CN107840851A - 吲哚螺吡咯嗪化合物及其合成方法 - Google Patents

吲哚螺吡咯嗪化合物及其合成方法 Download PDF

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CN107840851A CN201711390087.8A CN201711390087A CN107840851A CN 107840851 A CN107840851 A CN 107840851A CN 201711390087 A CN201711390087 A CN 201711390087A CN 107840851 A CN107840851 A CN 107840851A
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韩莹
刘长舟
颜朝国
孙晶
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Abstract

吲哚螺吡咯嗪化合物及其合成方法，属于有机合成技术领域。在溶剂中，于碱性催化剂存在条件下，将二氯甲烷和丙炔酸甲酯混合进行反应，得到2‑烯‑4‑炔已二酸二甲酯；将靛红类化合物、L‑脯氨酸和2‑烯‑4‑炔已二酸二酯于干燥甲醇中混合，常温条件下搅拌反应至结束，然后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到吲哚螺吡咯嗪化合物。从化合物中所具备的结构特征基团可以推断其所具有较强抗炎镇痛作用。

Description

吲哚螺吡咯嗪化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域。
早在1978年，Muckowski等合成了一系列具有较强抗炎镇痛作用的二氢吡咯里嗪-1-羧酸类衍生物，发现5-苯甲酰基-1H-2 , 3-二氢-1-吡咯里嗪甲酸(酮咯酸)为一非麻醉性兼有抗炎作用的强镇痛剂，1989 年已在美国上市.酮咯酸氨丁三醇(A1)是一种能阻止前列腺素生物合成的镇痛剂，在人或动物体内有很高的生物利用度，10 mg剂量的该化合物与10 mg吗啡对手术疼痛的止痛效果无显著性差异。化合物(A2)是抗炎镇痛的前药，能减轻胃肠道刺激。
Dannhardt 等合成了一系列具有抗炎作用的6,7-双芳基-1H-2,3-二氢吡咯里嗪-5-乙酸衍生物及6,7-双芳基-1H-2 , 3-二 氢-1-吡咯里嗪酮。Laufer 等对 6,7-双芳基-1H-2,3-二氢吡咯里嗪-5-乙酸衍生物进行了药理筛选，发现2,2-二甲基-6-(4-氯苯基)-苯基-1H-2,3-二氢吡咯里嗪-5-乙酸(ML3000, A3)具有显著的镇痛、抗炎、解热作用，IC50值为0.21 μmol/L(CO)，0.18 μmol/L(5-LO)，在100 mg/kg剂量下不会导致胃溃疡，是一新结构类型的强效CO/5-LO双重抑制剂。化合物(A4)是镇痛、抗炎、血小板聚集抑制剂，不致胃溃疡。
综上所述，由于本产物作为吡咯里嗪的衍生物，因此推测其同样可能具有较强抗炎镇痛作用。
发明内容
基于上述调查研究，本发明目的在于提出吲哚螺吡咯嗪化合物，以期其具有较强抗炎镇痛作用。
本发明分子式以如下两种：
其中R1为氢、烷基或卤素，R2为氢、烷基或苄基。
通过分析以上两个分子式中所具备的特征基团，可以推断其所具有较强抗炎镇痛作用。
本发明另一目的是提出上述吲哚螺吡咯嗪化合物的合成方法。
本发明的合成方法是：在溶剂中，于碱性催化剂存在条件下，将二氯甲烷和丙炔酸甲酯混合进行反应，得到2-烯-4-炔已二酸二甲酯；将靛红类化合物、L-脯氨酸和2-烯-4-炔已二酸二酯于干燥甲醇中混合，常温条件下搅拌反应至结束，然后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到吲哚螺吡咯嗪化合物。
本发明反应通式如下：
本发明反应机理是：L-脯氨酸通过去质子迁移形成环氮叶立德（A）。环氮叶立德（A）再脱去一分子二氧化碳得到中间体（B）。最后，中间体（B）分别进攻2-烯-4-炔已二酸二酯分子中的碳碳三键和碳碳双键，得到目标化合物（a）和（b）。
本发明反应过程式如下：
通过以上工艺，制得的目标产物是两个产物的共混体，其中式（a）为主产物，同时会伴随着少量的产物式（b）生成。
本发明2-烯-4-炔已二酸二甲酯的制备方法的特点是反应活性很高，可作为缺电子炔烃参与多组分反应。在本反应过程中，其结构中的双键和三键均能参与反应。
该合成方法原料简单易得，反应条件温和，无需金属催化剂的参与，底物拓展范围大，可以达到65%～92%较高产率合成螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪] -2'-羧酸甲酯类化合物。
进一步地，本发明所述步骤1）中碱性催化剂为DABCO（1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，别名：三乙烯二胺 、三亚乙基二胺）。此种碱性催化剂使反应效率达到最高，12小时即反应完全，并使产率达到90%～95%。
所述步骤1）中所述溶剂为无水甲醇。可获得较高的产率，达65%～92%。
所述步骤1）中二氯甲烷和丙炔酸甲酯的混合质量比为15∶1。反应完旋干溶剂，再加95%乙醇，即可析出2-烯-4-炔已二酸二甲酯固体。
为确保高产率，所述靛红类化合物、L-脯氨酸和2-烯-4-炔已二酸二酯的投料摩尔比为1∶1～1.2∶1～1.1。采用该用量比能使靛红充分反应，得到纯度较高的产品。
所述靛红类化合物为靛红、5-氯靛红、5-氟靛红、5-甲基靛红、6-氯靛红、7-氟靛红、7-三氟甲基靛红、N-苄基靛红、5-氯-N-苄基靛红、5-甲基-N-苄基靛红、5-氟-N-苄基靛红、5-甲基-N-正丁基靛红、5-氟-N-正丁基靛红或5-氯-N-正丁基靛红中的任意一种。该合成方法原料简单易得，操作简便，反应底物的拓展性好，原料的转化利用率高。
具体实施方式
一、制备2-烯-4-炔已二酸二甲酯：
在无水甲醇中，于DABCO存在条件下，将65g二氯甲烷和4.3g丙炔酸甲酯混合进行反应，反应结束后，加入浓度为95%的乙醇，即可析出2-烯-4-炔已二酸二甲酯。
二、制备吲哚螺吡咯嗪化合物：
实施例1，制备结构式如下的甲基（E）-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪] -2'-羧酸甲酯，其反应式如下：
制备方法如下：
在50mL圆底烧瓶中加入0.1470g(1.0mmol) 靛红、0.1680g(1.0mmol) 2-烯-4-炔已二酸二酯、0.1150g(1.0mmol) L-脯氨酸和10mL甲醇，室温下搅拌反应12小时，通过薄层色谱分析，反应结束后，停止反应，在旋转蒸发仪上将溶剂浓缩蒸发，利用柱层色谱分离(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3)，即得纯甲基（E）-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪] -2'-羧酸甲酯。
分离收率为60%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (t, J = 3.6 Hz, 1H, NH), 8.12 (d, J =16.8 Hz, 1H, CH), 7.33 (s, 1H, ArH), 7.02 (d, J = 1.2 Hz, 3H, ArH), 5.25 (d,J = 16.8 Hz, 1H, CH), 4.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H, CH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.63(s, 3H, OCH3), 2.74-2.72 (m, 2H, CH), 2.34-2.33 (m, 1H, CH), 1.87 (s, 2H,CH), 1.67-1.64 (m, 1H, CH); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 177.4, 165.9, 163.8,143.6, 142.8, 141.9, 134.9, 130.9, 127.5, 125.8, 122.7, 122.3, 110.9, 78.6,71.4, 52.6, 52.2, 48.7, 31.5, 26.4; IR(KBr) υ: 3085, 2953, 2875, 2315, 1717,1621, 1433, 1279, 1140, 1039, 988, 865, 789 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI)C20H21N2O5 ([M+H]+) 理论值369.1372，实测值 369.1445。
实施例2，制备结构式如下的甲基（E）-5-氯-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的5-氯靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到甲基（E）-5-氯-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为62%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 9.69 (s, 1H, NH), 8.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H,ArH), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH), 6.96 (t, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 5.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H, CH), 4.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.66(s, 3H, OCH3), 2.73 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CH), 2.67-2.63 (m, 1H, CH), 2.33 (d,J = 6.6 Hz, 1H, CH), 1.90-1.86 (m, 2H, CH), 1.65-1.59 (m, 1H, CH); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 179.0, 166.2, 163.5, 142.5, 141.6, 139.9, 134.3, 130.6,128.2, 127.4, 126.8, 123.5, 112.5, 79.2, 72.2, 52.2, 51.8, 48.5, 32.0, 26.8;IR (KBr) υ: 3123, 2958, 2727, 2242, 1886, 1718, 1613, 1438, 1356, 1271, 1126,1035, 960, 895, 818 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C20H20ClN2O5 ([M+H]+) 理论值403.0982，实测值 403.1055。
实施例3，制备结构式如下的甲基（E）-5-氟-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的5-氟靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到甲基（E）-5-氟-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为48%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.62 (s, 1H, NH), 8.02 (d, J = 16.8Hz, 1H,ArH), 7.22-7.13 (m, 1H, ArH), 7.14 (d, J = 7.2Hz, 1H, ArH), 6.97-6.94 (m, 1H,CH), 5.11 (d, J = 16.8Hz, 1H, CH), 4.60 (t, J = 6.8Hz, 1H, CH), 3.82 (s, 3H,OCH3), 3.59 (s, 3H, OCH3), 2.66-2.61 (m, 1H, CH), 2.15 (t, J = 2.0Hz, 1H, CH),1.80-1.69 (m, 4H, CH); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 177.5, 165.9, 163.7,159.4, 157.0, 143.0, 142.1, 139.1, 134.9, 127.5, 127.4, 122.6, 117.6, 117.3,115.3, 115.1, 111.8, 111.7, 78.8, 71.6, 52.6, 52.2, 48.6, 31.3, 26.4; IR(KBr)υ: 3086, 2953, 2874, 2706, 2241, 1722, 1604, 1481, 1280, 1134, 981, 866, 779cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C20H20FN2O5 ([M+H]+)理论值387.1278，实测值387.1351。
实施例4，制备结构式如下的甲基（E）-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-5-甲基-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的5甲基靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到甲基（E）-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-5-甲基-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为45%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.47 (s, 1H, NH), 8.01-7.98 (m, 1H, ArH),7.14 (s, 1H, ArH), 6.95 (s, 1H, ArH), 6.85 (m, 1H, CH), 5.15 (t, J = 7.6 Hz,1H, CH), 4.59 (s, 1H, CH), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 3H, OCH3), 2.62 (s,1H, CH), 2.44 (s, 1H, CH), 2.24-2.17 (m, 4H, CH), 1.78-1.66 (m, 3H, CH); 13CNMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 177.5, 166.0, 163.8, 143.8, 141.7, 140.3, 135.0,131.2, 131.2, 127.8, 125.9, 122.6, 110.6, 78.8, 71.6, 52.6, 52.2, 48.5, 31.6,26.5, 20.9; IR(KBr) υ: 3084, 2954, 2858, 1718, 1612, 1433, 1308, 1235, 1136,987, 868, 796 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C21H23N2O5 ([M+Na]+)理论值383.1529，实测值383.1601。
实施例5，制备结构式如下的甲基（E）-1-苄基-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的N-苄基靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到甲基（E）-1-苄基-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为52%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.27 (m,6H, ArH), 7.04-6.99 (m, 2H, ArH), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH), 5.10-5.00 (m,2H, CH), 4.91-4.83 (m, 2H, CH), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.62 (s, 3H, OCH3), 2.68(s, 2H, CH), 2.32 (s, 1H, CH), 1.85 (s, 2H, CH), 1.64 (s, 1H, CH); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 176.0, 165.8, 163.8, 145.2, 143.3, 142.3, 136.4, 134.7,131.0, 129.0, 129.0, 127.9, 127.6, 127.4, 127.0, 125.1, 123.0, 123.0, 110.6,78.3, 71.6, 52.6, 52.1, 48.7, 43.3, 31.5, 26.4; IR(KBr) υ: 2949, 2856, 1716,1606, 1439, 1311, 1260, 1082, 986, 925, 860, 791 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI)C27H27N2O5 ([M+H]+) 理论值459.1842，实测值459.1914。
实施例6，制备结构式如下的甲基（E）-1-苄基-5-氟-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪] -2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的5-氟-N-苄基靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到甲基（E）-1-苄基-5-氟-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为50%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (d, J = 16.8Hz, 1H, ArH), 7.33-7.28 (m,5H, ArH), 6.97 (t, J = 8.4Hz, 1H, ArH), 6.78 (d, J = 7.2Hz, 1H, ArH), 6.72-6.70 (m, 1H, CH), 5.09 (d, J = 16.2Hz, 1H, CH), 5.00 (d, J = 16.8Hz, 1H, CH),4.89 (t, J = 15.6Hz, 2H, CH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.64 (s, 3H, OCH3), 2.71-2.64 (m, 2H, CH), 2.33 (d, J = 5.4Hz, 1H, CH), 1.87 (s, 2H, CH), 1.65-1.59(m, 1H, CH); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 175.5, 165.3, 163.2, 159.1, 157.5,142.3, 142.0, 139.0, 135.8, 134.2, 128.7, 127.5, 127.2, 126.4, 126.4, 122.4,117.1, 116.9, 115.0, 114.9, 111.1, 111.1, 77.8, 71.3, 52.2, 51.7, 48.1, 42.9,30.9, 26.1; IR(KBr) υ: 3038, 2951, 2854, 1715, 1606, 1490, 1324, 1228, 1171,1022, 987, 867, 784 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C27H26FN2O5 ([M+H]+) 理论值477.1748，实测值477.1820。
实施例7，制备结构式如下的甲基（E）-5-氯-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-1-甲基-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的5-氯-N-甲基靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到甲基（E）-5-氯-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-1-甲基-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸酯。
分离收率为45%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.03-7.99 (m,1H, CH), 7.53 (s,1H, ArH), 7.34(s,1H, ArH), 7.21 (s, 1H, ArH), 4.93-4.89 (m, 1H, CH), 4.61 (s, 1H, CH), 3.82(s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 3H, OCH3), 3.17 (s, 3H, CH3), 2.62-2.60 (m, 1H, CH),2.44-2.43 (m, 1H, CH), 2.16-2.15 (m, 1H, CH), 1.77-1.70 (m, 3H, CH); 13C NMR(150 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 165.8, 165.8, 163.7, 143.2, 142.5, 134.8, 131.0, 127.2,127.1, 126.9, 122.5, 111.4, 109.9, 71.6, 52.6, 52.3, 48.7, 31.2, 26.9, 26.4;IR(KBr) υ: 3061, 2953, 2873, 1727, 1602, 1483, 1321, 1250, 1137, 1097, 1025,985, 867, 805 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C21H22ClN2O5 ([M+H]+) 理论值417.1139，实测值417.1212。
实施例8，制备结构式如下的甲基（E）-6-氯-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的6-氯靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到甲基（E）-6-氯-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为68%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.39 (s, 1H, NH), 8.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H,ArH), 7.03 (m, 2H, CH), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 5.26 (d, J = 16.4 Hz,1H, CH), 4.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H, CH), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.58 (s, 3H, OCH3),2.71-2.63 (m, 2H, CH), 2.35-2.30 (m, 1H, CH), 1.87-1.83 (m, 2H, CH), 1.64-1.59 (m, 1H, CH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.3, 166.3, 163.6, 142.6,142.5, 141.7, 136.3, 134.4, 127.6, 124.0, 123.4, 122.7, 112.2, 78.7, 71.9,52.2, 51.8, 48.6, 31.9, 26.6; IR(KBr) υ: 3069, 2965, 2878, 2694, 2245, 2138,1705, 1439, 1240, 1132, 1039, 987, 921, 856 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI)C20H20ClN2O5 ([M+H]+) 理论值403.0982，实测值403.1055。
实施例9，制备结构式如下的甲基（E）-7-氟-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的7-氟靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到甲基（E）-7-氟-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-5'，6'，7'，7a'-四氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为65%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.03-8.95 (s, 1H, NH), 8.13 (d, J = 16.8Hz,1H, ArH), 7.11 (t, J = 8.8Hz, 1H, ArH), 7.02-6.97 (m, 1H, ArH), 6.82 (d, J =7.6Hz, 1H, CH), 5.25 (d, J = 16.4Hz, 1H, CH), 4.88 (t, J = 8.0Hz, 1H, CH),3.88 (s, 3H, OCH3), 3.65 (s, 3H, OCH3), 2.71-2.63 (m, 2H, CH), 2.34-2.30 (m,1H, CH), 1.87-1.81 (m, 2H, CH), 1.64-1.59 (m, 1H, CH); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 177.7, 166.3, 163.7, 148.7, 146.2, 142.6, 141.8, 134.5, 129.1,129.0, 128.3, 128.3, 123.3, 123.1, 123.0, 122.5, 122.5, 117.6, 117.5, 79.0,79.0, 71.8, 52.1, 51.8, 48.6, 31.8, 26.6; IR(KBr) υ: 3094, 2960, 2827, 1720,1640, 1464, 1319, 1224, 1143, 1038, 961, 861, 783 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI)C20H20FN2O5 ([M+Na]+) 理论值387.1278，实测值387.1351。
实施例10，制备结构式如下的1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-7-（三氟甲基）-5'，6'，7'，7a'-四氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的7-三氟甲基靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-氧代-7-（三氟甲基）-5'，6'，7'，7a'-四氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸酯。
分离收率为67%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (t, J = 16.4Hz, 1H, NH), 8.04 (s, 1H,ArH), 7.56 (d, J = 7.6Hz, 1H, ArH), 7.21 (d, J = 7.2Hz, 1H, ArH), 7.15 (t, J = 7.6Hz, 1H, CH), 5.18 (d, J = 16.4Hz, 1H, CH), 4.88 (t, J = 7.6Hz, 1H, CH),3.87 (s, 3H, OCH3), 3.64 (s, 3H, OCH3),2.68-2.64 (m, 1H, CH), 2.62-2.58 (m,1H, CH), 2.37-2.30 (m, 1H, CH), 1.87-1.82 (m, 2H, CH), 1.66-1.60 (m, 1H, CH);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.0, 166.1, 163.6, 142.4, 142.1, 134.3, 130.3,127.2, 123.3, 122.3, 71.6, 68.1, 54.6, 52.1, 51.8, 48.8, 47.8, 45.1, 31.5,27.9, 26.5; IR(KBr) υ: 3023, 2966, 2870, 2736, 2641, 2382, 2242, 2092, 1768,1690, 1456, 1336, 1292, 929,859 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C21H20F3N2O5 ([M+H]+)理论值437.1246，实测值437.1319。
实施例11，制备结构式如下的6-氯-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基）-2-氧代-1'，2'，5'，6'，7'，7a'-六氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的6-氯靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到6-氯-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基）-2-氧代-1'，2'，5'，6'，7'，7a'-六氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为25%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.32 (s, 1H, NH), 7.02-6.96 (m, 3H, ArH),4.14-4.08 (m, 1H, CH), 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH), 3.77 (S 3H, OCH3), 3.32(S 3H, OCH3), 2.66-2.60 (m, 1H, CH), 2.54-2.48 (m, 1H, CH), 2.24-2.16 (m, 1H,CH), 1.92-1.70 (m, 4H, CH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 179.9, 168.6, 153.7,142.5, 135.9, 126.5, 123.1, 122.2, 111.4, 85.6, 74.7, 72.4, 69.8, 60.1, 52.7,52.1, 48.0, 37.7, 30.7, 27.2; IR(KBr) υ: 3146, 2952, 2736, 2353, 2238, 1747,1611, 1444, 1382, 1261, 1081, 983, 874, 820 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI)C20H20ClN2O5 ([M+H]+) 理论值403.0982，实测值403.1055。
实施例12，制备结构式如下的7-氟-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基）-2-氧代-1'，2'，5'，6'，7'，7a'-六氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的7-氟靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到7-氟-1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基）-2-氧代-1'，2'，5'，6'，7'，7a'-六氢螺-[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸甲酯。
分离收率为20%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (s, 1H, NH), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H,ArH), 7.01-6.96 (m, 1H, ArH), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 4.14-4.09 (m,1H, CH), 4.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.29 (s, 3H,OCH3), 2.66-2.61 (m, 1H, CH), 2.53-2.47 (m, 1H, CH), 2.21-2.17 (m, 1H, CH),1.92-1.82 (m, 3H, CH), 1.76-1.69 (m, 1H, CH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:178.5, 168.6, 153.7, 148.5, 146.0, 128.8, 128.7, 127.7, 127.6, 122.8, 122.7,121.3, 121.3, 117.1, 117.0, 85.7, 74.6, 72.8, 69.8, 60.3, 52.7, 52.0, 47.9,37.7, 30.8, 27.3; IR(KBr) υ: 3086, 2953, 2874, 2706, 2241, 1722, 1604, 1481,1280, 1134, 981, 866, 779 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C20H20FN2O5 ([M+Na]+) 理论值387.1278，实测值387.1351。
实施例13，制备结构式如下的1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基）-2-氧代-7-（三氟甲基）-1'，2'，5'，6'，7'，7a'-六氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸酯：
在实施例1中，所用的靛红用等摩尔量的7-三氟甲基靛红替换，其他步骤与实例1相同，得到1'-（3-甲氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基）-2-氧代-7-（三氟甲基）-1'，2'，5'，6'，7'，7a'-六氢螺[二氢吲哚-3,3'-吡咯嗪]-2'-羧酸酯。
分离收率为23%，制得的产物的结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H, NH), 7.49 (d, J = 8.0Hz, 1H, ArH), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH),4.14-4.09 (m, 1H, CH), 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH), 3.77 (s, 3H, OCH3),3.24 (s, 3H, OCH3), 2.65-2.60 (m, 1H, CH), 2.52-2.46 (m, 1H, CH), 2.23-2.19(m, 1H, CH), 1.93-1.86 (m, 2H, CH), 1.76-1.67 (m, 2H, CH); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 178.5, 168.6, 153.6, 138.6, 129.0, 126.7, 126.6, 126.5, 121.9,85.5, 74.7, 71.3, 69.8, 60.7, 52.7, 51.8, 47.7, 37.6, 30.7, 27.4; IR(KBr) υ:3040, 2946, 2874, 2762, 2640, 2240, 1717, 1618, 1457, 1305, 1260, 981, 927,842 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) Calcd. for C21H20F3N2O5 ([M+H]+): 437.1246,found: 437.1319.MS (m/z): HRMS (ESI) C21H20F3N2O5 ([M+H]+) 理论值437.1246，实测值437.1319。
通过分析以上各例制得的吲哚螺吡咯嗪化合物中所具备的特征基团，可以推断其所具有较强抗炎镇痛作用。

Claims (8)

1.吲哚螺吡咯嗪化合物，分子式如下：
其中R1为氢、烷基或卤素，R2为氢、烷基或苄基。
2.吲哚螺吡咯嗪化合物，分子式如下：
其中R1为氢、烷基或卤素，R2为氢、烷基或苄基。
3.如权利要求1或2所述吲哚螺吡咯嗪化合物的合成方法，其特征在于：在溶剂中，于碱性催化剂存在条件下，将二氯甲烷和丙炔酸甲酯混合进行反应，得到2-烯-4-炔已二酸二甲酯；将靛红类化合物、L-脯氨酸和2-烯-4-炔已二酸二酯于干燥甲醇中混合，常温条件下搅拌反应至结束，然后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到吲哚螺吡咯嗪化合物。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述碱性催化剂为DABCO。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述溶剂为无水甲醇。
6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述二氯甲烷和丙炔酸甲酯的混合质量比为15∶1。
7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述靛红类化合物、L-脯氨酸和2-烯-4-炔已二酸二酯的投料摩尔比为1∶1～1.2∶1～1.1。
8.根据权利要求3或7所述的合成方法，其特征在于：所述靛红类化合物为靛红、5-氯靛红、5-氟靛红、5-甲基靛红、6-氯靛红、7-氟靛红、7-三氟甲基靛红、N-苄基靛红、5-氯-N-苄基靛红、5-甲基-N-苄基靛红、5-氟-N-苄基靛红、5-甲基-N-正丁基靛红、5-氟-N-正丁基靛红或5-氯-N-正丁基靛红中的任意一种。
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