JPH0772187B2 - ３―ビニル―および３―エチニル―β―カルボリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

３―ビニル―および３―エチニル―β―カルボリン誘導体およびその製造方法

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JPH0772187B2
JPH0772187B2 JP61234691A JP23469186A JPH0772187B2 JP H0772187 B2 JPH0772187 B2 JP H0772187B2 JP 61234691 A JP61234691 A JP 61234691A JP 23469186 A JP23469186 A JP 23469186A JP H0772187 B2 JPH0772187 B2 JP H0772187B2
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デイーター・ザイデルマン
アンドレアス・フート
ラルフ・シユミーヒエン
ルドルフ・ヴイーヒエルト
ヘルベルト・シユナイダー
デイヴイツド・ノーマン・ステーヴンス
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シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の３−ビニル−および３−エチニル−β
−カルボリン誘導体、その製造方法および該化合物を含
有する薬剤に関する。
本発明による化合物は重要な薬理学的性質を有する。該
化合物は特に中枢神経系に作用し、従つて精神薬剤とし
て適当である。
発明の達成するための手段 本発明による化合物は、一般式： ［式中 R1は水素または保護基を表わし、 R2は水素またはハロゲンを表わすR4を有する−CH＝▲CR
4 2▼または−Ｃ≡CR4を表わし、 R3は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
を表わし、 RAは水素、場合によつてはアリール、低級アルコキシま
たは （R5およびR6は同じかまたは異つていてもよくかつそれ
ぞれ水素、低級アルキルを表わすかまたは窒素原子と一
緒に他の異原子を有していてもよい５〜６員環を表わ
す）によって置換されていてもよい低級アルキルまたは
OR7（R7は低級アルキル、場合により置換されたアリー
ルまたはアラルキルを表わしかつ 該化合物は１個以上の水素を表わさないRA基を有してい
てもよい〕を有する。
一般式Ｉで示される新規３−ビニル−または３−エチニ
ル−β−カルボリン誘導体は、Ａ環の５〜８位で１また
は数個所置換されていてもよく、５位、６位または７位
での置換が好ましい。
低級アルキルとは、C1〜C6の炭素原子を有する直鎖およ
び分枝鎖を意味する。例えば好ましくはＣ１〜４−アル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルが挙げられる。
ハロゲンとしては臭素および塩素が好ましい。
R5およびR6が窒素原子と一緒にヘテロ環を形成する場合
には、同環はもう１個の窒素原子、酸素原子または硫黄
原子を有していてもよい。例えば基としては次のヘテロ
環：ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホ
リンおよびピペリジンが適当である。
アリール基R7は、１個所以上でハロゲン、例えば弗素、
塩素、臭素または沃素、Ｃ１〜２−アルキルまたはＣ
１〜２−アルコキシによつて置換されていてもよい。
アラルキル基は、好ましくはアルキル基中に１〜２個の
炭素原子を有している。例えばベンジル基およびフエネ
チル基−１−フエネルおよび２−フエネチル−が挙げら
れる。
脊椎動物の中枢神経系の特定部位が、極めて特異的な1,
4−および1,5−ベンゾジアゼピン結合親和性を有するこ
とは公知である〔スクワイヤーズ（Squires）,R.F.およ
びブリーストラツプ（Braestrup）,C:ネイチヤー（Natu
re）、ロンドン、266（1977）、734頁〕。結合部位はベ
ンゾジアゼピン受容器と称される。
本発明による置換されたβ−カルボリンは、その化学的
構造に関してはベンゾジアゼピンとは著しく相違してい
るけれども、前記ベンゾジアゼピン受容器から放射能で
しるしをつけたフルニトラゼパム（Flunitrazepm）を追
出すことによつて、意外にも、同受容器における結合に
対する強い親和性および特異性を示すことが判明した。
本発明による化合物は特に不安解消剤および抗てんかん
剤として好適である。
本発明による化合物の追出し活性はIC50値のもしくはED
50として表示される。IC50値は、例えばラツトの髄膜の
懸濁液全容量0.55mlを有する試料中で3Ｈ−フルニトラ
ゼパム（1.0nM、０℃）の特異的結合の50％の追出しを
もたらす濃度を表わす。
追出し活性は、試験管内テストで次のように測定する：
KH2PO425mM中のラツトの未処理前脳の懸濁液（pH7.1、
５〜10mg組織／試料）0.5mlを、０℃で40〜60分間の3Ｈ
−ジアゼパム（固有活性14.4Ci/mMol、1.9nM）または3
Ｈ−フルニトラゼパム（固有活性87Ci/mMol、1.0nM）と
一緒に恒温保持する。恒温保持後にこの懸濁液をガラス
フリツトによつて濾過し、残留物を低温緩衝液を用いて
２回洗浄しかつ放射能をシンチレーシヨン計数計により
測定する。
次いで試験を反復する、但し、放射能でしるしをしたベ
ンゾジアゼピンを加える前に追出し活性を測定すべき化
合物の一定量また過剰量を加えるように行なう。得られ
た値を基にしてIC50値を計算する。
ED50値は、生脳のベンジゾアゼピン受容器におけるフル
ニトラゼパムの特異的結合を、対照値の50％に減少させ
る試験化合物の用量である。
試験管内試験は次のように行う： 試験物質をマウスの群に種々の用量で、通常皮下注射す
る。15分後に3Ｈ−フルニトラゼパムをマウスの静脈内
に投与する。さらに20分後にマウスを殺し、前脳を取出
し、髄膜に特異的に結合した放射能をシンチレーシヨン
計数計で測定する。ED50値を用量／作用・曲線を用いて
決定する。
本発明による化合物はその生物学的効能により人間医学
用精神薬剤として適当である。そのために該化合物は、
例えば経口および非経口適用の精神薬剤的製剤のために
配合されて使用することができる。
配合助剤としては、本発明による化合物に対して不活性
の、生理学的認容性有機および無機キヤリヤー物質が適
当である。
キヤリヤー物質としては、例えば水、塩溶液、アルコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ
ル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノ−
およびジグリセリド、ペンタエリトリツト脂肪酸、ヒド
ロキシメチルセルロースおよびポリビニルポロリドンが
挙げられる。
薬剤学的製剤は滅菌しかつ／または助剤、例えば滑剤、
防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および色素を
加えてもよい。
非経口的適用の場合には、特にポリヒドロキシエトキシ
ル化ヒマシ油中の活性化合物の注射溶液または懸濁液、
特に水性溶液が適当である。
経口適用のためには、特に、タルクおよび／または炭化
水素キヤリヤーまたは結合剤、例えばラクトース、トウ
モロコシ−またはジヤガイモ殿粉を含む錠剤、糖衣丸ま
たはカプセルが適当である。また適用は、液状で、例え
ば場合により甘味料を添加してある液汁として行なつて
もよい。
本発明による化合物は、生理学的認容性キヤリヤー中の
活性物質0.05〜100mgの用量単位で投与する。
本発明による化合物は、0.1〜300mg/日、好ましくは１
〜30mg/日の用量で適用する。
本発明による一般式Ｉの化合物の製造は、自体公知の方
法により行なう。
例えば一般式Ｉの化合物の製造は以下のようにして行な
う：一般式II: 〔式中R3およびRAは前記のものを表わし、R1は保護基を
表わす〕で示される化合物を、ウイチツヒ（Wittig）試
薬と反応させて一般式Ia 〔式中R3、R4およびRAは前記のものを表わし、R1は保護
基を表わす〕で示される化合物を生成させ、場合によつ
ては次に保護基を脱離させるか、またはR4がハロゲンを
表わす場合には塩基と反応させ、これによつて得られた
３−ハロゲンエチニル−β−カルボリン誘導体を脱ハロ
ゲン化しかつ所望の場合には水素化する。
ウイチツチ反応の実施前に、分子中に存在する陽子供与
基を常法により保護基と交換するのが有利である。保護
基としては常用のすべての保護基、例えばアルキル基、
アシル基、アラルキル基、アリールスルホニル基または
シリル基であり、アリールスルホニル基またはトリアル
キルシリル基、特にトシル基またはｔ−ブチル−ジメチ
ル−シリル基が好ましい。
３位にビニル基を導入するためには、常用のウイチツヒ
試薬、例えばトリフエニルホスフイン／テトラハロゲン
メタンまたはアルキルートリフエニル−ホスホニウムハ
ロゲン化合物を使用し、この際ハロゲンは好ましくは塩
素または臭素である。
ハロゲンを表わすR4を有する一般式Iaの化合物を製造し
ようとする場合には、一般式IIのアルデヒドをトリフエ
ニルホスフインおよびテトラハロゲンメタンと反応させ
る。
反応は、−50℃から反応混合物の沸騰温度までの温度、
好ましくは−20℃〜＋50℃の温度で不活性極性溶剤中で
行なう。適当な溶剤としては、例えば以下のものが挙げ
られる：塩素化炭化水素例えばジクロルメタン、ジクロ
ルエタン；エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン；ジオチルホルムアミド；ジメ
チルスルホキシド。
反応時間は15〜20時間であつて、超音波下の作業の場合
または亜鉛の添加によつて加速されて約６〜８時間にな
る。
水素を表わすR4を有する一般式Iaの化合物を製造する場
合には、一般式IIのアルデヒドを塩基の存在でメチル−
トリフエニル−ホスホニウム−ハロゲン化物、好ましく
は臭化物または塩化物と反応させる。
イレン（ylen）の製造のためには、すべての強塩基、好
ましくはアルカリ有機塩基、例えばアルカリアルコレー
トすなわちカリウム−ｔ−ブチレート、リチウムオルガ
ニルすなわちｔ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソ
プロピルアミド、ナトリウムアミドまたはナトリウムヒ
ドリド／ジメチルスルホキシドを使用することができ、
場合によつてはまた炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウ
ムも使用してもよい。
溶剤としては、前記の不活性極性溶剤、または特別な場
合には炭化水素、例えばヘキサンまたはペンテンを使用
することができる。
反応は、−50℃から反応混合物の沸騰温度までの温度で
行ない、一般に１〜４時間後には終了する。
有利には、不活性ガス雰囲気下で、例えば窒素またはア
ルゴン下で作業する。
ウイチツヒ反応は、均質相または不均質相で行つてもよ
い。また二相反応の場合には相転移触媒、例えばクラウ
ンエーテル（Kronenter）、すなわち18−クラウン−
６、ジシクロヘキシル−18−クラウン−６、ジベンゾ−
18−クラウン−６またはアリコート（Aliquat）336を使
用するのも有利である。
保護基R1が存在する場合には、同基を常法により、例え
ば室温でアルコール、炭化水素のような不活性溶剤中で
ナトリウム−またはカリウムアルコレートのような塩基
または希釈鉱酸またはトリフルオル酢酸のような酸で処
理することによつて脱離することができる。
一般式Iaのgem−ジハロゲン化合物から、高められた温
度（好ましくは20℃〜100℃）で塩基と反応させること
によつてハロゲン化水素を脱離することができる。この
反応は一般には２〜６時間後に終了する。
ハロゲン化水素の脱離のためには、無機または有機塩
基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム（固
体）、アルカリアルコレートすなわちナトリウム−また
はカリウム−エチレート、−メチレートまたはｔ−ブチ
レート、アルキル化アミン例えばヒニツヒ（Ｈnig）
塩基、環状アミンすなわち1,5−ジアサビシクロ−（5.
4.0）−ウンデセ−５−エン、1,4−ジアザビシクロ−
（2.2.2）−オクタン等を使用することができる。
ハロゲン化水素の脱離は、すべて不活性の非プロトンお
よびプロトン溶剤中で行なうことができる。例えばエー
テル：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン；炭化水
素：ヘキサン、ペンタン；アルコール：メタノール、エ
タノールが挙げられる。
９位に保護基が存在する場合には、同保護基は反応条件
下で脱離される。
また二相反応は前記の相転移触媒を用いても行なうこと
ができる。
一般式Ｉの３−ハロゲン−エチニル−β−カルボリル誘
導体は、リチウム−オルガニル（Organyle）と反応さ
せ、次に水を用いて分解して３−エチニル−β−カルボ
ニル誘導体に変える。
前記反応のためには、すべての公知のリチウム−オルガ
ニルを使用できるが、リチウムフエニルおよびリチウム
アルキル例えばｔ−ブチルリチウムが好ましい。
ハロゲン−リチウムの交換は、低温（好ましくは０℃〜
90℃）で行なわれ、1/2時間〜２時間後に終了する。次
いで室温で１〜２時間後撹拌を行なう。
有利には不活性ガス雰囲気下、例えば窒素またはアルゴ
ン下で作業する。
ハロゲン除去のためには、非プロトン溶剤すなわちエー
テルまたは炭化水素、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテル、トリオール、ヘキサン等が
適当である。
３−エチニル−β−カルボリン−誘導体は部分的に、公
知法により、例えばリンドラー（Lindlar）触媒の存在
でまたはヒドロアルミニウム化および次のプロトリシス
脱離によつて水素化されて３−ビニル−誘導体を生成す
ることができる。
リンドラー触媒による水素化は、場合により触媒毒、例
えばキノリンまたはピリジンの添加下に、室温で不活性
溶剤例えば炭化水素またはアルコール等の中で行なう。
ヒドロアルミニウム化は、−80℃〜室温で有機アルミニ
ウム化合物、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド
を用いて行ない、次に最高80℃にまで加熱する。有利に
は保護ガス雰囲気下で不活性溶剤、例えばエーテルまた
は炭化水素中で作業する。脱離は、室温で酸、好ましく
は有機酸、例えば塩酸を用いて行なう。
出発化合物は公知であるかまたは公知法により製造する
ことができる。
出発物質５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９
−トシル−β−カルボン−３−カルバルデヒドの製造は
次のとおり： ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボン酸エチルエステル3.9gを、トリエチ
ルアミン1.84mlおよびジメチルアミノピリジン0.54gと
一緒にジクロルメタン70ml中に溶かす。この溶液を０℃
に冷却し、次に塩化トシル2.54gを少しづつ加える。室
温で２時間撹拌し、夜通し放置した後炭酸水素ナトリウ
ムと共に３回振盪し、有機相を蒸発させ、酢酸エステル
から再結晶化する。５−ベンジルオキシ−４−メトキシ
メチル−９−トシル−β−カルボリン−３−カルボン酸
エチルエステル（融点149〜150℃）4gが得られる。
この4gをアルゴン下にテトラヒドロフラン40ml中に溶か
し、室温でテトラヒドロフラン〔カパル（Capal）〕中
のカルシウム−ジイソプロポキシ−アルミニウムヒドリ
ド17mlを加える。１時間の還流加熱後にもう一回カパル
17mlを加え、２時間還流加熱する。冷却後に2N苛性ソー
ダ溶液を加え、酢酸エステルで緒に振出を行う。有機相
を蒸発させると、５−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
チル−９−トシル−３−ヒドロキシメチル−β−カルボ
リン3.1gが得られる。このものをトルオール57ml中に懸
濁し、アゾジカルボン酸エステル１を加える。12時間の
還流加熱後に蒸発を行い、珪酸ゲルにより溶離剤として
シクロヘキサン：酢酸エステル（1:1）を用いて、５−
ベンザルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシル−β
−カルボリン−３−カルバルデヒド（融点125〜127℃）
1.8gが得られる。
同様にして次の化合物が製造される： ５−イソプロポキシ−４−メチル−９−トシル−β−カ
ルボリン−３−カルバルデヒド（融点172〜175℃）。
５−フエノキシ−４−メトキシメチル−９−トシル−β
−カルボリン−３−カルバルデヒド（融点150〜153
℃）。
５−ベンジルオキシ−９−トシル−β−カルボリン−３
−カルバルデヒド（融点185〜187℃）。
６−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシル
−β−カルボリン−３−カルバルデヒド（融点188〜190
℃）。
６−フエノキシ−４−メトキシメチル−９−トシル−β
−カルボリン−３−カルバルデヒド。
６−イソプロポキシ−４−メトキシメチル−９−トシル
−β−カルボリン−３−カルバルデヒド。
６−フエノキシ−４−メチル−９−トシル−β−カルボ
リン−３−カルバルデヒド。
６−フエノキシ−４−メチル−９−トシル−β−カルボ
リン−３−カルバルデヒド。
６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
９−トシル−β−カルボリン−３−カルバルデヒド（融
点215〜217℃）。
６−フエノキシ−９−トシル−β−カルボリン−３−カ
ルバルデヒド。
6,7−ジメトキシ−９−トシル−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルバルデヒド。
５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−９−トシル
−β−カルボリン−３−カルバルデヒド。
５−メトキシメチル−４−メチル−９−トシル−β−カ
ルボリン−３−カルバルデヒド。
５−モルホリノメチル−４−メチル−９−トシル−β−
カルボリン−３−カルバルデヒド。
６−ピペリジノ４−メチル−９−トシル−β−カルボリ
ン−３−カルバルデヒド。
５−エチル−４−メチル−９−トシル−β−カルボリン
−３−カルバルデヒド。
５（−４−フルオルベンジルオキシ）−４−メトキシメ
チル−９−トシル−β−カルボリル−３−カルバルデヒ
ド（融点170〜172℃）。
５（−４−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
９−トシル−β−カルボリン−３−カルバルデヒド。
次に実施例により本発明方法を詳述する。
実施例 例１ ５−ベンジルオキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−
４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシル
−β−カルボリン−３−カルボキシルアルデヒド2.5gお
よびトリフエニルホスフイン2.6gをジクロルメタン27ml
中に溶かし、＋５℃に冷却する。この溶液に、ジクロル
メタン7ml中に溶かしたテトラブロムメタン1.82gを、反
応温度が＋５℃を越えないように撹拌下に滴加する。滴
加の終了後反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶剤を蒸
発させ、残留物を珪酸ビニルにより溶離剤としてジクロ
ルメタン／エタノール＝1000＋25を用いてクロマトグラ
フイーに供する。５−ベンジルオキシ−３−（1,1−ジ
ブロムビニル）−４−メトキシメチル−９−トシル−β
−カルボリン（融点149〜152℃）2gが得られる。
例２ 例１と同様に次の化合物を製造する： ５−イソポロポキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−
４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン。
５−フエノキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−４−
メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン（融点17
9〜183℃）。
５−（４−クロルフエノキシ）−３−（1,1−ジブロム
ビニル）−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カル
ボリン（融点165〜167℃）。
５−ベンジルオキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−
４−メチル−９−トシル−β−カルボリン。
５−イソポロポキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−
４−メチル−９−トシル−β−カルボリン（融点168〜1
71℃）。
５−フエノキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−４−
メチル−９−トシル−β−カルボリン。
５−ベンジルオキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−
４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン。
６−フエノキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−４−
メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン。
６−イソプロポキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−
４−メトキシメチル−９−トシル−β−カルボリン。
６−フエノキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−４−
メチル−９−トシル−β−カルボリン。
６−（４−クロルフエノキシ）−３−（1,1−ジブロム
ビニル）−４−メチル−９−トシル−β−カルボリン。
５−（４−クロルベンジルオキシ）−３−（1,1−ジブ
ロムビニル）−４−メトキシメチル−９−トシル−β−
カルボリン（融点144〜145℃）。
６−フエノキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−９−
トシル−β−カルボリン。
6,7−ジメトキシ−３−（1,1−ジブロムビニル）−４−
エチル−９−トシル−β−カルボリン。
５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−３−（1,1
−ジブロムビニル）−９−トシル−β−カルボリン。
５−メトキシメチル−４−メチル−３−（1,1−ジブロ
ムビニル）−９−トシル−β−カルボリン。
５−モルホリノメチル−４−メチル−３−（1,1−ジブ
ロムビニル）−９−トシル−β−カルボリン。
６−ピペリジノ−４−メチル−３−（1,1−ジブロムビ
ニル）−９−トシル−β−カルボリン。
５−エチル−４−メチル−３−（1,1−ジブロムビニ
ル）−９−トシル−β−カルボリン。
例３ １−ブロム−２−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレン メタノール12ml中のナトリウム0.141gの溶液を、メタノ
ール25ml中の５−ベンジルオキシ−３−（1,1−ジブロ
ムビニル）−４−メトキシメチル−９−トシル−β−カ
ルボリン2gの溶液に撹拌下に滴加する。反応混合物を室
温で３時間撹拌し、次に蒸発乾固する。残留物を、珪酸
ゲルによりジクロルメタン／エタノール＝10/1を溶離剤
としてクロマトグラフイーに供する。融点160℃（分
解）の１−ブロム−２−（５−ベンジルオキシ−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレ
ン0.7gが得られる。
例４ 例３と同様に次の化合物を製造する： １−ブロム−２−（５−イソポロポキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−（５−フエノキシ−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。融点21
0〜210℃（分解）。
１−ブロム−２−〔５−（４−クロルフエノキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−イル〕−アセ
チレン。207〜209℃（分解）。
１−ブロム−２−（５−ベンジルオキシ−４−メチル−
β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−（５−イソプロポキシ−４−メチル−
β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。170℃（分
解）。
１−ブロム−２−〔５−（４−フルオルベンジルオキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−イ
ル）〕−アセチレン。151〜153℃（分解）。
１−ブロム−２−（５−フエノキシ−４−メチル−β−
カルボリン−３−イル）−アセチレン。188℃（分
解）。
１−ブロム−２−（５−ベンジルオキシ−β−カルボリ
ン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−（６−ベンジルオキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。17
7〜180℃（分解）。
１−ブロム−２−（６−フエノキシ−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−（６−イソポロポキシ−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−（６−フエノキシ−４−メチル−β−
カルボリン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−〔５−（４−クロルフエノキシ）−４
−メチル−β−カルボリン−３−イル〕−アセチレン。
１−ブロム−２−（６−フエノキシ−β−カルボリン−
３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−（6,7−ジメトキシ−４−エチル−β
−カルボリン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−〔５−（１−エトキシエチル）−４−
メチル−β−カルボリン−３−イル〕−アセチレン。
１−ブロム−２−〔５−（１−エトキシエチル）−４−
メチル−β−カルボリン−３−イル〕−アセチレン。
１−ブロム−２−（５−メトキシメチル−４−メチル−
β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−（５−モルホリノメチル−４−メチル
−β−カルボリン−３−イル）−アセチレン。
１−ブロム−２−（６−ペピリジノ−４−メチル−β−
カルボリン−３−イル）−アセチレン。
例５ ５−ベンジルオキシ−３−エチニル−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン テトタヒドロフラン（無水）5ml中の１−ブロム−２−
（５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−β−カル
ボリン−３−イル）−アセチレン0.164gの溶液を、N2雰
囲気下に−78℃に冷却しかつペンタン中のｔ−ブチルリ
チウム1.4mol溶液0.46mlを加える。
−78℃で１時間の撹拌後に反応混合物を室温に加熱しさ
らに1.5時間撹拌する。次に注意深く水を加え、ジクロ
ルメタンで抽出を行う。有機相を集め、乾燥しかつ溶剤
を蒸発する。残留物を珪酸ゲルによりアセトン／ヘキサ
ン＝１＋１を溶離剤として用いてクロマトグラフイーに
供する。融点207〜209℃の５−ベンジルオキシ−３−エ
チニル−４−メトキシメチル−β−カルボリン0.056gが
得られる。
例６ 例５のようにして次の化合物を製造した： ５−イソプロポキシ−３−エチニル−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン。
５−フエノキシ−３−エチニル−４−メトキシメチル−
β−カルボリン。115℃（分解）。
５−（４−クロルフエノキシ）−３−エチニル−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン。260〜263℃（分解）。
５−ベンジルオキシ−３−エチニル−４−メチル−β−
カルボリン。
５−イソプロポキシ−３−エチニル−４−メチル−β−
カルボリン。融点205〜207℃。
５−フエノキシ−３−エチニル−４−メチル−β−カル
ボリン。
５−ベンジルオキシ−３−エチニル−β−カルボリン。
融点206〜210℃。
６−ベンジルオキシ−３−エチニル−４−メトキシエチ
ル−β−カルボリン。融点205〜209℃。
６−フエノキシ−３−エチニル−４−メトキシメチル−
β−カルボリン。
６−イソポロポキシ−３−エチニル−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン。
６−フエニル−３−エチニル−４−メチル−β−カルボ
リン。
６−（４−クロルフエノキシ）−３−エチニル−４−メ
チル−β−カルボリン。
６−フエノキシ−３−エチニル−β−カルボリン。
6,7−ジメトキシ−３−エチニル−４−エチル−β−カ
ルボリン。
５−（１−エトキシエチル）−４−メチル−３−エチニ
ル−β−カルボリン。
５−メトキシメチル−４−メチル−３−エチニル−β−
カルボリン。
５−モルホリノメチル−４−メチル−３−エチニル−β
−カルボリン。
６−ピペリジノ−４−メチル−３−エチニル−β−カル
ボリン。
５−エチル−４−メチル−３−エチニル−β−カルボリ
ン。
５−（４−フルオルベンジルオキシ）−３−エチニル−
４−メトキシメチル−β−カルボリン。
181〜184℃（分解）。
例７ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシル
−３−ビニル−β−カルボリン メチルトリフエニルホスホニウムブロミド＋ナトリウム
アミド（ylid状態）1.0gを、RTでアルゴン下に15分無水
テトラヒドロフラン8ml中で撹拌する。これに、５−ベ
ンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−トシル−β−
カルボリン−３−カルボアルデヒド500gを加え、反応混
合物を４時間還流下に加熱する。溶剤の蒸発後に残留物
を珪酸によりシクロヘキサン／酢酸−８＋２を溶離剤と
して用いてクロマツグラフイーに供する。融点141〜143
℃の５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−９−ト
シル−３−ビニル−カルボリン0.153mgが得られる。
例８ ５−ベンジルオキシ−４−メトキシメチル−３−ビニル
−β−カルボリン メタノール10ml中のナトリウム0.23gの溶液を、撹拌下
にメタノール20ml中の５−ベンジルオキシ−４−メトキ
シメチル−９−トシル−３−ビニル−カルボリン0.5gの
懸濁液に滴加する。RTでの72時間の撹拌後に蒸発乾固
し、残留物を珪酸ゲルにより遊離剤としてジクロルメタ
ン／エタノール＝10/1を用いてクロマトグラフイーに供
する。融点183〜185℃の５−ベンジルオキシ−４−メト
キシメチル−３−ビニル−β−カルボリン0.135gが得ら
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ヴイーヒエルト ドイツ連邦共和国ベルリン39・ペツオヴア ー・シユトラーセ ８アー (72)発明者 ヘルベルト・シユナイダー ドイツ連邦共和国ベルリン15・ズイスブル ガー・シユトラーセ 20 (72)発明者 デイヴイツド・ノーマン・ステーヴンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガル トシユトラーセ 16アー

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中 R1は水素または保護基を表わし、 R2は水素またはハロゲンを表わすR4を有する−CH＝▲CR
    4 2▼または−Ｃ≡CR4を表わし、 R3は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
    を表わし、 R4は水素、場合によりアリール、低級アルコキシまたは （R5およびR6は同じかまたは異なっていてもよくかつそ
    れぞれ水素、低級アルキルを表わすかまたは窒素原子と
    一緒に他の異原子を有していてもよい５〜６員環を表わ
    す）によって置換されていてもよい低級アルキルまたは
    OR7（R7は低級アルキル、場合により置換されたアリー
    ルまたはアラルキルを表わしかつ各化合物は１個以上の
    水素を表わさないRA基を有することができる］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】１−ブロム−２−（５−イソプロキシ−４
    −メトキシメチル−β−カルボリン−３−イル）−アセ
    チレンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】１−ブロム−２−（５−フェノキシ−４−
    メトキシメチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチ
    レンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】１−ブロム−２−［５−（４−クロルフェ
    ノキシ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−
    イル］−アセチレンである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】１−ブロム−２−（５−イソプロポキシ−
    ４−メチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレン
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】１−ブロム−２−（６−ベンジルオキシ−
    ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−イル）−ア
    セチレンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】１−ブロム−２−（６−フェノキシ−４−
    メトキシメチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチ
    レンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】１−ブロム−２−（６−イソプロポキシ−
    ４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−イル）−ア
    セチレンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】１−ブロム−２−［５−（１−エトキシエ
    チル）−４−メチル−β−カルボリン−３−イル）−ア
    セチレンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】１−ブロム−２−（５−メトキシメチル
    −４−メチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】１−ブロム−２−（５−モルホリノメチ
    ル−４−メチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチ
    レンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】１−ブロム−２−（６−ピペリジノ−４
    −メチル−β−カルボリン−３−イル）−アセチレンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】５−イソプロポキシ−３−エチニル−４
    −メトキシメチル−β−カルボリンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】５−フェノキシ−３−エチニル−４−メ
    トキシメチル−β−カルボリンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】５−（４−クロルフェノキシ）−３−エ
    チニル−４−メトキシメチル−β−カルボリンである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】５−イソプロポキシ−３−エチニル−４
    −メチル−β−カルボリンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  17. 【請求項１７】６−ベンジルオキシ−３−エチニル−４
    −メトキシメチル−β−カルボリンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】６−フェノキシ−３−エチニル−４−メ
    トキシメチル−β−カルボリンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  19. 【請求項１９】６−イソプロポキシ−３−エチニル−４
    −メトキシメチル−β−カルボリンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】６−（４−クロルフェノキシ）−３−エ
    チニル−４−メチル−β−カルボリンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】５−メトキシメチル−４−メチル−３−
    エチニル−β−カルボリンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  22. 【請求項２２】５−モルホリノメチル−４−メチル−３
    −エチニル−β−カルボリンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  23. 【請求項２３】１−ブロム−２−（５−ベンジルオキシ
    −４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−イル）−
    アセチレンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  24. 【請求項２４】５−ベンジルオキシ−３−エチニル−４
    −メトキシメチル−β−カルボリンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  25. 【請求項２５】３−ビニル−５−ベンジルオキシ−４−
    メトキシメチル−β−カルボリンである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】一般式I: ［式中 R1は水素または保護基を表わし、 R2は水素またはハロゲンを表わすR4を有する−CH＝▲CR
    4 2▼または−Ｃ≡CR4を表わし、 R3は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキル
    を表わし、 R4は水素、場合によりアリール、低級アルコキシまたは （R5およびR6は同じかまたは異なっていてもよくかつそ
    れぞれ水素、低級アルキルを表わすかまたは窒素原子と
    一緒に他の異原子を有していてもよい５〜６員環を表わ
    す）によって置換されていてもよい低級アルキルまたは
    OR7（R7は低級アルキル、場合により置換されたアリー
    ルまたはアラルキルを表わしかつ各化合物は１個以上の
    水素を表わさないRA基を有することができる］ で示される化合物を製造するに当たり、一般式II: ［式中R3及びR4は前記のものを表わし、R1は保護基を表
    わす］で示される化合物を、ウイチッヒ試薬と反応させ
    て一般式Ia: ［式中R3及びR4は前記のものを表わし、R1は保護基を表
    わす］で示される化合物を生成させ、場合によっては次
    に保護基を脱離させるかまたは、R4がハロゲンを表わす
    場合には塩基と反応させかつこれによって得られる３−
    ハロゲンエチニル−β−カルボリン−誘導体を脱ハロゲ
    ン化し、所望ならば水素化することを特徴とする一般式
    Ｉで示される化合物の製造方法。
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