ES2312616T3 - Compuestos de bencimidazolona. - Google Patents

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ES2312616T3 ES02764243T ES02764243T ES2312616T3 ES 2312616 T3 ES2312616 T3 ES 2312616T3 ES 02764243 T ES02764243 T ES 02764243T ES 02764243 T ES02764243 T ES 02764243T ES 2312616 T3 ES2312616 T3 ES 2312616T3
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Zhengming Chen
Donald Kyle
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Abstract

Compuesto de fórmula (IA): (Ver fórmula) donde A es un anillo saturado; n es un entero de 0 a 3; Z es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un enlace, -CH2-, -NH-, -CH2O-, -CH2CH2-, -CH2-NH-, -CH2N(CH3)-, NHCH2-, -CH2CONH-, NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, -CH2-COCH2-, -CH (CH3)-, -CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior (es decir, alquilo de 1-3 átomos de carbono), halógeno, hidroxi o alcoxi; R es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10 y cicloalquilo de C3 - 12; R1 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1 - 10, cicloalquilo de C3 - 12, alquenilo de C2 - 10, amino, alquilamino de C1 - 10, cicloalquilamino de C3 - 12, bencilo, cicloalquenilo de C3 - 12, un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema anular heterobicíclico y un sistema espiránico de fórmula (II): (Ver fórmula) donde X1 y X2 son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de NH, O, S y CH2; donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquilamino de C1 - 10, cicloalquilamino de C3 - 12 o bencilo es opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo y benciloxi, siendo dicho fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10 y ciano; donde dicho cicloalquilo de C3 - 12, cicloalquenilo de C3 - 12, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo de heteroarilo, anillo heteromonocíclico, sistema anular heterobicíclico y sistema espiránico de la fórmula (II) son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C1 - 10, alcoxi de C1 - 10 y ciano; R2 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C1 - 10, cicloalquilo de C3 - 12 y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de bencimidazolona.
Antecedentes de la invención
El dolor crónico es un importante contribuidor a la discapacitación y es la causa de una incalculable cantidad de sufrimiento. El exitoso tratamiento del dolor severo y crónico es un objetivo primario del médico, siendo fármacos preferidos los analgésicos opioides.
Hasta hace poco se tenía evidencia de tres clases principales de receptores para los opioides en el sistema nervioso central (CNS), teniendo cada clase receptores subtipo. Estas clases de receptores fueron designadas como \mu, \delta y \kappa. Al tener los opiáceos una alta afinidad para con estos receptores sin ser endógenos del cuerpo, se pasó a investigar a fin de identificar y aislar los ligandos endógenos para estos receptores. Estos ligandos fueron identificados como encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
La experimentación reciente ha conducido a la identificación de un cDNA (= ácido desoxirribonucleico complementario) que codifica un receptor tipo receptor de opioides (ORL-1) con un alto grado de homología con las clases de receptores conocidas. Este receptor recientemente descubierto fue clasificado como un receptor de opioides tan sólo sobre la base de razones estructurales, puesto que el receptor no presentaba homología farmacológica. Se demostró inicialmente que ligandos no selectivos que tenían una alta afinidad para los receptores \mu, \delta y \kappa tenían baja afinidad para el ORL-1. Esta característica, junto al hecho de que aún no había sido descubierto un ligando endógeno, condujo a la acuñación del término "receptor huérfano".
La posterior investigación condujo al aislamiento y a la determinación de la estructura del ligando endógeno del receptor ORL-1. Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos estructuralmente similar a miembros de la familia de los péptidos opioides.
El descubrimiento del receptor ORL-1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de fármacos para la obtención de nuevos compuestos que puedan ser administrados para el manejo del dolor o para otros síndromes modulados por este receptor.
El documento WO 99/36421 da a conocer compuestos de 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad como agonistas del receptor ORL-1.
Obase H. et al. informan sobre la síntesis y la actividad antihipertensiva de arilalquil piperidinas que llevan un heterociclo en la posición 4 (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan, Tokio, Volumen 31, Nº 9, 1983, páginas 3186-97).
Objetos y breve exposición de la invención
Es en consecuencia un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención aportar nuevos compuestos que presenten afinidad para con el receptor ORL-1.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención aportar nuevos compuestos que presenten afinidad con el receptor ORL-1 y uno o varios de los receptores \mu, \delta o \kappa.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención aportar nuevos compuestos que tengan afinidad para con el receptor ORL-1, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico o agudo.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar nuevos compuestos que en los receptores \mu, \delta y \kappa tengan una actividad agonista que sea mayor que la de los compuestos disponibles actualmente, como p. ej. la morfina.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención aportar usos de compuestos que en los receptores \mu, \delta y \kappa tengan una actividad agonista que sea mayor que la de los compuestos disponibles actualmente, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención aportar usos de compuestos no opioides que tengan actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa y que produzcan menos efectos secundarios que los compuestos que están disponibles actualmente, para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor crónico y agudo.
Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención el de aportar compuestos que sean útiles como analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos, agentes neuroprotectores, antihipertensivos, antiansiolíticos; agentes para el control del apetito; reguladores de la audición; antitusivos, antiasmáticos, modulares de la actividad locomotora, moduladores del aprendizaje y de la memoria, reguladores de la liberación de neurotransmisores y hormonas, moduladores de la función renal, antidepresivos, agentes para tratar la pérdida de memoria debido a la enfermedad de Alzheimer o a otras demencias, antiepilépticos, anticonvulsivos, agentes para tratar el abandono del consumo de alcohol y drogas adictivas, agentes para controlar el equilibrio hídrico, agentes para controlar la excreción del sodio y agentes para controlar los trastornos de la presión sanguínea arterial, y usos de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para modular centralmente y/o periféricamente una respuesta farmacodinámica de uno o varios receptores opioides (ORL-1, \mu, \delta y \kappa). La respuesta puede ser atribuida a que el compuesto estimule (agonista) o inhiba (antagonista) a uno o varios receptores. Ciertos compuestos pueden estimular a un receptor (como p. ej. un agonista para \mu) e inhibir a un distinto receptor (como p. ej. un antagonista para ORL-1).
Otros objetos y ventajas de la presente invención quedarán de manifiesto a la luz de la siguiente descripción detallada de la misma.
La presente invención en ciertas realizaciones comprende compuestos que tienen la fórmula (IA):
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1 
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donde
A es un anillo saturado;
n es un entero de 0 a 3;
Z es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un enlace, -CH_{2}-, -NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}-NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH-, -CH_{2}-COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-,
-CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi;
R es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y cicloalquilo de C_{3-12};
R_{1} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, alquenilo de C_{2-10}, amino, alquilamino de C_{1-10}, cicloalquilamino de C_{3-12}, bencilo, cicloalquenilo de C_{3-12}, un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema anular heterobicíclico y un sistema espiránico de fórmula (II):
2
donde X_{1} y X_{2} son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de NH, O, S y CH_{2};
donde dicho arilo monocíclico es preferiblemente fenilo;
donde dicho arilo bicíclico es preferiblemente naftilo;
donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquilamino de C_{1-10}, cicloalquilamino de C_{3-12} o bencilo es opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo y benciloxi, siendo dicho fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y ciano;
donde dicho cicloalquilo de C_{3-12}, cicloalquenilo de C_{3-12}, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo de heteroarilo, anillo heteromonocíclico, sistema anular heterobicíclico y sistema espiránico de fórmula (II) son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y ciano;
R_{2} es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12} y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Según la presente invención, los siguientes compuestos quedan excluidos de tales realizaciones:
1-[4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona y su hidrocloruro;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil)-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona y su fumarato;
1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona y su hidrocloruro;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-
2-ona.
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En ciertas realizaciones preferidas de fórmula (IA), el alquilo R_{1} es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo.
En ciertas realizaciones preferidas de fórmula (IA), el cicloalquilo R_{1} es ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo o norbornilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (IA), el sistema anular bicíclico R_{1} es naftilo. En otras realizaciones preferidas de fórmula (IA), el sistema anular bicíclico R_{1} es tetrahidronaftilo o decahidronaftilo y el sistema anular tricíclico R_{1} es dibenzocicloheptilo. En otras realizaciones preferidas, R_{1} es fenilo o bencilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (IA), el anillo aromático bicíclico R_{1} es un anillo de 10 miembros, preferiblemente quinolina o naftilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (IA), el anillo aromático bicíclico R_{1} es un anillo de 9 miembros, preferiblemente indenilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (IA), Z es un enlace, metilo o etilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (IA), el grupo Z es sustituido máximamente para que no haya sustitución alguna con hidrógeno en el grupo Z de base. Por ejemplo, si el grupo Z de base es -CH_{2}-, la sustitución con dos grupos metilo eliminaría los hidrógenos del grupo Z de base -CH_{2}-.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (IA), n es 0.
En ciertas realizaciones de fórmula (IA), X_{1} y X_{2} son ambos O.
En realizaciones alternativas en la fórmula (IA) ZR puede ser lo siguiente:
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3 
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donde
Y_{1} es R_{3}-(C_{1-}-C_{12})alquilo, R_{4}-arilo, R_{5}-heteroarilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, CN o -C(O)NR_{8}R_{9}; Y_{2} es hidrógeno o Y_{1}; Y_{3} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})alquilo; o Y_{1}, Y_{2} e Y_{3}, junto con el carbono al cual están unidos, forman una de las estructuras siguientes:
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4
5 
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o
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6
donde
r es 0 a 3; w y u son cada uno 0-3, siempre que la suma de w y u sea 1-3; c y d son independientemente 1 o 2; s es 1 a 5; y el anillo E es un anillo R_{5}-heteroarilo o R_{4}-fenilo condensado;
R_{10} es de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} y -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{11} es de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de R_{10}, -CF_{3}, -OCF_{3}, NO_{2} y halo, o los sustituyentes R_{11} sobre átomos de carbono cíclico adyacentes pueden formar juntamente un anillo metilendioxi o etilendioxi;
R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, (C_{1} -C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, arilo y aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, R_{4}-arilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{5}-heteroarilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -S(O)_{0-2}R_{12};
R_{6} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -SR_{12};
R_{4} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8},
-OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHSO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCONH-(C_{1}-C_{6})-alquilo y
7
donde
f es 0 a 6; o los sustituyentes R_{4} sobre átomos de carbono anular adyacentes pueden formar juntamente un anillo metilendioxi o etilendioxi;
R_{5} es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N (R_{14})_{2}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8} y -COOR_{8};
R_{7} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} o -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{12} es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-SR_{8} o aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{13} es 1-3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi y halo;
R_{14} es seleccionado independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo y R_{13}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-.
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Según la presente invención, quedan excluidos de tales realizaciones los compuestos siguientes:
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona.
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En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene un solo radical y 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen los grupos metilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo y pentilo. La expresión "un alquilo ramificado" significa que uno o varios grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo sustituyen a uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- de una cadena de alquilo lineal. La expresión "alquilo inferior" significa un alquilo de 1-3 átomos de carbono.
El vocablo "alcoxi" significa un "alquilo" como el que ha sido definido anteriormente unido a un radical de oxígeno.
El vocablo "cicloalquilo" significa un sistema anular de hidrocarburo no aromático mono- o multicíclico que tiene un único radical y 3-12 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de anillos de cicloalquilo multicíclico incluyen el adamantilo y el norbornilo.
El vocablo "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene un enlace doble carbono-carbono que tiene un único radical y 2-10 átomos de carbono. La expresión alquenilo "ramificado" significa que uno o varios grupos alquilo tales como los grupos metilo, etilo o propilo sustituyen a uno o ambos hidrógenos en una cadena de alquenilo lineal de -CH_{2}- o -CH=. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, 1- y 2-propenilo, 1-, 2- y 3-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 2-propenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
El vocablo "cicloalquenilo" significa un sistema anular de hidrocarburo no aromático monocíclico o multicíclico que contiene un enlace doble carbono-carbono que tiene un único radical y de 3 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos de cicloalquenilo monocíclico incluyen el ciclopropenilo, el ciclopentenilo, el ciclohexenilo y el cicloheptenilo. Un ejemplo de anillo de cicloalquenilo multicíclico es el norbornenilo.
El vocablo "arilo" significa un sistema anular aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos que pueden estar unidos entre sí de manera colgante o condensados, y que contiene un único radical. Los ejemplos de grupos arilo incluyen el fenilo, el naftilo y el acenaftilo.
El vocablo "heterocíclico" significa compuestos cíclicos que tienen uno o varios heteroátomos (átomos distintos de los de carbono) en el anillo y que tienen un único radical. El anillo puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado, y los heteroátomos pueden ser seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino y piperacinilo; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como morfolinilo; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolidinilo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados incluyen el dihidrotiofeno, el dihidropirano y el dihidrofurano. Otros grupos heterocíclicos pueden ser anillos de 7 a 10 carbonos sustituidos con heteroátomos, tales como el oxocanilo y el tiocanilo. Cuando el heteroátomo es azufre, el azufre puede ser dióxido de azufre tal como tiocanildióxido.
El vocablo "heteroarilo" significa radicales heterocíclicos insaturados, siendo "heterocíclicos" como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como los pirrolilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, tales como los indolilo, quinolilo e isoquinolilo; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, tales como el furilo; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, tales como el tienilo; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como el oxazolilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como el benzoxazolilo; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como el tiazolilo, y grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como el benzotiazolilo. El vocablo "heteroarilo" también incluye radicales heterocíclicos insaturados, siendo "heterocíclicos" como se ha descrito anteriormente, en los cuales el grupo heterocíclico está condensado con un grupo arilo, siendo arilo como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de radicales condensados incluyen el benzofurano, el benzdioxol y el benzotiofeno.
En el sentido en el que se las utiliza en la presente, las expresiones "alquilo de C_{1-4} heterocíclico" "alquilo de C_{1-4} heteroaromático" y expresiones similares se refieren a la estructura anular unida a un radical alquilo de C_{1-4}.
Todas las estructuras anulares cíclicas que aquí se exponen pueden estar unidas en cualquier punto en el que sea posible tal unión, como es sabido para un experto en la materia.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "paciente" incluye a un humano o a un animal tal como un animal de compañía o a un animal de ganadería.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "halógeno" incluye al fluoruro, bromuro, cloruro, yoduro o astaturo.
La invención que aquí se expone se supone que incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se exponen. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin carácter limitativo, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilenodiamina y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y similares; y sales de aminoácidos tales como arginato, asparginato, glutamato y similares.
La memoria descriptiva también describe todas las prodrogas de los compuestos que se exponen. Se considera que son prodrogas cualesquiera portadores enlazados covalentemente que liberen el fármaco progenitor activo in vivo.
La memoria descriptiva también describe los productos metabólicos in vivo de los compuestos que se exponen. Tales productos pueden resulatar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y transformaciones similares del compuesto administrado, debidas primariamente a procesos enzimáticos. En consecuencia, la memoria descriptiva describe compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner a un compuesto de esta invención en contacto con un mamífero por espacio de un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Tales productos son típicamente identificados por el procedimiento de preparar un compuesto radiomarcado de la invención, administrarlo por vía parenteral en una dosis detectable a un animal tal como rata, ratón, cobaya, mono u hombre, dejar que transcurra un periodo de tiempo suficiente para se produzca el metabolismo, y aislar sus productos de conversión a partir de la orina, de la sangre o de otras muestras biológicas.
La invención que aquí se expone se supone también que incluye los compuestos descritos que han sido marcados isotópicamente sustituyendo uno o varios átomos por un átomo que tenga una distinta masa atómica o un distinto número de masa. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos que se describen incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor u cloro, tales como los ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Algunos de los compuestos que aquí se exponen pueden contener uno o varios centros asimétricos, y pueden por consiguiente dar lugar a enantiómeros, diastómeros y otras formas estereoisoméricas. Se supone también que la presente invención incluye todas las formas posibles de este tipo, así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos que aquí se describen contengan enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique lo contrario, se supone que la invención incluye los isómeros geométricos de las formas tanto E como Z. Se supone asimismo que quedan incluidos en la presente invención todos los tautómeros.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente, el vocablo "estereoisómeros" es un vocablo general para designar a todos los isómeros de moléculas individuales que se diferencian solamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Dicho vocablo incluye a los enantiómeros y los isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no sean imágenes especulares unos de otros (diastómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están unidos cuatro grupos distintos.
El vocablo "enantiómero" o "enatiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y que por consiguiente es ópticamente activa, girando el enantiómero el plano de luz polarizada en una dirección y girando su imagen especular el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El vocablo "racémica" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente activa.
El vocablo "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
En el sentido en el que se le utiliza en la presente con respecto al receptor ORL-1, el vocablo "modular" significa la mediación de una respuesta farmacodinámica (p. ej. la analgesia) en un sujeto a base de (i) inhibir o activar el receptor, o (ii) afectar directa o indirectamente la regulación normal de la actividad del receptor. Compuestos que modulan la actividad de los receptores incluyen agonistas, antagonistas, mezcla de agonistas/antagonistas y compuestos que directa o indirectamente afectan la regulación de la actividad del receptor.
Ciertos compuestos preferidos de la invención incluyen a los siguientes:
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
\global\parskip0.950000\baselineskip
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona; y
sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden serle administrados a cualquiera que requiera una modulación de los receptores de los opioides y ORL-1. La administración puede efectuarse por vía oral, por vía tópica, mediante supositorios, mediante inhalación o por vía parenteral.
La presente invención también incluye a todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente expuestos. Un experto en la materia será consciente de que pueden prepararse sales de adición ácida de los compuestos que aquí se reivindican mediante reacción de los compuestos con el ácido apropiado por medio de una variedad de métodos conocidos.
Pueden usarse varias formas de administración oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gelatina, cápsulas, capsulitas, gránulos, losanges y polvos a granel, y formas líquidas tales como emulsiones, soluciones y suspensiones. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en solitario, o bien pueden combinarse con varios portadores y conocidos para los expertos en la materia, incluyendo, aunque sin carácter limitativo, diluyentes, agentes de suspensión, solubilizantes, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, agentes colorantes, lubricantes y cosas similares.
Cuando los compuestos de la presente invención son incorporados a tabletas orales, tales tabletas pueden ser comprimidas, triturados de tabletas, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento pelicular, múltiplemente comprimidas o múltiplemente estratificadas. Las formas de administración oral líquidas incluyen soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contengan adecuados disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes y agentes saborizantes. Cuando los compuestos de la presente invención deban ser inyectados por vía parenteral, pueden estar p. ej. en forma de una solución isotónica estéril. Como alternativa, cuando los compuestos de la presente invención deban ser inhalados, los mismos pueden ponerse en forma de un aerosol seco, o bien pueden ponerse en forma de una solución acuosa o parcialmente acuosa.
Adicionalmente, cuando los compuestos de la presente invención sean incorporados a formas de administración oral, se contempla que tales formas de administración puedan proporcionar una inmediata liberación del compuesto en el tracto gastrointestinal, o que como alternativa puedan proporcionar una liberación controlada y/o sostenida a través del tracto gastrointestinal. Una amplia variedad de formulaciones de liberación controlada y/o sostenida son perfectamente conocidas para los expertos en la materia, y se contempla el uso de las mismas en conexión con las formulaciones de la presente invención. La liberación controlada y/o sostenida puede ser proporcionada p. ej. por un recubrimiento sobre la forma de administración oral, o bien incorporando el (los) compuesto(s) de la invención a una matriz de liberación controlada y/o sostenida.
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En el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados para hacer formas de administración oral. Se describen técnicas y composiciones para hacer formas de administración oral sólidas en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, jefes de redacción) 2ª edición, editado por Marcel Dekker, Inc. También se describen técnicas y composiciones para hacer tabletas (comprimidas y moldeadas) cápsulas (de gelatina dura y blanda) y píldoras en Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, redactor jefe), 1553B1593 (1980). Se describen técnicas y composiciones para hacer formas de administración oral líquidas en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, jefes de redacción) editado por Marcel Dekker, Inc.
Cuando los compuestos de la presente invención son incorporados para administración parenteral mediante inyección (p. ej. mediante infusión continua o inyección en bolo), la formulación para administración parenteral puede estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en portadores oleosos o acuosos, y tales formulaciones pueden adicionalmente comprender aditivos farmacéuticamente necesarios tales como agentes estabilizadores, agentes de suspensión, agentes dispersantes y aditivos similares. Los compuestos de la invención pueden también estar en forma de un polvo para su reconstitución como formulación inyectable.
Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en combinación con al menos otro agente terapéutico. Los agentes terapéuticos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a agonistas de los opioides \mu, analgésicos no opioides, agentes antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de Cox-II, antieméticos, bloqueadores \beta-adrenérgicos, anticonvulsivantes, antidepresivos, bloqueadores de los canales de Ca2+, agentes anticáncer y mezclas de los
mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en una forma de administración farmacéutica en combinación con un agonista de los opioides \mu. Agonistas de los opioides \mu que pueden ser incluidos en las formulaciones de la presente invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, a alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bencitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista de los opioides \mu es seleccionado entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En otra realización de la invención, el medicamento comprende una mezcla de un inhibidor de Cox-II y un inhibidor de 5-lipoxigenasa para el tratamiento del dolor y/o de la inflamación. Adecuados inhibidores de Cox-II e inhibidores de 5-lipoxigenasa, así como combinaciones de los mismos, están descritos en la Patente U.S. No. 6,136,839, que queda incorporada en su totalidad a la presente por referencia. Los inhibidores de Cox-II, incluyen, aunque sin carácter limitativo, a rofecoxib (Vioxx), celecoxib (Celebrex), DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib y parecoxib, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, enantiómeros o tautómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser combinados en formas de administración con analgésicos no opioides, como p. ej. agentes antiinflamatorios no esteroides, incluyendo aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, cidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Otros adecuados analgésicos no opioides que pueden ser incluidos en las formas de administración de la presente invención incluyen, aunque sin carácter limitativo, las siguientes clases químicas de analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato sódico, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalacina y olsalacina; derivados de para-aminofenol incluyendo acetaminofeno; ácidos acéticos de indol e indeno, incluyendo indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroarilacéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco y cetorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidinadionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo la nabumetona. Para una descripción más detallada de los NSAIDs (NSAIDs = fármacos antiinflamatorios no esteroides) que pueden ser incluidos en los medicamentos que se emplean en la presente invención, véase Paul A. Insel Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon, Eds., Novena Edición, 1996) y Glen R. Hanson Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, 1196-1221 (A. R. Gennaro, Ed. 19ª Ed. 1995), cuyas publicaciones quedan incorporadas en su totalidad por referencia a la presente.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de administración farmacéutica en combinación con agentes antimigraña. Los agentes antimigraña incluyen, aunque sin carácter limitativo, los llamados alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocominina, ergocriptina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, lisurida, lomericina, metisergida, oxetorona y pizotilina, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede también ser un adyuvante para reducir cualesquiera efectos secundarios potenciales, tal como un agente antiemético, por ejemplo. Agentes antieméticos adecuados incluyen, aunque sin carácter limitativo, a metoclopromida, domperidona, proclorperacina, prometacina, clorpromacina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxicina, acetilleucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclicina, metalatal, metopimacina, nabilona, oxiperndil, pipamacina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabioles, tietilperacina, tioproperacina y tropisetron, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser usados para hacer una forma de administración farmacéutica en combinación con bloqueadores \beta-adrenérgicos. Adecuados bloqueadores \beta-adrenérgicos incluyen, aunque sin carácter limitativo, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden ser usados en una forma de administración farmacéutica en combinación con anticonvulsivantes. Adecuados anticonvulsivantes incluyen, aunque sin carácter limitativo, a acetilfeneturida, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro cálcico, carbamacepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptófano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantluil)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato de sodio, bromuro potásico, pregabalina, primidona, progabida, bromuro sódico, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiama, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de administración farmacéutica en combinación con antidepresivos. Adecuados antidepresivos incluyen, aunque sin carácter limitativo, a binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclocida, iproniacida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelcina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benacticina, bupropion, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina, viloxacina y cimeldina.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de administración farmacéutica en combinación con bloqueadores de los canales de Ca2+. Adecuados bloqueadores de los canales de Ca2+ incluyen, aunque sin carácter limitativo, los llamados bepridilo, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona y perhexilina.
En ciertas realizaciones, con los compuestos de la presente invención puede hacerse una forma de administración farmacéutica en combinación con agentes anticáncer. Los agentes anticáncer adecuados incluyen, aunque sin carácter limitativo, a acivicina; aclarubicina; acodazol clorhidrato; acronina; adocelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; acetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; bisnafida dimesilato; bicelesina; bleomicina sulfato; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carcelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; decarbacina; dactinomicina; daunorubicina hidrocloruro; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diacicuona; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina hidrocloruro; droloxifeno; droloxifeno citrato; dromostanolona propionato; duazomicina; edatrexato; eflornitina hidrocloruro; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; epirubicina hidrocloruro; erbulozol; esorubicina hidrocloruro; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; gemcitabina hidrocloruro; hidroxiurea; idarubicina hidrocloruro; ifosfamida; ilmofosina; interleuquina II (incluyendo la interleuquina recombinante II, o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-1 a; interferón gamma-I b; iproplatina; irinotecan hidrocloruro; lanreotida acetato; letrozol; leuprolida acetato; hidrocloruro de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; losoxantrona hidrocloruro; masoprocol; maitansina; mecloretamina hidrocloruro; megestrol acetato; melengestrol acetato; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; mitoxantrona hidrocloruro; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; piroxantrona hidrocloruro; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; procarbacina hidrocloruro; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; safingol hidrocloruro; semustina; simtraceno; esparfosato sódico; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato, trimetrexato glucuronato; triptorelina; tubulozol hidrocloruro; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; ceniplatina; cinostatina; zorubicina hidrocloruro. Otros fármacos anticáncer incluyen, aunque sin carácter limitativo a: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecifenol; adocelesina; aldesleuquina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; afidicolina glicinato; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derviados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaciridinilespermina; bisnafida, bistrateno A; bicelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castasnospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina, conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentatraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrozaxano; dexverapamil; diacifuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agosnistas de los estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; etoposida fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flecelastina; fluasterona; fludarabina; fluorodaunorunicina hidrocloruro, forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de crecimiento 1 tipo insulina; agonistas del interferon, interferones; interleuquinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenogastrim; sulfato de lentinano; leptolestatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogos de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de leutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa matricial; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de la migración de los macrófagos; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de doble hebra con emparejamiento incorrecto; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonanafida; metotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal; gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+esqueleto de pared celular de miobacterium; mopidamol; inhibidor de los genes de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de tumores múltiples 1; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatin; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclataxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosan; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; pilocarpina hidrocloruro; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de triamina-platino; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farmesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribocimas; RII retinamida; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; modulares de la transducción de señales; proteína de fijación de antígenos de cadena única; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de fijación de somatomedina; sonermin; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de las células troncales; inhibidores de la división de las células troncales; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de los péptidos intestinales vasoactivos superactivos; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifen metioduro; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopeyetina; timalfasin; agonista de los receptores de timopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora de la tiroides; etil-etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células troncales totipotentes; inhibidores de la traducción, tretionina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de la enzima fijadora de la ubicuitina; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas de los receptores de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial, terapia génica de los eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; ceniplatin; cilascorb y zinostatina
estimalámero.
Los compuestos de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, más preferiblemente, de manera sinérgica. En una realización preferida, una composición que comprende compuestos de la presente invención es administrada en concurrencia con la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición o bien puede estar en una composición distinta de la que comprende los compuestos de la presente invención. En otra realización, una composición que comprende los compuestos de la presente invención es administrada antes o después de la administración de otro agente terapéutico.
Los compuestos de la presente invención cuando son administrados p. ej. por las rutas oral, parenteral o tópica a mamíferos, pueden estar en una dosificación situada dentro de la gama que va desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, y preferiblemente desde poco más o menos 0,01 mg/kg hasta poco más o menos 1000 mg/kg de peso corporal por día, administrados en forma de una dosis única o de una dosis dividida. Sin embargo, necesariamente se darán variaciones en dependencia del peso y del estado físico (como p. ej. la función hepática y renal) del sujeto que se trate, de la aflicción a tratar, de la severidad de los síntomas, de la ruta de administración, de la frecuencia del intervalo de administración, de la presencia de cualesquiera efectos secundarios perjudiciales y del compuesto específico que se utilice, entre otras cosas.
Los compuestos de la presente invención preferiblemente tienen una afinidad de fijación K_{i} para el receptor ORL-1 humano de aproximadamente 500 nM o menos, 100 nM o menos, 50 nM o menos, 20 nM o menos o 5 nM o menos. La afinidad de fijación K_{i} puede ser medida por un experto en la materia mediante un ensayo en el que se utilizan membranas de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor tipo receptor de opioides humano (ORL-1) como se describe a continuación.
Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos de la presente invención, y no deberá interpretarse que los mismos limiten en modo alguno las reivindicaciones.
Ejemplo 1 Síntesis de los grupos de cabeza "trans" 
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8 
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Procedimiento
Se tuvo en agitación durante la noche una mezcla de compuesto 1 (22,8 g, 200 mmoles), compuesto 2 (19,9 g, 100 mmoles) y Na(OAC)_{3}BH (29,7 g, 140 mmoles) en 300 ml de 1,2-dicloroetano. La reacción fue extinguida con K_{2}CO_{3} acuoso. La mezcla fue sometida a extracción con Et_{2}O (3x), y los extractos orgánicos fueron secados con K_{2}CO_{3} filtrados, y fue evaporado el disolvente. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna (10% de Et_{3}N, 40% de EtOAc en hexano, luego 10% de Et_{3}N, 90% de EtOAc, y luego 10% de MeOH, 90% de EtOAc) para así obtener 3 puro en forma de sólido (18,80 g, 63,6%).
MS (MS = espectrometría de masas): m/z 298,3 (M+1).
^{1}H-NMR (^{1}H-NMR = resonancia magnética nuclear de ^{1}H) (CDCl_{3}): d 0,90 (m, 1H), 1,05-1,40 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,68-1,80 (m, 5H), 1,88 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 2,15 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 3H), 4,00 (b, 2H).
A una solución de compuesto 3 (18,8 g, 63 mmoles) en 50 ml de CH_{3}CN le fue añadido 1,1'-carbonildiimidazol (12,82 g, 79 mmoles). Se desprendió gas, y la mezcla se convirtió en una lechada en unos pocos minutos y luego en un sólido a los 10 min.
Después de 2 horas el sólido fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} y lavado con H_{2}O, secado con K_{2}CO_{3} y filtrado. El disolvente fue evaporado para así obtener 4 en forma de un sólido blanco (18,0 g, 88,5%). Este material fue usado directamente en los siguientes pasos posteriores.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,30-1,50 (m, 13H), 1,55-1,75 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,50 (bs, 1H).
A una solución de compuesto 4 (6,25 g, 19,3 mmoles) en 70 ml de CH_{2}Cl_{2} le fueron añadidos 20 ml de TFA (TFA = ácido trifluoroacético). La mezcla se tuvo en agitación durante 2 h, y luego el disolvente y el TFA fueron evaporados. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} y lavado con solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. La capa orgánica fue secada con K_{2}CO_{3} y filtrada. Con la evaporación del disolvente se obtuvo 5 (ejemplo de referencia) en forma sólida (3,50 g, 81,2%). MS: m/z 224,2 (M+1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,30-1,50 (m, 4H), 1,60-1,85 (m, 6H), 1,90 (b, 1H), 1,25 (b, 1H), 1,65 (dq, 2H), 2,90-3,20 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (b, 1H).
A una suspensión de NaH (dispersión en aceite al 60%, 1,0 g, 24 mmoles) en 30 ml de DMF (DMF = dimetilformamida) le fue añadido compuesto 4 (6,46 g, 20 mmoles) en 15 ml de DMF. Tras haber transcurrido 5 minutos Etl-(3,70 g, 24 mmoles) se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche y se efectuó extinción con H_{2}O y extracción con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos fueron secados con K_{2}CO_{3} y filtrados. Con la evaporación del disolvente se obtuvo 6 (6,20 g, 88,2%). Este material fue usado directamente en el paso siguiente.
LC: 94,6%.
MS: m/z 352,2 (M+1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,07 (t, 3H), 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,60-1,77 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (m, 1 H), 2,70-2,90 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,90 (m, 1 H).
A una solución de compuesto 6 (6,10 g, 17,36 mmoles) en 70 ml de CH_{2}Cl_{2} le fueron añadidos 20 ml de TFA. La mezcla se tuvo en agitación durante 2 h, y luego el disolvente y el TFA fueron evaporados. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2}, lavado con solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. La capa orgánica fue secada con K_{2}CO_{3} y filtrada. Con la evaporación del disolvente fue obtenido 7 en forma de un aceite (3,32 g, 76,1%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,05 (t, 3H), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,55-1,75 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,00 (b, 1H), 2,25 (b, 1H), 2,60-2,75 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
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Síntesis de los grupos de cabeza "cis" 
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9 
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Ejemplo 2 Procedimiento
El compuesto 12 fue preparado de manera similar a la preparación de 7.
\newpage
Ejemplo 3 Unión de los grupos de cola
Los grupos de cola fueron unidos a los grupos de cabeza según los procedimientos siguientes.
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10 
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Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida le fue añadido 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo en una porción. La mezcla fue agitada y calentada a 80ºC durante la noche. La TLC (TLC = cromatografía en capa fina) indicó que la reacción había acabado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, efectuándose a continuación cromatografía para así obtener el producto puro.
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Procedimiento general para la aminación reductiva
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq) y ácido acético (1 eq) en metanol le fue añadido cianoborohidruro sódico (1,4 eq) en una porción. La mezcla se tuvo en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción había acabado. La reacción fue extinguida mediante la adición de agua seguida por NaOH 1N hasta pH 10. La mezcla fue sometida a extracción 2 veces con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con carbonato potásico y el disolvente fue evaporado, a continuación de lo cual se efectuó cromatografía para así obtener el producto puro.
Uniendo los grupos de cola usando los procedimientos generales que se han descrito fueron preparados los compuestos siguientes:
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona (ejemplo de referencia)
LC: 95%
MS: m/z
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d 1,10-2,90 (m, 18H), 3,5 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 7,25 (m, 5H).
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1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 364,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,35-2,00 (m, 11H), 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (m, 3H).
\newpage
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 418,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,30-2,00 (m, 15H), 2,28 (m, 4H), 2,80-3,05 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,92 (t, 1H), 4,40 (b, 1H).
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1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 348,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 3H), 1,10-1,70 (m, 20H), 1,78 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 2,10-2,40, (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 4,3 8 (b, 1H).
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1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 322,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,80-1,00 (m, 9H), 1,10-1,85 (m, 15H), 1,95 (m, 1H), 2,20-2,45, (m, 3H), 2,52 (m, 1 H), 2,78 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,40 (b, 1H).
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1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 360,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,80-1,10 (m, 2H), 1,20-2,00 (m, 25H), 2,20-2,60 (m, 4H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 4,40 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 334,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20-1,90 (m, 24H), 1,95 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,45 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 348,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 6H), 0,90-2,00 (m, 21H), 2,05-2,40 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 3,75 (m, 1H), 4,40 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 348,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,20 (m, 2H), 1,30-1,70 (m, 19H), 1,78 (m, 4H), 1,95 (m, 3H), 2,05, (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,75 (m, 1H),4,40 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-[1-(bencil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 342,2 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,02 (t, 3H), 1,40 (m, 4H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,08 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,88 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H).
\newpage
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 392,2
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,05 (t, 3H), 1,30-1,90 (m, 8H), 2,00-2,15 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (m, 3H).
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3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 446,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,02 (t, 3H), 1,15 (m, 1H), 1,35 (m, 4H), 1,65-1,85 (m, 5H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,25 (m, 4H), 2,6-2,78 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 10H).
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3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 376,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (m, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,15-1,90 (m, 23H), 2,10 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 350,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,85 (d, 6H), 0,96 (m, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,10-1,45 (m, 8H), 1,51 (m, 2H), 1,70-185 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 2,20-2,60 (m, 4H), 2,70-2,90 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,78 (m, 1H).
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3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 388,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,02 (m, 3H), 1,20-2,40 (m, 32H), 2,70-3,00 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,78 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 362,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,03 (m, 3H), 1,25-1,90 (m, 24H), 2,02 (m, 1H), 2,30 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 376,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0.85 (d, 6H), 1,05 (t, 3H), 1,25-1,90 (m, 20H), 1,99-2,35 (m, 5H), 2,73 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
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3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona
MS: m/z 376,3 (M+1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,05 (t, 3H), 1,10-2,10 (m, 30H), 2,27 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 4
La afinidad de nociceptina en el receptor ORL-1 para los compuestos preferidos fue obtenida usando el ensayo siguiente:
Fueron preparadas membranas de células HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor tipo receptor de opioides humano (ORL-1) (Receptor-Biology) lisando células en tampón hipotónico frío como el hielo (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/cubeta de 10 cm) y efectuando a continuación homogeneización con un triturador de tejido/mano almirez de teflón. Las membranas fueron recolectadas por centrifugación a 30.000 x g por espacio de 15 min. 4ºC, y los pellets fueron puestos de nuevo en suspensión en tampón hipotónico hasta una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína fueron determinadas usando el reactivo del ensayo de determinación de proteínas BioRad con albumen en suero bovino como patrón. Fueron almacenadas a -80ºC partes alícuotas de las membranas con receptor ORL-1.
Fueron llevados a cabo ensayos de fijación de SGTPgS funcional como se indica a continuación. Se preparó solución de membrana con ORL-1 añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 mg/ml de proteína de membrana de ORL-1, 10 mg/ml de saponina, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pocillos de poca profundidad que contenían 10 ml de soluciones concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se tuvieron en incubación por espacio de 30 min. a temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las reacciones mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y efectuando a continuación tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de fijación a la temperatura del hielo (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC por espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta ml/pocillo de cóctel de escintilación (BetaScint; Wallac) y las placas fueron contadas en un Packard Top-Count por espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curva en GraphPad PRISMÔ, v. 3.0, y los resultados están indicados en la siguiente tabla 1:
11
12 
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Ejemplo 5
La afinidad en el receptor \mu para los compuestos fue obtenida según el ensayo siguiente:
Fue preparada solución de membrana receptora de opioides mu añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,075 \mug/\mul de la deseada proteína de membrana, 10 \mug/ml de saponina, GDP 3 \muM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,20 nM a tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) sobre hielo. La solución de membrana preparada (190 \mul/pocillo) fue transferida a placas de polipropileno de 96 pocillos de poca profundidad que contenían 10 \mul de soluciones concentradas 20x de agonista preparadas en DMSO (DMSO = sulfato de dimetilo). Las placas se tuvieron en incubación por espacio de 30 min. a temperatura ambiente con sacudimiento. Se puso fin a las reacciones mediante filtración rápida en placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel), efectuándose a continuación tres lavados de filtración con 200 \mul de tampón de fijación frío como el hielo (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración fueron posteriormente secadas a 50ºC por espacio de 2-3 horas. Fueron añadidos cincuenta \mul/pocillo de cóctel de escintilación (MicroScint20, Packard) y las placas fueron contadas en un Packard Top-Count por espacio de 1 min./pocillo.
Los datos fueron analizados usando las funciones de ajuste de curva en GraphPad PRISM^{TM}, v. 3.0, y en la siguiente tabla 2 se indican los resultados para varios compuestos.
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13 
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias que cita el solicitante se aporta solamente en calidad de información para el lector y no forma parte del documento de patente europea. A pesar de que se ha procedido con gran esmero al compilar las referencias, no puede excluirse la posibilidad de que se hayan producido errores u omisiones, y la OEP se exime de toda responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 9936421 A [0006]
\bullet US 6136839 A [0063]
Literatura no de patentes que se cita en la descripción
\bullet Chemical and Pharmaceutical Bulletin. Pharmaceutical Society of Japan, 1983, vol. 31, 3186-97 [0007]
\bullet Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association 1986 [0058]
\bullet Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Marcel Dekker, Inc, [0058]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. 1980, 1553B1593 [0058]
\bullet Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Marcel Dekker, Inc, [0058]
\bulletGOUT. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996, 617-57 [0064]
\bullet Analgesic, Antipyretic and Antiinflammatory Drugs. GLEN R. HANSON. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 1995, vol. II, 1196-1221 [0064]

Claims (20)

1. Compuesto de fórmula (IA):
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14 
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donde
A
es un anillo saturado;
n
es un entero de 0 a 3;
Z
es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de un enlace, -CH_{2}-, -NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}N(CH_{3})-, NHCH_{2}-, -CH_{2}CONH-, NHCH_{2}CO-, -CH_{2}CO-, -COCH_{2}-, -CH_{2}-COCH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH= y -HC=CH-, donde los átomos de carbono y/o nitrógeno son insustituidos o sustituidos con un grupo alquilo inferior (es decir, alquilo de 1-3 átomos de carbono), halógeno, hidroxi o alcoxi;
R
es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y cicloalquilo de C_{3-12};
R_{1}
es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12}, alquenilo de C_{2-10}, amino, alquilamino de C_{1-10}, cicloalquilamino de C_{3-12}, bencilo, cicloalquenilo de C_{3-12}, un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un anillo heteromonocíclico, un sistema anular heterobicíclico y un sistema espiránico de fórmula (II):
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15 
\vskip1.000000\baselineskip
donde X_{1} y X_{2} son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de NH, O, S y CH_{2};
donde dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquilamino de C_{1-10}, cicloalquilamino de C_{3-12} o bencilo es opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo y benciloxi, siendo dicho fenilo, bencilo y benciloxi opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y ciano;
donde dicho cicloalquilo de C_{3-12}, cicloalquenilo de C_{3-12}, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, anillo de heteroarilo, anillo heteromonocíclico, sistema anular heterobicíclico y sistema espiránico de la fórmula (II) son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10}, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi son opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de halógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y ciano;
R_{2}
es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12} y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
exceptuando los compuestos siguientes:
1-[4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona y su hidrocloruro;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[2-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil)-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona fumarato;
1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona y su fumarato;
1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona y su hidrocloruro;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4-dimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)-3-oxo-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es alquilo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.
3. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es cicloalquilo seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y norbornilo.
4. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es tetrahidronafitlo, decahidronaftilo o dibenzocicloheptilo.
5. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es fenilo o bencilo.
6. Compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es un anillo aromático bicíclico.
7. Compuesto de la reivindicación 6, donde R_{1} es indenilo, quinolina o naftilo.
8. Compuesto de la reivindicación 1, donde Z es un enlace, metilo o etilo.
9. Compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0.
10. Compuesto de la reivindicación 1, donde X_{1} y X_{2} son ambos O.
11. Compuesto seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de:
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-[4-(1-metiletil)-ciclohexil]-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(bencil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(naft-2-il-metil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(3,3-Bis(fenil)propil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(5-metilhex-2-il)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(decahidro-2-naftil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(4-propilciclohexil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
3-etil-1-[1-(ciclooctilmetil)-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto analgésico según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor.
14. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica del receptor ORL-1.
15. Compuesto de fórmula (IA):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R
es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, alcoxi de C_{1-10} y cicloalquilo de C_{3-12};
R_{2}
es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo de C_{3-12} y halógeno, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
A
es un anillo saturado;
n
es un entero de 0 a 3; y
\newpage
ZR_{1}
es
17
donde
Y_{1}
es R_{3}-(C_{1-}-C_{12})alquilo, R_{4}-arilo, R_{5}-heteroarilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -CO_{2}(C_{1}-C_{6})alquilo, CN o -C(O)NR_{8}R_{9}; Y_{2} es hidrógeno o Y_{1}; Y_{3} es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})alquilo; o Y_{1}, Y_{2} e Y_{3}, junto con el carbono al cual los mimos están unidos, forman una de las estructuras siguientes:
18
19
o
20
donde
r
es 0 a 3; w y u son cada uno 0-3, siempre que la suma de w y u sea 1-3; c y d son independientemente 1 o 2; s es 1 a 5; y el anillo E es un anillo R_{5}-heteroarilo o R_{4}-fenilo condensado;
R_{10}
es de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} y -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{11}
es de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de R_{10}, -CF_{3}, -OCF_{3}, NO_{2} y halo, o los sustituyentes R_{11} sobre átomos de carbono cíclico adyacentes pueden formar juntamente un anillo metilendioxi o etilendioxi;
R_{8} y R_{9} son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, (C_{1} -C_{6})alquilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, arilo y aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{3}
es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, R_{4}-arilo, R_{6}-(C_{3}-C_{12})cicloalquilo, R_{5}-heteroarilo, R_{7}-(C_{3}-C_{7})heterocicloalquilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -S(O)_{0-2}R_{12};
R_{6}
es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -NR_{8}R_{9}, -OR_{12} y -SR_{12};
R_{4}
es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N(R_{14})_{2}, -SO_{2}R_{8}, -SOR_{8}, -SR_{8}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -COCF_{3}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8}, -COOR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOOC(CH_{3})_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCOCF_{3}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHSO_{2}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-NHCONH-(C_{1}-C_{6})-alquilo y
21
donde
f
es 0 a 6; o los sustituyentes R_{4} sobre átomos de carbono anular adyacentes pueden formar juntamente un anillo metilendioxi o etilendioxi;
R_{5}
es de 1 a 3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta hidrógeno, halo, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{13}-arilo, (C_{3}-C_{12})cicloalquilo, -CN, -CF_{3}, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -OCF_{3}, -NR_{8}R_{9}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, -NHSO_{2}R_{8}, -SO_{2}N (R_{14})_{2}, -NO_{2}, -CONR_{8}R_{9}, -NR_{9}COR_{8}, -COR_{8}, -OCOR_{8}, -OCO_{2}R_{8} y -COOR_{8};
R_{7}
es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, -OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -NR_{8}R_{9} o -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9};
R_{12}
es H, (C_{1}-C_{6})alquilo, R_{4}-arilo, -(C_{1}-C_{6})alquil-OR_{8}, -(C_{1}-C_{6})alquil-NR_{8}R_{9}, (C_{1}-C_{6})alquil-SR_{8} o aril(C_{1}-C_{6})alquilo;
R_{13}
es 1-3 sustituyentes que son seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alcoxi y halo;
R_{14}
es seleccionado independientemente de entre los miembros del grupo que consta de H, (C_{1}-C_{6})alquilo y R_{13}-C_{6}H_{4}-CH_{2}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
exceptuando los compuestos siguientes:
1-[1-bencil-4-piperidinil]-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[2-hidroxi-2-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-trans-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-[1-bencil-4-piperidinil]-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-
ona fumarato;
1-{1-[3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propil]-4-piperidinil}-cis-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-2H-bencimidazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 15 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
17. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto analgésico según la reivindicación 15 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor.
18. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 15 para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica del receptor ORL-1.
19. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica de un receptor de los opioides.
20. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 15 para la fabricación de un medicamento para modular una respuesta farmacológica de un receptor de los opioides.
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