NL8920307A - Stereospecifieke werkwijze voor de bereiding van enantiomeren van furo3,4-c-pyridine, aldus verkregen verbindingen en therapeutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Stereospecifieke werkwijze voor de bereiding van enantiomeren van furo3,4-c-pyridine, aldus verkregen verbindingen en therapeutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8920307A NL8920307A NL8920307A NL8920307A NL8920307A NL 8920307 A NL8920307 A NL 8920307A NL 8920307 A NL8920307 A NL 8920307A NL 8920307 A NL8920307 A NL 8920307A NL 8920307 A NL8920307 A NL 8920307A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- groups
- pyridine
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
*
Stereospecifieke werkwijze voor de bereiding van enantzome¬ren van furo[3,4-c]-pyridine, aldus verkregen verbindingenen therapeutische preparaten die ze bevatten
De uitvinding heeft betrekking op stereospecifiekewerkwijzen voor de bereiding van enantiomeren van 3-gesub-stitueerd-furo[3,4-c]pyridine met de algemene formule 1,waarin R3 een verzadigde of onverzadigde koolwaterstofgroep meteen rechte keten en met 1 tot 5 koolstofatomen, een hetero¬cyclische groep met ten hoogste 6 ringatomen, een fenyl- ofcyclohexylgroep, een fenylalkylgroep of een fenylalkenyl-groep , waarbij elk van de groepen eventueel gesubstitueerdis door één of meer chloor-, broom- of fluoratomen,trifluormethylgroepen, alkylgroepen met 1 tot 5 koolstofato-men, alkoxygroepen met 1 tot 5 koolstof atomen, alkylthio-groepen met 1 tot 5 koolstofatomen, dialkylaminogroepenwaarbij elke alkylgroep 1 tot 5 koolstofatomen heeft,dialkylaminoalkoxygroepen waarbij elk van de twee alkylgroe¬pen en de alkoxygroep 1 tot 5 koolstofatomen heeft, of eena- of β-alkoxy-N-pyrrolidinylgroep waarbij de alkoxygroep ltot 5 koolstofatomen heeft, voorstelt; R4 een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt, enR6 een alkyl- of alkenylgroep met een rechte of vertakteketen en met ten hoogste 6 koolstof atomen, eventueelgesubstitueerd door een hydroxy-, cyaan-, amino- of gesub¬stitueerde aminogroep of door een alkyl- of alkenylgroep metten hoogste 4 koolstofatomen, voorstelt.
De uitvinding heeft ook betrekking op de aldusverkregen verbindingen, ofwel als zuivere enantiomeren ofwelals mengsels daarvan waarbij één van de enantiomeren inoverwegende mate voorkomt.
In de Nederlandse octrooiaanvragen 82.00180,84.01013, 84.03181, 84.03318, 84.03353, 85.00241, 85.02324, 85.02412 en 85.02899 van aanvraagster werden groepen vandergelijke derivaten beschreven tezamen met werkwijzen terverkrijging daarvan. Deze werkwijzen leiden echter in hetalgemeen tot racemische mengsels van de genoemde verbin¬dingen.
Gevonden is, dat in de meeste gevallen één van deoptische isomeren van een specifieke verbinding een belang-rijker therapeutische werking heeft dan het andere isomeer.Het is dan ook van belang om werkwijzen te vinden voor hetselectief of tenminste in overwegende mate verkrijgen vaneen specifiek isomeer van elk van deze verbindingen.
De uitvinding voorziet in een stereospecifiekewerkwijze voor de bereiding van een furo[3,4-c]pyridinederi-vaat met de hierboven gedefinieerde formule 1, welkewerkwijze de volgende stappen omvat (a) oxydatie van een racemisch pyridinederivaatmet de algemene formule 2, waarin R3, R4 en R6 de hierbovengedefinieerde betekenis hebben, door een gebruikelijkoxydatiemiddel , zoals bijvoorbeeld bipyridiniumchloorchro-maat of natriumhypochloriet in een organisch oplosmiddel(het pyridinederivaat verkeert in de racemische vorm), (b) reductie van het verkregen keton met de algemene formule 3, waarin R3, R4 en R6 de hierboven gedefi¬nieerde betekenis hebben , met een chiraal reductiemiddel ,zoals:B-Ipc-9-BBN (Alpine - boraan, Aldrich), N, BEnantraan (Aldrich), Ipc2BCl (Aldrich), BH3-AMDPB (2:1) (zieS.Itsuno, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 315), (R,R)-2,5-dimethylborolaan (zie S. Masamune, J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 7402), N,B - Enantride (Aldrich), LiBH4-DBC-t-BuOH (zieK.Soal, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 413), NaBH4-IBA-DIPGF (zie S. Itsuno, J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1981,900), K-Glucoride (zie H.C. Brown, J. Org. Chem. 1986, 51,1934), LiAlH4-Darvon Alc (zie H. Mosher, J. Am. Chem. Soc.,1972, 94, 9254), LiAlH4-MEP-ArOH (zie J.P. Vigneron, Tetra-hedron 1976, 32, 939), LiAlH4-Diamine (zie M. Asami,
Heterocycles, 1979, 12, 499), LiAlH4-Aminobutanol (zie T.Sato, Tet.Letters 1982, 23, 4111), Binal H (zie R. Noyori, J.Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (zie K.Yamamoto, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 1490), LiAlH4-MEP-NEA (zie K.J. Koga, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1980,1026), LiAlH4-MEP-EAP (zie S. Terashima, Chem. Letters 1984,239), TBADH (thermo-anaérobium brockii alkohol-dehydrogena-se, Sigma Chem.Co.), CBS-reagens (zie E.J. Corey c.s. J. Am.Chem. Soc., 1987, 109, 5551), MDBHZ en MDBC12 (M. Bonatoc.s.; wordt gepubliceerd), of enige andere geschiktekatalysator voor asymmetrische hydrogenering.
De uitgangsstof met formule 2 is een tussenproduktbij de gebruikelijke werkwijze voor de bereiding van defuro[3,4-c]pyridinederivaten met formule 1.
De reductie van het keton met formule 3 met hetgekozen reductiemiddel wordt geschikt uitgevoerd in tetrahy-drofuran of een ander geschikt mengsel van ethers enkoolwaterstoffen, en verloopt volgens het reactieschema A ,en geeft de overeenkomstige enantomere alkoholen waarin R3,R4 en R6 de eerder gedefinieerde betekenis hebben, (c) stereospecifieke opsluiting of blokkering vande OH-groep van de geselecteerde enantiomere alkohol; hetopsluitingsmiddel kan een halogeen zijn, bijvoorbeeld eenchlooratoom, waardoor de OH-groep wordt gesubstitueerd; hetblokkeringsmiddel kan bestaan uit gebruikelijke ether- ofestergroepen; (d) opening van de acetonidering door protischezuren met gelijktijdige bevrijding van de CH2OH- en QH-groepen aan de pyridinering; in sommige gevallen kan eenbescherming van de genoemde CH20H- en OH-groepen dooracetylering of tosylering of door enige gelijkwaardigemethode noodzakelijk zijn; (e) cyclisering van de verkregen verbinding en zonodig verwijdering van de bescherming van de fenoxygroep.
Volgens een eerste route (schema B) leidt dereductie van het keton met formule 3 door het geselecteerdereductiemiddel tot de verbindingen met formule 4 of 5,waarna behandeling daarvan met een chloreringsmiddel in eengeschikt oplosmiddel verbindingen met de algemene formule 6 of 7 geeft waarin R3, R4 en R6 de hierboven gedefinieerdebetekenis hebben.
Het chloreringsmiddel kan bijvoorbeeld trifenyl-fosfine met koolstoftetrachloride als oplosmiddel of S02C12met methyleenchloride als oplosmiddel zijn; in het laatstge¬noemde geval leidt een toevoeging van pyridine tot eenomkering van de stereochemische configuratie van hetchloorderivaat aan het begin van de reeks reacties. Bröomde-rivaten kunnen in plaats van chloorderivaten worden ge¬bruikt, wat tot dezelfde resultaten leidt.
De omzetting van de verbindingen met formule 6 en7 in de overeenkomstige furo[3,4-c]pyridinederivaten wordtteweeg gebracht door splitsing van de acetonidering in zuurmilieu, gevolgd door cyclisering in protische oplosmiddelenof mengsels daarvan bij kamertemperatuur of bij lichtverwarmen.
De reeks reacties wordt in reactieschema Btoegelicht. In dit schema worden (-)-furo[3,4-c]pyridinede-rivaten verkregen.
Tijdens alle stappen van de synthese moet er voorworden gezorgd dat het gebruik van een methode die hetcarbinolcentrum zou kunnen racemiseren, wordt vermeden (zieformule 5a).
Volgens een tweede route waarbij de configuratievan het asymmetrische koolstofatoom van de reagentia nietwordt beïnvloed, wordt in een eerste stap de secundairealkoholfunctie beschermd met een stabiele groep in zuurmilieu. Beschermende groepen kunnen ethers zijn, zoals t-butyldifenylsilyl of methoxyethoxy-2-methyl (MEM), zoalsbeschreven door E.J. Corey, J.L. Gras en P.Ulrich, Tetra-hedron Letters, 1976, (11) , 809 en S. Hanessian en P.Lavallee, Can. J. Chem., 1975, 53, 2975 of esters zoalsacetaat, benzoaat en dergelijke. De opening van de isopropy-lideenring wordt uitgevoerd met protische zuren; voor dezesynthese werd trifluorazijnzuur gekozen.
Alkoholgroepen op de posities 3 en 4' van depyridinering worden respectievelijk beschermd door acetyle- ring en tosylering in het geval van ether-bescherming(schema C) of door tosylering alleen (4'-positie) in hetgeval van ester-bescherming (schema D), volgens conven¬tionele methoden die algemeen in de organische chemie wordeni gebruikt. Verwijdering van de beschermende groepen wanneerethers worden gebruikt, kan worden bewerkstelligd doorverschillende Lewis-zuren zoals TiCl4 of ZnBr2 in methyleen-chloride, zoals beschreven is door E.J. Corey, J.L. Gras enP. ülrich , Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809 of tri- methylsilylchloride, natriumjodide, zoals beschreven is doorJ.H. Rigby en J.Z. Wilson, Tetrahedron Letters, 1984, (14),1429. Bij de verwijdering van beschermende groepen wanneeresters worden gebruikt, zijn basische reagentia betrokken,zoals MeOH/NH3, MeOH/NaOMe, NaOH, K2C03.
Tenslotte wordt de cyclisering en verwijdering vande beschermende acetylgroep, waardoor het eindprodukt wordtverkregen , teweeg gebracht door een aanval van hetovereenkomstige alkoholaat op het 4'-koolstofatoom dat devertrekkende groep (tosyloxy) draagt.
De verbindingen met formule 4 en 5 kunnen wordenomgezet in de overeenkomstige overwegend (+)- en overwegend(-)-furo[3,4-c]pyridinederivaten.
Met de reactiereeks van schema C worden (-)-furo[3,4-c]pyridinederivaten , en met de reeks reacties vanschema D (+)-furo[3,4-c]pyridinederivaten verkregen.
De werkwijze kan gemakkelijk worden toegepast bijverschillende R3-substituenten en de uitvinding zal beterworden begrepen aan de hand van de beschrijving van desynthese van de (+)-vorm van het furopyridinederivaat waarinR4 een waterstofatoom, R6 een methylgroep en R3 een p-chloorfenylgroep voorstellen. Beide routes worden be¬schreven.
De als uitgangsstof toegepaste secundaire alkoholkan worden verkregen zoals beschreven in de Nederlandseoctrooiaanvrage 82.00180 van aanvraagster . Wanneer een (-j--vorm van het furo[3,4-c]pyridinederivaat moet wordenbereid, moet de als uitgangsstof toegepaste secundaire alkohol van de volgende stap de overeenkomstige (-)-vormhebben in plaats van de (+)-vorm.
Bereiding van : (+)- of (-)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine
Voorbeeld volgens route 1
Stap 1 2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-chloorbenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan 88 mg (0,275 mmol) (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxan wordt ineen 5 ml kolf gegoten en in 1 ml methyleenchloride opgelost,waarna de kolf wordt afgesloten onder een stikstof atmosfeer.22 βΐ (0,27 mmol) watervrij pyridine wordt via een glazenspuit geïnjecteerd. 36 μΐ (0,54 mmol) thionylchloride wordtvervolgens toegedruppeld. Wanneer de uitgangsstof isverdwenen (2 uur later; gecontroleerd met TLC), wordt hetoplosmiddel onder verminderde druk afgedampt.
Het residu wordt vervolgens in methyleenchloride( 50 ml) opgelost, het pyridiniumhydrochloride wordt afgefiltreerd en de oplossing wordt overgebracht in eenscheidtrechter.
De methyleenchloridefractie wordt gewassen met 2x 10 ml 2N HC1, de organische laag wordt over Na2S04 ge¬droogd, gefiltreerd en drooggedampt in een roterendefilmverdamper (90 mg). Opbrengst: 96,5%.
Stap 2 (+) -3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine 90 mg (-)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-chloor¬benzyl) -pyrido-[ 4,3 -e] -1,3 -dioxan wordt opgelost in 1 mlTFA/H20 (9:1) en de mate van acetaalsplitsing wordt gevolgd met behulp van HPLC. Na 18 uur wordt het oplosmiddel ondereen stikstofstroom en onder verminderde druk verwijderd.Hetresidu wordt opgelost in methanolisch ammoniak en ondereen stikstofstroom drooggedampt.
Het ruwe residu werd vervolgens opgelost inmethanol (1 ml) en 30 min verwarmd. Na afkoelen en filtrerenkristalliseert een vaste stof . De elementairanalyse daarvanvertoont een perfecte overeenkomst met de formule van detitelverbinding. Opbrengst: 66%, m = 52 mg.
Indien wordt uitgegaan van (-)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan wordthet overeenkomstige (-)-derivaat met een soortgelijkeopbrengst verkregen.
Voorbeeld met route 2 fschema C)
Stap 1 (+) -2,2,8-trimethyl-5- [4-chloor-a- (methoxyethoxy- 2-methoxy)-benzyl]-pyrido[4,3-e]-l,3-dioxan
In een 0,1 1 reactor wordt een oplossing van 3,8g (11,8 mmol) (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxyben-zyl)-pyrido-[4,3-e)-l,3-dioxan (90% (+), 10% (-)) bereid in24 ml watervrij tetrahydrofuran.
0,44 g Natriumhydride in een 80%-ige dispersie inolie (14,8 mmol) wordt bij 0°C toegevoegd. Het reac-tiemengsel wordt 4 uur bij 20°C geroerd en daarna bij 0°cafgekoeld. 2,2 g (17,8 mmol) methoxyethoxy-2-methylchloridewordt in 10 min toegevoegd. Vervolgens wordt gedurende 17uur bij 20°C geroerd.
Een verzadigde natriumbicarbonaat oplossing wordttoegevoegd en de na decanteren verkregen organische fasewordt over natriumsulfaat gedroogd.
Na filtratie en verwijdering van het oplosmiddelwordt een oranje olie gezuiverd met behulp van preparatieveHPLC. 2,4 g Van een heldere gele olie wordt verkregen in eenopbrengst van 49,5%.
De identiteit en de structuur van deze verbindingwerden vastgesteld door 1H-NMR en microanalyse.
De enantiomere samenstelling, bepaald met chiralefase HPLC, bestaat uit 90% (+) en 10% (-).
Stap 2 (+)-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chloor-a-methoxyethoxy-2-methoxy)-benzyl]pyridine 2,4 g (5,8 mmol) (+)-2,2,8-trimethyl-5[4-chloor-a-(methoxyethoxy-2-methoxy)-benzyl]-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan wordt in een 50 ml reactor gegoten en behandeld met20 ml trifluorazijnzuur/water (1:1) bij kamertemperatuur.
Het reactiemengsel wordt 4 uur bij 40°C verwarmd.Het oplosmiddel wordt onder vacuum afgedampt. De verkregenolie wordt opgenomen met 25 ml methanolische ammoniak. Hetoplosmiddel wordt opnieuw onder vacuum afgedampt en hetresidu wordt met 100 ml dichloormethaan behandeld. Eenonoplosbare stof wordt door filtratie verwijderd. Hetfiltraat wordt onder vacuum geconcentreerd waarbij 1,75 gvan een bruine olie wordt verkregen. Opbrengst: 81%.
Het produkt wordt gezuiverd met HPLC; 1,12 g (algehele opbrengst 52%) wordt als een wit poeder verkregen.
De identiteit en de structuur van deze verbindingwerden vastgesteld met behulp van 1H-NMR en microanalyse.
De enantiomere samenstelling kan niet wordenbepaald met chirale fase HPLC.
Stap 3 (+)-2-methyl-3-acetyloxy-4-hydroxymethyl-5-[(4-chloor-a-methoxyethoxy-2-methoxy)-benzyl)pyridine
In een 50 ml reactor wordt 0,7 g ( 1,9 mmol) (+)-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5- [4-chloor-a-methoxy-ethoxy-2-methoxy)-benzyl]pyridine opgelost in 15 ml water-vrij tolueen. 0,3 ml (2,46 mmol) Ν,Ν-dimethylaniline wordt onder roeren toegevoegd, gevolgd door 0,5 ml (2,46 inmol)az ij nzuuranhydride.
Het reactiemengsel wordt 6 uur bij 40°C gehouden,af gekoeld en daarna gewassen met 3 x 50 ml van een verza-ï digde waterige natriumchloride-oplossing. De organische fasewordt over natriumsulfaat gedroogd, en gefiltreerd, waarnahet oplosmiddel onder vacuum wordt verwijderd.
0,8 g Van een bruine olie wordt verkregen en metHPLC gezuiverd. 0,39 g wordt verkregen , opbrengst 50%, alsi een gele olie.
De identiteit en de structuur van deze verbindingwerden vastgesteld met behulp van ^-NMR en door microana-lyse.
De enantiomere samenstelling kan niet met chiralefase HPLC worden bepaald .
Stap 4 (+) -2-methyl-3-acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5-[ (4-chloor-a-methoxyethoxy-2-methoxy) -benzyl]pyridine
In een 50 ml reactor wordt 0,3 g (1,5 mmol)tosylchloride in 10 ml aceton gegoten. Een oplossing van 0,3g (0,7 mmol) (+) -2-methyl-3-acetyloxy-4-hydroxymethyl-5-[ (4-chloor-a-methoxyethoxy-2-methoxy)-benzyljpyridine in 10 mlaceton wordt bij kamertemperatuur toegevoegd.
0,14 g (1 mmol) kaliumcarbonaat wordt vervolgenstoegevoegd. Het reactiemengsel wordt gedurende 4 uur onderterugvloeikoeling verhit en daarna gefiltreerd.
Het filtraat wordt onder vacuum geconcentreerd.0,76 g Van een bruine olie wordt met behulp met HPLCgezuiverd. 0,3 g Van een dikke gele olie wordt verkregen meteen opbrengst van 75%.
De identiteit en de structuur van deze verbindingwerden vastgesteld met behulp van 1H-NMR en microanalyse.
De enantiomere samenstelling , bepaald met chiralefase HPLC, is 90% (+) en 10% (-).
Stap 5 (+)-2-methyl-3-acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5-[4-chloor-a-hydroxybenzy1]pyridine
In een reactor van 0,1 1 wordt onder een stikstof-atmosfeer een oplossing van 0,3 g (0,53 mmol) (+)-2-methyl- 3- acetyloxy-4-tosyloxymethyl-5- [ (4-chloor-a-methoxyethoxy-2-methoxy) -benzyl]pyridine in 20 ml CH3CN bij kamertempe¬ratuur bereid.
0,8 g (5,3 mmol) natriumjodide en 0,7 ml (5,3mmol) chloortrimethylsilaan worden toegevoegd. De verkregenoranje suspensie wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.Hydrolyse van het reactiemengsel wordt uitgevoerd met 20 mlmethanol bij kamertemperatuur. De oplosmiddelen wordenafgedampt en de achterblijvende olie wordt opgenomen met 50ml ethylether, 2 maal uitgewassen met 50 ml van een natrium-thiosulfaat-oplossing en 2 maal met een verzadigde waterigenatriumchloride-oplossing. De organische fase wordt overnatriumsulfaat gedroogd.
Na filtratie en verwijdering van het oplosmiddelwordt een dikke bruine olie verkregen en met behulp van HPLCgezuiverd. 0,157 g wordt als een wit poeder verkregen, meteen opbrengst van 63%.
De identiteit en de structuur van deze verbindingwerden vastgesteld met 1H-NMR en microanalyse.
De enantiomere samenstelling die met chirale faseHPLC werd gevonden is 90% (+) en 10% (-).
Stap 6 (+) -3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine
In een kolf van 10 ml wordt onder stikstofdruk eenoplossing van 100 mg (0,2 mmol) (+)-2-methyl-3-acetyloxy- 4- tosyloxymethyl-5-[4-chloor-a-hydroxybenzyl]pyridine in 1ml DMF bereid.
12 mg (0,4 mmol) natriumhydride (80%-ige dispersie in olie) wordt bij 20°C onder roeren toegevoegd. Hetreactiemengsel wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, met5 ml water verdund en daarna met 1 ml 6N HCl aangezuurd.
Het produkt wordt door filtratie verkregen en metHPLC gezuiverd. 44 mg wordt als een wit poeder met eenopbrengst van 50% verkregen.
De identiteit en de structuur van deze verbindingwerden vastgesteld met 1H-NMR en microanalyse.
De enantiomere samenstelling, zoals bepaald metchirale fase HPLC, is 80% (+) en 20% (-).
Deze waarde betekent een algehele racemisatie,berekend op de (+)-2,2,8-trimethyl-5~(4-chloor-a-hydroxy-benzyl) -pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan uitgangsstof, van ongeveer10%.
Door uit te gaan van het overeenkomstige (-)-derivaat in stap 1 wordt het overeenkomstige (-)-derivaattenslotte met een iets lagere opbrengst verkregen.
Voorbeeld volgens route 2 (Schema D)
Stap 1 2,2,8-trimethyl-5- (4-chloor-a-acetoxybenzy 1) -pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan 210 mg (0,66 mmol) (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan wordt ineen 2 ml flesje gegoten en opgelost in 500 μΐ pyridine en110 μΐ azijnzuuranhydride ( 1,16 mmol). Het reactiemengselwordt 18 uur geroerd en daarna in 30 ml verzadigd NaHC03gegoten. Men laat het mengsel 1 uur bij kamertemperatuurroeren en extraheert het vervolgens met 3 x 30 ml CH2C12. Degecombineerde CH2Cl2-lagen worden gewassen met 3 x 20 ml 2 NHCl. De organische fase wordt over Na2S04 gedroogd engefiltreerd en het filtraat wordt drooggedampt. 24 g wordtals een witte vaste stof verkregen, opbrengst 100%.
Met silica TLC werd aangetoond dat deze verbin¬ding homogeeen was en met HPLC werd aangetoond dat deze verbinding chemisch zuiver was (99,1%). De optische zuiver¬heid is 6,2% (-) en 93,7% (+), bepaald met chirale HPLC.
Stap 2 (+)-2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-[4-chloor-a-acetoxybenzy1]pyridine 0,24 g (0,66 mmol) (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-Q!“acetoxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]- l,3-dioxan wordt ineen rondbodemkolf van 10 ml gegoten en in 3,3 ml TFA/H20(10:1) opgelost. Men laat het reactiemengsel 1,5 uur bijkamertemperatuur roeren en verwijdert vervolgens hetoplosmiddel met een roterende filmverdamper. 1 ml methano-lische ammoniak wordt aan het ruwe produkt toegevoegd(waarbij de overmaat TFA wordt geneutraliseerd) , waarna hetmengsel onder hoog vacuum wordt drooggedampt. Met HPLC werdaangetoond dat het ruwe produkt 90% van het gewenste diol-acetaat en 4,4 % onomgezette uitgangsstof bevatte.
Stappen 3 en 4 ( + ) -2-methyl-3-hydroxy-4“tosyloxymethyl-5-[4-chloor-a-hydroxybenzyl]pyridine 0,24 g ( 0,66 mmol) (+)-2-methyl-3-hydroxy-4- hydroxymethyl-5-[4-chloor-a-acetoxybenzyl]pyridine wordt ineen rondbodemkolf van 25 ml gegoten en in 10 ml methyleen-chloride opgelost. 190 mg (1 mmol) p-tolueensulfonylchlorideen 75 mg (1 mmol) pyridine worden vervolgens toegevoegd. Hetreactiemengsel wordt 18 uur bij kamertemperatuur geroerd;vervolgens wordt het oplosmiddel onder verminderde drukverwijderd. 5 ml methanolische ammoniak wordt toegevoegd enhet mengsel wordt 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Hetoplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd, waarna hetmengsel opnieuw in 1 ml methanol wordt opgelost en gezuiverdmet silica TLC. 170 mg van.de titelverbinding werd als eenvuilwitte vaste stof verkregen.
Stap 5 (+) -3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine 62 mg (0,144 mmol) (+)-2-methyl-3-hydroxy-4-tosyloxymethyl-5- [ 4-chloor-a-hydroxybenzyl ] pyridine wordt ineen flesje van 2 ml gegoten en opgelost in 500 μΐ HMPT. 14mg (0,3 mmol) NaH (50%-ige dispersie in olie) wordt vervol¬gens toegevoegd en het mengsel wordt 1 uur bij kamer¬temperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met2,5 ml H20 en aangezuurd met twee druppels 6N HC1. Het vasteprecipitaat van de titelverbinding dat zich vormt wordt doorfiltratie door zwaartekracht geïsoleerd. De ruwe vaste stofwordt opgelost in methanol, opgebracht op een 1000 μ silicaTLC-plaat en geelueerd in CH2cl2/MeOH (7:1). De belangrijk¬ste UV-band die co-elueerde met een vlek autentiek (+)-3-(4-chloorf enyl) -1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro [ 3,4-c]pyri-dine wordt afgeschrapt en het organische materiaal wordtgeïsoleerd door grondig wassen van het silica met methanol.Het methanolfiltraat wordt ingedampt, waardoor 27 mg van eenwitte vaste stof wordt verkregen. Door co-elutie van dezeverbinding met autentiek (+)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine op TLC en HPLC werdaangetoond dat deze verbinding de titelverbinding was.
De optische zuiverheid van het monster zoalsbepaald met chirale fase HPLC, is 14,6% (-) en 85,4% (+).
Deze waarde betekent een algehele racemisatie van7,5%, berekend op de (+)-2,2,8-trimethy1-5-(4-chloor-a-hydroxybenzyl) -pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxan uitgangsstof.
(+)-3-(4-chloorfenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine is bereid uit (+)-2,2,8-tri- methyl-5-(4-chloor-a-hydroxybenzyl)-pyrido-[3,4-e]-1,3-dioxan in een algehele opbrengst van ongeveer 45% voor dereeks van vijf stappen.
De bereiding van (-)-3-(4-chloorfenyl)-l,3~dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine uit (-)-2,2,8-trimethy 1-5- (4-chloor-a-hydroxybenzyl) -pyrido-[4,3-eJ - 1,3-dioxan via dezelfde route werd uitgevoerd , waarbijdeze verbinding werd verkregen met een wat betere algeheleopbrengst (48%).
De volgens de uitvinding verkregen verbindingenzijn van belang op de verschillende farmaceutische gebiedenwelke zijn beschreven in de eerder op blz.l en 2 genoemdeoctrooiaanvragen.
De uitvinding heeft derhalve ook betrekking optherapeutische preparaten, waarbij een werkzaam bestanddeeldaarin een enantiomeer is of een mengsel van enantiomerenwaarbij één enantiomeer nagenoeg overwegend voorkomt.
De geschikte toedieningswijzen worden beschrevenin de eerder op blz. 1 en 2 genoemde octrooiaanvragen , maarde dosering is lager dan in de genoemde octrooiaanvragen ,wat te danken is aan de verhoogde activiteit van hetgeselecteerde enantiomeer of van de enantiomeer-mengselswaarin het genoemde enantiomeer in overwegende hoeveelheidvoorkomt.
Dit wordt bijvoorbeeld aangetoond door de verge¬lijking van de diuretische werking op normale WKY-ratten vande twee enantiomeer-vormen met het overeenkomstige race-mische mengsel. Het experiment werd uitgevoerd op groepenvan 10 ratten met doses van 10 of 20 mg/kg per os, waarbijelk dier 2,5 ml, per 100 g lichaamsgewicht, fysiologischserum ontving, ofwel zuiver voor de controlegroep, ofwelaangevuld met de betreffende hoeveelheid van het te onder¬zoeken produkt, voor de dieren die met het racemischemengsel of met één van de enantiomeren worden behandeld.
De resultaten worden in de volgende tabel vermeld.Waargenomen kan worden dat het (+)-isomeer, in een dosis van10 mg/kg, tenminste even werkzaam is als het racemischemengsel in een dosis van 20 mg/kg en dat dit isomeer bijdergelijke doses 58% beter is voor de Na+/K+eliminatiesnel-heid. Bovendien vertoont de dosis/effect-verhouding eenmaximum en bedraagt de optimale dosis voor normale rattenongeveer 6 mg/kg per os .
Een soortgelijk experiment werd uitgevoerd op genetisch hypertensieve SHR-SP-ratten in een dosis van 3mg/kg, per os, voor de enantiomeren als ook voor hetracemische mengsel. Het urinevolume dat in 6 uur werdverzameld, was 10% beter voor het (+)-derivaat in vergelij¬king met het racemische mengsel.
Presentatie
De toedieningsvorm waaraan de voorkeur wordtgegeven bestaat uit tabletten en capsules. Voor tablettenbevat elke doseringseenheid 5 tot 100 mg , of bij voorkeur10 tot 25 mg, van het werkzame bestanddeel in combinatie meteen geschikte drager, zoals bijvoorbeeld zetmeel.
Posolocrie
In de humane therapie bedragen de te gebruikendoses 50 tot 150 mg/dag gedurende tenminste een week, en bijvoorkeur gedurende een langere tijd.
Claims (12)
1. Stereospecifieke werkwijze voor de bereidingvan enantiomeren van 3-gesubstitueerd-furo[3,4-c]pyridinemet de algemene formule 1,waarin R3 een verzadigde of onverzadigde koolwaterstofgroep meteen rechte keten en met 1 tot 5 koolstof atomen, een hetero¬cyclische groep met ten hoogste 6 ringatomen, een fenyl- ofcyclohexylgroep, een fenylalkylgroep of een fenylalkenyl-groep , waarbij elk van de groepen eventueel gesubstitueerdis door één of meer chloor-, broom- of fluoratomen,trifluormethylgroepen, alkylgroepen met 1 tot 5 koolstofato-men, alkoxygroepen met 1 tot 5 koolstofatomen, alkylthio-groepen met 1 tot 5 koolstofatomen, dialkylaminogroepenwaarbij elke alkylgroep 1 tot 5 koolstofatomen heeft,dialkylaminoalkoxygroepen waarbij elk van de twee alkylgroe¬pen en de alkoxygroep 1 tot 5 koolstofatomen heeft, of eena- of β-alkoxy-N-pyrrolidinylgroep waarbij de alkoxygroep 1tot 5 koolstofatomen heeft, voorstelt, R4 een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt, enR6 een alkyl- of alkenylgroep met een rechte of vertakteketen en met ten hoogste 6 koolstofatomen, eventueelgesubstitueerd door een hydroxy-, cyaan-, amino- of gesub¬stitueerde aminogroep of door een alkyl- of alkenylgroep metten hoogste 4 koolstofatomen, voorstelt, welke werkwijze devolgende stappen omvat a) oxydatie door een gebruikelijk oxydatiemiddelvan een racemisch pyridinederivaat met de algemene formule2, waarin'Rj, R4 en Ró de hierboven gedefinieerde betekenishebben; b) reductie van het verkregen keton met dealgemene formule 3 ,waarin R3, R4 en R6 de hierboven gedefi¬nieerde betekenis hebben, met een chiraal reductiemiddel ofenige andere geschikte katalysator voor asymmetrischehydrogenering, waardoor, al naar het geselecteerde reduc¬tiemiddel, de verbinding met formule 4 of de verbinding met formule 5 wordt verkregen ; c) stereospecifieke opsluiting of blokkering vande OH-groep van de geselecteerde enantiomere alkohol; d) opening van de acetonidering door protischezuren met gelijktijdige bevrijding van de CH2OH- en Ott-groepen aan de pyridinering; e) cyclisering van de verkregen verbinding enzonodig verwijdering van de bescherming van de fenoxygroep.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk,dat het opsluitingsmiddel een halogeenatoom is dat gesub-titueerd is aan het carbinolcentrum van de enantiomerealkohol.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk,dat het halogeen een chlooratoom is.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk,dat het chloreringsmiddel trifenylfosfine of S02C12 is.
5. Werkwijze volgens conclusie 1, met hetkenmerk, dat het blokkeringsmiddel RX is, waarbij X eenhalogeenatoom is en R een arylgroep of een aralkylgroep ofeen alkylgroep of een alkoxyalkoxyalkylgroep is, waarbijalle alkylgroepen ten hoogste 5 koolstofatomen hebben, ofeen tertiaire butylsilylgroep.
6. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk,dat het blokkeringsmiddel een methoxyethoxy-2-methylgroepis.
7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk,dat het blokkeringsmiddel RCOX of (RC0)20 is, waarbij X eenhalogeenatoom is en R een alkylgroep met ten hoogste 5koolstofatomen voorstelt.
8. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk,dat het blokkeringsmiddel een acetoxygroep is.
9. (+)- of (-)-enantiomeren of mengsels vanoverwegend (+)- of (-)-enantiomeren van het 3-gesubstitu-eerd-furo[3,4-c]pyridine met de formule 1 , waarin R3 een verzadigde of onverzadigde koolwaterstofgroep meteen rechte keten en met 1 tot 5 koolstofatomen, een hetero- cyclische groep met ten hoogste 6 ringatomen, een fenyl- ofcyclohexylgroep, een fenylalkylgroep of een fenylalkenyl-groep , waarbij elk van de groepen eventueel gesubstitueerdis door één of meer chloor-, broom- of fluoratomen,trifluormethylgroepen, alkylgroepen met 1 tot 5 koolstofato-men, alkoxygroepen met 1 tot 5 koolstofatomen, alkylthio-groepen met 1 tot 5 koolstofatomen, dialkylaminogroepenwaarbij elke alkylgroep 1 tot 5 koolstofatomen heeft,dialkylaminoalkoxygroepen waarbij elk van de twee alkylgroe¬pen en de alkoxygroep 1 tot 5 koolstofatomen heeft, of eena- of β-alkoxy-N-pyrrolidinylgroep waarbij de alkoxygroep 1tot 5 koolstofatomen heeft, voorstelt; R4 een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt, enR6 een alkyl- of alkenylgroep met een rechte of vertakteketen en met ten hoogste 6 koolstofatomen, eventueelgesubstitueerd door een hydroxy-, cyaan-, amino- of gesub¬stitueerde aminogroep of door een alkyl- of alkenylgroep metten hoogste 4 koolstofatomen, voorstelt.
10. (+)- of (-)-enantiomeren of mengsels vanoverwegend (+)- of (-)-enantiomeren van het 3-gesubstitu-eerd-furo[3,4-c]pyridine volgens conclusie 9, met hetkenmerk, dat R3 een p-chloorfenylgroep , R4 een waterstof¬atoom en r6 een methylgroep voorstellen.
11. Therapeutisch preparaat, met het kenmerk, dathet als werkzaam bestanddeel een voldoende hoeveelheid vande verbinding volgens conclusie 9, eventueel in combinatiemet een geschikt verdunningsmiddel of drager bevat.
12. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 11,met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel per dose-ringseenheid 5 tot 100 mg (+)-3-(4-chloorfenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine of eenmengsel waarin dit enantiomeer overwegend voorkomt , bevat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888808001A GB8808001D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-04-06 | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8808001 | 1988-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8920307A true NL8920307A (nl) | 1990-03-01 |
Family
ID=10634633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8920307A NL8920307A (nl) | 1988-04-06 | 1989-04-06 | Stereospecifieke werkwijze voor de bereiding van enantiomeren van furo3,4-c-pyridine, aldus verkregen verbindingen en therapeutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026855A (nl) |
| EP (1) | EP0337858B1 (nl) |
| JP (1) | JP2680456B2 (nl) |
| KR (1) | KR970005308B1 (nl) |
| AT (1) | AT397093B (nl) |
| AU (1) | AU616753B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003843A4 (nl) |
| CA (1) | CA1338475C (nl) |
| CH (1) | CH680000A5 (nl) |
| DK (1) | DK167020B1 (nl) |
| DZ (1) | DZ1335A1 (nl) |
| ES (1) | ES2057159T3 (nl) |
| FI (1) | FI93116C (nl) |
| FR (2) | FR2629821B1 (nl) |
| GB (2) | GB8808001D0 (nl) |
| IE (1) | IE61915B1 (nl) |
| IN (1) | IN172987B (nl) |
| MA (1) | MA21529A1 (nl) |
| MY (1) | MY104424A (nl) |
| NL (1) | NL8920307A (nl) |
| NZ (1) | NZ228614A (nl) |
| OA (1) | OA09247A (nl) |
| PT (1) | PT90210B (nl) |
| SE (1) | SE509130C2 (nl) |
| SG (1) | SG40492G (nl) |
| TN (1) | TNSN89043A1 (nl) |
| WO (1) | WO1989009772A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA892477B (nl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| JP2010514841A (ja) * | 2007-01-03 | 2010-05-06 | グレン ブイ． コルネット， | 肺疾患および心疾患の処置におけるシクレタニンおよびｐｋｃ阻害剤 |
| AR073259A1 (es) * | 2008-07-29 | 2010-10-28 | Merck & Co Inc | Derivados de furosemida utiles como diureticos |
| US8377911B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
| WO2015103445A1 (en) * | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rockey Don C | Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IN156817B (nl) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| IN160104B (nl) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB2137618B (en) * | 1983-04-05 | 1986-05-08 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8422029D0 (en) * | 1984-08-31 | 1984-10-03 | Scras | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422379D0 (en) * | 1984-09-05 | 1984-10-10 | Scras | Derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3519693A1 (de) * | 1985-06-01 | 1987-01-02 | Basf Ag | Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1988
- 1988-04-06 GB GB888808001A patent/GB8808001D0/en active Pending
-
1989
- 1989-04-01 DZ DZ890060A patent/DZ1335A1/fr active
- 1989-04-04 IN IN312DE1989 patent/IN172987B/en unknown
- 1989-04-04 ZA ZA892477A patent/ZA892477B/xx unknown
- 1989-04-04 MA MA21776A patent/MA21529A1/fr unknown
- 1989-04-05 IE IE107689A patent/IE61915B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 BE BE8900379A patent/BE1003843A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 NZ NZ228614A patent/NZ228614A/en unknown
- 1989-04-05 CA CA000595814A patent/CA1338475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 GB GB8927509A patent/GB2235194B/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 AU AU34190/89A patent/AU616753B2/en not_active Ceased
- 1989-04-06 CH CH4339/89A patent/CH680000A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 EP EP89400956A patent/EP0337858B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 TN TNTNSN89043A patent/TNSN89043A1/fr unknown
- 1989-04-06 WO PCT/FR1989/000157 patent/WO1989009772A1/fr active IP Right Grant
- 1989-04-06 FR FR8904540A patent/FR2629821B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 KR KR1019890702267A patent/KR970005308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 NL NL8920307A patent/NL8920307A/nl active Search and Examination
- 1989-04-06 AT AT0900589A patent/AT397093B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-06 JP JP1504150A patent/JP2680456B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 MY MYPI89000437A patent/MY104424A/en unknown
- 1989-04-06 FR FR8904539A patent/FR2629820B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-06 ES ES89400956T patent/ES2057159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-06 PT PT90210A patent/PT90210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 US US07/449,946 patent/US5026855A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-05 DK DK611689A patent/DK167020B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 SE SE8904104A patent/SE509130C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 FI FI895826A patent/FI93116C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-10 OA OA59691A patent/OA09247A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-14 SG SG404/92A patent/SG40492G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2225528C (fr) | Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NL8920307A (nl) | Stereospecifieke werkwijze voor de bereiding van enantiomeren van furo3,4-c-pyridine, aldus verkregen verbindingen en therapeutische preparaten die ze bevatten. | |
| FR2772763A1 (fr) | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2698873A1 (fr) | Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant. | |
| US4308378A (en) | Cis/trans isomerization of 6-(substituted-aryl-ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ones | |
| FR2561647A1 (fr) | Derives de 1-(hydroxymethyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-(1,3)-oxazino- ou -thiazino(4,3,a)isoquinoleine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0832685B2 (ja) | ジヒドロピリジン化合物 | |
| CA2275351C (fr) | Nouveaux analogues de la camptothecine, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR870000324B1 (ko) | 디브로모페니실란산 및 그의 유도체의 탈브롬화방법 | |
| CA2325776C (fr) | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1072971A (en) | 9-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenzo (b) (d) pyrans and pyranones | |
| Donaldson et al. | Model studies toward the synthesis of leukotrienes: hetero-Diels-Alder reactivity of tricarbonyl (diene) iron complexes | |
| WO2002022618A1 (fr) | Preparation de la camptothecine et de ses derives | |
| US4150032A (en) | 9-Oxobenzomorphan process and intermediates | |
| Gypser et al. | d‐Erythronolactone and 2, 3‐O‐Isopropylidene‐l‐erythrose as C4 Building Units: An Efficient Synthesis of both Enantiomers of endo‐Brevicomin and its 7‐Vinyl Analogues | |
| EP1458724A1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| NL8103537A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 5-gesubstitueerde dialuurzuren. | |
| US4029665A (en) | 8-Aralkyl-1,4-ethano-5H-[1]benzopyrano[3,4-b]pyridines | |
| NO172390B (no) | Analogifremgangsmaate for stereospesifikk fremstilling av terapeutisk aktive furo(3,4-c)-pyridin-enantiomerer | |
| CS221991B2 (en) | Method of preparation of the bicyclic ketone | |
| NL9001612A (nl) | Asymmetrische synthese van furo3,4-c pyridinederivaten en farmaceutische preparaten die de niet-racemische, farmaceutisch actieve derivaten bevatten. | |
| EP0352575A2 (de) | Substituierte anellierte Pyrrole | |
| Dralle | Progress towards the pyrrolizidine alkaloid xenovenine (223H) via hydroamination. | |
| FR2498603A1 (fr) | Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS62205083A (ja) | ２−アルコキシカルボニル−８−メチル−６−オキソ−７−オキサデカヒドロイソキノリン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |