FI84066C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI84066C
FI84066C FI864017A FI864017A FI84066C FI 84066 C FI84066 C FI 84066C FI 864017 A FI864017 A FI 864017A FI 864017 A FI864017 A FI 864017A FI 84066 C FI84066 C FI 84066C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carboline
methoxymethyl
tosyl
hydrogen
benzyloxy
Prior art date
Application number
FI864017A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI864017A (fi
FI864017A0 (fi
FI84066B (fi
Inventor
Rudolf Wiechert
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Dieter Seidelmann
David Norman Stephens
Herbert Schneider
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI864017A0 publication Critical patent/FI864017A0/fi
Publication of FI864017A publication Critical patent/FI864017A/fi
Publication of FI84066B publication Critical patent/FI84066B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84066C publication Critical patent/FI84066C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Transformer Cooling (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

1 84066
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten β-kar-boliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten 3-vinyyli- ja 3-etynyyli-B-karboliinijohdannaisten, valmistamiseksi
Il jossa R1 tarkoittaa vetyä tai tosyylia; 15 R2 on -CH=CR42 tai -C=CR4, jolloin R4 tarkoittaa vetyä tai bromia; R3 tarkoittaa vetyä, metyyliä tai metoksimetyyliä; ja RÄ on 5-tai 6-asemassa oleva OR7, jolloin R7 tarkoittaa C1.4-alkyyliä, mahdollisesti halogeenilla substituoitua fe-20 nyyliä tai bentsyyliä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat varsinkin keskushermostoon ja sopivat siten käytettäviksi psykofarma-koina.
25 Samalla tavalla keskushermostoon vaikuttavia β-karboliinijohdannaisia on kuvattu FI-patenttijulkaisussa 68 829, EP-patenttijulkaisuissa 54 507 ja 110 814, FR-pa-tenttijulkaisussa 1 836-M, JP-Kokai-julkaisussa 47-30 718 sekä julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 25 (1982), 30 ss. 1 081 - 1 091.
Alkyyli tarkoittaa suora- tai myös haaraketjuisia C^-alkyyliryhmiä, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, isobutyyli ja tert-butyyli.
Halogeeni on edullisesti bromi tai kloori.
35 Aryyliryhmä R7 voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, kuten esimerkiksi fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla.
2 C4C66
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 5 R3 ^ (II> k 10 jossa R3 ja Ra tarkoittavat samaa kuin edellä, R1 tarkoittaa tosyylia, saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin, tri-fenyylifosfiini/tetrabromimetaanin, kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 15 R3 1 Br
Ra--^ Br (Ia) 2° Il jossa R1, R3 ja RÄ tarkoittavat samaa kuin edellä ja mahdollisesti lohkaistaan suojaryhmä, ja haluttaessa lohkais-25 taan alkalimetallihydroksidin, alkalimetallialkoholaatin, alkyyliamiinin tai syklisen amiinin avulla bromivetyä ja näin saatu 3-bromietynyyli-3-karboliiniyhdiste F3 30 -/^X^CrC-Br «a—<ib> l dehalogenoidaan organolitiumyhdisteellä ja hydrolysoidaan vedellä 3-etynyyliyhdisteeksi, 35 3 84066 R3
/-"'X._C=C-H
"‘-Θχοΐ R1 tai b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 10 Wittig-reagenssin, metyylitrifenyylifosfoniumbromidin, kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R3
1 H
15 H (ia.
R1 jossa R1, R3 ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa tosyyliryhmä lohkaistaan.
20 Ennen Wittig-reaktion suorittamista on edullista vaihtaa molekyylissä olevat protonidonaattorit sinänsä tunnetuin menetelmin suojaryhmiksi. Suojaryhmiksi sopivat kaikki tavallisesti käytetyt suojaryhmät, esimerkiksi al-kyyli-, asyyli-, aralkyyli-, aryylisulfonyyli- tai silyy-25 liryhmät, joista edullisia ovat aryylisulfonyyli- tai tri-alkyylisilyyliryhmät, varsinkin tosyyliryhmä tai tert-bu-tyylidimetyylisilyyliryhmä.
Vinyyliryhmän viemiseen 3-asemaan käytetään tavanomaisia Wittig-reagensseja, esimerkiksi trifenyylifosfii-30 ni/tetrahalogeenimetaania tai alkyylitrifenyylifosfonium-halogenideja, jolloin halogeeni on edullisesti kloori tai bromi.
Reaktio suoritetaan inertissä polaarisessa liuot-timessa lämpötila-alueella -50 °C:sta reaktioseoksen kie-35 humispisteeseen, edullisesti -20 - +50 °C:ssa. Sopivista liuottimista mainittakoon esimerkkeinä klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani ja dikloorietaani; eetterit, 4 84066 kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani, dioksaani; di-metyyliformamidi; ja dimetyylisulfoksidi.
Reaktioaika on 15-20 tuntia, ja työskenneltäessä käyttäen ultraäänikäsittelyä tai lisäten sinkkiä reaktio-5 aika voidaan selvästi nopeuttaa noin 6-8 tunniksi.
Kun valmistetaan yleisen kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa 3-asemassa on vinyyliryhmä, niin kaavan II mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan metyylitrifenyyli-fosfoniumhalogenidin, edullisesti -bromidin tai -kloridin 10 kanssa emäksen läsnäollessa.
Yleenin tuottamiseen voidaan käyttää mitä tahansa vahvaa, edullisesti alkali-orgaanista emästä, esimerkiksi alkalialkoholaatteja, kuten kalium-tert-butylaattia, li-tiumorganyylejä, kuten tert-butyylilitiumia tai litium-15 di-isopropyyliamidia, natriumamidia tai natriumhydridi/di- metyylisulfoksidia jne., mutta myös kaliumkarbonaattia tai natriumhydroksidia. Liuottimina voidaan käyttää edellä mainittuja inerttejä polaarisia liuottimia sekä erityistapauksissa myös hiilivetyjä, esimerkiksi heksaania tai 20 pentaania.
Reaktio tapahtuu lämpötila-alueella -50 °C:sta reak-tioseoksen kiehumispisteeseen ja on päättynyt tavallisesti 1-4 tunnissa. Tarkoituksenmukaisesti työskennellään inertissä kaasukehässä, esimerkiksi typpi- tai argonkehäs-25 sä.
Wittig-reaktio voidaan suorittaa homogeenisessa tai heterogeenisessa faasissa. Kaksifaasireaktiossa on myös tarkoituksenmukaista lisätä faasinsiirtokatalysaat-toria, esimerkiksi kruunueetteriä, kuten 18-kruunu-6, di-30 sykloheksyyli-18-kruunu-6 tai Aliquat 336.
Kun R1 on suojaryhmä, se voidaan poistaa tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi käsittelemällä emäksellä, kuten natrium- tai kaliumalkoholaatilla, tai hapolla, kuten laimealla mineraalihapolla tai trifluorietikkahapolla 35 inertissä liuottimessa, kuten alkoholeissa, hiilivedyissä, jne. huoneen lämpötilassa.
5 84066
Yleisen kaavan Ia mukaisesta geminaalisesta dihalo-geeniyhdisteestä voidaan halogeenivety lohkaista pois reaktiossa emäksen kanssa korotetussa lämpötilassa (edullisesti 20 - 100 °C:ssa). Reaktio on tavallisesti päättynyt 5 2-6 tunnissa.
Halogeenivedyn poislohkaisemiseen voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, esimerkiksi kalium-hydroksidia, natriumhydroksidia (kiinteässä muodossa), alkalialkoholaatteja, kuten natrium- tai kaliumetylaat-10 tia, -metylaattia tai -tert-butylaattia, alkyloituja amiineja, kuten Hunig-emästä, syklisiä amiineja, kuten 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeniä, 1,4-diatsabisyklo-[2.2.2.]oktaania jne.
Halogeenivedyn lohkaiseminen voidaan suorittaa mis-15 sä tahansa inertissä aproottisessa tai proottisessa liuot- timessa. Esimerkkeinä mainittakoon eetterit, kuten dietyy-lieetteri ja tetrahydrofuraani; hiilivedyt, kuten heksaa-ni ja pentaani; ja alkoholit, kuten metanoli ja etanoli.
Kun 9-asemassa on suojaryhmä, se lohkeaa pois reak-20 tio-olosuhteissa.
Myös kaksifaasireaktiot voidaan suorittaa käyttäen edellä kuvattua faasinsiirtokatalysaattoria.
Yleisen kaavan I mukaiset 3-halogeenietynyyli-B-karboliinijohdannaiset muutetaan reaktiossa litium-orga-25 nyylien kanssa ja hajottamalla saatu tuote vedellä 3-ety- nyyli-B-karboliinijohdannaisiksi.
Kaikkia tunnettuja litiumorganyylejä voidaan käyttää tässä reaktiossa, jossa edullisia ovat litiumfenyyli ja litiumalkyylit, kuten esimerkiksi tert-butyylilitium. 30 Halogeeni-litium-vaihto suoritetaan alhaisessa läm pötilassa (edullisesti 0 - -90 °C:ssa), ja reaktio on päättynyt 0,5-2 tunnin kuluttua. Sitten sekoitetaan vielä 1-2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tarkoituksenmukaisesti työskennellään inertissä kaasukehässä, esimerkiksi typpi-35 tai argonkehässä.
Halogeenin poistamisreaktioon sopivia ovat aproot- tiset liuottimet, kuten eetterit tai hiilivedyt, esimer- 6 84066 kiksi tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyylieetteri, to-lueeni, heksaani jne.
3-etynyyli-Ö-karboliinijohdannaiset voidaan osittaisella hydrauksella sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa 5 3-vinyylijohdannaisiksi, esimerkiksi hydraamalla Lindlar-katalysaattorin läsnäollessa tai hydroaluminoimalla ja sen jälkeen protolyyttisesti pilkkomalla.
Hydraus Lindlar-katalysaattoria käyttäen, mahdollisesti lisäten katalysaattorimyrkkyä, kuten esimerkiksi 10 kinoliinia tai pyridiiniä, suoritetaan huoneen lämpötilassa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyissä tai alkoholeissa.
Hydroaluminointi voidaan suorittaa aluminiumorgaa-nisilla yhdisteillä, kuten esimerkiksi di-isobutyylialu-15 miniumhydridillä lämpötila-alueella -80 °C:sta huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen kuumentamalla reaktioseos 80 °C:seen. Tarkoituksenmukaisesti työskennellään suoja-kaasussa inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi eettereissä tai hiilivedyissä. Pilkkominen suoritetaan ha-20 poilla, edullisesti epäorgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi kloorivetyhapolla huoneen lämpötilassa. Lähtöaineet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin.
On tunnettua, että selkärankaisten keskushermosto-25 systeemin tietyillä kohdilla on korkea spesifinen affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseksi [Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature (Lontoo) 266 (1977) s. 734] . Sitomiskohtia nimitetään bentsodiatsepiiniresepto-reiksi.
30 On todettu, että vaikka keksinnön mukaiset substi- tuoidut β-karboliinit eroavat huomattavasti bentsodiatse-piineista, niin niillä on vahva affiniteetti bentsodiat-sepiinireseptorien suhteen ja ne sitoutuvat spesifisesti niihin, niiden syrjäyttäessä näistä bentsodiatsepiini-re-35 septoreista radioaktiivisesti merkityn flunitratsepaamin. Kaavan I mukaiset yhdisteet sopivat varsinkin anksiolyy-teiksi ja epilepsialääkkeiksi.
7 84066
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktiivi-suus ilmoitetaan IC50- tai ED50-arvona. IC50-arvo ilmoittaa konsentraation, joka vaikuttaa esim. rottien aivokalvosus-pensionäytteissä, joiden kokonaistilavuus on 0,55 ml, 5 3H-flunitratsepaamin (1,0 nM, 0°C) spesifisen sitoutumisen 50-%risen syrjäytymisen.
Syrjäyttämisaktiivisuus määritetään in vitro kokeessa seuraavasti: 0,5 ml rotan käsittelemättömien etuai-vojen suspensiota 25 mM KH2P04:ssä, pH - 7,1 (5 - 10 mg ku-10 dosta/näyte) inkuboidaan 40 - 60 min 0 °C:ssa yhdessä 3H-diatsepaamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mMol, 1,9 nM) tai 3H-flunitratsepaamin (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mMol, 1,0 nM) kanssa. Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasisintterisuotimella, jäännös pestään 2 ker-15 taa kylmällä puskuriliuoksella ja radioaktiivisuus mitataan nestetuikelaskimella.
Sitten koe toistetaan kuitenkin siten, että ennen radioaktiivista, merkittyä bentsodiatsepaamia lisätään tietty määrä tai ylimäärin yhdistettä, jonka syrjäyttä-20 misaktiivisuus halutaan määrittää. Saatujen tulosten perusteella lasketaan IC50-arvo.
Seuraavassa taulukossa on verrattu uusia 6-karbo-liineja tunnettuihin 3-akryylihappoetyyliesteri- ja 3-sty-ryyli-B-karboliineihin. Taulukosta ilmenee, että affini-25 teetti bentsodiatsepiinireseptoreita kohtaan on uusilla yhdisteillä huomattavasti parempi kuin tähän asti tunnetuilla yhdisteillä.
8 84066
Taulukko R3 5 κΑ'^Γ^ρτ'ϊ2 I1 10 R2 R3 Ra IC50 ng/ml in vitro -CsCH CH2OCH3 5-bentsyloksi 0,75 -CäC-Br CHjOCHg 5-fenoksi 1,3 15 -CsCH CH2OCH3 5-fenoksi 0,39 -CsCH CH2OCH3 5-(4-Cl-f enoksi) 1,2 -CsCH CH3 5-isopropoksi 3,7 -CsCH CH2OCH3 6-bentsyloksi 0,72 -CH=CH2 CH2OCH3 5-bentsyloksi 13 20 -CsCH H 5-bentsyloksi 14 EP-A-54507 -CH=CH-C02C2H5 H H 58 EP-A-110814 25 -styryyli H H >100 ED50-arvo tarkoittaa koeyhdisteen annosta, joka vaikuttaa kontrolliarvoon verrattuna 50-%:sen alenemisen flu-nitratsepaamin spesifiseen sitoutumiseen elävien aivojen 30 bentsodiatsepaami-reseptoreihin.
In vivo koe suoritetaan seuraavasti:
Ryhmille hiiriä annetaan koeyhdistettä erilaisina annoksina ja normaalisti ihonalaisina injektioina. 15 min. 35 kuluttua hiirille annetaan laskimonsisäisesti 3H-fluni-tratsepaamia. 20 min. tämän jälkeen hiiret tapetaan, niiden etuaivot poistetaan ja aivokalvoihin spesifisesti si- 9 84066 toutunut radioaktiivisuus mitataan nestetuikelaskimella. ED50-arvo määritetään annos/vaikutuskäyrien avulla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet näyttävät biologisen vaikutuksensa perusteella soveltuvan käytettäviksi ihmis-5 lääketieteessä psyyken lääkkeinä. Ne voidaan tähän tarkoitukseen formuloida psykofarmaseuttisiksi valmisteiksi, esimerkiksi oraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön.
Formulointiapuaineina sopivat käytettäviksi fysiologisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset kan-10 taja-aineet, jotka ovat keksinnön mukaisten yhdisteiden suhteen vaikuttamattomia.
Kantaja-aineista mainittakoon esimerkkeinä vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhyd-roksietyloitu risiiniöljy, gelatiini, laktoosi, amyloosi, 15 magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomono- ja diglyseridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksi-metyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja/tai niihin voidaan lisätä apuaineita, kuten voiteluaineita, 20 säilöntäaineita, stabilointiaineita, pinta-aktiivisia ai neita, emulgointiaineita, puskureita ja väriaineita.
Parenteraaliseen käyttöön sopivat varsinkin injektioliuokset ja -suspensiot, erityisesti aktiivisten yhdisteiden vesiliuokset polyhydroksietyloidussa risiiniöljys-25 sä.
Oraaliseen käyttöön sopivia ovat varsinkin tabletit, drageet tai kapselit, jotka sisältävät talkkia ja/tai hiilivetykantaja- tai -sitoja-ainetta, kuten esim. laktoosia, maissi- tai perunatärkkelystä. Käyttö voi tapahtua 30 myös nestemuodossa, esimerkiksi mehuna, johon on mahdol lisesti lisätty makeutusainetta.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sisällytetään 0,05-100 mg aktiiviainetta sisältävinä annosyksikköinä fysiologisesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen.
35 Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään annoksena 0,1 - 300 mg/vrk, edullisesti 1-30 mg/vrk.
ίο 8 4066
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
Lähtöaineiden valmistus 5 - bent syy 1 lok s 1 - 4 - me toks imetyy 1 i - 9 - tosyy 1 i-B-karbo-5 liini-3-karbaldehydi 3,9 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karbolii-ni-3-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 70 ml:aan dikloorimetaania yhdessä trietyyliamiinin (1,84 ml) ja dimetyyliaminopyridiinin (0,54 g) kanssa. Liuos jäähdyte-10 tään 0 °C:seen, ja siihen lisätään annoksittain 2,54 g to-syylikloridia. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa ja yön seisottamisen jälkeen reaktioseos ravistellaan 3 kertaa natriumvetykarbonaattiliuoksen kanssa, orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös kiteytetään etyy-15 liasetaatista. Saadaan 4 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyy- li-9-tosyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sp. 149 - 150 °C. Saadut 4 g liuotetaan argonkehässä 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa 17 ml 1,7-molaarista kalsium-di-isopropoksi-20 aluminiumhydridiliuosta tetrahydrofuraanissa (Capal); 1 tunnin kuumennuksen jälkeen palautusjäähdytyslämpötilassa lisätään vielä 17 ml Capalia ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä, siihen lisätään 2-m NaOH-liuosta ja seos ravistellaan etyyliase-25 taatin kanssa. Orgaaninen faasi haihdutetaan, jolloin saa daan 3,1 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-3-hydroksimetyyli-B-karboliinia, joka suspendoidaan 57 ml:aan tolueenia, ja suspensioon lisätään 1 ml atsodikar-boksyylihappoesteriä. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyt-30 täen 12 tuntia, sitten seos haihdutetaan ja kromatografoi-daan silikageelillä käyttäen eluenttina sykloheksaani/-etyyliasetaattiseosta (1:1), jolloin saadaan 1,8 g 5-bent-syylioksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-6-karboliini-3-karbaldehydiä; sp. 125 - 127 °C.
35 Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 5-isopropoksi-4-metyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbal-dehydi, sp. 172 - 175 °C; il 8406 6 5-fenoksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydi, sp. 150 - 153 °C; 5- bentsyylioksi-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydi,sp. 185 - 187 °C; 5 6-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karboliini- 3-karbaldehydi, sp. 188 - 190 °C; 6- fenoksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydi; 6-isopropoksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-10 karbaldehydi; 6-fenoksi-4-metyyli-9-tosyyli-8-karboliini-3-karbaldehydi; 6-( 4-kloorif enoksi )-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karbolii-ni-3-karbaldehydi, sp. 215 - 217 °C; 6-fenoksi-9-tosyyli-8-karboliini-3-karbaldehydi; 15 6,7-dimetoksi-9-tosyyli-4-etyyli-B-karboliini-3-karbalde- hydi; 5-(1-etoksietyyll)-4-metyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydi; 5-(metoksimetyyli) -4-metyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-20 karbaldehydi; 5- (morfolinometyyli )-4-metyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydi; 6- piperidino-4-metyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbalde-hydi; 25 5-etyyli-4-metyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydi; 5-( 4-fluoribentsyylioksi)-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karbaldehydi, sp. 170 - 172 °C; ja 5- ( 4-kloorifenoksi)-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karbo-liini-3-karbaldehydi.
30 Esimerkki 1 5-bentsyylioksl-3-( 1,1-dibromivlnyyli ) -4-metoksl-metyyli-9-tosyyli-B-karboliinl 2,5 g 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karboliini-3-karboksaldehydiä ja 2,6 g trifenyylifos-35 fiiniä liuotetaan 27 ml:aan dikloorimetaania ja liuos jää hdytetään +5 °C:seen. Tähän liuokseen tiputetaan sekoittaen 1,82 g tetrabromimetaania liuotettuna 7 ml:aan dikloorime- i2 84066 taanla siten, ettei lämpötila kohoa yli +5 °C:n. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoi-daan silikageelillä käyttäen eluenttina dikloorimetaani/-5 etanoliseosta (1000:25). Saadaan 2 g 5-bentsyylioksi-3-(1,1-dibromivinyyli )-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karbo-liinia, sp. 149 - 152 eC.
Analogisesti esimerkin 1 kanssa valmistettiin seu-raavat yhdisteet: 10 5-fenoksi-3-( 1,1-dibromivinyyli )-4-metoksimetyyli-9-tosyy-ΙΙ-β-karboliini, sp. 179 - 182 °C; 5-(4-kloorifenoksi )-3-(1,1-dibromivinyyli)-4-metoksimetyy-li-9-tosyyli-B-karboliini, sp. 165 - 167 °C; 5-isopropoksi-3-(1,1-dibromivinyyli)-4-metyyli-9-tosyyli-15 β-karboliini, sp. 168 - 171 °C; 5-bentsyylioksi-3-(1,1-dibromivinyyli)-9-tosyyli-B-karbo-liini, sp. 160 - 162 °C; ja 5-(4-fluoribentsyylioksi)-3-(1,1-dibromivinyyli)-4-metok-simetyyli-9-tosyyli-B-karboliini, sp. 144 - 145 °C.
20 Esimerkki 2 l-bromi-2-(5-bentsyylloksl-4-metoksimetyyli-B-kar-bolin-3-yyli)asetyleeni
Natriumin (0,141 g) liuos 12 ml:ssa metanolia tiputetaan sekoittaen 5-bentsyylioksi-3-(1,1-dibromivinyy-25 li)-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-B-karboliinin (2 g) liuok seen 25 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, ja sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina dikloorimetaani/etanoliseosta (10:1). Saadaan 30 0,7 g l-bromi-2-(5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-B-karb- olin-3-yyli)asetyleeniä, sp. 160 °C (hajosi).
Analogisesti esimerkin 2 kanssa valmistettiin seu-raavat yhdisteet: l-bromi-2-(5-fenoksi-4-metoksimetyyli-B-karbolin-3-yyli)-35 asetyleeni, sp. 210 - 212°C (hajosi); l-bromi-2- [5-(4-kloorifenoksi ) -4-metoksimetyyli-fl-karbo-lin-3-yyli]asetyleeni, sp. 207 - 209 °C (hajosi); i3 84066 l-bromi-2-( 5-lsopropoksi-4-metyyli-S-karbolin-3-yyli)-asetyleeni, sp. 170 eC (hajosi); l-bromi-2- [5-( 4-fluoribentsyylioksi )-4-metoksimetyyli-8-karbolin-3-yyli]-asetyleeni, sp. 151 - 153 °C (hajosi), ja 5 l-bromi-2-( 5-fenoksi-4-metyyli-6-karbolin-3-yyli)-asety leeni, sp. 188 eC (hajosi).
Esimerkki 3 5-bentsyylioksi-3-etynyyli-4-metoksimetyyli-3-kar- boliinl 10 l-bromi-2-(5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-kar- bolin-3-yyli)asetyleenin (0,164 g) liuos 5 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania jäähdytetään N2-kehässä -78°C:seen, ja liuokseen lisätään 0,46 ml 1,4-molaarista tert-butyy-lilitiumin pentaaniliuosta. 1 tunnin sekoittamisen jälkeen 15 -78°C:ssa reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan, ja sitä sekoitetaan edelleen 1,5 tuntia. Sitten seokseen lisätään varovasti vettä ja seos uutetaan dikloorimetaanil-la. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä 20 käyttäen eluenttina asetoni/heksaaniseosta (1:1). Saadaan 0,056 g 5-bentsyylioksi-3-etynyyli-4-metoksimetyyli-3-kar-boliinia; sp. 207 -209 °C.
Analogisesti esimerkin 3 kanssa valmistettiin seu-raavat yhdisteet: 25 5-fenoksi-3-etynyyli-4-metoksimetyyli-B-karboliini, sp.
115 °C (hajosi); 5-(4-kloorifenoksi )-3-etynyyli-4-metoksimetyyli-3-karbo-liini, sp. 260 - 263 °C (hajosi); 5-isopropoksi-3-etynyyli-4-metyyli-3-karboliini, sp.
30 205 - 207 °C; 5- bentsyylioksi-3-etynyyli-3-karboliini, sp. 206 - 210 °C; 6- bentsyylioksi-3-etynyyli-4-metoksimetyyli-3-karboliini, sp. 205 - 209 °C; ja 5-(4-fluoribentsyylioksi )-3-etynyyli-4-metoksimetyyli-3-35 karboliini, sp. 181 - 184 °C (hajosi).
m 84066
Esimerkki 4 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-9-tosyyli-3-vinyy- li-e-karbollinl 1,0 g metyylitrifenyylifosfoniumbromidi-natrium-5 amidiseosta (tilaylidi) 8 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofu-raania sekoitetaan argonkehässä huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Seokseen lisätään 500 mg 5-bentsyylioksi-4-me-toksimetyy1i-9-tosyy1i-β-karboliini-3-karbaldehydiä j a reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia. 10 Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä käyttäen eluenttina sykloheksaani/etyyliasetaat-tiseosta (8:2). Saadaan 0,153 mg 5-bentsyylioksi-4-metok-simetyyli-9-tosyyli-3-vinyyli-0-karboliinia; sp. 141 -143 °C.
15 Esimerkki 5 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-vinyyli-B-karbo- liini
Natriumin (0,23 g) liuos 10 ml:ssa metanolia tiputetaan sekoittaen 5-bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-9-to-20 syyli-3-vinyyli-8-karboliinin (0,5 g) suspensioon 20 ml:ssa metanolia. 72 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina dikloo-rimetaani/etanoliseosta (10:1). Saadaan 0,135 g 5-bentsyy-25 lioksi-4-metoksimetyyli-3-vinyyli-ö-karboliinia, sp. 183 - 185 °C.
FI864017A 1985-10-04 1986-10-03 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat. FI84066C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853535927 DE3535927A1 (de) 1985-10-04 1985-10-04 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3535927 1985-10-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864017A0 FI864017A0 (fi) 1986-10-03
FI864017A FI864017A (fi) 1987-04-05
FI84066B FI84066B (fi) 1991-06-28
FI84066C true FI84066C (fi) 1991-10-10

Family

ID=6283082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864017A FI84066C (fi) 1985-10-04 1986-10-03 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4719210A (fi)
EP (1) EP0218541B1 (fi)
JP (1) JPH0772187B2 (fi)
AT (1) ATE58535T1 (fi)
AU (1) AU597001B2 (fi)
CA (1) CA1266049A (fi)
DE (2) DE3535927A1 (fi)
DK (1) DK164554C (fi)
ES (1) ES2039361T3 (fi)
FI (1) FI84066C (fi)
GR (1) GR3001356T3 (fi)
HU (1) HU194881B (fi)
IE (1) IE58897B1 (fi)
IL (1) IL80216A0 (fi)
NO (1) NO165072C (fi)
ZA (1) ZA867617B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU619203B2 (en) * 1987-08-28 1992-01-23 Schering Aktiengesellschaft Isoxazole-beta-carboline derivatives
US5585490A (en) * 1991-10-08 1996-12-17 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
AU4117493A (en) * 1992-04-08 1994-11-21 Neurogen Corporation Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
US5286860A (en) * 1992-11-12 1994-02-15 Neurogen Corporation Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands
DE4308788A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Bayer Ag Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5750702A (en) * 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
AU2218997A (en) 1996-03-22 1997-10-10 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
EA200200188A1 (ru) 1999-08-31 2002-08-29 Нейроген Корпорейшн Конденсированные пирролкарбоксамиды: лиганды для гамк-мозговых рецепторов
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
US7677971B2 (en) 2006-06-09 2010-03-16 Igt Gaming system and method for enabling a player to select progressive awards to try for and chances of winning progressive awards

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3240513A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0218541B1 (de) 1990-11-22
AU597001B2 (en) 1990-05-24
DK471586D0 (da) 1986-10-02
FI864017A (fi) 1987-04-05
NO165072B (no) 1990-09-10
IE862630L (en) 1987-04-04
NO863961D0 (no) 1986-10-03
DK164554B (da) 1992-07-13
IE58897B1 (en) 1993-12-01
EP0218541A3 (en) 1988-05-25
HU194881B (en) 1988-03-28
ATE58535T1 (de) 1990-12-15
ES2039361T3 (es) 1993-10-01
EP0218541A2 (de) 1987-04-15
DE3675733D1 (de) 1991-01-03
GR3001356T3 (en) 1992-09-11
AU6366386A (en) 1987-04-09
DE3535927A1 (de) 1987-04-09
IL80216A0 (en) 1987-01-30
FI864017A0 (fi) 1986-10-03
DK471586A (da) 1987-04-05
NO863961L (no) 1987-04-06
FI84066B (fi) 1991-06-28
ZA867617B (en) 1987-05-27
DK164554C (da) 1992-11-30
US4719210A (en) 1988-01-12
NO165072C (no) 1990-12-19
HUT42092A (en) 1987-06-29
JPS62174076A (ja) 1987-07-30
JPH0772187B2 (ja) 1995-08-02
CA1266049A (en) 1990-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84066C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara -karbolinderivat.
CA1234808A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
CA1260475A (en) .beta.-CARBOLINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
CA2598656A1 (en) Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
US20070293456A9 (en) Method for the synthesis of 3-substituted indolizine and benzoindolizine compounds
WO2002066477A2 (en) Imidazopyridines
JPH08225573A (ja) １，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ（３，２−ｅ）−インドール−４（５Ｈ）−オン類及び関連化合物類
Carré et al. Aminosilanes in organic synthesis. Preparation of new expanded porphyrin ligands and bimetallic transition-metal complexes. Crystal structure of a tetrapyrrole macrocycle dirhodium complex
SK284076B6 (sk) Deriváty benzopyrano[3,4-f]chinolínov, ich použitie a farmaceutické kompozície ich obsahujúce
JPH0791290B2 (ja) ２―位置換エルゴリン誘導体、その製法、これを含有する精神病治療剤及び抑うつ状態治療剤
Fukuda et al. Directed C-7 lithiation of 1-(2, 2-diethylbutanoyl) indoles
WO2023284262A1 (zh) 一种3,4-位稠杂七元杂环的氧化吲哚烯化合物及其合成方法和应用
Murafuji et al. Hypervalent bond formation in halogeno (2-acylphenyl) bismuthanes
KR970005308B1 (ko) 푸로[3,4-c]피리딘 에난티오머의 입체특이적 제조방법, 이와 같이 제조된 화합물 및 그의 제약 조성물
US20010037031A1 (en) Preparation of substituted indoles
RU2034843C1 (ru) Производные r(-)-3-хинуклидинола в виде смеси их диастереомеров или индивидуальных диастериомеров или их солей
Cartoon et al. Ortho-metallation reactions of various N-substituted pyrroles
IE57624B1 (en) Novel beta-carbolines,their preparation and use as medicinal agents
HU212421B (en) Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives
JPS6318592B2 (fi)
EP1813616B1 (en) Pyrazoloquinolines with immunomodulating activity
KR910001135B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법
JPH0759580B2 (ja) ５，６，７，８―テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体及びその製法
AU596385B2 (en) 5-or 6- substituted beta-carboline-3- carboxylic acid esters
IE54878B1 (en) 3,3-dialkyl- and 3,3-alkylene-indoline derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT