL)で希釈し、エーテル(各150 mLで抽出)で3回抽出した。合わせた有機層を、減圧下濃縮し、ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン QR を白色固体として得た (収率: 18g, 1,3-フェニル-ジ酢酸から51%).
化合物 QRは、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QR: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.52-1.31 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 5H), 1.54-1.32 (m, 2H).

ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン オキシム (QS)の同定
窒素雰囲気下、QR (975 mg, 7.05 mmol)のエタノール (40 mL)溶液に、約25℃で酢酸ナトリウム(1,157 mg, 14.11 mmol) およびヒドロキシルアミン 塩酸塩 (980 mg, 14.11 mmol)を加えた。混合物を、約25℃で、2時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、その後、酢酸エチル (各30 mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、QS (800 mg, 76%) を黄色オイルとして得た。オキシム体は、精製することなく、次工程に使用された。
化合物 QS は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QS: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (m, 1.0H), 1.50-1.80 (m, 8.0H), 1.99-2.17 (m, 3.0H), 2.40 (d, J = 8.0 Hz, 2.0H), 3.20 (d, J = 16.0Hz, 1.0H).
他のビシクロ[3.3.1]ノン-3-イルアミン (QA)の調整
窒素雰囲気下、ナトリウム(2.401 g, 104 mmol)のトルエン (20 mL)懸濁液を、約 115℃で加熱還流し、得られた懸濁液に、30分かけて、ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オン オキシム QS (1.60 g, 10.44 mmol)の2-プロパノール (8 mL)溶液を滴下した。混合物を、2時間加熱還流した。オキシム溶液の滴下が終了した後、2-プロパノール (3 mL)を滴下した。反応混合物を、全てのナトリウムが消費されるまで加熱還流し、その後、約 25℃に冷却した。反応混合物に、H₂O (20 mL)を加え、反応をクエンチした。有機層を分離し、1N HCl水溶液(各30mLで洗浄)で2回洗浄した。2N NaOH (50 mL)水溶液を加え、酸性溶液をアルカリ性にし、ジエチルエーテル (各50mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl (50 mL)水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し、ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イルアミン QAを得た。この化合物は、精製することなく、次工程で2-プロパノール溶液として使用した。
化合物 QA は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 QA: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.70 (m, 10.0H), 1.90 (m, 4.0H), 3.38 (m, 1.0H).
(参考文献 J. Med. Chem. 2006, 49, 1781-1791)

実施例43

化合物 QA (2270mg, 16.30mmol)、K₂CO₃(225.3mg, 1.63mmol)、EtOH (20mL)および水 (5mL)の混合物に、約 25℃で、化合物 EC (5058mg, 16.30mmol)、EtOH (20mL)および水 (27mL)の混合物を滴下した。滴下後、反応混合物を90℃に加熱し、4時間攪拌した。その後、反応混合物を、約25℃に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液で希釈し、その後、酢酸エチル/水 (各100mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、オイルを得た。得られたオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%:80% 酢酸エチル:n-ヘキサンから80%:20% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、2030mg の化合物 RA を無色固体として得た (収率 50%)。
化合物 RA（8−((エキソ)−ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 RA: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 1.79 (m, 12H), 2.26 (m, 8H), 2.87 (d, J=13.64Hz, 2H), 3.52 (td, J=11.12, 5.56Hz, 1H), 3.99 (s, 2H); LC/MS: m/z=248.5 [M+H]⁺ (Calc: 247).

窒素雰囲気下、化合物 RA (2029mg, 8.20mmol)のCH₂Cl₂ (25mL)溶液に、約 25℃で、1,2−フェニレンジアミン (2661mg, 24.61mmol)および2-エチルヘキサン酸 (1.971mL, 12.30mmol)を加えた。混合物を、約 25℃で30分間攪拌し、反応混合物1を得た。
窒素雰囲気下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム (1241mg, 32.8mmol)のCH₂Cl₂ (17mL)溶液に、約 25℃で、2-エチルヘキサン酸 (18.40mL, 115mmol)を加えた。混合物を、約 25℃で、30分間攪拌し、反応混合物2を得た。
窒素雰囲気下、反応混合物1に、0℃で、反応混合物2を15分かけて滴下した。滴下後、反応混合物を、約 25℃に加熱し、30分間攪拌した。その後、反応混合物を60℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を、約 25℃に冷却した後、飽和NaHCO₃水溶液(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌し、その後、1M K₂CO₃/酢酸エチル (各150mLで抽出)で2回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色オイルを得た。得られたオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、97%:3% CHCl₃:(10% NH₃メタノール溶液)から80%:20% CHCl₃:(10% NH₃メタノール溶液)のグラジエントで溶出し、874mg の化合物 RB を、淡黄色不定形固体として得た (収率 31%)。
化合物 RB（N¹−((エンド)−8−((エキソ)−ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3−イル)ベンゼン-1,2-ジアミン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 RB: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 0.91 (m, 3H), 1.26-2.10 (m, 20H), 2.35 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 6.57 (d, J=7.58Hz, 1H), 6.75 (m, 3H); LC/MS: m/z=340.6 [M+H]⁺(Calc: 339).

窒素雰囲気下、化合物 RB (870mg, 2.56mmol)のキシレン (15mL)溶液に、約 25℃で、ジエチル 2−オキソマロネート (0.494mL, 3.07mmol)およびAcOH (0.176mL, 3.07mmol)を加えた。添加後、反応混合物を130℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を、約 25℃に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液で希釈し、酢酸エチル (各100mLで抽出)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、橙色オイルを得た。得られたオイルを、アミノ-シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (Yamazen Corp. W091-01)、5%:95% 酢酸エチル:n-ヘキサンから30%:70% 酢酸エチル:n-ヘキサンのグラジエントで溶出し、淡黄色固体を得た。得られた固体を、1:4 ジエチルエーテル:n-ヘキサンで粉末化し、減圧下70℃で乾燥し、343mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 397 を無色固体として得た (収率 30%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 397（エチル 4-((エンド)-8-((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 397: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 0.83-0.88 (m, 1H), 1.26 (dd, J=33.09, 17.94Hz, 3H), 1.51 (m, 11H), 1.91 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.79 (dt, J=11.62, 3.66Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.50 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.34 (t, J=7.07Hz, 1H), 7.61 (q, J=7.92Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.58Hz, 1H); LC/MS: m/z=450.1 [M+H]⁺ (Calc: 449).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 397 (343mg, 0.763mmol)のエタノール (10mL)溶液に、約 25℃で、2N NaOH (1.144mL, 2.289mmol)水溶液を加えた。反応混合物を、約 25℃で1時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、水 (2mL)で希釈し、淡黄色溶液を得、2N HCl (1.144mL)水溶液で中和し、超音波処理し、白色沈殿を得た。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下、75℃で8時間乾燥し、312mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 361 を無色固体として得た(収率97%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 361（4−((エンド)-8-((エキソ)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 361: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 0.86 (m, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (dq, J=9.09, 2.44Hz, 2H), 2.42 (m, 9H), 3.01 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 4.26 (d, J=1.01Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9.85, 5.81Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.58Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.59Hz, 1H), 11.41 (s, 1H); LC/MS (100%, t_r=1.38min): m/z=422.5 [M+H]⁺ (Calc: 421.5).

化合物 QAの代わりに、化合物 QIを使用し、上記に記載の方法と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物398 (3工程収率 4%)および360 (収率 87%)を、化合物 ECから合成した。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 398（エチル 4-((エンド)-8-((エンド)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 398: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 0.86 (dq, J=10.11, 2.69Hz, 1H), 1.07 (m, 3H), 1.21-1.45 (m, 10H), 1.65-2.37 (m, 15H), 3.67 (t, J=2.53Hz, 2H), 4.50 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.18 (br, 1H), 7.35 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.60 (t, J=9.60Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.08Hz, 1H); LC/MS: m/z=450.2 [M+H]⁺ (Calc: 449).
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 360（4−((エンド)-8-((エンド)-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 360: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 0.84-0.88 (m, 4H), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 2.27 (m, 6H), 2.46 (dt, J=12.80, 4.93Hz, 3H), 2.95 (br, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.60, 5.05Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.04Hz, 1H), 11.55 (s, 1H); LC/MS (100%, t_r=1.48min): m/z=422.2 [M+H]⁺ (Calc: 421.5).

または、化合物 RBおよび化合物 361は、以下に示す他のルートによっても合成することができる:

他の方法としては、ヒドロキシルアミン 塩酸塩および酢酸ナトリウムのエタノール溶液を用いて、中間体 (RA) をオキシム体に変換することができ、オキシム体は、5気圧の水素下で、酢酸中、酸化白金を用いた水素添加反応を行うことにより、8-エキソ ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-8-エンド-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルアミン (RA’)に還元することができる。中間体(RA’) を、2-フルオロ ニトロベンゼンおよび炭酸カリウムとDMF中で処理し、8-エキソ-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-8-エンド-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-(2-ニトロフェニル)-アミン(RA’’)を得ることができる。最後に、10%パラジウム炭素を用いたニトロ基の還元反応により、N-(エキソ-8-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル-8-エンド-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (RB)を得ることができる。

実施例44

化合物 DBの代わりに、化合物 ECを、1-アダマンチルアミンの代わりに、メマンチン 塩酸塩 (i.e., 1-アミン-3,5-ジメチルアダマンタン塩酸塩, Sigma-Aldrich)を使用すること以外は、実施例13の化合物 DCの合成と同様の方法で、化合物 SAを合成した(収率 5%)。
化合物 SA（8-(3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物 SA: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 3.95 (2H, m), 2.52 (2H, dd, J=16.7, 6.7Hz), 2.28 (2H, dd, J=16.7, 3.3Hz), 2.12 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.67-1.51 (9H, m), 1.37-1.23 (8H, m), 1.10 (2H, m), 0.86 (6H, s).
化合物 DCの代わりに、化合物 SAを使用すること以外は、実施例13の、化合物DDおよびDEの合成と同様の方法で、化合物SBおよびSCを合成した (収率 85% 、SB:SCは1:1)。
化合物 SB:SC エンド:エキソ異性体混合物（N−[8−3,5−ジメチルアダマンタン-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-ベンゼン-1,2-ジアミン）は、¹H NMRを用いて同定した。
化合物SB:SC: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 6.84-6.55 (4H, m), 3.90 (1H, m, 異性体1 (SB)), 3.80 (1H, m, 異性体 2 (SC)), 3.69 (1H, m), 3.0 (3H, bs), 2.41 (1H, m), 2.20-2.04 (3H, m), 1.95-1.76 (5H, m), 1.62 (2H, m), 1.50-1.05 (12H, m), 1.36 (3H, s, 異性体1 (SB)), 1.33 (3H, s, 異性体 2 (SC)).

上記のSB:SC (1.18g, 3.1mmol)のトルエン (20mL)混合物に、酢酸 (0.2mL, 3.41mmol)を加え、その後、ジエチル 2-オキソマロネート (0.72mL, 4.66 mmol)を加えた。反応混合物を、4時間加熱還流し、冷却し、酢酸エチル (100mL)で希釈し、1M K₂CO₃ 水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、黄色ガムを得た。得られたガムを、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、400:100:10:1 ヘキサン:酢酸エチル:メタノール:アンモニアで溶出し、420mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 264を得た(収率 28%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 264（エンド−N−[8-(3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-ベンゼン-1,2−ジアミン）は、¹H NMR およびTLCを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 264: ¹H NMR: δ_H (400MHz, CDCl₃): 7.92 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.62 (1H, t, J=8Hz), 7.53 (1H, J=8Hz), 7.34 (1H, dt, J=8, 1Hz), 4.50 (2H, q, J=8.9Hz), 3.86 (1H, m), 2.23 (4H, m), 2.12 (1H, m), 1.83 (4H, m), 1.46 (2H, m), 1.43 (3H, t, J=8.9Hz), 1.26 (9H, m), 1.10 (2H, m), 0.86 (6H, s); TLC (SiO₂) 400:100:10:1 ヘキサン:酢酸エチル:メタノール:アンモニア: Rf = 0.26 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬.
さらに、300:100:10:1 ヘキサン:酢酸エチル:メタノール:アンモニアで溶出し、300mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 265を得た(収率 20%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 265（エキソ−N−[8−(3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-ベンゼン-1,2−ジアミン）は、¹H NMR およびTLCを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 265: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 8.34 (1H, bs), 7.91 (1H, dd, J=9.2, 1.2Hz), 7.60 (1H, dt, J=9.2, 1.2Hz), 7.33 (1H, dt, J=9.2, 1.2Hz), 4.50 (2H, q, J=8Hz), 3.91 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=16Hz), 2.15 (1H, m), 1.88-1.72 96H, m), 1.56 (4H, m), 1.52 (2H, m), 1.43 (3H, t, J=8Hz), 1.37-1.24 (8H, m), 1.13 (2H, m); TLC (SiO₂) 300:100:10:1 ヘキサン:酢酸エチル:メタノール:アンモニア: Rf = 0.19 with UV detection, ドラーゲンドルフ試薬.
実施例5の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 111の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 266を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 264から合成した (収率 83%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 266（エンド−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMRを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 266: ¹H NMR: δ_H(400MHz, DMSO-d₆): 7.92 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.68 (1H, bs), 7.47 (1H, m), 4.85 (1H, bs), 3.56 (2H, m), 2.49-2.12 (6H, m), 2.12-1.52 (15H, m), 1.35 (2H, m).

実施例45

乾燥させ、アルゴンをフラッシュした10mLのバイアルで、CuBr (0.05eq, Sigma-Aldrich)をトルエン (2.5mL)に懸濁させ、約 25℃で30分間攪拌した。その後、MS 4Åのモレキュラーシーブス(200mg)を加え、その後、3−メチル1-ブチン (TB, 2.0eq, Sigma-Aldrich)、イソブチルアルデヒド (TA, 1.5eq, Sigma-Aldrich)、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩268 (200mg, 1.0eq)およびTEA (1.2eq)を加えた。反応混合物を、60℃に加熱し、2時間振とうした。モレキュラーシーブスを濾去した後、混合物をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、2:1 ジエチルエーテル:ヘキサンで溶出し、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 271（エチル 4−((エンド)−8−(2,6−ジメチルヘプト-4-イン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）を得た。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 271およびEtOH (2mL)の混合物に、0℃で、2N NaOH (0.3mL)水溶液を加えた。反応混合物を、0℃から約25℃に昇温しながら、1時間攪拌した。その後、反応混合物をCHCl₃(20mL)で希釈し、1N HCl水溶液で中和した。有機層を分離し、減圧下濃縮し、乾燥し、50mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩272 を白色固体として得た (2工程収率 20%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 272（4−((エンド)−8-(2,6-ジメチルヘプト-4-イン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 272: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 11.4 (br, 1H, HCl), 8.38 (d, 1H, J=8.9Hz), 8.14 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.83 (dd, 1H, J=7.2Hz, 8.8Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.1Hz, 8.3Hz), 6.72-6.78 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 1H), 3.52-3.53 (m, 1H), 3.0-3.08 (m, 2H), 2.18-2.6 (m, 8H), 1.25 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.13-1.16 (m, 6H), 1.06 (d, 3H, J=6.6Hz); LC/MS (100%, t_r=5.897): m/z=423.6 [M+H]⁺.

イソブチルアルデヒドの代わりに、プロピオンアルデヒド(Sigma-Aldrich)を使用して、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 273（エチル 4−((エンド)−8−(6−メチルヘプト-4-イン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 268から合成した。その後、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 272の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩274を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 273 から合成した(2工程収率 30%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 274（4−((エンド)-8-(6-メチルヘプト-4-イン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 274: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 12.02 (br, 1H, HCl), 8.44 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.24 (dd, 1H, J=1.5Hz, 8.2Hz), 7.93-7.97 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 2H), 2.36-2.72 (m, 8H), 1.21-1.26 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J=7.5Hz); LC/MS (100%, t_r=5.506): m/z=408.6 [M+H]⁺.

実施例46

セリンアミド塩酸塩の代わりに、3−アミノイソニコチノニトリル(Sigma-Aldrich)を使用して、実施例15と同様の方法で、 置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 280を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 347から合成した (収率 94%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 280（3−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアノ)イソニコチノニトリル）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 280: ¹H NMR: δ_H (CDCl₃): 10.38 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.44 (1H, t, J=2.50Hz), 7.72 (1H, d, J=8.00Hz), 7.53 (1H, d, J=8.60Hz), 7.48 (1H, d, J=5.00Hz), 7.40 (1H, t, J=8.00Hz), 7.32 (1H, t, J=8.00Hz), 5.20 (1H, m), 3.69 (2H, s), 2.31 (5H, m), 2.05 (2H, m), 1.85-1.50 (16H, m); LC/MS: m/z=483 [M+H]⁺ (Calc: 482.6).

置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 280 (327mg, 0.678mmol)、EtOH (4mL)および水 (2.0mL)の混合物に、約 25℃で、T. Ghaffar and A.W. Parkins, Tetrahedron Let., 36(47):8657-8660 (1995)に記載の方法で調製された、白金触媒混合物 UA (14.5mg, 0.034mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、8時間攪拌した。その後、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、97%:3% CHCl₃:メタノールから90%:10% CHCl₃:メタノールのグラジエントで溶出し、298mgの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 281 を白色固体として得た (収率 88%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 281（3−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアノ)イソニコチンアミド）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 281: ¹H NMR: δ_H (DMSO-d₆): 11.76 (1H, s), 10.36 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.38 (1H, t, J=2.40Hz), 7.97 (1H, s), 7.68 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.31 (1H, t, J=7.20Hz), 5.20 (1H, br), 3.65 (2H, s), 2.50-1.90 (7H, m), 1.90-1.30 (16H, m); LC/MS: m/z=501 [M+H]⁺(Calc: 500.6).
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 281 (150mg, 0.300mmol)および水 (1.0mL)の混合物に、0℃で、濃塩酸 (2mL, 65.8mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、3時間攪拌した。その後、反応混合物を、冷2N NaOH水溶液（0℃）で中和し、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、メタノールで洗浄し、圧下乾燥し、80mgの 置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 282 を白色固体として得た (収率 53%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 282（3−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)イソニコチン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 282: ¹H NMR: δ_H (DMSO-d₆): 11.66 (1H, s), 10.54 (1H, s), 10.45 (0.9H, s) 9.60 (0.1H, m), 8.44 (1H, d, J=5.00Hz), 7.97 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8.00Hz), 7.44 (1H, t, J=8.00Hz), 7.36 (1H, t, J=8.00Hz), 5.96 (1H, m), 4.22 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.70 (2H, m), 2.50-1.40 (20H, m); LC/MS (97%, t_r=1.35min): m/z=502 [M+H]⁺ (Calc: 501.6).

実施例47

3−アミノイソニコチノニトリルの代わりに、2-アミノベンゾにトリルを使用すること以外は、実施例46の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 281の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 275（2-(4-((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)ベンズアミド）を合成した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 275 (165mg, 0.330mmol)および水 (4mL)の混合物に、0℃で、濃塩酸(4mL, 47.4mmol)を加えた。反応混合物を約 25℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を冷2N NaOH水溶液（0℃）で中和し、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥し、 138mg の化合物 276 を白色固体として得た (収率 81%)。
化合物 276（5-((エンド)-8-シクロオクチル-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-5H-キノキサリノ[2,1-b]キナゾリン-6,12-ジオン）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
化合物 276: ¹H NMR: δ_H (400MHz, DMSO): 10.05 (0.8H, s), 9.34 (0.2H, s), 8.77 (1H, d, J=8.0Hz), 8.32 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (1H, t, J=8.0Hz), 7.88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.71 (1H, t, J=8.0Hz), 7.66 (1H, d, J=8.0Hz), 7.50 (1H, t, J=8.0Hz), 7.30 (1H, t, J=8.0Hz), 5.48 (0.8H, m), 4,93 (0.2H, m), 4.26 (2H, m), 2.96 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.50-1.40 (20H, m); LC/MS (97%, t_r=1.73min): m/z=483 [M+H]⁺ (Calc: 482.3).
化合物 276 (90mg, 0.186mmol)およびメタノール (4mL)の混合物に、約 25℃で、2N NaOH (1.86mL, 3.73mmol)水溶液を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、66時間攪拌し、減圧下濃縮し、水 (5mL)で希釈し、白色沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、86mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物のナトリウム塩277を得た(収率 88%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 277（2−(4−((エンド)-8-シクロオクチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-イルアミノ)安息香酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 277: ¹H NMR: δ_H (400 MHz, DMSO-d₆): 14.48 (1H, s), 9.15 (1H, d, J=8.0Hz), 8.02 (1H, d, J=8.0Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30 (2H, m), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz), 6.93 (1H, t, J=8.0Hz), 5.10 (1H, br), 3.65 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.50-1.40 (22H, m); LC/MS (100%, t_r=2.24min): m/z=501 [M+H]⁺ (Calc: 500.3).

実施例48

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 3-オキソ-8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (VA, 9g, 3B Scientific Corp., Libertyville, IL)、1,2−フェニレンジアミン (9g)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (20g)の混合物を、約 25℃で攪拌した。この混合物に、酢酸 (4mL)を加え、得られた反応混合物を約 25℃で5時間攪拌した。反応混合物を水 (20mL)およびメタノール (1mL)でクエンチし、化合物 VB（エンド およびエキソ異性体の混合物であり、この混合物は、以下のように使用された）を得た。 有機層を分離し、減圧下濃縮し、トルエン (100mL)およびAcOH (6mL)に再溶解した。この溶液に、ジエチル 2-オキソマロネート (16mL)を、0℃で加え、その後、反応混合物を100℃に加熱し、3時間攪拌した。約25℃に冷却した後、海砂を用いて混合物を濾過し、ジエチルエーテル (50mL)で洗浄し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1:1 ヘキサン:ジエチルエーテルで溶出し、13.0gの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 399（エンド およびエキソ異性体の混合物の エチル4-(8-(tert-ブトキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3−オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシレート）を、茶色オイルとして得た。得られたオイルを、1,4−ジオキサン (150mL)に溶解し、4N HClの1,4-ジオキサン (15mL)溶液で処理し、40℃に保って、24時間攪拌した。反応混合物を、減圧下濃縮し、ジエチルエーテルで滴定し、7.0gの置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩400（エンド および エキソ 異性体の混合物の エチル 4−(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2−カルボキシレート）を、白色固体として得た (3工程収率 48%)。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 400 (200mg)、3-ブロモシクロヘプト-1−エン (VC, 2eq)、K₂CO₃(1.0g)、TEA (1mL)およびアセトニトリル(4mL)の反応混合物を、60℃で12時間振とうした。反応混合物を、酢酸エチル (10mL)で希釈し、濾過し、減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1:1 ヘキサン:ジエチルエーテルから1:2 ヘキサン:ジエチルエーテルで溶出し、150mg の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 401（エチル 4−((エンド)−8−(シクロヘプト-2-エニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2−カルボキシレート）を、オイルとして得た(収率 65%)。

実施例7の置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 174の合成と同様の方法で、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物の塩酸塩319を、置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 401から合成した(収率 64%)。
置換-キノキサリンタイプ ピペリジン 化合物 319（4−((エンド)-8-(シクロヘプト-2-エニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-オキソ-3,4−ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸）は、¹H NMR およびLC/MSを用いて同定した。
置換-キノキサリン-タイプ ピペリジン 化合物 319: ¹H NMR: δ_H(400MHz, CDCl₃): 13.8 (br, 1H, COOH), 12.18 (br, 1H, HCl), 8.43 (d, 1H, 8.8Hz), 8.24 (dd, 1H, 1.5Hz, 8.2Hz), 7.96 (ddd, 1H, 1.5, 7.2Hz, 8.8Hz), 7.61 (ddd, 1H, 0.8, 8.1,Hz, 8.3Hz), 6.6-6.68 (m, 1H), 6.12-6.24 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 4H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.4-1.72 (m, 4H); LC/MS (100%, t_r=4.881min): m/z=394.5 [M+H]⁺.

化合物 VCは、以下のように合成した:

シクロヘプテン (12g, Sigma-Aldrich)、N-ブロモスクシンイミド (23g, Sigma-Aldrich)および過酸化ベンゾイル(0.5g, Sigma-Aldrich)の100mL 四塩化炭素反応混合物を、80℃で2時間加熱した。約 25℃に冷却した後、混合物を濾過し、NaHCO₃ (各40mLで洗浄)で2回洗浄し、減圧下濃縮し、40℃、2mmHgで蒸留し、15g の化合物 VC 無色オイルとして得た。

実施例49 インビトロORL-1受容体結合アッセイ
ORL-1受容体結合アッセイ法:
ヒトオピオイド受容体様受容体 (ORL-1) (Receptor Biology)を発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL-1 受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ（スクリーニングおよび用量−置換）は、0.1 nMの[3H]-ノシセプチン(NEN; 87.7 Ci/mmole)を用いて10-20 μgの膜タンパクと共に最終液量500μLの結合緩衝液(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4)中で行った。非特異的結合は10nMの非標識ノシセプチン(American Peptide Company)の存在により決定した。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において１時間約２５℃で行った。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた９６穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は９６穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(BetaScint; Wallac)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分／ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれMicrosoft ExcelおよびGraphPad PRISM^TM, v. 3.0のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。

ORL-1受容体結合データ:
本置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、一つの実施形態において、ヒトORL-1受容体に対し、約1000 nMまたはそれ以下の結合活性（Ki)を有し得、他の実施形態において、約500 nMまたはそれ以下のKiを有しうる。典型的には、通常は、本置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、ORL-1受容体に対する結合において、約300またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。本置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約35またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約20またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約15またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約4またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.4またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.1またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。

実施例50 インビトロORL-1受容体機能アッセイ
ORL-1受容体[35S]GTPγS結合アッセイ法:
ヒトオピオイド受容体様受容体 (ORL-1) (Receptor Biology)を発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL-1 受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ORL-1膜画分液は最終濃度が0.066μg/μL ORL-1膜タンパク、10μg/mL サポニン、3μM GDP、および0.20nM [35S]GTPγSをこの順に結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)に氷上で添加した。調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した２０倍濃縮アゴニスト／ノシセプチンストック溶液を10μL含有するる９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は９６穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた９６穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(BetaScint; Wallac)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分／ウェルで計数した。結果はGraphPad PRISM^TM, v. 3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。

ORL-1受容体機能データ:
ORL-1 GTP EC50は、ORL-1受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、通常は、約5000またはそれ以下のORL-1受容体機能を刺激するORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1000またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約80またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約50またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約35またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約15またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約4またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.4またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.1またはそれ以下のORL-1 GTP EC50 (nM)を有しうる。
ORL-1 GTP Emax (%)は、標準のORL-1アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約７５％以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約８５％以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約９５％以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００％以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１１０％以上のORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。通常は、パーシャルアゴニストとして作用する本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より小さいORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０％より小さいORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３０％より小さいORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４０％より小さいORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％より小さいORL-1 GTP Emax (%)を有しうる。

実施例51 インビトロμ-オピオイド 受容体結合アッセイ
μ-オピオイド 受容体結合アッセイ法:
μ-オピオイド 受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、0.2 nMの[3H]-ジプレノルフィン(NEN, Boston, Mass.)を5-20mgのウェルあたり膜タンパクと共に最終量500μLの結合緩衝液(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO, 50mM HEPES, pH 7.4)中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で１〜２時間約２５℃で行われた。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミンに浸しておいた９６穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard, Meriden, Conn.)への９６穴ティッシュハーベスター(Brandel, Gaithersburg, Md.)を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。 BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac, Turku, Finland)を添加し(50μL/well)、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて１分／ウェルで計数した。 結果はGraphPad PRISM^TM, v. 3.0(San Diego, Calif.)のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。

μ-オピオイド受容体結合データ:
通常は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、μ-オピオイド 受容体に対する結合において、約3000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約650またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。 他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約525またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。 他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約250またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。 他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.1またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。

実施例52 インビトロμ-オピオイド受容体機能アッセイ
μ-オピオイド 受容体機能アッセイ法:
[35S]GTPγS機能アッセイは、新しく解凍したμ-受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)に、氷上で次の順番で添加することにより準備された(最終濃度を示す)：膜タンパク(0.026mg/mL)、サポニン(10mg/mL)、GDP(3mM)および[35S]GTPγS(0.20 nM; NEN)。準備した膜画分液(190μL/well)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解したアゴニストのDAMGO([D-Ala2, N-メチル-Phe4 Gly-ol5]-エンケファリン)２０倍濃縮ストック溶液を10μL含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター(Brandel, Gaithersburg, Md.)を用いた９６穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard, Meridenn, Conn.)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で２〜３時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac, Turku, Finland)を添加し(50μL/well)、プレートをパッカードトップカウントで1 分／ウェルで計数した。結果は、GraphPad PRISM^TM, v. 3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。

μ-オピオイド受容体機能データ:
μ GTP EC50は、μ-オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、通常は約5000またはそれ以下のμ-オピオイド受容体機能を刺激するμ GTP EC50 (nM)を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約4100またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約3100またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約2000またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1000またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.4またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約0.1またはそれ以下のμ GTP EC50 (nM)を有しうる。
μ GTP Emax (%)は、標準のμアゴニストであるDAMGOにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいμ GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０％より大きいμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％より大きいμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約６５％より大きいμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約７５％より大きいμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約８８％より大きいμ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００％またはそれ以上のμ GTP Emax (%)を有しうる。

実施例53 インビトロκ-オピオイド受容体結合アッセイ
κ-オピオイド受容体結合アッセイ法:
ヒトκ-オピオイド受容体 (κ) (自らクローンした)を発現する組み換えHEK-293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2, 50mM HEPES, pH 7.4)(10mL/10 cm dish)で細胞を溶解し、その後、組織破砕機／テフロン棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、30,000gで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1-3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには、0.4-0.8 nMの[3H]-U69,593(NEN; 40 Ci/mmole)を、10-20μgの膜タンパク(HEK293細胞において発現した組換えκ-オピオイド 受容体；自ら調製)と共に、最終量が200μLの結合緩衝液(5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4)中で行った。非特異的結合は、10μMの非標識ナロキソニンまたはU69,593の存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ポリプロピレンプレート中で１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた９６穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で１〜２時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分／ウェルで計数した。

κ-オピオイド受容体結合データ:
一つ実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、κ受容体に対する結合活性を有しうる。通常は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、κ受容体に対する結合において約20,000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10,000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約5000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。 他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約500またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約300またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約50またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。 他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約20またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約15またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。

実施例54 インビトロκ-オピオイド受容体機能アッセイ
κ-オピオイド受容体機能アッセイ法:
機能の[35S]GTPγS結合アッセイは以下の通り行われた。κ-オピオイド 受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのκ膜タンパク（自ら調製）、10μg/mL サポニン、3μM GDPおよび0.20 nM [35S]GTPγSを結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。 調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた９６穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分／ウェルで計数した。

κ-オピオイド受容体機能データ:
κ GTP EC50は、κ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、通常は、約20,000またはそれ以下の、κ-オピオイド受容体機能を刺激するκ GTP EC50 (nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10,000またはそれ以下のκ-オピオイド受容体機能を刺激するκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約5000またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約2000またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1500またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約800またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約500またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約300またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約50またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約25またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のκ GTP EC50 (nM)を有しうる。
κ GTP Emax (%)は、U69,593により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいκ GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１５％より大きいκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３０％より大きいκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４０％より大きいκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４５％より大きいκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約７５％以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約９０％以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００％またはそれ以上のκ GTP Emax (%)を有しうる。

実施例55 インビトロδ-オピオイド受容体結合アッセイ
δ-オピオイド受容体結合アッセイ法:
放射性リガンド用量置換アッセイには、0.2 nMの[3H]-ナルトリンドール(NEN; 33.0 Ci/mmole)を、10-20μgの膜タンパク(CHO-K1細胞において発現した組換えδ-オピオイド 受容体；Perkin Elmer)と共に、最終量が500μLの結合緩衝液(5mM MgCl2, 5% DMSO, 50mM Trizma base, pH 7.4)中で行った。非特異的結合は、25μMの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた９６穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後、500μLの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で１〜２時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分／ウェルで計数した。

δ-オピオイド受容体結合結果:
一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、δ受容体に対する活性を有しないものでありうる。通常は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約20,000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約10,000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約7500またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約6500またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約5000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。 他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約3000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約2500またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。 他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1000またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約500またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。 他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約350またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約250またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のKi(nM)を有しうる。

実施例56 インビトロδ-オピオイド受容体機能アッセイ
δ-オピオイド受容体機能アッセイ法:
機能の[35S]GTPγS結合アッセイは、以下の通り行われた。δ-オピオイド 受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのδ膜タンパク（Perkin Elmer）、10μg/mL サポニン、3μM GDPおよび0.20 nM [35S]GTPγSを結合緩衝液(100mM NaCl, 10mM MgCl2, 20mM HEPES, pH 7.4)へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。 調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた９６穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4, 10mM Na2HPO4, pH 7.4)により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20, Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1 分／ウェルで計数した。

δ-オピオイド受容体機能データ:
δ GTP EC50は、δ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、通常は、約20,000またはそれ以下のδ-オピオイド受容体機能を刺激するδ GTP EC50 (nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10,000またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約100またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約1000またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約90またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約50またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約25またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約10またはそれ以下のδ GTP EC50 (nM)を有しうる。
δ GTP Emax (%)は、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいδ GTP Emax (%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３０％より大きいδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％より大きいδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約７５％より大きいδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約９０％より大きいδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００％またはそれ以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１１０％またはそれ以上のδ GTP Emax (%)を有しうる。

実施例57 受容体結合活性および機能活性（activity response）
以下の表は、いくつかの置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物のORL-1受容体への、および、ある置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物について、μオピオイド 受容体、κオピオイド 受容体、および／またはδオピオイド 受容体への結合活性および機能活性（activity response）についての結果を提供する。
表１において、ORL-1受容体への結合活性を実施例49の手順で決定した。μオピオイド 受容体への結合活性を、実施例51の手順で決定した。κオピオイド 受容体への結合活性を、実施例53の手順で決定した。δオピオイド 受容体への結合活性を実施例55の手順で決定した。
表２において、ORL-1受容体への機能活性（activity response）を、実施例50の手順で決定した。μオピオイド受容体への活性化応答を、実施例52の手順で決定した。κオピオイド受容体への機能活性（activity response）を、実施例54の手順で決定した。δオピオイド受容体への機能活性（activity response）を、実施例56の手順で決定した。

表1: 置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の受容体結合活性

表2: 置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の機能活性（activity response）
実施例58 疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物:
それぞれの実験は、実験開始時に200-260gの間の体重のラットを用いる。ラットは群飼育し、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物を経口投与する16時間前から餌を取り除くが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができる。対照群は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物によって処理されたラットとの比較として存在する。その対照群は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の溶媒（carrier）を投与される。対照群に投与される溶媒（carrier）の量は、試験群に投与される溶媒（carrier）および置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の量と同じである。
急性疼痛:
置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から5cmの点でテールフリックユニット(Model 7360, イタリアのUgo Basileより市販)を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、２０秒の潜時とみなす。 テールフリック潜時は、その後の置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物投与の直前(治療前)、１、３、および５時間後に測定される。 データは、テールフリック潜時(秒)として表され、最大可能性効力、つまり２０秒に対するパーセント(% MPE)は、次の通り算出される：

ラットのテールフリック試験はF.E. ダムールら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、72:(1941)、74-79頁の「A Method for Determining Loss of Pain Sensation.」に記載されている。

炎症性疼痛:
炎症性疼痛の治療または予防のための、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「FCA」）モデルを使用した。ラット後肢のFCA誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられる（L.バルトー、Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.、342:(1990)、666-670頁の「Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in Inflammation.」)。各動物の左後肢には、50%FCAの50μLが足底内注射により投与された。注射後２４時間に、下記の通り、PWTを測定することによって侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、1、3、10、または30mg/kgの置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物、30mg/kgのセレブレックス(Celebrex)、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒（carrier）が、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後１、３、５、および２４時間に測定した。各動物の痛覚過敏の％抑制率は、以下のように定義された：

試験された置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の作用の評価は、これら化合物が有効であること、例えば、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物が、FCAによって誘発される熱による痛覚過敏を大きく減じさせ、ED50値は約0.1 mg/kg から約20 mg/kgの範囲を、最大の「％抑制率」は約20%から約100%の範囲を示した。例えば、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物241に関しては、熱による痛覚過敏の抑制率におけるED50値は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物241の投与1時間後で2.7 mg/kg であり、投与3時間後で3.8 mg/kg であり、投与5時間後で2.3 mg/kgであった。さらに、熱による痛覚過敏の最大抑制率は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物241の投与3時間後で、約80% であった。また、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物74に関しては、熱による痛覚過敏抑制率のED50値は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物74の投与1時間後で8.5 mg/kg であり、投与3時間後で4.0 mg/kg であり、投与5時間後で7.8 mg/kgであった。さらに、熱による痛覚過敏の最大抑制率は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物74の投与3時間後で、約80% であった。
置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物362に関しては、熱による痛覚過敏の抑制率におけるED50値は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物362の投与1時間後で0.8 mg/kg であり、投与3時間後で1.5 mg/kg であり、投与5時間後で3.0 mg/kgであった。さらに、熱による痛覚過敏の最大抑制率は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物362を3 mg/kgで投与した1時間後で約86%、3時間後で約51%、5時間後で約27%であった。また、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物361に関しては、熱による痛覚過敏の最大抑制率は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物361を5 mg/kgで投与した1時間後で約36%、3時間後で約90%、5時間後で約70%であった。また、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物358に関しては、熱による痛覚過敏の最大抑制率は、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物358を5 mg/kgで投与した1時間後で約34%、3時間後で約46%、5時間後で約79%であった。
置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物358、361、および362ではまた驚くべきことにおよび望ましいことに、鎮静作用、活動亢進、および／または活動低下のような異常行動に関する副作用が減弱していた。さらに驚くべきことには、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物362は、心血管に対する副作用も減少していた。これらの副作用については、公知の方法を用いて確認した：インビトロのhERG（human ether a-go-go gene）アッセイは、Z. Zhou et al.による“Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature,” Biophysical J. 74:230-241 (1998)に記載されており、およびモルモットのプルキンエ線維のAPD (action potential duration)は、J.A. Heyによる、“The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines,” Arzneimittelforschung 46(8):834-837 (1996)に記載されている。

神経障害性疼痛:
神経障害性疼痛の治療または予防のための、置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。
セルツァーモデルでは、神経障害性疼痛として部分坐骨神経結紮を施術し、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発する（Z. セルツァーら、Pain、43:(1990)、205-218頁の「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury.」）。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／Ｏ₂吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去する。３／８湾曲、逆切断ミニ針で7-0絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの１／３〜１／２を結紮内に保持する。１本の筋縫合糸（4-0ナイロン（ ビクリル ）で創傷縫合し、組織接着剤で結合する。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する投与の直前、１、３、および５時間後にPWTを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の%抑制率は、以下のように規定される。

チャンモデルでは、神経障害性疼痛モデルとして脊髄神経結紮を施術し、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および接触性アロディニアを誘発する。手術は、イソフルラン／Ｏ₂吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、3cmの切開を行い、左傍脊椎線筋を、L₄-S₂ レベルで棘突起から分離する。L₆横突起を注意深く一対の小さな骨鉗子で除去し、L₄-L₆脊髄神経を目視にて確認する。左L₅（ またはL₅およびL₆ ） 神経を単離し、絹糸できつく結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなど非吸収性縫合糸を使用して創傷縫合する。偽処置ラットに対し、脊髄神経を操作しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（s.c.） 注射を投与し、創傷部位に抗生物質粉末をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ ベースライン） 、次いで動物の後足に対する置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の投与の直前、１、３、および５時間後にPWTを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。下記の通り、侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛のチャンモデルは、S. H. キムら、Pain、50(3):(1992)、355-363頁の「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat.」に記載されている。

機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応:
足底加圧アッセイを使用し、機械的痛覚過敏を評価することができる。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値（PWT）を、無痛覚計（Model 7200, イタリアのUgo Basileより市販） を使用し、C. シュタイン、Pharmacol. Biochem. and Behavior、31:(1988)、451-455頁の「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds.」に記載されている通り測定する。後肢にかけられる最大重量を250gに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とする。PWTを各時点で各ラットについて１回測定し、影響を受けた(同側)足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。

熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応:
プランター試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、プランター試験装置（イタリアのUgo Basileより市販）を使用し、K. ハーグリーブスらによる、Pain、32(1):(1988)、77-88頁の「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia.」に記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時を測定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間を３２秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとする。各時点で３回潜時を測定し、平均化する。影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。

接触性アロディニアの評価:
接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイモノフィラメントを、各ラットの左（手術）足の足底面に接触させる。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する６本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。５回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約２分間隔とする。各接触は４〜 ８秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。

本発明は、発明の２、３の態様を示したものと意図している実施例に開示された特別な実施形態の範囲に限られることなく、機能的に同等のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で示され記載された事項に加えた本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、添付した請求項の範囲内であると思われる。
多くの文献が引用されており、その開示内容の全体は、すべての目的において参照により本明細書で援用される。

Claims (4)

1. 以下の式：
   （式中、Ｒ_２ は-Ｈまたはハロゲンであり；
   Ｒ_４は以下から選択され：
   （ｃ）−Ｘ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｘ_、５若しくは６員ヘテロサイクル−Ｘ、または５若しくは６員ヘテロサイクル−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｘ；または
   （ｄ）−Ｃ（＝Ｙ）ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｔ_３、−Ｃ（＝Ｙ）ＹＸ、−Ｃ（＝Ｙ）ＹＴ_３、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＣＮ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＨ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＸ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２Ｘ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）ＹＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ若しくは−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３；または
   （ｅ）−Ｎ（Ｒ_９）Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ、−Ｎ（Ｒ_９）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｒ_９）−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ_１２））Ｎ（Ｒ_１２）_２、−Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）Ｔ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）ＹＴ_３、−Ｎ（Ｔ_３）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｔ_３若しくは−Ｎ（Ｔ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）；または
   （ｆ）−ＹＨ、−ＣＨ_２ＹＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＹＨ、−ＹＸ、若しくは−ＹＴ_３；
   Ｘは
   （ａ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、（Ｃ_７−Ｃ_１４）ビシクロアルケニル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルケニル、５若しくは６員へテロサイクル、または７〜１０員ビシクロヘテロサイクルであり；
   Ｙはそれぞれ独立してＯまたはＳから選択され；
   ＡおよびＢが一緒になって、以下の基：
   からなる群から選択される架橋ピペリジンの架橋を形成し、
   Ｚは−［（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル］_ｈ−であり、ｈは０または１であり；
   Ｒ_１は以下から選択され：
   （ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２若しくは３のＲ_８基で置換された（Ｃ_６−Ｃ_１４）ビシクロアルキル、（Ｃ_８−Ｃ_２０）トリシクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_１０）シクロアルケニル、３〜７員ヘテロサイクル若しくは７〜１０員ビシクロヘテロサイクル；または
   （c)
   Ｒ_８はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、５若しくは６員へテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、−ＣＨ_２（ハロゲン）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｎ_３、−ＮＯ_２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ_９）、−ＮＲ_９（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯＯＲ_９、−Ｎ（Ｒ_９）_２、−Ｎ（Ｒ_９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｎ（Ｒ_９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ_１）（Ｔ_２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_９または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_９から選択され；
   Ｒ_９はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、３〜６員ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロゲン）_３、−ＣＨ（ハロゲン）_２、または−ＣＨ_２（ハロゲン）から選択され；
   Ｒ_１２はそれぞれ独立して−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；
   ｈが０である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであってよく；
   ｈが１である場合、Ｒ_１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２から選択され、またはＲ_１１は非置換または−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ_６）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２で置換された（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであってよく；
   Ｒ_６はそれぞれ独立して−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、若しくは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択され、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ_６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、そのうち５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ_３）に置き換えられてもよい；
   ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１から選択される整数であり；
   ｐはそれぞれ独立して０または１から選択される整数であり；
   Ｔ_１、Ｔ_２、およびＴ_３はそれぞれ独立して−Ｈまたは非置換または独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換された（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルであり、Ｔ_１、Ｔ_２、またはＴ_３が結合している原子に直接結合した炭素原子以外の、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルの炭素原子のいずれもそれぞれ独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよく；またはＴ_１およびＴ_２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ_１およびＴ_２に結合している窒素原子を含み、５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２または３のＲ_８基で置換され、５〜８員環の炭素原子のいずれも独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ_６）に置き換えられてもよい；そして
   ハロゲンはそれぞれ独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される）で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体、ここで、該製薬上許容される誘導体は、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および互変異性体からなる群より選択される。
2. 以下の群より選択される、化合物、またはその製薬上許容される誘導体、ここで、該製薬上許容される誘導体は、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および互変異性体からなる群より選択される。
   
3. 製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物。
4. 製薬上許容される誘導体が塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。