HU195814B - Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof - Google Patents
Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU195814B HU195814B HU864182A HU418286A HU195814B HU 195814 B HU195814 B HU 195814B HU 864182 A HU864182 A HU 864182A HU 418286 A HU418286 A HU 418286A HU 195814 B HU195814 B HU 195814B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboline
- tetrahydro
- carboxylic acid
- ethyl
- methoxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 5,6,7,8-tetrahidro-B-karbolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (1) általános képletben
R1 jelentése (II) általános képletű oxadiazolilcsoport, ahol
R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
-COOR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R* jelentése hidrogénatom, 5- vagy
6-helyzetben lévő oxo-, 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy -COOR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, vagy morfolinocsoporttal lehet helyettesítve, és
RB jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi- (rövidszénláncú )-alkil-csoport.
Ismeretes, hogy a β-karbolin-származékok hatásának erőssége attól függ, milyen erősen kötődnek a vegyületek a benzodiazepin-receptorokhoz. [C. Braestrup, M. Nielsen, J. Neurochem., 37, 333-341. (1981)]. Ismeretes, továbbá, hogy a benzodiazepin-receptorokhoz való nagy affinitás (kötődési képesség) feltétele egy planáris (egy síkban elhelyezkedő) aromás rendszer jelenléte, igy például a norharmán-3-karbonsav-etil-észter lényegesen hatásosabbnak bizonyult, mint az l,2,3,4-tetrahidro-/J-karbolin-3-karbonsav-etil-észter [H. A. Robertson és munkatársai, Eur. J. Pharmacol, 76, 281-284 (1981)].
Ezért váratlan volt, hogy a planáris rendszer megszűntetése útján is olyan /3-karbolin-származékokat kapunk, amelyek nagymértékben kötődnek a benzodiazepin-receptorokhoz.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 5,6,7,8-tetrahidro-ű-karbolin-származékok a megfelelő, az A-gyűrüben aromás ü~ -karbolin-származékoké vei összemérhető mértékben kőtődnek a benzodiazepin-receptorokhoz.
Az új β-karbolin-szárniazékokban az RA csoport 5-ös vagy 6-os helyzetű helyettesítők.
A rövidszénláncú alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek, ilyenek például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- és tercier-butil-csoport.
A cikloalkilcsoport 4-8 szénatomot tartalmazhat, ilyenek, például a ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil csoport.
Az RA helyén szereplő rövidszénláncú alkilcsoportok előnyösen legfeljebb 2 szénatc mot tartalmaznak.
A farmakológiai vizsgálatok szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületik meglepő módon az 1,2,3,4-tetrahidro-ö-karbolin-származékokénál erősebb, és a megfelelő aromás vegyületek hatásával legalább azonos erősségű pszichotróp hatást mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek farmako’ógiai sajátságait úgy határozzuk meg, hogy megvizsgáljuk, milyen mértékben képesei; e vegyületek a radióaktív izotóppal jelzett Flunitrazepámot a benzodiazepin-receptoi okról kiszorítani.
A találmány szerinti vegyületek e kiszorító hatásának mértékét az ICso- és EDso-értél kel jellemezzük.
Az ICso-érték a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely a - például patkánybó származó - 0,55 ml össztérfogatú agymembrán-szuszpenzió mintákban 0 °C hőmérsékleten 50%-ban kiszorítja a specifikusan kötött, triciált, 1,0 nanomól koncentrációban all almazott Flunitrazepámot.
A kiszorítási vizsgálatot a következőké ipen végezzük:
Kezeletlen patkányagy 25 mmólos, kálium - dihi d rog é n—foszfát—oldattal (pH = 7,1) készült szuszpenziójának 0,5 ml térfogatú részleteit (amelyek 5-10 mg szövetet tartalmaznak mintánként) 0 °C hőmérsékleten 40-60 percig 1,8 nanomól triciált, 5,328 · 10n Bq/millimól fajlagos aktivitású Diazepámmal vagy 1,0 nanoiiói triciált, 3,219 · 1012 Bq/millimöl fajlagos aktivitású Flunitrazepámmal inkubáljuk. Utóna a szuszpenziót' üvegszűrőn leszűrjük, a maradékot hideg puffer-oldattal kétszer mossuk, majd radioaktivitását egy szcintillácics számlálóval megmérjük.
Ezután a kísérletet oly módon ismételjük meg, hogy a radioaktív izotóppal jelzett benzodiazepin hozzáadása előtt a mintához hozzátesszük a vizsgálandó vegyület meghatározott mennyiségét vagy fölöslegét. Az így kapott értékek alapján számítjuk ki az ICso-é 'télieket.
Az EDso-érték a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely 50%-kal csökkenti az éle agyban a Flunitrazepámnak a benzodiaze pin-receptorokhoz való specifikus kötődését.
Az in vivő (az élő szervezetben lefolytatott) vizsgálatot a következőképpen végezzük:
Egereknek - általában intraperitoneálisai (a hasüregbe) - beadjuk a vizsgálandó vegyület különböző dózisait. Negyedóra múlva intravénásán (a vénába) triciált Flunitrazepámot adunk az állatoknak. További 20 perc múlva az állatokat leöljük, előagyukat elkülönítjük, és ezek radióaktivitását szcintil ációs számlálóval megmérjük. Az EDso-ér3 tékeket a dózis-hatás görbékből határozzuk meg.
A benzodiazepin-receptorokkal szembeni affinitásuk révén a találmány szerinti új vegyületek a benzodiazepinekre jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek, így például izomrelaxáns (izomlazitó), az agresszivitást csökkentő, szorongásoldó vagy antikonvulzív (görcsgátló) hatásuk van.
A találmány szerinti vegyületeket alvászavarok és memóriazavarok kezelésére is használhatjuk.
Az (I) általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen a központi idegrendszerre hatnak, és ezáltal az embergyógyászatban pszichofarmakonokként használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből gyógyszerkészítményeket, például emlősöknek, beleértve az embert is, orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és a bélrendszer megkerülésével) adagolható gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő a gyógyszerkészitésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel.
A gyógyszerkészitésben felhasznált segédanyagok olyan, enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren keresztül) vagy parenterálisan alkalmazható, gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen vivöanyagok lehetnek, amelyek a találmány szerinti vegyiiletekkel szemben semlegesek. Ilyen vivőanyagok például a viz, só-oldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, polihidroxi-etoxilezett ricinus-olaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsirsav-mono és digliceridek, pentaeritrit-zsír sav-észterek, hidroxi-metil-cellulóz és a polivinil-pirrolidon.
A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például csúsztatószereket, konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesitőszereket, emulgeálószereket, puffer-anyagokat és szinező-anyagokat is.
Parenterális adagolás céljaira különösen az injekciós oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, és különösen a hatóanyagok vizes oldatai és polihidroxi-etoxilezett ricinus-olajjal készült elegyeik.
Orális adagolás céljaira különösen a tabletták, drazsék és kapszulák alkalmasak, ezek tartalmazhatnak vivöanyagként talkumot és/vagy valamely szénhidrogént, valamint kötőanyagokat, például laktózt, kukoricavagy burgonya-keményítőt.
Használhatunk cseppfolyós halmazállapotú készítményeket is, például szirupokat, amelyek adott esetben édesítőszert is tartalmazhatnak.
Egy dózisegység 0,05 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. *
A találmány szerinti vegyületeket 0,1 mg és 300 mg közötti, és előnyösen 1 mg és 30 mg közötti napi dózisokban alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol
Rn jelentése a fenti,
R1 jelentése -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
RA' jelentése hidrogénatom, 5- vagy 6-helyzetben lévő hidroxilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely fenilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxiesoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, egy katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol RA jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport vagy ennek reakcióképes származéka, morfolinnal reagáltatjuk, vagy a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelenntése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk, és a kapott vegyületet, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrolizáljuk és a kapott vegyületet egy R2-C(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmal reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a fenti.
A hidrogénezést semleges oldószerben, például valamely alkoholban, mint például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, továbbá valamely savban, mint például ecetsavban, vagy pedig egy éterszerű oldószerben, mint például dioxánban vagy dietil-éterben, egy katalizátor jelenlétében végezzük.
Az átészteresítés elkerülése céljából oldószerként célszerűen az észtercsoportnak megfelelő alkoholt használjuk.
Katalizátorként használhatjuk bármely szokásos hidrogénező katalizátort, például a Raney-nikkelt, vagy a nemesfém-katalizátorokat, például a palládiumot vagy a platinát, amelyek adott esetben alkalmas hordozókhoz, például aktívszénhez vagy kalcium-karbonáthoz kötött formában is lehetnek.
A nemesfém-katalizátorokhoz - a reakció meggyorsítása céljából - általában valamely savat, például ecetsavat adunk.
A hidrogénezést elvégezhetjük normál nyomáson vagy hidrogén-túlnyomáson, például legfeljebb 10’ Pa hidrogén-nyomáson.
A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérsékleten, vagy - nyomás alatt végzett reakciók esetén - legfeljebb 100 °C hőmérsékleten. E reakció általában körülbelül 2-6 óra alatt lejátszódik.
A hidrogénezés után kívánt esetben elvégzett további átalakításokat önmagában ismert módszerekkel végezzük.
így például az RA helyén szereplő, hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot halogénezhetjük, mégpedig oly módon, hogy a brómatom beépítése céljából a hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet foszfor-l.iibromiddal vagy bróm-hidrogénsavval, míg a klóratom beépítése céljából ugyanezt a vegyületet tionil-kloriddal reagáltatjuk, a jódatomot pedig úgy építjük be, hogy a megfelelő bromidot vagy kloridot nátrium-jodiddal reagáltatjuk.
A halogénezési reakciót hűtés (-10 °C) . vagy melegítés közben (legfeljebb az oldószer forrpontján) végezhetjük el.
Oldószerként használhatunk bármely semleges oldószert, előnyösen valamely aprotikus oldószert használunk, például klórozott szénhidrogént, mint például diklór-etánt, diklór-metánt vagy kloroformot, vagy valamely éterszerű oldószert, mint például dietil-étert, tetrahidrofurént vagy dioxánt, továbbá alkalmazhatunk valamely ketont, mint például acetont is, és más hasonlókat.
A halogénezést elvégezhetjük a J. R. Palck és Sukumar Manna által leirt [Synthetic Communications, 15 (8), 663-668 (1985)] módszerrel is.
Az igy kapott halogén-alkil-j-karbolin- származékokat morfolinnal reagáltatjuk.
Ezután a 3-as helyzetben levő vagy az A-gyűrűhöz kapcsolódó észtercsoportot kívánt esetben hidrolizálhatjuk, e reakciót célszerűen lúgos körülmények között végezzük. E célból az észtert egy protikus oldószerben, mint például metanolban, etanolban vagy etilén-glikolban, legfeljebb a reakcióelegy forráspontján híg, vizes alkálilúggal, például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal melegítjük.
Az Így előállított szabad ű-karbolin-karbonsavakból állíthatjuk elő például az 5-oxadiazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. E célból a β-karbolin-karbonsavat valamely, 100 °C feletti forráspontú, és a reagensekkel szemben semleges oldószerben a reakcióelegy forráspontján egy R2-C(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmal kondenzáljuk. A kondenzációs reakció alkalmas oldószerei például a toluol és a dimetil-formamid. A szabad 0-karbolin-3-karbonsa‘ vat a kondenzációs reakció előtt célszerűen alkalmas módon aktiváljuk. E célból a szabad savat vegyes anhidriddé, aktivált észterré i vagy savkloriddá alakíthatjuk át.
Jól bevált módszer az aktiválásra az az eljárás, amelynek során a karbonsavat valamely aprotikus oldószerben, mint például dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidonban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten imidazollal és tionil-kloriddal kezeljük.
Ha átészteresitést kívánunk végezni, akkor az adott észtert a megfelelő alkohollal vagy alkálifém-alkoholáttal reá gáltathatjuk, adott esetben katalizátorként titán-tetraizopropilátot adhatunk a reakcióelegyhez. Az átészteresitést általában 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és a reakció körülbelül 2-6 óra alatt játszódik le.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
A kiindulási anyagok előállítása ismert, 10 vagy pedig e vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
1. példa
5,6,7,8- Tetrahi dro-5-e toxi-metil-4-metild-karbolin-3-karbonsav-etil-észter g 5-etoxi-metil-4-metil-/3-karbolin-3‘θ -k£.rbonsav-etil-észter 80 ml etanollal készült oldatát 0,3 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 4 · 106 Pa hidrogén-nyomáson, 70 °C hőmérsékleten 2 órán ét rézatjuk. Utá25 na a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és etanol elegyével kezelve a termék kikristályosodik. Ily módon 5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-4-metil-,3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 222-224 °C, hozam: 0,66 g.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
5,6.7,8-tetrahidro-4,5-dimetíl-J-karbolin-3- ke rbonsav-etil-észter, op.: 103-105 °C,
5.6.7.8- tetrahidro-5-metoxi-metil-4-metil-ő-kf rbolin-3-karbonsav-etil-észter, 40 op.: 200-202 °C,
5.6.7.8- tetrahidro-/3-karbolin-3,5-dikarbonsav-diatil-észter, op.’ 214-216 °C,
5.6.7.8- tetrahidro-4-metoxi-metil-ö-karbolin-345 -ké rbonsav-etil-észter, op.- 174-175 °C (diklór-metán és aceton elegyrböl kristályosítva),
5.6.7.8- tetrahidro-4-metil-5-oxo-j3-karbolin-3-kr rbonsav-etil-észter, op.: 204-206 °C,
5,6 7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-J-karbolin-3-k£ rbonsav-etil-észter, op. 190-191 °C (etanol és éter elegyéből kristályosítva).
A teljes mértékben aromás izopropil-észterekböl kiindulva, és az 1, példában leírt módon eljárva, de azzal az eltéréssel, hogy etanol helyett izopropanolt használva, állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
5,6.7,8-tetrahidro-5-etil-/3-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter, op.· 191-193 °C (diizopropil-éterből kristályosítva),
5,6 7,8-tetrahidro-5-(l-hidroxi-etil)-/5-karbo65 lin- 3-karbonsav-izopropil-észter, op.: 177-179 °C, (diizopropil-éterből kristályosítva),
5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-nietil-4-etil-(i-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, op.: 273-275 °C,
5.6.7.8- tetrahidro-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, op.: 224-226 °C,
5.6.7.8- tetrahidro-4-etil-ú-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, op.: 198-200 °C (hexán és aceton elegyéböl kristályosítva),
2. példa
5,6,7,8-Tetrahidro-4-metoxi-nietil-5-(4-norfolinil)-metil-ű-karbolin-3-karbonsa v-e til-észter
0,5 g 5-hidroxi-metil-4-metoxi-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 80 ml etanollal készült oldatát Raney-nikkellel hidrogénatmoszférában, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten 6 órán át rázatjuk. A reakcióelegyet az 1. példában leirt módon dolgozzuk fel, ily módon 5,6,7,8-tetrahidro-ő-hidroxi-metil-4-metoxi-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, hozam: 0,3 g, amelyet diklór-metánban foszfor-tribromiddal reagáltatunk, a kapott 5-bróm-metil-származék 0,25 g-ja diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,0 ml morfolin 5 ml etanollal készült oldatát, és az elegyet forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 19 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,1 g 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-5-(4-morfolinil)-metil-£i-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 188-191 °C.
3. példa
510 mg 4-metil-/5-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 27 ml etanol és 3 ml ecetsav elegyével készült oldatát 400 mg palládium-korom jelenlétében 10« Pa hidrogén-nyomáson, 75 °C hőmérsékleten 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszáritjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metén és etanol 5 : 1 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etanol és hexán elegyéböl átkristályosítva 130 mg
5.6.7.8- tetrahidro-4-metil-ű- karbolin-3-karoonsav-et.il-észtert kapunk, >p.: 244-245 °C.
Hasonló módon eljárva, és 6-benzil-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észterből kiindulva állítjuk elő az 5,6,7,8-tetrahidro-6-benzil-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, op.: 196-197 °C (etanol és hexán elegyéböl kristályosítva).
Hasonló módon eljárva, és 6-ciklohexil-4-metil-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észterböl kiindulva állítjuk elő az 5,6,7,8-tetrahidro-6-ciklohexil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, op.: 198-201 °C.
4. példa
520 mg 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-£i-karbolin-3-karbonsav 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 32 ml frissen készített 0,25 mólos tetrahidro-furános tiomil-diimidazol-oldatot, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott tiszta oldathoz hozzáadunk 2,11 g propion-amidoximot, és az elegyet további 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml toluolban, és az oldatot 2 órán át forraljuk. Ezután hozzáadunk 50 ml vizet, és mindaddig rázzuk, míg a kivált barnaszinü, kenócsszerü anyag fel nem oldódik, ekkor a toluolos részt leválasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített szerves részekről az oldószert le desztilláljuk. A maradékot először etil-acetát és ciklohexán elegyéböl, majd utána etanol és etil-acetát elegyéböl átkristályosítjuk.
Ily módon 147 mg 3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metoxi-metil-5,6,7,8-tetrahidro-/3-karbolint kapunk, op.: 197-199 °C.
5. példa
0,7 g 5-hidroxi-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 50 ml etanollal készült oldatát 0,5 g Raney-nikkel jelenlétében, 8 · 10« Pa hidrogén-nyomáson, 100 °C hőmérsékleten 6 órán ét hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,108 g 4-metoxi-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-/3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 249-250 °C.
-510
6. példa
0,2 g 4-metoxi-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, ml izopropanol és 0,1 ml titán-tetraizopropilát elegyét másfél órán át argon atmoszférában forraljuk. A lehűlés során kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és izopropanollal kimossuk. Ily módon 0,135 g 4-metoxi-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-/5- karbolin- 3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk, op.: 243-245 °C.
7. példa
1,15 g 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-j3-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 45 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml 2 normál, vizes kálium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet ecetsavval megsavanyitjuk, és a kivált terméket kiszűrjük. A szűrletet körülbelül 30 ml térfogatra betöményítjük, és a kivált terméket ismét kiszűrjük. Ily módon 1 g
5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsavat kapunk, op.: >260 °C.
8. példa
5,6,7,8- Tetrahi dro-5-etoxi-me til-3- (3-e til—
-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-nietil-p-karbolin
0,36 g 5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-4-metil-8-karbolin-3-karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk körülbelül 2,5 ml tionil-diimidazol 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az oldathoz 1 óra múlva hozzáadunk 0,4 g propionamid-oximot, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 25 ml vizet, és az oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz hozzáadunk 25 ml p-xilolt, és az elegyet 2 órán át nitrogén atmoszférában, 160 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk.
A kapott terméket petroléterrel kezelve színtelen, kristályos anyag formájában 0,10 g
5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metil-/l-karbolint kapunk.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:
5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metoxi-metil-/3-karbolin, op.: 171-173 °C,
9. példa
5,6,7,8- Te trahidro-3-(3-e til- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-bisz(inetoxi-metil)-£l-karbolin
0,55 g 5,6,7,8-tetrahidro-4,5-bisz(metoxi-me til)-/3-karbolin-3-karbonsav 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,85 g karbolin-diimidazolt. Az elegyet először 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán ét 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,64 g propion-amidoximot. 4 óra múlva az oldószert ledesztill.il juk, és a maradékot xilolos oldatban, vizleválasztó feltét alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A kapott elegyet éjszakán át állni hagyjuk, utána az oldatlan részekről leöntjük, és az oldatlan részeket kétszer xilollal mossuk. Az egyesített mosófolyadékokról és az eredeti oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. A kapott tejméket etanolból átkristélyositva 0,25 g kivé ít 5,6,7,8-tetrahidro-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazo]-5-il)-4,5~bisz(metoxi-metil)-/3-karbolint kapunk, op.: 175-177 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az 5,6,7,8-tetrahidro-3-(3-etiI-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metil-5~(4-morfolinil)-metil-/3-karbolint, op.: 223-235 °C.
10. példa
5,6,7,8-Tetrahidro-4-nietoxi-metil-5-(4morfolinil)-metil-£-karbolin-3-karbonsav-etil-észter '
0,78 g 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroxi-metil-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etii-észtert feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidro-furánbcti (A-oldat).
3,2 g trifenil-foszfin 65 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához argonatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 2,1 g azodikarbonsav-dietil-észtert, majd 20 perces keverés után 2,11 g litium-kromidot (B-oldat).
A B-oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzá— csepegtetjük az A-oldatot. Az elegyet először 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzécsepegtetünk 23,1 g morfolint. Az elegyet 15 órán ét szobahőmérsékleten tartjuk, majd az öldösiért ledesztilláljuk, és a maradékot szilíkagelen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. A terméket dietil-éterrel eldörzsöljük, ekkor az 5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-metil-5—'.4—morfolinil)—metil—karbolin—3—karbonsav—
-612
-etil-észter kikristályosodik, op.: 188-191 °C, hozam: 0,81 g.
11. példa
5,6,7,8-Tetrahidro-5-etoxi-metil-4-inetoxi-metil-p-karbolin-3-kar bonsav
0,51 g 5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 25 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 4,3 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Utána az oldathoz hozzáadunk 5,3 ml 1 normál sósavat, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanollal kifőzzük, és az etanolos oldatból - aktívszenes kezelés, majd az oldószer ledesztillálása útján - 0,49 g 5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsavat kapunk, op.: 250 °C (bomlik).
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű, 5,6,7,8-tetrahidro-B-karbolin-származékok előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése (II) általános képletű oxadiazolilcsoport, ahol
R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -COOR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
RA jelentése hidrogénatom, 5- vagy 6-helyzetben lévő oxo-, 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy -COOR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy morfolinocsoporttal lehet helyettesítve, ’
RB jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol
RB jelentése a tárgyi kör szerinti,
R1’ jelentése -COOR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
RA’ jelentése hidrogénatom, 5- vagy 6-helyzetben lévő hidroxilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkílcsoport, vagy -COOR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal fenilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, egy katalizátor jelenlétében hidrogénezünk és kívánt esetben az olyan vegyületet, ahol RA jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, egy halogénezőszerrel, előnyösen foszfor-tribromiddal, majd morfolinnal, reagáltatjuk, vagy
-714 a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
RA jelentése -COOR3 általános képletű csoport, és
R3 jelentése 1-4 szénatornos alkilcsoport, egy rövidszénláncú alkanolall reagáltatjuk, vagy a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy R2-C(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmal reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a tárgyi kör szerinti.
(Elsőbbsége: 1985. 10. 04.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás
4,5-dimetil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, egy katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a kapott
4- etil-0-kar bolin-3-kar bonsav-etil-észtert,
T me til-0-kar bolin-3-karbonsav-e til-észtert,
6- benzil-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-é sztert,
6- ciklohexil-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-e til-észtert,
4- metoxi-mel:il-0-karbolin-3-karbonsav-etil-c sztert,
0- karbolin-3-karbonsav-etil-észtert,
4. A 2. igénypont szerinti eljárás
4- metil-5-hidroxi-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert,
5. Eljárás központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R1, RA és RB jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészitésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1986.10.03.)
5.6.7.8- tetrahidro-4-metoxi-metil-5-oxo-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert izopropanollal reagáltatjuk, a kapott 5,6,7,8-tetrahidro-4- ne toxi-metil-0-kar bolin-3-kar bonsav-etil-f sztert hidrolizáljuk és a kapott 5,6,7,8-tetrt hidro-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonse vat propion-amidoximmal reagáltatjuk, vagy az 5,6,7,8-tetrahidro-5-hidroxi-metil-4-metoxi-ne til-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert először foszfor-tribromiddal, majd morfolinnal reagáltatjuk.
(Ilsőbbsége: 1985. 10. 04.)
-816
5- hidroxi-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonse v-etil-észtert és
5- me toxi-metil-4-me til-0-karbolin- 3-kar bonst v-etil-észtert,
0- karbolin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert,
5-etoxi-metil-4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-t til-észtert,
5.6.7.8- tetrahidro-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-1 arbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy
5.5.7.8- tetrahidro-4,5-dimetÍl-0-karbolin-3-1 arbonsav-etil-észter, és
5.5.7.8- tetrahidro-4-metoxi-metil-5-oxo-0-karbolin-3-kar bonsav-etil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-4-metoxi-metil-5-oxo-0-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
5.5.7.8- tetrahidro-4-metoxi~metil-5-(4-morfolÍnil)-me til-0- kar bolin-3-kar bonsav-etil-észter,
5.5.7.8- tetrahidro-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5—i i )-4-metoxi-metil-0-kar bolin,
5.6.7.8- tetrahidro-6-ciklohexil-4-metil-0-karbolin-3-kar bonsav-etil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-6-benzil-4-metil-0-karbolin-3-kar bonsav-etil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-4-metil-0-karbolin-3-karbon sav-e til-észter,
5.5.7.8- tetrahidro-4-etil-0-karbolin-3-karbons£ v-etil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-0-karbolin-3-karbonsav-c til-észter,
5.6.7.8- te trahid ro-4-metoxi-metil-0-kar bolin-3— 1 arbonsav-etil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-0-karbolin-3,5-dikarbonsav-cietil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-5-metoxi-metil-4-metÍl-0-1· ar bolin-3-kar bonsav-etil-észter,
5.6.7.8- teti'ahidro-5-etoxi-metil-4-metil-0-karbolin-3-kar bonsav-etil-észter,
5.6.7.8- tetrahÍdro-5-hidroxi-metil-4-metoxi-me til—/3— kar bolin-3-kar bon sav-e til-észtert morfolinnal reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 03.)
5-etoxi-metil-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert, egy katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a kapott 5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert hidrolizáljuk és a kapott 5,6,7,8-tetrahidro-5-etoxi-metil-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsavat és az 5,6,7,8-tetrahidro-4,5-bisz (metoxi-metil )-0-kar bolin-3-kar bonsavat, vagy az 5,6,7,8-tetrahidro-4-meti)-5-(4-morfolinil)-metil-0-karbolin-3-kar bonsavat propion-amidoximmal reagáltajuk, vagy az
5-(l-hidroxi-etil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert és
5-etil-0-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észtert,
5-etoxi-metil-4-etil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert,
5- etoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert,
5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-metil-4-etil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észter, előállítására, azzal jellemezve, hogy
5.6.7.8- tetrahidro-4-metoxi-metil-5-(4-morfolinil)-me til-0-karbolin-3-karbonsav,
5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-metil-4-metoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav,
5.6.7.8- tetrahidro-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-metil-5-(4-morfolinil)-me til-β-karbolin,
5.6.7.8- tetrahidro-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiazol-5-il )-4,5-bisz (metoxi-metil )-0- kar bolin,
5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-metil-3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-me toxi-metil-0-karbolin,
5.6.7.8- tetrahidro-5-( l-hidroxí-etil)-0-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-5-etil-0-karbolin-3-karbonsav-izopropil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-5-etoxi-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észter,
5.6.7.8- tetrahidro-4-metil-5-oxo-0-karbolin-3-karbonsav-etil-észter,
5,6,7,8-tetrahidro-/3-karbolin-szérmazékok előállítására, a képletben
R1 jelentése (II) általános képletű oxadiazolilcsoport ahol,
R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy
-COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
RA jelentése hidrogénatom, 5- vagy
6-helyzetben lévő oxo-, 4-8 szénatomos cikloalkil- vagy COOR3 általános képletű cső port, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy morfolinocsoporttal lehet helyettesítve, és
RB jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi- (rövidszénláncú )-alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol RB jelentése a tárgyi kör szerinti,
R1’ jelentése -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
RA’ jelentése hidrogénatom, 5- vagy 6-helyzetben lévő hidroxilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkikcsoport, -COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely fenilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, egy katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol RA jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, vagy ennek reakcióképes származéka morfolinnal reagáltatjul, vagy a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol RA jelentése -COOR3 általános képletű csoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk, vagy a kapott vegyületet ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom egy R2-C(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmal reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a fenti.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 03.)
6. Eljárás központi idegrendszerre ható g /ógyszerkészítmények előállítására, azzal jtllemezve, hogy egy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, 5 ahol R1, RA és RB jelentése a 2. igénypont szerinti, a gyógyszerkészitésben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1985. 10. 04.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853535928 DE3535928A1 (de) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42091A HUT42091A (en) | 1987-06-29 |
| HU195814B true HU195814B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=6283083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864182A HU195814B (en) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4855295A (hu) |
| EP (1) | EP0217737B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0759580B2 (hu) |
| AT (1) | ATE66226T1 (hu) |
| AU (1) | AU593024B2 (hu) |
| CA (1) | CA1269981A (hu) |
| DE (2) | DE3535928A1 (hu) |
| DK (1) | DK169581B1 (hu) |
| ES (1) | ES2039360T3 (hu) |
| FI (1) | FI864018A (hu) |
| GR (1) | GR3002944T3 (hu) |
| HU (1) | HU195814B (hu) |
| IE (1) | IE58896B1 (hu) |
| IL (1) | IL80215A0 (hu) |
| NO (1) | NO164354C (hu) |
| ZA (1) | ZA867616B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06502147A (ja) * | 1990-10-09 | 1994-03-10 | ニューロゲン コーポレイション | 或る種のシクロアルキルおよびアザシクロアルキルピロロピリミジン；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド |
| FR2677024B1 (fr) * | 1991-05-29 | 1995-03-03 | Centre Nat Rech Scient | Composes derives des aza-6-indoles, ligands du recepteur des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
| US5367077A (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-22 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands |
| AU664912B2 (en) * | 1992-09-02 | 1995-12-07 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives |
| DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| CA2140722A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-25 | Joseph A. Jakubowski | Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors |
| US5550118A (en) * | 1994-01-31 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Polyhydronorharman synthase inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES273769A1 (es) * | 1961-01-18 | 1962-06-01 | Geigy Ag J R | Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico |
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DK149270C (da) * | 1983-05-27 | 1986-08-25 | Schering Ag | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
-
1985
- 1985-10-04 DE DE19853535928 patent/DE3535928A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-10-02 IL IL80215A patent/IL80215A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 DK DK471686A patent/DK169581B1/da active
- 1986-10-03 ES ES198686730154T patent/ES2039360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 EP EP86730154A patent/EP0217737B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 HU HU864182A patent/HU195814B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 FI FI864018A patent/FI864018A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-10-03 AT AT86730154T patent/ATE66226T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 JP JP61234694A patent/JPH0759580B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 DE DE8686730154T patent/DE3680850D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 NO NO863962A patent/NO164354C/no unknown
- 1986-10-06 CA CA000519910A patent/CA1269981A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-06 ZA ZA867616A patent/ZA867616B/xx unknown
- 1986-10-06 IE IE262986A patent/IE58896B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 US US06/915,357 patent/US4855295A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-07 AU AU63662/86A patent/AU593024B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-10-18 GR GR91401328T patent/GR3002944T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL80215A0 (en) | 1987-01-30 |
| EP0217737A2 (de) | 1987-04-08 |
| JPS62181278A (ja) | 1987-08-08 |
| NO164354C (no) | 1990-09-26 |
| NO863962L (no) | 1987-04-06 |
| DK471686D0 (da) | 1986-10-02 |
| AU6366286A (en) | 1987-04-09 |
| IE862629L (en) | 1987-04-04 |
| ATE66226T1 (de) | 1991-08-15 |
| NO164354B (no) | 1990-06-18 |
| HUT42091A (en) | 1987-06-29 |
| EP0217737A3 (en) | 1988-06-01 |
| DK169581B1 (da) | 1994-12-12 |
| CA1269981A (en) | 1990-06-05 |
| GR3002944T3 (en) | 1993-01-25 |
| ES2039360T3 (es) | 1993-10-01 |
| IE58896B1 (en) | 1993-12-01 |
| DE3680850D1 (de) | 1991-09-19 |
| JPH0759580B2 (ja) | 1995-06-28 |
| US4855295A (en) | 1989-08-08 |
| EP0217737B1 (de) | 1991-08-14 |
| DK471686A (da) | 1987-04-05 |
| FI864018A0 (fi) | 1986-10-03 |
| NO863962D0 (no) | 1986-10-03 |
| AU593024B2 (en) | 1990-02-01 |
| DE3535928A1 (de) | 1987-04-09 |
| ZA867616B (en) | 1987-05-27 |
| FI864018A (fi) | 1987-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101276530B1 (ko) | Ｃｒｔｈ２ 수용체 길항제로서의 인돌 유도체 | |
| US4507313A (en) | Oxadiazolyl-imidazo-[1,4]benzodiazepines and their use in treatment of diseases of the central nervous system | |
| EP0210840B1 (en) | Substituted imidazolylmethyltetrahydro-carbazolones | |
| EP0219193B1 (en) | Tetrahydrocarbazolone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH047746B2 (hu) | ||
| HU193592B (en) | Process for producing tetrahydro-carbazolone derivatives | |
| US4623649A (en) | Substituted β-carbolines, and use thereof as medicinal agents | |
| US4645773A (en) | β-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, and their use as psychotropic agents | |
| US4778800A (en) | 3-oxadiazole and 3-carboxylic acid beta-carboline derivatives, and their use as psychotropic agents | |
| CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
| HU194881B (en) | Process for production of derivatives of 3-vinil and 3-ethinil-beta-carboline and medical preparatives containing these compounds | |
| HU195814B (en) | Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof | |
| KR900005278B1 (ko) | 치환된 디벤조디아제피논의 제조방법 | |
| IE57624B1 (en) | Novel beta-carbolines,their preparation and use as medicinal agents | |
| TW202300485A (zh) | Plk4抑制劑及其用途 | |
| AU664912B2 (en) | Novel 3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridine derivatives | |
| JPH0240381A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| CA1268179C (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and their use | |
| JPH01224376A (ja) | インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| HU207318B (en) | Process for producing lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |