KR970005308B1 - 푸로[3,4-c]피리딘 에난티오머의 입체특이적 제조방법, 이와 같이 제조된 화합물 및 그의 제약 조성물 - Google Patents

푸로[3,4-c]피리딘 에난티오머의 입체특이적 제조방법, 이와 같이 제조된 화합물 및 그의 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

푸로[3,4-c]피리딘 에난티오머의 입체특이적 제조방법, 이와 같이 제조된 화합물 및 그의 제약 조성물
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 3-치환 푸로[3,4-c]피리딘의 에난티오머의 입체 특이적 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R3는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소기, 고리내에 6개 이하의 원자를 갖는 복소환기, 페닐 또는 시클로헥실기, 페닐알킬기 또는 페닐알케닐기이고, 이들 각각은 1개 이상의 염소, 브롬 또는 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 1내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기, 디알킬아미노기(여기서, 각 알킬기는 각각 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐), 디알킬아미노알콕시기(여기서, 2개의 알킬기 및 알콕시기는 각각 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐), 또는 α- 또는 β-알콕시-N-피롤리디닐기(여기서, 알콕시기는 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐)에 의해 치환될 수 있으며, R4는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, R6는 히드록시, 시아노, 아미노 또는 치환 아미노기에 의해 치환되거나, 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐기에 의해 치환될 수 있고 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 이와 같이 얻은 순수한 에난티오머 형태 또는 에난티오머중의 어느 하나가 우세한 혼합 형태의 화합물에 관한 것이다.
대한민국 특허 제23389호 및 특허 출원 제1772/84호에는 상기 유도체군이 그의 제조방법과 함께 기재되어 있다. 그러나, 일반적으로 이들 방법에 의해서는 상기 화합물의 라세미 혼합물이 제조되었다.
대부분 경우에 특정 화합물의 광학 이성체중의 어느 하나는 다른 이성체보다 더욱 중요한 치료작용을 갖는 것이 알려져 있다. 이런 이유 때문에 본 발명의 화합물 각각의 어느 특정 이성체를 선택적으로 또는 적어도 우세한 정도로 얻기 위한 방법을 발견하는 것이 관심사가 되고 있다.
본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 푸로[3,4-c]피리딘 유도체의 입체특이적 제조방법을 제공하는데, 이 방법은 후술되는 단계 (a) 내지 (e)로 이루어진다.
(a) 하기 일반식(Ⅱ)의 라세미 피리딘 유도체를 유기 용매중에서 통상의 산화제, 예를 들면, 클로로크롬산 비피리디늄염 또는 차아염소산나트륨염에 의하여 산화시키는 단계(피리딘 유도체는 라세미 형태임).
Figure kpo00002
(상기 식에서, R3, R4및 R6는 상기 정의한 바와 동일함)
(b) 생성된 하기 일반식(Ⅲ)의 케톤을 임의의 키랄 환원제, 예를 들면 B-Ipc-9-BBN(Alpine-borane, Aldrich), N,B-Enantrane(Aldrich), Ipc2BCl(Aldrich), BH3-AMDPB(2:1)(S.Itsuno, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 315 참고), (R,R)-2,5-디메틸보롤란(S. Masamune, J. Am Chem. Soc. 1986, 108, 7402 참고), N,B-Enantride(Aldrich), LiBH4-DBC-t-BuOH(K. Soal, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 413 참고), NaBH4-IBA-DIPGF(S. Itsuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 900 참고), K-Glucoride(H.C.Brown, J. Or g. Chem. 1986, 51, 1934 참고), LiAlH4-Darvon Alc(H. Mosher, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 9254 참고), LiAlH4-Darvon Alc(H.Mosher, J.Am. Chem. Soc., 1972, 94, 9254 참고), LiAlH4MEP-ArOH(J.P. Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939 참고), LiAlH4-Diamine(M. Asami, Heterocydes, 1979, 12, 499 참고), LiAIH4-Aminobutanol(T. Sato, Tet. Letters, 1982, 23, 4111 참고), Binal H(R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3129 참고), LiAlH4-DBP-EtOH(K. Yamamoto, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 1490 참고), LiAlH4-MEP-NEA(K.J. Koga, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1980, 1026 참고), LiAlH4-MEP-EAP(S. Terashima, Chem. Letters 1984, 239 참고), TBADH(thermo-anaerobium brockii alcohol dehydro genase, Si gma chem. Co.), CBS 시약(E. J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5551 참고), MDBH2및 MDBCl2(M. Bonato 등. in Press) 또는 비대칭성 수소첨가를 위한 모든 적합한 촉매에 의하여 환원시키는 단계.
Figure kpo00003
출발 물질(Ⅱ)는 푸로[3,4-c]피리딘 유도체(Ⅰ)의 통상적인 제조방법의 중간체이다.
케톤(Ⅲ)을 선택된 환원제에 의하여 환원시키는 반응은 테트라히드로푸란 또는 에테르화 탄화수소의 적합한 혼합물 중에서 적합하게 수행되며, 하기 반응식 1에 따라 진행되어 R3, R4및 R6이 상기 정의한 바와 같은 대응하는 에난티오머 알코올을 제공한다.
Figure kpo00004
(c) 선택된 에난티오머 알코올의 OH기를 입체특이적으로 폐쇄 또는 차단시키는 단계. 폐쇄제로는 할로겐, 예를 들면 OH기에 치환된 염소 원자를 들 수 있고, 차단제로는 통상의 에테르 또는 에스테르기를 들 수 있다.
(d) 프로틴산에 의해 아세토나이드(acetonide) 고리를 개환시킴으로써 피리딘 고리상의 CH2OH 및 OH기를 유리시키는 단계. 경우에 따라서는, 아실화 또는 토실화 또는 모든 동등한 방법에 의해 상기 CH2OH 및 OH기를 보호시키는 것이 필요할 수도 있다.
(e) 생성된 화합물을 고리화하고, 필요에 따라서, OH기의 보호기를 제거하는 단계.
제1방법(반응식 2)에서는, 케톤(Ⅲ)을 선택된 환원제에 의해 환원시켜 화합물(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)를 제조하고, 이를 적합한 용매중에서 염소화제로 처리하여 하기의 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(여기서, R3, R4및 R6는 상기 정의와 같음)
염소화제로는, 예를 들면 사염화탄소를 요매로 한 트리페닐포스핀 또는 염화메틸렌을 용매로 한 SO2Cl2을 들 수 있으며, 후자의 경우에는, 피리딘을 첨가하여 반응의 초기에 염소 유도체의 입체화학적 배열을 전위(轉位)시킨다. 염소 유도체 대신에 브롬 유도체를 사용하여 동일한 결과를 얻을 수 있다.
화합물(Ⅵ) 및 (Ⅶ)을 대응하는 푸로[3,4-c]피리딘 유도체로 전환시키는 것은 산성 매질중에서 아세토나이드 고리를 분할하고, 이어서, 실온에서 또는 온화하게 가온하면서 프로틴 용매 또는 그의 혼합물 중에서 고리화시킴으로써 성취된다.
이 반응은 다음과 같이 예시된다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 합성 단계 동안에는 카르비놀 중심을 라세미화할 가능성이 있는 모든 방법을 사용하지 않도록 주의한다.
Figure kpo00009
시약의 비대칭 탄소의 배열이 영향을 받지 않는 제2방법에 있어서, 첫단계는 산 매질중에서 안정한 기에 의해 2급 알코올 관능기를 예비 보호시키는 것이다. 보호기로는 에테르(예, t-부틸디페닐 실릴 또는 메톡시에톡시-2-메틸(MEM), 문헌[E.J. COREY. J.L. GRAS 및 P. ULRICH, Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809] 및 [S. HANESSIAN 및 P. LAVALEE, Can. J. Chem., 1975, 53, 2975]에 기재된 바와 같이 사용할 수 있음) 또는 에스테르(예, 아세테이트, 벤조에이트 등)를 들 수 있다. 이소프로필리덴 고리의 개환은 프로틴산에 의해 수행할 수 있고, 트리플루오로아세트산을 상기 합성을 위해 선택하였다.
피리딘 고리의 3 및 4' 위치의 알코올 보호는 각각 유기 화학에서 일반적으로 사용하는 통상의 방법에 따라서 에테르 보호기의 경우(반응식 3)에는 아세틸화 및 토실화시키거나, 또는 에스테르 보호기의 경우(반응식 4)에는 토실화시킴으로써 달성한다. 또한, 에스테르가 사용될 때는 문헌[E.J. COREY. J.L. GRAS 및 P. ULRICH, Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809]에 기재된 바와 같이 염화메틸렌 중의 TiCl4또는 ZnBr2와 같은 다양한 루이스산을 사용하거나, 또는 문헌[J.H.RIGBY 및 WILSON, Tetrahed ron Letters, 1984, (14), 1429]에 기재된 바와 같이 염화 삼메틸실릴 또는 요오드화나트륨을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 또한, 에스테르가 사용될 때의 보호기 제거는 예를 들어 MeOH/NH3, MeOH/NaOMe, NaOH, K2CO3와 같은 염기성 시약을 사용하여 달성될 수 있다.
최종적으로, 최종 생성물을 얻기 위한 고리화 및 아세틸기의 보호기 제거는 이탈기(토실옥시)를 함유한 4' 탄소 상의 대응하는 알코올화물로부터의 공격에 의해 성취된다.
화합물(Ⅳ) 및 (Ⅴ)는 (+) 및 (-) 에난티오머가 우세한 대응하는 푸로[3,4-c]피리딘 유도체로 전환될 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
이 방법은 다양한 R3치환체에 용이하게 적용되며, 본 발명은 (+)형의 푸로피리딘 유도체(R4가 H를 나타내고, R6가 CH3를 나타내며, R3가 p-클로로페닐을 나타냄)의 합성법의 설명으로부터 더욱 잘 이해될 것이다. 이 설명은 2가지 방법 모두에 관하여 제공된다.
출발 물질인 2급 알코올은 대한미국 특허 제23,389호에 기재된 바에 따라 얻을 수 있다. (-)형의 푸로[3,4,-c]피리딘 유도체를 제조할 때, 후술하는 단계의 출발 물질인 2급 알코올은 대응하는 (+)형 대신에 (-)형이어야 한다.
(+) 또는 (-)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6-메틸푸로-[3,4-c]피리딘의 제조
방법 1에 의한 실시예
단계 1
2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-클로로벤질)-피리도-[4,3-e]-1,3-디옥산
(+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-하이드록시벤질)-피리도 -[4,3-e]-1,3-디옥산 88mg(0.275밀리몰)을 5ml 플라스크에 주입하고 염화메틸렌 1ml에 용해시키고 플라스크를 질소 분위기하에 밀봉하였다. 무수 피리딘 22μl(0.27밀리몰)을 유리 주사기를 통해 주사하였다. 이어서, 염화티오닐 36μl(0.54밀리몰)을 적가하였다. 2시간 후 출발 물질이 소실(TLC에 의해 검사)되면 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다.
이어서, 잔류물을 염화메틸렌 50ml에 용해시키고 피리디늄 히드로클로라이드를 여과해내고 용액을 분액 깔때기에 옮겼다. 염화메틸렌 분획물을 2N HCl(10ml×2회)로 세척하고 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공 회전 증발기 상에서 증발 건조(90mg)시켰다. 수율 : 96.5%
단계 2
(+)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6-메틸푸로[3,4-c]피리딘
(-)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-1α-클로로벤질)-피리도-[4,3-e]-1,3-디옥산 90 mg을 TFA/HO(9:1) 1ml에 용해시키고, 이어서 아세탈의 분열 비율을 HPLC로 검사하였다. 18시간 후, 질소 흐름 및 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올성 암모니아에 용해시키고 질소 흐름하에서 증발 건조시켰다.
이어서, 조야한 잔류물을 메탄올 1ml중에 용해시키고 30분간 가열하였다. 냉각 및 여과 후, 고상물을 결정화하고 원소 분석한 결과 표제 화합물의 일반식과 완전히 일치하였다. 수율 : 66%, m=52mg.
(-)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-히이드록시벤질)-피리도-[4,3-e]-1,3-디옥산을 출발 물질로 한 경우에도 동일한 수율에 해당하는 (-)유도체를 얻었다.
방법 2(반응식 3)에 의한 실시예
단계 1
(+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-(메톡시에톡시-2-메톡시)-1벤질]-피리도 -[4,3-e]-1,3-디옥산
0.1ℓ 반응기에서, 무수 테트라히드로푸란 24ml 중의 (+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-9-히드록시벤질)-피리도[4,3-e]-1,3-디옥산(90%(+), 10%(-)) 3.8g(11.8밀리몰)의 용액을 제조하였다.
수소화나트륨의 80% 오일 분산액 0.44g(14.8밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하고 이어서 0℃에서 냉각하였다. 염화메톡시에톡시-2-메틸 2.2g(17.8밀리몰)을 10분간 첨가하였다. 20℃에서 17시간 교반을 계속하였다.
중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고 기울여 따른 후 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
여과하여 용매를 제거한 후, 오렌지색 오일을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 투명한 황색 오일 2.4g을 49.5%의 수율로 얻었다.
이 화합물의 동정과 구조를 양성자1H-NMR 및 미량 분석으로 확인하였다.
키랄상 HPLC에 의해 (+)가 90%이고(-)가 10%인 에난티오머 조성물을 얻었다.
단계 2
(+)-2-메틸-3-히드록시-4-히드록시메틸-5-[(4-클로로-α-메톡시에톡시-2-메톡시)-벤질]피리딘
(+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-메톡시에톡시-2-메톡시)벤질]피리도 -[4,3-e]-1,3-디옥산 2.4g(5.8밀리몰)을 50ml 반응기에 주입하고 실온에서 트리플루오로아세트산/물(1:1) 20ml로 처리하였다.
반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 생성 오일을 메탄올성 암모니아 25ml로 용해시켰다. 다시 용매를 진공중에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 100ml로 처리하였다. 불용성인 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축시키고 갈색 오일 1.75g을 얻었다. 수율 : 81%
생성물을 HPLC에 의해 정제하고 백색 분말로서 1.12g(전체 수율 52%)을 얻었다.
이 화합물의 동정과 구조를 양성자1H-NMR 및 미량 분석으로 확인하였다.
키랄상 HPLC에 의해서는 에난티오머 조성물을 얻을 수 없었다.
단계 3
(+)-2-메틸-3-아세틸옥시-4 히드록시메틸-5-[(4-클로로-α-메톡시에톡시-2-메톡시)-벤질]피리딘
50ml 반응기에서, (+)-2-메틸-3-히드록시-4-히드록시메틸-5-I(4-클로로-α-메톡시에톡시-2-메톡시)-벤질]피리딘 0.7g(1.9밀리몰)을 무수 톨루엔 15ml 중에 용해시켰다. N,N-디메틸아닐린 0.3ml(2.46밀리몰)을 교반하에 첨가하고, 이어서, 아세트산 무수물 0.5ml(2.46밀리몰)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 40℃에서 6시간 체류시키고 이어서 냉각하고 염화나트륨 포화 수용액 50ml×3회로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하고 용매를 진공 중에서 제거하였다.
갈색 오일 0.8g을 얻고 HPLC에 의해 정제시켰다. 황색 오일로서 0.39g을 회수하였다. 수율 50%
이 화합물의 동정과 구조를 양성자1H-NMR 및 미량 분석에 의해 확인하였다.
키랄상 HPLC에 의해서는 에난티오머 조성물을 얻을 수 없었다.
단계 4
(+)-2-메톡시-3-아세틸옥시-4 토실옥시메틸-5-[(4-클로로-α-메톡시에톡시-2-메톡시)-벤질]피리딘
50ml 반응기에서, 10ml 아세톤 중의 염화토실 0.3g(1.5밀리몰)을 주입하였다.
실온에서, 아세톤 10ml 중의 (+)-2-메틸-3-아세틱옥시-4-히드록시메틸-5-[(4-클로로-α-에톡시에톡시-2-메톡시)-벤질]피리딘 0.3g(0.7밀리몰)의 용액을 첨가하였다.
이어서 탄산 칼륨 0.14g(1밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 환류시키고 여과하였다.
여액을 진공중에서 농축시켰다. 갈색 오일 0.76g을 HPLC에 의해 정제시켰다. 진한 황색 오일 0.3g을 75% 수율로 얻었다.
이 화합물의 동정과 구조를 양성자1H-NMR 및 미량 분석에 의해 확인하였다.
키랄상 HPLC에 의해 (+)가 90%이고 (-)가 10%인 에난티오머 조성물을 얻었다.
단계 5
(+)-2-메틸-3-아세틸옥시-4-토실옥시메틸-5-[(4-클로로-α-히드록시벤질]피리딘
0.1 ℓ 반응기에서, 질소 순환하에 실온에서 CH3CN 20ml 중의 (+)-2-메틸-3-아세틸옥시-4-토실옥시메틸-5-[(4-클로로-α-메톡시에톡시-2-메톡시)-벤질]피리딘0.3g(0.53밀리몰)의 용액을 제조하였다.
요오드화나트륨 0.8g(5.3밀리몰) 및 클로로트리메틸실란 0.7ml(5.3밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서, 메탄올 20ml를 사용하여 반응 혼합물을 가수분해하였다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔류 오일을 에틸 에테르 50ml로 용해하고 티오황산나트륨 및 염화나트륨 포화 수용액 각각 50ml로 2회씩 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
용매를 여과 제거한 후, 진한 갈색 오일을 회수하고 HPLC에 의해 정제하였다. 백색 분말 0.157g을 얻었다. 수율 : 63%.
이 화합물의 동정과 구조를 양성자1H-NMR 및 미량 분석으로 확인하였다.
키랄상 HPLC에 의해 (+)가 90%이고 (-)가 10%인 에난티오머 조성물을 얻었다.
단계 6
(+)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6메틸푸로[3,4-c]피리딘
10ml 플라스크에서 질소 분위기하에, DMF 1ml 중의 (+)-2-메틸-3-아세틸옥시-4-토실옥시메틸-5-[4-클로로-α-히드록시벤질]피리딘 100mg(0.2밀리몰)의 용액을 제조하였다.
교반하에 20℃에서 수소화나트륨(80% 오일 분산액) 12mg(0.4밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 이어서 물 5ml로 희석하고 6N HCl 1ml로 산성화하였다.
여과하여 생성물을 회수하고 HPLC에 의해 정제하였다. 백색 분말 44mg을 얻었다. 수율 : 50%.
이 화합물의 동정과 구조를 양성자1H-NMR 및 미량 분석에 의해 확인하였다.
키랄상 HPLC에 의해 (+)가 80%이고 (-)가 20%인 에난티오머 조성물을 얻었다.
이 값은 출발물질로 사용한 (+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-히드록시벤질)피리도-[4,3,-e]-1,3-디옥산을 기준으로 약 10%의 전체적인 라세미화를 나타내었다.
단계 1의 대응하는 (-) 유도체를 출발물질로 사용함으로써 약간 낮은 수율로 대응하는 최종 (-) 유도체를 얻었다.
방법 2에 의한 실시예(반응식 4)
단계 1
2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-아세톡시벤질)-피리도-[4,3-e]-1,3-디옥산
(+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-히드록시벤질)피리도-[4,3-e]-1,3-디옥산 210mg(0.66밀리몰)을 2ml 병에 주입하고 피리딘 500μl 및 아세트산 무수물 110μl(1.16밀리몰)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18시간 교반하고 이어서 포화 NaHCO330ml에 주입시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 이어서 CH2Cl2(30ml×3회)로 추출시켰다. 한데 합한 CH2Cl2층을 2N HCl(20ml×3회)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 증발시켜 건조시켰다. 백색 고체 24g을 얻었다. 수율 : 100%.
이 화합물은 실리카겔 TLC로 검사한 결과 균질하였고, HPLC로 검사한 결과 화학적으로 순수한(99.1%)것으로 나타났다. 키랄 HPLC 검사 결과 광학적 순도는 6.2%(-), 93.7%(+)이었다.
단계 2
(+)-2-메틸-3-히드록시-4-히드록시메틸-5-[4-클로로-1α-아세톡시벤질]피리딘
(+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-1α-아세톡시벤질)-피리도-[4,3-e]-1,3-디옥산 0.24g(0.66밀리몰)을 10ml 둥근바닥 플라스크에 주입하고 TFA/H2O(10:1) 3.3ml에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 1.5시간 교반하고 이어서 용매를 회전 증발시킴으로써 제거하였다. 메탄올성 암모니아 1ml를 조야한 생성물(과량의 TFA를 중화시킴)에 첨가하고 이어서 고진공 하에서 증발시켜 건조시켰다. 이 조야한 생성물은 HPLC로 검사한 결과 미반응 출발물질 4.4%와 함께 목적하는 디올-아세테이트 90%를 함유하는 것으로 나타났다.
단계 3 및 4
(+)-2-메틸-3-히드록시-4-토실옥시메틸-5-[4-클로로-α-히드록시벤질]피리딘
(+)-2-메틸-3-히드록시-4-히드록시메틸-5-[4-클로로-α-아세톡시벤질]피리딘 0.24g(0.66밀리몰)을 25ml 둥근 바닥 플라스크에 주입하고 염화메틸렌 10ml에 용해시켰다. 염화 p-톨루엔술포닐 190mg(1밀리몰) 및 피리딘 75mg(1밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 이어서 용매를 감압하에서 제거화였다. 메탄올성 암모니아 5ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 다시 메탄올 1ml에 용해시키고 실리카겔 TLC로 정제시켰다. 회백색 고체로서 표제 화합물 170mg을 얻었다.
단계 5
(+)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6-메틸푸로[3,4-c]피리딘
(+)-2-메틸-3-히드록시-4-토실옥시메틸-5-[4-클로로-α-히드록시벤질]피리딘 62mg(0.144밀리몰)을 2ml 병에 주입하고 HMPT 500μl에 용해시켰다. 이어서, NaH(50% 오일 분산액) 14mg(0.3밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 2.5ml로 희석하고 6N HCl 2방울로 산성화하였다. 중력 여과에 의해 형성된 표제 화합물의 고상 침전물을 단리시켰다.
조야한 고상물을 메탄올 중에 용해하고 100μ 실리카 TLC판 상에 점 찍고 CH2Cl2/MeOH(7:1)을 용출제로 사용하여 용출시켰다. (+)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6-메틸푸로-[3,4,-c]피리딘의 실제 스폿으로 동시 용출된 주요 자외선 밴드를 절단하고 메탄올로 실리카를 세척함으로써 유기 추출물을 단리시켰다. 메탄올 여액을 증발시켜 백색 고체 27mg을 얻었다. 이 화합물은 TLC 및 HPLC 상에서 실제 (+)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6-메틸푸로-[3,4-c]피리딘을 동시 용출시킨 결과 표제 화합물인 것으로 나타났다.
이 시료의 광학적 순도는 키릴상 HPLC에 의해 분석한 결과 14.6%(-), 85,4%(+)이었다.
이 수치는 출발물질로 사용한 (+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-히드록시벤질)-피리도-[4,3,-e]-1,3-디옥산을 기준으로 7.5%의 전체적인 라세미화를 나타내었다.
(+)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6-메틸푸로-[3,4-c]피리딘은 (+)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-히드록시벤질)-피리도-[4,3,-e]-1,3-디옥산으로 부터 5단계의 순서에 걸쳐 약 45%의 전체 수율로 제조된다.
동일한 방법으로 (-)-2,2,8-트리메틸-5-(4-클로로-α-히드록시벤질)-피리도-[4,3,-e]-1,3-디옥산으로 부터 (-)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6-메틸푸로-[3,4-c]피리딘의 제조에서는 다소 나은 전체 수율(48%)을 얻었다.
본 발명의 화합물은 페이지 2의 특허 문헌에 기재된 다양한 제약학적 분야에 유리하였다.
따라서, 본 발명은 유효 성분이 1개의 에난티오머이거나 또는 1개의 에난티오머가 실질적으로 우세한 에난티오머의 혼합물로 이루어진 치료 조성물에 관한 것이다.
적합한 투여 방식은 페이지 2의 문헌에 기재되었으나 투여량은 선택된 에난티오머 또는 이 에난티오머가 우세한 에난티오머 혼합물의 작용성이 향상되기 때문에 상기 특허에서보다 소량이다.
이것은 예를 들면 정상적인 WKY 쥐에 대해 2개의 에난티오머형을 대응하는 라세미체와 비교한 상대적인 이뇨 작용에 의해 나타났다. 10 또는 20mg/kg을 경구 투여량으로 하여 10마리 쥐를 일개의 군으로 한군들에서 실험을 행하고 각 동물은 체중 100g당 생리학적으로 혈청 2,5ml를 주입하고, 대조 표준군에 대해서는 그 상태로 하거나 적당량의 시험 생성물을 보충시키고 각 동물에 라세미체 또는 각각 1개의 에난티오머로 처리하였다.
이 결과를 하기 표에 기록하였다. 적어도 (+)이성체 10mg/kg는 라세미체 20mg/kg에 해당하는 만큼 유효하였고, 이 투여량에서 Na+/K+제거 쥐에 대해서는 58% 더 우수한 것을 관찰할 수 있었다. 또한, 투여량/효과 비율은 최대를 나타냈고 정상 쥐에 대한 최적 투여량은 경구 투여시 약 6mg/kg이었다.
동일한 실험을 3mg/kg의 경구 투여량으로 선천적으로 고혈압인 SHR-SP 쥐에서 실시하였다. 라세미체 뿐만 아니라 에난티오머에 대하여 6시간 동안 수집된 뇨의 부피는 라세미체와 비교하여 (+) 유도체가 10% 더 컸다.
Figure kpo00013
약술
바람직한 투여 방식은 정제 및 캡슐제이다. 정제에 있어서, 각 투약 단위는 5 내지 100mg, 바람직하게는 10 내지 25mg의 유효 성분을 전분과 같은 적합한 담체와 함께 함유한다.
약물 투여량
인체 치료에 있어서, 사용 투여량은 최소 일주일, 바람직하게는 그보다 장기간에 걸쳐서 1일 50일 내지 150mg이다.

Claims (14)

  1. (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 라세미 피리딘 유도체를 통상의 산화제로 산화시키는 단계, (b) 생성된 하기 일반식(Ⅲ)의 케톤을 키랄 환원제 또는 비대칭성 수소 첨가 반응에 적합한 촉매로 환원시켜, 선택된 환원제에 따라 하기 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 얻는 단계, (c) 선택된 에난티오머 알코올의 OH기를 입체특이적으로 폐쇄 또는 차단시키는 단계, (d) 프로틴산 산에 의하여 아세토나이드(acetonide) 고리를 개환시킴으로써 피리딘 고리 상의 CH2OH 및 OH기를 유리시키는 단계, 및 (e) 생성된 화합물을 고리화하는 단계로 이루어지는 하기 일반식(Ⅰ)의 3-치환 푸로[3,4,-c]피리딘의 에난티오머의 입체특이적 제조방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기 각 식에서, R3는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소기, 고리내에 6개 이하의 원자를 갖는 복소환기, 페닐 또는 시클로헥실기, 페닐알킬기 또는 페닐알케닐기이고, 이들 각각은 1개 이상의 염소, 브롬 또는 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 1내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기, 디알킬아미노기(여기서, 각 알킬기는 각각 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐), 디알킬아미노알콕시기(여기서, 2개의 알킬기 및 알콕시기는 각각 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐), 또는 1α- 또는 1α-알콕시-N-피롤리디닐기(여기서, 알콕시기는 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐)로 치환될 수 있으며, R4는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, R6는 히드록시, 시아노, 아미노 또는 치환 아미노기에 의해 치환되거나, 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐기에 의해 치환될 수 있고 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 폐쇄제가 에난티오머 알코올의 카르비놀 중심에 치환된 할로겐 원자인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 할로겐이 염소 원자인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염소화제가 트리페닐포스핀 및 SO2Cl2중에서 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 차단제가 RX이고, 여기서, X는 할로겐이고, R은 아릴, 아랄킬, 알킬, 알콕시알콕시알킬기(여기서, 알킬기는 모두 5개 이하의 탄소원자를 가짐), 또는 t-부틸 실릴기인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 차단제가 메톡시에톡시-2-메틸기인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 차단제가 RCOX 또는 (RCO)2O(여기서, X는 할로겐이고 R은 5개 이하의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기를 나타냄)인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 차단제가 아세톡시기인 방법.
  9. 하기 일반식(Ⅰ)의 3-치환 푸로[3,4-c]피리딘의 (+) 또는 (-) 에난티오머 또는 (+) 또는 (-)가 우세한 에난티오머의 혼합물.
    Figure kpo00016
    상기 식에서, R3는 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 포화 또는 불포화 탄화수소기, 고리내에 6개 이하의 원자를 갖는 복소환기, 페닐 또는 시클로헥실기, 페닐알킬기 또는 페닐알케닐기이고, 이들 각각은 1개 이상의 염소, 브롬 또는 불소 원자, 트리플루오로메틸기, 1내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기, 디알킬아미노기(여기서, 각 알킬기는 각각 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐), 디알킬아미노알콕시기(여기서, 2개의 알킬기 및 알콕시기는 각각 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐), 또는 1α- 또는 1β-알콕시-N-피롤리디닐기(여기서, 알콕시기는 1 내지 5개의 탄소원자를 가짐)로 치환될 수 있으며, R4는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내고, R6는 히드록시, 시아노, 아미노 또는 치환 아미노기에 의해 치환되거나, 또는 4개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐기에 의해 치환될 수 있고 6개 이하의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, R3이 p-클로로페닐이고, R4가 H이고, R6가 CH3인 3-치환 푸로[3,4-c]피리딘의 (+) 또는 (-) 에난티오머 또는 (+) 또는 (-)가 우세한 에난티오머의 혼합물.
  11. 유효 성분으로서의 제9항에 의한 화합물 유효량과 적합한 희석제 또는 담체로 이루어지는 이뇨제 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 투여 단위당 유효 성분이 5 내지 100mg의 (+)-3-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로-7-히드록시-6-메틸푸로[3,4-c]피리딘 또는 이 엔난티오머가 우세한 혼합물인 이뇨제 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 단계(d) 이후에 상기 CH2OH 및 OH기 둘 다를 보호하는 단계를 더 포함하고, 단계(e)에서는 생성된 화합물을 고리화하고 OH기의 보호기를 제거시키는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계(d) 이후에 상기 CH2OH기를 보호하는 단계를 더 포함하고, 단계(e)에서는 생성된 화합물을 고리화하는 방법.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8907480D0 (en) * 1989-04-03 1989-05-17 Scaras Societe De Conseils De Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives
GB8917168D0 (en) * 1989-07-27 1989-09-13 Scras Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
WO2005021039A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Cotherix, Inc. Combination of cicletanine and an oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agent for treating diabetes and metabolic syndrome
US20060154959A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and carvedilol
US20080096915A1 (en) * 2005-01-13 2008-04-24 Greenberg Traurig LLP Compositions for the treatment of metabolic disorders
US20070141174A1 (en) * 2005-01-13 2007-06-21 Navitas Pharma, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
WO2008085872A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Cornett Glenn V Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders
AR073259A1 (es) * 2008-07-29 2010-10-28 Merck & Co Inc Derivados de furosemida utiles como diureticos
US8377911B2 (en) 2009-10-09 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Diuretics
US9522138B2 (en) * 2013-12-31 2016-12-20 Don C. Rockey Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
IN156817B (ko) * 1981-02-10 1985-11-09 Scras
GB2137618B (en) * 1983-04-05 1986-05-08 Scras Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
IN160104B (ko) * 1983-04-05 1987-06-27 Scras
ZA842029B (en) * 1983-04-05 1984-10-31 Scras Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same
US4735950A (en) * 1983-04-05 1988-04-05 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same
GB8327817D0 (en) * 1983-10-18 1983-11-16 Scras 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8330517D0 (en) * 1983-11-16 1983-12-21 Scras 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives
GB8330658D0 (en) * 1983-11-17 1983-12-29 Scras 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
GB8402740D0 (en) * 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8414559D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Scras Pyridine derivatives
GB8422029D0 (en) * 1984-08-31 1984-10-03 Scras 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8422379D0 (en) * 1984-09-05 1984-10-10 Scras Derivatives
GB8427218D0 (en) * 1984-10-27 1984-12-05 Scras Pyridine derivatives
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8907480D0 (en) * 1989-04-03 1989-05-17 Scaras Societe De Conseils De Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives

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