JP2005533801A - 1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体 - Google Patents
1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005533801A JP2005533801A JP2004514874A JP2004514874A JP2005533801A JP 2005533801 A JP2005533801 A JP 2005533801A JP 2004514874 A JP2004514874 A JP 2004514874A JP 2004514874 A JP2004514874 A JP 2004514874A JP 2005533801 A JP2005533801 A JP 2005533801A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbonyl
- indol
- methoxy
- cyclohexylmethyl
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
【化6】
(式中、
RはH、場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN及びNO2から独立して選択される1〜4個の置換基を表し、
R1はC5−8シクロアルキルまたはC5−8シクロアルケニルであり、
R2はH、メチルまたはエチルであり、
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’及びR6’は独立して水素、または場合によりC1−4アルキルオキシ、ハロゲンまたはOHで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
R6は水素、または場合によりC1−4アルキルオキシ、ハロゲンまたはOHで置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、または
R6はR7と一緒になって場合によりO及びSから選択される追加ヘテロ原子を含む4〜7員飽和ヘテロ環を形成し、
R7はR6と一緒になって場合によりO及びSから選択される追加ヘテロ原子を含む4〜7員飽和ヘテロ環を形成するか、または
R7はH、C1−4アルキルまたはC3−5シクロアルキルであり、前記アルキル部分は場合によりOH、ハロゲンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよい)
を有する1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明はまた、前記1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体を含む医薬組成物、及び手術時痛、慢性痛、神経障害痛、癌痛や多発性硬化症に伴う痛み及び痙縮のような疼痛の治療における前記誘導体の使用にも関する。
Description
RはH、場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN及びNO2から独立して選択される1〜4個の置換基を表し、
R1はC5−8シクロアルキルまたはC5−8シクロアルケニルであり、
R2はH、メチルまたはエチルであり、
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’及びR6’は独立して水素、または場合によりC1−4アルキルオキシ、ハロゲンもしくはOHで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
R6は水素、または場合によりC1−4アルキルオキシ、ハロゲンもしくはOHで置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、または
R6はR7と一緒になって場合によりO及びSから選択される追加ヘテロ原子を含む4〜7員飽和ヘテロ環を形成し
R7はR6と一緒になって場合によりO及びSから選択される追加ヘテロ原子を含む4〜7員飽和ヘテロ環を形成するか、または
R7はH、C1−4アルキルまたはC3−5シクロアルキルであり、前記アルキル部分は場合によりOH、ハロゲンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよい。
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチル−4−エチルピペラジン、
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,4,5−トリメチルピペラジン、
(S)−1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,4−ジメチルピペラジン、
(S)−2−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン、
(S)−2−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−オクタヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン、及び
(S)−2−{[1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン;
またはその医薬的に許容され得る塩である。
0℃においてジメチルホルムアミド(35ml)中に7−メトキシインドール(3.5g,23.8ミリモル)を含む溶液に無水トリフルオロ酢酸(4.4ml,31.5ミリモル)を5分間かけて添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後水(200ml)に注いだ。生じた7−メトキシ−3−[(トリフルオロメチル)カルボニル]インドール沈殿を濾別し、水で洗浄し、直接次ステップに使用した。
(1.9g,6.2ミリモル)にジクロロメタン(60ml)中にN−エチルピペラジン(1.35g,11.8ミリモル)を含む溶液を添加した。酸クロリドが溶解するまで混合物を撹拌した。トリエチルアミン(3ml,21.5ミリモル)を添加し、溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物をジクロロメタン中0〜10%(v/v)メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(遊離塩基)をガムとして得た。
シクロペンタンメタノールp−トルエンスルホネートを次のように製造した。ジクロロメタン(20ml)中にシクロペンタンメタノール(2.0g,20.0ミリモル)及びピリジン(2.9ml,36.3ミリモル)を含む溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(3.46g,18.1ミリモル)を添加した。混合物を窒素下室温で24時間撹拌した。生じた混合物を2M 塩酸で洗浄し、水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、シクロペンタンメタノールp−トルエンスルホネートを無色油状物(4.3g,17.0ミリモル)として得た。
シクロヘプタンメタノールp−トルエンスルホネートを用いて得た。EIMS:m/z=398.2[M+H]+。
シクロオクタンメタノールp−トルエンスルホネートを用いて得た。EIMS:m/z=412.4[M+H]+。
N−エチルピペラジンの代わりに1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いて実施例1の方法に従って得た。EIMS:m/z=400.2[M+H]+。
1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて得た。EIMS:m/z=414.2[M+H]+。
7−メトキシインドールの代わりに7−メチルインドールを用いて実施例1の方法に従って得た。EIMS:m/z=368.0[M+H]+。
7−エチルインドールから得た。EIMS:m/z=382.2[M+H]+。
ジメチルホルムアミド(20ml)中に5−フルオロインドール(1.0g,7.4ミリモル)を含む溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物,327mg.8.14ミリモル)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後ブロモメチルシクロヘキサン(1.3ml,9.3ミリモル)を添加した。生じた混合物を室温で15時間撹拌した。更に水素化ナトリウム(170mg,4.23ミリモル)、ブロモメチルシクロヘキサン(0.65ml,4.65ミリモル)を順次添加し、反応物を更に15時間撹拌した。
6−フルオロインドールから得た。EIMS:m/z=372.0[M+H]+。
7−フルオロインドールから得た。EIMS:m/z=372.0[M+H]+。
6−ブロモインドールから得た。EIMS:m/z=432.4[M+H]+。
6−ブロモインドールから得た。EIMS:m/z=432.5[M+H]+。
5−クロロインドールから得た。EIMS:m/z=388.2[M+H]+。
6−クロロインドールから得た。EIMS:m/z=388.5[M+H]+。
7−クロロインドールから得た。EIMS:m/z=388.0[M+H]+。
6−シアノインドールから得た。EIMS:m/z=379.4[M+H]+。
インドール及びラセミ体1−シクロヘキシル−1−p−トルエンスルホニルエタンから得た。EIMS:m/z=368.0[M+H]+。
保持時間 8.1分;エナンチオマー過剰率 >98%;[α]D 22 −12°(c=CHCl3中1.50mg/ml)。
保持時間 11.1分;エナンチオマー過剰率 >98%;[α]D 22 +7°(c=CHCl3中1.50mg/ml)。
6−メトキシインドール及び1−シクロヘキシル−1−p−トルエンスルホニルエタンから得た。EIMS:m/z=398.2[M+H]+。
7−メトキシインドール及び1−シクロヘキシル−1−p−トルエンスルホニルエタンから得た。EIMS:m/z=398.2[M+H]+。
6−ニトロインドールから得た。EIMS:m/z=399.2[M+H]+。
7−ニトロインドールから得た。EIMS:m/z=399.2[M+H]+。
7−ベンジルオキシインドールから得た。EIMS:m/z=460.4[M+H]+。
6−メトキシインドールから得た。EIMS:m/z=384.5[M+H]+。
7−メトキシインドール及び1−イソプロピルピペラジンから得た。EIMS:m/z=398.2[M+H]+。
7−メトキシインドール及びシクロヘキサ−3−エンメタノールp−トルエンスルホネートから得た。EIMS:m/z=382.2[M+H]+。
出発物質として6−ブロモインドール、N−エチルピペラジンの代わりにN−メチルピペラジンを用いて得た。EIMS:m/z=374.2[M+H]+。
5−フルオロインドール及びN−メチルピペラジンから得た。EIMS:m/z=358.2[M+H]+。
6−フルオロインドール及びN−メチルピペラジンから得た。EIMS:m/z=358.0[M+H]+。
7−フルオロインドール及びN−メチルピペラジンから得た。EIMS:m/z=358.0[M+H]+。
6−クロロインドール及びN−メチルピペラジンから得た。EIMS:m/z=374.0[M+H]+。
7−クロロインドール及びN−メチルピペラジンから得た。EIMS:m/z=374.2[M+H]+。
6−シアノインドール及びN−メチルピペラジンから得た。EIMS:m/z=365.0[M+H]+。
6−メトキシインドール、N−メチルピペラジン及び1−シクロヘキシル−1−p−トルエンスルホニルエタンから得た。EIMS:m/z=384.2[M+H]+。
インドール、N−メチルピペラジン及び1−シクロヘキシル−1−p−トルエンスルホニルプロパンから得た。EIMS:m/z=368.0[M+H]+。
4−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−ニトロ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−1−エチルピペラジン(200mg,0.5ミリモル)をメタノール(10ml)中に溶解し、ここにパラジウム(活性炭担持5重量%,50mg,触媒)をメタノール(3ml)スラリーとして添加した。次いで、系を密封し、窒素を流した後水素源(バルーン)に固定した。混合物を水素下室温で15時間撹拌した後、セライトを介して濾過し、濃縮した。生じた褐色油状物を95% ジクロロメタン/5% メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を遊離塩基として得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.97−1.08(2H,m)、1.12(3H,t,J=7.5)、1.17−1.26(3H,m)、1.53(2H,d,J=12.5)、1.63−1.75(3H,m)、1.87−1.98(1H,m)、2.44−2.55(6H,m)、3.37(4H,t,J=5.0)、4.20(2H,d,J=7.5)、6.59(1H,dd,J=7.5,1.0)、6.93(1H,t,J=7.5)、7.06(1H,dd,J=8.0,1.0)、7.39(1H,s)。EIMS:m/z=369.0[M+H]+。
エタノール(50ml)中に4−{[7−ベンジルオキシ−1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−1−エチルピペラジン(1g,2.2ミリモル)を含む溶液にパラジウム(活性炭担持5重量%,100mg)を添加した。混合物を5.5バールの圧力下60℃で16時間水素化した。生じた混合物をジカライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物(遊離塩基)をガム(865mg,2.3ミリモル)として得た。
窒素流中ジメチルホルムアミド(5ml)中に4−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−ヒドロキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−1−エチルピペラジン(200mg,0.54ミリモル)を含む溶液を撹拌しながら、ここに水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物,65mg,1.62ミリモル)を滴下した。30分後、1−ブロモ−2−フルオロエタン(49μl,0.65ミリモル)を添加した。混合物を撹拌しながら60℃に48時間加熱した。2−プロパノール(10ml)で反応をクエンチした後濃縮した。生じたガムをジクロロメタン(50ml)及び5% 炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)に分配した。有機層を水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗な中間体を95% ジクロロメタン/5% メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(54mg,0.1ミリモル)を得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.05(2H,m)、1.19(3H,m)、1.39(3H,t,J=7.5)、1.56(2H,m)、1.69(3H,m)、1.92(1H,m)、2.48(2H,q,J=7.0)、2.53(4H,m)、3.75(4H,t,J=5.0)、4.26(2H,d,J=7.5)、4.32(1H,m)、4.39(1H,m)、4.75(1H,m)、4.87(1H,m)、6.73(1H,d,J=8.0)、7.06(1H,t,J=8.0)、7.26(1H,d,J=8.0)、7.44(1H,s)。EIMS:m/z=416.2[M+H]+。
1−ブロモ−2−フルオロエタンの代わりにブロモエタンを用い、実施例8に記載の手順に従って製造した。EIMS:m/z=398.2[M+H]+。
ジクロロメタン(5ml)中にジイソプロピルエチルアミン(0.83ml,4.90ミリモル)及び2,3,5,6−テトラメチルピペラジン(0.35g,2.45ミリモル)を含む溶液にジクロロメタン(5ml)中に1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシインドール−3−カルボニルクロリド(0.33g,1.08ミリモル;実施例1の方法に従って製造)を含む溶液を添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、減圧下で蒸発し、残渣をジクロロメタン中5〜10%(v/v)メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(遊離塩基)を無色油状物(0.43g)として得た。この遊離塩基(0.1g,0.24ミリモル)をジクロロメタン(1ml)中に溶解し、ジエチルエーテル(0.3ml)中2M 塩酸及びジエチルエーテル(3ml)を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル(15ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(1:1 塩酸塩)を白色固体(0.09g,0.20ミリモル)として得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.98−1.39(8H,m)、1.42(6H,d,J=7.0)、1.64−1.89(9H,m)、3.44−3.70(3H,m)、3.95(3H,s)、4.21−4.34(3H,m)、6.77(1H,d,J=7.7)、7.11(1H,t,J=8.2)、7.38(1H,d,J=8.2)、7.58(1H,s)。EIMS:m/z=412.4[M+H]+。
4−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを2,3,5,6−テトラメチルピペラジンの代わりに3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(E.J.Jacobsenら,J.Med.Chem.,42:1123−1144(1999))を用いて実施例10の方法に従って製造した。ジクロロメタン(5ml)中に4−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.52g,1.08ミリモル)を含む氷冷溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を滴下した。混合物を2時間かけて室温に加温した後、揮発性成分を減圧下で除去した。次いで、残渣を5M 水酸化ナトリウム溶液(10ml)中に懸濁し、ジクロロメタン(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して油状物とした。これをジクロロメタン中5〜10%(v/v)メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(遊離塩基)を無色油状物として得た。この遊離塩基をジエチルエーテル(3ml)中に溶解し、ジエチルエーテル(1ml)中2M 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル(15ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(1:1 塩酸塩)を無色固体(0.13g,0.31ミリモル)として得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.04(2H,br q,J=9.0)、1.11−1.25(3H,m)、1.44(6H,d,J=7.0)、1.54(2H,br d,J=13.0)、1.62−1.90(4H,m)、3.33−3.42(4H,m)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.74−4.86(2H,m)、6.76(1H,d,J=7.5)、7.09(1H,t,J=8.0)、7.21(1H,d,J=7.5)、7.46(1H,s)。EIMS:m/z=384.2[M+H]+。
ジクロロメタン(10ml)中に1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−インドール−3−カルボン酸(0.25g,0.87ミリモル;実施例1の方法に従って製造)及び2,6−ジメチルピペラジン(0.12g,1.05ミリモル)を含む溶液にジイソプロピルカルボジイミド(0.16ml,1.05ミリモル)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.01g,0.09ミリモル)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を5M 水酸化ナトリウム(2×10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中5〜10%(v/v)メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(遊離塩基)を無色固体として得た。この遊離塩基(0.15g)をジエチルエーテル(3ml)中に溶解し、ジエチルエーテル(1ml)中2M 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル(15ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(1:1 塩酸塩)を無色固体(0.15g,0.36ミリモル)として得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.98−1.26(5H,m)、1.32(6H,d,J=6.5)、1.56(2H,br d,J=12.0)、1.62−1.90(4H,m)、3.06(2H,dd,J=14.5,11.5)、3.39−3.50(2H,m)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.5)、4.52(2H,br d,J=13.5)、6.77(1H,d,J=7.5)、7.1(1H,t,J=8.0)、7.24(1H,d,J=8.0)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=384.2[M+H]+。
1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−インドール−3−カルボン酸及びrac−2−メチルピペラジンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.98−1.24(6H,m)、1.33(3H,d,J=6.5)、1.56(2H,br d,J=12.5)、1.63−1.88(4H,m)、3.17−3.22(2H,m)、3.39−3.51(3H,m)、3.94(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.43(2H,br d,J=14.0)、6.76(1H,d,J=7.5)、7.1(1H,t,J=7.5)、7.25(1H,d,J=8.0)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=370.2[M+H]+。
1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−インドール−3−カルボン酸及び2,6−ジメチルピペラジンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.24−1.36(8H,m)、1.51−1.72(6H,m)、2.42(1H,七重項,J=7.5)、3.07(2H,dd,J=14.5,11.5)、3.39−3.50(2H,m)、3.95(3H,s)、4.37(2H,d,J=7.5)、4.52(2H,d,J=14.0)、6.77(1H,d,J=7.5)、7.10(1H,t,J=7.5)、7.24(1H,d,J=8.0)、7.59(1H,s)。EIMS:m/z=370.2[M+H]+。
1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−インドール−3−カルボン酸及び(S)−2−メチルピペラジンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.26−1.36(5H,m)、1.51−1.72(6H,m)、2.42(1H,七重項,J=7.7)、3.20(2H,dd,J=14.5,10.9)、3.38−3.5(3H,m)、3.95(3H,s)、4.37(2H,d,J=7.5)、4.43(2H,br d,J=14.5)、6.77(1H,d,J=7.6)、7.10(1H,t,J=7.7)、7.25(1H,d,J=8.1)、7.59(1H,s)。EIMS:m/z=356.2[M+H]+。
1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−インドール−3−カルボン酸及び2,6−ジメチルピペラジンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.10−1.22(5H,m)、1.38(6H,s)、1.54−1.86(6H,m)、3.31−3.34(2H,m)、3.2(2H,dd,J=14.5,10.9)、3.81(2H,s)、3.95(3H,s)、3.96−3.99(2H,m)、4.26(2H,d,J=7.1)、6.76(1H,d,J=7.5)、7.10(1H,t,J=8.1)、7.24(1H,d,J=8.0)、7.53(1H,s)。EIMS:m/z=384.5[M+H]+。
1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−インドール−3−カルボン酸及び(S)−2−メチルピペラジンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.01−1.23(5H,m)、1.33(3H,d,J=6.5)、1.52−1.87(6H,m)、3.16−3.27(2H,m)、3.38−3.51(3H,m)、3.95(3H,s)、4.27(2H,d,J=7.0)、4.43(2H,br d,J=14.3)、6.76(1H,d,J=7.8)、7.10(1H,t,J=7.9)、7.25(1H,d,J=8.0)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=370.0[M+H]+。
1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−インドール−3−カルボン酸及び(R)−2−メチルピペラジンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.01−1.23(5H,m)、1.33(3H,d,J=6.5)、1.52−1.87(6H,m)、3.16−3.27(2H,m)、3.38−3.51(3H,m)、3.95(3H,s)、4.27(2H,d,J=7.0)、4.43(2H,br d,J=14.3)、6.76(1H,d,J=7.8)、7.10(1H,t,J=7.9)、7.25(1H,d,J=8.0)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=370.0[M+H]+。
ジメチルホルムアミド(5ml)中に1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチルピペラジン(0.7g,1.83ミリモル)及び炭酸カリウム(0.3g,2.19ミリモル)を含む溶液にヨードエタン(0.17ml,2.10ミリモル)を添加した。混合物を50℃に18時間加熱し、水(20ml)で希釈した。次いで、懸濁液をメチルtert−ブチルエーテル(2×30ml)で抽出し、合わせた有機層を水(3×30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン中5〜10%(v/v)メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(遊離塩基)を無色油状物として得た。この遊離塩基(0.42g)をジエチルエーテル(10ml)中に溶解し、ジエチルエーテル(1ml)中2M 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル(15ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(1:1 塩酸塩)を白色固体(0.35g,0.78ミリモル)として得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.98−1.23(5H,m)、1.30(3H,t,J=7.0)、1.39(6H,d,J=7.0)、1.53−1.88(6H,m)、3.22−3.35(2H,m)、3.42−3.61(4H,m)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.53(2H,br d,J=13.0)、6.77(1H,d,J=8.0)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.27(1H,d,J=8.0)、7.57(1H,s)。EIMS:m/z=412.4[M+H]+。
1−{[1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチルピペラジンを用いて得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.27−1.40(5H,m)、1.39(6H,d,J=6.5)、1.73−1.43(6H,m)、2.44(1H,七重項,J=7.0)、3.22−3.33(2H,m)、3.42−3.61(4H,m)、3.95(3H,s)、4.38(2H,d,J=7.0)、4.53(2H,br d,J=14.5)、6.77(1H,d,J=8.0)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.27(1H,d,J=8.0)、7.61(1H,s)。EIMS:m/z=398.0[M+H]+。
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−2,3,5,6−テトラメチルピペラジンを用いて得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.98(8H,m)、1.32(3H,t,J=6.5)、1.44−1.88(15H,m)、3.32−3.83(5H,m)、3.95(3H,s)、4.20−4.41(3H,m)、6.77(1H,d,J=8.0)、7.11(1H,t,J=8.0)、7.37(1H,d,J=8.5)、7.55(1H,s)。EIMS:m/z=440.2[M+H]+。
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−2,6−ジメチルピペラジンを用いて得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.97−1.22(5H,m)、1.43(3H,t,J=7.0)、1.49(6H,d,J=8.0)、1.51−1.88(6H,m)、3.23−3.41(4H,m)、3.56(2H,br d,J=11.0)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.86(2H,br s)、6.76(1H,d,J=7.5)、7.1(1H,t,J=8.0)、7.23(1H,d,J=8.0)、7.48(1H,s)。EIMS:m/z=412.4[M+H]+。
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジンを用いて得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.97−1.43(11H,m)、1.56(2H,br d,J=12.0)、1.64−1.89(4H,m)、3.12−3.68(7H,br m)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.50(2H,br s)、6.77(1H,d,J=8.0)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.26(1H,d,J=8.0)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=398.2[M+H]+。
1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−インドール−3−カルボン酸及びtrans−2,5−ジメチルピペラジンを用いて実施例12の方法に従って1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}trans−2,5−ジメチルピペラジンを製造した。実施例14に記載の手順を用いて標記化合物を得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.97−1.32(9H,m)、1.37(3H,t,J=7.0)、1.44−1.89(8H,m)、3.12−3.78(6H,br m)、3.95(3H,s)、4.17−4.33(3H,m)、5.00(1H,br s)、6.76(1H,d,J=7.5)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.21(1H,d,J=8.0)、7.48(1H,s)。EIMS:m/z=412.4[M+H]+。
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.97−1.89(17H,m)、2.96(3H,br s)、3.23−3.48(4H,br m)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.49(2H,br d,J=12.0)、6.77(1H,d,J=7.5)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.26(1H,d,J=7.5)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=398.0[M+H]+。
1−{[1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.23−1.70(14H,m)、2.40(1H,七重項,J=7.5)、2.96(3H,br s)、3.21−3.48(4H,br m)、3.95(3H,s)、4.38(2H,d,J=7.0)、4.50(2H,br d,J=13.5)、6.77(1H,d,J=7.5)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.26(1H,d,J=8.0)、7.60(1H,s)。EIMS:m/z=384.2[M+H]+。
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.97−1.89(14H,m)、2.92(3H,br s)、3.19−3.61(5H,br m)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.49(2H,m)、6.76(1H,d,J=7.5)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.27(1H,d,J=8.0)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=384.2[M+H]+。
(S)−1−{[1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.24−1.42(8H,m)、1.51−1.73(6H,m)、2.43(1H,七重項,J=7.6)、3.12−3.23(2H,m)、3.47−3.71(5H,br m)、3.95(3H,s)、4.38(2H,d,J=6.9)、4.51(2H,br s)、6.77(1H,d,J=8.2)、7.10(1H,t,J=7.7)、7.26(1H,d,J=8.1)、7.60(1H,s)。EIMS:m/z=384.2[M+H]+。
(R)−1−{[1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジン(実施例12に詳記したように製造)及びヨードメタンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.24−1.42(8H,m)、1.51−1.73(6H,m)、2.43(1H,七重項,J=7.6)、3.12−3.23(2H,m)、3.47−3.71(5H,br m)、3.95(3H,s)、4.38(2H,d,J=6.9)、4.51(2H,br s)、6.77(1H,d,J=8.2)、7.10(1H,t,J=7.7)、7.26(1H,d,J=8.1)、7.60(1H,s)。EIMS:m/z=384.2[M+H]+。
(S)−1−{[1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.27−1.42(5H,m)、1.52−1.74(6H,m)、2.43(1H,七重項,J=7.4)、2.86−2.99(3H,m)、3.17−3.60(5H,br m)、3.95(3H,s)、4.38(2H,d,J=7.6)、4.52(2H,br d,J=14.6)、6.77(1H,d,J=7.9)、7.10(1H,t,J=7.7)、7.27(1H,d,J=8.1)、7.60(1H,s)。EIMS:m/z=370.0[M+H]+。
(R)−1−{[1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.27−1.42(5H,m)、1.52−1.74(6H,m)、2.43(1H,七重項,J=7.4)、2.86−2.99(3H,m)、3.17−3.60(5H,br m)、3.95(3H,s)、4.38(2H,d,J=6.9)、4.52(2H,br d,J=14.6)、6.77(1H,d,J=7.9)、7.10(1H,t,J=7.7)、7.27(1H,d,J=8.1)、7.60(1H,s)。EIMS:m/z=370.5[M+H]+。
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,3−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.97−1.32(20H,m)、2.82−3.69(6H,br m)、3.95(3H,s)、4.22−4.61(4H,m)、6.77(1H,d,J=7.9)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.25(1H,d,J=8.1)、7.53(1H,s)。EIMS:m/z=412.4[M+H]+。
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,3−ジメチルピペラジン及びヨードメタンを用いて得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.98−1.90(17H,m)、2.85(3H,s)、3.29−3.70(4H,m)、3.95(3H,s)、4.22−4.60(4H,m)、6.77(1H,d,J=7.7)、7.10(1H,t,J=8.1)、7.25(1H,d,J=8.2)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=398.2[M+H]+。
(S)−1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジン及びヨードメタンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.97−1.89(14H,m)、2.92(3H,br s)、3.19−3.61(5H,br m)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.49(2H,m)、6.76(1H,d,J=7.5)、7.10(1H,t,J=8.0)、7.27(1H,d,J=8.0)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=384.2[M+H]+。
(S)−1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−メチルピペラジン及び1−ブロモ−2−フルオロエタンを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.96−1.90(14H,m)、3.31−3.90(7H,br m)、3.95(3H,s)、4.26(2H,d,J=7.0)、4.40−4.59(2H,m)、4.68−5.04(2H,br m)、6.77(1H,d,J=7.5)、7.11(1H,t,J=8.0)、7.27(1H,d,J=8.0)、7.56(1H,s)。EIMS:m/z=416.0[M+H]+。
ジクロロメタン(30ml)中に(R)−(+)−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(2.00g,8.72ミリモル)を含む溶液にグリシンメチルエステル塩酸塩(1.09g,8.72ミリモル)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.04g,10.46ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.22g,9.04ミリモル)及びトリエチルアミン(2.43ml,17.4ミリモル)を添加した。混合物を窒素流中で18時間撹拌した。生じた混合物を0.5M 塩酸(20ml)、水(2×20ml)及びブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(R)−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボキシグリシンメチルエステルを無色油状物(2.47g,8.23ミリモル)として得た。
(S)−(−)−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸を用いて製造した。[α]D 22=−18°(遊離塩基:c=CHCl3中4.05mg/ml)。1H−NMR(400mHz,CDCl3)δH 0.99−1.08(2H,m)、1.13−1.28(3H,m)、1.50−2.03(12H,m)、3.02−3.12(1H,m)、3.13−3.30(3H,m)、3.43−3.50(3H,m)、3.95(3H,s)、4.27(2H,d,J=7.0)、4.49−4.59(2H,m)、6.77(1H,d,J=7.5)、7.11(1H,dd,J=8.0,7.5)、7.27(1H,d,J=8.0)、7.54(1H,s)。EIMS:m/z=410.5[M+H]+。
(R)−(+)−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸を用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CDCl3)δH 0.92−1.04(2H,m)、1.13−1.21(3H,m)、1.40−1.45(1H,m)、1.57−1.89(9H,m)、2.00−2.10(1H,m)、2.15−2.29(2H,m)、2.76−2.85(1H,m)、3.02−3.23(3H,m)、3.93(3H,s)、4.18(2H,d,J=7.0)、4.32−4.56(2H,m)、6.67(1H,d,J=7.0)、7.08(1H,t,J=8.0)、7.25−7.30(2H,m)。EIMS:m/z=396.2[M+H]+。
(S)−(−)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸を用いて製造した。遊離塩基の1H−NMR(400mHz,CDCl3)δH 0.93−1.03(2H,m)、1.11−1.21(3H,m)、1.35−1.46(1H,m)、1.56−1.89(9H,m)、1.96−2.05(1H,m)、2.21−2.27(2H,m)、2.77(1H,t,J=11.0)、3.07(1H,d,J=10.5)、3.08−3.20(2H,m)、3.93(3H,s)、4.18(2H,d,J=7.0)、4.26−4.41(1H,m)、4.43−4.56(1H,m)、6.65(1H,d,J=8.0)、7.07(1H,t,J=8.0)、7.25−7.30(2H,m)。EIMS:m/z=396.2[M+H]+。
(S)−(−)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸及び1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドールを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 1.27−2.03(14H,m)、2.41(1H,七重項,J=7.0)、3.01−3.52(7H,m)、3.95(3H,s)、4.38(2H,d,J=7.5)、4.52(2H,dd,J=10.0,7.0)、6.77(1H,d,J=8.0)、7.1(1H,t,J=8.0)、7.26(1H,d,J=8.0)、7.6(1H,s)。EIMS:m/z=396.2[M+H]+。
(S)−(−)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピロリジンカルボン酸及び1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドールを用いて製造した。1H−NMR(400mHz,CDCl3)δH 1.21−2.23(15H,m)、2.41(1H,七重項,J=7.5)、2.75(1H,t,J=11.0)、3.01−3.20(3H,m)、3.94(3H,s)、4.30(2H,d,J=7.0)、4.32−4.53(2H,m)、6.65(1H,d,J=7.5)、7.07(1H,t,J=7.5)、7.23−7.31(2H,m)。EIMS:m/z=382.2[M+H]+。
(R)−オクタヒドロ−1,4−ジオキソ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジンの代わりに市販されている(3R,9R)−オクタヒドロ−1,4−ジオキソ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジンを用いて製造した。EIMS:m/z=452.2[M+H]+。
1−(tert−ブトキシカルボニル)プロリン及びL−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。EIMS:m/z=410.0[M+H]+。
1−メチル−1−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン及びD−スレオニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。EIMS:m/z=414.2[M+H]+。
1−メチル−1−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン及びL−スレオニンメチルエステル塩酸塩を用いて製造した。EIMS:m/z=414.2[M+H]+。
1−(tert−ブトキシカルボニル)プロリン及びアミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩を用いて製造した。EIMS:m/z=424.2[M+H]+。
40℃においてトルエン(175ml)中に2,3−ジブロモプロピオン酸エチルエステル(21.91ml,150.7ミリモル)を含む溶液にトルエン(75ml)中にN,N’−ジベンジルエチレンジアミン(35.87g,149.2ミリモル)及びトリエチルアミン(37ml,269ミリモル)を含む混合物を添加した。混合物を80℃に16時間加熱し、濾過し、沈殿をトルエン(200ml)で洗浄した。合わせた濾液を水(2×200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、1,4−ジベンジル−ピペラジン−2−カルボン酸エチルエステルを橙色油状物(45.57g)として得た。
メタノール(10ml)中に1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3−(フルオロメチル)ピペラジン(0.2g,0.52ミリモル;実施例18の方法に従って製造)を含む溶液に酢酸(0.18ml,3.1ミリモル)、4Åモレキュラーシーブ(1g)、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.62ml,3.1ミリモル)及びシアノホウ水素化ナトリウム(0.15g,2.33ミリモル)を添加した。混合物を70℃に18時間加熱し、濾過し、沈殿をジクロロメタン(20ml)及びメタノール(20ml)で洗浄した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン(30ml)中に溶解し、4M 水酸化ナトリウム溶液(15ml)及び飽和塩化ナトリウム溶液(15m)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン中2%(v/v)メタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(遊離塩基)を黄色油状物(0.2g)として得た。この遊離塩基をジエチルエーテル(3ml)中に溶解し、ジエチルエーテル(1ml)中2M 塩酸を滴下して処理した。生じた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物(1:1 塩酸塩)を無色固体(0.2g,0.43ミリモル)として得た。1H−NMR(400mHz,CD3OD)δH 0.91−1.25(9H,m)、1.57(2H,br d,J=12.6)、1.62−1.91(4H,m)、2.8−2.93(1H,m)、3.33−3.82(5H,m)、3.96(3H,s)、4.27(2H,d,J=7.0)、4.43−4.86(3H,m)、5.10−5.31(1H,m)、6.77(1H,d,J=7.3)、7.11(1H,t,J=8.1)、7.28(1H,d,J=8.1)、7.56(1H,s)。EIMS:m/z=428.2[M+H]+。
ヒトCB1受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を、ペニシリン/ストレプトマイシン(50U/50μg/ml)及びフンジゾン(1μg/ml)を含有するフェノールレッド/無血清DMEM/F−12 Nut Mix中に懸濁させ、96ウェルプレートに3×104細胞/ウェルの密度で接種した(最終容量100μl)。細胞を一晩インキュベート(37℃、5% CO2/95% 空気で約18時間)した後アッセイにかけた。
テールフリック潜伏(tail flick latency)を調べている間マウスはテールフリック装置(イタリアのUGO Basile)に座りつづけるように訓練した。先端から約2.5cmの位置で尾に放射熱の集束ビームを当てた。テールフリック潜伏は熱刺激を適用してから尾を引っ込めるまでの時間として定義した。組織ダメージを防ぐために12秒のカットオフを用いた。4群のマウス(8匹/群)にはベヒクル(食塩液9g/L,注射容量10ml/kg)または試験化合物の3用量の1つを静脈投与した。試験化合物の投与前及び化合物の投与後定期間隔(通常20分、40分及び60分)でテールフリック潜伏を調べた。ED50はTmaxで計算した。
Claims (9)
- 一般式I:
RはH、場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキル、場合によりハロゲンで置換されていてもよいC1−4アルキルオキシ、ハロゲン、OH、NH2、CN及びNO2から独立して選択される1〜4個の置換基を表し、
R1はC5−8シクロアルキルまたはC5−8シクロアルケニルであり、
R2はH、メチルまたはエチルであり、
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’及びR6’は独立して水素、または場合によりC1−4アルキルオキシ、ハロゲンもしくはOHで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、
R6は水素、または場合によりC1−4アルキルオキシ、ハロゲンもしくはOHで置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、または
R6はR7と一緒になって場合によりO及びSから選択される追加ヘテロ原子を含む4〜7員飽和ヘテロ環を形成し
R7はR6と一緒になって場合によりO及びSから選択される追加ヘテロ原子を含む4〜7員飽和ヘテロ環を形成するか、または
R7はH、C1−4アルキルまたはC3−5シクロアルキルであり、前記アルキル部分は場合によりOH、ハロゲンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよい)
を有する1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。 - R2がHであり、R1はC5−8シクロアルキルである請求の範囲第1項に記載の1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- RがC1−4アルキルオキシまたはハロゲンである請求の範囲第2項に記載の1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- Rがインドール環の7位のメトキシ基を表す請求の範囲第3項に記載の1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- R3、R3’、R4’、R5、R5’及びR6’がHであり、R4、R6及びR7が独立してHまたはC1−4アルキルであるか、またはR6がR7と一緒になって5〜6員飽和ヘテロ環を形成し、R4がHまたはC1−4アルキルである請求の範囲第4項に記載の1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- 1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチル−4−エチルピペラジン、
1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,4,5−トリメチルピペラジン、
(S)−1−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−3,4−ジメチルピペラジン、
(S)−2−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン、
(S)−2−{[1−(シクロヘキシルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−オクタヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン、及び
(S)−2−{[1−(シクロペンチルメチル)−7−メトキシ−1H−インドル−3−イル]カルボニル}−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン
から選択される請求の範囲第1項に記載の式Iを有する1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。 - 治療に使用するための請求の範囲第1項〜第6項のいずれか1項に記載の1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体。
- 請求の範囲第1項〜第6項のいずれか1項に記載の1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体及び前記誘導体に対する医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 疼痛治療用薬剤の製造における請求の範囲第1項に記載の式Iを有する1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02077505 | 2002-06-21 | ||
PCT/EP2003/050226 WO2004000832A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-06-13 | 1-[(indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005533801A true JP2005533801A (ja) | 2005-11-10 |
JP2005533801A5 JP2005533801A5 (ja) | 2006-07-13 |
JP4408804B2 JP4408804B2 (ja) | 2010-02-03 |
Family
ID=29797228
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004514874A Expired - Fee Related JP4408804B2 (ja) | 2002-06-21 | 2003-06-13 | 1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7304064B2 (ja) |
EP (1) | EP1549637B1 (ja) |
JP (1) | JP4408804B2 (ja) |
KR (1) | KR20050009755A (ja) |
CN (1) | CN1298716C (ja) |
AR (1) | AR040274A1 (ja) |
AT (1) | ATE361290T1 (ja) |
AU (1) | AU2003250245B2 (ja) |
BR (1) | BR0311960A (ja) |
CA (1) | CA2490141C (ja) |
CO (1) | CO5680419A2 (ja) |
CY (1) | CY1107677T1 (ja) |
DE (1) | DE60313640T2 (ja) |
DK (1) | DK1549637T3 (ja) |
EC (1) | ECSP045503A (ja) |
ES (1) | ES2285183T3 (ja) |
HK (1) | HK1076630A1 (ja) |
HR (1) | HRP20041186A2 (ja) |
IL (1) | IL165572A0 (ja) |
IS (1) | IS2443B (ja) |
MX (1) | MXPA04012856A (ja) |
NO (1) | NO20045351L (ja) |
NZ (1) | NZ537143A (ja) |
PE (1) | PE20040578A1 (ja) |
PL (1) | PL375152A1 (ja) |
PT (1) | PT1549637E (ja) |
RS (1) | RS111104A (ja) |
RU (1) | RU2318821C2 (ja) |
SI (1) | SI1549637T1 (ja) |
TW (1) | TW200402417A (ja) |
UA (1) | UA78317C2 (ja) |
WO (1) | WO2004000832A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200410057B (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
ATE375349T1 (de) | 2002-08-02 | 2007-10-15 | Merck & Co Inc | Substituierte furo(2,3-b)pyridin derivate |
DE10253426B4 (de) | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
AU2004298782B2 (en) * | 2003-12-17 | 2010-06-17 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Tricyclic 1-[(3-indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives as cannabinoid CB1 receptor agonists |
TWI330635B (en) * | 2004-03-05 | 2010-09-21 | Organon Nv | (indol-3-yl)-heterocycle derivatives |
JP2009500439A (ja) * | 2005-07-11 | 2009-01-08 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 疼痛の治療のための相乗的組み合わせ(カンナビノイド受容体アゴニスト及びオピオイド受容体アゴニスト) |
CA2616937A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-08 | F. Hoffman-La Roche Ag | Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives |
TW200745096A (en) * | 2005-08-23 | 2007-12-16 | Organon Nv | Indole derivatives |
US7763732B2 (en) | 2005-08-24 | 2010-07-27 | N.V. Organon | Indole derivatives |
EA200800888A1 (ru) * | 2005-09-23 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Модуляторы каннабиноидов на основе замещенных 3-амидотетрагидроиндазолилов |
TW200848417A (en) | 2007-02-22 | 2008-12-16 | Organon Nv | Indole derivatives |
RU2387642C2 (ru) | 2007-10-31 | 2010-04-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" | Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение |
GB201106817D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Astex Therapeutics Ltd | New compound |
NZ758528A (en) | 2013-12-20 | 2022-05-27 | Astex Therapeutics Ltd | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy |
EP3737680A1 (en) * | 2018-01-08 | 2020-11-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors |
CN108752342A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-11-06 | 西安瑞联新材料股份有限公司 | 1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法 |
CN111100063B (zh) * | 2018-10-25 | 2022-05-17 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998006715A1 (en) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperazine containing compounds |
EP1243268A4 (en) | 1999-12-14 | 2003-05-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | MEDICINAL COMPOSITION |
AU2001234958A1 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
-
2003
- 2003-06-11 TW TW092115888A patent/TW200402417A/zh unknown
- 2003-06-13 US US10/518,279 patent/US7304064B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-13 PL PL03375152A patent/PL375152A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-06-13 DK DK03760704T patent/DK1549637T3/da active
- 2003-06-13 ES ES03760704T patent/ES2285183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-13 KR KR10-2004-7020734A patent/KR20050009755A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-06-13 BR BR0311960-2A patent/BR0311960A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-13 MX MXPA04012856A patent/MXPA04012856A/es active IP Right Grant
- 2003-06-13 PT PT03760704T patent/PT1549637E/pt unknown
- 2003-06-13 AT AT03760704T patent/ATE361290T1/de active
- 2003-06-13 CA CA2490141A patent/CA2490141C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-13 SI SI200330855T patent/SI1549637T1/sl unknown
- 2003-06-13 UA UA20041210112A patent/UA78317C2/uk unknown
- 2003-06-13 DE DE60313640T patent/DE60313640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-13 EP EP03760704A patent/EP1549637B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-13 NZ NZ537143A patent/NZ537143A/en unknown
- 2003-06-13 CN CNB038170906A patent/CN1298716C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-13 RU RU2005101349/04A patent/RU2318821C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-13 AU AU2003250245A patent/AU2003250245B2/en not_active Ceased
- 2003-06-13 WO PCT/EP2003/050226 patent/WO2004000832A1/en active IP Right Grant
- 2003-06-13 RS YUP-1111/04A patent/RS111104A/sr unknown
- 2003-06-13 JP JP2004514874A patent/JP4408804B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-18 PE PE2003000614A patent/PE20040578A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-19 AR ARP030102174A patent/AR040274A1/es unknown
-
2004
- 2004-12-06 IL IL16557204A patent/IL165572A0/xx unknown
- 2004-12-07 NO NO20045351A patent/NO20045351L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-12-09 IS IS7590A patent/IS2443B/is unknown
- 2004-12-13 ZA ZA200410057A patent/ZA200410057B/en unknown
- 2004-12-14 HR HR20041186A patent/HRP20041186A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-12-21 EC EC2004005503A patent/ECSP045503A/es unknown
-
2005
- 2005-01-20 CO CO05004561A patent/CO5680419A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-29 HK HK05108645A patent/HK1076630A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-18 CY CY20071100804T patent/CY1107677T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4408804B2 (ja) | 1−[(インドル−3−イル)カルボニル]ピペラジン誘導体 | |
JP6665169B2 (ja) | 新規化合物αvβ6インテグリンアンタゴニスト | |
US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
WO2007015567A1 (ja) | 環状アミン化合物 | |
JP2004531506A (ja) | 選択的なセロトニン再取り込みインヒビターとしてのシクロプロピルインドール誘導体 | |
JPH07149762A (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
HRP20010854A2 (en) | INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE | |
US5693655A (en) | 3-indolylpiperidines | |
JPH0649027A (ja) | インドール誘導体 | |
CN102300845A (zh) | 用于治疗癌症的新型邻氨基酰胺类 | |
US20040132710A1 (en) | Lactams as tachkinin antagonists | |
JP3026945B2 (ja) | 3−アザ及び3−オキサピペリドンタキキニン拮抗薬 | |
JP2013534928A (ja) | 新規テトラヒドロキノリン誘導体 | |
JP2006523626A (ja) | ピラゾール化合物 | |
CA2727669C (fr) | Nouveaux derives de (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 | |
JP2002544223A (ja) | 精神病性障害の治療方法 | |
IE57624B1 (en) | Novel beta-carbolines,their preparation and use as medicinal agents | |
JP7200258B2 (ja) | デュアルの5-ht2aおよび5-ht6受容体アンタゴニストとしての新しいインドールおよびベンゾイミダゾール誘導体 | |
WO2022170947A1 (zh) | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 | |
US6562809B1 (en) | 3-bicycloindole compounds | |
WO2000049017A1 (en) | 1-((indoly azacycloalkyl) alkyl)-2,1, 3-benzothiadiazole 2,2-dioxides exhibiting 5-ht2a receptor activity | |
WO2022022364A1 (zh) | 一种吡咯烷类整合素调节剂及其用途 | |
KR20160025495A (ko) | 시그마 수용체 리간드로서의 트리사이클릭 트리아졸릭 화합물 | |
JP3007675B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
FR2678270A1 (fr) | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060526 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060526 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20070416 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091020 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091110 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121120 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121120 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121120 Year of fee payment: 3 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121120 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131120 Year of fee payment: 4 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |