ES2312584T3 - Compuestos de espiropirazol. - Google Patents

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ES2312584T3 ES02739163T ES02739163T ES2312584T3 ES 2312584 T3 ES2312584 T3 ES 2312584T3 ES 02739163 T ES02739163 T ES 02739163T ES 02739163 T ES02739163 T ES 02739163T ES 2312584 T3 ES2312584 T3 ES 2312584T3
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R. Richard Goehring
Donald Kyle
Gary Lee
Parviz Gharagozloo
Sam Victory
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Abstract

Compuesto de fórmula (1): (Ver fórmula) en la que W es hidrógeno, C1 - 10 alquilo, C3 - 12 cicloalquilo, C3 - 12 cicloalquiloC1 - 4 alquilo, C1 - 10 alcoxi, C3 - 12 cicloalcoxi, C1 - 10alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3 - 12 cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C3 - 12 cicloalquiloC1 - 4alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C1 - 10 alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C3 - 12 cicloalcoxi sustituido con 1-3 haló-geno, -COOV1, -C1 - 4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1)2, hidroxiC1 - 10alquil-, hidroxiC3 - 10cicloalquil-, cianoC1 - 10alquil-, cianoC3 - 10cicloalquil-, -CON(V1)2, NH2SO2C1 - 4alquil-, NH2SOC1 - 4alquil-, sulfonilaminoC1 - 10alquil-, diaminoalquil-, sulfonilC1 - 4alquilo, un anillo aromático de 6 miembros, un C1 - 4alquil- aromático de 6 miembros, -C1 - 5(=O)W1, -C1 - 5(=NH)W1, -C1 - 5NHC(=O)W1, -C1 - 5NHS(=O)2W1, -C1 - 5NHS(=O)W1, en las que W1 es hidrógeno, C1 - 10alquilo, C3 - 12 cicloalquilo, C1 - 10 alcoxi, C3 - 12 cicloalcoxi, -CH2OH, amino, C1 - 4 alquilamino-, ó diC1 - 4alquilamino; en las que cada V1 se selecciona de forma independiente de entre H, C1 - 6 alquilo, C3 - 6 cicloalquilo, bencilo o fenilo, siempre que V1 sea un C3 - 6cicloalquilo, bencilo o fenilo cuando se trate de un sustituyente de R1; Q es un grupo aromático de 6 miembros; n es un entero de 0 a 3; A, B y C son hidrógeno; Z se selecciona del grupo consistente en un enlace, metileno o etileno; R1 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C3 - 12cicloalquilo, C3 - 12cicloalquilamino-, -COOV1, -C1 - 4 COOV1, cianoC3 - 10cicloalquil-, bencilo, C3 - 12cicloalquenil-, un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, y un sistema de anillo espiro de fórmula (II): (Ver fórmula) en la que X1 y X2 son CH2; y en la que dicho cicloalquilo, C3 - 12cicloalquilamino-, o bencilo de R1 se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, C1 - 10alquilo, C1 - 10alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV1, -C1 - 4COOV1, cianoC1 - 10alquilo, -C1 - 5(=O)W1, -C1 - 5NHS(=O)2W1, -C1 - 5NHS(=O)W1, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dichos fenilo, bencilo y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1 - 10alquil-, C1 - 10alcoxi- y ciano; y en donde dicho C3 - 12cicloalquilo, C3 - 12cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1 - 10alquilo, C1 - 10alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C1 - 10alquilo, C1 - 10alcoxi, y ciano; R2 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C1 - 10alquilo, C3 - 12cicloalquilo y halógeno, dicho alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino; o una sal de los mismos o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuestos de espiropirazol.
El dolor crónico contribuye de forma importante a la discapacidad y es la causa de una cantidad incalculable de sufrimiento. El tratamiento satisfactorio del dolor severo y crónico es un objetivo principal de los médicos, siendo los analgésicos opioides los fármacos preferidos.
Hasta hace poco, había evidencias de tres clases principales de receptores opioides en el sistema nervioso central (CNS), presentando cada clase subtipos de receptor. Estas clases de receptores se designaron como \mu, \delta y \kappa. Como los opiáceos presentaban una alta afinidad a estos receptores aunque sin ser endógenos para el cuerpo, posteriormente se realizaron investigaciones para identificar y aislar los ligandos endógenos para estos receptores. Estos ligandos se identificaron como encefalinas, endorfinas y dinorfinas.
Experimentos recientes han conducido a la identificación de un ADNc que codifica un receptor (ORL1) del tipo receptor opioide con un alto grado de homología con las clases conocidas de receptores. Este receptor recién descubierto se clasificó como receptor opioide basándose únicamente en motivos estructurales, ya que el receptor no presentaba homología farmacológica. Inicialmente se demostró que ligandos no selectivos que presentaban una alta afinidad para receptores \mu, \delta y \kappa tenían una baja afinidad para el ORL1. Esta característica, junto con el hecho de que todavía no se había descubierto un ligando endógeno, derivó en la expresión "receptor huérfano".
Investigaciones subsiguientes condujeron al aislamiento y la estructura del ligando endógeno del receptor ORL1. Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos similar estructuralmente a miembros de la familia peptídica de los opioides.
El descubrimiento del receptor ORL1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de los fármacos para compuestos novedosos que se pueden administrar para el tratamiento del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.
La solicitud de patente internacional WO 99/59997 se refiere a 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanonas. Estos compuestos según el documento WO 99/59997 pueden actuar como ligandos de receptores opioides para el tratamiento de alteraciones vasomotoras.
Objetivos y resumen de la invención
Por consiguiente, un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que presenten afinidad para el receptor ORL1.
Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que presenten afinidad para el receptor ORL1 y uno o más de los receptores \mu, \delta ó \kappa.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos nuevos para tratar un paciente que padezca dolor crónico o agudo mediante la administración de un compuesto que presente afinidad para el receptor ORL1.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos nuevos que presenten actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa que sea mayor que los compuestos disponibles en la actualidad, por ejemplo, morfina.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar métodos de tratamiento del dolor crónico y agudo mediante la administración de compuestos que presenten una actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa que sea mayor que los compuestos disponibles actualmente.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar métodos de tratamiento del dolor crónico y agudo mediante la administración de compuestos no opioides que presenten actividad agonista en los receptores \mu, \delta y \kappa y que produzcan menos efectos segundarios que los compuestos disponibles actualmente.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar compuestos útiles como analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos y agentes neuroprotectores, antihipertensivos, antiansiolíticos; agentes para el control del apetito; reguladores del oído; antitusivos, antiasmáticos, moduladores de la actividad locomotora, moduladores del aprendizaje y la memoria, reguladores de la liberación de neurotransmisores y hormonas, moduladores de la función renal, antidepresivos, agentes para tratar la pérdida de memoria debida a la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, antiepilépticos, anticonvulsivantes, agentes para tratar la abstinencia del alcohol y drogas adictivas, agentes para controlar el equilibrio hídrico, agentes para controlar la excreción de sodio y agentes para controlar trastornos de la presión sanguínea arterial, y métodos para administrar dichos compuestos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para modular una respuesta farmacodinámica de uno o más receptores opioides (ORL-1, \mu, \delta y \kappa) de forma central y/o periférica. La respuesta se puede atribuir al compuesto que estimula (agonista) o inhibe (antagonista) el receptor o receptores. Ciertos compuestos pueden estimular un receptor (por ejemplo, un agonista del \mu) e inhibir un receptor diferente (por ejemplo, un antagonista del ORL-1).
Se pondrán de manifiesto otros objetivos y ventajas de la presente invención a partir de la siguiente descripción detallada de la misma. La presente invención, en ciertas realizaciones, comprende compuestos que tienen la fórmula general (1):
1
en la que
W es hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-12} cicloalquilo, C_{3-12} cicloalquiloC_{1-4} alquilo, C_{1-10} alcoxi, C_{3-12} cicloalcoxi, C_{1-10}alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C_{3-12} cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C_{3-12} cicloalquiloC_{1-4}alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C_{1-10} alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C_{3-12} cicloalcoxi sustituido con 1-3 halógeno, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, -CH_{2}OH, -SO_{2}N(V_{1})_{2}, hidroxiC_{1-10}alquil-, hidroxiC_{3-10}cicloalquil-, cianoC_{1-10}alquil-, cianoC_{3-10}cicloalquil-, -CON(V_{1})_{2}, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquil-, NH_{2}SOC_{1-4}alquil-, sulfonilaminoC_{1-10}alquil-, diaminoalquil-,
sulfonilC_{1-4}alquilo, un anillo aromático de 6 miembros, un C_{1-4}alquil-aromático de 6 miembros, -C_{1-5}(=O)W_{1},
-C_{1-5}(=NH)W_{1}, -C_{1-5}NHC(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, en las que W_{1} es hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12} cicloalquilo, C_{1-10} alcoxi, C_{3-12} cicloalcoxi, -CH_{2}OH, amino, C_{1-4} alquilamino-, ó diC_{1-4}alquilamino; en las que cada V_{1} se selecciona de forma independiente de entre H, C_{1-6} alquilo, C_{3-6} cicloalquilo, bencilo o fenilo, siempre que V_{1} sea un C_{3-6}cicloalquilo, bencilo o fenilo cuando se trate de un sustituyente de R_{1};
Q es un grupo aromático de 6 miembros;
n es un entero de 0 a 3;
A, B y C son hidrógeno;
Z se selecciona del grupo consistente en un enlace, metileno o etileno;
R_{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquilamino-, -COOV_{1}, -C_{1-4}
COOV_{1}, cianoC_{3-10}cicloalquil-, bencilo, C_{3-12}cicloalquenil-, un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, y un sistema de anillo espiro de fórmula (II):
2
en la que X_{1} y X_{2} son CH_{2}; y en la que dicho cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquilamino, o bencilo de R_{1} se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, C_{1-10} alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, cianoC_{1-10}alquilo, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dichos fenilo, bencilo y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquil-, C_{1-10}alcoxi- y ciano; y en donde dichos C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, y ciano;
R_{2} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo y halógeno, dicho alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino; o una sal de los mismos o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable.
La presente invención, en ciertas realizaciones, comprende compuestos que tienen la fórmula general (IA)
3
en la que
\quad
n es un entero de 0 a 3;
\quad
Z se selecciona del grupo consistente en un enlace, -CH_{2}-,
\quad
R_{1} se selecciona del grupo consistente en C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquilamino, bencilo, C_{3-12} cicloalquenilo, un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico y un sistema de anillo espiro de fórmula (II):
4
\quad
en donde X_{1} y X_{2} son CH_{2};
\quad
en donde dicho arilo monocíclico es preferentemente fenilo;
\quad
en donde dicho arilo bicíclico es preferentemente naftilo;
\quad
en donde dicho cicloalquilo, C_{3-12} cicloalquilamino, o bencilo se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dicho fenilo, bencilo, y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi y ciano;
\quad
en donde dicho C_{3-12} cicloalquilo, C_{3-12} cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, y sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dichos fenilo, bencilo; feniloxi y benciloxi se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, y ciano;
\quad
R_{2} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-12} cicloalquilo y halógeno, sustituido opcionalmente dicho alquilo con un grupo oxo;
y sales de los mismos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En ciertas realizaciones preferidas de fórmula (I), el R_{1} alquilo es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo.
En ciertas realizaciones preferidas de fórmula (I) o (IA), el cicloalquilo de R_{1} es ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, o norbornilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (I) o (IA), el sistema de anillo bicíclico de R_{1} es naftilo. En otras realizaciones preferidas de fórmula (I) o (IA), el sistema de anillo bicíclico de R_{1} es tetrahidronaftilo, o decahidronaftilo, y el sistema de anillo tricíclico de R_{1} es dibenzocicloheptilo. En otras realizaciones preferidas, R_{1} es fenilo o decilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (I) o (IA), el anillo aromático bicíclico de R_{1} es un anillo de 10 miembros, preferentemente quinolina o naftilo.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (I) o (IA), el anillo aromático bicíclico de R_{1} es un anillo de 9 miembros, preferentemente indenilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (I) o (IA), Z es un enlace, metilo, o etilo.
En ciertas realizaciones de fórmula (I) o (IA), el grupo Z se sustituye al máximo para no tener ninguna sustitución de hidrógeno en el grupo Z de base. Por ejemplo, si el grupo Z de base es -CH_{2}-, una sustitución con dos grupos metilo eliminaría hidrógenos del grupo Z de base -CH_{2}-.
En otras realizaciones preferidas de fórmula (I) o (IA), n es 0.
En ciertas realizaciones de fórmula (I) o (IA), tanto X_{1} como X_{2} son O.
En ciertas realizaciones de fórmula (I), W es -CH_{2}C=ONH_{2}, -C(NH)NH_{2}, ciclopentilo, ciclohexilo, -C=OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHC=OCH)_{3}, -SO_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, trifluoroetil-, hidroxietil-, cianometil-.
En ciertas realizaciones de fórmula (1), ZR_{1} es ciclohexiletil-, ciclohexilmetil-, ciclopentilmetil-, dimetilciclohexil-
metil-, feniletil-, ciclopentil-, ciclohexil-, metoxiciclohexil-, feniltrifluoroetil-, hidroxihexil-, metoxihexil, o hexil-.
En ciertas realizaciones de fórmula (I), ZR_{1} ó W es -CH_{2}COOV_{1}.
En ciertas realizaciones de fórmula (I), ZR_{1} es 3,3 difenilpropilo sustituido opcionalmente en el carbono 3 del propilo con -COOV_{1}, tetrazolilC_{0-4}alquilo-, ciano-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil-, o diC_{1-4}alquilaminocarbo-
nil-.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que tiene un único radical y entre 1 y 10 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, y pentilo. Un alquilo ramificado significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo, sustituyen uno o ambos hidrógenos en un grupo -CH_{2}- de una cadena alquílica lineal. La expresión "alquilo inferior" significa un alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono.
El término "alcoxi" significa un "alquilo" tal como se ha definido anteriormente conectado a un radical oxígeno.
El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático mono- o multicíclico que tiene un único radical y entre 3 y 12 átomos de carbono. Entre los anillos de cicloalquilo monocíclicos se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Entre los anillos de cicloalquilo multicíclicos ilustrativos se incluyen agamantilo y norbornilo.
El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado que contiene un enlace doble carbono-carbono que tiene un único radical y entre 2 y 10 átomos de carbono.
Un alquenilo "ramificado" significa que uno o más grupo alquilo tales como metilo, etilo o propilo sustituyen a uno o ambos hidrógenos en una cadena alquenílica lineal -CH_{2}- ó -CH=. Entre los grupo alquenilo ilustrativos se incluyen etenilo, 1- y 2- propenilo, 1-, 2- y 3- butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 2-propenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
El término "cicloalquenilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático monocíclico o multicíclico que contiene un enlace doble carbono-carbono que tiene un único radical y entre 3 y 12 átomos de carbono. Entre los anillos de cicloalquenilo monocíclicos ilustrativos se incluyen ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Un anillo de cicloalquenilo multicíclico ilustrativo es norbornenilo.
El término "arilo" significa un sistema de anillo aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos que pueden estar unidos entre sí de una manera colgante o fusionados, y conteniendo un único radical. Entre los grupos arilo ilustrativos se incluyen fenilo, naftilo y acenaftilo.
El término "heterocíclico" significa compuestos cíclicos que tienen uno o más heteroátomos (átomos que no sean carbono) en el anillo, y que tienen un único radical. El anillo puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado, y los heteroátomos se pueden seleccionar del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados se incluyen grupo hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperacinilo; grupos hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como morfolinilo; grupo hetero-monocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 2 átomos de azufre y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolidinilo. Entre los ejemplos de radicales heterocíclicos parcialmente saturados se incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, y dihidrofurano. Otros grupos heterocíclicos pueden ser anillos de 7 a 10 carbonos sustituidos con heteroátomos tales como oxocanilo y tiocanilo. Cuando el heteroátomo es azufre, el azufre puede un dióxido de azufre tal como tiocanildióxido.
El término "heteroarilo" significa radicales heterocíclicos insaturados, en donde "heterocíclico" es tal como se ha descrito anteriormente. Entre los grupos heteroarilo ilustrativos se incluyen grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolilo, piridilo, pirimidilo, y piracinilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen átomos de 1 a 5 nitrógenos, tales como indolilo, quinolilo e isoquinolilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, tales como furilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, tal como tienilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como oxazolilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como benzoxazolilo; grupos hetero-monocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 2 átomos de azufre y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tales como tiazolilo; y un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene entre 1 y 2 átomos de azufre y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, tal como benzotiazolilo. El término "heteroarilo" incluye también radicales heterocíclicos insaturados, en donde "heterocíclicos" es tal como se ha descrito anteriormente, en los que el grupo heterocíclico se fusiona con un grupo arilo, en el cual arilo es tal como se ha descrito anteriormente. Entre los radicales fusionados ilustrativos se incluyen benzofurano, benzodioxol y benzotiofeno.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "alquiloC_{1-4}heterocíclico", "alquiloC_{1-4}heteroaromático" y similares se refieren a la estructura de anillo unida a un radical alquilo C_{1-4}.
La totalidad de las estructuras de anillos cíclicos dadas a conocer en el presente documento se pueden fijar por cualquier punto en el que dicha conexión sea posible, tal como reconocerán los expertos en la materia.
Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" incluye un humano o un animal tal como un animal de compañía o ganado.
Tal como se usa en el presente documento, el término "halógeno" incluye fluoruro, bromuro, cloruro, yoduro o astaturo.
La invención dada a conocer en el presente documento pretende abarcar todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos dados a conocer. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales metálicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; metales alcalinoterreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; sales de aminas orgánicas tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de dicicloexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina y similares; sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos tal como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, y similares; sales de aminoácidos tales como arginato, asparaginato, glutamato y similares.
La invención dada a conocer en el presente documento pretende también abarcar todos los profármacos de los compuestos dados a conocer. Se consideran profármacos todos los vehículos con uniones covalentes que liberan el fármaco parental activo in vivo.
La invención dada a conocer en el presente documento también pretende abarcar los productos metabólicos in vivo de los compuestos dados a conocer. Dichos productos pueden ser el resultado de, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Por consiguiente, la invención incluye compuestos producidos mediante un proceso que comprende hacer entrar en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo. Dichos productos típicamente se identifican preparando un compuesto marcado radioactivamente de la invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable a un animal tal como una rata, un ratón, una cobaya, un mono, o a un hombre, dejando que pase el tiempo suficiente para que se produzca el metabolismo y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre, u otras muestras biológicas.
La invención dada a conocer en el presente documento también pretende abarcar los compuestos dados a conocer que sean marcados isotópicamente al conseguir que uno o más átomos sean sustituidos por un átomo que tenga una masa atómica o número másico diferentes. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos dados a conocer se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Algunos de los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas esteroisoméricas. La presente invención también pretende abarcar todas estas formas posibles así como sus formas racémicas y resueltas y mezclas de las mismas. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique lo contrario, se pretende incluir isómeros geométricos tanto E como Z. La presente invención también pretende abarcar todos los tautómeros.
Tal como se usa en el presente documento, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no sean imágenes especulares mutuas (diastereómeros).
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están fijados cuatro grupos diferentes.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular y por lo tanto ópticamente activa en donde el enantiómero hace girar el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular hace girar el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y la cual es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
El término "modular" tal como se usa en el presente documento con respecto al receptor ORL-1 significa la mediación de una respuesta farmacodinámica (por ejemplo, analgesia) en un sujeto a partir de (i) la inhibición o activación del receptor, o (ii) la influencia directa o indirecta sobre la regulación normal de la actividad del receptor. Entre los compuestos que modulan la actividad de los receptores se incluyen agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos, y compuestos que influyen de forma directa o indirecta en la regulación de la actividad de los receptores.
Ciertos compuestos preferidos de la invención incluyen:
\quad
8-(4-propilciclohexil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(5-metilhex-2-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-norbornil-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(decahidro-2-naftil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(ciclooctilmetil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-[4-(2-propil)-ciclohexil]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(1,3-dihidroinden-2-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-[(naft-2-il-metil)]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(p-fenilbencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-[4,4-Bis(4-fluorofenil)butil]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(bencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(3,3-Bis(fenil)propil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(p-benciloxibencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(ciclooctilmetil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona; y
sales de los mismos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Otro compuesto preferido es 8-(acenaften-9-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona y sales del mismo y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso de cualquiera de los compuestos dados a conocer, en la preparación de un medicamento para tratar el dolor y otros estados de dolencias modulados por un receptor opioide, por ejemplo, el receptor ORL-1.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquiera que requiera una modulación de los receptores opioides y ORL1. La administración puede ser oral, tópica, por supositorio, inhalación, o parenteral.
La presente invención también abarca todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Los expertos en la materia reconocerán que se pueden preparar sales de adición de ácidos de los compuestos aquí reivindicados mediante reacción de los compuestos con el ácido apropiado a través de una variedad de métodos conocidos.
Se pueden usar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como comprimidos, gelcaps, cápsulas, caplets, gránulos, pastillas para chupar y polvos agranel, y formas líquidas tales como emulsiones, soluciones y suspensiones. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma individual o se pueden combinar con varios vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos para los expertos en la materia, incluyendo, entre otros, diluyentes, agentes de suspensión, solubilizantes, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, agentes colorantes, lubricantes y similares.
Cuando los compuestos de la presente invención se incorporan en comprimidos orales, dichos comprimidos pueden ser obtenidos por técnicas de compresión, triturados de comprimidos, con recubrimiento entérico, con recubrimiento de azúcar, con recubrimiento pelicular, multicompresión o multicapa. Las formas líquidas de dosificación oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas y no acuosas, y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contengan disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes, y agentes aromatizantes adecuados. Cuando los compuestos de la presente invención se van a inyectar parenteralmente, los mismos se pueden presentar, por ejemplo, en forma de una solución estéril isotónica. Alternativamente, cuando los compuestos de la presente invención vayan a ser inhalados, los mismos se pueden formular en un aerosol seco o se puede formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa.
Adicionalmente, cuando los compuestos de la presente invención se incorporan en formas de dosificación oral, se contemplan que dichas formas de dosificación puedan proporcionar una liberación inmediata del compuesto en el tracto gastrointestinal, o alternativamente puedan proporcionar una liberación controlada y/o sostenida a través del tracto gastrointestinal. Los expertos en la materia conocen bien una amplia variedad de formulaciones de liberación controlada y/o sostenida, y se contempla el uso de las mismas en relación con las formulaciones de la presente invención. La liberación controlada y/o sostenida se pueden proporcionar mediante, por ejemplo, un recubrimiento sobre la forma de dosificación oral o incorporando el(los) compuesto(s) de la invención en una matriz de liberación controlada y/o sostenida.
En el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), se describen ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular formas de dosificación oral. En Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) 2ª Edición, publicado por Marcel Dekker, Inc., se describen técnicas y composiciones para realizar formas sólidas de dosificación oral. En Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553B1593 (1980) también se describen técnicas y composiciones para realizar comprimidos (por técnicas de compresión y de moldeo), cápsulas (gelatina dura y blanda) y píldoras. En Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, editores) publicado por Marcel Dekker, Inc., se describen técnicas y composiciones para realizar formas de dosificación oral líquidas.
Cuando los compuestos de la presente invención se incorporan para administración parenteral por inyección (por ejemplo, infusión continua o inyección en bolo), la formulación para administración parenteral se puede presentar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y dichas formulaciones pueden comprender además aditivos farmacéuticamente necesarios tales como agentes estabilizantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, y similares. Los compuestos de la invención también se pueden presentar en forma de un polvo para su reconstitución como una formulación inyectable.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con por lo menos otro agente terapéutico. Entre los agentes terapéuticos se incluyen, entre otros, agonistas opioides \mu; analgésicos no opioides; agentes antiinflamatorios no esteroideos; inhibidores de Cox-II; antieméticos; bloqueadores \beta-adrenérgicos; anticonvulsivantes; antidepresivos; bloqueadores de los canales del Ca2+; agentes anticancerígenos y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con un agonista opioide \mu. Los agonistas opioides \mu, que se pueden incluir en las formulaciones de la presente invención incluyen entre otros alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitaceno, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones preferidas, el agonista opioide \mu se selecciona de entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos.
En otra realización de la invención, el medicamento comprende una mezcla de un inhibidor de Cox-II, y un inhibidor de 5-lipoxigenasa para el tratamiento del dolor y/o la inflamación. En la patente US n.º 6.136.839 se describen inhibidores de Cox-II e inhibidores de 5-lipoxigenasa adecuados, así como Combinaciones de los mismos. Entre los inhibidores de Cox-II se incluyen, entre otros, rofecoxib (Vioxx), celecoxib (Celebrex), DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MNA, L-745337, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib y parecoxib o sales, enantiómeros o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar en formas de dosificación con analgésicos no opioides, por ejemplo, agentes antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam o isoxicam, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Otros analgésicos no opioides adecuados que se pueden incluir en las formas de dosificación de la presente invención incluyen las siguientes clases químicas, no limitativas, de fármacos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados del para-aminofenol incluyendo acetaminofeno; ácidos indol e indeno acéticos, incluyendo indometacina, sulindaco, y etodolaco; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco, y ketorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona. Para obtener una descripción más detallada de los NSAID que se pueden incluir en los medicamentos utilizados en la presente invención, véase Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, de Paul A. Insel, en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff y Raymond W. Ruddon eds., Novena edición, 1996), y Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs, de Glen R. Hanson,en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196 a 1221 (A. R. Gennaro ed. 19ª ed. 1995) los cuales se incorporan en su totalidad al presente documento a título de referencia.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con agentes antimigrañosos. Entre los agentes antimigrañosos se incluyen, entre otros, alpiroprida, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, cornezuelo, ergotamina, acetato de flumedroxona, dimetotiazina, lisurida, lomerizina, oxetorona de metisergida, pizotilina, y mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico también puede ser un adyuvante para reducir todos los efectos secundarios posibles tal como, por ejemplo, un agente antiemético. Entre los agentes antieméticos adecuados se incluyen, entre otros, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxicina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrón, meclicina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocannabinol, tietilperacina, tioproperacina, tropisetrón, y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con bloqueadores \beta-adrenérgicos. Entre los bloqueadores \beta-adrenérgicos adecuados se incluyen, entre otros, acebutolol, alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, clorhidrato de butidrina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol..
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con anticonvulsivantes. Entre los anticonvulsivantes adecuados se incluyen, entre otros, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarbo, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptofano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbiturico, fenitoína, fetenilato sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, y zonisamida.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con antidepresivos. Entre los antidepresivos adecuados se incluyen, entre otros, binedalina, caroxazona, citalopram, dimetazano, fencamina, indalpina, clorhidrato de indeloxacina, nefopam, nomifensina, oxitriptano, oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina, iproclozida, iproniazida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina, fenelzina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina, metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina, amitriptilinóxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, fluacicina, imipramina, N-óxido de imipramina, iprindol, lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina, opipramol, pizotilina, propicepina, protriptilina, quinupramina, tianeptina, trimipramina, adrafinil, benacticina, bupropión, butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato, femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina, hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnaciprano, minaprina, moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano, pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio, sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxatona, tranilcipromina, L-triptofano, venlafaxina, viloxacina, y cimeldina.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con bloqueadores de los canales del Ca2+. Entre los bloqueadores adecuados de los canales del Ca2+ se incluyen, entre otros, bepridil, clentiacem, diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina, benciclano, etafenona, fantofarona, y perhexilina.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una forma de dosificación farmacéutica en combinación con agentes anticancerígenos. Entre los agentes anticancerígenos adecuados se incluyen, entre otros, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina recombinante II ó rIL2); interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozotocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; uramustina; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos anticancerígenos incluyen, entre otros: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de la ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogenesis; antagonista D; antagonista G; antarélix; proteína-1 morfogenética anti-dorsal; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de la baccatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonistas; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados del beta lactam; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor del bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de la camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de la combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de la criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dihidrotaxol; dioxamicina; espiromustina de difenil; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de la estramustina; agonistas de los estrógenos; antagonistas de los estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de crecimiento 1 de tipo insulina; agonistas de los interferones; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; 4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; kahalalido F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocitario; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; disacárido péptido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor del MIF; mifepristona; miltefosina; milimostim; ARN de doble cadena con errores de emparejamiento; mitoguazona; mitolactol; análogos de la mitomicina; mitonafida; mitotoxina de saporina-factor de crecimiento fibroblástico; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de pared celular miobacteriana; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor de múltiples tumores 1; agente anticancerígeno a base de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; oracina; inductor de citoquinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos del paclitaxel; derivados del paclitaxel; palauamina; palmitoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosán polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de la fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejos de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de la proteasoma; modulador inmunológico basado en la proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, en microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y hemoglobina piridoxilada; antagonistas de la raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína farnesil transferasa en los ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rhizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión para antígenos, de cadena única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión para la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidores de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonistas superactivos de los péptidos intestinales vasoactivos; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; taliniustina; yodometilato (methiodide) de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de la trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante del tiroides; etiopurpurina de etilo de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de las células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de la UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreótida; variolina B; terapia con genes eritrocitarios, sistema de vectores; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina;
vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; cilascorbo; y zinostatina estimalámero.
Los compuestos de la presente invención y el otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o, más preferentemente, de forma cinérgica, en una realización preferida, una composición que comprende un compuesto de la presente invención se administra de forma simultánea con la administración de otro agente terapéutico, el cual puede ser parte de la misma composición o en una composición diferente con respecto a la que comprende los compuestos de la presente invención. En otra realización, una composición que comprende los compuestos de la presente invención se administra antes o después de la administración de otro agente terapéutico.
Los compuestos de la presente invención, cuando se administran, por ejemplo, a través de las vías oral, parenteral o tópica a mamíferos, se pueden encontrar en una dosificación en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 3.000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1.000 mg/kg de peso corporal por día administrados de forma única o como una dosis dividida. No obstante, necesariamente se producirán variaciones dependiendo entre otros aspectos del peso y la condición física (por ejemplo, función hepática y renal) del sujeto que se esté tratando, la aflicción a tratar, la severidad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, la presencia de cualquier efecto secundario deletéreo, y el compuesto en particular utilizado.
Los compuestos de la presente invención tienen preferentemente una afinidad de unión K_{i} para el receptor ORL-1 humano de aproximadamente 500 nM ó menor; 100 nM ó menor; 50 nM ó menor; 20 nM ó menor ó 5 nM ó menor. La afinidad de unión K_{i} puede ser medida por los expertos en la materia mediante un ensayo utilizando membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresen el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano tal como se describe posteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención, y no deben considerarse como limitadores de las reivindicaciones en modo alguno.
Ejemplo 1 Síntesis de grupos de cabeza espirocíclicos
5
Procedimiento
A una solución de LDA recién preparada en THF (1,1 eq) a -40ºC se le adicionó una solución de 1 (1 eq) en THF. La mezcla de la reacción se dejó calentar a RT y se agitó durante 1 hora. Después de enfriarse a -20ºC, se adicionó gota a gota una solución de cloruro de benzoilo (2, 1,2 eq) en THF. Después de agitarla a -20ºC durante 1 hora y a RT durante 16 horas, la mezcla de la reacción de vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro de amonio saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se evaporó para proporcionar el crudo 3 en forma de aceite, que se usó sin purificación en la siguiente etapa. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,08 (t, 3H), 2,28 (t, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,21-7,31 (m, 5H), 7,39 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,79 (m, 2H).
A una solución de 3 (1 eq) en etanol se le adicionó hidrato de hidrazina (3 eq). Después de someterla a reflujo durante 12 horas, la mezcla de la reacción se enfrió a RT y el producto crudo se filtró. El sólido se recristalizó de etanol para proporcionar 4 en forma de un sólido blanco. ^{1}H-NMR (DMSO): d 1,67 (d, 2H), 2,23 (dt, 2H), 2,62 (dd, 2H), 2,83 (dt, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 7,78 (m, 2H).
El compuesto 4 (1 eq) y Pd(OH)_{2} (0,2 eq) en metanol se hidrogenó a RT y 344,7372415 kPa (50 psi) de hidrógeno durante 20 horas. La filtración y la evaporación proporcionaron el crudo 5. La recristalización de etanol proporcionó el producto puro 5 en forma de un sólido blanco.
^{1}H-NMR (DMSO): d 1,50 (d, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,86 (d, 2H).
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Ejemplo 2 Fijación de grupos de cola
Se fijaron grupos de cola a los grupos de cabeza según los siguientes procedimientos:
6
Procedimiento general para la alquilación
A una solución de la amina (1 eq) y trietilamina (1 eq) en dimetilformamida, se le adicionó 1 eq de bromuro o cloruro de alquilo en una parte. La mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante la noche. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N a un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
Procedimiento general para la aminación reductora
A una mezcla de cetona o aldehído (1 eq), amina (1 eq), y ácido acético (1 eq) en metanol, se le adicionó cianoborohidruro de sodio (1,4 eq) en una parte. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La TLC indicó que la reacción fue completa. La reacción se templó mediante la adición de agua seguida por NaOH 1 N hasta un pH 10. La mezcla se extrajo 2x con Et_{2}O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato de potasio y el disolvente se evaporó, realizándose a continuación una cromatografía para proporcionar el producto puro.
Se prepararon los siguientes compuestos fijando los grupos de cola mediante el uso de los procedimientos generales descritos:
\quad
8-(bencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona MS: m/z 342,2 (M+Na)
\quad
^{1}H-NMR (DMSO): d 1,67 (d, 2H), 2,23 (dt, 2H), 2,62 (dd, 2H), 2,83 (dt, 2H), 3,56 (s, 2H),
\quad
7,25 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,50 (m, 3H), 7,78 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-[(naft-2-il-metil)]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 97,7%
\quad
MS: m/z 370,6 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (b, 2H), 2,50 (m, 2H),2,80 (b, 2H), 2,03 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (m, 6H), 8,42 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(p-fenilbencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 90,1%
\quad
MS: m/z 396,6 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (b, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,80 (b, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,35-7,70 (m, 12H), 7,85 (b, 2H), 8,50 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5] decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 444,2 (M+Na).
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,75 (b, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,61 (b, 2H), 2,85 (m, 4H), 4,11 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 7,10-7,28 (m, 8H), 7,45 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 8,5 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-[4,4-Bis(4-fluorofenil)butil]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 96,9%
\quad
MS: m/z
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,75-2,90 (m, 10H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,55 (m, 114), 6,90-7,50 (m, 11H), 7,80 (b, 2H), 8,45 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(3,3-Bis(fenil)propil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 424,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (b, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,78 (b, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 8H), 7,45 (m, 3H), 7,85 (b, 2H), 8,70 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(p-benciloxibencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 97,6%
\quad
MS: m/z 426,2
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,80 (b, 2H), 2,45 (dt, 2H), 2,80 (b, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,30-7,50 (m, 10H), 7,88 (m, 2H), 8,71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 95,3%
\quad
MS: m/z 360,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,85-1,90 (m, 3H), 2,42 (b, 1H), 2,85-3,15 (m, 6H), 3,20 (b, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,50(m, 3H), 8,00 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(4-propilciclohexil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 354,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,95 (t, 3H), 1,35 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,95 (d, 4H) 2,25 (d, 1H), 3,05 (t, 3H), 3,30 (d, 2H), 3,8 (q. 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,00 (d, 2H).
\newpage
\quad
8-(5-metilhex-2-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 328,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,9-1,65 (m, 12H), 2,00 (bd, 4H), 2,05-2,30 (m, 5H), 3,95 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (t, 2H), 8,02 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-norbornil-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
MS: m/z 324,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,80-3,90 (m, 16H), 4,20 (m, 2H), 4,85 (b, 1H), 7,40-7,62 (m, 3H), 8,05 (m, 2H), 8,75 (b, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(decahidro-2-naftil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 366,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,95-2,15 (m, 17H), 2,30 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (t, 2H), 8,02 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(ciclooctilmetil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 340,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,40-2,25 (m, 16H), 3,10 (m, 2H), 3,20 (b, 2H), 3,38 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (t, 2H), 8,02 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-[4-(2-propil)-ciclohexil]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 354,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 0,9 (m, 6H), 1,45-1,65 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,00 (b, 6H), 2,30 (d, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,95 (q, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (t, 2H), 8,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(1,3-dihidroinden-2-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 346,1 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,90-3,80 (m, 12H), 4,25 (m, 1H), 7,20 -7,70 (m, 8H), 7,95 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
8-(ciclooctilmetil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 92,9%
\quad
MS: m/z 354,6 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (MeOH): d 1,40-1,80 (m, 14H), 2,00 (b, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,80
\newpage
\quad
8-(acenaften-9-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona
\quad
LC: 100%
\quad
MS: m/z 382,2 (M+1)
\quad
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,69 (dd, 1H), 1,72 (dd, 1H), 2,36-2,44 (m, 2H), 2,52-2,60 (ddd, 1H), 2,83 (brd, 1H), 3,17-3,24 (m, 1H), 3,30-3,44 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H) 5,01 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 4H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,62-7,64 (d, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 2H), 8,42 (s, 1H)
Mediante técnicas similares se pueden sintetizar otros compuestos incluidos dentro del alcance de la fórmula (I) ó (IA) de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
La afinidad con la nociceptina en el receptor ORL1 para compuestos preferidos se obtuvo usando el siguiente ensayo:
Se prepararon membranas a partir de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor (ORL-1) de tipo receptor opioide humano (Biología de Receptores) lisando células en tampón hipotónico helado (MgCl_{2} 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (bandeja de 10 ml/10 cm) seguido por una homogeneización con un triturador de tejido/mano de mortero de teflón. Se recogieron membranas mediante centrifugación a 30.000 x g durante 15 minutos a 4ºC y se resuspendieron pellets en tampón hipotónico a una concentración final de 1 y 3 mg/mgl. Se determinaron concentraciones de proteínas usando el reactivo para ensayo de proteínas BioRad con seroalbúmina bovina como patrón. Se almacenaron alícuotas de las membranas del receptor ORL-1 a -80ºC.
Se efectuaron ensayos de unión funcional de SGTPgS de la manera siguiente. Se preparó una solución de membrana de ORL-1 adicionando secuencialmente concentraciones finales de proteína de membrana de ORL-1 0,066 mg/ml, saponina 10 mg/ml, GDP 3 mM y [^{35}S]GTPgS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 ml/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 ml de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado DMSO. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y a continuación siguieron tres lavados de filtración con 200 ml de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta ml/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.
Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISMO, v. 3.0, y los resultados se exponen en la siguiente tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
7
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Según el siguiente ensayo se obtuvo la afinidad en el receptor \mu para compuestos:
Se preparó una solución de membranas de receptores opioides mu adicionando secuencialmente concentraciones finales de 0,075 \mug/\mul de la proteína de membrana deseada, saponina 10 \mug/ml, GDP 3 \muM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,20 nM a tampón de unión (NaCL 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 \mul/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos llanos que contenían 10 \mul de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparado en DMSO. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitación. Las reacciones se finalizaron mediante filtración rápida sobre placas de filtración Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector de tejido de 96 pocillos (Brandel) y a continuación siguieron tres lavados de filtración con 200 \mul de tampón de unión helado (NaH_{2}PO_{4} 10 mM, Na_{2}HPO_{4} 10 mM, pH 7,4). Las placas de filtración se secaron subsiguientemente a 50ºC durante entre 2 y 3 horas. Se adicionaron cincuenta \mul/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y se realizó un recuento de las placas en un Packard Top-Count durante 1 minuto/pocillo.
Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de curvas en el GraphPad PRISM^{TM}, v. 3.0, y en la siguiente tabla 2 se exponen los resultados para varios compuestos:
TABLA 2
9

Claims (17)

1. Compuesto de fórmula (1):
10
en la que
W es hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-12} cicloalquilo, C_{3-12} cicloalquiloC_{1-4} alquilo, C_{1-10} alcoxi, C_{3-12} cicloalcoxi, C_{1-10}alquilo sustituido con 1-3 halógeno, C_{3-12} cicloalquilo sustituido con 1-3 halógeno, C_{3-12} cicloalquiloC_{1-4}alquil-sustituido con 1-3 halógeno, C_{1-10} alcoxi sustituido con 1-3 halógeno, C_{3-12} cicloalcoxi sustituido con 1-3 halógeno, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, -CH_{2}OH, -SO_{2}N(V_{1})_{2}, hidroxiC_{1-10}alquil-, hidroxiC_{3-10}cicloalquil-, cianoC_{1-10}alquil-, cianoC_{3-10}cicloalquil-, -CON(V_{1})_{2}, NH_{2}SO_{2}C_{1-4}alquil-, NH_{2}SOC_{1-4}alquil-, sulfonilaminoC_{1-10}alquil-, diaminoalquil-,
sulfonilC_{1-4}alquilo, un anillo aromático de 6 miembros, un C_{1-4}alquil- aromático de 6 miembros, -C_{1-5}(=O)W_{1},
-C_{1-5}(=NH)W_{1}, -C_{1-5}NHC(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, en las que W_{1} es hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12} cicloalquilo, C_{1-10} alcoxi, C_{3-12} cicloalcoxi, -CH_{2}OH, amino, C_{1-4} alquilamino-, ó diC_{1-4}alquilamino;
en las que cada V_{1} se selecciona de forma independiente de entre H, C_{1-6} alquilo, C_{3-6} cicloalquilo, bencilo o fenilo, siempre que V_{1} sea un C_{3-6}cicloalquilo, bencilo o fenilo cuando se trate de un sustituyente de R_{1};
Q es un grupo aromático de 6 miembros;
n es un entero de 0 a 3;
A, B y C son hidrógeno;
Z se selecciona del grupo consistente en un enlace, metileno o etileno;
R_{1} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquilamino-, -COOV_{1}, -C_{1-4}
COOV_{1}, cianoC_{3-10}cicloalquil-, bencilo, C_{3-12}cicloalquenil-, un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, y un sistema de anillo espiro de fórmula (II):
11
en la que
X_{1} y X_{2} son CH_{2}; y en la que dicho cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquilamino-, o bencilo de R_{1} se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil-, ciano, -COOV_{1}, -C_{1-4}COOV_{1}, cianoC_{1-10}alquilo, -C_{1-5}(=O)W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)_{2}W_{1}, -C_{1-5}NHS(=O)W_{1}, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dichos fenilo, bencilo y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquil-, C_{1-10}alcoxi- y ciano; y en donde dicho C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, o sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometil-, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dicho fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi se sustituye op-
cionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, y ciano;
R_{2} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C_{1-10}alquilo, C_{3-12}cicloalquilo y halógeno, dicho alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con un grupo oxo, amino, alquilamino o dialquilamino; o una sal de los mismos o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W se selecciona del grupo consistente en -CH_{2}C=ONH_{2}, -C(NH)NH_{2}, ciclopentilo, ciclohexilo, -C=OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHC=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3} CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, trifluoroetil-, hidroxietil-, y cianometilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que ZR_{1} se selecciona del grupo consistente en ciclohexiletil-, ciclohexilmetil-, ciclopentilmetil-, dimetilciclohexilmetil-, feniletil-, ciclopentil-, ciclohexil-, metoxiciclohexil-, fenil-
trifluoroetil-, hidroxihexil-, metoxihexil-, y hexilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que ZR_{1} ó W es CH_{2}COOV_{1}.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que ZR_{1} es 3,3-difenil-propilo; opcionalmente sustituido en el carbono 3 del propilo con -COOV1, ciano-, aminocarbonil-, C_{1-4}alquilaminocarbonil-, o diC_{1-4}alquilaminocarbonilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (IA):
12
en la que n es un entero de 0 a 3; Z se selecciona del grupo consistente en un enlace, -CH_{2}-; R_{1} se selecciona del grupo consistente en C_{3-12}cicloalquilo, C_{3-12}cicloalquilamino, bencilo, C_{3-12} cicloalquenilo, un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, y un sistema de anillo espiro de fórmula (II):
13
en donde X_{1} y X_{2} son CH_{2};
en donde dicho cicloalquilo, C_{3-12} cicloalquilamino, o bencilo se sustituye opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, bencilo, benciloxi, sustituyéndose opcionalmente dicho fenilo, bencilo, y benciloxi con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10} alquilo, C_{1-10} alcoxi, y ciano; en donde dicho C_{3-12} cicloalquilo, C_{3-12} cicloalquenilo, arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, y sistema de anillo espiro de la fórmula (II) se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, nitro, trifluorometilo, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi, en donde dichos fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi se sustituyen opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, C_{1-10}alquilo, C_{1-10}alcoxi, y ciano;
R_{2} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, C_{1-10} alquilo, C_{3-12} cicloalquilo y halógeno, sustituido opcionalmente dicho alquilo con un grupo oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{1} es cicloalquilo seleccionado del grupo consistente en ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, y norbornilo.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{1} es tetrahidronaftilo, decaidronaftilo o dibenzocicloheptilo.
9. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R_{1} es un anillo aromático bicíclico.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que dicho anillo aromático bicíclico es indenilo, o naftilo.
11. Compuesto según la reivindicación 6, en el que Z es un enlace, metilo.
12. Compuesto según la reivindicación 6, en el que n es 0.
13. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente en
\quad
8-(4-propilciclohexil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(5-metilhex-2-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-norbornil-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(decahidro-2-naftil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(ciclooctilmetil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-[4-(2-propil)-ciclohexil]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(1,3-dihidroinden-2-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-[(naft-2-il-metil)]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(p-fenilbencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-[4,4-Bis(4-fluorofenil)butil]-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(bencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(3,3-Bis(fenil)propil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(p-benciloxibencil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
\quad
8-(ciclooctil)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5]decan-4-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Compuesto según la reivindicación 1 que es 8-(acenaften-9-il)-1-fenil-2,3,8-triazospiro[4.5] decan-4-ona o una sal del mismo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.
15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 6 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 para la elaboración de un medicamento para tratar dolor.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 para la elaboración de un medicamento para tratar una condición susceptible de tratamiento modulando una respuesta farmacológica de un receptor ORL-1 u opioide.
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