KR970011299B1 - 고혈압 치료용 벤조피란 유도체 - Google Patents

고혈압 치료용 벤조피란 유도체 Download PDF

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Abstract

요약없음

Description

고혈압 치료용 벤조피란 유도체
본 발명은 약리학적 활성을 지닌 신규한 벤조피란, 이를 제조하는 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 고혈압 치료시의 이의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 공보 제158,923호에는 혈압 강하 활성을 지닌다고 기술된 크로만 계열이 발표되어 있다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 용매화물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 트리플루오로메톡시 또는 β, β, β-트리플루오로에톡시이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, C1내지 C5의 저급 알킬, C5내지 C8의 사이클로 저급알킬,
Figure kpo00002
Figure kpo00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R2및 R3은 함께 결합하여 t5 (여기서, n은 4 내지 7이다), t6 (여기서 m은 3 내지 6이다) 또는 하기 일반식의 라디칼을 형성한다.
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
(상기식에서, R4는 수소, C1내지 C5의 알콕시, 아미노 및 알킬 그룹의 탄수소가 1 내지 5인 1- 또는 2-지환된 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 본 발명의 바람직한 양태는 R1이 트리플루오로메톡시 이고 R2및 R3이 함께 결합하여
Figure kpo00006
t9 를 형성하는 일반식 (I)의 화합물이다.
일반식 (I)의 화합물은 비대칭이므로 광학 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 개개의 모든 이성체와 라세미 변형체와 같은 혼합물까지 확장된다.
일반식 (I)의 화합물은 거의 순수한 형태가 바람직하다. 일반식 (I)의 화합물의 예에는 하기 실시예에서 제조한 화합물들도 포함한다.
본 발명은 또한 일반식 (II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 반응시킴으을 특징으로 하는 일반식 (I)의 화합물의 제조방법도 제공한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서,
Figure kpo00009
은 위에서 정의한 R1이거나 R1로 전환가능한 그룹 또는 원자이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R4는 위에서 정의한 바와 같고, p는 1 또는 2이다.
일반식 (II)와 (III)의 화합물들간의 반응은 원하는 결합을 용이하게 형성하기 위하여 알킬화 조건하에, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 가열하여 수행하는 것이 특히 바람직하다.
Figure kpo00010
로부터 R1로의 그룹 도는 원자의 전환예는 일반적으로 합성화학 분야에 공지되어 있다. 예를 들면 R1이 트리플루오로에톡시 그룹인 일반식 (I)의 화합물을 수득하려 할 경우,
Figure kpo00011
이 하이드록시 그룹 또는 보호된 하이드록시 그룹인 일반식 (I)의 화합물을 통상적인 방법으로 하이드록시 그룹의 보호 그룹을 제거하고 하이드록시 그룹을 알킬화함으로써 목적하는 트리플루오로에톡시 그룹으로 선환시킬 수 있다. 보호제 및 이의 첨가와 제거방법의 예들은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로 허용되는 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 산 부가염은 염기 형태의 일반식 (I)의 적당한 화합물을 유기용매(예 : 디에틸 에테르 또는 에탄올 디에틸 에테르 혼합물)속에서 능량 이상, 바람직하게는 과량의 적당한 산과 반응시켜 제조한다.
포유동물에 투여할 경우, 이러한 염은 상응하는 염기와 동일하거나 증진된 약리학적 활성을 지닌다. 다양한 목적을 위하여 염기성 화합물보다는 염을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 염을 형성하는데 적합한 산은 통상의 무기산(예 : 할로겐화 수소산, 황산, 인산), 유기산(예 : 아스코르브산, 시트르산, 락토산, 아스파르트산 또는 타르타르산) 및 체액에 난용성이면서 이들 각각의 염에 서방출 특성을 부여하는 산(예 : 파모산, 탄닌산 또는 카복시메틸 셀룰로스)이다. 바람직한 염은 하이드로크로라이드염이다. 따라서, 수득된 부가염은 이들의 치료학적 용도면에서 모 염기(parent base)화합물의 작용과 동등하다. 그러므로, 이들 부가염은 본 발명의 영역내에 포함되며, 염을 형성하는데 사용되는 산이 치료학적으로 허용되어야 한다는 요건에 의해서만 한정된다.
일반식 (II)의 화합물은 신규 화합물이며, 본 명세서에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (III)의 화합물은 공지의 화합물이거나 공지된 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 혈압 강하 작용을 지닌다고 밝혀졌다. 따라서 이들은 고혈압 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 남제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 고혈압 치료 유효량의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고혈압 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
조성물은 경구투여용으로 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 이들은 심장질환으로 고통받고 있는 환자에게 다른 투여형태(예 : 비경구 투여)로 투여할 수도 있다.
투여의 일관성을 얻기 위하여, 본 발명의 조성물이 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 적당한 단위 투여 형태는 정체, 캅셀제 및 향낭(sachet) 또는 바이알증의 산제이다. 이러한 단위 투여형태는 본 발명의 화합물을 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 2 내지 50mg함유할 수 있다. 더욱 바람직한 단위투여 형태는 본 발명의 화합물을 5 내지 25mg 함유한다. 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg의 용량 범위로 경구 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 1일 1내지 6회, 보다 통상적으로는 1일 1내지 4회 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적인 부형제(예 : 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 방향제 등)와 함께 제형화 할 수 있다. 이들은 통상적인 방법, 예를 들면, 공지의 고혈압 치료제, 이뇨제 및 β-자단제 용으로 사용되고 방법과 유사하게 제형화한다. 본 발명은 또한 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 일반식 (I)의 화합물은 특히 고혈압 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 사람을 포함한 포유동물의 고혈압 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 고통받는 포유동물에 고혈압 치료 유효양의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 한다.
합성과정 A는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
합성과정 A
Figure kpo00012
여기서, R2는 수소이고 R3은 벤조일 또는 푸로일이거나 R2는 및 R3이 결합하여 이소퀴놀론 또는 이소인돌론을 형성한다.
Figure kpo00013
상기식에서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R6은 벤조일, 푸로일 또는
Figure kpo00014
(여기서, p는 1 또는 2이다)이고, R7은 C1내지 C5의 저급 알킬, C5내지 C8의 사이클로 저급 알킬 또는 벤질이며, R8은 벤조일 또는 푸로일이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물의 제조방법은 합성과정 B로 예시하였다.
합성 과정 B
Figure kpo00015
일반식 (I)의 화합물을 광학 이성제로 분리하는 것은 라세미체를 광학적으로 순수한 키랄성 보조제, 바람직하게는, 1-(1-나프틸)에틸 이소시아네이트 또는 α-메틸벤질 이소시아네이트와 반응시켜 두개의 부분입체이성체(diastereomer)의 혼합물을 형성한다. 그후, 이러한 부분입체이성체를 물리적 방법(예 : 크로마토그라피 또는 결정화)으로 분리한다. 키랄성 보조제를 제거하기 위하여 각각 반응시켜 일반식 (I)의 화합물의 에난티오모(enantiomer)을 수득한다.
합성 과정 C는 바람직한 일반식 (I)의 화합물의 분할방법에 관한 것이다.
합성 과정 C
Figure kpo00016
다음 실시예에서 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예 1
p-트리플루오로메톡시 페놀의 제조
p-트리플루오로메톡시 아날린(49.60g)을 40℃에서 격렬하게 교반되는 9N 수성 H2SO4(500ml)에 급격히 적가한다. 혼합물을 가열하여 교체를 용해시킨 다음, 0℃로 냉각한다. 순백색 현탁액에, 즉각적인 양성 KI/전분 시험 결과를 얻을 때까지 아질산나트륨 용액(50ml H2O중의 19.46g)을 조금씩 가한다. 이러한 디아조늄염의 냉각 용액을 110℃에서 9N 수정 H2SO4(500ml)에 급속히 적가한다. 2.5시간 동안 교반하고 가열한다. 혼합물을 10℃로 냉각하고 디에틸 에테르(500ml×3회)로 추출한다. 모든 유기층을 건조(MgSO4)하고, 여과하여 진공으로 증발시킨 후, 용출제로서 디에틸 에테르를 사용하여 S1O2상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 연갈색 오일인 목적 페놀 35.0g을 수득한다. 오일을 증류(20torr에서 비점이 75 내지 80℃이다)하면 황색 액체가 수득된다.
NMR(CDCl3) : δ5.06(1H, s), 6.83(2H, d, J=9.2), 7.11(2H, d, J=9.2Hz).
실시예 2
1-[(1, 1-디메틸-2-프로피닐)옥시]-4-(트리플루오로메톡시) 벤젠의 제조
무수 아세토니트릴(350ml)중의 p-트리플루오로메톡시 페놀(30.69g)과 2-메틸-2-글로로-3-부틴(53.00g)의 용액에 요오드화칼륨(14.3g)에 이어 탄산 칼륨(95.25g)을 가한다. 이 반응 혼합물을 4일 동안 70 내지 80℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각하여 셀라이트를 통해 여과한다. 침전물을 디클로로메탄으로 세정하고 세정액을 아세토니트릴에 가한다. 유기물을 진공중에 증발시키고 오일을 250ml의 니클로로메탄에 용해시킨다. 유기물을 물(100ml×2회) 및 묽은 수성 티오황산 나트륨(100ml×2회)으로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 진공중에 증발시키면 흑갈색-오렌지색 오일이 수득된다. 헥산/Et2)O(5/1)를 사용하여 S1O2상에서 플래쉬 컬럼 크로마토 그라피하면 순수 생성물 34.73g이 수득된다.
NMR(CDCl3) : δ 1.64(6H, s), 2.60(1H, s), 7.05-7.30(4H, m).
실시예 3
2, 2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-1-벤조피란의 제조
퀴놀린 60ml중의 1-[(1, 1-디메틸-2-프로피닐)옥시]4-트리플루오로메톡시벤젠(16.25g)의 용액을 175℃로 2시간 동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각한 후 에테르(250ml)를 가한다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 침전된 타르로부터 경사 분리시킨다. 에테르 용액을 1N 수성 염산(3×200ml)으로 세정한 후 물(1×200ml)로 세정하고 건조(K2CO3)시킨다. 여과된 에테르 용액을 증발하고 용출제로서 헥산/에틸아세테이트(5/1)를 사용하여 S1O2상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 목적하는 비사이클릭 화합물 13.92g(85%)을 수득한다.
2, 2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-1-벤조피란의 다른 제조 방법
100m의 글로로벤젠(비점=132℃)중의 1-[(1, 1-디메틸-2-프로피닐)옥시]-4-트리플루오로메톡시벤젠(29.05g)의 용액을 24시간 동안 환류하게 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 진공중에서 제거한다. 오일성 잔사를 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(5/1)를 사용하여 S1O3상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 목적하는 비사이클릭 화합물 19.72g을 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ 1.42(6H, s), 5.67(1H, d, J=10Hz), 6.28(1H, d, J=10Hz), 6.78(1H, d, J=5.5Hz), 6.83(1H, d, J=2H), 6.94(1H, dd, J=5.5Hz, 2Hz)
실시예 4
1a, 7b-디하이드로-2, 2-디메틸-6(트리플루오로메톡시)-2H-옥시레노[c][1]벤조피란의 제조
0℃의 디클로로메탄(40ml)중의 2,2-디메틸-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란(14.37g)의 용액에 디클로로 메탄(160ml)중의 m-크로로퍼옥시벤조산(mCPBA)의 용액을 적가한다. 첨가를 마친 다음, 빙욕을 제거하고 18시간 동안 교반하면서 온도를 15℃로 서서히 상승시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 디클로로메탄(50ml)으로 세정한다. 모은 여액을 25% 수성 티오황산나트륨(2×100ml)로 세정한 다음 50% 수성 증탄산나트륨(2×100ml)로 세정하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하여 진공 증발시킨다. 오렌지색 오일을 용출제로서 헥산/에테르(4/1)를 사용하여 S1O2상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 연황색 오일로서 에폭사이드 13.36g을 수득하고, 이를 정지시켜 고형화한다.
NMR(CDCl3) : δ 1.25(3H, s), 1.58(3H, s), 3.49(1H, d, J=4Hz), 3.86(1H, d, J=4Hz), 6.78(1H, d, J=8.5Hz), 7.11(1H, dd, J=8.5Hz 및 2Hz), 7.22(1H, d, J=2Hz)
실시예 5
트랜스-2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6(트리플루오로메톡시)-2H-1-벤조피란-4-아민의 제조
0℃의 무수 에탄올(30ml)중의 1a, 7b-디하이드로-2, 2-디메틸-6(트리플루오로메톡시)-2H-옥시레노[c][1]벤조피란(6.18g)의 용액에 수산화암모늄(45ml)을 가한다. 만응 혼합물을 고무 격벽으로 봉한 후 4일 동안 교만한다. 반응 혼합물을 진공 증발시켜 에탄올과 물을 제거하고, 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하여 진공 농축한다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(5/1)을 사용하여 S1O2상에서 플래쉬 크로마토그라피한 후 클로로포룸으로부터 재결정화하여 아미노-알콜[융점 : 176 내지 182℃(분해)]을 수득한다.
상기 두 반응을 동시에 수행하여 8.95g의 생성물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6) δ 1.07(3H, s), 1.35(3H, s), 3.20(1H, d, J=9.2Hz), 3.52(1H, d, J=9.2Hz), 6.76(1H, d, J=9Hz), 7.08(1H, dd, J=9Hz, 1.5Hz), 7.08(1H, dd, J=9Hz, 1.5Hz), 7.51(1H, d, J=1.5Hz)
실시예 6
트랜스-2-[2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6(트리플루오로메톡시)-4H-1-벤조피란-4-일]-2, 3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온의 제조
200ml의 무수 메탄올중의트랜스-2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-2H-1-벤조피란-4-아민(13.86g) 및 메틸 2-포밀벤조에이트(9.03g)의 용액에 무수 메탄올중의 염화아연-나트륨 시아노보로하이드라이드(각각 0.06몰)의 0.5몰 용액 120ml를 가한다. 한시간 후, 혼합물의 온도를 50 내지 55℃로 상승시키고 이 온도에서 14시간 동안 교만하면서 유지한다.
냉각된 반응 혼합물을 포화 수성 증탄산나트륨 120ml로 퀸칭시키로 메탄올을 진공으로 제거한다. 물 120ml를 잔사에 가한 다음 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출한다. 모든 추출물을 물(2×300ml)로 세정하고, K2CO3상에서 건조하고, 여과한 다음 증발시켜 회백색 교체를 수득한다.
이 고체를 500ml뜨거운 톨투엔에 용해시킨 다음, 혼합물을 4 내지 5시간 동안 가열환류시킨다. 이어서 용액을 냉각하면 백색 침전이 형성되기 시작한다. 혼합물을 0℃로 0.5시간 동안 냉각하면 이 시간 동안에 백색 결정의 두꺼운 덩어리가 형성된다. 이러한 결정을 진공여과에 의해 수거하고, 헥산/롤루엔(4/1)으로 제정하고 진공 건조하여 백색 솜털모양의 고체(융점 : 212 내지 213℃)인 분석적으로 순수한 생성물 18.30g(93%)을 수득한다.
트랜스-2-[2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-4H-1-벤조피란-4-일]-2, 3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온의 제조방법
무수 아세토니트릴(80ml) 중의 트랜스-2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-2H-1-벤조피란-4-아민(3.85g) 및 메틸 2-브로메틸벤조에이트(3.11g)의 용액에 요오드화칼륨(1.13g)에 이어 탄산칼륨(분말형태, 5.63g)을 가한다. 반응 혼합물을 실소하에 실온에서 1시간 동안 교만한 다음 75 내지 80℃오일욕에서 24시간 동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통해 진공여과 한다. 침전물을 에틸 아세테이트(75ml)로 세정하고, 여맥을 모아서 증발시킨다. 산사를 에틸 아세테이트(75ml)에 용해시키고, 물(2×100ml)에 이어 25% 수성 티오황산나트륨(2×100ml)로 세정하고, 건조(MgSO4)하여 여과하고 진공 증발시킨다. 수득한 오일을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(5/1)로부터 결정화한다. 결정을 수거하여, 에테르로 세정하고, 진공으로 건조시켜 목적 화합물(48% 수율, 융점 212 내지 213℃)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ 1.24(3H, s), 1.46(3H, s), 3.91(1H, br), 4.06(1H, br d), 4.48(1H, br d), 6.92(1H, d, J=8.9Hz), 7.17(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.6Hz), 7.50-7.66(3H, m), 7.78(1H, d, J=7.5Hz)
원소분석 :
계산지 : C, 61.07; H, 4.61; N, 3.56
실측지 : C, 60.92; H, 4.87; N, 3.35
실시예 7
트랜스-N-[2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-4H-1-벤조피란-4-일]-2-푸란카록스아미드의 제조
5℃의 디클로로메탄(60ml)중의 트랜스2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-2H-1-벤조피란-4-아민(3.40g) 및 트리에틸아민(1.84ml)의 용액에 피펫으로 2-푸로일 클로라이드(1.30ml)를 적가한다. 10분 후 방수욕을 제거하고 반응물을 교반하여 주위온도로 상승시킨다. 2.5시간에 TLC로 반응이 완결됨을 알면 60ml의 디클로로메탄을 가하여 혼합물 용적을 증가시킨다. 유기물을 0.1N 수성 HCl(2×80ml), 50% 수성 증탄산나트륨(2×80ml) 및 물(1×80ml)로 세정하고, 건조(MgSO4)하여, 여과하고 진공 증발시킨다. 오일성 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/에틸아세테이트(8/1)를 사용하여 S1O2상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 무색 오일을 수득한다. 목적 화합물을 에테르/핵산(1/1)로부터 결정화하여 침상 백색 물질(융점 : 146 내지 147℃, 수을 : 50%)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ 1.16(3H, s), 1.39(3H, s), 3.74(1H, dd, J=5.9Hz 및 9.8Hz), 4.95(1H, t, J=9.3Hz), 5.65(1H, d, J=6Hz), 6.64(1H, m), 6.86(1H, d, J=9Hz), 6.93(1H, d, J=2.6Hz), 7.14(1H, dd, J=9Hz 및 2.6Hz), 7.17(1H, d, J=2.6Hz), 7.86(1H, s), 8.73(1H, d, J=9Hz)
원소분석 :
계산지 : C, 51.99; H, 4.34; N, 3.77
실측지 : C, 54.79; H, 4.67; N, 3.71
다음 실시예에서는 본 발명의 화합물을 광학이성제로 분리하는 것을 예시하였다.
실시예 8
(+)-및 (-)-(트랜스)-[1-(1-나프탈레닐)에틸]카밤산 4-(1, 3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-3,4-디하이드로-2, 2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-1-벤조피란-3-일 에스테르의 제조
무수 톨루엔(275ml)중의 트랜스-2-[2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-4H-1-벤조피란-4-일]-2, 3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온(8.53g)및 S-(+)-1-(1-나프틸)에틸 이소시아네이트(5.15g)의 용액을 110 내지 115℃에서 24시간 동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 진공 증발한 다음, 용출제로서 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트(6/6/1)를 사용하여 실리카겔(1kg)상에서 플래쉬 크로마토그라피하여 다음 물질을 수득한다 : a) 4.74g의 부분입체이성체, A, b) 3.75g의 2개의 부분입체 이성체의 혼합물 및 c) 4.20g의 부분입체이성체 B.
순수한 부분입체이성체 A) : 유리,
Figure kpo00017
=+2.0, C=1, CHCl3
NMR(CDCl3)δ 1.25(3H, s), 1.33(3H, s), 1.42(3H, s), 4.09(1H, AB d, J=16.4Hz), 4.59(1H, AB d, J=16.4Hz), 5.12(NH, d, J8.2Hz), 5.20(1H, d, J=10.5Hz), 5.33(1H, m), 5.76(1H, dd, J=10.5Hz), 6.78(1H, d, J=3.0Hz), 6.88(1H, d, J=8.9Hz), 7.07(1H, dd, J=8.9Hz 및 3.0Hz), 7.38-7.60(7H, m) 및 7.70-8.00(4H, m).
순수한 부분입체이성체 B) : 유리,
Figure kpo00018
=-38.0°, C=1, CHCl3
NMR(CDCl3)δ 1.40(3H, s), 1.51(3H, s), 1.53(3H, d, J=7.0Hz), 3.96(1H, AB d, J=16.3Hz), 4.40(1H, AB d, J=16.3Hz), 5.23(NH, d), 5.39(1H, m), 5.76(1H, dd, J=10.6Hz) 및 6.88-7.87(14H, m의 계열)
또한 키랄성 보조제로서 S-(-)-α-메틸벤질
이소시아네이트를 사용하여 이러한 실험을 반복한다. 정제되고 분리된 부분입체이성체는 헥산을 에틸아세테이트 용액으로 확산시켜 결정화한다.
실시예 9
(-)-3S, 4R-(트랜스)-2-[2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-4H-1-벤조피란-4-일]-2, 3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온의 제조
실온에서 디클로로메탄(150ml)중의 (-)-(트랜스)-[1-(1-나프탈레닐)에틸]카밤산 4-(1, 3-디하이드로-1-옥소-2H-이인소돌-2-일)-3, 4-디하이드로-2, 2-디메틸-6-(트리플루오로메톡시)-2H-1-벤조피란-3-일 에스테르(부분입체이성체 B)(5.86g)의 용액에 트리에틸아민(3.49ml)을 가한 다음 트리클로로실탄(2.53ml)을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교만한 다음 18시간 동안 40℃로 가온한다. 냉각된 혼합물을 2M 수성 수한화암모늄 140ml로 퀸칭한다. 이 혼합물을 30분 동안 교만시킨다. 셀라이트를 혼합물에 가한 다음 여과한다. 침전물을 플라스크에 넣고 잘 교반하면서 디클로로메탄(100ml)으로 제정한다. 혼합물을 여과하고 여액을 분액 깔때기에 모은다. 유기상을 물로 세정하고, 건조(K2CO3)하여 진공 증발시킨다. 산사를 용출제로서 에틸 에테르/헥산(4/1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그라피한다. 목적 생성물을 뜨거운 헥산/에틸 에테르(2/1)로 부터 결정화한다(융점 : 172 내지 172.5℃).
Figure kpo00019
=-59.50°, C=1, CHCl3
본 생성물의 NMR은 실시예 6의 생성물의 것과 실질적으로 같다.
약리학적 데이타
체증이 250 내지 400g인 오까모또-아오끼(Okamoto-Aokl)자생적 고혈압 수컷 래트(SHR)를 할로탄으로 마취시킨다. 쥐의 왼쪽 넓적다리 동맥 및 정맥에 적절한 크기(내경 0.023", 외경 0.038")의 폴리에틸렌 튜브로 캐뉼링한다. 각각의 동물을 볼만 우리(Bollman Cage)에 넣고, 두개의 캐뉼라와 함께 꼬리를 우리의 한쪽 끝의 구멍을 통과하도록 확장시킨다. 우리속에서 래트의 회전을 방지하기 위해 고정 고무판에 꼬리를 안전하게 붙인 다음 캐뉼라를 제거한다. 넓적다리 동맥 캐뉼라를 스타트함(Statham)압력변환기에 연결하고, 이어서 이 변환기를 동맥 혈압과 맥박율을 기록하기 위한 폴리그라프에 연결시킨다. 맥박율이 심장박동수로 간주된다.
혈압이 안정된 후(마취가 사라진 후 보통 2시간), 표준 효능제를 정맥을 통해 수사한다. 투여양은 다음과 같다 : 이소프로테레놀 0.5㎍/kg, 아드레날린 2.0μg/kg, 티라민 200㎍/kg 및 안지오텐신-I 0.25㎍/kg. 효능제를 무작위 순서로 투여하지만, 단 이소프로테레놀을 먼저 주사한 후 티라민에 대한 응답이 둔해지므로 티라민을 이소프로테레놀보다 먼저 수사한다. 시험 화합물을 투여하기 전에 위세척에 의해 예비주사 수준으로 환원될 때까지 BP에 대해 충분한 시간을 허용한다. 약제투여 시간을 0으로 설정한다. 심장 박동수와 혈압을 약제투여 후 5, 10, 15, 30, 45 및 60분마다 그 후에는 4시간 동안 1시간마다 기록한다. 투여 후 1시간 및 2시간 효능제를 동일한 농도로 대조기간 동안 행하였던 순서와 동일하게 재주사한다.
각 화합물에 대해 최대 평균 혈압 강하를 전처리 대조값과 비교하여 혈압강하율로 나타낸다.
일반식 (I)의 화합물에 의한 혈압강화
Figure kpo00020
일반식 (I)의 화합물을 적당한 단위투여 형태로 단독으로나 이뇨제(예 : 하이드로클로로티안지드) 또는 β-자단제(예 : 프로프란놀을 또는 세타몰롤)와 함께 투여한다.

Claims (8)

  1. 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 용매화물.
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1은 트리플루오로메톡시 또는 β, β, β-트리플루오로메톡시이고, R2및 R3은 독립적이고 수소, C1내지 C5의 저급 알킬,
    C5내지 C8의 사이클로 저급 알킬,
    Figure kpo00022
    ,
    Figure kpo00023
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R2및 R3은 함께 결합하여
    Figure kpo00024
    (여기서, n은 4 내지 7이다),
    Figure kpo00025
    (여기서 m은 3 내지 6이다)또는 하기 일반식의 라디칼을 형성한다.
    Figure kpo00026
    또는
    Figure kpo00027
    (상기식에서, R4는 수소, C1내지 C5의 알콕시, 아미노 및 알킬 그룹의 탄수소가 1 내지 5인 1- 또는 2-치환된 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)
  2. 제1항에 있어서 트랜스-2-[2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-4H-1-벤조피란-4-일]-2, 3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 트랜스-N-[2, 3-디하이드로-2, 2-디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-4H-1-벤조피란-4-일]-2-푸란카복스아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서, (-)-3S, 4R-트랜스-2-[2, 3-디하이드로-2,2 디메틸-3-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)-4H-1-벤조피란-4-일]-2, 3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기식에서,
    Figure kpo00030
    은 제1항에서 정의한 R1과 같거나 R1로 전환가능한 그룹 또는 원자이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R4는 수소, C1내지 C5의 알콕시, 아미노 및 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 5인 1-또는 2-치환된 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, p는 1 또는 2이다.
  6. 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (III')의 화합물과 반응시킴으을 특징으로 하여, 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서,
    Figure kpo00032
    은 제1항에서 정의한 R1과 같거나 R1로 전환가능한 그룹 또는 원자이고, R4는 수소, C1내지 C5의 알콕시, 아미노 및 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 5인 1- 또는 2-치환된 알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  7. (a) 일반식 (I)의 라세미체를 광학적으로 순수한 키랄성 보조제인 1-(1-나프틸)에틸 이소시아네이트 또는 α-메틸 벤질 이소시아네이트와 반응시켜 두 가지 부분입체이성체의 혼합물을 형성하고, (b)부분입체이성체를 물리적인 방법으로 분리한 다음, (c) 키랄성 보조제를 제거함으로써 일반식 (I)의 화합물의 에난티오머를 수득함을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 라세미체를 광학 이성체로 분할하는 방법.
  8. 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용되는 남제를 포함하는, 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
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