UA44698C2 - ФІЗИЧНА ФОРМА (R)-7-АЦЕТИЛ-5-(4-АМІНОФЕНІЛ)-8,9-ДИГІДРО-8-МЕТИЛ-7H-1,3-ДІОКСОЛО[4,5-h][2,3]БЕНЗОДІАЗЕПІНУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЇЇ МІСТИТЬ - Google Patents
ФІЗИЧНА ФОРМА (R)-7-АЦЕТИЛ-5-(4-АМІНОФЕНІЛ)-8,9-ДИГІДРО-8-МЕТИЛ-7H-1,3-ДІОКСОЛО[4,5-h][2,3]БЕНЗОДІАЗЕПІНУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЇЇ МІСТИТЬ Download PDFInfo
- Publication number
- UA44698C2 UA44698C2 UA95083977A UA95083977A UA44698C2 UA 44698 C2 UA44698 C2 UA 44698C2 UA 95083977 A UA95083977 A UA 95083977A UA 95083977 A UA95083977 A UA 95083977A UA 44698 C2 UA44698 C2 UA 44698C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- acetyl
- compound
- aminophenyl
- benzodiazepine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 21
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- -1 p-nitrobenzaldehyde compound Chemical class 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxyphenylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 XIYKRJLTYKUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 3
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005529 1,3-benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000252506 Characiformes Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZPXWCBANCGIJHO-UHFFFAOYSA-N [C].N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 Chemical compound [C].N1N=CC=CC2=C1C=CC=C2 ZPXWCBANCGIJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQYIKBJCEFRIPM-UHFFFAOYSA-N bis(1,3-benzodioxol-4-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=2OCOC=2C=1C(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 OQYIKBJCEFRIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006837 my medium Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000020573 organic concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Описано фізичну форму (R)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8,9-дигідро- 8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепіну, корисна як фармацевтичний засіб для лікування розладів нервової системи. Описано також спосіб одержання зазначеної сполуки і фармацевтичну композицію, яка включає ефективну кількість (R)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)- 8,9-дигідро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепіну, яка застосовується як антагоніст рецептору АМРА.
Description
Опис винаходу
Данное изобретение относится к новой физической форме производньїх дигидро-2,3-бензодиазепина, 2 применимьх в качестве фармацевтического средства при лечений расстройств нервной системні.
В публикации европейской патентной заявки Мо ЕР-А1-0492485 раскрьваєтся соединение 1--4-аминофенил)-3-ацетил-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензовиазепин. Данное соединение является сильньм и селективньмм антагонистом возбудительного аминокислотного АМРА рецептора и считается, что оно обладает способностью лечить разнообразнье нейрологические нарушения. (К) знантиомер 70 данного соединения, назьіваемьй здесь далее (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-п| (2,3|-бензодиазепин, является найболее сильньім знантиомером.
Настоящее изобретение предоставляет физическую форму (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-| (2,3|-бензодиазепина, имеющую порошковую рентгенограмму с й параметрами при 12.78, 9.48, 8,99, 8.64, 8.23, 6,39, 6.27, 5,73, 4.01 и 3.96 Е.
Оно предоставляет также процесс получения данной формьії, фармацевтические композиции содержащие ее и методьї ее использования.
Бьло найдено, что (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ
І(2,3|-бензодиазепин является полиморфньм.
Первая физическая форма (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-І|4,5-ПЙЇ
І2,3|-бензодиазепина, как бьло найдено, имеет точку плавления примерно 168 - 1727"С и порошковую рентгенограмму с характерньіїми а параметрами при 6.57 и 5.24 Е. Данная физическая форма назьіваєтся здесь ниже как форма 1. Она получается с помощью восстановления (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-п| |2,3|-бензодиазепина в зтаноле с с 22 йспользованием водорода и палладия на угле в качестве катализатора, затем удаления катализатора путем Го) фильтрования, вьіпаривания зтанола, нагревания остатка в 5,7 обьемах 1:1 смеси водь и зтанола в условиях дефлегмации, и затем оставления полученного в результате раствора охлаждаться.
Совершенно удивительно, модификация процесса, используемого для получения формь! І, с помощью использования формиата аммония и палладия на угле вместо водорода и палладия на угле дала новую со 30 физическую форму (к)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3--диоксоло-І4,5-п| Й:
І(2,3|-бензодиазепина, назьваемую ниже формой ІІ. Таким образом, форма ІІ бьла получена с помощью восстановления (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ ее, (2,3І|бензодиазепина в зтаноле с использованием формиата аммония и палладия на угле в качестве «І катализатора, затем удаления катализатора путем фильтрования, вьіпаривания зтанола, нагревания остатка в 35 в обьемах смеси 1:1 водь и зтанола в условиях дефлегмации и оставления полученного в результате раствора М для охлаждения. Бьло найдено, что форма І имеет порошковую рентгенограмму с характерньми а параметрами при 13.12 и 5.01 Е.
Модификация процесса, используемого для получения формь! ІЇ, с помощью использования формиата калия /-«ф и палладия на угле вместо формиата аммония и палладия на угле на удивление дала еще одну физическую З 50 форму, назьваемую здесь ниже формой ШІ. Таким образом, форма Ш бьла получена с помощью с восстановления (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ з» (2,3І|-бензодиазепина в зтаноле с использованием формиата калия и палладия на угле в качестве катализатора, затем удаления катализатора фильтрованием, вьіпаривания зтанола, нагревания остатка в б обьемах смеси 1:1 водьі! и зтанола в условиях дефлегмации и оставления полученного в результате раствора для охлаждения. 45 Било найдено, что форма Ії имеет порошковую рентгенограмму с характерньіми 4 параметрами при 10.61, 8.83, шк 6.78, 5.83, 4.13 и 3.74 Е. Данная физическая форма является предметом находящейся одновременно на «» рассмотрений патентной заявки (ссьілочньій Мо ХО386С).
На удивление бьла также найдена еще одна физическая форма, назьваємая ниже как форма ІМ. б Первоначального бьіло замечено, что данная форма образуется после того, как форма ІІ нагрета. Впоследствий
Те) 20 бьло обнаружено, что форма ІМ может бьть получена непосредственно с помощью модификации процесса, используемого для получения формьі Ії, в частности, путем увеличения обьемного соотношения вода/зтанол, со используемьїх на стадии кристаллизации. Таким образом форма ІМ получена путем восстановления (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-п| |2,3|-бензодиазепина в зтаноле с использованием формиата калия и палладия на угле в качестве катализатора, затем удаления катализатора с помощью фильтрования, вьіпаривания зтанола, нагревания остатка в 8 обьемах смеси 5:3 вода/зтанол или в 7
ГФ) обьемах смеси 4:3 вода/зтанол в условиях дефлегмации, с необязательньм использованием затравки кристаллами формьі ІМ при 70 - 807С и оставления полученной в результате смеси охлаждаться. Бьіло найдено, о что форма ІМ имеет порошковую рентгенограмму с характерньми 4 параметрами при 12.78, 9.48, 8.99, 8.64, 8.23, 6,39, 6,27, 5.73, 4.01 и 3.96 Е. Данная физическая форма предоставляется в качестве одного из аспектов 60 данного изобретения.
Бьіло найдено, что форма | обладает несколькими неблагоприятньмми свойствами. В частности, бьло обнаружено, что она кристаллизуется в виде густой суспензии, которую трудно перемешивать и транспортировать. Бьло найдено, что время фильтрации является неприемлемо длительньм для крупномасштабного производства, и время сушки отфильтрованного влажного осадка на фильтре также 62 длительно. Кроме того, било найдено, что форма І является термически нестабильной и, как било обнаружено,
превращаєтся в форму ІМ, или, изредка, в ещде одну физическую форму, назьіваемую здесь ниже формой У.
Бьіло найдено, что форма М имеет порошковую рентгенограмму с характеристиками 4 параметров при 6.12, 5.94 и 5.48 Е. Форма М показьшваєт множественнье фазовье переходь, когда подвергается дифференциальной бсканирующей калориметрии.
Бьіло найдено, что форма ІІ виікристаллизовьівается в виде перемешиваемой суспензии, которая может бьть свободно профильтрована. Однако, бьло обнаружено, что она сохнет медленно и сохраняет кристаллизационньй растворитель. Бьло найдено, что, как и форма І, она термически нестабильна в отношений превращения в форму ІМ. 70 Форма ІІ, как бьіло обнаружено, кристаллизуется в виде способной к перемешиванию суспензии, которую можно свободно фильтровать и подвергать сушке. Бьіло найдено также, что она является термически стабильной.
Форма ІМ, как обнаружено, также кристаллизуется в виде перемешиваемой суспензии, которую можно свободно фильтровать и сушить. Как и форма ІІ, как бьіло найдено, она также является термически стабильной.
Каждая из форм І, ІІ, ПІ, ІМ и М била охарактеризована с помощью дифракции рентгеновских лучей, С ЯМР спектроскопий в твердом состояний и с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии.
Используемье приемь и физические характеристики, определеннье для образцов каждой формьі, даются ниже, вместе (только для формьі І и ІМ) с общими интервалами, полученньми с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием ряда различньїх образцов.
Картиньії дифракции рентгеновских лучей (ХКО) получали на ренттгеновском дифрактометре Сименс Д5БОО0, снабженном СикКа (5, - 1,54056А) источником, работающим при капиллярной нагрузке 5ОКв и 40мА. Данньсе бьіли собраньі с помощью КемМех детектора в твердом состоянии. Каждьій образец сканировался между 4 и 35" 20 с размером ступенчатого нарастания 0,037 и максимальной скоростью сканирования 2сек./стадию.
Измерения дифференциальной сканирующей калориметриий (0532) вьіполнялись на дифференциальном Ге сканирующем калориметре Сейко. Образць (2 - 5м), загерметизированнье в алюминиевьіх чашках, нагревались от температурь! окружающей средьі (257С) до не менее 2007 со скоростью 10"С/мин. о 130 ЯМР спектрьї поперечная поляризация / вращение под магическим углом (СР/МАВ) получались с использованием МГц спектрометра Вариан Юнити 400, работающего при углеродной частоте 100.577МГцЦ и снабженном вспомогательньмм комплектом твердьїх веществ и Вариан зондом 5 или 7мм МТ СР/МА5. Типичнье 09 условия измерений бьіли следующими: 90 (град.) протон гії. пульсацией 5.Омс, время контакта 1 - 2мс., время Фу повторения пульсации 5с., МА5 частота 1кКГц, спектральная ширина 5ОкГц, и время аквизиции 5Омс. Химические сдвиги относились к СНуз группе гексаметилбензола (дельта - 17,Змлн.дол.) при замене образца. (Се)
Форма | « рас: Главная зндотерма при 171.57С, второстепенная зндотерма при 207.476. «
ХО: Параметр, а (Е) Относительная интенсивность 17.30 100 12.28 34 « 7.16 71 6.57 зт - с 5.24 35 ч 4.81 94 -» 4.34 Кв) 4.21 29 4.09 19 ве 3.98 14 їх 3.62 18 2.85 12 (22) с 50 Форма ІІ рас: Зндотерма при 85.2"С, зкзотерма при 91.47С, зндотерма при 192.376.
ІЧ е)
ХО: Параметрньі, а (Е) Относительная интенсивность 13.12 100 9.72 23 6.73 37 о 6.81 во іме) 5.25 28 5.01 94 60 4.89 70 415 41 4.24 28 3.74 25 65 Форма ЇЇ рес: Зндотерма для данного образца при 194.7"С. Другие образцьі, как бьіло найдено, показьівают зндотерму при температуре в интервале от 192 до 19576.
ХО: Параметрньі, а (Е) Относительная интенсивность 10.61 78 8.83 73 8.33 15 7.85 9 6.78 100 70 5.83 17 5.68 6 5.31 25 5.11 68 4.94 62 4.78 20 4.55 5 441 25 413 71 4.07 19 3.90 2А 3.74 40 3.53 16 3.42 18 3.37 26 с 3.28 11 3.21 Кв) о 3.02 5 2.85 7 218 6 со
Фо
Форма ІМ рас: Зндотерма данного образца при 203.27С. Найдено бьло, что другие образцьі показьвают зндотерму ( при температуре в интервале от 201 до 20776. «
ХО: Параметрньі, а (Е) Относительная интенсивность чІ 12,78 100 9,48 29 8,99 17 « 8.64 23 8.23 БО - с 6.53 5В ч 6.39 13 -» 6.27 20 5.3 33 5.37 44 ве 522 14 їх 5.18 11
БО 15
Ме, 4.95 32 со 020 4.89 61 415 12 со 4.56 10 441 29 4.32 20 4.01 53
ГФ) 3.96 35 т 3.77 22 3.59 31 3.39 15 60 З 19
Форма У рас: Зндотерма при 170.6"7С, зкзотерма при 177.3"С, зндотерма при 206.276. б5 ХО: Параметрьі, 4 (Е) Относительная интенсивность
17,37 51 12,29 21 7,15 29 6.79 32 6.12 13 5.94 14 5.АВ 15 5.ЗА 24 4.89 82 4.33 100 4.26 БО 4.08 ЗА 4.02 20 3.65 21 2.86 13 сч о со зо
Ф ме ій
Гявввлях, вт,
С вяи1111111тя ч
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предоставляєт процесс получения формь! ІМ, которьїй включает: « а) взаимодействие соединения формуль! с 40 о в -
Із» с ОМ о пл М - чн Ал СИ н х щ»
Ме УЖЕ
Ге! 20 в которой Ме представляет метансульфонил, К - метил, Х - ацетил и Арил представляет п-нитрофенил, с каустической содой с получением соединения формуль!
ІЧ е) в (в; ( М- 6х
Ф) о -- ЩІ ще .
Ерил бо
І в которой К - метил, Х - ацетил, и Арил - п-нитрофенил, в) восстановление п-нитрофенильной группьі в соединениий о формульй | в анилиновую группу с использованием формиата калия в присутствиий палладия на активированном угле в качестве катализатора с 65 получением соединения формульї І, в которой Арил представляет п-аминофенил, и с) кристаллизацию соединения формуль! І, в которой Арил представляет п-аминофенил, из смеси водь и зтанола, в которой число обьемов водь на обьем зтанола составляет по крайней мере 1,1 - 1,0.
Стадия (а) данного процесса удобно проводится при температуре в интервале от 0 до 1007С. Подходящие растворители включают алканольї, такие как метанол или зтанол, и простье зфирьї, такие как тетрагидрофуран.
На стадии (с) число обьемов водьі на обьем зтанола составляет предпочтительно в интервале от 1.15 до 2.0, более предпочтительно, от 1.2 до 1.8 обьемов.
Соединение общей формуль! МіІЇ может получаться с помощью многостадийного процесса, исходя из производного метилендиоксифенилкетона. Данньїй процесс включает: а) предоставление некоторого количества соединения, имеющего формулу: й Кк о « Ї о (І) в которой К представляет метил, в) асимметрическое восстановление соединения формульі ІІ с получением соединения, имеющего формулу:
В
Ів;
Е он о (111) Га с) взаймодействие соединения формуль! І с п-нитробензальдегидньім соединением формульі! Арил.СНО с получением изоманового соединения, имеющего формулу: і)
ГФ; Кк « : (ее) о о Ф (Се) дрил « (І)
Й - а) взаимодействие соединения формуль ІМ с окисляющим агентом с получением соединения формуль!: в! В ( о ло о -
Крило ОН . и? (М) е) взаимодействие соединения формуль М с уксусньім гидразидом с получением соединения формуль!:
Ге) 54 ї ? ве Е он (е)) о -- х ре) ' М-хХ оприл й со н (УТ) й
Ї) взаймодействие соединения формульй МІ с метансульфонилхлоридом и третичньм амином с
ГФ) образованием соединения формуль МІЇ. 7 Предпочтительньій процесс включает на ранней стадии хиральное восстановление кетона в спирт. В многостадийном процессе добавляются заместители для замькания бензо-сконденсированного пиранового во кольца, перед тем, как гидразиновьй реагент вводится для открьїтия кольца и добавления необходимьмх азотньїх компонентов. Наконец, вторичное кольцо замьвается при добавлениий сильного основания, и данное соединение восстанавливаєтся и образуется желаемое соединение.
Найиболее предпочтительно первоначальной стадией в синтезе соединении формульі І из кетонов является стадия хирального восстановления. Хиральное восстановление может проводиться при использований ря специальньїх химических веществ или, предпочтительно, с использованием биологических агентов описанньх ниже. Установление стереохимии на ранней стадии в данном процессе является благоприятньім и позволяет более поздним стадиям осуществляться на относительно знантиомерно чистом материале. Зто увеличиваєет, как производительность, так и знантиомерную чистоту.
Первая стадия данного процесса включает хиральное восстановление 3,4-метилендиоксифенилацетона с получением фактически знантиомерно чистого спиртового производного 1,2-метилендиоксибензола.
Предпочтительно, образующийся знантиомер представляет или (к) стереоизомер спирта.
Альтернативно, первоначальная стадия может включать сочетание огалоидного производного 1,2-метилендиоксибензола с знантиомерно обогащенньм зпоксидом. Зто также приводит в результате к получению в вьІсСоКОй степени знантиомерного обогащенного спиртового производного 70 1,2-метилендиоксибензола.
Материал, используемьй для проведения хирального восстановления на начальной стадии, может бьіть или химическим или предпочтительно, биологическим. В случаеє биологических агентов предпочтительньми агентами являются восстанавливающие ферменть, причем, наиболее предпочтительньмми являются дрожжи из группьї 7удозасспаготусев. Другие биологические агенть!, которье могут использоваться включают: Ріснпіа 7/5 Теппепіап5, Епдотусорвіз Приїїдега, Метайюзрога согуїї, Засспаготусев взр., Сапаїда Татайа, Засспаготусез разіогіапиз, Засспаготусевз сегемізіае, Засспаготусевз имагит, Сапаїда ційв, Засспаготусевз діоровив,
Кісулхеготусез аор2папьк, Кісумеготусез Іасіїз, Сапаїда аіІрісапз, пекарские дрожжи, 7удозасспаготусез гоихії,
І асюрасійи5 асідорпів5, А!йгеоравзідійт риїйшапе, МогііегеМНйа ізареййпа, КПпігориз огулае, КіоесКкема амапіса, Напзепіазрога маЇруепзів5, Овіозроготусев осіозрогі, Сапаїда дийіегтопаї, Сапаїда рагарзііовів, 2о Сапаїда ігорісайв, Тогшіорзів (ароадає, Тогшорзіз ефПапоїйоІегапе, Тогцорвів ріагтідапії, Тогиціорвів зопогепзіз, Тгідопорзів магіаріїйв, Тогцорвіз епокії, Тогціорзіз те(йапоїйегто, ЗАБЕ бьістрорастворимье дрожжи, инакт. дрожжи АзПіапа, Сапаїйда броїаїпії, Сапаїда ріапкії и дрожжи Кеа аг.
Желаемьм промежуточньм соединением, образующимся на начальной стадии является спиртовое замещенное производное 1,2-метилендиоксибензола, причем, наийболее предпочтительньм производньм с об является (5)-альфа-метил-1,3-бензодиоксол-5-зтанол.
Желаемое промежуточное соединение, образующееся на начальной стадии, затем подвергается реакции і)
Пиктет-Спенглера, которая предусматриваєт конвергентное слияние или конденсацию бензодиазепиновьх углеродньїх составляющих. Предпочтительньм реагентом является п-нитробензальдегид, хотя могут также использоваться другие реагентьь известнье специалистам в данной области, такие как ацетали. со зо Предпочтительньми промежуточньми соединениями являются дигидробензопирань), причем, найболее предпочтительньім соединением является б» 7,8-дигидро-7-метил-5-(4-нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-бензо-|(р|-пиран. Ге
Дигидробензопирановое производное затем окисляется в С-5 положений, давая гемикетальное производное общей формуль! « 35 с - Кк. « о о « дрил он з с (х) ; » Предпочтительнье окисляющие агенть включают перманганат калия, рро (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон) или другие, причем, самьм предпочтительньм агентом является гидроокись натрия и сочетание с воздухом. їз 15 С-5-гемикеталь затем подвергается реакции с уксусньім гидразидом в присутствий кислоть! для того, чтобь получить гидразоновое промежуточное соединение. На данной стадии бензопирановое кольцо раскрьіваєтся, т. так что гидразоновьій компонент присоединяется к С5 углероду. Реакция удобньм образом переводится в б» дефлегмирующем ароматическом или протонном растворителе, при зтом предпочтительньій гидразон имеет общую формулу о о Кк он о п- М
Ж і М о кр их
Н х де в которой К представляет СН», Х - ацетил и Арил - п-нитрофенил.
Процесс может бьіть суммирован с помощью следующих схем. 60 зспетев.
Зспете (І) б5 в о й о - й су ЛА : о о о в Со крил
А
Кк о й о що
Богу - рило. УК «рЕл я М в Е / о Ш-в ( ме о - М с 29 Янв пи о
К
Е
На схеме (І) начальная стадия процесса включает добавление биологических агентов, найболее с предпочтительно, 7удозасспаготусев гоихії, для восстановления кетона в желаемьй спирт. Для предотвращения гибели организма и для адсорбирования спирта, как только он образуется, к реакционной Ф смеси может добавляться подходящее количество адсорбентной смольі, такой как АД-7, ХАД-7, НР2МОЇ. (се) (поперечно сшитье полиметакрилатьь фирмь Ром знд Хаас), НР2О (оолистирольньюе), или 5Р 207 « (бронированньй полистирол фирмь! Мицубиси). Могут также использоваться другие аналогичнье смольі.
Схема І! « о ВІ о Ш ви: . 50 По схеме ІІ начальная стадия процесса включает взаймодействие арилгалогенидного производного, такого З с как 4-бром-1,2-(метилендиокси)-бензол, с углеводородньмм соединением щелочного металла (предпочитается з» втор-бутиллитий) и знантиомерно чистьім зпоксидом. Альтернативно, арилгалогенид может сначала превращаться в реагент Гриньяра по реакции с магнием, затем подвергаться реакции с знантиомерно чисть!м зпоксидом в присутствийи иодида меди (І) в качестве катализатора. Предпочитается (5)-(-У-пропиленоксид. И по схеме | и по схеме ІЇ целью являєтся установлениє стереохимиий С8 атома бензодиазепинового кольца как шк можно раньше. По наблюдениям бьло замечено, что обе схемь! достигают данной цели, и образуются ї» знантиомерно обогащенньє (ее) спирть! с чистотой 98965.
Известно, что (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ
Фо І(2,3|-бензодиазепин является селективньмм антагонистом рецептора АМРА. Таким образом, согласно еще
Ге) 20 одному аспекту настоящеє изобретениє предоставляєт использованиє формь М. для производства медикамента для блокирования АМРА рецепторов у млекопитающих, которьім требуется такое лечение. со Бьіло показано, что большое разнообразие физиологических функций подвержено влиянию избьіточной или несоответствующей стимуляции нейротрансмии возбудительньх аминокислот. Считается, что (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ (2,3|-бензодиазепин обладаєт 29 способностью лечить разнообразнье нейрологические нарушения у млекопитающих, ассоциированньх с
Ф! данньм состоянием, которье включают острье нейрологические нарушения, такие как церебральная недостаточность как следствие хирургического вмешательства с использованием искусственного о кровообращения и пересадки органов, удар, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головь, перинатальная гипоксия, остановка сердца и гипогликемические нейрональнье повреждения. Считается, что 60 зто соединение обладаєт способностью лечить множество хронических нейрологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральньй склероз, деменция, вьізванная
СПидДом, окулярнье повреждения и ретинопатия, и идиопатическая или вьізванная лекарствами болезнь
Паркинсона. Настоящее изобретение предоставляет также использование формь М для производства медикаментов для лечения зтих расстройств. бо Считается, что данное соединение обладает способностью лечить множество других нейрологических нарушений млекопитающих, которье связаньі с глютаматной дисфункцией, такие как мьшечнье спазмь, конвульсии, мигрени, мочевое недержание, психоз, толерантность лекарств и отторжение их, беспокойство или страх, рвота, мозговая здема, хронические боли, и поздняя или запоздалая дискинезия. Данное соединение полезно таюке в качестве анальгетического агента. Следовательно, настоящее изобретение предоставляет также использование формь ІМ для производства лекарств для лечения зтих нарушений.
Термин "зффективное количество", используемьй, здесь, относится к количеству формь! ІМ, которое способно блокировать рецептор возбудительной аминокислотьї АМРА. Конкретная доза соединения, которая назначается для приема согласно данному изобретению, будет конечно определяться в зависимости от 7/0 Конкретньїх обстоятельств, включающих назначаемое соединение, способ назначения, конкретное состояние, подвергаемое лечению, и аналогичнье факторь. Данная форма может назначаться с помощью множества способов, включающих оральньй, ректальньй, трансдермальньй, подкожньй, внутривенньй, внутримьішечньй, или интраназальньй способь. Альтернативно, данная форма может назначаться путем непрерьівного вливания. Типичная суточная доза содержит примерно от 0.01мг/кг до ЗОмг/кг активного соединения данного изобретения. Предпочтительнье суточнье дозьі составляют примерно от 0.05мг/кг до 24мг/кг, более предпочтительно, примерно от 0.1 до 20мг/кг.
Форма ІМ обьічно назначается пациентам в виде фармацевтических композиций. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, которая включает форму ІМ и фармацевтически приемлемьй разбавитель или носитель.
При изготовлений композиций настоящего изобретения активньй ингредиент обьічно смешивается с носителем, или разбавляется носителем, или вводится внутрь носителя, которьій может бьіть в форме капсуль, саше, бумажного или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может бьть твердьім, полутвердьм, или жидким материалом, которьій действует как носитель, зксципиент, или среда для активного ингредиента. Композиции могут бьіть в форме, например, таблеток, пилюль, порошков, зликсиров, с об саше, облаток, суспензий, азрозолей, мягких и твердьх желатиновьх капсул и стерильно упакованньїх о порошков.
Некоторье примерь! подходящих носителей, зксципиентов и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмаль, камедь (акации), фосфат кальция, альгинать, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, метилцеллюлозу, метил- и со зо пропил-гидроксибензоать!, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Готове формь! препаратов могут дополнительно включать смазочнье агентьії, смачивающие агентьї, змульгирующие и суспендирующие агенть, б» консервирующие или предохраняющие агентьі, подслацивающие агенть! или вкусовьіе или ароматизирующие (й агентьі. Композиции изобретения могут формироваться таким образом, чтобьі обеспечить бьістрое, отсроченное или задержанное или замедленное вьісвобождение активного ингредиента после назначения пациенту с - з5 помощью процедур хорошо известньїх в данной области техники. «г
Композиции предпочтительно формируются в виде единичньїх дозированньїх форм, причем, каждая доза содержит примерно от 5 до 5000мг, более предпочтительно примерно от 25 до З00Омг активного ингредиента.
Найиболее предпочтительнье единичнье дозированнье формь! содержат примерно от 100 до 2000мг активного ингредиента. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретной единице, « подходящей в виде разовой дозьії для людей и других млекопитающих, причем, каждая единица содержит в с заданное количество активного материала, вьчисленное с таким расчетом, чтобьі давать желаемьй терапевтический зффект, в сочетаниий с подходящим фармацевтическим носителем. Следующие ниже примерь! ;» иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1
Синтез (5)-альфа-метил-1,3-бензодиоксол-5-зтанола 1зквив. 3,4-метилендиоксифенилацетона, 0.45з3квив. їх динатрийфосфата, 0.0Ззквив. фосфорной кислоть, 12.5 обьемов АД-7 смоль и 5.8 обьемов водьї смешивалось вместе и перемешивались в течение 15 - 60 минут при 20 - 25"С. Добавлялось 2.27з3квив. глюкозь, и ве добавляется 7. гоихі АТСС 14462 в количестве 1.5г клеточной пастьь на грамм кетона (то есть
Ге» 0.375грамма/грамм на сухой основе). Данная смесь разбавлялась водой до 25 обьемов, а затем осторожно 5р перемешивалась при 33 - 3572 в течение 8 - 16 часов. Смесь фильтровалась через сито из нержавеющей стали ік размером 100меш (примерно 150 микрон), и смола, которая задерживалась ситом, промьівалась 25 обьеемами с водь, разделенньми на 4 оотдельнье порции. Продукт, которьій адсорбировался на смоле, затем десорбировался со смольі! 25 обьемами ацетона. Раствор продукта в ацетоне затем отпаривался досуха под вакуумом, давая указанной в заголовке промежуточное соединение в виде желтого масла средней вязкости.
Вьїход на месте бьл 97 - 10095, в то время как вьїход вьіделенного продукта бьіл 85 - 9095. Активность составляла 80 - 9595 и ЕЕ - 100965.
Ф) Пример 2 ка Синтез (5К5,75)-7,8-дигидро-7-метил-5-(4-нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-|4,5-(53) (2І-бензопирана
Указаннье вьіше промежуточное соединение растворялось в 4.64 обьемах толуола, фильтровалось через бо пифло и промьвалось 1.55 обьемами толуола. Добавлялось 1.05 зквивалента п-нитробензальдегида и 1.053квив. концентрированной соляной кислотьї, и смесь нагревалась до 55 - 65"С и перемешивалась 1 час.
Затем производилась замена растворителя при 250мм На, при зтом толуол заменялся 12.4 обьеемами смеси 9395 изопропанол/796 вода. Обьем во время данной заменьі растворителя варьирует от 11 - 14 обьемов, и конечньій обьем бьіл примерно 11 обьемов. Смесь охлаждалась до 0 - 10"С и перемешивалась в течение 1 б5 часа. Иглообразнье кристалльй продукта отфильтровьшвались и опромьшвались 2 раза 1.85 обьемами изопропанола и сушились под вакуумом при 50 - 60"С. Вьїход целевого соединения ин ситу бьіл 9595, в то время как вьіход вьіделенного продукта бьгл 87 - 9395. Активность бьіла 99-95 и ЕЕ - 10095.
Пример З
Альтернативньй синтез (5)-альфа-метил-1,3-бензодиоксол-5-зтанола 3.47грамм 4 бром-1,2-(метилендиокси)-бензола растворялось в 100мл тетрагидрофурана при -78"С, затем добавлялось 13.9мл 1.3М втор-бутиллития в циклогексане для потребления арилгалогенида менее, чем через
ЗО минут. С помощью шприца добавлялся 1.0О0грамм (5)-(-окиси пропилена в 2 мл ТГ Ф, и раствор перемешивался в течение 45 минут. Раствор затем подогревался до 23"С в течение 16 часов. Реакционная смесь вьливалась в ЗМ раствор хлористого аммония, и продукт отделялся с помощью зкстракции 7/0 зтилацетатом. Обьєдиненнье зкстрактьі сушились над сульфатом магния, фильтровались через флорисил и концентривались с помощью роторного испарения. Остаточное масло очищалось с помощью хроматографии на силикагеле и злюировалось смесью 50:50 гексана и дизтилового зфира, давая 1.40г (4595) названного в заголовке промежуточного продукта. Р спет: |(о|зв5 117.27 (с 1.0, СНСІї) ТСХ М - 0.26 (50:50 гексан:зфир),
ИК (СНСІз) 3598, 3012, 2973, 28 1490, 1249, 1041 см", ЗС ЯМР (СДС) 4 147.75, 146.19, 132.26, 122.27, 75 109,68, 108.30, масс спектр, т/2 (БО, М") 180.
Анализ для С10Н412О3: Вьічислено: С 66.65, Н 6.71.
Найдено: С 66.42, Н 6,66.
Пример 4
Альтернативньй синтез (5К5,75)-1,8-дигидро-7-метил-5-(4-нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-|4,5-0) |2|-бензопирана 244 грамма п-нитробензальцнегида добавлялось к раствору 300 грамм промежуточного соединения, образовавшегося на стадии биокатализируемого восстановления примера 1 в 4.45л толуола. По каплям на протяжениий 15 - 20 минут добавлялось 16б6.5мл концентрированной соляной кислотьї, и получающаяся в результате смесь нагревалась до 60"С в течение 2.5 часов. Смесь охлаждалась до комнатной температурни СМ концентрировалась с помощью роторного испарения. Добавлялось Зл зтанола, и смесь концентрировалась до о твердого вещества. Добавлялась еще одна Зл порция зтанола, и смесь перемешивалась в течение 1 часа.
Суспензия охлаждалась на протяжений ночи, и кристаллический продукт отделялся с помощью фильтрования в вакууме. Осадок на фильтре промьівался зтанолом, а затем сушился в вакуумной печи при 40 - 60"С, давая 45Ог (8695) не совсем белого твердого вещества, которое по данньм определения представляло изомерную со смесь указанного вьіше в заголовке оптически активного промежуточного вещества. Р спет: (о)|зв5 ї 55"Ц(с о 0.4, СНнСЇз)
Пример 5 со
Синтез (5К5,75)-7,8-дигидро-7-метил-5-(4-нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-І4,5-51 І2|-бензопиран-5-ола «г 350 грамм изомерного промежуточного соединения из примера 4 добавлялось к раствору 73З1мл
Зо диметилсульфоксида и 2923мл диметилформамида. Смесь охлаждалась до 8 - 127С и через смесь пропускался « сжатьй воздух. Добавлялось 117.5мл 5095 водной гидроокиси натрия в виде одной порции, и получающаяся смесь перемешивалась в течение 4.5 часов. Реакционная смесь добавлялась с помощью трубочки на протяжении 30 - 60 минут к 8.25л перемешиваеємого 1 норм, раствора соляной кислотьі при 10 - 1576. «
Получающийся в результате осадок отфильтровьвался и промьівался З литрами водь, а затем подвергался воздушной сушке до постоянного веса (384г). Влажньй осадок переносился в пример 6 без дальнейшей сушки. в) с Р спет: Даннье регистрировались по 3:11 изомерной смеси. ТСХ МК - 0.19 (75:25 гексан:зтилацетат), ИК з» (СНСЇз) 3605, 3590, 3015, 3000, 2960, 2910, 1608, 1522, 1484, 1352, 1240, 1042 см".
ТН яЯМР (СДСІз, ЗООМГЦ) а (главньйй изомер) 8.16 (д, 2Н, У - 6.9ГЦ), 7,73 (д, 2Н, у - 6,9ГЦ), 6,55 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5.83 (с, 1Н), 4,38 (м., 1), 2.70 (м., 2Н), 1,39 (д., ЗН, 7 - 6.з3Гу3, а їз 395 (второстепенньій изомер) 8.27 (д., 2Н, 9 - 8.9ГЦ), 7.90 (д.,, 2Н, 7 - 8.6Гц), 6.87 (с., 1Н), 6.73 (с., 1Н), 6.03 (с., 1Н), 6.02 (с, 1Н), 3.95 (м., 1Н), 2.7 (смутньй, м., 2Н), 1.24 (д., ЗН, У - 6,71Гуц), масс спектр, т/2 (БЮ, М") т. 329. о Анализ для С47Ні5МОбв. Ввьічислено: С 62.01, Н 4.59, М 4.25
Найдено: С 62.22, Н 4.79, М 4.29. се) Пример 6 «со Синтез (5)-уксусная кислота-|(6-(2-гидроксипропил)-1,3-бензодиоксол-5-ил (4-нитрофенил)-метиленігидразида
К 350г влажного осадка на фильтре из примера 5 в 2300мл зтанола добавлялось 94.5г уксусного гидразида и 5 1Тмл концентрированной соляной кислотьі. Получающийся в результате раствор нагревался до температурь! дефлегмации в течение 2.5 часов. Смесь охлаждалась до комнатной температурьі и концентрировалась до (Ф) желтой пеньі с помощью роторного испарения. Концентрат растворялся в 4.9л зтилацетата и промьівался 1.5/л
Ге насьшщенного бикарбоната натрия, а затем 1.5л солевого раствора. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия, фильтровалась и концентрировалась, давая 37Зг желтой пеньі (9195). Данньій материал во идентифицировался как 1:11 неразделимая смесь изомеров названного в заголовке соединения (9795) чиИстьІй по данньм ВЗЖХ). Р спет: Даннье регистрировались по 1:1 изомерной смеси. Т.пл. 167,8 - 169.7"С, ТСХ К- 0.55 (зтилацетат), ИК (СНСІз) 3590, 3485, 3310, 1694, 1673, 1520, 1485, 1346 см".
ТО ЯМР ОО (СДСІ», ЗООМГ) а 8.64, 8.50 (с., 1Н, МН), 8.18 (д., 2Н, Аг-Н), 7.74, 7.71 (д., 2Н, у - 8, АГІ-Н), 6,99, 6. 95 (р., 1Н, Аг-Н), 6.52, 6.50 (с., 1Н, Аг-Н), 6.06, 6.05 (д., 2Н, У - 5, ОоСН»), 2.44 (с., ЗН, СН), 3.87 (м., 1Н, СН), 65 2.А - 2.2 (м., 2Н, РН»), 1.12, 1.10, (д., ЗН, СНаз). С ЯМР (СДСІз, 75МГц) а 209.94 (С), 173.38, 173.43 (С), 149.38, 149.62 (С), 148.31, 148.58 (С), 148.58 (С), 147.90, 148.18 (С), 147.54 (С), 142.5, 143.04 (С), 132.64
(С), 127.53, 127.61 (СН), 123.75, 123.77 (СН), 122.86, 123.27 (С), 112.13 (СН), 110.55 (СН), 108.03, 108.10 (СН), 108 10 (СН), 101.83 (СН»), 67.51, 68.08 (СН), 42.37, 42.97 (СН»), 23.48, 23.83 (СН»з), 23.48, 23.83 (СН), 20.47, 20.55 (СН), (одвво 7 103.82 (с 1, СНСІ5), масс спектр, т/2 (БО, М") 385.
Анализ для С19НіоМзОв: Вьічислено: С 59.22, Н 4.97, М 10.90
Найдено: С 58.99, Н 5.04, М 10.68.
Пример 7
Синтез (5)-уксусная кислота-І(6-(2-Кметилсульфонил)-оксо|-пропил/)-1,3-бензодиоксол-5-иліІ-(4--итрофенил)-метилен|-гидразида 70 З40г промежуточного соединения примера 6 растворялось в 2380мл метиленхлорида. Раствор охлаждался до 0; -10"С, и добавлялось 187мл тризтиламина. Затем добавлялось 78.2мл метансульфонилхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 15 - ЗО минут. Добавлялось 51О0мл водь.
Отделившаяся органическая фаза промьівалась 4бО0мл Інорм. раствора соляной кислотьії, а затем 500мл солевого раствора. Метиленхлоридньій раствор подогревался до 35 - 45"С, и на протяжении 90 минут 75 добавлялось 476б0мл гексана. Смесь медленно охлаждалась до комнатной температурь, а затем охлаждалась далее до 0 - 5"С. Продукт отделялся с помощью фильтрования и сушился в вакуумной печи при 40 - 50"С, давая 356.2г (8790) изомерной смеси названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Р спет:
Данньсе, зарегистрированньсе по 3:1 изомерной смеси. Т.пл. 150.5 - 152.57"С, ТСХ М - 0.80 и 0.73 (зтилацетат),
ИК (СНСІз) 1696, 1520, 1486, 1346, 1175, 1041, 923 см", "Н ЯМР (СДСІіз, ЗООМГЦ) 4 8.44 (с, 1Н, МН), 8.20 (д., 20 2Н, 2 - 8.8ГЦ, Аг-Н), 7.73 (д., 2Н, 7 - 8.6ГЦ), 6.94 (дн, 9) - 2.7ГЦ, Аг-Н), 6.57 (д., 1Н, 2.6Гц, АГ-Н) 6,08 (д., У - 5,4Гу), 4.77 (м., 1Н, СН), 2.90 (с., ЗН, ЗСН»,. главньй), 2.83 (с., ЗН, СН», второстепенньй), 2.66 - 2.57 (м., 2Н, СН»), 1.30 (д., ЗН, СН», второстепенньй), 1.26 (д., ЗН, СНз, главньй), масс спектр, т/2 (БО, М") 385. Анализ для С2оН»їМзОво,
Вьічислено: С 51,83, Н 4.57, М 9.07, 5 6.92 с 25 Найдено: С 52.05, Н 4.53, М 8.84, 5 6.96. о
Пример 8
Синтез (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-п) (2,3|-бензодиазепина 325г промежуточного соединения примера 7 растворялось в 3174мл метанола. К перемешиваемому раствору добавлялось 38.1мл 5095 раствора каустической содь. Получающаяся смесь перемешивалась в (2,0) 30 течение 4 часов. К смеси добавлялось 6348мл водьії, и содержимое перемешивалось в течение З часов, после Фо чего получающийся в результате осадок отделялся с помощью вакуумного фильтрования. Материал сушился в вакуумной печи при 45 - 55"С, давая 255г (97905) названного в заголовке соединения, которое бьіло на 97.690 (Се) чистьім по 96 области ВЗЖХ. 221г внісушенного материала дополнительно очищался с помощью повторного « суспендирования в 1105мл зтанола, которьій нагревался до температурьї дефлегмации. Получающаяся в 35 результате смесь охлаждалась до комнатной температурь, и осадок отделялся с помощью вакуумного « фильтрования. Изолят сушился в вакуумной печи при 45 - 55"С, давая 199г (9095) названного в заголовке соединения, которое бьіло 10095 чистоть! по данньім анализа активности ВЗЖХ.
Пример 9 «
Синтез формь! ІМ (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ 40 |2,3|-бензодиазепина - с К 5г промежуточного соединения примера 8 в 5Омл зтанола добавлялось 0.5г 1095 Ра/С, увлажненного в водой. Перемешиваемая суспензия обрабатьввалась раствором 4г формиата калия в 4мл водьі. Получающаяся ни смесь перемешивалась в течение 2.5 часов, а затем фильтровалась над гифло. Фильтрат концентрировался до - 20мл с помощью перегонки, и медленно добавлялось 22мл водьі для подогревания (787) раствора.
Получающаяся смесь нагревалась до 90", а затем медленно охлаждалась до комнатной температурьі. Продукт ве отделялся с помощью вакуумного фильтрования и промьівался 10 - 20мл водьі. Отделенное твердое вещество їз сушилось под вакуумом при 50"С, давая 4.17г (9390) указанного в заголовке конечного соединения, которое имело 10095 чистоту по данньім анализа ВЗОЖХ. б» ІоІзв5 - -303.7 (с - 1, метанол). со 20 Позднее бьіло найдено, что продукт, которьій бьіл кристаллическим, оказался формой ІМ.
Пример 10 со Синтез (5К5,75)-7,8-дигидро-7-метил-5-(4-нитрофенил)-5Н-1,3-диоксоло-І4,5-51 І2|-бензопиран-5-ола 15г промежуточного соединения примера 4 (получаемого по реакции кетонного восстановления с использованием 72. гоихії) растворялось в растворе 7бмл диметилсульфоксида и 75мл диметилформамида. 22 Раствор охлаждался до 7 - 9"С, а затем азрировался 4095 кислородом в азоте. Добавлялось 7,62г 50905
Ге) гидроокиси натрия в воде, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение З - 4 часов. Реакция прерьівалась, и при поддержаниий температурьі - 127"С добавлялось 120мл толуола с последующим о добавлением смеси 45мл водьі и 1Омл соляной кислоть!ї. Фазьії разделялись, и органический слой промьівался 75мл 1095 водяного раствора тиосульфата натрия. Органический слой, содержащий указанное в заголовке 60 промежуточное соєдинениеє, переносился на следующую стадию.
Пример 11
Синтез (5)-уксусная кислота-|(6-(2-гидроксипропил)-1,3-бензодиоксол-5-ил|-(4-нитрофенил)-метилен|-гидразида
К толуольному раствору промежуточного соединения примера 10 добавлялось 4.26г уксусного гидразида и бо 0.01 обьема соляной кислотьі. Получающаяся в результате смесь нагревалась до дефлегмации в течение 3.5 часов с удалением водьі с помощью ловушки Дина-Старка. Реакционная смесь концентрировалась с помощью вакуумной перегонки до 1 обьема. Концентрат разбавлялся 105мл метиленхлорида и промьівался 50 - 55мл каждого из насьіщщенного раствора бикарбоната натрия и солевого раствора. Органический раствор сушился над сульфатом магния (0,25вес.9Уо) и фильтровался через осадок гифло. Фильтр прополаскивался 1 обьемом Метиленхлорида. Обьединенная органическая фаза, содержащая указанное в заголовке промежуточное соединение, переносилась на следующую стадию.
Пример 12
Синтез (5)-уксусная кислота-І((6-(2-Кметилсульфонил)-окси|-пропил)|-1,3-бензодиоксол-5-илІ|-(4-нитрофенил)-метилен|-гидразида 70 Метиленхлоридньй раствор, содержащий промежуточное соединение примера 11, охлаждался до 0; -5"С, и добавлялось 1О0мл тризтиламина. Медленно добавлялось 4,1мл метансульфонилхлорида для поддержания температурьі реакции - 07С. К получающемуся раствору добавлялось 1,5 обьема водьі. Органическая фаза отделялась и промьівалась 2.5 обьемами норм. раствора соляной кислотьі. Органическая фаза отделялась и концентрировалась до половиньї первоначального обьема с помощью атмосферной перегонки. Продукт /5 осаждался добавлением к раствору при 457"С по каплям гептана (2:11 обьема гептана к органическому концентрату). Перемешиваемая смесь охлаждалась до 20 - 2572 в течение 1 часа, затем охлаждалась до 0 - 57 в течение 1 - 2 часов. Осадок отделялся с помощью вакуумного фильтрования и промьівался З обьемами 4:1 смеси гептан: метиленхлорид; затем сушился в вакуумной печи при 45 - 50"С. Поучалось 17.43г названного в заголовке промежуточного продукта (7890) в виде оптически активной смеси изомеров гидразона, которая бьла го на 97.795 чистой по данньїм анализа активности ВЗОЖХ.
Пример 13
Синтез (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-п) (2,3|-бензодиазепина 17,5г промежуточного соединения опримера 12 суспендировалось в 17бмл озтилового спирта. К перемешиваемой смеси добавлялось 1.7г порошкообразной гидроокиси натрия. Получающаяся смесь с перемешивалась в течение 1 часа. К смеси добавлялось 88мл водьї, и содержимое перемешивалось в течение 1 часа, по истечение которого получающийся в результате осадок отделялся с помощью вакуумного і) фильтрования и промьівался 175мл водьі. Вещество сушилось в вакуумной печи при 70"С, давая 12,2г (86905) названного в заголовке соединения, которое имело 99,995 чистоту по данньїм анализа активности ВОЖХ.
Пример 14 со зо Синтез (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7 Н-1,3-диоксоло-|4,5-Н) (2,3|-бензодиазепина
При использованиий продукта примера 13 получалось целевое соединение с помощью зкспериментальной б» процедурь, той же самой, что описана в примере 9. «о
Пример 15
Синтез (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-п) (2,3|-бензодиазепина « 1.05г (5)-уксусная «Е кислота-|(6-(2-(гидрокси)-пропил)|-1,3-бензодиоксол-5-ил/|-(4-нитрофенил)-метилен|-гидразида и 0,7в8г трифенилфосфина в 7Омл тетрагидрофурана охлаждалось до 0"С. По каплям на протяжении 15 минут добавлялось 0.57г дизтилазодикарбоксилата в 5мл тетрагидрофурана. Получающаяся смесь перемешивалась в течение 2 часов, затем подогревалась до комнатной температурь! в течение 2 часов. Смесь переносилась в « делительную воронку, и раствор промьівался Інорм. НСІ, водой и солевьм раствором. Органическая. фаза в с сушилась над сульфатом магния, фильтровалась и концентрировалась с помощью роторного испарения.
Остаток злюировался через силикагельную колонку (1:1 зтилацетат:гексан). Фракции, содержащие требуемое ;» соединение, концентрировались до желтого масла, которое затвердевало при стоянии. Желтое кристаллическое вещество суспендировалось в ЗОмл метиленхлорида и гексана (3:7) при 0"С. Осадок удалялся Ффильтрованием, и фильтрат концентрировался до желтой пеньі. Остаток суспендировался в 10мл зтанола, ї5» которьій подогревался до температурь! дефлегмации, затем медленно охлаждался до комнатной температурь!.
Осадок собирался фильтрованием и сушился в вакуумной печи при 60"С, давая 0,51г (50905) названного в о заголовке продукта (10095 ЕЕ), которьій имел чистоту 98,395 по данньім анализа ВЗЖХ активности.
Ге» Пример 16 - 18 0.5мл суспензии замороженньїх дрожжей, содержащей микроорганизм указанньй в таблице 1, добавлялось к ік Б5Омл солодово-дрожжевой средьі в 250мл колбе. После встряхивания в течение 48 часов 1,0мл культурь с добавляется к дополнительньм 5Омл средь и встряхиваеєтся еще в течение 48 часов. Добавляется 3,4-метилендиоксифенилацетон до тех пор, пока конечная концентрация не будет 10г/л, наряду с їмл 1090 глюкозьі. Культурьї инкубируются и встряхиваются в течение 24 часов, затем анализируются с помощью ВОЖХ на присутствие хирального спиртового промежуточного продукта примера 1. о Таблица 1 ю 11116101 Саподаєтавцсту АТосСЇ 00 зо нн НИ ВЕ п и ПО ПО ПЕ по ПН 11 б5 Пример 19
Синтез формь! І (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ
І(2,3|-бензодиазепина (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ (2,3|-бензодиазепин (38,93г)
Гидрировался в 7ЗОмл (19 обьемов) 28-3 зтанола с использованием 7,79г 10956 палладия на угле и при 1 атмосфере водорода. Когда анализ ВЗЖХ показал, что исходньій материал израсходовался, катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат вьіпаривался, давая З38,7г сьірого продукта. Сьірой продукт растворялся в 220мл (5,7 обьемов) 1:11 смеси вода:зтанол с помощью нагревания до кипения. Смесь оставлялась охлаждаться, и продукт осаждался при температуре близкой к комнатной. Получающаяся в результате густая, 7/0 плохо перемешивающаяся суспензия перемешивалась при комнатной температуре, а затем охлаждалась на водно-ледяной бане. Твердое вещество отделялось с помощью фильтрования и сушилось в вакуумной печи при 55"С на протяжении ночи, давая 31,бг очищенного продукта. Еще одна перекристаллизация с использованием тех же условий давала 28,7г (8095) продукта после сушки под вакуумом в течение З дней при 65"С и З дней при комнатной температуре. Продукт сушился очень медленно, и в зтот момент в образце все 75 еще бьіло 1,695 зтанола. Анализ с помощью дифракции рентгеновских лучей (ХКО), ЯМР в твердом состояний (55: .ЯМР) и дифференциальная сканирующая калориметрия (052) указьівали на то, что образовалась полиморфная форма |.
Пример 20
Синтез формь! І (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ
І(2,3|-бензодиазепина (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ (2,3|-бензодиазепин (8.63Гг) гидрировался в 17О0мл (19 обьемов) 28-3 зтанола с использованием 0,8бг 1095 палладия на угле и 4,59г карбоната аммония в 5мл водь в качестве источника переноса водорода. Когда анализ ВЗЖХ указьвал на то, что исходное вещество израсходовалось, катализатор удалялся с помощью фильтрования, и фильтрат с г Вьіпаривался, давая 8,19г сьірого продукта. Сьрой продукт растворялся в 5Омл (6.0 обьемов) 1:11 смеси вода:зтанол при нагревании до кипения. Смесь оставлялась охлаждаться до комнатной температурь, а затем і) охлаждалась в ванне из смеси льда и водь. Твердое вещество отделялось фильтрованием и сушилось в вакуумной печи при 60"С на протяжений ночи, давая 7.41г (9395) очищенного продукта. Крупнье кристалль! содержали 5,096 зтанола (ГХ) и 4.295 водьі (КЕ). Анализ с помощью ХКО, 55 ЯМР и ОС указьшвал, что (Фу зо образовалась форма ІІ полиморфа.
Пример 21 Ме
Синтез формь! Ш (к)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-І4,5-п| «о
І(2,3|-бензодиазепина (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ (2,3|-бензодиазепин (2,04г) « зв Гидрировался в 20мл (10 обьемов) 28-3 зтанола с использованием 0,20г 1095 палладия, на угле и 1,47г «г формиата калия в 4мл водьі в качестве источника переноса водорода. Когда анализ ВЗЖХ показьвал, что исходньій материал израсходовался, катализатор удалялся фильтрованием, и фильтрат вьіпаривался, давая 2.09г сьірого продукта. Сьтрой продукт растворялся в 12мл (6,0 обьемов) 1:1 смеси вода:зтанол при нагреваний до кипения. Смесь оставлялась охлаждаться и затравливалась кристаллами формь! І примерно при 40"С. «
После достижения комнатной температурьі смесь охлаждалась в ванне из смеси льда и водьі. Твердое в с вещество отделялось фильтрованием и сушилось в вакуумной печи при 50"С в течение 24 часов, давая 1,45г (7790) очищенного продукта. Анализ показал 0,0595 зтанола (ГХ) и 0.759565 водь (КЕ). Несмотря на использование ;» затравки кристаллами формьї ІЇ полиморфа, анализ ХКО, 55 ЯМР и О5С показал, что образовалась форма ПІ полиморфа.
Пример 22 їх Синтез формь! ІМ (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ
І(2,3|-бензодиазепина ве (К)-7-ацетил-8,9-дигидро-8-метил-5-(4-нитрофенил)-7Н-1,3-диоксоло-|4,5-ПІ (2,3|-бензодиазепин (25.2г)
Ге» гидрировался в 250мл (10 обьемов) 28-3 зтанола с использованием 2.0г 1095 палладия на угле и 18.0г 5р формиата калия в 20мл водь! в качестве источника переноса водорода. Когда анализ ВЗЖХ показьвал, что і, исходньій материал израсходовался, катализатор удалялся фильтрованием. Фильтрат концентрировался с с помощью перегонки до тех пор, пока не оставалось примерно 7Омл (З обьема) зтанола. К раствору при дефлегмации добавлялась вода (9УЗмл, 4 обьема). Смесь оставлялась охлаждаться и затравливалась кристаллическим продуктом примера 9 при 80"С. Получающаяся в результате суспензия оставлялась в охлаждаться до комнатной температурь, и перемешиваться на протяжении ночи. Твердое вещество отделялось фильтрованием и сушилось в вакуумной печи при 507"С в течение 24 часов, давая 19,8г (85965)
Ф) очищенного продукта. Анализ показал необнаруживаемьй уровень зтанола (ГХ) и 1.095 водь (КЕ). ка Анализ ХКО, 55 ЯМР и О5С указьівал на то, что образовалась форма ІМ полиморфа.
Пример 23 во Альтернативньй синтез (5)-альфа-метил-1,3-бензодиоксол-5-зтанола
К суспензии магниевьх стружек (17г) в 5Омл тетрагидрофурана добавлялся по каплям раствор 5-бром-1,3-бензодиоксола (93,6г). После завершения добавления смесь разбавлялась 250мл тетрагидрофурана и получающаяся смесь перемешивалась на протяжении ночи. 1Змл раствора (0,78М) переносилось в круглодонную колбу, содержащую иодид меди (І) (0,12г). Получающаяся смесь охлаждалась до -507С, и 65 Медленно добавлялся раствор (5)-(--)У-пропиленоксида в Змл тетрагидрофурана, а затем перемешивался в течение 10 минут. Смесь разбавлялась зфиром. Отделенная органическая фаза промьівалась водой и солевьм раствором. Водньюе промьівки водьі зкстрагировались зфиром (2 х), а обьединеннье органические растворь сушились над сульфатом магния, фильтровались и концентрировались. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагеле (5095 зфир в пентане), давая 1.66 г желаемого продукта (9195). Анализ хиральной вЗЖУ показал, что оптическая чистота вещества бьло 98.3905.
Пример 24
Фармацевтическая готовая препаративная форма
Активньй ингредиент 1мг 1омг БОмг 100мг 70 Крахмал 444.5мг 435.8мг 396.2мг 346.бмг
Силиконовая жидкость 4.49мг 4.22мг 3.84мг 3.Збмг
Ингредиентьі смешивались и заполнялись в твердье желатиновье капсульй размером О до веса содержимого 450мг.
Claims (4)
1. Физическая форма (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло|4,5-Н)(2,3|бензодиазепина, имеющая 20 порошковую рентгенограмму с 4 параметрами 12,78, 9,48, 8,99, 8,64,8,23,6,39,6,27,5,73,401и 3,96 в.
2. Физическая форма (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло |4,5-А1(2,31 бензодиазепина по п. 1 для использования при изготовлений медикаментов, применяемьх в качестве сч ов антагониста рецептора АМРА.
3. Способ получения физической формь! і) (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло (|4,5-Н1І(2,3| бензодиазепина, заявленной в п. 1, которьій включает: а) взаимодействие соединения формуль! со 30 о Із Ф
Е. Ге 4 оМ5 « о М 35 вч « ' М .Арил /х н х ! « 40 - "МІЇ с - - - в которой Ме - метансульфонил, К - метил, Х - ацетил и Арил - в -нитрофенил, с каустической содой, с . т " получением соединения формульі їх о ть 4 М-х Ф о / о 50 М І о в которой К - метил, Х - ацетил и Арил - р -нитрофенил, 7 Б) восстановление р -нитрофенильной группьі в соединении формульй | в анилиновую группу с использованием формиата калия в присутствиий палладия на активированном угле в качестве катализатора, с 60 получением соединения формульі І, в котором Арил - р -аминофенил, и с) кристаллизацию соединения формульї І, в которой Арил - р -аминофенил, из смеси водь и зтанола, в которой число обьемов водь на обьем зтанола составляет, по меньшей мере, 1,1-1,0.
4. Фармацевтическая композиция, включающая зффективное количество бо (К)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7Н-1,3-диоксоло|4,5-НІ(2,3|бензодиазепина и фармацевтически приемлемьй разбавитель или носитель, огличающаяся тем, что она содержит физическую форму указанного соединения, имеющую порошковую рентгенограмму с а параметрами 12,78, 9,48, 8,99, 8,64, 8,23,6,396,27,5,3,4,01и 3,96 в.
А Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) с Фо (Се) « « ші с ;»
щ» щ» (22) о 50 ІЧ е)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29864594A | 1994-08-31 | 1994-08-31 | |
| US08/412,242 US6329364B1 (en) | 1994-08-31 | 1995-03-28 | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44698C2 true UA44698C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=23151416
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95083975A UA45309C2 (uk) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Фізична форма (r)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8, 9-дигідро-8-метил-7н-1, 3-діоксоло[4, 5-h]-[2, 3]-бензодіазепіну, спосіб її отримання та фармацевтична композиція |
| UA95083977A UA44698C2 (uk) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | ФІЗИЧНА ФОРМА (R)-7-АЦЕТИЛ-5-(4-АМІНОФЕНІЛ)-8,9-ДИГІДРО-8-МЕТИЛ-7H-1,3-ДІОКСОЛО[4,5-h][2,3]БЕНЗОДІАЗЕПІНУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЇЇ МІСТИТЬ |
| UA95083976A UA41354C2 (uk) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Спосіб одержання стереоселективних похідних дигідро-2,3-бензодіазепіну (варіанти) та проміжні сполуки для їх одержання |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95083975A UA45309C2 (uk) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Фізична форма (r)-7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8, 9-дигідро-8-метил-7н-1, 3-діоксоло[4, 5-h]-[2, 3]-бензодіазепіну, спосіб її отримання та фармацевтична композиція |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95083976A UA41354C2 (uk) | 1994-08-31 | 1995-08-30 | Спосіб одержання стереоселективних похідних дигідро-2,3-бензодіазепіну (варіанти) та проміжні сполуки для їх одержання |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6288057B1 (uk) |
| KR (2) | KR100386934B1 (uk) |
| CO (3) | CO4410199A1 (uk) |
| HU (1) | HU223846B1 (uk) |
| MY (2) | MY117754A (uk) |
| NZ (1) | NZ272896A (uk) |
| PE (3) | PE28196A1 (uk) |
| RU (1) | RU2142465C1 (uk) |
| SI (2) | SI0699677T1 (uk) |
| TW (3) | TW390881B (uk) |
| UA (3) | UA45309C2 (uk) |
| YU (3) | YU49289B (uk) |
| ZA (3) | ZA957278B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2450801C (en) * | 1992-07-24 | 2009-11-17 | The Regent Of The University Of California | Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors |
| KR100478129B1 (ko) * | 1996-12-20 | 2005-12-26 | 주식회사 효성 | 투습방수직물의제조방법 |
| US20030109525A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-06-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Crystalline thiazine oxazolidinones |
| CN100364991C (zh) | 2001-08-15 | 2008-01-30 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺衍生物的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物 |
| KR20040032188A (ko) * | 2002-10-01 | 2004-04-17 | 기아자동차주식회사 | 개량형 아웃사이드 미러 |
| WO2007077469A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Egis Gyógyszergyár | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis |
| US20160137573A1 (en) * | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education, On Behalf Of The University Of Nevada, | Methods and catalyst systems for carbon dioxide conversion |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3794642A (en) * | 1973-01-15 | 1974-02-26 | Lilly Co Eli | Oxidation of substituted methanes to the corresponding substituted methanols |
| US4560510A (en) * | 1984-04-06 | 1985-12-24 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| DE68926417T2 (de) * | 1988-02-12 | 1996-09-12 | Daicel Chem | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-hydroxysäureabkömmlingen |
| HU206719B (en) * | 1990-12-21 | 1992-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them |
| HU219778B (hu) | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| HU219777B (hu) * | 1993-07-02 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására |
-
1995
- 1995-03-28 US US08/413,024 patent/US6288057B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-28 US US08/412,242 patent/US6329364B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-28 US US08/413,036 patent/US5665878A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-12 PE PE1995273616A patent/PE28196A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-07-12 CO CO95030588A patent/CO4410199A1/es unknown
- 1995-07-12 TW TW084107230A patent/TW390881B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 PE PE1995273614A patent/PE32996A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-07-12 TW TW084107231A patent/TW393485B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 TW TW084107229A patent/TW372965B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 PE PE1995273615A patent/PE32896A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-07-12 CO CO95030585A patent/CO4410198A1/es unknown
- 1995-07-12 CO CO95030584A patent/CO4410197A1/es unknown
- 1995-08-29 MY MYPI95002564A patent/MY117754A/en unknown
- 1995-08-30 NZ NZ272896A patent/NZ272896A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 RU RU95114550A patent/RU2142465C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 UA UA95083975A patent/UA45309C2/uk unknown
- 1995-08-30 YU YU57795A patent/YU49289B/sh unknown
- 1995-08-30 ZA ZA957278A patent/ZA957278B/xx unknown
- 1995-08-30 HU HU0003319A patent/HU223846B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 YU YU57895A patent/YU49349B/sh unknown
- 1995-08-30 KR KR1019950027528A patent/KR100386934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 ZA ZA957280A patent/ZA957280B/xx unknown
- 1995-08-30 UA UA95083977A patent/UA44698C2/uk unknown
- 1995-08-30 UA UA95083976A patent/UA41354C2/uk unknown
- 1995-08-30 YU YU57695A patent/YU49288B/sh unknown
- 1995-08-30 MY MYPI95002583A patent/MY118394A/en unknown
- 1995-08-30 KR KR1019950027527A patent/KR100386933B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 SI SI9530640T patent/SI0699677T1/xx unknown
- 1995-08-30 ZA ZA957279A patent/ZA957279B/xx unknown
- 1995-08-30 SI SI9530701T patent/SI0699678T1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU49349B (sh) | 2005-07-19 |
| UA41354C2 (uk) | 2001-09-17 |
| TW390881B (en) | 2000-05-21 |
| KR100386933B1 (ko) | 2003-09-19 |
| PE32996A1 (es) | 1996-08-10 |
| US6329364B1 (en) | 2001-12-11 |
| US5665878A (en) | 1997-09-09 |
| HU0003319D0 (uk) | 1995-08-30 |
| KR960007596A (ko) | 1996-03-22 |
| CO4410198A1 (es) | 1997-01-09 |
| ZA957278B (en) | 1997-02-28 |
| PE28196A1 (es) | 1996-07-04 |
| KR100386934B1 (ko) | 2003-10-04 |
| YU49289B (sh) | 2005-03-15 |
| UA45309C2 (uk) | 2002-04-15 |
| SI0699677T1 (en) | 2003-06-30 |
| SI0699678T1 (en) | 2004-06-30 |
| YU57795A (sh) | 1998-07-10 |
| HU223846B1 (hu) | 2005-02-28 |
| TW372965B (en) | 1999-11-01 |
| US6288057B1 (en) | 2001-09-11 |
| PE32896A1 (es) | 1996-08-07 |
| ZA957280B (en) | 1997-02-28 |
| NZ272896A (en) | 1997-03-24 |
| YU49288B (sh) | 2005-03-15 |
| TW393485B (en) | 2000-06-11 |
| MY118394A (en) | 2004-10-30 |
| MY117754A (en) | 2004-08-30 |
| YU57895A (sh) | 1998-07-10 |
| KR960007597A (ko) | 1996-03-22 |
| YU57695A (sh) | 1998-07-10 |
| CO4410197A1 (es) | 1997-01-09 |
| CO4410199A1 (es) | 1997-01-09 |
| ZA957279B (en) | 1997-02-28 |
| RU2142465C1 (ru) | 1999-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6100273A (en) | Water soluble camptothecin derivatives | |
| EP0017195A1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| EP2880023A1 (fr) | Derives de griseofulvine | |
| UA44698C2 (uk) | ФІЗИЧНА ФОРМА (R)-7-АЦЕТИЛ-5-(4-АМІНОФЕНІЛ)-8,9-ДИГІДРО-8-МЕТИЛ-7H-1,3-ДІОКСОЛО[4,5-h][2,3]БЕНЗОДІАЗЕПІНУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЇЇ МІСТИТЬ | |
| FR2621587A1 (fr) | Derives du dimethyl-2,2 chromene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutiques les contenant | |
| JP4131987B2 (ja) | ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| EP0699678B1 (en) | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| EP0699676B1 (en) | Physical form of dihidro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| HU215111B (hu) | Eljárás amidino-4-kromán- és amidino-4-pirano[3,2-c]piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| RU2146677C1 (ru) | Физическая форма (r)-7-ацетил-5-(4-аминофенил)-8,9-дигидро-8-метил-7н-1,3- диоксоло[4,5-h]-[2,3]-бензодиазепина, способ ее получения и фармацевтическая композиция | |
| JP3068175B2 (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| JPH04234879A (ja) | ４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類 | |
| JPH0827141A (ja) | ジベンゾシクロオクタン化合物およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 |