KR20050009755A - 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 - Google Patents

1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 통증과 기타 질환의 치료에서 칸나비노이드 작동제로서의 이들 1-[(인돌- 3-일)카르보닐]피페라진 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체{1-[(INDOL-3-YL)CARBONYL]PIPERAZINE DERIVATIVES}
1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 흥미로은 약리학적 특성을 가진 화합물로 공지되어 있다. 미치환된 인돌 질소 원자를 보유하는 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 WO9806715(스미스클라인비참 코포레이션)에 항염증제로서 개시되어 있다. 또한, 인돌 질소 원자에서 치환될 수 있는 관련된 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 항염증활성 및 향신조직 활성을 보유하는 것으로 WO0143746(니뽄 신야쿠 가부시키가이샤)에 개시되어 있다.
1-[(1-벤질-인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 H1-수용체 길항제에 대한 연구(Battaglia, S. 등, Eur. J. Med. Chem. 34,93-105, 1999) 및 항염증제 연구(Duflos, M. 등, Eur. J. Med. Chem. 36, 545-553, 2001)에서 개시되었으며, 상기 두 연구에서 상대적으로 낮은 활성을 보유하는 것으로 확인되었다.
최근, 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 칸나비노이드 수용체의 활성 조절제로서 WO0158869호(브리스톨-마이어스 스큅)에 일반적으로 기술되어 있으며, 호흡기 질환의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다. 본 발명에서 개시하는 특정 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 개시된 바 없다.
통증 치료는 종종 현재 가용한 의학적 조치의 부작용에 의해 제한된다. 이들 제제는 저렴하고 효과적이나, 생명에 위협을 가하는 심각한 부작용을 초래할 수 있는데 가장 대표적인 것으로는 호흡 저하 및 근육 강직이다. 또한, 투여할 수 있는 진통제(opioid)의 양은 욕지기, 구토, 변비, 소양증 및 요폐로 인해 제한되며, 종종 환자들은 이들 곤란한 부작용을 겪는 것 보다 통증을 조절하기 위한 최적량 이하의 양을 투여받은 것을 선택하게 된다. 또한, 이들 부작용은 종종 환자에게 장기간의 입원을 강요하게 된다. 진통제는 매우 중독성이며, 많은 나라에서 규제 약물로 취급하고 있다. 따라서, 진통을 위한 동일한 투여량으로 현재 사용되고 있는 약품과 빅하여 개선된 부작용 프로필을 보유하는 신규한 진통제에 대한 요구가 존재한다.
칸나비노이드 작동제를 진통제 및 항염증제로서 사용할 수 있다는 것에 대한 증거가 축적되고 있다. 두가지 유형의 칸나비노이드 수용체가 고려되는데, 칸나비노이드 CB-1 수용체는 주로 중추신경계에 존재하나 말초 뉴우런에 의해 발현되고, 기타 주변 조직에서는 더 적은 양으로 존재하며, 칸나비노이드 CB-2 수용체는 면역 세포내에 주로 존재한다(참조: Howlett, A. C. 등, International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors Pharmacol, Rev. 54, 161-202, 2002). CB-2 수용체는 칸나비노이드의 면역 반응 및 항염증 반응을조절하는 것으로 생각되지만, 칸나비노이드 수용체 작동제, 특히 CB-1 수용체에서 작용하는 것은 최근 통증의 치료에 유용한 것으로 제안되어 왔다(참조: Iversen, L. 및 Chapman, V.: Cannabinoids : a real prospect for pain relief? Current Opinion in Pharmacology, 2,50-55, 2002; 본원에 참고 인용함). CP 55,940 및 WIN 55,212-2와 같은 칸나비노이드 수용체 작동제는 급성 통증, 지속석 염증성 통증 및 신경병성 통증에서 몰핀과 균등한 효능을 가진 강력한 항외상수용(antinociception)을 생성한다. 공지된 칸나비노이드 작동제는 일반적으로 매우 친유성이며 수 불용성이다. 따라서, 치료제로서 사용하기 위한 개선된 특징을 보유하는 칸나비노이드 작동제에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 통증과 기타 질환의 치료에서 칸나비노이드 작동제로서의 이들 1-[(인돌- 3-일)카르보닐]피페라진 유도체의 용도에 관한 것이다.
상기 목적을 위해, 본 발명은 하기 화학식 I의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R은 H, (C1-4)알킬(할로겐으로 임의 치환됨), (C1-4)알킬옥시(할로겐으로 임의치환됨), 할로겐, OH, NH2, CN 및 NO2로부터 개별적으로 선택되는 1∼4개의 치환체이며;
R1은 (C5-8)시클로알킬 또는 (C5-8)시클로알케닐이고;
R2는 H, 메틸 또는 에틸이고;
R3, R3', R4, R4', R5, R5' 및 R6'은 개별적으로 수소 또는 (C1-4)알킬옥시, 할로겐 또는 OH로 임의 치환된 (C1-4)알킬이고;
R6은 수소 또는(C1-4)알킬옥시, 할로겐 또는 OH로 임의 치환된(C1-4)알킬이거나; 또는
R6은 R7과 함께 4∼7원 포화 헤테로시클릭 고리(임의로 O 및 S로부터 선택된 추가의 이종 원자를 함유함)를 형성하며;
R7은 R6과 함께 4∼7원 포화 헤테로시클릭 고리(임의로 O 및 S로부터 선택된 추가의 이종 원자를 함유함)를 형성하거나; 또는
R7은 H, (C1-4)알킬 또는 (C3-5)시클로알킬(이때 알킬기는 OH, 할로겐 또는 (C1-4)알킬옥시로 임의 치환됨)이다.
상기 화학식 I의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 칸나비노이드 1 수용체의 작동제로서 작용하며, 따라서 주변작용성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 암 통증 및 다발성 경화증과 관련된 통증과경련을 비롯한 통증의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 호흡기 질환을 치료하기 위한 칸나비노이드 수용체 조절제로서 WO158869(상기 참조)에 일반적으로 기술되어 있다. 이들 조절제는 우선적으로 CB-2 조절제로 확인되었다. WO158869에 개시된 다수의 화합물들은 인돌 또는 인다졸 중심 구조의 1-위치에 2-(4-모르폴리닐)에틸 측쇄의 존재를 특징으로 한다. 본 발명의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 WO0158869의 화합물과는 상이한데, 그 이유는 상응하는 위치에 시클로펜틸메틸 측쇄 또는 시클로헥실메틸 측쇄를 보유하며, 이는 2-(4-모르폴리닐)에틸 측쇄 또는 벤질 측쇄와는 달리 CB-1 작동제 활성을 보유하는 화합물을 제공하기 때문이다.
상기 화학식 I의 정의에서 사용한 용어 (C1-4)알킬은 1∼4개의 탄소 원자를 보유하는 분지형 알킬 또는 선형 알킬을 의미하며, 그 예로는 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸을 들 수 있다.
(C1-4)알킬옥시에서 (C1-4)알킬은 상기 정의한 바와 같다.
용어 (C5-8)시클로알킬은 5∼8개의 탄소 원자를 보유하는 포화 고리형 알킬 기를 의미하며, 따라서, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 의미할 수 있다. 바람직한 (C5-8)시클로알케닐은 5∼8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 보유하는 고리형 알케닐기를 의미하며, 그 예로는 시클로-펜트-3-엔일 또는 시클로헥스-3-엔일을 들 수 있다.
용어 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 I의 정의에서, R6은 R7과 함께 4∼7원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있는데, 이는 R6은 그가 결합하는 탄소 원자와 함께 및 R7은 그가 결합한 질소 원자와 함께 4∼7원 포화 고리, 예를 들어 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 1H 아제핀 고리를 완성시키는 것을 의미한다. 이러한 고리들은 추가의 O 또는 S-이종원자를 함유하여 고리, 예를 들어 모르폴린, 피페라진, 호모피페라진, 이미다졸리딘 또는 테트라히드로티아졸 고리를 형성할 수 있다.
상기 화학식 I의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 R2가 H이고, R1이 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기인 것이다.
더 바람직한 상기 화학식 I의 화합물은 R이 (C1-4)알킬옥시 또는 할로겐인 것이며, 더욱 더 바람직한 본 발명의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 R이 인돌 고리의 7-위치에서 메톡시기를 나타내는 것이다.
특히 바람직한 화합물은 R3, R3', R4, R4', R5, R5' 및 R6'은 H이고; R4, R6및 R7은 개별적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는 R6은 R7과 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R4는 H 또는 (C1-4)알킬인 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체이다.
본 발명의 특히 바람직한 CB-1 수용체 작동제는 다음과 같다:
- 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸-4-에틸피페라진;
- 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4,5-트리메틸피페라진;
- (S)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4-디메틸피페라진;
- (S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로- 2H-피리도-[1,2-a]피라진;
- (S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로- 2H-피롤로-[1,2-a]피라진; 및
- (S)-2-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 유기 화학 분야에 일반적으로 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 더 구체적으로, 상기 화합물들은 문헌(참조: C. J. Swain 등, J. Med. Chem. 34,140-151, 1991 및 P. E. Peterson, J. P. Wolf III 및 C. Niemann, J. Org. Chem. 23,303-304, 1958)에 기재된 방법 또는 이들 방법을 변형하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 축합에 의해 제조할 수 있다:
[상기 식에서, R1, R2및 R은 이미 정의한 바와 동일한 의미이며, C(O)X는 카르복실산 또는 이의 활성 유도체, 예를 들어 카르복실산 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드임]
[상기 식에서, R3내지 R7은 이미 정의한 바와 동일한 의미임]
C(O)X가 카르복실산(즉, X가 히드록시)인 경우, 상기 축합 반응은 커플링제, 예를 들어 카르보닐 디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 도움하에 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다. C(O)X가 카르복실산 할라이드(즉, X가 할리이드)인 경우, 아민 유도체 III과의 축합 반응은 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
상기 화학식 III의 화합물은 시판되는 것을 구입할 수도 있고, 당업자에게 널려 알려진 문헌 공지된 방법 또는 공지된 방법을 변형하여 제조할 수도 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 환원제, 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄 또는 문헌(참조: M. E. Jung 및 J. C. Rohloff, J. Org. Chem. 50,4909-4913, 1985)에 기재된 바와 같은 붕소-테트라히드로푸란 착체를 이용하는 디케토피페라진의 환원에 의해 제조할 수 있다. 디케토피페라진은 문헌(참조: C. J. Dinsmore 및 D. C. Bershore, Tetraedron 58,3297-3312, 2002)에 기술된 바와 같은 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다.
상기 화학식 II의 화합물은 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 하기 화학식 IV의 화합물(식중, R은 이미 정의한 바와 동일함)과 하기 화학식 V의 화합물(식중, R1및 R2는 이미 정의한 바와 동일하며, Y는 이탈기, 예를 들어 할라이드 또는 알킬 설포네이트임)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 카르복실산은 필요에 따라 카르복실산 할라이드로 전환시킬 수 있는데, 예를 들어 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 이용하여 카르복실산 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
상기 화학식 V의 화합물은 시판되는 것을 구입할 수도 있고, 당업자에게 널려 알려진 문헌 공지된 방법 또는 공지된 방법을 변형하여 제조할 수도 있다.
예를 들어, 화학식 V의 화합물(식중, Y는 파라-톨루엔설포네이트임)은 문헌(참조: B. Torok 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 801-804, 1993)에 기술된 방법을 이용하여 화학식 V의 화합물(식중, Y는 히드록실임)로부터 제조할 수 있다. 화학식 V의 화합물(식중, Y는 히드록실이며, R2는 수소임)은 붕소-테트라히드로푸란 착체 또는 수소화 리튬 알루미늄과 같은 환원제를 이용하여 카르복실산 또는 카르복실산 에스테르의 환원에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 IV의 화합물은 아실화제를 이용하는 3-위치에서의 아실화에 의해 하기 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 IV의 화합물은 디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에서 트리플루오로아세트산 무수물를 이용한 처리, 이어서 고온에서 수성 수산화나트륨중에서의 가수분해에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 화학식 VI의 화합물은 시판되는 것을 구입할 수도 있고, 당업자에게 널려 알려진 문헌 공지된 방법 또는 공지된 방법을 변형하여 제조할 수도 있다.
대안으로, 화학식 II의 화합물은 아실화제를 이용하여 상기 화학식 VII의 화합물의 아실화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물(식중, X는 클로라이드임)는 1,1,2,2-테트라클로로에탄과 같은 용매의 존재 하에서 옥살릴 클로라이드와 화학식 VII의 화합물의 반응, 이어서 고온에서의 재정렬에 의해 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 VI의 화합물과 화하식 V의 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다.
마찬가지로, 당업자는 화학식 I의 여러가지 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체가 치환체 R 및 R1내지 R7중 임의의 치환체에 상응하는 작용기의 적합한 전환 반응에 의해 얻어질 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, R7이 (C1-4)알킬 또는 (C3-5)시클로알킬(이때, 알킬기는 OH, 할로겐 또는 (C1-4)알킬옥시로 치환될 수 있음)인 화학식 I의 화합물은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 R7이 수소인 화학식 I의 화합물과 (C1-4)알킬 할라이드 또는 작용기화된 (C1-4)알킬 할라이드와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
R이 (C1-4)알킬옥시 또는 작용기화된 (C1-4)알킬옥시인 화학식 I의 화합물은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 R이 히드록시인 화학식 I의 화합물과 (C1-4)알킬 할라이드 또는 작용기화된 (C1-4)알킬 할라이드의 반응에 의해 제조할 수 있다.
R이 NH2인 화학식 I의 화합물은 R이 니트로인 화학식 I의 화합물과 환원제, 예를 들어 수소/탄소상 팔라듐과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 및 이의 염은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하며, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 입체이성질체로 존재한다. 본 발명은 상기한 입체이성질체를 그 범위 내에 포함하며, 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 개별적인 R 및 S 이성질체 각각은 실질적으로 존재하지 않는다. 즉, 다른 거울상 이성질체 및 실질적으로 동일한 양의 2개의 거울상이성질체를 함유하는 라세미 혼합물을 임의의 비율로 포함하는 그들 거울상이성질체의 혼합물의 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 구체적으로 1% 미만으로 존재한다. 순수한 입체이성질체를 얻기 위한 비대칭 합성 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 그 예로는 키랄 유도를 이용하는 방법 또는 키랄 중간체로부터 출발하는 방법, 거울상선택성 효소적 전환, 키랄 매체 상에서의 크로마토그래피를 이용하는 입체이성질체 또는 거울상이성질체의 분리를 들 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어, 문헌 (참조: Chirality in Industry, edited by A. N. Collins, G. N. Sheldrake 및 J.Crosby, 1992; John Wiley)에 기재되어 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산, 또는 유기산, 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 석신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄 설폰산 등을 이용하여 화학식 I의 화합물의 유기 염기를 처리함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태 또는 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 균등한 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 보조제 및 필요에 따라 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에 사용한 용어 "허용가능한"은 투여 대상에게 유해한 효과를 나타내지 않고 조성물의 다른 성분들과 상용성이 있음을 의미한다. 조성물은 예를 들어 투여용 단위 제형으로 경구 투여, 설하 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 경막외 투여, 척수수초내 투여, 근육내 투여, 경피 투여, 폐 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 등에 적합한 조성물을 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 불연속 단위, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로 존재할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 약학 조성물은 단위 투여 용기 또는 다중 투여 용기, 예를 들어 밀봉 바이알 및 앰플내 기설정된 양의 주사용 액체로 존재할 수 있으며, 또한 사용전에 단지 멸균 액상 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된 형태로 저장할 수 있다.
이러한 약학적으로 허용가능한 보조제, 예를 들어 표준 참고 문헌(참조: Gennaro, A. R. 등, Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy(20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)에 기재된 바와 같은 보조제와 혼합하는 경우, 활성 제제는 고체 제형, 예를 들어 필, 정제로 압착될 수 있거나, 캡슐, 좌약 또는 패치로 가공할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 액체를 이용하면, 활성 제제는 유체 조성물, 예를 들어 용액, 현탁액, 에멀션 형태의 주사 제제 또는 스프레이, 예를 들어 코 스프레이 형태로 적용할 수 있다.
고체 제형을 제조하기 위해, 종래의 첨가제, 예를 들어 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등의 사용을 고려할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 간섭하지 않는 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 제제와 함께 고체 조성물로서 투여할 수 있는 적합한 담체의 예로는 적당량의 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체 등, 또는 이의 혼합물을 들 수 있다. 비경구 투여를 위해, 수성 현탁액, 등장 염수 용액 및 멸균 주사 용액을 사용할 수 있으며, 이들은 약학적으로 허용가능한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유한다.
본 발명은 또한 상기한 약학 조성물과 함께 상기 조성물에 적합한 포장재를 포함하는데, 상기 포장재는 상기한 바와 같이 사용하기 위한 상기 조성물의 사용을 위한 지침서를 포함한다.
본 발명의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체는 CHO 세포를 이용하는인간 CB-1 수용체 분석에서 결정된 바와 같이, CB-1 수용체의 작동제로서 확인되었다. 수용체 결합 뿐만 아니라 칸나비노이드 수용체 조절제의 시험관내 생물학적 활성을 측정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 일반적으로, 발현된 수용체는 테스트하려는 화합물과 접촉시키고, 결합 또는 기능적인 반응의 촉진 또는 억제를 측정한다.
기능적인 반응을 측정하기 위해, CB-1 수용체 유전자를 암호화하는 분리된 DNA, 바람직하게는 인간 수용체는 적합한 숙주 세포 내에서 발현시킨다. 이러한 세포는 중국 햄스터 난소 세포일 수 있으나, 다른 세포도 적합하다. 상기 세포는 포유류에서 유래한 것이 바람직하다.
재조합 CB-1을 발현하는 세포주를 구성하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다(참조: Sambrook 등, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition). 상기 수용체의 발현은 목적 단백질을 암호화하는 DNA의 발현에 의해 달성된다. 추가 서열의 연결 및 적합한 발현 시스템의 구성을 위한 기법은 모두 현재 당업계에 널리 알려져 있다. 목적 단백질을 암호화하는 DNA의 일부 또는 전부는 표준 고체 상 기법, 바람직하게는 용이한 연결을 위한 제한 부위를 포함하는 기법을 이용하여 합성적으로 구성할 수 있다. 포함된 암호화 서열의 전사 및 번역을 위한 적합한 조절 요소를 상기 DNA 암호화 서열에 제공할 수 있다. 널리 알려진 바와 같이, 발현 시스템은 다양한 숙주, 예를 들어 박테리아와 같은 원핵 숙주, 및 효모, 식물 세포, 곤충 세포, 포유류 세포, 조류 세포 등과 같은 진핵 숙주와 상용할 수 있는 것들을 이용할수 있다.
이어서, 수용체를 발현하는 세포를 테스트 화합물과 접촉시켜 결합, 또는 기능적 반응의 촉진 또는 억제를 관찰한다. 대안으로, 발현된 CB-1(또는 CB-2) 수용체를 함유하는 분리된 세포 막을 이용하여 화합물의 결합을 측정할 수 있다. 결합을 측정하기 위해, 방사능활성 또는 형광 표지된 화합물을 사용한다. 가장 널리 사용되는 방사능표지된 칸나비노이드 프로브는 [3H]CP55940 이며, CB-1 및 CB-2 결합 부위에 대해 거의 동일한 친화성을 보유한다. 다른 분석은 제2 메신저 반응을 측정함으로써, 예를 들어 cAMP 또는 MAP키나제 경로에서 수용체 매개된 변화를 측정함으로써 칸나비노이드 CB-1 작동제 화합물에 대해 스크리닝하는 방법을 포함한다. 따라서, 이러한 방법은 숙주 세포의 세포 표면 상에서 CB-1 수용체를 발현시키는 단계 및 상기 세포를 테스트 화합물에 노출시키는 단계를 포함한다. 이어서, 제2 메신저 반응을 측정한다. 제2 메신저의 수준은 상기 수용체에 결합시 테스트 화합물의 효과에 따라 감소하거나, 또는 증가할 것이다.
노출된 세포 내에서 예를 들어 cAMP 레벨의 직접 측정 이외에, 수용체를 암호화하는 DNA를 이용하는 형질감염 이외에 수용체 활성화와 상관관계가 있는 리포터 유전자를 암호화하는 제2 DNA로 형질감염된 세포를 사용할 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자 발현은 제2 메신저의 수준을 변화시키는 작용을 하는 임의의 반응 요소에 의해 조절할 수 있다. 적합한 리포터 유전자의 예로는 LacZ, 알칼리성 포스파타제, 반딧불 루시퍼라제 및 녹색 형광 단백질을 들 수 있다. 이러한 트랜스활성화 분석의 원칙은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 문헌(참조: Stratowa, Ch, Himmler, A 및 Czernilofsky, A. P., Curr. Opin. Biotechnol. 6,574, 1995)에 기재되어 있다. CB-1 수용체에 대한 활성 작동제 화합물을 선택하기 위해, EC50값은 < 10-5M, 바람직하게는 < 10-7M 이어야 한다.
상기 화합물은 통증, 예를 들어 주변작용성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 암 통증 및 다발성 경화증 관련 통증과 경련의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 칸나비노이드 작동제는 다발성 경화증, 경련, 염증, 녹내장, 욕지기 및 구토, 식욕 상실, 수면 장애, 호흡기 질환, 알러지, 간질, 편두통, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 불안, 외상성 뇌 손상 및 발작을 포함하는 기타 질환의 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 진통제, 예를 들어 진통제 및 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들어 COX-2 선택성 억제제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 징후를 경감시키기에 충분한 양을 충분한 시간 동안 인간에게 투여할 수 있다. 예시적으로, 인간의 경우 일일 투여량은 체중 1 kg 당 0.001∼50 mg, 바람직하게는 0.01∼20 mg 이다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 기술한다.
실시예 1
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진,말레산염
0℃에서 디메틸포름아미드(35 ml) 중의 7-메톡시인돌(3.5 g, 23.8 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(4.4 ml, 31.5 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(200 ml)에 일제히 첨가하였다. 생성된 7-메톡시-3-[(트리플루오로메틸)카르보닐]인돌 침전은 여과 분리하고, 물로 세척하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
습한 고체는 4 M 수산화나트륨 용액(140 ml)에 현탁하고, 1시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 혼합물은 냉각하고, 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 이어서, 수성 상은 5 M 염산을 이용하여 pH 1로 산성화하고, 생성된 미세 침전은 여과 분리하고, 물로 세척하고, 건조하여 7-메톡시인돌-3-카르복실산(3.6 g)을 얻었다.
디메틸포름아미드(75 ml) 중 수소화나트륨의 교반 용액(광유중 60% 분산액, 1.56 g, 39 mmol)에 7-메톡시인돌-3-카르복실산(3.0 g, 16.6 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 브로모메틸시클로헥산(5.7 g, 32.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 1시간 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 혼합물은 물(250 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 상은 5 M 염산을 이용하여 pH 1로 산성화하고, 침전은 여과 분리하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 결정성 고체로 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시인돌-3-카르복실산(3.75 g)을 얻었다.
THF(30 ml) 중 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시인돌-3-카르복실산(2.5 g, 8.8 mmol) 용액을 교반하면서, 상기 용액에 옥살릴 클로라이드(4.5 g, 35.3 mmol)를 적가하였다. 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 증발시켜 결정성 고체로 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시인돌-3-카르보닐 클로라이드(2.7 g)를 얻었다.
디클로로메탄(60 ml) 중의 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시인돌-3-카르보닐 클로라이드(1.9 g, 6.2 mmol) 용액에 디클로로메탄중의 N-에틸피페라진(1.35 g, 11.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 산 클로라이드가 용해될 때까지 교반하였다. 트리에틸아민(3 ml, 21.5 mmol)을 첨가하고, 용액은 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(2 x 50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 유상 물질을 얻었다. 이는 디클로로메탄중의 0-10%(v/v) 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 검상 물질로 표제의 화합물(유리 염기)을 얻었다.
유리 염기는 디에틸 에테르(50 ml) 중에 용해시키고, 에테르(24 ml) 및 메탄올(4 ml) 중의 말레산(0.83 g, 7.15 mmol) 교반 용액 내로 여과하였다. 생성된 혼합물은 30분 동안 교반하고, 고체는 여과 분리하였다. 고체는 메탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 결정성 고체(2.7 g, 5.4 mmol)로 표제의 화합물(1:1 말레산염)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.99-1.08(2H, m), 1.12-1.25(3H, m), 1.36(3H, t, J 7.5), 1.56(2H, d, J 12.5), 1.63-1.74(3H, m), 1.77-1.89(1H, m), 3.22(2H, q, J 7. 5), 3.30-3.35(4H, m), 3.95(3H, s), 3.90-4.05(4H, m), 4.25(2H, d, J 7.0), 6.25(2H, s, 말레이트) 6.76(1H, d, J 7. 5), 7.10(1H, t, J 7. 5), 7.26(1H, d, J 7. 5), 7.53(1H, s).
EIMS : m/z = 384.4 [M+H]+.
실시예 2
1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염
시클로펜탄메탄올 p-톨루엔설포네이트는 하기 방법으로 제조하였다: 디클로로메탄(20 ml) 중의 시클로펜탄메탄올(2.0 g, 20.0 mmol) 및 피리딘(2.9 ml, 36.3 mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(3.46 g, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 질소 하의 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 2 M 염산으로 세척하고, 수성 층은 분리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물은 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 무색 유상 물질로 시클로펜탄메탄올 p-톨루엔설포네이트(4.3 g, 17.0 mmol)를 얻었다.
표제의 화합물은 실시예 1에 기재한 방법에 따라 브로모메틸시클로헥산 대신에 시클로펜탄메탄올 p-톨루엔설포네이트를 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.29-1.35(2H, m), 1.38(3H, t, J 7.5), 1.52-1.71(6H, m), 2.39-2.49(1H, m), 3.24(2H, q, J 7.5), 3.05-3.35(2H, br m), 3.35-3.70(4H, br m), 3.95(3H, s), 4.38(2H, d, J 7.5), 4.40-4.65(2H, br m), 6.79(1H, d, J 7.5), 7.10(1H, t, J 7.5), 7.27(1H, d, J 7.5), 7.60(1H, s).
EIMS : m/z = 370.2 [M+H]+.
실시예 3
실시예 1 및 실시예 2에 기재한 과정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
3A: 1-{[1-(시클로헵틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 시클로헵탄메탄올 p-톨루엔설포네이트를 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 398.2 [M+H]+.
3B: 1-{[1-(시클로옥틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 시클로옥탄메탄올 p-톨루엔설포네이트를 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 412.4 [M+H]+.
3C: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-2-히드록시에틸)피페라진, 트리플루오로아세트산 염은 실시예 1의 방법에 따라 N-에틸피페라진 대신에 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 400.2 [M+H]+.
3D: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-(2-메톡시에틸)피페라진, 트리플루오로아세트산 염은 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 414.2 [M+H]+.
3E: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진은 실시예 1의 방법에 따라 7-메톡시인돌 대신에 7-메틸인돌을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 368.0 [M+H]+.
3F: 1-(시클로헥실메틸)-7-에틸-1H-인돌-3-일l카르보닐}-4-에틸피페라진을 7-에틸인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 382.2 [M+H]+.
실시예 4
1-{[1-(시클로헥실메틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염
디메틸 포름아미드(20 ml) 중의 5-플루오로 인돌(1.0 g, 7.4 mmol) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액; 327 mg, 8.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 브로모메틸시클로헥산(1.3 ml, 9.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨(170 mg, 4.23 mmol), 이어서 브로모메틸시클로헥산(0.65 ml, 4.65 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응물을 15 시간 동안 추가로 교반하였다.
반응물은 2-프로판올(10 ml)로 켄칭하고, 이어서 농축시켰다. 생성된 갈색 검상 물질은 에틸 아세테이트(50 ml) 및 5% 탄산수소나틂 용액(50 ml) 사이에서분배하였다. 유기 층은 물(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 미정제 중간체는 95% 디클로로메탄, 5% 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(시클로헥실메틸)-5-플루오로인돌(1.26 g, 5.45 mmol)을 얻었다.
0℃ 및 질소 기류하에 교반하면서 1,1,2,2-테트라클로로에탄(15 ml) 중의 1-(시클로헥실메틸)-5-플루오로인돌(208 mg, 0.9 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.122 ml, 0.945 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 추가로 1.5 시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 트리에틸아민(0.138 ml, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, N-에틸피페라진(0.125 ml, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 0.4 M 수산화나트륨 용액(10 ml) 및 디클로로메탄(1O ml) 사이에서 분배하였다. 유기층은 물(10 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 농축시켰다. 생성된 갈생 유상 물질은 95% 디클로로메탄, 5% 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기로 표제의 화합물을 얻었다.
히드로클로라이드 염은 디에틸 에테르(5 ml) 중의 유리 염기 용액에 디에틸 에테르(3 ml) 중의 염화수소 2 M 용액을 첨가하여 형성하였다. 침전은 여과하고 건조시켰다. 고체는 디에틸 에테르 및 메탄올로부터 결정화하여 표제의 화합물(1:1 염산염)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.98-1.27(2H, m), 1.17-1.27(3H, m), 1.39(3H,t, J 7. 5), 1.59(2H, d, J 13.0), 1.64-1.77(3H, m), 1.83-1.93(1H, m), 3.08-3.20(2H, m), 3.24-3.33(2H, m), 3.51(2H, t, J 12.5), 3.63(2H, d, J 11.0), 4.07(2H, d, J 7. 5), 4.58(2H, d, J 13. 5), 7.04(1H, td, J 9.0, 2.5), 7.45(1H, dd, J 9.5, 2.5), 7.47-7.51(1H, m), 7.77(1H, s).
EIMS : m/z = 372.0 [M+H]+.
실시예 5
실시예 4에 기재된 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
5A: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-플루오로인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 372.0 [M+H]+.
5B: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-플루오로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-플루오로인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 372.0 [M+H]+.
5C: 1-{[6-브로모-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-브로모인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 432.4 [M+H]+.
5D: 1-{[7-브로모-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-브로모인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 432.5 [M+H]+.
5E: 1-{[5-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 5-클로로인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 388.2 [M+H]+.
5F: 1-{[6-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-클로로인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 388.5 [M+H]+.
5G: 1-{[7-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-클로로인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 388.0 [M+H]+.
5H: 1-{[6-시아노-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐l-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-시아노인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 379.4 [M+H]+.
5I: 1-{[1-(1-시클로헥실에틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 인돌 및 라세미 1-시클로헥실-1-p-톨루엔설포닐 에탄으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 368.0 [M+H]+.
실시예 5I에서 얻은 생성물은 이소헥산/이소프로판올 95/5(v/v)를 용출제로 사용하고 20 ml/분의 유속으로 Chiracel(등록상표)OD 컬럼(2 cm x 25 cm) 상에서 키랄 HPLC를 수행하였다. 생성물은 240 nm의 파장에서 UV 검출기를 이용하여 검출하였다.
(-)-5I: 거울상이성질체 1; 체류 시간 8.1분; 거울상이성질체성 과량 > 98%, [a]D 22- 12°(CHCl3중 c=1.25 mg/ml).
(+)-5I: 거울상이성질체 2; 체류 시간 11.1분; 거울상이성질체 과량 > 98%, [a]D 22+ 7°(CHCl3중 c=1.50 mg/ml).
5J: 1-{[1-(1-시클로헥실에틸)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-메톡시인돌 및 1-시클로헥실-1-p-톨루엔설포닐 에탄으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 398.2 [M+H]+.
5K: 1-{[1-(1-시클로헥실에틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-메톡시인돌 및 1-시클로헥실-1-p-톨루엔설포닐 에탄으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 398.2 [M+H]+.
5L: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-6-니트로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-니트로인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 399.2 [M+H]+.
5M: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-니트로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-니트로인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 399.2 [M+H]+.
5N: 1-{[7-벤질옥시-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-벤질옥시인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 460.4 [M+H]+.
5O: 1-(시클로헥실메틸)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 말레산염은 6-메톡시인돌로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 384.5 [M+H]+.
5P: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-이소프로필피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-메톡시인돌 및 1-이소프로필피페라진으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 398.2 [M+H]+.
5Q: 1-{[1-(시클로헥스-3-엔일메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진은 7-메톡시인돌 및 시클로헥스-3-엔메탄올 p-톨루엔설포네이트로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 382.2 [M+H]+.
5R: 1-{[6-브로모-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 출발 물질로 6-브로모인돌, 및 N-에틸 피페라진 대신에 N-메틸 피페라진을 이용하여 얻었다.
EIMS : m/z = 374.2 [M+H]+.
5S: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 5-플루오로인돌 및 N-메틸 피페라진으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 358.2 [M+H]+.
5T: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-플루오로인돌 및 N-메틸 피페라진으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 358.0 [M+H]+.
5U : 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-플루오로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-플루오로인돌 및 N-메틸 피페라진으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 358.0 [M+H]+.
5V: 1-{[6-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-클로로인돌 및 N-메틸 피페라진으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 374.0 [M+H]+.
5W: 1-{[7-클로로-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 7-클로로인돌 및 N-메틸 피페라진으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 374.2 [M+H]+.
5X: 1-{[6-시아노-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-시아노인돌 및 N-메틸피페라진으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 365.0 [M+H]+.
5Y: 1-{1-(1-시클로헥실에틸)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 6-메톡시인돌, N-메틸피페라진 및 1-시클로헥실-1-p-톨루엔설포닐 에탄으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 384.2 [M+H]+.
5Z: 1-{[1-(1-시클로헥실프로필)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 인돌, N-메틸피페라진 및 1-시클로헥실-1-p-톨루엔설포닐 프로판으로부터 얻었다.
EIMS : m/z = 368.0 [M+H]+.
실시예 6
1-{[7-아미노-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진
4-{[1-(시클로헥실메틸)-7-니트로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-1-에틸피페라진(200 mg, 0.5 mmol)을 메탄올(10 ml) 중에 용해시키고, 여기에 메탄올(3 ml) 중의 슬러리로서 팔라듐(활성탄 상의 5 중량%; 약 50mg)을 첨가하였다. 이어서, 상기 시스템은 밀봉하고, 질소로 플러싱한 후, 수소원(밸룬)을 고정하였다. 혼합물은 수소하의 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트로 여과하고 농축하였다. 생성된 갈색 유상 물질은 95% 디클로로메탄, 5% 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.97-1.08(2H, m), 1.12(3H, t, J 7.5), 1.17-1.26(3H, m), 1.53(2H, d, J 12.5), 1.63-1.75(3H, m), 1.87-1.98(1H, m), 2.44-2.55(6H, m), 3.37(4H, t, J 5.0), 4.ZU(2H, d, J 7.5), 6.59(1H, dd, J 7.5, 1.0), 6.93(1H, t, J 7.5), 7.06(1H, dd, J 8.0, 1.0), 7.39(1H, s).
EIMS : m/z = 369.0 [M+H]+.
실시예 7
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-히드록시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염
에탄올(50 ml) 중의 4-{[7-벤질옥시-1-(시클로헥실메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-1-에틸피페라진(1 g, 2.2 mmol) 용액에 팔라듐(활성탄 상의 5 중량%; 100 mg)을 첨가하였다. 혼합물은 60℃ 및 5.5 bar의 압력하에서 16 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물은 감압 하에서 농축하여 검상 물질로 표제의 화합물(유리 염기)(865 mg, 2.3 mmol)을 얻었다.
히드로클로라이드 염은 디에틸 에테르(5 ml) 중의 유기 염기(180 mg, 0.5 mmol) 용액에 염화수소(디에틸 에테르중의 2 M 용액, 3 ml)를 첨가하여 형성하였다. 침전은 여과하고 건조하였다. 고체는 디에틸 에테르 및 에탄올로부터 결정화하여 결정성 고체로 표제의 화합물(1:1 염산염)(132 mg, 0.3 mmol)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.05(2H, m), 1.19(3H, m), 1.38(3H, t, J 7. 5), 1.57(2H, m), 1.69(3H, m), 1.92(1H, m), 3.13(2H, m), 3.27(2H, q, J 7.5), 3.45(2H, m), 3.61(2H, d, J 12.0), 4.29(2H, d, J 7.0), 4.55(2H, d, J 14.0), 6.59(1H, d, J7. 0), 6.97(1H, t, J7. 0), 7.14(1H, d, J 7. 0), 7.52(1H, s).
EIMS : m/z = 370.2 [M+H]+.
실시예 8
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-(2-플루오로에톡시)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸 피페라진
질소 기류하에 교반하면서 디메틸포름아미드(5 ml) 중의 4-{[1-(시클로헥실메틸)-7-히드록시-1H-인돌-3-일] 카르보닐}-1-에틸피페라진(200 mg, 0.54 mmol) 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 65 mg, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 30분후, 1-브로모-2-플루오로에탄(49 ㎕, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 48 시간 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 반응물은 2-프로판올(10 ml)로 켄칭하고 농축하였다. 생성된 갈색 검상 물질은 디클로로메탄(50 ml) 및 5% 탄산수소나트륨 용액(50 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층은 물(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서건조하고, 농축하였다. 미정제 중간체는 95% 디클로로메탄, 5% 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(54 mg, 0.1 mmol)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.05(2H, m), 1.19(3H, m), 1.39(3H, t. J 7.5). 1.56(2H, m), 1.69(3H, m), 1.92(1H, m), 2.48(2H, q, J 7.0), 2.53(4H, m), 3.75(4H, t, J 5.0), 4.26(2H, d, J 7.5), 4.32(1H, m), 4.39(1H, m), 4.75(1H, m), 4.87(1H, m), 6.73(1H, d, J 8.0), 7.06(1H, t, J 8.0), 7.26(1H, d, J 8.0), 7.44(1H, s).
EIMS : m/z = 416.2 [M+H]+.
실시예 9
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-에톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진은 실시예 8에 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-플루오로에탄 대신에 브로모에탄을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 398.2 [M+H]+.
실시예 10
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-2,3,5,6-테트라메틸피페라진, 히드로클로라이드 염
디클로로메탄(5 ml) 중의 디이소프로필에틸아민(0.83 ml, 4.90 mmol) 및2,3,5,6-테트라메틸피페라진(0.35 g, 2.45 mmol) 용액에 디클로로메탄(5 ml) 중의 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시인돌-3-카르보닐 클로라이드(0.33 g, 1.08 mmol, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조함)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄중의 5-10 %(v/v) 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상 물질(0.43 g)로 표제의 화합물(유리 염기)을 얻었다. 유리 염기(0.1 g, 0.24 mmol)는 디클로로메탄(1 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(0.3 ml) 중의 2 M 염산 및 디에틸 에테르(3 ml)를 적가하여 처리하였다. 생성된 침전은 여과로 수집하고, 디에틸 에테르(15 ml)로 세척하고, 감압하에서 건조하여 백색 고체(0.09 g, 0.20 mmol)로 표제의 화합물(1:1 염산 염)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.98-1.39(8H, m), 1.42(6H, d, J 7.0), 1.64-1.89(9H, m), 3.44-3.70(3H, m), 3.95(3H, s), 4.21-4.34(3H, m), 6.77(1H, d, J 7.7), 7.11(1H, t, J 8.2), 7.38(1H, d, J 8.2), 7.58(1H, s).
EIMS : m/z 412.4 [M+H]+.
실시예 11
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-2,6-디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염
4-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 실시예 10의 방법에 따라 2,3,5,6-테트라메틸피페라진 대신에 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 제조하였다(E. J. Jacobsen 등, J. Med. Chem. 42,1123-1144, 1999). 디클로로메탄(5 ml) 중의 4-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.52 g, 1. 08 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(2 ml)을 적가하였다. 혼합물은 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 이어서 감압 하에서 임의의 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물은 5 M 수산화나트륨 용액(10 ml) 중에 현탁시키고, 디클로로메탄(2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 유상 물질을 얻었다. 이를 디클로로메탄 중의 5-10 %(v/v) 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상 물질로 표제의 화합물(유리 염기)을 얻었다. 유리 염기는 디에틸 에테르(3 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(1 ml) 중의 2 M 염산으로 처리하였다. 생성된 침전은 여과로 수집하고, 디에틸 에테르(15 ml)로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 무색 고체로 표제의 화합물(1:1 염산염)(0.13 g, 0.31 mmol)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.04(2H, br q, J 9.0), 1.11-1.25(3H, m), 1.44(6H, d, J 7.0), 1.54(2H, br d, J 13.0), 1.62-1.90(4H, m), 3.33-3.42(4H, m), 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.74-4.86(2H, m), 6.76(1H, d, J 7.5), 7.09(1H, t, J 8.0), 7.21(1H, d, J 7.5), 7.46(1H, s).
EIMS : m/z 384.2 [M+H]+.
실시예 12
1-{[1-(시클로메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염
디클로로메탄(10 ml) 중의 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-인돌-3-카르복실산(0.25 g, 0.87 mmol, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조함) 및 2,6-디메틸피페라진(0.12 g, 1.05 mmol) 용액에 디이소프로필카르보디이미드(0.16 ml, 1.05 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.01 g, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 5 M 수산화나트륨(2 x 10 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 디클로메탄중의 5-10 %(v/v) 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상 물질로 표제의 화합물(유리 염기)을 얻었다. 유리 염기(0.15 g)는 디에틸 에테르(3 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(1 ml) 중의 1 M 염산을 적가하여 처리하였다. 생성된 침전은 여과로 수집하고, 디에틸 에테르(15 ml)로 세척하고, 감압하에서 건조하여 무색 고체로 표제의 화합물(1:1 염산염)(0.15 g, 0.36 mmol)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.98-1.26(5H, m), 1.32(6H, d, J 6.5), 1.56(2H, br d, J 12.0), 1.62-1.90(4H, m), 3.06(2H, dd, J 14. 5, 11.5), 3.39-3.50(2H, m), 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.5), 4.52(2H, br d, J 13.5), 6.77(1H, d, J 7.5), 7.1(1H, t, J 8.0), 7.24(1H, d, J 8.0), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z 384.2 [M+H]+.
실시예 13
실시예 12에 기재된 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
13A: 1-[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-인돌-3-카르복실산 및 rac-2-메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.98-1.24(6H, m), 1.33(3H, d, J 6.5), 1.56(2H, br d, J 12.5), 1.63-1.88(4H, m), 3.17-3.22(2H, m), 3.39-3.51(3H, m), 3.94(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.43(2H, br d, J 14.0), 6.76(1H, d, J 7. 5), 7.1(1H, t, J 7.5), 7.25(1H, d, J 8.0), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 370.2 [M+H]+.
13B: 1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐-3,5-디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-인돌-3-카르복실산 및 2,6-디메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.24-1.36(8H, m), 1.51-1.72(6H, m), 2.43(1H, 6중선, J 7. 5), 3.07(2H, dd, J 14.5, 11.5), 3.39-3. 50(2H, m), 3.95(3H, s), 4.37(2H, d, J 7.5), 4.52(2H, d, J 14.0), 6.77(1H, d, J 7. 5), 7.10(1H, t, J 7.5), 7.24(1H, d, J 8. 0), 7.59(1H, s).
EIMS : m/z = 370.2 [M+H]+.
13C: (S)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-인돌-3-카르복실산 및 (S)-2-메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.26-1.36(5H, m), 1.51-1.72(6H, m), 2.42(1H, 6중선, J 7.7), 3.20(2H, dd, J 14.5, 10.9), 3.38-3.5(3H, m), 3.95(3H, s), 4.37(2H, d, J 7.5), 4.43(2H, br d, J 14.5), 6.77(1H, d, J 7.6), 7.10(1H, t, J 7.7), 7.25(1H, d, J 8.1), 7.59(1H, s).
EIMS : m/z = 356.2 [M+H]+.
13D: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,3-디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-인돌-3-카르복실산 및 2,2-디메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.10-1.22(5H, m), 1.38(6H, s), 1.54-1.86(6H, m), 3.31-3.34(2H, m), 3.2(2H, dd, J 14.5, 10.9), 3.81(2H, s), 3.95(3H, s), 3.96-3.99(2H, m), 4.26(2H, d, J 7.1), 6.76(1H, d, J 7.5), 7.10(1H, t, J 8.1), 7.24(1H, d, J 8.0), 7.53(1H, s).
EIMS : m/z = 384.5 [M+H]+.
13E: (S)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸- 피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-인돌-3-카르복실산및 (S)-2-메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.01-1.23(5H, m) 1.33(3H, d, J 6.5), 1.53-1.87(6H, m), 3.16-3.37(2H, m), 2.20-3.51(3H, m), 3.95(3H, s), 4.27(2H, d, J 7.0), 4.43(2H, br d, J 14.3), 6.76(1H, d, J 7.8), 7.10(1H, t, J 7.9), 7.25(1H, d, J 8.0), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 370.0 [M+H]+.
13F: (R)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-인돌-3-카르복실산 및 (R)-2-메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.01-1.23(5H, m), 1.33(3H, d, J 6.5), 1.52-1.87(6H, m), 3.16-3.27(2H, m), 3.38-3.51(3H, m), 3.95(3H, s), 4.27(2H, d, J 7.0), 4.43(2H, br d, J 14.3), 6.76(1H, d, J 7.8), 7.10(1H, t, J 7.9), 7.25(1H, d, J 8.0), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 370.0 [M+H]+.
실시예 14
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일l카르보닐}-3,5-디메틸-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염
디메틸포름아미드(5 ml) 중의 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸피페라진(0.7 g, 1.83 mmol) 및 탄산칼륨(0.3 g, 2.19 mmol) 용액에 요오도에탄(0.17 ml, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 18 시간 동안 50℃로 가열하고, 물(20 ml)로 희석하였다. 이어서, 현탁액은 메틸 tert-부틸 에테르(2 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기층은 물(3 x 20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄 중의 5-10 %(v/v) 메탄올을 용출제로 이용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상 물질로 표제의 화합물(유리 염기)을 얻었다. 유리 염기(0.42 g)는 디에틸 에테르(10 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(1 ml) 중의 2 N 염산을 적가하여 처리하였다. 생성된 침전은 여과로 수집하고, 디에틸 에테르(15 ml)로 세척하고, 감압하에서 건조하여 백색 고체로 표제의 화합물(1:1 염산염)(0.35 g, 0.78 mmol)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.98-1.23(5H, m), 1.30(3H, t, J 7.0), 1.39(6H, d, J 7.0), 1.53-1.88(6H, m), 3.22-3.35(2H, m), 3.42-3.61(4H, m), 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.53(2H, br d, J 13.0), 6.77(1H, d, J 8.0), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.27(1H, d, J 8.0), 7.57(1H, s).
EIMS : m/z 412.4 [M+H]+.
실시예 15
실시예 14에 기재된 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
15A: 1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸-4- 에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.27-1-40(5H, m). 1.39(6H, d, J 6.5), 1.73-1.43(6H, m) 2.44(1H, 6중선, J 7.0), 3.22-3.33(2H, m), 3.42-3.61(4H, m), 3.95(3H, s), 4.38(2H, d, J 7.0), 4.53(2H, br d, J 14.5), 6.77(1H, d, J 8.0), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.27(1H, d, J 8.0), 7.61(1H, s).
EIMS : m/z = 398.0 [M+H]+.
15B: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸-2,3,5,6-테트라메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로헥실-메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-2,3,5,6-테트라메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.98-1.29(8H, m), 1.32(3H, t, J 6.5), 1.44-1.88(15H, m), 3.32-3.83(5H, m), 3.95(3H, s), 4.20-4.41(3H, m), 6.77(1H, d, J 8.0), 7.11(1H, t, J 8.0), 7.37(1H, d, J 8.5), 7.55(1H, s).
EIMS : m/z = 440.2 [M+H]+.
15C: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-2,6-디메틸-4- 에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-2,6-디메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.97-1.22(5H, m), 1.43(3H, t, J 7.0), 1.49(6H, d, J 8.0), 1.51-1.88(6H, m), 3.23-3.41(4H, m), 3.56(2H, br d, J 11.0), 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.86(2H, br s), 6.76(1H, d, J 7.5), 7.1(1H, t, J 8.0), 7.23(1H, d, J 8.0), 7. 48(1H, s).
EIMS : m/z = 412.4 [M+H]+.
15D: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸-3- 메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피페라진을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.97-1.43(11H, m), 1.56(2H, br d, J 12.0), 1.64-1.89(4H, m), 3.12-3.68(7H, br m), 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.50(2H, br s), 6.77(1H, d, J 8.0), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.26(1H, d, J 8.0), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 398.2 [M+H]+.
15E: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}트랜스-2,5-디메틸-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}트랜스-2,5-디메틸피페라진은 실시예 12에 기재된 방법에 따라 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-인돌-3-카르복실산 및 트랜스 -2,5-디메틸피페라진을 이용하여 제조하였다. 실시예 14에기재된 방법에 따라 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.97-1.32(9H, m), 1.37(3H, t, J 7.0), 1.44-1.89(8H, m), 3.12-3.78(6H, br m), 3.95(3H, s), 4.17-4.33(3H, m), 5.00(1H, br s), 6.76(1H, d, J 7.5), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.21(1H, d, J 8.0), 7.48(1H, s).
EIMS : m/z = 412.4 [M+H]+.
15F: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4,5-트리메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸피페라진 및 요오도메탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.97-1.89(17H, m) 2.96(3H, br s) 3.23-3.48(4H, br m), 3.05(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.49(2H, br d, J 12.0), 6.77(1H, d, J 7.5), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.26(1H, d, J 7.5), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 398.0 [M+H]+.
15G: 1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4,5-트리메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸피페라진 요오도메탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.23-1.70(14H, m), 2.40(1H, 6중선, J 7.5), 2.96(3H, br s), 3.21-3.48(4H, br m), 3.95(3H, s), 4.38(2H, d, J 7.0),4.50(2H, br d, J 13.5), 6.77(1H, d, J 7.5), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.26(1H, d, J 8.0), 7.60(1H, s).
EIMS : m/z = 384.2 [M+H]+.
15H: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4-디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일] 카르보닐}-3-메틸피페라진 및 요오도메탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.97-1.89(14H, m), 2.92(3H, br s), 3.19-3.61(5H, br m), 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.49(2H, m), 6.76(1H, d, J 7.5), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.27(1H, d, J 8.0), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 384.2 [M+H]+.
15I: (S)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸-3- 메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 (S)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일] 카르보닐}-3-메틸피페라진 요오도에탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.24-1.42(8H, m), 1.51-1.73(6H, m), 2.43(1H, 6중선, J 7.6), 3.12-3.23(2H, m), 3.47-3.71(5H, br m), 3.95(3H, s), 4.38(2H, d, J 6.9), 4.51(2H, br s), 6.77(1H, d, J 8.2), 7.10(1H, t, J 7.7), 7.26(1H, d, J 8.1), 7.60(1H, s).
EIMS : m/z = 384.2 [M+H]+.
15J: (R)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸-3- 메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 (R)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피페라진(실시예 12에 기술한 바와 같이 제조함) 및 요오도에탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.24-1.42(8H, m), 1.51-1.73(6H, m), 2.43(1H, 6중선, J 7.6), 3.12-3.23(2H, m), 3.47-3.71(5H, br m), 3.95(3H, s), 4.38(2H, d, J 6. 9), 4.51(2H, br s), 6.77(1H, d, J 8.2), 7.10(1H, t, J 7.7), 7.26(1H, d, J 8.1), 7.60(1H, s).
EIMS : m/z = 384.2 [M+H]+.
15K: (S)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4-디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 (S)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피레라진 및 요오도메탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.27-1.42(5H, m), 1.52-1.74(6H, m), 2.43(1H, 6중선, J 7.4), 2.86-2.99(3H, m), 3.17-3.60(5H, br m), 3.95(3H, s), 4.38(2H, d, J 7.6), 4.52(2H, br d, J 14.6), 6.77(1H, d, J 7.9), 7.10(1H, t, J 7.7), 7.27(1H, d, J 8.1), 7.60(1H, s).
EIMS : m/z = 370.0 [M+H]+.
15L: (R)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4-디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 (R)-1-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피페라진 및 요오도메탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.27-1.42(5H, m), 1.52-1.74(6H, m), 2.43(1H, 6중선, J 7.4), 2.86-2.99(3H, m), 3.17-3.60(5H, br m), 3.95(3H, s), 4.38(2H, d, J 7.6), 4.52(2H, br d, J 14.6), 6.77(1H, d, J 7.9), 7.10(1H, t, J 7.7), 7.27(1H, d, J 8.1), 7.60(1H, s).
EIMS : m/z = 370.5 [M+H]+.
15M: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,3-디메틸]-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,3-디메틸피페라진 및 요오도에탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.97-1.90(20H, m), 2.82-3.69(6H, br m), 3.95(3H, s), 4.22-4.61(4H, m), 6.77(1H, d, J 7.9), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.25(1H, d, J 8.1), 7.53(1H, s).
EIMS : m/z = 412.4 [M+H]+.
15N: 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,3,4-트리메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,3-디메틸피페라진 및 요오도메탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.98-1.90(17H, m), 2.85(3H, s), 3.29-3.70(4H, m), 3.95(3H, s), 4.22-4.60(4H, m), 6.77(1H, d, J 7.7), 7.10(1H, t, J 8.1), 7.25(1H, d, J 8.2), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 398. 2 [M+H]+.
150: (S)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4- 디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염은 (S)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피페라진 및 요오도메탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.97-1.89(14H, m), 2.92(3H, br s), 3.19-3.61(5H, br m), 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.49(2H, m), 6.76(1H, d, J 7.5), 7.10(1H, t, J 8.0), 7.27(1H, d, J 8.0), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 384.2 [M+H]+.
15P: (S)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸-4-(2-플루오로에틸)피페라진, 히드로클로라이드 염은 (S)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-메틸피페라진 및 1-브로모-2-플루오로에탄을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.96-1.90(14H, m), 3.31-3.90(7H, br m), 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.0), 4.40-4.59(2H, m), 4.68-5.04(2H, br m), 6.77(1H, d, J 7.5), 7.11(1H, t, J 8.0), 7.27(1H, d, J 8.0), 7.56(1H, s).
EIMS : m/z = 416.0 [M+H]+.
실시예 16
(R)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진
디클로로메탄(30 ml) 중의 (R)-(+)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘 카르복실산(2.00 g, 8.72 mmol) 용액에 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.09 g, 8.72 mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드(2.01 g, 10.46 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(1.22 g, 9.04 mmol) 및 트리에틸아민(2.43 ml, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 질소 기류하에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 0.5 M 염산(20 ml), 물(2 x 20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 무색 유상 물질로서 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐) 피페리딘-2-카르복시글리신 메틸 에스테르(2.47 g, 8.23 mmol)를 얻었다.
(R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시글리신 메틸 에스테르(2.46 g, 8.20 mmol)는 트리플루오로아세트산(10 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액은 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산을 제거하여 무색의 유상 물질을 얻고, 이를 메탄올(85 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(9.0 ml, 64.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물은 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액은 농축하여 연한 오렌지색 유상 물질을 얻고, 이를 헵탄 48%, 에테르 48%, 2-프로판올 4%로부터 결정화하여 백색 결정으로 (R)-옥타히드로-1,4-디옥소-2H-피리도[1,2-a]피라진(0.66 g, 3.90 mmol)을 얻었다.
수소화 리튬 알루미늄의 교반 용액(테트라히드로푸란중 1 M; 11.9 ml, 11.9 mmol)에 (R)-옥타히드로-1,4-디옥소-2H-피리도[1,2-a]피라진(0.5 g, 2.98 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물은 0.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 용액은 0℃로 냉각하고, 물(1.35 ml), 1 M 수산화나트륨 용액(0.45 ml), 이어서 물(1.35 ml)을 적가하여 처리하였다. 테트라히드로푸란(10 ml)을 첨가하고, 용액은 0.5 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크는 테트라히드로푸란(2 x 5 ml)으로 세척하고, 합한 여과물 및 세척물을 농축하여 황색 유상 물질로 (R)-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진(0.29 g, 2.07 mmol)을 얻었다.
1,1,2,2-테트라클로로에탄(2.5 ml) 중의 1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌(0.49 g, 2.03 mmol) 용액을 질소 기류하에 교반하면서 상기 용액에 옥살릴 클로라이드(0.19 ml, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 2시간 동안 120℃의 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각후, 트리에틸아민(0.30 ml, 2.13 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,1,2,2-테트라클로로에탄(2 ml) 중의 용액으로서 (R)-옥타히드로-2H-피리도 [1,2-a]피라진(0.28 g, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화 나트륨 용액(1 M; 8 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 디클로로메탄(10 ml) 및 물(10 ml) 사이에서 분배하였다. 유기 층은 추출하고, 물(10 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 갈색 유상 물질은 98% 디클로로메탄, 2% 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 유상 물질로 표제의 생성물(245 mg, 0.60 mmol)을 얻었다.
[α]D 22+13°(CHCl3중 c 1.87 mg/ml).
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.92-1.05(2H, m), 1.12-1.36(6H, m), 1.48-1.88(9H, m), 1.93-1.98(1H, m), 2.07(1H, dt, J 11.5, 4.0), 2.24(1H, dt, J 12.0, 3.0), 2.70-2.81(3H, m), 2.84-2.86(1H, m), 3.19-3.25(2H, m), 3.93(3H, s), 4.18(2H, d, J 7.0), 4.18-4.32(2H, m), 6.65(1H, d, J 7.5), 7.07(1H, dd, J 8.0, 7.5), 7.25(1H, s), 7.29(1H, d, J 8.0).
EIMS : m/z = 410.2 [M+H]+.
실시예 17
실시예 16에 기재된 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
17A: (S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 히드로클로라이드 염은 (S)-(-)-1-(tert-부톡시-카르보닐)-2-피페리딘 카르복실산을 이용하여 제조하였다.
[a]D 22-18(유리 염기; CHCl3중 c 4.05 mg/ml).
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.99-1.08(2H, m), 1.13-1.28(3H, m), 1.50-2.03(12H, m), 3.02-3.12(1H, m), 3.13-3.30(3H, m), 3.43-3.50(3H, m), 3.95(3H, s), 4.27(2H, d, J 7.0), 4.49-4.59(2H, m), 6.77(1H, d, J 7.5), 7.11(1H, dd, J 8.0, 7.5), 7.27(1H, d, J 8.0), 7.54(1H, s).
EIMS : m/z = 410.5 [M+H]+.
17B: (R)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피롤로[1,2-a]피라진은 (R)-(+)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘 카르복실산을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.92-1.04(2H, m), 1.13-1.21(3H, m), 1.40-1.45(1H, m), 1.57-1.89(9H, m), 2.00-2.10(1H, m), 2.15-2.29(2H, m), 2.76-2.85(1H, m), 3.02-3.23(3H, m), 3.93(3H, s), 4.18(2H, d, J 7.0), 4.32-4.56(2H, m), 6.67(1H, d, J 7.0), 7.08(1H, t, J 8.0), 7.25-7.30(2H, m).
EIMS : m/z = 396.2 [M+H]+.
17C: (s)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피롤로[1 2-a]피라진, 히드로클로라이드 염은 (S)-(-)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘 카르복실산을 이용하여 제조하였다.
유리 염기의1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.93-1.03(2H, m), 1.11-1.21(3H,m), 1.35-1.46(1H, m), 1.56-1.89(9H, m), 1.96-2.05(1H, m), 2.21-2.27(2H, m), 2.77(1H, t, J 11.0), 3.07(1H, d, J 10.5), 3.08-3.20(2H, m), 3.93(3H, s), 4. 18(2H, d, J7. 0), 4.26-4.41(1H, m), 4.43-4.56(1H, m), 6.65(1H, d, J 8.0), 7.07(1H, t, J 8.0), 7.25-7.30(2H, m).
EIMS : m/z = 396.2 [M+H]+.
17D: (S)-2-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진, 히드로클로라이드 염은 (S)-(-)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피페리딘 카르복실산 및 1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.27-2.03(14H, m), 2.41(1H, 6중선, J 7.0), 3.01-3.52(7H, m), 3.95(3H, s), 4.38(2H, d, J 7.5), 4.52(2H, dd, J 10.0, 7.0), 6.77(1H, d, J 8. 0), 7.1(1H, t, J 8.0), 7.26(1H, d, J 8.0), 7.6(1H, s).
EIMS : m/z = 396.2 [M+H]+.
17E: (S)-2-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피롤로[1,2-a]피라진, 히드로클로라이드 염은 (S)-(-)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리딘 카르복실산 및 1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌을 이용하여 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH1.21-2.23(15H, m), 2.41(1H, 6중선, J 7.5),2.75(1H, t, J 11.0), 3.01-3.20(3H, m), 3.94(3H, s), 4.30(2H, d, J 7.0), 4.32-4.53(2H, m), 6.65(1H, d, J 7. 5), 7.07(1H, t, J 7. 5), 7.23-7.31(2H, m).
EIMS : m/z = 382.2 [M+H]+.
17F: (3R,9R)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3- 이소부틸옥타히드로-2H-피롤로[1,2-a]피라진은 (R)-옥타히드로-1,4-디옥소-2H-피리도[1,2-a]피라진 대신에 (3R,9R)-옥타히드로-1,4-디옥소-2H-피롤로[1,2-a]피라진(시판됨)을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 452.2 [M+H]+.
17G: (3S,9S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐-3- 메틸옥타히드로-2H-피롤로[1,2-a]피라진은 1-(tert-부톡시카르보닐)프롤린 및 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 410.0 [M+H]+.
17H: (2R,αS)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-2-(α-히드록시)에틸-4-메틸피페라진은 1-메틸-1-(tert-부톡시카르보닐)글리신 및 D-트레오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 414.2 [M+H]+.
17I: (2S,αR)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐-2-(α-히드록시)에틸-4-메틸피페라진은 1-메틸-1-(tert-부톡시카르보닐)글리신 및 L-트레오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 414.2 [M+H]+.
17J: (S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,3-디메틸-옥타히드로-2H-피롤로[1,2-a]피라진은 1-(tert-부톡시카르보닐)프롤린 및 아미노이소부티르산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 이용하여 제조하였다.
EIMS : m/z = 424.2 [M+H]+.
실시예 18
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-(플루오로메틸) 피페라진, 히드로클로라이드 염
40℃에서 톨루엔(175 ml) 중의 2,3-디브로모프로피온산 에틸 에스테르(21.91 ml, 150.7 mmol) 용액에 N,N-디벤질에틸렌디아민(35.87 g, 149.2 mmol) 및 트리에틸아민(37 ml, 269 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물은 16 시간 동안 80℃로 가열하고, 여과하고, 침전은 톨루엔(200 ml)으로 세척하였다. 합한 여과물은 물(2 x 200 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 오렌지색 유상 물질로 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르(45.57 g)를 얻었다.
수소화 리튬 알루미늄(테트라히드로푸란 중의 1 M 용액, 32 ml, 32 mmol)은 0℃에서 테트라히드로푸란(30 ml)중 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실산 에틸 에스테르(10 g, 32.1 mmol)를 적가하여 처리하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 수산화나트륨 용액(4 M, 150 ml), 이어서 디클로로메탄(200 ml)을 서서히 첨가하여켄칭하였다. 유기 상은 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 오렌지색 유상 물질로 1,4-디벤질-2-(히드록시메틸)피페라진(8.36 g)을 얻었다.
-72℃에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 디에틸아미노삼플루오르화황(1.5 ml, 12.16 mmol) 용액에 디클로로메탄(20 ml) 중의 1,4-디벤질-2-(히드록시메틸)피페라진(3 g, 10.1 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 가온하면서 16 시간 동안 교반하고, 물(20 ml)로 처리하였다. 수성 상은 4 M 수산화나트륨을 이용하여 pH 9로 염기성화하고, 유기 상은 분리하였다. 수성 상은 디클로로메탄(2 x 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층은 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔류물은 헥산 중의 20%(v/v) 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상 물질로 1,4-디벤질-2-(플루오로메틸)피페라진(0.94 g)을 얻었다.
에탄올(20 ml) 중의 탄소상 팔라듐(10% 중량/중량, 1 g) 슬러리에 에탄올(20 ml) 중의 1,4-디벤질-2-(플루오로메틸)피페라진(2. 98 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 수소 분위기(5 atm) 하에서 72 시간 동안 65℃로 가열하고, 디칼라이트를 통해 여과하고, 디칼라이트는 에탄올(50 ml)로 세척하였다. 여과물은 증발시켜 무색 고체로 2-(플루오로메틸)피페라진(0.97 g)을 얻었다.
디클로로메탄(15 ml) 중의 1-(시클로헥실)메틸-7-메톡시-인돌-3-카르복실산(0. 59 g, 2.04 mmol, 실시예 1에 기재된 방법으로 제조함) 및 2-(플루오로메틸) 피페라진(0.37 g, 3.15 mmol) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.47 g, 2.45 mmol) 및 1-히드록시 벤조트리아졸(0.07 g,0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 18 시간 동안 실온에서 교반하고 증발시켰다. 잔류물은 디클로로메탄 중의 0-10 %(v/v) 메탄올을 용출제로 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 무색 유상 물질(0.47 g)로 표제의 화합물(유리 염기)을 얻었다. 유리 염기(0.05 g)는 디에틸 에테르(3 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(1 ml) 중의 2 M 염산을 적가하여 처리하였다. 생성된 침전은 여과로 수집하고, 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고, 감압하에서 건조하여 무색 고체로 표제의 화합물(1:1 염산염)(0.05 g, 0.12 mmol)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.98-1.27(5H, m), 1.57(2H, br d, J 12.9), 1.63-1.90(4H, m), 3.21-3.53(4H, m), 3.68-3.79(1H, m) 3.95(3H, s), 4.26(2H, d, J 7.1), 4.43-4.82(4H, m), 6.77(1H, d, J 7.7), 7.11(1H, t, J 7.5), 7.27(1H, d, J 8.0), 7.57(1H, s).
EIMS : m/z 270.2 [단편+H]+.
실시예 19
1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-(플루오로메틸)-4-시클로프로필 피페라진, 히드로클로라이드 염
메탄올(10 ml) 중의 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3-(플루오로메틸)피페라진(0.2 g, 0.52 mmol, 실시예 18에 기재된 방법으로 제조함) 용액에 아세트산(0.18 ml, 3.1 mmol), 4Å 분자체(1 g), [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(0.62 ml, 3.1 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.15 g, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 18 시간 동안 70℃로 가열하고, 여과하고, 침전은 디클로로메탄(20 ml) 및 메탄올(20 ml)로 세척하였다. 여과물은 증발시키고, 디클로로메탄(30 ml) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(4 M, 15 ml) 및 염화나트륨 포화 용액(15 ml)으로 세척하였다. 유기 상은 황산나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄중의 2 %(v/v) 메탄올을 용출제로 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 유상 물질로 표제의 화합물(유리 염기)(0.2 g)을 얻었다. 유리 염기는 디에틸 에테르(3 ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르(1 ml) 중의 2 M 염산을 적가하여 처리하였다. 잔류 침전은 여과로 수집하고, 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고, 감압 하에서 건조하여 무색 고체로 표제의 화합물(1:1 염산염)(0.2 g, 0.43 mmol)을 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD30D) δH0.91-1.25(9H, m), 1.57(2H, br d, J 12.6), 1.62-1.91(4H, m), 2.8-2.93(1H, m), 3.33-3.82(5H, m), 3.96(3H, s), 4.27(2H, d, J 7.0), 4.43-4.86(3H, m), 5.10-5.31(1H, m), 6.77(1H, d, J 7.3), 7.11(1H, t, J 8.1), 7.28(1H, d, J 8.1), 7.56(1H, s).
EIMS : m/z 428.2 [M+H]+.
실시예 20
CHO 세포 중에서 발현된 인간 CB-1 수용체에서 효능 및 능력의 생체내 결정
인간 CB-1 수용체 및 루시퍼라제 수용체 유전자를 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포는 페니실린/스트렙토마이신(50 U/50 ㎍/ml) 및 펀지존(1 ㎍/ml)을 함유하는 페놀 레드/무혈청 DMEM/F-12 너트 혼합물 중에 현탁시키고, 1웰당 3 x 104세포의 밀도로 96웰 플레이트에 시딩하였다(최종 부피 100 ㎕). 분석 이전에 세포는 하룻밤 항온처리하였다(37℃, 5% CO2/95% 공기에서 약 18 시간).
테스트 화합물(DMSO중 10 mM 용액)은 F12 너트 혼합물 중에서 희석하여 0.11 mM 내지 0.11 nM 범위의 스톡 용액을 얻었다. 스톡 용액(10 ㎕)은 관련 웰에 직접 첨가하였다. 상기 플레이트는 37℃에서 5 시간 동안 항온처리하여 루시퍼라제 효소의 작동제 유도된 발현을 가능하게 하였다. 부드러운 빛 아래서, LucLite 기질(Packard; 제조사의 지침에 따라 재구성함; 100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트는 탑 실로 덮고, 이어서 실온에서 5분 동안 항온처리한 후 Packard TopCount 상에 계수하였다(단일 광자 계수, 0.01분의 계수 시간 , 5분의 계수 지연).
"최적-적합" 곡선은 화합물 농도(M)에 대한 초당 계수(CPS)의 플롯에 대해 자승법의 최소 합계에 의해 피팅시켜 EC50값을 얻었다. 하기 표 1은 본 발명의 몇몇 대표적인 화합물에 대해 얻은 pEC50값을 나타낸다.
[표 1]
실시예 화합물 명칭 화합물 구조 pEC50
2 1-{[1-(시클로페닐메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염 6.5
3C 1-{[1-(시클로페닐메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-(2-히드록시에틸)피페라진, 트리플루오로아세트산 염 6.6
5B 1-{[1-(시클로페닐메틸)-7-플루오로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염 7.0
(+)-5I (+)-1-{[1-(시클로헥실에틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염 7.1
5Q 1-{[1-(시클로헥스-3-엔일메틸)-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염 6.7
실시예 화합물 명칭 화합물 구조 pEC50
5T 1-{[1-(시클로헥실메틸)-6-플루오로-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-메틸피페라진, 히드로클로라이드 염 6.6
14 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸-4-에틸피페라진, 히드로클로라이드 염 8.0
15F 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4,5-트리메틸피페라진, 히드로클로라이드 염 7.5
15O (S)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4-디메틸피페라진, 히드로클로라이드 염 7.6
17A (S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진, 히드로클로라이드 염 7.9
실시예 화합물 명칭 화합물 구조 pEC50
17C (S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피롤로-[1,2-a]피라진, 히드로클로라이드 염 7.6
17D (S)-2-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도-[1,2a]피라진, 히드로클로라이드 염 7.5
참고예1 1-에틸-4-[[7-메톡시-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인다졸-3-일]카르보닐]피페라진WO0158869의 실시예 391 <5
참고예2 1-에틸-4-{[7-메톡시-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-인돌-3-일]카르보닐}피페라진 <5
참고예3 1-{[1-벤질-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-4-에틸피페라진 <5
실시예 21
마우스에서 꼬리 치기 지연(TFL: Tail Flick Latency)
마우스는 꼬리 치기 지연을 측정하는 동안 꼬리 치기 장치(Ugo Basile, Italy) 내에 계속 앉아 있도록 훈련시켰다. 꼬리는 팁으로부터 약 2.5 cm 떨어진 지점에서 방사 열 집중 빔에 노출시켰다. 꼬리 치기 지연은 열 자극의 인가와 꼬리의 움추림 사이의 간격으로 정의한다. 12초 한계를 사용하여 조직 손상을 예방하였다. 8마리의 마우스로 이루어진 4개의 군은 비히클 또는 3개의 테스트 화합물 투여량중 하나를 정맥내 투여함으로써 처치하였다(비히클: 염수 9 g/l; 주사 부피 10 ml/kg). 꼬리 치기 지연은 테트스 화합물의 투여 이전 및 화합물 투여후 규칙적인간격(전형적으로, 20, 40 및 60분)에서 측정하였다. ED50은 T최대로 계산하였다.
실시예 14, 15F, 15O, 17A, 17C 및 17D의 화합물은 ED50<5 μmol/kg으로 꼬리 치기 지연을 현저히 증가시켰다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R은 H, (C1-4)알킬(할로겐으로 임의 치환됨), (C1-4)알킬옥시(할로겐으로 임의 치환됨), 할로겐, OH, NH2, CN 및 NO2로부터 개별적으로 선택되는 1∼4개의 치환체이며;
    R1은 (C5-8)시클로알킬 또는 (C5-8)시클로알케닐이고;
    R2는 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R3, R3', R4, R4', R5, R5' 및 R6'은 개별적으로 수소, 또는 (C1-4)알킬옥시, 할로겐 또는 OH로 임의 치환된 (C1-4)알킬이고;
    R6은 수소, 또는 (C1-4)알킬옥시, 할로겐 또는 OH로 임의 치환된 (C1-4)알킬이거나; 또는
    R6은 R7과 함께 4∼7원 포화 헤테로시클릭 고리(임의로 O 및 S로부터 선택된 추가의 이종 원자를 함유함)를 형성하며;
    R7은 R6과 함께 4∼7원 포화 헤테로시클릭 고리(임의로 O 및 S로부터 선택된 추가의 이종 원자를 함유함)를 형성하거나; 또는
    R7은 H, (C1-4)알킬 또는 (C3-5)시클로알킬(이때, 알킬기는 OH, 할로겐 또는 (C1-4)알킬옥시로 임의 치환됨)이다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 H이고, R1은 (C5-6)시클로알킬인 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R은 (C1-4)알킬옥시 또는 할로겐인 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체.
  4. 제3항에 있어서, R은 인돌 고리의 7-위치에서 메톡시기를 나타내는 것인 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체.
  5. 제4항에 있어서, R3, R3', R4, R4', R5, R5' 및 R6'은 H이고; R4, R6및 R7은개별적으로 H 또는 (C1-4)알킬이거나; 또는 R6은 R7과 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R4는 H 또는 (C1-4)알킬인 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체.
  6. 제1항에 있어서,
    - 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,5-디메틸-4-에틸피페라진;
    - 1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4,5-트리메틸피페라진;
    - (S)-1-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-3,4-디메틸피페라진;
    - (S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로- 2H-피리도-[1,2-a]피라진;
    - (S)-2-{[1-(시클로헥실메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로- 2H-피롤로-[1,2-a]피라진; 및
    - (S)-2-{[1-(시클로펜틸메틸)-7-메톡시-1H-인돌-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    으로부터 선택되는 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체.
  7. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체.
  8. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 통증 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항의 화학식 1의 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체의 용도.
KR10-2004-7020734A 2002-06-21 2003-06-13 1-[(인돌-3-일)카르보닐]피페라진 유도체 KR20050009755A (ko)

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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
ATE375349T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Merck & Co Inc Substituierte furo(2,3-b)pyridin derivate
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
AU2004298782B2 (en) * 2003-12-17 2010-06-17 Merck Sharp & Dohme B.V. Tricyclic 1-[(3-indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives as cannabinoid CB1 receptor agonists
TWI330635B (en) * 2004-03-05 2010-09-21 Organon Nv (indol-3-yl)-heterocycle derivatives
JP2009500439A (ja) * 2005-07-11 2009-01-08 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 疼痛の治療のための相乗的組み合わせ（カンナビノイド受容体アゴニスト及びオピオイド受容体アゴニスト）
CA2616937A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffman-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
TW200745096A (en) * 2005-08-23 2007-12-16 Organon Nv Indole derivatives
US7763732B2 (en) 2005-08-24 2010-07-27 N.V. Organon Indole derivatives
EA200800888A1 (ru) * 2005-09-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Модуляторы каннабиноидов на основе замещенных 3-амидотетрагидроиндазолилов
TW200848417A (en) 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
RU2387642C2 (ru) 2007-10-31 2010-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
NZ758528A (en) 2013-12-20 2022-05-27 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
EP3737680A1 (en) * 2018-01-08 2020-11-18 F. Hoffmann-La Roche AG Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
CN108752342A (zh) * 2018-08-17 2018-11-06 西安瑞联新材料股份有限公司 1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法
CN111100063B (zh) * 2018-10-25 2022-05-17 南京药石科技股份有限公司 一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
EP1243268A4 (en) 1999-12-14 2003-05-21 Nippon Shinyaku Co Ltd MEDICINAL COMPOSITION
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases

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