CN111825681A - 一种合成(e)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成(E)‑亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法，通过四氢吡咯、各种取代芳香醛与吡唑啉酮缩醛，在有机溶剂和催化剂存在的条件下，一步反应得到(E)‑亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物。其方法是以四氢吡咯与苯甲醛原位生成的亚甲胺叶立德和4‑亚苄基‑5‑甲基‑2‑苯基‑2,4‑二氢‑3H‑吡唑‑3‑酮通过1,3‑偶极环加成，合成复杂螺环化合物的有效策略。其中，该类亚甲胺叶立德具有特殊的[1,3]氢迁移现象，与过量的苯甲醛可以形成具有亚苄基取代的亚甲胺叶立德。此发明的所用原料易得，不需要无氧反应条件，也不需要使用过渡金属催化剂，操作简便，为合成(E)‑亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物提供了一种高效且经济适用的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，是一种合成(E)-7'-亚苄基-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮的方法。
背景技术
吡唑及其衍生物代表了一类非常重要的含氮五元杂环，其在药物化学、合成化学、配位化学、染料和功能材料等领域具有广泛的应用(Fustero S.,Sanchez-Roselio M.,BarrioP.,et al.[J]Chem Rev.,2011,111,6984-7034)。同时，在众多人工合成的吡唑衍生物中，许多化合物具有重要的药用价值。吡唑并二氢吡喃衍生物1具有抗菌、镇痛和抗血小板等活性，塞来昔布2是COX-2抑制剂(Mandha S.R.,Siliveri S.,Alla M.,et al.[J]Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,5272-5278)。
吡唑啉-5-酮(即吡唑啉酮)作为吡唑家族中非常重要的一员，具有许多重要的生物活性，其在一个世纪前就己经被人们发现。1883年，由LudwigKnorr合成的安替比林3 是第一个人工合成的解热镇痛药物。之后发现的安乃近4曾被认为是最强的退热剂，依达拉奉5是神经保护剂(Horton D.A.,Bourne G.T.,[J]Chem.Rev.,2003,103,893-930)。因此，合成具有吡唑啉酮结构单元的化合物，是非常有意义的。
现有文献报道的具有吡唑啉酮结构单元化合物的合成方法很多，比如：2012年，王锐课题组通过含有天然产物松香结构的硫脲作为催化剂，催化α,β-不饱和吡唑啉酮和异硫氰酸酯的不对称Michael加成/环加成反应，首次合成了吡唑啉酮螺吡咯烷化合物(Liu L,ZhongY,Zhang P,et al.[J].The Journal of Organic Chemistry,2012,77(22), 10228-10234)。2013年，王锐课题组使用同一种硫脲催化剂，通过α,β-不饱和吡唑啉酮与3-异硫氰酸酯羟吲哚的不对称Michael加成/环化反应，又报道了一例相似的合成吡唑啉酮螺吡咯烷螺羟吲哚的反应(Chen Q,Liang J,Wang S,et al.[J].Chemical Communications,2013,49(16):,1657-1659)。2014年，袁伟成课题组使用奎宁作为催化剂，也对3-异硫氰酸酯羟吲哚和α,β-不饱和吡唑啉酮的不对称加成进行了研究，该反应以中等产率得到吡唑啉酮螺吡咯烷螺羟吲哚化合物(Cui B D,Li S W,Zuo J,et al.[J]. Tetrahedron,2014,70(10),1895-1902.)。通过对已经发表的文献的分析可以看出，对吡唑啉酮衍生物的合成虽然报道较多，但是报道的合成方法，以及合成的化合物的类型比较单一。对吡唑啉酮螺环化合物的合成主要集中在吡唑啉酮螺六元环等的合成，而对于吡唑啉酮衍生物的研究还有很大的发展空间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述问题，提供一种底物拓展范围大、原料易得、操作简单、无需过渡金属催化剂、一步合成(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法。
本发明的反应机理是，首先，苯甲醛和四氢吡咯反应，脱去一分子的水生成亚胺离子C，C通过[1,3]-氢迁移得到相应的亚胺离子D，D在醋酸催化下脱氢生成中间体E，中间体E与过量的苯甲醛通过类似羟醛缩合反应以及脱水反应得到亚胺离子F，F在醋酸根离子的存在下脱氢生成1,3偶极体G，G与亲偶极体3a发生1,3-偶极环加成反应，得到最终产物4a。反应机理示意如下：
解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一种合成(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法，包括：在有机溶剂、催化剂存在的条件下，将式Ⅰ所示的化合物、式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示四氢吡咯按一定摩尔比进行多组分反应，得到式Ⅳ所示的(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物。
本发明的反应通式为：
其中，R1代表烷基、卤素取代基中的任意一种，R2代表烷基、卤素取代基中的任意一种。
在一些实施例中，R1代表4-甲基、4-甲氧基、4-溴、4-氯、2-甲基、2-溴、2-氯、3- 氯、3-甲氧基取代基中的任意一种，所述的R2代表4-甲基、4-甲氧基、4-溴、4-氯、2- 甲基、2-溴、2-氯、3-氯、3-甲氧基取代基中的任意一种。
上述优选地，所述反应的条件是反应的条件是80～130℃，
上述优选地，所述反应的有机溶剂是甲苯、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环中的一种几种。
更优选地，反应的有机溶剂是甲苯，反应的条件是120℃下反应12～16小时。
上述优选地，所述反应的催化剂是醋酸或对甲苯磺酸中的一种。
更优选地，所述反应的催化剂是醋酸。
优选地，所述催化剂的加入量为式Ⅰ所示化合物摩尔量的0.5～2倍。
更优选地，所述催化剂的加入量为式Ⅰ所示化合物摩尔量的2倍。
优选地，所述式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物与四氢吡咯的摩尔比为1:(1～3): (1～2)。
更优选地，所述式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物与四氢吡咯的摩尔比为1:3:2。
本发明公开了一种通过多组分反应合成(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法。该方法通过四氢吡咯、各种取代芳香醛与吡唑啉酮缩醛，以甲苯、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环有机溶剂为溶剂，醋酸或对甲苯磺酸为催化剂的条件下，一步反应得到(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物。其方法是以四氢吡咯与苯甲醛原位生成的亚甲胺叶立德和式Ⅰ所示化合物通过1,3-偶极环加成，合成复杂螺环化合物的有效策略。其中，该类亚甲胺叶立德具有特殊的[1,3]氢迁移现象，与过量的苯甲醛可以形成具有亚苄基取代的亚甲胺叶立德。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
以制备结构式如下的(E)-7'-亚苄基-3-甲基-1,2',3'-三苯基-2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑 -4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮为例，其制备方法如下：
在50mL圆底烧瓶中加入0.1311g(0.5mmol)4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3- 酮、0.1590g(1.5mmol)苯甲醛、0.0710g(1mmol)四氢吡咯，再加入15mL甲苯，再加0.1200g(1mmol)醋酸，在加热回流的条件下反应14小时，反应结束后将溶剂蒸发浓缩，利用硅胶柱进行柱层析提纯处理即可得到纯(E)-7'-亚苄基-3-甲基-1,2',3'-三苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮，其分离收率为58％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(d,J＝7.6Hz,3H,ArH),7.32(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.29-7.23(m,6H,ArH),7.20–7.16(m,4H,ArH),7.13-7.06(m,5H,ArH),6.01(s,1H,CH),5.09(d,J＝10.8Hz,1H,CH),4.97(s,1H,CH),4.10(d,J＝10.8Hz,1H,CH),3.23–3.19 (m,1H,CH2),3.11–3.03(m,2H,CH2),2.79–2.75(m,1H,CH2),2.49(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:172.2,158.4,143.0,141.9,137.4,137.2,133.4,128.6,128.6, 128.4,128.4,128.3,128.1,127.9,127.3,127.2,126.6,125.2,121.4,119.8,73.3,71.8,70.6, 62.7,53.6,32.2,13.8；IR(KBr)υ:3030 2906 2848 1955 1696 1597 1495 1449 1366 13011121 985 913 856 758cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.for C35H32N3O([M+H]+):510.2545.Found:510.2552.
实施例2
以制备结构式如下的(E)-7'-(4-甲基亚苄基)-2',3'-双(4-甲基苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5-(1H)-酮为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(4- 甲基亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的苯甲醛用等摩尔量的对甲基苯甲醛替换，催化剂醋酸用对甲苯磺酸替换，用量为1mmol，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(4-甲基亚苄基)-2',3'-双(4-甲基苯基)-3-甲基-1-苯基-2',3',5',6',7',7a'-六氢螺 [吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5-(1H)-酮，其分离收率为10％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.30-7.27(m,1H,ArH), 7.25-7.22(m,2H,ArH),7.12-7.08(m,4H,ArH),7.06-7.03(m,4H,ArH),7.01-6.99(m,2H, ArH),6.94(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),6.02(s,1H,CH),5.15(d,J＝10.4Hz,1H,CH),4.91(s, 1H,CH),3.85(d,J＝10.4Hz,1H,CH),3.36–3.30(m,1H,CH2),3.25–3.16(m,2H,CH2), 2.86–2.81(m,1H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),2.18(s,3H, CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ:172.2,158.6,137.4,136.9,136.3,134.4,130.3,129.1, 129.0,128.8,128.5,128.4,128.3,127.2,125.1,121.3,119.7,109.9,73.2,71.5,70.5,62.1, 53.5,32.1,21.1,21.1,20.9,13.8；IR(KBr)υ:3022 2920 2856 1901 1692 1597 1503 14501367 1302 1200 1118 1025 984 815 756cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.for C38H38N3O([M+H]+):552.3015.Found:552.3019.
实施例3
以制备结构式如下的(E)-7'-(2-甲基亚苄基)-2',3'-双(2-甲基苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5-(1H)-酮为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(2- 甲基亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的1.5mmol苯甲醛用 1mmol的2-甲基苯甲醛替换，在加热回流的条件下反应16小时，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(2-甲基亚苄基)-2',3'-双(2-甲基苯基)-3-甲基-1-苯基-2',3',5',6',7',7a'-六氢螺 [吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5-(1H)-酮，其分离收率为50％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.30-7.27(m,1H,ArH), 7.25-7.22(m,2H,ArH),7.12-7.08(m,4H,ArH),7.06-7.03(m,4H,ArH),7.01-6.99(m,2H, ArH),6.94(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),6.02(s,1H,CH),5.15(d,J＝10.4Hz,1H,CH),4.91(s, 1H,CH),3.85(d,J＝10.4Hz,1H,CH),3.36–3.30(m,1H,CH2),3.25–3.16(m,2H,CH2), 2.86–2.81(m,1H,CH2),2.39(s,3H,CH3),2.28(s,3H,CH3),2.27(s,3H,CH3),2.18(s,3H, CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ:172.2,158.6,137.4,136.9,136.3,134.4,130.3,129.1, 129.0,128.8,128.5,128.4,128.3,127.2,125.1,121.3,119.7,109.9,73.2,71.5,70.5,62.1, 53.5,32.1,21.1,21.1,20.9,13.8；IR(KBr)υ:3023 2958 2866 1945 1698 1595 1492 13641296 1165 1119 1038 987 870 753cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.for C38H38N3O ([M+H]+):552.3015.Found:552.3028.
实施例4
以制备结构式如下的(E)-7'-(4-甲氧基亚苄基)-2',3'-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5-(1H)-酮为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(4- 甲氧基亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的苯甲醛用等摩尔量的对甲氧基苯甲醛替换，溶剂甲苯用乙醇替换，在加热回流的条件下反应16小时，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(4-甲氧基亚苄基)-2',3'-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5-(1H)-酮，其分离收率为8％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.49(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.35(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.28(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.21(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.10-7.02(m,3H,ArH),6.81(t, J＝8.0Hz,4H,ArH),6.72(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.94(s,1H,CH),4.97(d,J＝11.2Hz, 1H,CH),4.88(s,1H,CH),3.98(d,J＝10.8Hz,1H,CH),3.69(s,3H,OCH3),3.68(s,3H, OCH3),3.60(s,3H,OCH3),3.19–3.16(m,1H,CH2),3.06–2.99(m,2H,CH2),2.71–2.67 (m,1H,CH2),2.44(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ:172.4,160.3,158.9,158.3, 141.5,137.7,134.0,130.1,129.9,129.7,129.1,126.1,125.2,120.4,118.9,114.2,113.9, 113.9,72.8,71.4,70.8,60.7,55.5,55.4,55.2,53.4,31.9,13.9；IR(KBr)υ:3021 2923 28351887 1691 1604 1507 1369 1303 1244 1173 1114 1030 828 760cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI) Calcd.for C38H38N3O4([M+H]+):600.2862.Found:600.2867.
实施例5
以制备结构式如下的(E)-7'-(3-甲氧基亚苄基)-2',3'-双(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5-(1H)-酮为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(3- 甲氧基亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的苯甲醛用等摩尔量的 3-甲氧基苯甲醛替换，溶剂甲苯用乙腈替换，在加热回流的条件下反应16小时，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(3-甲氧基亚苄基)-2',3'-双(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5-(1H)-酮，其分离收率为39％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.53(d,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.30(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.19-7.14(m,2H,ArH),7.13-7.09(m,2H,ArH),7.01-6.98(m,2H,ArH),6.91-6.87(m,2H,ArH),6.77-6.73(m,2H,ArH),6.72-6.68(m,2H,ArH),6.55(s,1H,ArH),5.97(s,1H,CH),5.02(d,J＝10.8Hz,1H,CH),4.94(s,1H,CH),4.06(d,J＝10.8Hz,1H,CH),3.68(s,3H,OCH3),3.62(s,6H,OCH3),3.24–3.18(m,1H,CH2),3.12–2.99(m,2H,CH2),2.82–2.76 (m,1H,CH2),2.45(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ:13C NMR(101MHz, CDCl3)δ172.3,159.6,159.5,159.4,158.5,138.6,137.5,135.1,129.4,129.2,129.1,128.6, 125.1,121.4,121.1,120.9,119.6,119.5,114.2,113.7,113.5,112.8,112.7,73.2,71.9,70.4, 62.6,55.1,55.1,53.6,32.3,32.1,13.8；IR(KBr)υ:3070 3001 2913 2838 1707 1597 14901441 1363 1285 1157 1043 989 893 758cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.for C38H38N3O4([M+H]+):600.2862.Found:600.2875.
实施例6
以制备结构式如下的(E)-7'-(4-溴亚苄基)-2',3'-双(4-溴苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(4- 溴亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的苯甲醛用等摩尔量的对溴苯甲醛替换，溶剂甲苯用1,4-二氧六环替换，在加热回流的条件下反应12小时，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(4-溴亚苄基)-2',3'-双(4-溴苯基)-3-甲基-1-苯基-2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮，其分离收率为45％，结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.44-7.39(m,10H,ArH),7.29(t,J＝7.6Hz,4H,ArH), 7.13-7.09(m,1H,ArH),7.06(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),5.99(s,1H,CH),5.04(d,J＝10.4Hz, 1H,CH),4.94(s,1H,CH),4.08(d,J＝10.8Hz,1H,CH),3.23–3.17(m,1H,CH2),3.11– 3.00(m,2H,CH2),2.75–2.71(m,1H,CH2),2.46(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3) δ:171.9,158.1,143.6,140.4,137.2,135.9,132.2,131.8,131.5,131.3,130.3,129.9,128.8, 128.7,125.5,122.4,121.3,120.6,120.5,119.5,73.2,71.5,70.2,62.1,53.4,32.1,13.8；IR(KBr)υ:3052 2910 2863 1900 1686 1596 1491 1408 1367 1303 1201 1125 1074 820763 cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.for C35H29Br3N3O([M+H]+):743.9861.Found:743.9855.
实施例7
以制备结构式如下的(E)-7'-(2-溴亚苄基)-2',3'-双(2-溴苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮为例，其制备方法如下：
实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(2- 溴亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的苯甲醛用等摩尔量的2-溴苯甲醛替换，四氢吡咯的用量减少0.5mmol，在加热回流的条件下反应15小时，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(4-溴亚苄基)-2',3'-双(4-溴苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮，其分离收率为54％，结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.94(t,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.69(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.49(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.42-7.39(m,3H,ArH),7.37-7.31(m,4H,ArH),7.24(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.17-7.11(m,3H,ArH),7.06(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.07(s,1H,CH), 5.50(d,J＝10.8Hz,1H,CH),5.26(s,1H,CH),4.92(d,J＝10.8Hz,1H,CH),3.37–3.35 (m,1H,CH2),3.15–3.10(m,2H,CH2),2.88–2.84(m,1H,CH2),2.53(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:13C NMR(101MHz,cdcl3)δ172.1,158.8,144.6,139.4,137.7, 137.0,132.8,132.4,132.0,130.9,129.9,129.7,129.5,129.1,128.6,128.3,127.6,127.4, 126.9,125.5,125.0,124.3,123.9,121.1,119.2,73.2,71.1,70.0,59.1,53.0,32.0,14.9；IR(KBr)υ:3063 2923 2873 1943 1812 1687 1593 1487 1427 1364 1298 1120 1022 910863 750cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.for C35H28Br3N3ONa([M+Na]+):765.9680.Found:765.9670.
实施例8
以制备结构式如下的(E)-7'-(4-氯亚苄基)-2',3'-双(4-氯苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮为例，其制备方法如下：
实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(4- 氯亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的苯甲醛用等摩尔量的对氯苯甲醛替换，在加热回流的条件下反应12小时，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(4- 氯亚苄基)-2',3'-双(4-氯苯基)-3-甲基-1-苯基-2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮，其分离收率为68％，结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50(s,1H,ArH),7.48-7.47(m,2H,ArH),7.45(s, 1H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.34-7.33(m,3H,ArH),7.31(s,1H,ArH),7.29(s,1H,ArH), 7.28-7.25(m,3H,ArH),7.13-7.09(m,3H,ArH),7.29(t,J＝7.6Hz,4H,ArH),7.13-7.09(m, 3H,ArH),6.01(s,1H,CH),5.06(d,J＝10.8Hz,1H,CH),4.95(s,1H,CH),4.10(d,J＝10.8 Hz,1H,CH),3.23–3.19(m,1H,CH2),3.12–3.01(m,2H,CH2),2.79–2.70(m,1H,CH2), 2.47(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.9,158.1,143.5,139.9,137.2,135.5, 134.1,133.2,132.4,131.7,129.9,129.5,128.8,128.7,128.5,128.4,128.3,125.5,120.5, 119.5,73.2,71.4,70.2,62.1,53.3,32.1,13.7；IR(KBr)υ:3051 2927 2864 1900 1687 15961492 1411 1368 1303 1204 1092 1009 823 753cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.forC35H29Cl3N3O([M+H]+):612.1376.Found:612.1376.
实施例9
制备结构式如下的(E)-7'-(2-氯亚苄基)-2',3'-双(2-氯苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮为例，其制备方法如下：
实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(2- 氯亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的苯甲醛用等摩尔量的2-氯苯甲醛替换，催化剂醋酸的用量减少0.5mmol，在加热回流的条件下反应14小时，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(2-氯亚苄基)-2',3'-双(2-氯苯基)-3-甲基-1-苯基-2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮，其分离收率为59％，结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.97(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.90(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.65(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.39-7.35(m,3H,ArH),7.33-7.29(m,3H,ArH),7.27-7.24(m,3H,ArH),7.22-7.19(m,2H,ArH),7.16-7.11(m,2H,ArH),6.11(s,1H,CH),5.54(d,J＝10.8Hz,1H,CH),5.25(s,1H,CH),4.94(d,J＝10.8Hz,1H,CH),3.31–3.28(m,1H,CH2),3.13–3.10(m,1H,CH2),2.88–2.85(m,2H,CH2),2.49(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz, CDCl3)δ:172.0,158.8,144.9,138.0,137.6,135.3,134.4,134.0,133.5,130.6,130.4,129.7,129.6,129.5,129.4,129.2,128.7,128.5,128.1,127.1,126.8,126.3,125.0,119.2,118.5,73.3, 69.9,68.7,56.1,53.1,32.1,14.5；IR(KBr)υ:3065 2924 2833 1931 16931593 1490 1438 1365 1300 1197 1122 1038 985 870 755cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.for C35H29Cl3N3O([M+H]+):612.1376.Found:612.1371.
实施例10
以制备结构式如下的(E)-7'-(3-氯亚苄基)-2',3'-双(3-氯苯基)-3-甲基-1-苯基 -2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮为例，其制备方法如下：
实施例1中，所用的4-亚苄基-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮用等摩尔量的4-(3- 氯亚苄基)-5-甲基-2-苯基-2,4-二氢-3H-吡唑-3-酮替换，所用的苯甲醛用等摩尔量的3-氯苯甲醛替换，在加热回流的条件下反应13小时，其他步骤与实例1相同，得到(E)-7'-(3- 氯亚苄基)-2',3'-双(3-氯苯基)-3-甲基-1-苯基-2',3',5',6',7',7a'-六氢螺[吡唑-4,1'-吡咯嗪]-5(1H)-酮，其分离收率为66％，结构表征数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.66(s,1H,ArH),7.48-7.47(m,1H,ArH),7.46-7.45(m,1H,ArH),7.41(s,1H,ArH),7.34-7.32(m,3H,ArH),7.30(brs,1H,ArH),7.28-7.26(m,3H,ArH),7.25-7.21(m,3H,ArH),7.13-7.07(m,3H,ArH),6.01(s,1H,CH),5.08(d,J＝10.8Hz,1H,CH),4.97(s,1H,CH),4.18(d,J＝10.8Hz,1H,CH),3.23–3.19(m,1H,CH2),3.14– 3.01(m,2H,CH2),2.80–2.78(m,1H,CH2),2.49(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3) δ:171.8,157.9,138.7,137.1,135.0,134.5,134.4,134.1,129.9,129.6,129.4,128.8,128.7,128.6,128.2,127.9,126.9,126.8,126.7,126.5,125.7,125.6,120.5,119.6,73.0,71.3,70.2, 62.0,53.3,32.1,13.8；IR(KBr)υ:3062 2957 2892 1941 1689 1580 1486 14241363 1298 1116 1082 983 892 770cm-1；MS(m/z):HRMS(ESI)Calcd.for C35H29Cl3N3O([M+H]+): 612.1376.Found:612.1372.
上述提供的实例表明，本发明提供了一种通过多组分反应，一步合成(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法，该方法具有原料易得、无需过渡金属催化剂、操作简单、收率高及底物拓展范围大的优点。
以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种合成(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物的方法，其特征在于：在有机溶剂和催化剂存在的条件下，将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物与四氢吡咯按一定摩尔比进行多组分反应，得到式Ⅳ所示的(E)-亚苄基螺吡唑吡咯嗪酮类化合物；
其中，R1代表烷基、卤素取代基中的任意一种，R2代表烷基、卤素取代基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的R1代表4-甲基、4-甲氧基、4-溴、4-氯、2-甲基、2-溴、2-氯、3-氯、3-甲氧基取代基中的任意一种，所述的R2代表4-甲基、4-甲氧基、4-溴、4-氯、2-甲基、2-溴、2-氯、3-氯、3-甲氧基取代基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应的条件是80～130℃下反应12～16小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应的有机溶剂是甲苯、乙腈、乙醇、1,4-二氧六环中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应的有机溶剂为甲苯，反应的条件为120℃下反应12～16小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应的催化剂是醋酸或对甲苯磺酸中的一种或两种混合。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应的催化剂为醋酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂的加入量为式Ⅰ所示化合物摩尔量的0.5～2倍。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物与四氢吡咯的摩尔比为1:(1～3):(1～2)。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物与四氢吡咯的摩尔比为1:3:2。
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