DE68926417T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-hydroxysäureabkömmlingen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-hydroxysäureabkömmlingenInfo
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung eines optisch aktiven 2-Hydroxysäure-Derivats, wie z.B. einen Ester. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren für die Herstellung eines optisch aktiven 2-Hydroxysäure-Derivats, welches das Behandeln eines durch die Formel (I) dargestellten 2-Oxosäure- Derivats mit einem Mikroorganismus, wie in Anspruch 1 erwähnt, welcher wahlweise gemahlen, mit Aceton behandelt, lyophilisiert und immobilisiert sein kann und fähig ist, das besagte 2- Oxosäure-Derivat der Formel (I) in ein durch die Formel (II) dargestelltes, optisch aktives (R)- oder (S)-2-Hydroxysäure- Derivat asymmetrisch zu reduzieren und das Gewinnen des so gebildeten, optisch aktiven (R)- oder (S)-2-Hydroxysäure-Derivats der Formel (II) umfaßt.
- Optisch aktive, durch die Formel (II) dargestellte 2- Hydroxysäure-Derivate sind wichtige Zwischenprodukte bei der Synthese verschiedener Arzneimittel, wie z.B. ein Arzneimittel für Bluthochdruck
- Bekannte Verfahren für die Herstellung von optisch aktivem Ethyl-2-hydroxy-4-phenylbutyrat, welches eines der durch die Formel (II) dargestellten 2-Hydroxysäure-Derivate ist, umfassen die chemische und asymmetrische Reduktion von (R)-2-Hydroxy-4- phenylbuttersäure (vgl. EP 206 993) und die chemische Synthese, die das Synthetisieren von (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäure ausgehend von Benzylmagnesiumchlorid und optisch aktiver Epoxypropionsäure und darauf folgende Ethyl-Veresterung (vgl. Japanische Patentoffenlegungssschrift Nr. 212329/1987) umfaßt.
- Jedoch kann das erstere Verfahren, welches die asymmetrische chemische Reduktion umfaßt, keine befriedigende, optische Reinheit des Produkts ergeben, während das letztere, welches die chemische Synthese umfaßt, dadurch nachteilig ist, daß optisch aktives Serin, das das Ausgangsmaterial für optisch aktive Epoxypropionsäure ist, teuer im Hinblick einer industriellen Verwendung ist.
- Über ein Verfahren für die Herstellung eines optisch aktiven, durch die Formel (II) dargestellten 2-Hydroxysäure-Derivats, ausgehend von einem, durch die Formel (I) dargestellten 2- Oxosäure-Derivat, das den Vorteil der Fähigkeit zur asymmetrischen Reduktion durch einen Mikroorganismus anwendet, ist bisher nicht berichtet worden.
- Die Erfinder haben ihre Aufmerksamkeit auf ein Verfahren zum praktischen Herstellen eines optisch aktiven, durch die Formel (II) dargestellten 2-Hydroxysäure-Derivats mit einer hohen optischen Reinheit durch asymmetrische Reduktion mit einem Mikroorganismus gerichtet und versucht, Mikroorganismen ausfindig zu machen, die für den vorstehenden Zweck geeignet sind. Als Ergebnis haben sie gefunden, daß Mikroorganismen, die zu den Gattungen Streptococcus, Guilliermondella, Candida, Saccharomycopsis, Zygosaccharomyces, Sporidiobolus, Rhodosporidium, Saccharomyces, Schizosaccharomyces, Pichia, Issatchinkia, Rhodotorula, Kluyveromyces, Filobasidium, Torulaspora, Sporobolomyces, Hansenula, Lipomyces, Lodderomyces, Pachysolen, Saccharomycodes, Achromobacter, Brevibacterium, Erwinia, Klebsiella, Pseudomonas, Bacillus, Xanthomonas, Torulopsis und Chromobactenum gehören, ein durch die Formel (I) dargestelltes 2- Oxosäure-Derivat asymmetrisch reduzieren konnten, um dadurch ein optisch aktives, durch die Formel (II) dargestelltes (R)-2- Hydroxysäure-Derivat zu erzeugen; und daß Mikroorganismen, die zu den Gattungen Streptococcus, Sporolactobacillus, Ambrosiozima, Botryoascus, Bretanomyces, Clavispora, Candida, Saccharomyces, Zygosaccharomyces, Schizosaccharomyces, Saccharomycopsis, Sporobolomyces, Rhodotorula, Pichia, Hansenula, Syringospora, Stephanoascus, Trigonopsis, Wickerhamiella, Wingea, Schwanniomyces, Geotrichum, Ashybya, Endomyces, Alcaligenes, Escherichia, Serratia, Pseudomonas, Pimelobacter, Bacillus, Brevibacterium, Staphylococcus, Aureobacterium, Flavobacterium, Paracoccus, Citrobacter, Protaminobacter, Rhodococcus, Micrococcus, Agrobacterium, Corynebacterium, Mycobacterium und Arthrobacter ein, durch die Formel (I) dargestelltes 2-Oxosäure- Derivat asymmetrisch reduzieren konnten, um dadurch ein optisch aktives, durch die Formel (II) dargestelltes (S)-2- Hydroxysäure-Derivat zu erzeugen, wodurch die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
- Das als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung zu verwendende 2-Oxosäure-Derivat ist durch die Formel (I) dargestellt. Beispiele dafür umfassen Methyl-, Ethyl-, Propionyl- und Butylester der Benzoylameisensäure-, Phenylbenztraubensäure, 2-Oxo-4-phenylbuttersäure und 2-Oxo-5-phenylvaleriansäure.
- In der vorliegenden Erfindung kann jeder Mikroorganismus, der zu den Gattungen Streptococcus, Guilliermondella, Candida, Saccharomycopsis, Zygosaccharomyces, Sporidiobolus, Rhodosporidium, Saccharomyces, Schizosaccharomyces, Pichia, Issatchinkia, Rhodotorula, Kluyveromyces, Filobasidium, Torulaspora, Sporobolomyces, Hansenula, Lipomyces, Lodderomyces, Pachysolen, Saccharomycodes, Achromobacter, Brevibacterium, Erwinia, Klebsiella, Pseudomonas, Bacillus, Xanthomonas, Torulopsis und Chromobacterium gehört und fähig ist, ein durch die Formel (I) dargestelltes 2-Oxosäure-Derivat in ein optisch aktives, durch die Formel (II) dargestelltes (R)-2-Hydroxysäure-Derivat asymmetrisch zu reduzieren, oder ein Mikroorganismus, der zu den Gattungen Streptococcus, Sporolactobacillus, Ambrosiozyma, Botryoascus, Bretanomyces, Clavispora, Candida, Saccharomyces, Zygosaccharomyces, Schizosaccharomyces, Saccharomycopsis, Sporobolomyces, Rhodotorula, Pichia, Hansenula, Syringospora, Stephanoascus, Trigonopsis, Wickerhamiella, Wingea, Schwanniomyces, Geotrichum, Ashybya, Endomyces, Alcaligenes, Escherichia, Serratia, Pseudomonas, Pimelobacter, Bacillus, Brevibacterium, Staphylococcus, Aureobacterium, Flavobacterium, Paracoccus, Citrobacter, Protaminobacter, Rhodococcus, Micrococcus, Agrobacterium, Corynebacterium, Mycobacterium oder Arthrobacter gehört und fähig ist, ein durch die Formel (I) dargestelltes 2-Oxosäure-Derivat in ein optisch aktives, durch die Formel (II) dargestelltes (S)-2-Hydroxysäure-Derivat asymmetrisch zu reduzieren, verwendet werden.
- Besondere Beispiele des Mikroorganismus, der fähig ist, ein optisch aktives, durch die Formel (II) dargestelltes (R)-2- Hydroxysäure-Derivat ausgehend von einem, durch die Formel (I) dargestellten 2-Oxosäure-Derivat herzustellen, umfassen Streptococcus alactosus NRIC1154 und ATCC8058, Streptococcus equinus NRIC1139 und ATCC9812, Streptococcus faecium NRIC1145 und ATCC19434, Streptococcus uberis NRIC1153 und ATCC19436, Guilliermondella selenospora IFO1850, Candida guilliermondii IAM4412, Saccharomycopsis fibuligera IFO0103, Saccharomycopsis capsularis IFO0672, Zygosaccharomyces bailii IFO1047, Sporidiobolus pararoseus AHU3447, Rhodosporidium diobovatum IFO0682, Rhodosporidium torubides IFO0559, Saccharomyces rouxii IAM4011, Saccharomyces dairensis IFO0285, Torulaspora delbrueckii IFO0955, Schizosaccharomyces pombe IFO0363, Pichia heedii IFO10019, Pichia membranaefaciens IFO0577, Pichia opuntiae var. thermotolerans IFO10024, Issatchinkia scutulata var. scutulata IFO10069, Rhodotorula rubra AHU3243, Rhodotorula glutinis AHU3454, Kluyveromyces lactis IFO1267, Kluyveromyces drosophilarum IFO1012, Filobasidium capsuligenum IFO1185, Torulaspora delbrueckii IFO0381, Sporobolomyces rosenus IFO1037, Hansenula holsttii IFO0980, Hansenula subpelliculosa IFO0808, Sporidiobolus johnsonii IFO6903, Lipomyces starkeyi IFO1289, Lodderomyces elongisporus IFO1676, Pachysolen tannophilus IFO1007, Saccharomycodes ludwigii IFO0798, Achromobacter pestifer ATCC23584, Brevibacterium iodinum IFO3558, Erwinia carotovora IFO3880, Klebsiella pneumoniae IAM1063, Pseudomonas dacunhae IFO12048, Bacillus licheniformis IFO12200, Bacillus cereus IFO3001 und Xanthomonas oryzae IAM 1657.
- Beispiele für den Mikroorganismus, der fähig ist, ein optisch aktives, durch die Formel (II) dargestelltes (S)-2- Hydroxysäure-Derivat ausgehend von einem, durch die Formel (I) dargestellten 2-Oxosäure-Derivat herzustellen, umfassen Streptococcus agalactiae NRIC1137 und ATCC13813, Streptococcus lactis NRIC1149 und ATCC19435, Streptococcus faecalis IFO12964, Sporolactobacillus inulinus NRIC1133 und ATCC15538, Ambrosiozyma cicatricosa IFO1846, Botryoascus synnaedendrus IFO1604, Bretanomyces bruxellensis IFO0268, Clavispora lusitaniae IFO1019, Candida humicola IFO0760, Candida parasilosis IFO1396,Candida pseudotropicalis IAM4829, Candida utilis IAM4220, Candida rugosa IFO0750, Saccharomyces bayanus IFO0262, Saccharomyces cerevisiae ATCC9080, Saccharomyces kluyveri IFO1893, Saccharomyces uvarum IFO0565, Saccharomyces chevalien IFO0222, Zygosaccharomyces fermentati IFO0021, Schizosaccharomyces octosporus IFO0353, Saccharomycopsis lipolytica IFO1551, Sporobolomyces salmonicolor AHU3982, Rhodotolura glutinis IFO0389, Rhodotorula minuta IFO0387, Pichia opuntiae var. thermotolerans IFO10025, Pichia burtonii IFO1986, Pichia farinosa IFO1163, Hansenula fabianii IFO1254, Syringospora albicans IFO1856, Stephanoascus ciferrii IFO1854, Trigonopsis variabilis IFO0755, Wickerhamiella domercqii IFO1857, Wingea robertsii IFO1277, Schwanniomyces occidentalis IFO1841, Geotrichum candidum IFO4601, Ashbya gossypii IFO1355, Endomyces decipiens IFO0102, Alcaligenes faecalis IAM1015, Escherichia coli IFO3544, Serratia marcescens IFO3046, Pseudomonas aureofaciens IFO3522, Pseudomonas fluorescens IFO3925, Pseudomonas riboflavina IFO13584, Pseudomonas chlororaphis IFO3904, Pimelobacter simplex IFO12069, Bacillus subtilis IFO3007, Brevibacterium ammoniagenes IAM1641, Staphylococcus aureus IFO3060, Aureobactenum testaceus IFO12675, Flavobacterium suaveolens IFO3752, Paracoccus denitrificans IFO12442, Citrobacter freundii AHU1534, Protaminobacter ruber IAM1081, Rhodococcus equii IFO3730, Micrococcus luteus IFO12992, Agrobacterium radiobacter IFO12664, Corynebacterium glutamicum ATCC13032 und Mycobacterium smegmatis IFO3153.
- Jeder Stamm kann entweder ein Wildtyp, eine Variante oder eine durch genetische Manipulation, wie Zellfusion oder Genrekombination, erhaltene Rekombinante sein.
- Mikroorganismen mit zugewiesenen IFO-Nummern sind in der Kulturenliste, 8. Auflage, Band 1 (1988), veröffentlicht durch das Institut für Fermentation, Osaka (IFO), beschrieben und von dort erhältlich. Solche mit AHU-Nummern sind im Kulturenkatalog, 4. Auflage (1987), veröffentlicht durch die japanische Vereinigung für Kultursammlung (JFCC), beschrieben und erhältlich von der Fakultät für Landwirtschaft, Hokkaido Universität. Solche mit ATCC-Nummern sind im Katalog der Bakterien, Phagen, rDNA, Vektoren, 16. Auflage (1985), veröffentlicht durch die American Type Culture Collection (ATCC), beschrieben und von dort erhältlich. Solche mit NRIC-Nummern sind in der Kulturensammlung von NODAI Nr. 1 (1985), veröffentlicht durch die Universität für Landwirtschaft, Tokio, beschrieben und von dort erhältlich. Solche mit IAM-Nummern sind erhältlich vom Institut für Angewandte Mikrobiologie, Universität Tokio.
- Der in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Mikroorganismus kann in jedem Medium kultiviert werden, solange er darin wachsen kann. Jede Kohlenstoffquelle kann verwendet werden, solange der besagte Mikroorganismus diese verwerten kann. Beispiele dafür umfassen Zucker, wie Glucose, Fructose, Saccharose und Dextrin, Alkohole, wie Sorbitol, Ethanol und Glycerin, organische Säuren, wie Fumar-, Citronen-, Essig- und Propionsäure und Salze davon, Kohlenwasserstoffe, wie Paraffin und Mischungen davon. Beispiele für eine Stickstoffquelle umfassen Ammoniumsalze anorganischer Säuren, wie Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat und Ammoniumphosphat, Ammoniumsalze organischer Säuren, wie Ammoniumfumarat und Ammoniumcitrat, stickstoffhaltige Materialien, wie Fleischextrakt, Hefeextrakt, Maisquellwasser, Kasein hydrolysat und Harnstoff und Mischungen davon. Weiterhin können verschiedene Nährstoffquellen, die gewöhnlich für die Kultivierung von Mikroorganismen verwendet werden, wie anorganische Säuren, Spurenelementsalze und Vitamine auf geeignete Weise eingemischt und in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zusätzlich können Materialien, die wirksam hinsichtlich einer Beschleunigung des Mikroorganismenwachstums, des Steigerns der Produktivität der gewünschten Verbindung oder des Aufrechterhaltens des pH-Werts des Mediums auf einem gewünschten Niveau, wenn benötigt, zugefügt werden.
- Der pH-Wert des Mediums kann auf 3,0 bis 9,5, vorzugsweise 5 bis 8, eingestellt werden. Die Kultivierung kann bei einer Temperatur von 20 bis 45ºC, vorzugsweise 25 bis 37ºC, entweder aerob oder anaerob für 15 bis 120 Stunden, vorzugsweise 12 bis 72 Stunden unter für das Mikroorganismenwachstum geeigneten Bedingungen durchgeführt werden.
- Die Reduktion kann unter Verwendung des Kulturmediums als solchem durchgeführt werden. Alternativ können die Zellen beispielsweise durch Zentrifugation abgetrennt, wahlweise gewaschen und in einer Pufferlösung oder Wasser resuspendiert werden. Danach kann das, durch die Formel (I) dargestellte 2- Oxosäure-Derivat zu der so erhaltenen Suspension zugefügt werden. Für diese Reaktion ist es manchmal vorteilhaft, eine Kohlenstoffquelle, wie Glucose oder Saccharose, zu dem Medium zuzufügen, um dadurch Energie zu liefern. Die Zellen können als solche in der Form von lebenden Zellen verwendet werden. Alternativ können sie gemahlen, mit Aceton behandelt oder lyophilisiert werden. Diese wahlweise behandelten Zellen können vor der Verwendung durch ein konventionelles Verfahren, wie das Polyacrylamidgel-, carrageenangel-, Algininsäuregel- oder Agargel-Verfahren immobilisiert werden. Weiterhin kann ein Enzym, das durch die Kombination von bekannten Verfahren von den besagten behandelten Zellen erhalten wird, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
- Das durch die Formel (I) dargestellte 2-Oxosäure-Derivat kann entweder auf einmal beim Beginn der Reaktion oder in Portionen in der Form als solches, in Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst oder in beispielsweise einem oberflächenaktiven Mittel dispergiert, zugefügt werden.
- Die Reaktion kann bei einem pH-Wert von 3 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8 bei 10 bis 60ºC, vorzugsweise 20 bis 40ºC, für 1 bis 120 Stunden mit oder ohne Rühren durchgeführt werden. Die Substratkonzentration kann vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 10% liegen, obwohl sie nicht darauf beschränkt ist.
- Das so hergestellte, optisch aktive durch die Formel (II) dargestellte (R)- oder (S)-2-Hydroxysäure-Derivat kann auf einfache Weise durch Extrahieren der Reaktionsmischung, von welcher die Zellen wahlweise abgetrennt werden können, mit einem organischen Lösungsmittel und durch Reinigen des Extrakts durch beispielsweise Säulenchromatographie oder Umkristallisierung gewonnen werden.
- Um die vorliegende Erfindung weiter darzustellen und nicht zum Zweck der Beschränkung werden die folgenden Beispiele präsentiert.
- In jedem Beispiel wurden die absolute Konfiguration und die optische Reinheit dadurch bestimmt, daß das Reaktionsprodukt mit Ethylacetat extrahiert und der erhaltene Extrakt einer Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung einer Antipodentrennsäule (Säule: Chiral cell OB, hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd., 4,6 mm (Innendurchmesser) x 250 mm, Lösungsmittel: n-Hexan: 2-Propanol (19: 1 Vol./Vol.) Fließrate: 0,5 ml/min, Detektion 254 nm) ausgesetzt wurde. Die Reaktionsausbeute wurde durch Gaschromatographie (Säule: PEG20M, 10%, 2 m, 200ºC) bestimmt.
- 100 ml Medium, umfassend 2% Glucose, 0,5% Hefeextrakt, 0,3% Pepton, 0,3% Fleischextrakt, 0,1% Monokaliumphosphat, 0,2% Dikaliumphosphat und 0,5% Calciumcarbonat, wurden in einen 500 ml-Erlenmeyer-Kolben eingebracht und sterilisiert. Als nächstes wurde jeder der in Tabelle 1 spezifizierten Stämme eingeimpft und bei 30ºC für 30 Stunden under Rotation und Schütteln darin kultiviert.
- Nach Abschluß der Kultivierung wurden die Zellen durch Zentrifugation abgetrennt und einmal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, um dadurch lebende Zellen zu erhalten.
- 7,5 ml destilliertes Wasser wurde in einem 100 ml-Erlenmeyer- Kolben eingebracht und die vorstehend erwähnten lebenden Zellen darin suspendiert. 1,2 g Glucose wurde zu der so erhaltenen Suspension zugefügt und die entstehende Mischung unter Rotation bei 30ºC für 10 Minuten geschüttelt. Danach wurden 0,1 g Ethyl- 2-oxo-4-phenylbutyrat und 0,3 g Calciumcarbonat zugefügt, und die entstehende Mischung unter Rotation bei 30ºC für 20 Stunden geschüttelt.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde das so erhaltene optisch aktive Ethyl-2-hydroxy-4-phenylbutyrat mit 20 ml Ethylacetat extrahiert.
- Die Ethylacetatphase wurde durch Gaschromatographie analysiert, und die Reaktionsausbeute wurde bestimmt. Als nächstes wurde eine gegebene Menge der Ethylacetatphase mit wasserfreiem Glauber-Salz entwässert, und das Lösungsmittel wurde davon entfernt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in Ethanol gelöst und einer Hochleistungsflüssigchromatographie ausgesezt. Die absolute Konfiguration und optische Reinheit des so erhaltenen optisch aktiven Ethyl-2-hydroxy-4-pheynlbutyrat wurden bestimmt.
- Die Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.
- 100 ml YM-Medium, umfassend 0,3% Hefeextrakt, 0,3% Malzextrakt, 0,5% Pepton und 2% Glucose (pH 6,0) wurden in eine 500 ml- Sakaguchi-Flasche eingebracht und sterilisiert. Danach wurde jeder der in Tabelle 2 spezifizierten Stämme eingeimpft und darin bei 30ºC für 48 Stunden unter Schütteln kultiviert.
- Nach Abschluß der Kultivierung wurden die Zellen durch Zentrifugation abgetrennt und einmal mit einer physiologischen Kochsalzlösung gewaschen, um dadurch lebende Zellen zu erhalten.
- 50 ml destilliertes Wasser wurden in eine 500 ml-Sakaguchi- Flasche eingebracht, und die vorstehend erwähnten lebenden Zellen wurden darin suspendiert. Danach wurden 6 g Saccharose zu der erhaltenen Suspension zugefügt, und die Mischung wurde bei 30ºC für 10 Minuten hin- und hergeschüttelt.
- Als nächstes wurde 0,5 g Ethyl-2-oxo-4-phenylbutyrat dazugegeben und die entstehende Mischung wurde bei 30ºC für 20 Stunden hin- und hergeschüttelt.
- Nach Abschluß der Reaktion wurden die Reaktionsausbeute, die absolute Konfiguration und optische Reinheit des so erhaltenen optisch aktiven Ethyl-2-hydroxy-4-phenylbutyrats auf dieselbe Weise, wie diejenige, die im Beispiel 1 beschrieben ist, bestimmt.
- Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse.
- Jeder der in Tabelle 3 spezifizierten Mikroorganismen wurde derselben Behandlung, wie diejenige, die im Beispiel 1 beschrieben ist, ausgesetzt, außer daß das Medium kein Calciumcarbonat enthielt und einen pH-Wert von 7 hatte, und daß die Kultivierung in einer 500 ml-Sakaguchi-Flasche durch Hin- und Herschütteln durchgeführt wurde.
- Nach Abschluß der Reaktion wurden die Reaktionsausbeute, die absolute Konfiguration und optische Reinheit des so erhaltenen optisch aktiven Ethyl-2-hydroxy-4-phenylbutyrats auf dieselbe Weise, wie diejenige, die im Beispiel 1 beschrieben ist, bestimmt.
- Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse.
- Pseudomonas aureofaciens IFO3522 wurde in 2 l desselben Mediums, wie dasjenige, das im Beispiel 1 beschrieben ist, außer daß dieses kein Calciumcarbonat enthielt, in einem 5 l- Gefäßfermenter (jar fermenter) eingeimpft und darin bei 30ºC unter Rühren bei 400 Upm und Belüften zu 1 vvm für 30 Stunden kultiviert.
- Nach Abschluß der Kultivierung wurden die Zellen durch Zentrifugation gesammelt und mit 1 l Wasser gewaschen. Danach wurden die Zellen in 200 ml Wasser suspendiert und in einen 1 l- Erlenmeyer-Kolben eingebracht. 20 g Ethyl-2-oxo-4- phenylbutyrat, 20 g Glucose und 2 g Calciumcarbonat wurden dazugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei 30ºC unter Rühren für 48 Stunden reagieren gelassen.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml-Portionen von Ethylacetat zweimal extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit wasserfreiem Glauber-Salz entwässert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck davon entfernt. Danach wurde sie auf eine konventionelle Weise unter einem reduzierten Druck von 0,5 mmHg (b.p.: 115-118ºC) destilliert. Auf diese Weise wurden 0,7 g des gewünschten Ethyl-(S)-2-hydroxy-4- phenylbutyrats erhalten (Ausbeute: 35%, optische Reinheit: 96% e.e.).
- Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen eines optisch aktiven 2-Hydroxysäure-Derivats durch asymmetrische Reduktion unter Verwendung eines Mikroorganismus macht es möglich, auf einfache Weise ein optisch aktives 2-Hydroxysäure-Derivat mit einer hohen optischen Reinheit herzustellen. Folglich ist es äußerst vorteilhaft als industrielles Verfahren. TABELLE 1 Optisch aktives Ethyl 2-Hydroxy-4-phenylbutyrat Ausbeute (%) Absolute Konfiguration Optische Reinheit (% e.e.) Mikroorganismus Streptococcus alactosus Streptococcus equinus Streptococcus faecium Streptococcus uberis Streptococcus agalactiae Streptococcus Lactis Streptococcus faecalis Sporolactobacillus inulinus TABELLE 2 Optisch aktives Ethyl 2-Hydroxy-4-phenylbutyrat Mikroorganismus Ausbeute (%) Absolute Konfiguration Optische Reinheit (% e.e.) Guilliermondellla selenospora Candida guilliermondii Saccharomycopsis fibuligera Saccharomycopsis capsularis Zygosaccharomyces bailii Sporidiobolus pararoseus Rhodosporidium diobovatum Rhodosporidium toruloides Saccharomyces rouxii Saccharomyces dairensis Torulaspora delbrueckii Schizosaccharomyces pombe Pichia heedii Pichia membranaefaciens Pichia opuntiae var. thermotolerans TABELLE 2 (Fortsetzung) Optisch aktives Ethyl 2-Hydroxy-4-phenylbutyrat Mikroorganismus Ausbeute (%) Absolute Konfiguration Optische Reinheit (% e.e.) Issatchinkia scutulata var. scutulata Rhodotorula rubra Rhodotorula glutinis Kluyveromyces lactis Kluyveromyces drosophilarum Filobasidium capsuligenum Torulaspora delbrueckii Sporobolomyces roseus Hansenula holsttii Hansenula subpelliculosa Sporidiobolus johnsonii Lipomyces starkeyi Lodderomyces elongisporus Packysolen tannophilus TABELLE 2 (Fortsetzung) Optisch aktives Ethyl 2-Hydroxy-4-phenylbutyrat Mikroorganusmus Ausbeute (%) Absolute Konfiguration Optische Reinheit (% e.e.) Saccharomycodes ludwigii Ambrosiozyma cicatricosa Botryoascus synnaedendrus Bretanomyces bruxellensis Clavispora lusitaniae Candida humicola Candida parapsilosis Candida pseudotropicalis Candida utilis Candida rugosa Saccharomyces bayanus Saccharomyces cerevisiae Saccharomyces kluyveri Saccharomyces uvarum Saccharomyces chevalieri TABELLE 2 (Fortsetzung) Optisch aktives Ethyl 2-Hydroxy-4-phenylbutyrat Mikroorganismus Ausbeute (%) Absolute Konfiguration Optische Reinheit (% e.e.) Zygosaccharomyces fermentati Schizosaccharomyces octosporus Saacharomycopsis lipolytica Sporobolomyces salmonicolor Rhodotorula glutinis Rhodotolura minuta Pichia opuntiae var. thermotolerans Pichia burtonii Pichia farinosa Hansenula fabianii Syringospora albicans Stephanoascus ciferrii Trigonopsis variabilis Wickerhamiella domercqii Wingea robertsii Schwanniomyces occidentalis TABELLE 2 (Fortsetzung) Optisch aktives Ethyl 2-Hydroxy-4-phenylbutyrat Mikroorganismus Ausbeute (%) Absolute Konfiguration Optische Reinheit (% e.e.) Geotrichum candidum Ashbya gossypii Endomyces decipiens TABELLE 3 Optisch aktives Ethyl 2-Hydroxy-4-phenylbutyrat Mikroorganismus Ausbeute (%) Absolute Konfiguration Optische Reinheit (% e.e.) Achromobacter pestifer Brevibacterium iodinum Erwinia carotovora Klebsiella pneumoniae Pseudomonas dacunhae Bacillus licheniformis Bacillus cereus Xanthomonas oryzae Alcaligenes faecalis Escherichia coli Serratia marcescens Pseudomonas aureofaciens Pseudomonas fluorescens Pseudomonas riboflavina Pseudomona chlororaphis Pimelobacter simplex TABELLE 3 (Fortsetzung) Optisch aktives Ethyl 2-Hydroxy-4-phenylbutyrat Mikroorganismus Ausbeute (%) Absolute Konfiguration Optische Reinheit (% e.e.) Bacillus subtilis Brevibacterium ammoniagenes Staphylococcus aureus Aureobacterium testaceum Flavobacterium suaveolens Paracoccus denitrificans Citrobacter freundii Protaminobacter ruber Rhodococcus equii Micrococcus Luteus Agrobacterium radiobacter Corynebacterium glutamicum Mycobacterium smegmatis
Claims (1)
1. Verfahren für die Herstellung eines optisch aktiven 2-
Hydroxysäure-Derivats, dargestellt durch die Formel (II):
worin X&sub1; und X&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine
Alkylgruppe bedeutet,
R eine Alkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet, und
n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist,
welches das Behandeln eines 2-Oxosäure-Derivats,
dargestellt durch die Formel (I):
worin X&sub1; und X&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine
Alkylgruppe bedeutet, R eine Alkyl- oder eine Phenylgruppe
bedeutet und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, mit einem
Mikroorganismus, welcher wahlweise gemahlen, mit Aceton
behandelt, lyophilisiert oder immobilisiert sein kann und
fähig ist, das besagte 2-Oxosäure-Derivat der Formel (I) in
eine optisch aktive (R)- oder (S)-Form des besagten 2-
Hydroxysäure-Derivats der Formel (II) asymmetrisch zu
reduzieren, und das Gewinnen des so hergestellten optisch
aktiven (R)- oder (S)-2-Hydroxysäure-Derivats der Formel (II)
umfaßt, wobei der besagte Mikroorganismus, welcher fähig
ist, das besagte, durch die Formel (II) dargestellte (R)-2-
Hydroxysäure-Derivat zu produzieren, ausgewählt wird aus
solchen, die zu den Gattungen Streptococcus,
Guilliermondella, Candida, Saccharomycopsis, Zygosaccharomyces,
Sporidiobolus, Rhodosporidium, Saccharomyces,
Schizosaccharomyces, Pichia, Issatchinkia, Rhodotorula, Kluyveromyces,
Filobasidium, Torulaspora, Sporobolomyces, Hansenula,
Lipomyces, Lodderomyces, Pachysolen, Saccharomycodes,
Achromobacter, Brevibacterium, Erwinia, Klebsiella, Pseudomonas,
Bacillus, Xanthomonas, Torulopsis und Chromobacterium
gehören und der besagte Mikroorganismus, der fähig ist, ein
(S)-2-Hydroxysäure-Derivat der Formel (II) zu produzieren,
ausgewählt wird unter solchen, die zu den Gattungen
Streptococcus, Sporolactobacillus, Ambrosiozyma, Botryoascus,
Bretanomyces, Clavispora, Candida, Saccharomyces,
Zygosaccharomyces, Schizosaccharomyces, Saccharomycopsis,
Sporobolomyces, Rhodotorula, Pichia, Hansenula, Syringospora,
Stephanoascus, Trigonopsis, Wickerhamiella, Wingea,
Schwanniomyces, Geotrichum, Ashbya, Endomyces, Alcaligenes,
Escherichia, Serratia, Pseudomonas, Pimelobacter, Bacillus,
Brevibacterium, Staphylococcus, Aureobacterium,
Flavobacterium, Paracoccus, Citrobacter, Protaminobacter,
Rhodococcus, Micrococcus, Agrobacterium, Corynebacterium,
Mycobacterium und Arthrobacter gehören.
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| DE3536662A1 (de) * | 1985-10-15 | 1987-05-27 | Degussa | Mikrobiologisch hergestellte d(-)-mandelat-dehydrogenase, verfahren zu ihrer gewinnung und ihre verwendung |
| JPH06261587A (ja) * | 1993-03-04 | 1994-09-16 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | ３相ブラシレス直流モータのトルクリップル除去回路 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10300335A1 (de) * | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Juelich Enzyme Products Gmbh | Oxidoreduktase |
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