JPH07157480A - ジベンゾシクロオクタン誘導体およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式（I） 【化１】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆のうち少なくとも一つは、置換されて
いても良いベンジルオキシ基を、他の基は、水酸基、低
級アルキルオキシ基を示すか、または隣接する基と共に
低級アルキレンジオキシ基を形成）で表されるジベンゾ
シクロオクタン誘導体及び当該ジベンゾシクロオクタン
誘導体合成の中間体である次の一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆は前記と同じ）で表されるブチロラク
トン化合物並びにこれらを有効成分として含有するアル
ドースリダクターゼ阻害剤。 【効果】 本発明化合物（I）は、従来天然でしか得ら
れなかった新規な３環系を有し、しかも上記試験例にも
示すように、アルドースリダクターゼを阻害する作用を
有するものである。従って、本発明化合物は、アルドー
スリダクターゼ阻害剤を始め、強心剤や抗血栓剤等の循
環器系医薬として利用することが可能である。 また、
肝障害改善剤等の医薬品製造のための新たな中間体とし
ても有用なものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はジベンゾシクロオクタン
誘導体に関し、更に詳細には、アルドースリダクターゼ
阻害作用を有し、糖尿病における合併症等の治療や他の
医薬の中間体として有用なジベンゾシクロオクタン誘導
体および当該化合物の合成中間体並びにこれらを有効成
分とするアルドースリダクターゼ阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術およびその課題】生薬中には古くから臨床
において用いられているものが多いが、いずれも天然か
らの抽出物であるため、その製造工程が煩雑で収率が悪
く、更に、原料自身の生産量も限られているので、医薬
品として開発するうえで経済性の面で問題があった。

【０００３】近年、機器分析や化合物分離手段の発達に
より、生薬中の有効成分の分離、同定がなされており、
この結果に基づいて生薬の有効成分の化学合成が試みら
れている。また、生薬の有効成分と同一の骨格を有する
新しい化合物開発もなされつつある。

【０００４】一方、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病
における各種合併症の成因として、グルコースの代謝経
路であるポリオール経路を介した細胞内ソルビトールの
蓄積が注目されている。このポリオール経路は、グルコ
ース、ガラクトース等のアルドースがソルビトール、ガ
ラクチトール等のポリオールを介してフルクトース等の
ケトースに変換される代謝経路であり、免疫組織学的手
法により全身諸臓器に広く存在することが明らかになっ
てきた。

【０００５】この経路の第一段階であるアルドース−ポ
リオール間の変換を触媒する酵素であるアルドースリダ
クターゼはポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。従ってこのアルドースリダクターゼを阻害し、ソル
ビトールの生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者
における合併症の治療に有効であると考えられている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、いくつか
の生薬の有効成分中に存在する次の式

【化５】 で表されるジベンゾシクロオクタン環に着目し、この環
を有する化合物を北五味子より抽出・単離してその薬理
作用を検討した結果、これら化合物は脳機能改善作用を
有することを見出し、先に特許出願した（特願昭６３−
２３０１４２号）。

【０００７】そして更に研究を重ねた結果、ジベンゾシ
クロオクタン環を有する化合物は、優れたアルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完
成した。

【０００８】すなわち、本発明は次の式（I）

【化６】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆のうち少なくとも一つの基は、置換さ
れていても良いベンジルオキシ基を示し、他の基は、水
酸基、低級アルキルオキシ基を示すか、または隣接する
基と共に低級アルキレンジオキシ基を形成する）で表さ
れるジベンゾシクロオクタン誘導体を提供するものであ
る。

【０００９】また、本発明は、上記ジベンゾシクロオク
タン誘導体（I）を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤を提供するものである。

【００１０】さらに本発明は、上記ジベンゾシクロオク
タン誘導体を調製するための中間体あるいはアルドース
リダクターゼ阻害剤として有用なブチルラクトン化合物
（II）を提供するものである。

【００１１】本発明のジベンゾシクロオクタン誘導体
（I）およびブチルラクトン化合物（II）において、低
級アルキル基とは、炭素数１〜４のアルキル基、例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ.−ブチル基を意味す
る。 また、低級アルキレン基とは、炭素数１〜３のア
ルキレン基、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピ
レン基、ジメチルメチレン基等を意味する。 更に、ベ
ンジル基の置換基としては、メチル基等の低級アルキル
基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン等が挙げられる。

【００１２】本発明のジベンゾシクロオクタン誘導体
（I）は、下式に従い、式（II）で表わされるブチロラ
クトン化合物を過塩素酸第二鉄とトリフルオロ酢酸の存
在下、閉環反応させることにより製造される。

【００１３】

【化７】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆は前記した意味を有する）

【００１４】上記反応は、１モルのブチロラクトン化合
物（II）に対し、２モル以上、好ましくは２〜３モル程
度の過塩素酸鉄と、５モル以上、好ましくは５〜１００
モル程度のトリフルオロ酢酸を使用し、塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素や、トルエン、ベ
ンゼン等の芳香族炭化水素などの有機溶媒中、−１０〜
３０℃程度の温度で、０.５〜３時間程度反応させれば
良い。

【００１５】出発原料であるブチロラクトン化合物（I
I）は、新規化合物であるが、これらは、例えば特開平
４−３３００６８号に開示の方法や、下式で示される方
法に従い、対応するフェニルメチルラクトン（III）と
ベンズアルデヒド誘導体（IV）を反応させることにより
合成される。

【００１６】

【化８】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆は前記した意味を有する）

【００１７】上記反応は、リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩
基を用いて化合物（III）と（IV）をアルドール反応せ
しめた後、生成物の脱水反応を行うか、あるいはアルカ
リ金属アルコキシド類、水素化アルカリ金属類等の存在
下、化合物（III）と化合物（IV）を反応させることに
より実施すればよい。

【００１８】また、ブチロラクトン化合物（II）におい
て、Ｒ₁〜Ｒ₆のうち、一つまたはそれ以上が置換された
ベンジルオキシ基である化合物は、当該基が水酸基であ
る化合物（II）にアルカリ物質の存在下、ハロゲン化置
換ベンジルを作用させることにより調製される。

【００１９】更に、ブチロラクトン化合物（II）におい
て、Ｒ₁〜Ｒ₆のうち、隣接する２つの基が水酸基である
化合物は、対応する基がアルキレンジオキシである化合
物に、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウ
ム、塩化第２スズ等のルイス酸を作用させた後、酸を作
用させるか、あるいは、トルエン中で四酢酸鉛を作用さ
せ、酢酸−水で加熱することにより得られる。

【００２０】なお、本発明化合物（I）において、ベン
ジルオキシ基は、例えばパラジウム−炭素等を用いて接
触還元することにより水酸基に変換することができる。

【００２１】叙上の如くして得られた本発明化合物
（I）は、各方法で得られた生成物を公知の精製方法に
付し、医薬原料またはその中間体とすることができる。
しかし、医薬中間体とする場合には、反応混合物のま
ま他の反応の原料として用いてもよい。

【００２２】本発明化合物（I）は、後記試験例で示す
ように優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、
しかも、例えば本発明化合物の代表的一つである（３ａ
Ｓ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７−ジベン
ジルオキシ−８,９,１０,１１−テトラメトキシジベン
ゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン
−１（３Ｈ）−オン（化合物４）は、例えば、ラットに
２０００ｍｇ／ｋｇ経口投与しても全く死亡例が認めら
れないことから明らかなように安全性も高いものであ
る。

【００２３】従って、本発明化合物は、白内障、網膜
症、腎障害等の糖尿病の各種合併症の治療剤として特に
有用なものであり、公知の医薬用担体を用いて錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の経口剤や、
注射剤、点滴用剤等の非経口剤とすることができる。

【００２４】医薬用担体は、投与形態及び剤型に応じて
選択することができるが、経口剤の場合は、例えばデン
プン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセル
ロース、コーンスターチ、無機塩等が利用される。 ま
た、経口剤の調製にあたっては、更に結合剤、崩壊剤、
界面活性剤、滑沢剤 、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を配合することができる。 これらの具体例
としては、以下に示すものが挙げられる。

【００２５】（ 結 合 剤 ）デンプン、デキストリン、
アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスター
チ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マク
ロゴール。

【００２６】（ 崩 壊 剤 ）デンプン、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース。

【００２７】（ 界面活性剤 ）ラウリル硫酸ナトリウ
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート８０。

【００２８】（ 滑 沢 剤 ）タルク、ロウ類、水素添加
植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニ
ウム、ポリエチレングリコール。

【００２９】（ 流動性促進剤 ）軽質無水ケイ酸、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウム。

【００３０】また、経口用の液剤として、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることがで
き、これらの各種剤型には矯味、矯臭剤、着色剤を配合
しても良い。

【００３１】更に、非経口剤は、常法に従い本発明の有
効成分を希釈剤としての注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等に溶解ないし懸濁させ、必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤
等を加えることにより調製される。

【００３２】本発明のアルドースリダクターゼ阻害剤の
投与量は、投与経路、疾患の程度、被投与者の年齢等に
よって異なるが、一般には大人１日当たり本発明化合物
（I）として３０〜１５００ｍｇ程度となる量を１〜３
回に分けて投与すれば良い。

【００３３】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例になんら制約されるもの
ではない。

【００３４】実 施 例 １ （Ｓ）−（Ｅ）−２−［３,４,５−トリメトキシベンジ
リデン］−３−（３−メトキシ−４,５−ビス（４−ニ
トロベンジルオキシ）ベンジル）ブチロラクトン（化合
物１）の合成：

【００３５】（Ｓ）−（Ｅ）−３−［３,４−ジヒドロ
キシ−５−メトキシベンジル］−２−（３,４,５−トリ
メトキシベンジリデン）ブタノリド ２ｇ（４.８ｍｍｏ
ｌｅ）、パラーニトロベンジルブロミド ３.０５ｇ（１
４.１ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム ２.０３ｇ（１４.７
ｍｍｏｌｅ）のアセトン ７０ｍｌ溶液を２.５時間加熱
還流した。 溶媒を減圧留去した後、残渣に水、ジクロ
ロメタンを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。 溶媒を留去して得られたエーテルを加え、室温
で撹拌した後、不溶の（Ｓ）−（Ｅ）−２−［３,４,５
−トリメトキシベンジリデン］−３−（３−メトキシ−
４,５−ビス（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジル）
ブチロラクトン（化合物１）を黄色固体として２.８８
ｇ（８７％）濾取した。

【００３６】融 点： １７１−１７２℃（AcOEtから再
結晶；無色針状晶） ［α］_D ²⁷： −２０.４°（ｃ＝０.４９５、ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４０,１７４８,１６４６,１５８
４,１５１４,１３４６.

【００３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.７４（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝９,１４Ｈｚ）,３.００（ｄｄ,Ｊ＝５,１４Ｈ
ｚ）３.７０−３.９０（１Ｈ,ｍ）,３.８２（３Ｈ,
ｓ）,３.８７（６Ｈ,ｓ）,３.９０（３Ｈ,ｓ）,４.２０
−４.３７（２Ｈ,ｍ）,５.０７（２Ｈ,ｓ）,５.１１
（２Ｈ,ｓ）,６.３６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）,６.４
２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）,６.７８（２Ｈ,ｓ）,７.
５２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）,７.５３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９
Ｈｚ）,７.６１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.１８（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）.

【００３８】Ｍ Ｓ： ６８６（Ｍ⁺）,２６３（base） 元素分析値（Ｃ₃₆Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₁₂として）： 計算値； Ｃ；６２.９７,Ｈ；４.９９,Ｎ；４.０８ 実測値； Ｃ；６２.７３,Ｈ；５.０１,Ｎ；４.３１

【００３９】実 施 例 ２ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−８,９,１
０,１１−テトラメトキシ−６,７−ビス（４−ニトロベ
ンジルオキシ）ジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ
［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン及び（３ａＳ,
Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,９,１０,１１−
テトラメトキシ−７,８−ビス（４−ニトロベンジルオ
キシ）ジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２
−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（化合物２；混合物）
の合成：

【００４０】実施例１で得られた（Ｓ）−（Ｅ）−２−
［３,４,５−トリメトキシベンジリデン］−３−（３−
メトキシ−４,５−ビス（４−ニトロベンジルオキシ）
ベンジル）ブチロラクトン（化合物１）２.５０ｇ（３.
６４ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン ６０ｍｌに溶か
し、トリフルオロ酢酸 ６ｍｌ、過塩素鉄 ４ｇ（８.６
５ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で４時間撹拌した。 反応
液を酢酸エチルに溶かし、有機層を２Ｎ−塩酸、水、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。

【００４１】溶媒を留去することにより得られる油状物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ
−ヘキサン １：１）で精製し、（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）
−３ａ,４−ジヒドロ−８,９,１０,１１−テトラメトキ
シ−６,７−ビス（４−ニトロベンジルオキシ）ジベン
ゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン
−１（３Ｈ）−オン（少量）と、（３ａＳ,Ｒｂｉａ
ｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,９,１０,１１−テトラメ
トキシ−７,８−ビス（４−ニトロベンジルオキシ）ジ
ベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フ
ラン−１（３Ｈ）−オンの混合物（化合物２） １.４５
ｇ（５８％）を淡黄色油状物として得た。

【００４２】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１７５４、１６７
４、１６０４.

【００４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４２−２.５０
（１Ｈ,ｍ）,３.０２−３.１８（１Ｈ,ｍ）,３.４０−
３.６４（１Ｈ,ｍ）,３.５７（１Ｈ,ｓ）,３.５８（２
Ｈ,ｓ）,３.６３（１Ｈ,ｓ）,３.８３（２Ｈ,ｓ）,３.
８８（２Ｈ,ｓ）,３.９０（２Ｈ,ｓ）,３.９１（１Ｈ,
ｓ）,３.９２（１Ｈ,ｓ）,４.０７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,
１０Ｈｚ）,４.４０−４.５８（１Ｈ,ｍ）,４.６４
（０.７Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ）,５.０２（０.７Ｈ,ｄ,Ｊ
＝１２Ｈｚ）,５.１４−５.３０（２.６Ｈ,ｍ）,６.４
６（０.３Ｈ,ｓ）,６.４９（０.７Ｈ,ｓ）,６.５４
（０.７Ｈ,ｓ）,６.６１（０.３Ｈ,ｓ）,７.０６（１.
３Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.３７（０.７Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.６
Ｈｚ）,７.５６−７.６３（３Ｈ,ｍ）,８.０２（１.３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.１７（１.３Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈ
ｚ）,８.２５（１.４Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）.Ｍ Ｓ； ６
８４（Ｍ⁺）,５４８（base）

【００４４】実 施 例 ３ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−７,８−
ジベンジルオキシ−６,９,１０,１１−テトラメトキシ
ジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］
フラン−１（３Ｈ）−オン（化合物３）及び（３ａＳ,
Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７−ジベンジル
オキシ−８,９,１０,１１−テトラメトキシジベンゾ
［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−
１（３Ｈ）−オン（化合物４）の合成：

【００４５】実施例２で得た（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−
３ａ,４−ジヒドロ−８,９,１０,１１−テトラメトキシ
−６,７−ビス（４−ニトロベンジルオキシ）ジベンゾ
［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−
１（３Ｈ）−オンと、（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４
−ジヒドロ−６,９,１０,１１−テトラメトキシ−７,８
−ビス（４−ニトロベンジルオキシ）ジベンゾ［４,
５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３
Ｈ）−オンの混合物（化合物２）１.４ｇ（０.２５ｍｍ
ｏｌｅ）を酢酸エチル ５０ｍｌに溶かし、１０％パラ
ジウム−炭素触媒 １００ｍｇを加え、水素気流下室温
で２.５時間撹拌した。

【００４６】触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶かした。 これを２Ｎ−塩酸、水、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をアセト
ン（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム ３.６ｇ（２
６.１ｍｍｏｌｅ）、臭化ベンジル １.７ｍｌ（２１.４
ｍｍｏｌｅ）を加えて４時間加熱還流した。 放冷後ト
リエチルアミン ５ｍｌを加え、室温で一夜撹拌した。
反応液を酢酸エチルに溶かし、これを２Ｎ−塩酸、水、
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。

【００４７】無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン １：３）で精製し、
（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−７,８−
ジベンジルオキシ−６,９,１０,１１−テトラメトキシ
ジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］
フラン−１（３Ｈ）−オン（化合物３）を無色油状物
（６４４ｍｇ、５３％）として得た。 同時に（３ａＳ,
Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７−ジベンジル
オキシ−８,９,１０,１１−テトラメトキシジベンゾ
［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−
１（３Ｈ）−オン（化合物４）を無色油状物（２３８ｍ
ｇ、２０％）として得た。

【００４８】（化合物３） ［α］_D ²⁵ ： −１３９.１°（ｃ＝１.２０,ＣＨＣ
ｌ₃） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１７５２,１６７４,１５９４.

【００４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４７（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１,１４Ｈｚ）,３.０８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１
４Ｈｚ）,３.４３−３.６０（１Ｈ,ｍ）,３.６２（３
Ｈ,ｓ）,３.８３（３Ｈ,ｓ）,３.８５（３Ｈ,ｓ）,３.
９１（３Ｈ,ｓ）,４.１１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９,１０Ｈ
ｚ）,４.４７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,４.５２（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ）,４.９１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ）,
５.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ）,５.１３（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１０Ｈｚ）,６.４４（１Ｈ,ｓ）,６.５４（１Ｈ,
ｓ）,６.８６−６.９４（２Ｈ,ｍ）,７.１６−７.２０
（３Ｈ,ｍ）,７.２９−７.３７（３Ｈ,ｍ）,７.４３−
７.４８（２Ｈ,ｍ）. Ｍ Ｓ； ５９４（Ｍ⁺）,９１（base）

【００５０】（化合物４） ［α］_D ²⁴ ： −２２２°（ｃ＝０.４６,ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３０１２,１７５４,１６７４,１５
９４.

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.３８（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１４Ｈｚ）,３.０３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１４Ｈ
ｚ）,３.３８−３.６０（１Ｈ,ｍ）,３.６１（３Ｈ,
ｓ）,３.６３（３Ｈ,ｓ）,３.８３（３Ｈ,ｓ）,３.９２
（３Ｈ,ｓ）,３.８２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９,１０Ｈｚ）,
４.３４（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,５.００−５.１８（４
Ｈ,ｍ）,６.３９（１Ｈ,ｓ）,６.５９（１Ｈ,ｓ）,７.
２６−７.４２（１０Ｈ,ｍ）,７.５２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３
Ｈｚ）. Ｍ Ｓ； ５９４（Ｍ⁺）,９１（base）

【００５２】実 施 例 ４ （Ｓ）−（Ｅ）−２−（３,４−ジメトキシ−５−ヒド
ロキシベンジリデン）−３−（３,４,５−トリメトキシ
ベンジル）ブチロラクトン（化合物５）の合成：

【００５３】アルゴン気流下、ジイソプロピルアミン
６.６ｍｌ（４７ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ ５０ｍｌ溶液
に、−６０℃で１.６６ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウ
ム ２８ｍｌ（４７ｍｍｏｌｅ）を加え、−７０℃以下
に冷却した。（Ｓ）−３−（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）ブタノリド １０ｇ（３７.６ｍｍｏｌｅ）のＴ
ＨＦ ６０ｍｌを加え、３０分撹拌した後、さらに３,４
−ジメトキシ−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキ
シ）ベンズアルデヒド １１.２ｇ（４１.５ｍｍｏｌ
ｅ）のＴＨＦ ２０ｍｌを加え、３分撹拌した。

【００５４】飽和塩化アンモニウム水を加えた後、室温
に昇温し、酢酸エチルを加え、水層を除去した。 有機
層を２Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する
と黄色油状物 １９ｇが得られた。 この油状物をジクロ
ロメタン １００ｍｌに溶かし、トリエチルアミン８ｍ
ｌ（５７.８ｍｍｏｌｅ）、ジメチルアミノピリジン ２
００ｍｇ（１.６ｍｍｏｌｅ）および無水酢酸 ５ｍｌ
（５３ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で３０分撹拌した。
反応液を２Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去
すると黄色油状物が得られた。

【００５５】これをトルエン ６０ｍｌに溶かし、ジア
ザビシクロウンデセン １０ｍｌを加えて７０℃で１時
間撹拌した。 酢酸エチルを加え、有機層を２Ｎ−塩
酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると褐色油状物
１８.７５ｇが得られた。 これをジクロロメタン １９
０ｍｌに溶かし、１Ｍ 三塩化ホウ素のジクロロメタン
溶液 ５０ｍｌ（５０ｍｍｏｌｅ）を加えて０℃で１０
分撹拌した。 飽和重曹水を加え、有機層を分離した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

【００５６】溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン
１：１）で精製し、無色油状物として（Ｓ）−（Ｅ）−
２−（３,４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンジリデ
ン）−３−（３,４,５−トリメトキシベンジル）ブチロ
ラクトン（化合物５） １０.１ｇ（６２.５％）として
得た。

【００５７】Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ₃）：１７４６,１６４８,
１５９０. ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.５８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１２,
１５Ｈｚ）,３.０４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６,１５Ｈｚ）,
３.７０−３.９０（１Ｈ,ｍ）,３.８６（３Ｈ,ｓ）,３.
９３（６Ｈ,ｓ）,３.９４（３Ｈ,ｓ）,４.００（３Ｈ,
ｓ）,４.２２−４.４０（２Ｈ,ｍ）,５.９３（１Ｈ,ｂ
ｒ）, ６.５０（２Ｈ,ｓ）,６.６６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈ
ｚ）,７.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）,７.５２（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）. Ｍ Ｓ； ４３０（Ｍ⁺）,１８１（base）

【００５８】実 施 例 ５ （Ｓ）−（Ｅ）−２−［３,４,ジメトキシ−５−（４−
ニトロベンジルオキシ）ベンジリデン］−３−（３,４,
５−トリメトキシベンジル）ブチルラクトン（化合物
６）の合成：

【００５９】実施例４で得られた（Ｓ）−（Ｅ）−２−
（３,４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンジリデン）
−３−（３,４,５−トリメトキシベンジル）ブチロラク
トン（化合物５） ７.５ｇ（１７.４ｍｍｏｌｅ）、パ
ラ−ニトロベンジルブロミド４.６ｇ（２１.３ｍｍｏｌ
ｅ）、炭酸カリウム ３.０ｇ（２１.７ｍｍｏｌｅ）の
アセトン１００ｍｌ溶液を３.５時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去した後、残渣に水、酢酸エチルを加え、
有機層を２Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

【００６０】溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン
１：１）で精製し、無色泡状物質として（Ｓ）−（Ｅ）
−２−［３,４,ジメトキシ−５−（４−ニトロベンジル
オキシ）ベンジリデン］−３−（３,４,５−トリメトキ
シベンジル）ブチロラクトン（化合物６）を９ｇ（９１
％）得た。

【００６１】［α］_D ²⁴： ＋４５.６°（ｃ＝０.６４
５,ＣＨＣｌ₃）； Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ₃）：１７４６,１６４８,１５９０,１
５２４,１３４８.

【００６２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.５８−２.７３
（１Ｈ,ｍ）,３.０１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４,１４Ｈｚ）,
３.７５−３.９０（１Ｈ,ｍ）,３.８０（６Ｈ,ｓ）,３.
８１（３Ｈ,ｓ）,３.９０（３Ｈ,ｓ）,３.９３（３Ｈ,
ｓ）,４.２５−４.４０（２Ｈ,ｍ）,５.２０（２Ｈ,
ｓ）,６.３６（２Ｈ,ｓ）,６.７７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７
Ｈｚ）,６.８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）,７.４８
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）,７.５９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９
Ｈｚ）,８.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）. Ｍ Ｓ； ５６５（Ｍ⁺）,１８１（base）

【００６３】実 施 例 ６ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７,
８,１０,１１−ペンタメトキシ−９−（４−ニトロベン
ジルオキシ）ジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ
［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（major）及び
（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７,
８,９,１０−ペンタメトキシ−１１−（４−ニトロベン
ジルオキシ）ジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ
［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（minor）（化
合物７；混合物）の合成：

【００６４】実施例５で得られた（Ｓ）−（Ｅ）−２−
［３,４,ジメトキシ−５−（４−ニトロベンジルオキ
シ）ベンジリデン］−３−（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）ブチロラクトン（化合物６）９１ｍｇ（０.１
６ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン ２ｍｌに溶かし、ト
リフルオロ酢酸 ０.２ｍｌ、過塩素酸鉄 １９０ｇ（０.
４１ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１.２５時間撹拌し
た。 反応液を酢酸エチルに溶かし、有機層を２Ｎ−塩
酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

【００６５】溶媒を留去して得られる油状物をプレパラ
ティブＴＬＣ（シリカゲル,ＡｃＯＥｔ−ヘキサン１：
１）で精製し、無色泡状物として（３ａＳ,Ｒｂｉａ
ｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７,８,１０,１１−ペン
タメトキシ−９−（４−ニトロベンジルオキシ）ジベン
ゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン
−１（３Ｈ）−オン（major）及び（３ａＳ,Ｒｂｉａ
ｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７,８,９,１０−ペンタ
メトキシ−１１−（４−ニトロベンジルオキシ）ジベン
ゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン
−１（３Ｈ）−オン（minor）の混合物（化合物７） ７
７ｍｇ（８５％）を得た。

【００６６】Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ₃）：１７５４,１６７６,
１５９４,１５２２.

【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.２７（０.７Ｈ,
ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ）,２.４６（０.３Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）,３.８５（０.７Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１４Ｈｚ）,３.０
９（０.３Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１４Ｈｚ）,３.４０−３.６
０（１Ｈ,ｍ）,３.５８（２Ｈ,ｓ）,３.６０（１Ｈ,
ｓ）,３.６６（１Ｈ,ｓ）,３.７９（２Ｈ,ｓ）,３.８８
（１Ｈ,ｓ）,３.８９（１Ｈ,ｓ）,３.９０（２Ｈ,ｓ）,
３.９２（４Ｈ,ｓ）,３.９５（１Ｈ,ｓ）,４.０８（１
Ｈ,ｑ,Ｊ＝９Ｈｚ）,４.４１−４.４９（１Ｈ,ｍ）,４.
８６（０.７Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,５.０９（０.７Ｈ,
ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,５.２４（０.６Ｈ,ｓ）,６.３３
（０.７Ｈ,ｓ）,６.４９（０.３Ｈ,ｓ）,６.６１（０.
３Ｈ,ｓ）,６.６４（０.７Ｈ,ｓ）,７.１３（１.４Ｈ,
ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.４８（０.３Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ）,
７.５２（０.７Ｈ,ｄ,Ｊ＝４Ｈｚ）,７.６７（０.６Ｈ,
ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.０３（１.４Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,
８.２９（０.６Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）. Ｍ Ｓ； ５６３（Ｍ⁺,base）

【００６８】実 施 例 ７ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−９−ベン
ジルオキシ−６,７,８,１０,１１−ペンタメトキシジベ
ンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラ
ン−１（３Ｈ）−オン（major）及び（３ａＳ,Ｒｂｉａ
ｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１１−ベンジルオキシ−６,
７,８,９,１０−ペンタメトキシジベンゾ［４,５：６,
７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−
オン（minor）（化合物８；混合物）の合成：

【００６９】実施例６で得た（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−
３ａ,４−ジヒドロ−６,７,８,１０,１１−ペンタメト
キシ−９−（４−ニトロベンジルオキシ）ジベンゾ
［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−
１（３Ｈ）−オン（major）及び（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）
−３ａ,４−ジヒドロ−６,７,８,９,１０−ペンタメト
キシ−１１−（４−ニトロベンジルオキシ）ジベンゾ
［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−
１（３Ｈ）−オン（minor）の混合物（化合物７） ６.
５１ｇ（１１.６ｍｍｏｌｅ）を酢酸エチル ２００ｍｌ
に溶かし、１０％パラジウム−炭素触媒 ５００ｍｇを
加え、水素気流下室温で１時間撹拌した。

【００７０】触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶かした。 これを２Ｎ−塩酸、
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をア
セトン ５０ｍｌに溶かし、炭酸カリウム ４.２ｇ（３
０.４ｍｍｏｌｅ）、臭化ベンジル ２.５ｍｌ（２１.１
ｍｍｏｌｅ）を加え、２.５時間加熱還流した。 放冷後
トリエチルアミン ２０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌
した。 反応液を酢酸エチルに溶かし、これを２Ｎ−塩
酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。

【００７１】無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン １：２）で精製し、無
色淡黄色油状物として（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４
−ジヒドロ−９−ベンジルオキシ−６,７,８,１０,１１
−ペンタメトキシジベンゾ［４,５：６,７］シクロオク
タ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（major）と
（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１１−ベ
ンジルオキシ−６,７,８,９,１０−ペンタメトキシジベ
ンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラ
ン−１（３Ｈ）−オン（minor）の混合物（化合物８）
４.２９ｇ（８８％）を得た。

【００７２】Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ₃）：１７５４,１６７４,
１５９４.

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.３０（０.７Ｈ,
ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ）,２.４６（０.３Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）,２.８８（０.７Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４Ｈｚ）,３.０８
（０.３Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１４Ｈｚ）,３.４０−３.７０
（１Ｈ,ｍ）,３.５８（１Ｈ,ｓ）,３.６１（２Ｈ,ｓ）,
３.６６（１Ｈ,ｓ）,３.８０（２Ｈ,ｓ）,３.８７（１
Ｈ,ｓ）,３.８８（１Ｈ,ｓ）,３.９１（２Ｈ,ｓ）,３.
９１（２Ｈ,ｓ）,３.９３（１Ｈ,ｓ）,３.９５（２Ｈ,
ｓ）,４.０３−４.１３（１Ｈ,ｍ）,４.４０−４.５５
（１Ｈ,ｍ）,４.６２（０.７Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ）,４.
９４（０.７Ｈ,ｄ,Ｊ＝０.７Ｈｚ）,５.１４（０.６Ｈ,
ｓ）,６.３６（０.７Ｈ,ｓ）,６.４０（０.３Ｈ,ｓ）,
６.６２（０.７Ｈ,ｓ）,６.６５（０.３Ｈ,ｓ）,６.９
３−６.９６（１.４Ｈ,ｍ）,７.１６−７.２０（２Ｈ,
ｍ）,７.２６−７.６３（２.６Ｈ,ｍ）. Ｍ Ｓ； ５１８（Ｍ⁺,base）

【００７４】実 施 例 ８ （Ｓ）−（Ｅ）−２−（３,５−ジメトキシ−４−（４
−ニトロベンジルオキシ）ベンジリデン）−３−（３,
４,５−トリメトキシベンジル）ブチルラクトン（化合
物９）の合成：

【００７５】アルゴン気流下ジイソプロピルアミン（１
３ｍｌ、９３ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液
に、−６０℃で１.６６ｍｏｌ／ｌのｎ−ブチルリチウ
ム ５６ｍｌ（９３ｍｍｏｌｅ）を加え、−７０℃以下
に冷却した。（Ｓ）−３−（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）ブタノリド ２０ｇ（７５ｍｍｏｌｅ）のＴＨ
Ｆ ２００ｍｌを加え、３０分撹拌した後、さらに３,５
−ジメトキシ−４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベン
ズアルデヒド ３０ｇ（９５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ ４
００ｍｌを加え、３分撹拌した。 飽和塩化アンモニウ
ム水を加えた後、室温に昇温し酢酸エチルを加え、水層
を除去した。 有機層を２Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すると黄色油状物（５２.７ｇ）が得ら
れた。

【００７６】この油状物をジクロロメタン ２００ｍｌ
に溶かし、トリエチルアミン １５ｍｌ（１０８ｍｍｏ
ｌｅ）、ジメチルアミノピリジン ５００ｍｇ（４ｍｍ
ｏｌｅ）、無水酢酸 １０ｍｌ（１０６ｍｍｏｌｅ）を
加え、室温で９時間撹拌した。反応液を２Ｎ−塩酸、
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。 溶媒を留去すると黄色油状物 ６
２.２ｇが得られた。 これをトルエン ２００ｍｌに溶
かし、ジアザビシクロウンデセン ２０ｍｌを加えて８
０℃で１時間撹拌した。

【００７７】酢酸エチルを加え、有機層を２Ｎ−塩酸、
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると褐色油状物 ５
６ｇが得られた。 カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン１：２）で精製し、無色油
状物として（Ｓ）−（Ｅ）−２−（３,５−ジメトキシ
−４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジリデン）−
３−（３,４,５−トリメトキシベンジル）ブチロラクト
ン（化合物９） ４１.１６ｇ（９７％）が得られた。

【００７８】［α］_D ²⁶： ＋４９.１６°（ｃ＝０.８９
５,ＣＨＣｌ₃） Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ₃）：１７４８,１６４８,１５８８,１
５２２.

【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.６６（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１０,１４Ｈｚ）,３.０８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５,
１４Ｈｚ）,３.６０−３.８０（１Ｈ,ｍ）,３.８１（３
Ｈ,ｓ）,３.８２（６Ｈ,ｓ）,３.８７（６Ｈ,ｓ）,４.
２９−４.３２（２Ｈ,ｍ）,５.１７（２Ｈ,ｓ）,６.３
７（２Ｈ,ｓ）,６.８１（２Ｈ,ｓ）,７.５３（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１.５Ｈｚ）,７.６７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.
２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）. Ｍ Ｓ； ５６５（Ｍ⁺）,１８１（base）

【００８０】実 施 例 ９ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７,
８,９,１１−ペンタメトキシ−１０−（４−ニトロベン
ジルオキシ）ジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ
［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（化合物１
０）の合成：

【００８１】実施例８で得られた（Ｓ）−（Ｅ）−２−
（３,５−ジメトキシ−４−（４−ニトロベンジルオキ
シ）ベンジリデン）−３−（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）ブチロラクトン（化合物９）２７.０ｇ（４７.
８ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン ５００ｍｌに溶か
し、トリフルオロ酢酸 ５０ｍｌ、過塩素酸鉄 ５３.０
ｇ（１１５ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。 反応液を酢酸エチルに溶かし、有機層を２Ｎ−塩
酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

【００８２】溶媒を留去して得られる油状物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン
１：２）で精製し、淡黄色固体として（３ａＳ,Ｒｂｉ
ａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７,８,９,１１−ペン
タメトキシ−１０−（４−ニトロベンジルオキシ）ジベ
ンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラ
ン−１（３Ｈ）−オン（化合物１０） ２５.６ｇ（９５
％）を得た。

【００８３】融 点： １７０.５−１７１.５℃（酢酸エ
チルからの無色プリズム晶） ［α］_D ²⁹： −２５６.６°（ｃ＝１.０１,ＣＨＣｌ₃） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１７５４,１６７２,１５９６.

【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４７（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１.５,１４Ｈｚ）,３.０２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１４Ｈｚ）,３.４０−３.６４（１Ｈ,ｍ）,３.５６（３
Ｈ,ｓ）,３.６０（３Ｈ,ｓ）,３.８８（６Ｈ,ｓ）,３.
８９（３Ｈ,ｓ）,４.１１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,１０Ｈ
ｚ）,４.４８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,５.２０（２Ｈ,
ｓ）,６.４２（１Ｈ,ｓ）,６.６１（１Ｈ,ｓ）,７.５２
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３.４Ｈｚ）,７.６８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９
Ｈｚ）,８.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）.

【００８５】Ｍ Ｓ： ５６３（Ｍ⁺）,４２８（base） 元素分析値（Ｃ₃₀Ｈ₂₉ＮＯ₁₀として）： 計算値； Ｃ；６３.９４, Ｈ；５.１９, Ｎ；２.４９ 実測値； Ｃ；６３.７３, Ｈ；５.０９, Ｎ；２.５７

【００８６】実 施 例 １０ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１０−ベ
ンジル−６,７,８,９,１１−ペンタメトキシジベンゾ
［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−
１（３Ｈ）−オン（化合物１１）の合成：

【００８７】実施例９で得られた（３ａＳ,Ｒｂｉａ
ｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−６,７,８,９,１１−ペンタ
メトキシ−１０−（４−ニトロベンジルオキシ）ジベン
ゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン
−１（３Ｈ）−オン（化合物１０） ２０.０ｇ（３６ｍ
ｍｏｌｅ）を酢酸エチル ４００ｍｌに溶かし、１０％
パラジウム−炭素触媒（４００ｍｇ）を加え、水素気流
下室温で１時間撹拌した。触媒を濾去した後、濾液を減
圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。 これを２
Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。

【００８８】溶媒を留去した後、得られた残渣をアセト
ン １００ｍｌに溶かし、炭酸カリウム １４ｇ（１００
ｍｍｏｌｅ）、臭化ベンジル ８.５ｍｌ（７２ｍｍｏｌ
ｅ）を加え、２.５時間加熱還流した。 放冷後トリエチ
ルアミン ５ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した。 反応
液を酢酸エチルに溶かし、これを２Ｎ−塩酸、水、飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣を再結晶で精
製し、無色針状晶として（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,
４−ジヒドロ−１０−ベンジル−６,７,８,９,１１−ペ
ンタメトキシジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ
［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン（化合物１
１）１７.４ｇ（９５％）を得た。

【００８９】融 点： １４４−１４４.５℃（酢酸エチ
ル−ヘキサンからの無色針状晶） ［α］_D ²⁶： −２０４°（ｃ＝０.９７２,ＣＨＣｌ₃） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： １７５８,１６７４,１５９４.

【００９０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４５（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１.５,１４Ｈｚ）,３.０４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１４Ｈｚ）,３.５０−３.６０（１Ｈ,ｍ）,３.５６（３
Ｈ,ｓ）,３.６４（３Ｈ,ｓ）,３.８６（３Ｈ,ｓ）,３.
８８（３Ｈ,ｓ）,３.８９（３Ｈ,ｓ）,４.１０（１Ｈ,
ｄｄ,Ｊ＝８,１０Ｈｚ）,４.４７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,５.０５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ）,５.１０（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ）,６.４１（１Ｈ,ｓ）,６.５６
（１Ｈ,ｓ）,７.２６−７.５４（６Ｈ,ｍ）. Ｍ Ｓ； ５１８（Ｍ⁺）,５２７（base） 元素分析値（Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｏ₈として）： 計算値； Ｃ；６９.４８, Ｈ；５.８３ 実測値； Ｃ；６９.２８, Ｈ；６.０１

【００９１】参 考 例 １ （Ｓ）−（Ｚ）−２−［２−ブロモ−４,５−ジメトキ
シ−３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジリデン］
−３−（３,４,５−トリメトキシベンジル）ブタノリド
および（ＲＳ）−（Ｅ）−２−［２−ブロモ−４,５−
ジメトキシ−３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンジ
リデン］−３−（３,４,５−トリメトキシベンジル）ブ
タノリドの合成：アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルア
ミン ０.７３ｍｌ（５.２ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液 １
０ｍｌに、１.６６ｍｍｏｌ／ｍｌのｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液 ２.６ｍｌ（４.３ｍｍｏｌｅ）を−
７０℃で加えた。 １０分間撹拌後、（Ｓ）−３−（３,
４,５−トリメトキシベンジル）ブタノリド１.０ｇ
（３.７６ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ １０ｍｌを加え、−７
０℃で２０分撹拌した。

【００９２】次いで、２−ブロモ−３−（４−ニトロベ
ンジルオキシ）−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド
１.６２ｇ（４.１ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液 ２０ｍ
ｌを加え、３分撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えた。 反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに２
Ｎ−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた
残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶かし、トリエチルア
ミン １.０ｍｌ、無水酢酸 ０.６ｍｌ、ジメチルアミノ
ピリジン ５０ｍｇを加えて室温で１時間撹拌した。

【００９３】これを２Ｎ−塩酸水、水、飽和重曹水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をトルエン ３０ｍｌに溶
かし、ジアザビシクロウンデセン １.５ｍｌを加え、８
０℃で１.５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶か
し、これを２Ｎ−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

【００９４】溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝
１：２）で精製し、淡黄色固体として（Ｓ）−（Ｚ）−
２−［２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−３−（４−ニ
トロベンジルオキシ）ベンジリデン］−３−（３,４,５
−トリメトキシベンジル）ブタノリド ４００ｍｇ（１
６％）、淡黄色油状物として（ＲＳ）−（Ｅ）−２−
［２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−３−（４−ニトロ
ベンジルオキシ）ベンジリデン］−３−（３,４,５−ト
リメトキシベンジル）ブタノリド １.１４ｍｇ（４７
％）を得た。

【００９５】（Ｓ）−（Ｚ）−２−［２−ブロモ−４,
５−ジメトキシ−３−（４−ニトロベンジルオキシ）ベ
ンジリデン］−３−（３,４,５−トリメトキシベンジ
ル）ブタノリド 融 点：１３９−１４１℃（酢酸エチル−ヘキサンから
の無色針状晶） ［α］D²⁶：＋１０.２°（ｃ＝０.３２５,ＣＨＣｌ₃） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.８７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９,１
５Ｈｚ）,３.０２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１５Ｈｚ）,３.
４０−３.６０（１Ｈ,ｍ）,３.８４（３Ｈ,ｓ）,３.８
６（６Ｈ,ｓ）,３.９０（６Ｈ,ｓ）,４.１６（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝４,９Ｈｚ）,４.４１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９,７Ｈ
ｚ）,５.１５（２Ｈ,ｓ）,６.４４（２Ｈ,ｓ）,７.０２
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.７Ｈｚ）,７.５１（１Ｈ,ｓ）,７.７
２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.２６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈ
ｚ）.

【００９６】ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５８,１５９２,１５
２２. ＬＲＭＳ： ６４５,６４３（Ｍ⁺）,１８１（base）

【００９７】（ＲＳ）−（Ｅ）−２−［２−ブロモ−
４,５−ジメトキシ−３−（４−ニトロベンジルオキ
シ）ベンジリデン］−３−（３,４,５−トリメトキシベ
ンジル）ブタノリド ［α］_D ²⁶：＋４３.２°（ｃ＝０.４３,ＣＨＣｌ₃） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.６３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９,１
４Ｈｚ）,２.７６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６,１４Ｈｚ）,３.
７０−３.９６（１Ｈ,ｍ）,３.７８（３Ｈ,ｓ）,３.７
９（６Ｈ,ｓ）,３.８８（３Ｈ,ｓ）,３.９１（３Ｈ,
ｓ）,４.２４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２,１０Ｈｚ）,４.４０
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１０Ｈｚ）,５.１８（２Ｈ,ｓ）,
６.２２（２Ｈ,ｓ）,６.８８（１Ｈ,ｓ）,７.７１（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.２５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）.

【００９８】ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）：１７５６,１５９２,
１５２２,１３４８. ＬＲＭＳ： ６４３,６４５（Ｍ⁺）,１８１（base）

【００９９】参 考 例 ２ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１２−ブ
ロモ−６,７,８,９,１０−ペンタメトキシ−１１−（４
−ニトロベンジルオキシ）ジベンゾ［４,５：６,７］シ
クロオクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンの
合成：参考例１で得られた（ＲＳ）−（Ｅ）−２−［２
−ブロモ−４,５−ジメトキシ−３−（４−ニトロベン
ジルオキシ）ベンジリデン］−３−（３,４,５−トリメ
トキシベンジル）ブタノリド １.１ｇ（１.７１ｍｍｏ
ｌｅ）をトリフロロ酢酸 １０ｍｌに溶かし、過塩素酸
鉄 １.９ｇ（４.１ｍｍｏｌｅ）を加えた後、室温で３.
５時間撹拌した。 反応液を酢酸エチル ５０ｍｌに加
え、２Ｎ−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄
した。

【０１００】無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去して得られる残渣 １.１３ｇをカラムクロマト
（シリカゲル、ＡｃＣＥｔ−ヘキサン＝１：２）で精製
し、無色アモルファスとして（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−
３ａ,４−ジヒドロ−１２−ブロモ−６,７,８,９,１０
−ペンタメトキシ−１１−（４−ニトロベンジルオキ
シ）ジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−
ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン ６０５ｍｇ（５５％）
を得た。

【０１０１】［α］_D ²⁶：−１６３.７°（ｃ＝０.７０,
ＣＨＣｌ₃） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）,２.９７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１４,７Ｈｚ）,３.４４
−３.６６（１Ｈ,ｍ）,３.６２（３Ｈ,ｓ）,３.６４
（３Ｈ,ｓ）,３.８８（３Ｈ,ｓ）,３.９０（３Ｈ,ｓ）,
３.９３（３Ｈ,ｓ）,４.１０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,
４.５１（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,５.２８（２Ｈ,ｓ）,
６.４２（１Ｈ,ｓ）,７.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３.４Ｈ
ｚ）,７.７６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.２８（２Ｈ,
ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）.

【０１０２】ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：１７５６,１６７６,
１６００,１５２２. ＬＲＭＳ：６４１,６４３（Ｍ⁺）,５０７（Ｍ⁺−ＰＮ
Ｂ）

【０１０３】参 考 例 ３ （３ａｓ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１２−ブ
ロモ−１１−ヒドロキシ−６,７,８,９,１０−ペンタメ
トキシジベンゾ［４,５:６,７］シクロオクタ［１,２−
ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンの合成：参考例２で得ら
れた（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１２
−ブロモ−６,７,８,９,１０−ペンタメトキシ−１１−
（４−ニトロベンジルオキシ）ジベンゾ［４,５：６,
７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−
オン ５０ｍｇを酢酸エチル ３ｍｌに溶かし、１０％
パラジウム−炭素 ５ｍｇを加え、１気圧の水素雰囲気
下、室温で１時間撹拌した。 不溶物を濾過して除き、
濾液を減圧下濃縮し、無色油状物として（３ａｓ,Ｒｂ
ｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１２−ブロモ−１１−
ヒドロキシ−６,７,８,９,１０−ペンタメトキシジベン
ゾ［４,５:６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−
１（３Ｈ）−オン３８ｍｇ（９６％）を得た。

【０１０４】融 点： ２２８−２３０℃（酢酸エチル−
ヘキサンからの無色針状晶） ［α］_D ²⁶： −１８０.５°（ｃ＝０.６１５,ＣＨＣ
ｌ₃） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１７４８,１６７０,１５９８.

【０１０５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４６（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１４Ｈｚ）,３.００（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１４Ｈ
ｚ）３.５０−３.６０（１Ｈ,ｍ）,３.５８（３Ｈ,
ｓ）,３,６１（３Ｈ,ｓ）, ３.８８（３Ｈ,ｓ）,３.８
９（３Ｈ,ｓ）,３.９８（３Ｈ,ｓ）,４.０４−４.１５
（１Ｈ,ｍ）,４.５０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.１９
（１Ｈ,ｓ）,６.４２（１Ｈ,ｓ）,７.４５（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝３.４Ｈｚ）.

【０１０６】ＬＲＭＳ： ５０６,５０８（Ｍ⁺）,１６５
（base） 元素分析値（Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＢｒＯ₈として）： 計算値； Ｃ；５４.４５, Ｈ；４.５７ 実測値； Ｃ；５４.３８, Ｈ；４.７８

【０１０７】参 考 例 ４ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１１−ベ
ンジルオキシ−１２−ブロモ−６,７,８,９,１０−ペン
タメトキシジベンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ
［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンの合成：参考
例３で得られた（３ａｓ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒ
ドロ−１２−ブロモ−１１−ヒドロキシ−６,７,８,９,
１０−ペンタメトキシジベンゾ［４,５:６,７］シクロ
オクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン３８ｍ
ｇ（０.０７５ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム １１０ｍ
ｇ、ベンジルブロミド ０.１ｍｌ（０.８４ｍｍｏｌ
ｅ）をＤＭＦ ２ｍｌ中、７０℃で２時間撹拌した。 ト
リエチルアミン ３ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌
し、酢酸エチル２０ｍｌに溶かした。２Ｎ−塩酸水、
水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られた残渣を、ＰＴＬＣ（シリ
カゲル,ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１：１）で精製し、無
色油状物として（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒ
ドロ−１１−ベンジルオキシ−１２−ブロモ−６,７,
８,９, １０−ペンタメトキシジベンゾ［４,５：６,
７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−
オン ４６ｍｇ（定量的）を得た。

【０１０８】融 点： １６５−１６７.５℃（エ−テル
からの無色プリズム晶） ［α］_D ²⁶： −１９５.５°（ｃ＝０.４４,ＣＨＣｌ₃） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１７６２,１６７０,１５９８,１５６
８.

【０１０９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４６（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１４Ｈｚ）,２.９７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１４Ｈ
ｚ）,３.４４−３.６５（１Ｈ,ｍ）,３.６０（３Ｈ,
ｓ）,３.６３（３Ｈ,ｓ）,３,８８（３Ｈ,ｓ）,３.８９
（３Ｈ,ｓ）,３.９５（３Ｈ,ｓ）,４.０９（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝９,１０Ｈｚ）,４.４９（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,
５.１７（２Ｈ,ｓ）,６.４１（１Ｈ,ｓ）,７.３５−７.
６０（６Ｈ,ｍ）.

【０１１０】ＬＲＭＳ： ５９８,５９６（Ｍ⁺）,９１
（base） 元素分析値（Ｃ₃₀Ｈ₂₉ＢｒＯ₈として）： 計算値； Ｃ；６０.３１, Ｈ；４.８９ 実測値； Ｃ；６０.３０, Ｈ；４.８２

【０１１１】実 施 例 １１ （３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−１１−ベ
ンジルオキシ−６,７,８,９,１０−ペンタメトキシジベ
ンゾ［４,５：６,７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラ
ン−１（３Ｈ）−オン（化合物１２）の合成：参考例４
で得られた（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ
−１１−ベンジルオキシ−１２−ブロモ−６,７,８,９,
１０−ペンタメトキシジベンゾ［４,５：６,７］シクロ
オクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン ４３１
ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌｅ）をエタノール ３０ｍｌに溶
かし、亜鉛 １.５ｇを加え、３４時間加熱還流した。
不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮した。 得られた残
渣を酢酸エチル ３０ｍｌに溶かし、水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂）
で精製し、無色固体として（３ａＳ,Ｒｂｉａｒ）−３
ａ,４−ジヒドロ−１１−ベンジルオキシ−６,７,８,
９,１０−ペンタメトキシジベンゾ［４,５：６,７］シ
クロオクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン
（化合物１２）を３４３ｍｇ（９２％）を得た。

【０１１２】融 点： １７２.５−１７３.５℃（酢酸エ
チル−ヘキサンからの無色板状晶） ［α］_D ²⁶： −３０１.４７°（ｃ＝０.４７５,ＣＨＣ
ｌ₃） Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：１７５０,１６７２,１５９２,１５７
４.

【０１１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４２（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１４Ｈｚ）,３.０６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１４Ｈ
ｚ）,３.４６−３.７０（１Ｈ,ｍ）,３.５８（３Ｈ,
ｓ）,３,６６（３Ｈ,ｓ）,３.８７（３Ｈ,ｓ）,３.８８
（３Ｈ,ｓ）,３.９３（３Ｈ,ｓ）,４.１０（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝８,９Ｈｚ）,４.４６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,５.
１４（２Ｈ,ｓ）,６.４０（１Ｈ,ｓ）,６.６４（１Ｈ,
ｓ）,７.３４−７.５０（６Ｈ,ｍ）.

【０１１４】ＬＲＭＳ： ５１８（Ｍ⁺）,４２７（bas
e） 元素分析値（Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｏ₈として）： 計算値； Ｃ；６９.４８, Ｈ；５.８３ 実測値； Ｃ；６９.３２, Ｈ；５.９８

【０１１５】実 施 例 １２ （Ｓ）−（Ｅ）−２−［４−ベンジルオキシ−３,５−
ジメトキシベンジリデン］−３−（３,４,５−トリメト
キシベンジル）ブチロラクトン（化合物１３）の合成：

【０１１６】アルゴン気流下（Ｓ）−３−（３,４,５−
トリメトキシベンジル）ブタノリド１.０ｇ（３.７６ｍ
ｍｏｌｅ）の４−ベンジルオキシ−３,５−ジメトキシ
ベンズアルデヒド １.２ｇ（４.４ｍｍｏｌｅ）のトル
エン ２０ｍｌ溶液に、０℃でリチウムヘキサメシルジ
シラジド（ヘキサン中１.０Ｍ）５.０ｍｌ（５.０ｍｍ
ｏｌｅ）を加え、２０分撹拌した。 飽和塩化アンモニ
ウム水を加え、室温に昇温した後、酢酸エチルを加え、
水層を除去した。 有機層を２Ｎ−塩酸、水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去すると黄色油状物 ２.９７ｇが得ら
れた。

【０１１７】この油状物をジクロロメタン ４ｍｌに溶
かし、トリエチルアミン、２Ｎ−塩酸、水、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去すると黄色油状物 ２.１５ｇが得られ
た。 これをトルエン ２０ｍｌに溶かし、ジアザビシク
ロウンデセン １.２ｍｌ（８.０５ｍｍｏｌｅ）を加え
て６０℃で１時間撹拌した。 酢酸エチルを加え、有機
層を２Ｎ−塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する
と褐色油状物（２.３ｇ）が得られた。

【０１１８】カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ＡｃＯＥｔ−ヘキサン １：３）で精製し、無色油状物
として（Ｓ）−（Ｅ）−２−［４−ベンジルオキシ−
３,５−ジメトキシベンジリデン］−３−（３,４,５−
トリメトキシベンジル）ブチロラクトン（化合物１３）
１.４１ｇ（７２％）を得た。

【０１１９】［α］_D ²⁶： ＋６５.３°（ｃ＝０.５６,
ＣＨＣｌ₃） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.５７−２.７４（１Ｈ,ｍ）,
３.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６,１４Ｈｚ）,３.７０−３.
９０（１Ｈ,ｍ）,３.８２（３Ｈ,ｓ）,３.８３（６Ｈ,
ｓ）,３.８５（６Ｈ,ｓ）,４.２８−４.２１（２Ｈ,
ｍ）,５.０７（２Ｈ,ｓ）,６.３８（２Ｈ,ｓ）,６.８２
（２Ｈ,ｓ）,７.３１（６Ｈ,ｍ）.Ｍ Ｓ： ５２０
（Ｍ⁺）,１８１（base）

【０１２０】実 施 例 １３ （Ｅ）−３−［５−メトキシ−３,４−（メチレンジオ
キシ）ベンジル］−２−［４−（４−ニトロベンジルオ
キシ）−３,５−ジメトキシベンジリデン］ブタノリド
（化合物１４）の合成：

【０１２１】アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
１.４ｍｌのＴＨＦ １０ｍｌ溶液に、１.６６ｍｍｏｌ
／ｍｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液 ６ｍｌ
（１０ｍｍｏｌｅ）を−７０℃で加えた。 １０分間撹
拌後３−［５−メトキシ−３,４−（メチレンジオキ
シ）ベンジル］ブタノリド ２ｇ（８ｍｍｏｌｅ）のＴ
ＨＦ２０ｍｌを加え、−７０℃で３０分撹拌した。 さ
らに３,５−ジメトキシ−４−（４−ニトロベンジルオ
キシ）ベンズアルデヒド ３.２ｇ（１０.１ｍｍｏｌ
ｅ）のＴＨＦ ５０ｍｌ溶液を加え、５分撹拌後飽和塩
化アンモニウム水を加えた。

【０１２２】反応混合物を酢酸エチルに溶かし、さらに
２Ｎ−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ
た残渣をジクロロメタン ２０ｍｌに溶かし、トリエチ
ルアミン ３ｍｌ、無水酢酸２ｍｌ、ジメチルアミノピ
リジン ３０ｍｇを加えて室温で１.５時間撹拌した。酢
酸エチル １００ｍｌに溶かし、これをを２Ｎ−塩酸
水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を
トルエン ５０ｍｌに溶かし、ジアザビシクロウンデセ
ン ３ｍｌを加え、７０℃で３時間撹拌した。

【０１２３】反応液を酢酸エチルに溶かし、これを２Ｎ
−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯ
Ｅｔ−ヘキサン ３：２）で精製し、淡黄色固体として
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−３,４−（メチレンジオ
キシ）ベンジル］−２−［４−（４−ニトロベンジルオ
キシ）−３,５−ジメトキシベンジリデン］ブタノリド
（化合物１４） ４.３０ｇ（９８％）を得た。

【０１２４】融 点： １５７.５−１５８.５℃（酢酸エ
チルよりの無色針状晶） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.６４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１０,
１４Ｈｚ）,２.９９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５,１４Ｈｚ）,
３.７６−３.９０（１Ｈ,ｍ）,３.８６（３Ｈ,ｓ）,３.
８７（６Ｈ,ｓ）,４.２４−４.３６（２Ｈ,ｍ）,５.１
７（２Ｈ,ｓ）,５.９３（２Ｈ,ｓ）,６.２７（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１,５Ｈｚ）,６.３２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１,５Ｈｚ）,
６.７６（２Ｈ,ｓ）,７.５２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）
７.６８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ
＝９Ｈｚ）.

【０１２５】Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：３０７２,２９０４,２
８４４,１７５４,１６４８,１６３４,１６０４,１５１
２,１３４４（ＮＯ₂）. ＬＲＭＳ： ５４９（Ｍ⁺）,１６５（base） 元素分析値（Ｃ₂₉Ｈ₂₇ＮＯ₁₀として）： 計算値； Ｃ；６３.３８, Ｈ；４.９５,Ｎ；２.５５ 実測値； Ｃ；６３.１２, Ｈ；５.２０,Ｎ；２.７４

【０１２６】実 施 例 １４ （Ｅ）−３−［３,４−ジヒドロキシ−５−メトキシベ
ンジル］−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシ）−
３,５−ジメトキシベンジリデン］ブタノリド（化合物
１５）の合成：

【０１２７】実施例１３で得られた（Ｅ）−３−［５−
メトキシ−３,４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−
２−［４−（４−ニトロベンジルオキシ）−３,５−ジ
メトキシベンジリデン］ブタノリド（化合物１４） ５
３０ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン ２０
ｍｌ溶液に、三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（１.
０Ｍ）１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌｅ）を−５０℃で加え、
そのまま１５分撹拌した。 水を加えた後、溶媒を減圧
下留去し、残渣にメタノール ２０ｍｌ、２規定塩酸水
１０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。 さらにＴＨ
Ｆ ３０ｍｌ、メタノール ２０ｍｌを加え、室温で２.
５時間撹拌後、溶媒を留去した。

【０１２８】残渣を酢酸エチル ５０ｍｌに溶かし、
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った。 無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｅｔ₂
Ｏ＝３０：１）で精製すると、黄色泡状物質として
（Ｅ）−３−［３,４−ジヒドロキシ−５−メトキシベ
ンジル］−２−［４−（４−ニトロベンジルオキシ）−
３,５−ジメトキシベンジリデン］ブタノリド（化合物
１５）３４１ｍｇ（６６％）を得た。

【０１２９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.５９（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１１,１５Ｈｚ）,３.０２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,
１５Ｈｚ）,３.７５−３.９０（１Ｈ,ｍ）,３.８３（３
Ｈ,ｓ）,３.８７（６Ｈ,ｓ）,４.２０−４.３８（２Ｈ,
ｍ）,５.１７（２Ｈ,ｓ）,５.３０（１Ｈ,ｓ）,５.３５
（１Ｈ,brs）,６.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）,６.４２
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）,６.７９（２Ｈ,ｓ）,７.５２
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）,７.６７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈ
ｚ）,８.２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）.

【０１３０】Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ₃）：１７４６,１６４８,
１６１０,１５８４,１５１８. ＬＲＭＳ： ５３７（Ｍ⁺）,２４９（base）

【０１３１】実 施 例 １５ （ＲＳ,ＳＲｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−８,９,１
１−トリメトキシ−６,７−メチレンジオキシ−１０−
（４−ニトロベンジルオキシ）ジベンゾ［４,５：６,
７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−
オン（化合物１６）の合成：

【０１３２】実施例１３で得られた（Ｅ）−３−［５−
メトキシ−３,４−（メチレンジオキシ）ベンジル］−
２−［４−（４−ニトロベンジルオキシ）−３,５−ジ
メトキシベンジリデン］ブタノリド（化合物１４） ７
０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌｅ）をトリフロロ酢酸 ０.２
ｍｌ、ジクロロメタン ２ｍｌに溶かし、過塩素酸鉄 １
２０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌｅ）を加えた後、室温で２
０分撹拌した。 反応液を酢酸エチル ２０ｍｌに加え、
２Ｎ−塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し
た。

【０１３３】無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去すると得られる残渣 ８０ｍｇをＰＴＬＣ（シ
リカゲル、Ｅｔ₂Ｏ−トルエン＝１：１）で精製し、
（ＲＳ,ＳＲｂｉａｒ）−３ａ,４−ジヒドロ−８,９,１
１−トリメトキシ−６,７−メチレンジオキシ−１０−
（４−ニトロベンジルオキシ）ジベンゾ［４,５：６,
７］シクロオクタ［１,２−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−
オン（化合物１６）を無色油状物 ３５ｍｇ（５０％）
として得た。

【０１３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２.４３（１Ｈ,ｄ
ｄ,Ｊ＝１,１４Ｈｚ）,２.９７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,１
４Ｈｚ）,３.４０−３.６０（１Ｈ,ｍ）,３.５９（３
Ｈ,ｓ）,３.７８（３Ｈ,ｓ）,３.８７（３Ｈ,ｓ）,４.
０９（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９,１０Ｈｚ）４.４５（１Ｈ,ｔ,
Ｊ＝９Ｈｚ）,５.２０（２Ｈ,ｓ）,５.９７（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１.５Ｈｚ）,５.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ）,
６.３５（１Ｈ,ｓ）,６.６０（１Ｈ,ｓ）,７.５１（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝３.４Ｈｚ）,７.６８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈ
ｚ）,８.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）.

【０１３５】Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ₃）：１７５４,１６７６,
１６１０,１５９２,１５２２. ＬＲＭＳ： ５４７（Ｍ⁺）,４１２（base）

【０１３６】実 験 例 １ アルドースリダクターゼ活性の測定：６週齢のウイスタ
ー（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエーテル麻酔下に致
死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保存し
た。水晶体は、０.５ｍＭフェニルメチルスルホニルフ
ロリドを含む１３５ｍＭナトリウム−カリウム−リン酸
緩衝液（ｐＨ７.０）にてホモジナイズして、３０,００
０ｒｐｍで３０分間遠心した。その上清をアルドースリ
ダクターゼ粗酵素液とした。また、以上の操作はすべて
４℃でおこない、粗酵素液検体は２０℃で保存した。

【０１３７】アルドースリダクターゼ活性の測定はデュ
フラン（Ｄｕｆｒａｎｅ）らの方法［Biochemical Med
icine,vol.32,p99-105(1984）］により行った。すなわ
ち、１００ｍＭ硫酸リチウム、０.０３ｍＭ ＮＡＤＰ
Ｈ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドフォ
スフェート）および基質としての２０ｍＭグルコースを
含むように調製した１３５ｍＭナトリウム−カリウム−
リン酸緩衝液（ｐＨ７.０）８００μｌに上記の粗酵素
液１００μｌおよび第１表の被験化合物をそれぞれＤＭ
ＳＯに１.０×１０^-5〜４.０×１０^-7の終濃度となるよ
うに溶解させた薬物溶解液１００μｌをそれぞれ加え、
３０℃にて３０分間反応させた。

【０１３８】次に０.５Ｎ塩酸０.３ｍｌを加えて反応を
停止させ、１０ｍＭイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナト
リウム１ｍｌを添加することにより、前記の反応によっ
て生じたＮＡＤＰ（酸化型ニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチドフォスフェート）を蛍光物質に変換して、３
０分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強度は、室温で
蛍光光度計Ｆ−４０００（日立製作所製）を用いて励起
波長３６０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍの条件で測定し
た。また、被験化合物の溶解液を加える代わりにＤＭＳ
Ｏを加える以外は上記と同様にして反応させて測定した
蛍光強度をコントロール値とした。

【０１３９】アルドースリダクターゼはＮＡＤＰＨを補
酵素として、ＤＬ−グリセルアルデヒドまたはグルコー
スをポリオールに変換する酵素であり、この反応にとも
なってＮＡＤＰＨはＮＡＤＰに変化する。従ってＮＡＤ
Ｐが少なければ、アルドースリダクターゼが阻害されて
いることになる。結果を、阻害率（％）として第１表に
示す。

【０１４０】

【０１４１】製 剤 例 １

【０１４２】（ 製 法 ）上記の処方に従って〜を
均一に混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠２００ｍｇ
の錠剤を得た。この錠剤は、成人１日３〜１０錠を数回
にわけて服用する。

【０１４３】製 剤 例 ２

【０１４４】（ 製 法 ）上記の処方に従って、お
よびに一部を均一に混合し、圧縮成形した後、粉砕
し、およびの残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮
成形して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤は、成
人１日３〜１０錠を数回にわけて服用する。

【０１４５】製 剤 例 ３

【０１４６】（ 製 法 ）上記の処方に従って、お
よびを均一に混合し、常法によりねつ和し、押し出し
造粒機により造粒し、乾燥・解砕した後、およびを
混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠２００ｍｇの錠剤
を得た。この錠剤は、成人１日３〜１０錠を数回にわけ
て服用する。

【０１４７】製 剤 例 ４

【０１４８】（ 製 法 ）上記の処方に従って〜を
均一に混合し、圧縮成形して圧縮成形後、破砕機により
粉砕し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤は、成人１
日０.６〜２ｇを数回にわけて服用する。

【０１４９】製 剤 例 ５

【０１５０】（ 製 法 ）上記の処方に従って〜を
均一に混合し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒
後、乾燥し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤は、成
人１日０.６〜２ｇを数回にわけて服用する。

【０１５１】製 剤 例 ６

【０１５２】（ 製 法 ）上記の処方に従って〜を
均一に混合し、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。
このカプセル剤は、成人１日３〜１０カプセルを数回に
わけて服用する。

【０１５３】製 剤 例 ７

【０１５４】（ 組 成 ）上記の処方に従ってをお
よびに溶解し、これにとの溶液を加えて乳化し、
注射剤を得た。

【０１５５】

【発明の効果】本発明化合物（I）は、従来天然でしか
得られなかった新規な３環系を有し、しかも上記試験例
にも示すように、アルドースリダクターゼを阻害する作
用を有するものである。また、本発明化合物（II）は、
本発明化合物（I）製造のための中間体となるととも
に、それ自身アルドースリダクターゼ阻害作用を有する
ものである。従って、本発明化合物は、アルドースリダ
クターゼ阻害剤を始め、強心剤や抗血栓剤等の循環器系
医薬として利用することが可能である。 また、これら
化合物は更に、肝障害改善剤等の医薬品製造のための新
たな中間体としても利用できるものである。 以 上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/58 (72)発明者 丸野 政雄 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（I） 【化１】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆のうち少なくとも一つの基は、置換さ
   れていても良いベンジルオキシ基を示し、他の基は、水
   酸基、低級アルキルオキシ基を示すか、または隣接する
   基と共に低級アルキレンジオキシ基を形成する）で表さ
   れるジベンゾシクロオクタン誘導体。
2. 【請求項２】 次の一般式（I） 【化２】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆のうち少なくとも一つの基は、置換さ
   れていても良いベンジルオキシ基を示し、他の基は、水
   酸基、低級アルキルオキシ基を示すか、または隣接する
   基と共に低級アルキレンジオキシ基を形成する）で表さ
   れるジベンゾシクロオクタン誘導体を有効成分として含
   有するアルドースリダクターゼ阻害剤。
3. 【請求項３】 次の一般式（II） 【化３】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆のうち少なくとも一つの基は、置換さ
   れていても良いベンジルオキシ基を示し、他の基は、水
   酸基、低級アルキルオキシ基を示すか、または隣接する
   基と共に低級アルキレンジオキシ基を形成する）で表さ
   れるブチロラクトン化合物。
4. 【請求項４】 次の一般式（II） 【化４】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₆のうち少なくとも一つの基は、置換さ
   れていても良いベンジルオキシ基を示し、他の基は、水
   酸基、低級アルキルオキシ基を示すか、または隣接する
   基と共に低級アルキレンジオキシ基を形成する）で表さ
   れるブチロラクトン化合物を有効成分として含有するア
   ルドースリダクターゼ阻害剤。