JPH0759580B2 - ５，６，７，８―テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規5,6,7,8−テトラヒドロ−β−カルボリン
誘導体及びその製法に関する。

本発明による化合物は一般式I: 〔式中、R¹は （R²は水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基
である）のオキサジアゾリル基、COOR³−基（R³は水素
原子又は低級アルキル基である）又はCONR⁴R⁵−基（R⁴
及びR⁵は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級
アルキル基であるが、R⁴及びR⁵は同時に水素原子を表わ
さず、或いはR⁴及びR⁵は隣接する窒素原子と一緒に５−
又は６−員環を形成し、これは付加的にヘテロ原子を含
んでいてもよい）を表わし、R^Aは水素原子、オキソ基、
シクロアルキル基、−COOR³基（R³は前記のものであ
る）、又は低級アルキル基（これは水酸基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、フエニル基、フエニルオキシ
基、−NR⁴R⁵基（R⁴及びR⁵は前記のものである）によつ
て置換されていてもよい）を表わし、R^Bは水素原子、低
級アルキル基又は低級アルコキシアルキル基であつてよ
い〕を有する。

従来の技術 β−カルボリンの作用強度がベンゾジアゼピン受容体へ
のその結合力によることは公知である〔ブレストラツプ
（C.Braestrup）及びニールセン（M.Nielsen）著、“J.
Neurochem."第37巻、第333頁〜第341頁（1981年）〕。
更にベンゾジアゼピン受容体への親和性を高めるために
は平面芳香系が必要であることも公知である。即ち、ベ
ンゾジアゼピン受容体に対するβ−カルボリンの作用が
その構造によって影響を及ぼされることは、公知であ
る。芳香化合物は、1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カル
ボリンよりも強い作用を有している。この事実は、芳香
族化合物の構造が平面の形で配置されていることに帰因
している。水素添加によって、この平面系は、非平面系
に変換される。従つてたとえば1,2,3,4−テトラヒドロ
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルに較
べて著しく有用なものとしてノルハルマン−３−カルボ
ン酸エチルエステルが判明している〔ロバートソン（H.
A.Robertson）その他著“Eur.J.Phamacol."第76巻、第2
81頁〜第284頁（1981年）〕。

発明を達成するための手段 β−カルボリンの平面系を非平面系に変換するに当つ
て、ベンゾジアゼピン受容体に対して高い親和性を有す
る化合物が得られることは予測できなかつた。

ところが一般式Ｉの新規5,6,7,8−テトラヒドロ−β−
カルボリンは、Ａ環で芳香性であるβ−カルボリン誘導
体と比較可能の、ベンゾジアゼピン受容体に対する親和
性を有することが判明した。

新規β−カルボリンの置換基R^Aは５−,6−,7−又は８−
位にあつてよく、この場合置換基は５−又は６−位にあ
るのが有利である。

低級アルキル基とは炭素原子数１〜４のアルキル基、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、３級ブチル基である。

シクロアルキル基は炭素原子数３〜６を有する、例えば
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基であつてよく、この場合R²におけ
るシクロアルキル基としてはシクロプロピル基が有利で
ある。

R⁴及びR⁵が窒素原子と一緒にヘテロ環を形成する場合、
これは５−又は６−員環であり、アルキレン架橋は付加
的にＮ−,O−又はＳ−原子を含んでいてもよく、この場
合酸素原子が有利である。

例として次のヘテロ環が挙げられる：ピペリジン環、モ
ルホリン環、ピロリジン環、チオモルホリン環、ピペラ
ジン環等。

低級アルキル基R^Aとしては炭素原子数２までのものが有
利である。

ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子又は沃素原子
が好ましい。

式Ｉで示される本発明による化合物は予想外にも医薬試
験で1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリンに較べて
優れた特性を有しまた芳香族化合物に較べて少なくとも
同じ良好な向精神作用特性を示す。

本発明による化合物の医薬特性はベンゾジアゼピン受容
体の放射能標識されたフルニトラゼパム（Flunitrazepa
m）の排除力を検査することによつて測定した。

本発明による化合物の排除活性はIC₅₀−値及びED₅₀−値
として示す。IC₅₀−値は例えばラツテの脳膜の懸濁液0.
55mlを有する試料における³H−フルニトラゼパム（1.0n
M,0℃）の特殊な結合を50％排除する濃度である。

排除試験を次に詳述する： KH₂PO₄25mM,pH＝7.1（試料当りの組織５〜10mg）内で未
処理のラツテ脳の懸濁液0.5mlを、０℃で40〜60分間³H
−ジアゼパム（比放射能14.4Ci/mモル、1.9nM）又は³H
−フルニトラゼパム（比放射能87Ci/mモル、1.0nM）と
一緒に恒温保持する。恒温保持後懸濁液をフリツトによ
り濾過し、残渣を冷緩衝液で２回洗浄し、放射能をシン
チレーシヨン・カウンターで測定する。

実験を繰返すが、放射能・標識されたベンゾジアゼピン
を加える前に、排除活性を測定すべき化合物の一定量又
は過剰量を添加する。得られた値を基準としてIC₅₀−値
を計算することができる。

ED₅₀−値は、生体脳内でベンゾジアゼピン受容体へのフ
ルニトラゼパムの特殊結合を対照値の50％に減少させる
実験物質の投与量である。生体内実験は次のようにして
実施する： マウスのグループに実験物質を種々の投与量でまた常法
で腹膜内に注射する。15分後にマウスに³H−フルニトラ
ゼパムを静脈内投与する。更に20分後にマウスを殺し、
その前脳を除去し、前脳の放射能をシンチレーシヨンカ
ウンターで測定する。ED₅₀−値は投与量／作用−曲線か
ら決定する。

ベンゾジアゼピン受容体親和性に基づき、新規化合物は
ベンゾジアゼピンから公知の特性、例えば筋弛緩性、抗
攻撃性、不安解消特性又は抗全身痙攣性を示す。本発明
による化合物は睡眼障害及び記憶障害の治療にも適して
いる。

一般式Ｉの新規化合物は有用な医薬特性を有する。特に
この化合物は中枢神経系に作用し、従つて精神薬物とし
て人体医薬に適している。

本発明による化合物は薬剤学的製剤を、例えば人間を含
めて哺乳動物への経口及び腸管外適用として処方するた
め、自体公知の方法で生薬に使用することができる。

薬剤学的製剤を処方するための佐薬としては生理学的に
許容される有機及び無機の担持物質が腸内及び腸管外の
使用に適しており、これらの物質は本発明による化合物
に対して不活性である。

担持物質としては例えば水、食塩水、アルコール、ポリ
エチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマ
シ油、ゼラチン、乳糖、アミローゼ、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノー及びジ−グリセ
リド、ペンタエリトリツト脂肪酸エステル、ヒドロキシ
メチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられ
る。

薬剤学的製剤は滅菌し及び／又は佐薬例えば滑剤、貯蔵
剤、安定化剤、網状化剤、乳化剤、緩衝剤及び染料を添
加することができる。

腸管外適用に関しては特に注射液又は懸濁液、特にポリ
ヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶
液が適している。

経口適用には、特にタルク及び／又は炭化水素担体又は
−結合剤、例えば乳糖、トウモロコシ又は馬鈴薯殿粉を
有する錠剤、糖衣丸又はカプセルが適している。この使
用は液状、例えば場合によつては甘味料が添加されてい
てもよい液汁としても可能である。

本発明による化合物は生理学的に許容可能の担体に有効
物質0.05〜100mgの配量単位で含まれる。

本発明による化合物は１日当り0.1〜300mg、有利には１
〜30mgの投与量で使用される。

本発明による化合物の製造は、自体公知の方法で一般式
II: 〔式中、R^Bは前記のものを表わし、R¹′は−COOR³基（R
³は前記のものである）を表わし、R^A′は水素原子、水
酸基、シクロアルキル基、−COOR³基（R³は前記のもの
である）、又は低級アルキル基（これはフエニル基、低
級アルコキシ基、又は水酸基で置換されていてもよい）
を表わす〕で示される化合物を、触媒の存在で水素添加
し、場合によつては引続きR^Aがヒドロキシアルキル基を
表わす一般式Ｉの化合物をフエノールでエーテル化する
か或は水酸基を２級アミンによつて又はハロゲンによつ
て置換し、次いで場合によつてはこうして得られたハロ
ゲンアルキル化合物を式：HNR⁴R⁵（R⁴及びR⁵は前記のも
のである）のアミンでアミン化するか又はエステル基を
エステル交換し、アミド化又は加水分解し、場合によつ
ては引続きこうして得られた遊離酸をアミド化するか又
は３級−ブチルエステルに変え、或は式： R²−Ｃ（＝NOH）NH₂（R²は前記のものである）のアミド
オキシムと反応させることにより行なう。

水素添加は不活性溶媒例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノールのようなアルコール、酢酸の
ような酸、又はジオキサン、ジエチルエーテルのような
エーテル中で触媒の存在で実施する。

エステル交換を避けるため、溶媒として適当なアルコー
ルを使用するのが有利である。

触媒としては、場合によつてはカーボンブラツク又は炭
酸カルシウムのような適当な担体上の、慣用のすべての
水素添加触媒例えばラネー・ニツケル或はパラジウム又
は白金のような貴金属触媒が適している。

一般に反応を促進させるには、貴金属触媒に例えば酢酸
のような酸を加える。

水素添加は常圧又は100バールまでのH₂−圧で実施する
ことができる。

反応温度は室温から100℃にまで高めることができる
（加圧下に処理）。反応は一般に約２〜６時間後に終了
する。

水素添加後に場合によつては実施されるこの反応は自体
公知のすべての方法で行なう。

例えばヒドロキシアルキル基R^Aは、三臭化燐又はHBrと
反応させて臭素を装入し、塩化チオニルと反応させて塩
素を装入し、相応する臭化物又は塩化物をNaJと反応さ
せて沃素を装入することにより、ハロゲン化する。

ハロゲン化反応は−10℃ないし溶媒の沸点に冷却しなが
ら実施することができる。

溶媒としてはすべての不活性の、有利には非プロトン溶
媒、例えばジクロルエタン、ジクロルメタン、クロロホ
ルムのような塩素化炭化水素又は、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル、及
びアセトンのようなケトン等が適している。

このハロゲン化は、フアルク（J.R.Falck）及びマンナ
（S.Manna）著“Synthetic Communications"、15（８）
663−８（1985）に記載されている方法によつても実施
することができる。

こうして得られたハロゲンアルキル−β−カルボリンは
例えば、式HNR⁴R⁵（R⁴及びR⁵は前記のものを表わす）の
１級又は２級アミンを用いて、相応するアミノアルキル
−β−カルボリン誘導体に変えることができる。

所望の場合にんは水素添加に際して生じる立体異性体混
合物を常法で例えばクロマトグラフイ処理で対掌体に分
けることができる。

フエノキシアルキル誘導体の製造は例えばトリフエニル
ホスフイン、アゾジカルボン酸ジエチルエステル及びフ
エノールを用いて行なう〔マンハス（M.S.Manhas）その
他著“J.of the Chemical Society London"1975年、第4
61頁〜第463頁〕。

同様にしてこの方法により２級アミンの使用下に相応す
るアミノアルキル誘導体を製造することができる。

場合によつては引続き実施する、３−位又はＡ−環のエ
ステル基の鹸化はアルカリ性で行なうのが有利であり、
この場合エステルを稀水性アルカリ液例えば水酸化−カ
リウム又は−ナトリウムを用いてプロトン溶媒例えばメ
タノール、エタノール又はエチレングリコール中で、反
応混合物の還流温度にまで加熱する。

こうして得られた遊離のβ−カルボリン−カルボン酸
は、例えば５−オキサジアゾリン基を装入するために使
用される。更にβ−カルボリンカルボン酸を式：R²−Ｃ
（＝NOH）NH₂のアミドオキシムを用いて、100℃以上で
沸騰しかつ各反応成分に対して不活性の不活性溶媒中で
反応混合物の還流温度で縮合させる。縮合反応用の適当
な溶媒は例えばトルオール及びジメチルホルムアミドで
ある。遊離のβ−カルボリン−３−カルボン酸は縮合反
応前に適当な方法で活性化するのが有利である。更に遊
離酸を混合無水物、活性化エステル又は塩化物に変える
こともできる。

活性化はイミダゾール／塩化チオニルを用いてジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はＮ
−メチルピロリドンのような非プロトン溶媒中で０〜50
℃の温度、有利には室温で行なうことが好ましい。

エステル交換が所望の場合には、相応するアルコール又
はアルカリアルコレートと反応させることができ、場合
によつては触媒としてチタン−テトライソプロピレート
を装入してもよい。通常エステル交換は60〜120℃の温
度で実施し、約２〜６時間後に終了する。

３級−ブチルエステル基の装入は例えばカルボキシル基
を３級−ブトキシ−ビス−ジメチル−アミノメタンと反
応させることによつて行なう。一般に反応は不活性ガス
雰囲気例えばアルゴン又は窒素雰囲気下に実施する。

上記のβ−カルボリンカルボン酸から公知方法で例えば
酸ハロゲン化物を介して１級又は２級アミンと反応させ
ることによつて相応するアミドを製造することができ
る。

この酸を1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応させ
ることによつて得られるイミダゾリドは、同様にアミド
を製出するための適当な前駆物質である〔クラウスP.リ
プケ（Klaus P.Lippke）その他著、“J.Pharmaceutical
Sci."第74巻、第676頁〜第680頁、（1985年）〕。

実施例 次に実施例に基づき本発明方法を詳述する。

出発化合物の製造は公知であるか又は自体公知の方法で
行なう。

例１ 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−エトキシメチル−４−メチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステル（1g）をエタノール（80m
l）中で10％パラジウム炭（0.3g）を用いて水素圧40バ
ール及び温度70℃で２時間振る。触媒を濾別した後、反
応溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エステル及びエタノール
からなる混合物で処理して結晶させる。5,6,7,8−テト
ラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステルの収量は0.66g
である。融点:222〜224℃。

同様にして次のものが得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル。融点:103〜105
℃。

5,6,7,8−テトラヒドロ−５−メトキシメチル−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル。融点:200〜202℃。

5,6,7,8−テトラヒドロ−β−カルボリン−3,5−ジカル
ボン酸ジエチルエステル、融点:214〜216℃。

5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−５−プロポキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル。

5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融点:174〜
175℃、CH₂Cl₂／アセトンから）。

5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−５−オキソ−β
−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、融
点:204〜206℃。

5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル。

5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、融点:190
〜191℃（エタノール／エーテルから）。

完全芳香性のイソプロピルエステルから出発して、エタ
ノールの代りにイソプロパノール中で、他は例１と同様
にして次の化合物を製造した： 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸−イソプロピルエステル、融点:191〜
193℃（ジイソプロピルエーテルから）。

5,6,7,8−テトラヒドロ−５−（１−ヒドロキシエチ
ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピル
エステル、融点:177〜179℃（ジイソプロピルエーテル
から）。

5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−エ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステ
ル、融点:273〜275℃。

5,6,7,8−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル、融点:224〜226℃。

5,6,7,8−テトラヒドロ−４−エチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル（融点:198〜200℃、
ヘキサン／アセトンから）。

5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル。

例２ 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル ５−ヒドロキシメチル−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル（0.5g）を、エ
タノール80ml中でラネーニツケルを用いて水素下に標準
圧及び室温で６時間振る。例１と同様にして後処理す
る。5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシメチル−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステルの収量は0.3gである。

同様にして次の化合物を製造する： 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル。

例３ ４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル510mgをエタノール27ml及び氷酢酸3ml中でパラジ
ウム・モール400mgを用いて水素圧10バール及び温度75
℃で５時間水素添加する。触媒を濾別した後蒸発させ、
塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分ける。
有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮
する。塩化メチレン／エタノール＝5/1を用いてシリカ
ゲルを介してクロマイトグラフイ処理し、エタノール／
ヘキサンから再結晶した後、融点244〜245℃の5,6,7,8
−テトラヒドロ−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル130mgが得られる。

同様にして６−ベンジル−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステルから、 5,6,7,8−テトラヒドロ−６−ベンジル−４−メチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル（融
点:196〜197℃、エタノール／ヘキサンから）を、 また６−シクロヘキシル−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステルから、 5,6,7,8−テトラヒドロ−６−シクロヘキシル−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
（融点:198〜201℃）を、 製造する。

例４ ジメチルホルムアミド20ml中の5,6,7,8−テトラヒドロ
−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸520mgに、テトラヒドロフラン中のチオニルジイミダ
ゾールの新たに調整した0.25モル溶液32mlを加え、室温
で１時間攪拌する。生じた澄明な溶液にプロピオンアミ
ドオキシム2.11gを加え、室温で2.5時間撹拌する。１夜
放置した後濃縮し、トルオール30mlに取り、２時間還流
下に沸騰させる。水50mlを加えた後、析出した褐色の滑
剤が溶けるまで振り、トルオール相を分離する。水相を
その都度酢酸エステル50mlで３回抽出し、合した有機相
を濃縮する。残渣をまず酢酸エステル／シクロヘキサン
から、次いでエタノール／酢酸エステルから再結晶させ
る。

融点197〜199℃の３−（３−エチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）−４−メトキシメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−β−カルボリン147mgが得られる。

例５ ５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル0.7gをエタノール50ml
中でラネー・ニツケル0.5gを用いて、水素圧80バール及
び温度100℃で６時間水素添加する。触媒を濾別した
後、溶剤を真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでジ
クロルメタン及びエタノール（＝10＋１）を用いてクロ
マトグラフイ処理する。融点249〜250℃の４−メトキシ
メチル−５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル0.108gが得ら
れる。

例６ 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ブロムメチル−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチル
エステル 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（例２）から三臭化燐とジクロルメタン中で
反応させることにより得られる。

例７ ジクロルメタン（10ml）中の5,6,7,8−テトラヒドロ−
５−ブロムメチル−４−メトキシメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（0.25g）に、エタ
ノール（5ml）中のモルホリン（1.0ml）の溶液を加え
る。混合物を還流下に沸騰させる。溶媒を蒸発させた
後、ジクロルメタン（19部）及びエタノール（１部）か
らなる混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ処
理することにより、残渣から5,6,7,8−テトラヒドロ−
４−メトキシメチル−５−（４−モルホリニル）メチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル
（0.1g）を単離することができる。融点:188〜191℃。

同様にして次の化合物が得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ジエチルアミノメチル−
４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ジエタノールアミノメチ
ル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸−エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−イソプロピルアミノメチ
ル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル。

例８ 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
0.5gをエタノール（40ml）中で1n−苛性ソーダ（3.5m
l）と還流下に４時間煮沸させる。冷却後1n−酢酸（3.5
ml）を加え、蒸発させる。蒸発残渣を水に懸濁させ、濾
別し、水で良く洗浄する。5,6,7,8−テトラヒドロ−５
−エトキシメチル−４−メチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸0.3gが得られる。

同様にして次のものが得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−５−
（４−モルホリニル）−メチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−５−（４−モル
ホリニル）−メチル−β−カルボリン−３−カルボン
酸。

例９ 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸−３級ブチルエ
ステル 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシルメチル−４−
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸0.35gを、３
級−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（8ml）
中でアルゴン雰囲気中で120℃で３時間加熱する。揮発
性成分を蒸発させた後、残渣をジクロルメタン（８
部）、アセトン（１部）及びエタノール（１部）から成
る混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ処理す
る。収率は0.2gである。

例10 ４−メトキシメチル−５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル
0.2gを、イソプロパノール10ml中でメタン−テトライソ
プロピレート0.1mlを用いてアルゴン雰囲気下に還流下
に1.5時間煮沸する。冷却後に生じた結晶を吸引濾別
し、イソプロパノールで後洗浄する。融点243〜245℃の
４−メトキシメチル−５−オキソ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル0.135gが得られる。

例11 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル1.15gを、エ
タノール45ml中で2n−水酸化カリウム水溶液5mlを用い
て還流下に２時間煮沸する。冷却後氷酢酸で酸性に調整
する。生じた生成物を吸引濾別し、母液を〜30mlに濃縮
する。生じた生成物を再び吸引濾別する。融点＞260℃
の5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸1gが得られる。

同様にして次の化合物が得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメチル−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−メトキシメチル−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸。

例12 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−３−
（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
−４−メチル−β−カルボリン テトラヒドロフラン（10ml）中の5,6,7,8−テトラヒド
ロ−５−エトキシメチル−４−メチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸（0.36g）の懸濁液に、テトラヒドロ
フラン（10ml）中のチオニルジイミダゾリド（〜2.5m
l）を加える。１時間後この溶液にプロピオンアミドオ
キシム（0.4g）を加える。室温で２時間後、混合物を真
空中で濃縮し、水（25ml）を加え、溶液をジクロルメタ
ンで抽出する。有機相を真空中で濃縮し、残渣をｐ−キ
シロール（25ml）で窒素下に160℃で２時間加熱する。
真空中での濃縮後に残る残渣を、塩化メチレンを用いて
シリカゲルでクロマトグラフイ処理する。

石油エーテルで処理することによつて5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−５−エトキシメチル−３−（３−エチル−1,2,
4−オキサジアゾール−５−イル）−４−メチル−β−
カルボリン（0.10g）が無色の結晶形で得られる。

同様にして次の化合物が得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメチル−３−（３−エ
チル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カ
ルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）−５−メトキシメチル−４
−メチル−β−カルボリン。

同様にして次の化合物が得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−３−
（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
−４−メトキシメチル−β−カルボリン、融点171〜173
℃。

5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）−４−メトキシメチル−５
−（４−モルホリニル）メチル−β−カルボリン。

例13 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）−4,5−ジメトキシ−メチ
ル−β−カルボリン 無水ジメチルホルムアミド（40ml）中の5,6,7,8−テト
ラヒドロ−4,5−ジメトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸（0.55g）の懸濁液に、室温でカルボニ
ルジイミダゾール（0.85g）を加える。混合物をまず室
温で24時間、次いで60℃で５時間攪拌する。引続き室温
でプロピオンアミドオキシム（0.64g）を加える。４時
間後混合物を蒸発させる。蒸発残渣をキシロール中で水
分離器で３時間還流下に沸騰させる。１夜放置した後不
溶物からデカンテーシヨンし、不要物をキシロールで更
に２回抽出する。合した抽出物及び元の溶液を蒸発さ
せ、残渣をジクロルメタン95部及びメタノール５部から
なる混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフイ処理
し、エタノールから再結晶した後、所望の5,6,7,8−テ
トラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）−4,5−ジメトキシメチル−β−カル
ボリン（0.25g）が得られる。融点175〜177℃。

同様にして次のものが得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル）−４−メチル−５−（４−
モルホリニル）−メチル−β−カルボリン、融点223〜2
25℃。

例14 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−５−
（４−モルホリニル）−メチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸−エチルエステル 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エ
チルエステル（0.78g）を無水テトラヒドロフラン（15m
l）に溶かす（溶液Ａ）。

アルゴン保護下に、無水テトラヒドロフラン（65ml）中
のトリフエニルホスフイン（3.2g）の溶液に０℃で徐々
にアゾジカルボン酸−ジエチルエステル（2.1g）を加え
る。20分攪拌した後、臭化リチウム（2.11g）を加える
（溶液Ｂ）。

０℃で溶液Ａを溶液Ｂに滴下する。混合物をまず０℃で
１時間、次いで室温で１1/2時間攪拌する。再び０℃に
冷却した混合物にモルホリン（23.1g）を滴下する。室
温で15時間後に蒸発させ、蒸発残渣をジクロルメタン95
部及びエタノール５部からなる混合物を用いてシリカゲ
ルでクロマトグラフイ処理する。エタノールの添加によ
り、5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−５
−（４−モルホリニル）−メチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸−エチルエステルが晶出する。融点:188〜
191℃。収量は0.81gである。

同様にして次のカルボン酸が得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−５−（４−モル
ホリニル）−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
−エチルエステル。

例15 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
ルエステル（0.51g）をエタノール（25ml）中で1n−苛
性ソーダ（4.3ml）と還流下に３時間沸騰させる。次い
で溶液に1n−塩酸5.3mlを加え、蒸発させる。残渣をエ
タノールで煮沸し、エタノール抽出物からカーボンで処
理した後、蒸発により5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エ
トキシメチル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸0.49gが得られる。融点250℃（分解）。

同様にして次のものが得られる： 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸、 更に実施例に記載した化合物以外に次の化合物が特に優
れている： 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−フエノキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−メトキシメチル−４−メ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルア
ミド。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＭ (72)発明者 デイーター・ラーツ ドイツ連邦共和国ベルリン38・クロツトナ ウラーシユトラーセ 24アー (72)発明者 ラルフ・シユミーヒエン ドイツ連邦共和国ベルリン42・バイエルン リング 27 (72)発明者 デイーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・シユテイー ルシユトラーセ 14 (72)発明者 デイヴイツド・ノーマン・ステーヴンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガル トシユトラーセ 16アー

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ 〔式中、R¹は （R²は水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基
   である）のオキサジアゾリル基、COOR³−基（R³は水素
   原子又は低級アルキル基である）又はCONR⁴R⁵−基（R⁴
   及びR⁵は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級
   アルキル基であるが、R⁴及びR⁵は同時に水素原子を表わ
   さず、或いはR⁴及びR⁵は隣接する窒素原子と一緒に５−
   又は６−員環を形成し、これは付加的にヘテロ原子を含
   んでいてもよい）を表わし、R^Aは水素原子、オキソ基、
   シクロアルキル基、−COOR³基（R³は前記のものであ
   る）、又は低級アルキル基（これは水酸基、ハロゲン原
   子、低級アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ
   基、−NR⁴R⁵基（R⁴及びR⁵は前記のものである）によっ
   て置換されていてもよい）を表わし、R^Bは水素原子、低
   級アルキル基又は低級アルコキシアルキル基であってよ
   い〕で示される5,6,7,8−テトラヒドロ−β−カルボリ
   ン誘導体。
2. 【請求項２】5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシル
   メチル−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
   エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−メトキシルメチル−４−
   メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
   ル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−β−カルボリン−3,5−ジカル
   ボン酸ジエチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−５−プロポキシ
   メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
   ル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−β−カルボリン
   −３−カルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボ
   ン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−エチル−β−カルボリン
   −３−カルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメトキシメチル−β−
   カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−
   メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
   ルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−β−カルボリン
   −３−カルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−６−ベンジル−４−メチル−
   β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−６−シクロヘキシル−４−メ
   チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
   ル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
   キサジアゾール−５−イル）−４−メトキシメチル−β
   −カルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ブロムメチル−４−メト
   キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
   ステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−５−
   （４−モルホリニル）メチル−β−カルボリン−３−カ
   ルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ジエチルアミノメチル−
   ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸
   エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ジエタノールアミノメチ
   ル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
   ン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−イソプロピルアミノメチ
   ル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボ
   ン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
   チル−β−カルボリン−３−カルボン酸−３級ブチルエ
   ステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−５−オ
   キソ−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
   ステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−３−
   （３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
   −４−メチル−β−カルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメチル−３−（３−エ
   チル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カ
   ルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−５−オ
   キソ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
   ル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−５−オキソ−β
   −カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−β−カ
   ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エチル−β−カルボリン
   −３−カルボン酸イソプロピルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−（１−ヒドロキシエチ
   ル）−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
   ステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−３−
   （３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）
   −４−メトキシメチル−β−カルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
   キサジアゾール−５−イル）−4,5−ジメトキシ−メチ
   ル−β−カルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
   キサジアゾール−５−イル）−４−メチル−５−（４−
   モルホリニル）−メチル−β−カルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
   トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメチル−β−カルボリ
   ン−３−カルボン酸−エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
   トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチ
   ルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−ヒドロキシメチル−４−
   メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
   ル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−メ
   チル−β−カルボリン−３−カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−５−
   （４−モルホリニル）メチル−β−カルボリン−３−カ
   ルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−５−（４−モル
   ホリニル）メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メトキシメチル−β−カ
   ルボリン−３−カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメチル−β−カルボリ
   ン−３−カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−メトキシメチル−４−メ
   チル−β−カルボリン−３−カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
   キサジアゾール−５−イル）−４−メトキシメチル−５
   −（４−モルホリニル）メチル−β−カルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−４−メチル−５−（４−モル
   ホリニル）メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
   チルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−4,5−ジメトキシメチル−β−
   カルボリン−３−カルボン酸、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−エトキシメチル−４−エ
   チル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
   ル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−３−（３−エチル−1,2,4−オ
   キサジアゾール−５−イル）−５−メトキシメチル−４
   −メチル−β−カルボリン、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−フェノキシメチル−β−
   カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 5,6,7,8−テトラヒドロ−５−メトキシメチル−４−メ
   チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルア
   ミド、 のいずれか１つである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
3. 【請求項３】一般式Ｉ 〔式中、R¹は （R²は水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基
   である）のオキサジアゾリル基、COOR³−基（R³は水素
   原子又は低級アルキル基である）又はCONR⁴R⁵−基（R⁴
   及びR⁵は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級
   アルキル基であるが、R⁴及びR⁵は同時に水素原子を表わ
   さず、或いはR⁴及びR⁵は隣接する窒素原子と一緒に５−
   又は６−員環を形成し、これは付加的にヘテロ原子を含
   んでいてもよい）を表わし、R^Aは水素原子、オキソ基、
   シクロアルキル基、−COOR³基（R³は前記のものであ
   る）、又は低級アルキル基（これは水酸基、ハロゲン原
   子、低級アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ
   基、−NR⁴R⁵基（R⁴及びR⁵は前記のものである）によっ
   て置換されていてもよい）を表わし、R^Bは水素原子、低
   級アルキル基又は低級アルコキシアルキル基であってよ
   い〕で示される5,6,7,8−テトラヒドロ−β−カルボリ
   ン誘導体を製造する方法において、自体公知の方法で一
   般式II: 〔式中、R^Bは前記のものを表わし、R¹′は−COOR³基（R
   ³は前記のものである）を表わし、R^A′は水素原子、水
   酸基、シクロアルキル基、−COOR³基（R³は前記のもの
   である）、又は低級アルキル基（これはフェニル基、低
   級アルコキシ基、又は水酸基で置換されていてもよい）
   を表わす〕で示される化合物を、触媒の存在で水素添加
   し、場合によっては引続きR^Aがヒドロキシアルキル基を
   表わす一般式Ｉの化合物をフェノールでエーテル化する
   か或いは水酸基を２級アミンによって又はハロゲンによ
   って置換し、次いで場合によってはこうして得られたハ
   ロゲンアルキル化合物を式：HNR⁴R⁵（R⁴及びR⁵は前記の
   ものである）のアミンでアミン化するか又はエステル基
   をエステル交換し、アミド化又は加水分解し、場合によ
   っては引続きこうして得られた遊離酸をアミド化するか
   又は３級−ブチルエステルに変え、或いは式： R²−Ｃ（＝NOH）NH₂（R²は前記のものである） のアミドオキシムと反応させることを特徴とする、5,6,
   7,8−テトラヒドロ−β−カルボリン酸誘導体の製法。